KR102019819B1 - 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 향나무 열매로부터 분리한 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 국소 염증 반응을 완화시키고, 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화, 습진 등의 아토피성 피부염 증상을 완화시키며, 혈장 내 IgE 및 IL-4의 발현을 억제시킬 수 있다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 본 발명 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 본 발명 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염은 만성적인 재발성 피부습진 질환으로, 관련 증상으로는 소양증 및 홍반성 구진, 알레르기 질환, 건조증 등이 있다. 아토피성 피부염의 발생원인은 환경적 원인과 유전적 원인으로 나뉠 수 있으며, 현재까지 명확한 소인은 밝혀지지 않았으나, 외부 항원의 작용으로 인해 면역 관련 인자들이 과민하게 반응하는 것으로 보고된 바 있다. 최근 연구에 의하면 아토피성 피부염의 병인으로 피부의 표면 장벽 이상 징후에 대한 근거가 보고된 바 있으며, 이에 각질층 구성 인자의 면역학적 기전에 대한 연구가 활발히 수행되고 있다.
피부 표피의 수분 보유량은 정상인의 경우 약 15% 정도이며, 수분 보유량이 10% 이하로 떨어지는 경우에는 각질층의 세라마이드 농도가 감소되어 건조증 및 소양증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 손상은 2차적인 피부질환의 원인으로 알려진 알레르기 항원과 병원균의 침투로 인해 세포 매개성 염증에 관여하는 것으로 알려져 있다.
아토피성 피부염은 영유아기에서 주로 관찰되며, 성인기까지 지속되거나 발병할 수 있다. 현재 산업화가 진행 중인 중진국 및 선진국에서 아토피성 피부염의 유병률이 빠르게 증가하고 있으며, 난치성 피부질환으로 보고되고 있다. 아토피성 피부염에는 면역 병리학적 관련 인자들이 상호작용하여 피부 염증에 관여하며, 대표적인 관련 인자로 T 림프구(T lymphocyte), 면역글로불린 E(Immunoglobulin E; IgE), Th1 및 Th2 세포에서 발현되는 사이토카인(cytokines) 등이 있다.
아토피성 피부염은 혈청 IgE의 비정상적인 항진으로 인한 외인성과, 정상적인 IgE의 수준에도 불구하고 아토피성 피부염과 유사한 병리학적 증상의 내인성으로 구분된다. IgE는 대응하는 항원과 반응하여 랑게르한스 세포(Langerhans cells)에서 T 림프구로 항원의 전달을 촉진시키며, T 림프구는 세포 매개 면역반응으로 병변의 유발과 면역반응의 지속성을 유지시킨다. T 세포에서 생성되는 사이토카인에 의해 Th1 및 Th2 세포 유형으로 분화되며, Th1 세포는 TNF, IL-2, IFN-γ 등의 사이토카인을 발현하여 대식세포를 활성화시켜 아급성 피부 염증을 유도한다. Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 등의 사이토카인을 발현하여 과민반응을 유발하며, 호산구(eosinophil) 및 비만세포(mast cell)의 분화를 유도하고 IgE 생성 작용을 더욱 증가시키는 경향이 있다. 일반적으로 세포 간의 상호작용으로 면역반응의 균형을 유도하지만, 아토피성 피부염에서는 Th2 세포의 분화와 관련된 사이토카인의 증가로 인해 아토피성 피부염의 염증 반응이 유발 및 촉진된다. Th1 세포의 유형에서 생성되는 사이토카인 중 하나인 인터페론-감마(interferon-gamma; IFN-γ)는 지연형 면역반응을 유도하고, Th2 세포의 유형에서 생성되는 사이토카인 중 하나인 IL-4는 IgE의 합성과 비만세포의 분화를 유도함으로써, 염증반응과 면역 병리학적 증상을 유발하게 된다. 따라서, 아토피성 피부염의 면역 기전에서는 Th2 세포의 상대적 촉진으로 Th1 세포의 발현이 억제된다. 이러한 체액성 면역반응이 피부의 아토피성 염증반응에 영향을 미치게 된다. 결국, 아토피성 피부염에서는 IgE 농도 변화와 IL-4와 같은 사이토카인의 발현 기전을 치료 및 완화에 중요한 지표로 볼 수 있다.
아토피성 피부염에 사용되는 약물은 주로 면역 억제제, 국소 스테로이드 제제, 항히스타민제 등이 있다. 면역 억제제는 간과 신장에 독성을 유발하며, 세포 전해질 균형 양상에 부작용을 유발하기도 한다. 국소 스테로이드 제제는 단기성 처방 약물 제제로 피부 위축, 피부 경화 등의 부작용이 보고된 바 있으며, 특히 피부의 질환 발병과 만성적인 피부 질환의 위험으로 장기간 사용을 제한하는 추세이다. 항히스타민제는 아토피성 피부염의 체액성 면역반응에서 비만세포와 관련된 약물로서 아토피성 피부염의 개선에는 그 한계성이 보고된 바 있다. 따라서, 아토피 피부염의 개선을 위한 안전성이 확보된 새로운 약물 제제의 필요성이 요구되고 있는 실정이다.
최근 국내외에서 아토피성 피부염 마우스 모델을 이용하여 면역학적 기전에 의한 항염 효과가 인정된 안전한 천연물질이 보고된 바 있다. 천연 유래 물질은 아토피성 피부염의 완화 제제로서 부작용을 줄이고 안전성 측면을 강조할 수 있다. 향나무(Juniperus chinensis)는 측백나무과에 속하는 상록교목으로 향나무 유래 성분이 해독, 이뇨, 살균 등의 효과가 있는 것이 알려진 바 있으나, 피부 관련 질환, 특히 아토피성 피부염 효과에 대한 구체적인 면역학적 기전 연구는 현재까지 보고된 바 없다.
본 발명은 아토피성 피부염 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 큐프레슈플라본, 아멘토플라본 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 향나무 열매로부터 분리한 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 국소 염증 반응을 완화시키고, 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화, 습진 등의 아토피성 피부염 증상을 완화시키며, 혈장 내 IgE 및 IL-4의 발현을 억제시킬 수 있다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 본 발명 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 A) 큐프레슈플라본 및 B) 아멘토플라본의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물 모델의 실험 개요를 도시하여 나타낸 것이다.
도 3은 랫(rat) 비만세포인 RBL-2H3 세포를 이용하여 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 IL-4 발현 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 향나무 열매로부터 분리한 다양한 바이플라보노이드(biflavonoid) 계열의 화합물인 A) 이소크립토메린(isocryptomerin), B) 포도카퍼스플라본 A(podocarpusflavone A), C) 히노키플라본(hinokiflavone) 및 D) 로버스타플라본(robustaflavone)의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 귀 두께 및 표피층 두께 감소 효과를 확인한 것이다.
도 6은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 아토피 피부염 개선 효과를 조직병리학으로 확인한 것이다.
도 7은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 혈장 내 IgE 및 IL-4 억제 효과를 확인한 것이다.
도 2는 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물 모델의 실험 개요를 도시하여 나타낸 것이다.
도 3은 랫(rat) 비만세포인 RBL-2H3 세포를 이용하여 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 IL-4 발현 억제 효과를 확인한 것이다.
도 4는 향나무 열매로부터 분리한 다양한 바이플라보노이드(biflavonoid) 계열의 화합물인 A) 이소크립토메린(isocryptomerin), B) 포도카퍼스플라본 A(podocarpusflavone A), C) 히노키플라본(hinokiflavone) 및 D) 로버스타플라본(robustaflavone)의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 귀 두께 및 표피층 두께 감소 효과를 확인한 것이다.
도 6은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 아토피 피부염 개선 효과를 조직병리학으로 확인한 것이다.
도 7은 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 혈장 내 IgE 및 IL-4 억제 효과를 확인한 것이다.
본 발명의 발명자들은 향나무 열매로부터 분리한 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본이 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델에서 국소 염증 반응을 완화시키고, 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화, 습진 등의 아토피성 피부염 증상을 완화시켜 아토피성 피부염에서 치료 효과를 나타냄을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 큐프레슈플라본, 아멘토플라본 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 향나무 열매에서 분리된 것일 수 있다.
상기 아토피성 피부염은 옥사졸론으로 유도된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 조성물은 IgE 또는 IL-4의 발현을 억제할 수 있으며, 국소 염증, 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화 또는 습진을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 큐프레슈플라본, 아멘토플라본 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
또한, 본 발명은 큐프레슈플라본, 아멘토플라본 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 조성물이 화장료 조성물인 경우, 상기 기재한 유효성분 이외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 향나무 열매로부터 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본 분리
건조된 향나무(J. chinensis) 열매 3.9 kg에 95% 에탄올(EtOH) 30 L를 가하여 3시간 동안 3회 초음파 추출하였다. 상층액을 여과지로 여과한 후, 40℃ 이하에서 감압 농축하여 824.2 g의 추출물을 수득하였다(수율: 21%).
수득한 향나무 열매의 95% EtOH 추출물을 증류수 1 L에 현탁한 후, 아세트산에틸(EtOAc) 6 L로 분획하여 EtOAc 분획물 14.6 g을 수득하였다.
EtOAc 분획물에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH 10:1 → MeOH 100%, gradient system)를 실시하여 10개의 소분획(JChE1 ~ JChE10)으로 나누었다. 소분획 JChE5(977.3 mg)에 대하여 Sephadex LH-20(MeOH)를 실시하여 도 1의 A) 큐프레슈플라본(22.1 mg) 및 B) 아멘토플라본(22.6 mg)을 차례대로 분리하였다.
실시예
2: 세포배양 및 IL-4 발현
억제능
분석
랫 비만세포(Rat basophilic leukemia cell)인 RBL-2H3 세포는 한국세포주은행(Korea Cell Line Bank; Seoul, Korea)에서 분양 받아 사용하였으며, 10% 우태아혈청(Fetal Bovine Serum; FBS, HyClone Laboratories, Logan, UT, USA) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin; P/S, Hyclone)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle Medium; Hyclone) 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
6 웰 플레이트(6 well plate)에 RBL-2H3 세포를 3×105 세포/웰의 밀도로 분주하고 배양기에서 16시간 동안 배양한 후, 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본(10 μM)과 30분 동안 반응시켰다. 이후 최종 농도 50 ng/ml의 PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)와 1 μM의 이오노마이신(Ionomycin) (PI)을 첨가하여 9시간 동안 반응시키고, 인산완충식염수(phosphated buffered saline; PBS)로 세척한 후, easy-BlueTM total RNA extraction kit(iNTRON Biotechnology, Seoul, Korea)를 사용하여 RNA를 추출하였다.
추출한 RNA는 Agilent 2100 BioAnalyzer(Agilent Technologies, SantaClara, CA, USA)를 이용하여 무결성(integrity)을 확인하였다. cDNA는 ImProm-II Reverse Transcription System(Promega, Madison, WI,USA)을 이용하여 합성하였으며, 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)은 GeneAmp PCR System 9700(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 이용하여 수행하였다. PCR 산물은 1.2% 아가로오즈 겔에서 전기 영동하여 유전자 발현 정도를 분석하였으며, 밴드의 강도는 SigmaGel(Jandel Scientific, san Fafael, CA, USA) 소프트웨어를 이용하여 정량 분석하였다. 사용된 프라이머(primer)의 염기서열은 다음과 같다: IL-4 forward: 5-ACC TTG CTG TCA CCC TGT TC-3; IL-4 reverse: 5-TTG TGA GCG TGG ACTCAT TC-3; β-actin forward: 5-TCA TCA CCA TCG GCA ACG-3, β-actin reverse:5-TTC CT GAT GTC CAC GTC GC-3.
실시예 3: 실험 동물 준비
6주령의 암컷 BALB/c 마우스는 오리엔트바이오(Orient Bio Inc., Seongnam, Republic of Korea)로부터 분양받았으며, 정상군(CON), 0.1% 옥사졸론(oxazolone) 적용군(OX), 0.1% 옥사졸론 및 1% 큐프레슈플라본 적용군(OX-CUF), 0.1% 옥사졸론 및 1% 아멘토플라본 적용군(OX-AMF)으로 나누어 1주일간 환경 및 먹이 적응 기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 물과 식이는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험의 모든 과정은 KIST 동물실험윤리위원회의 허가(승인번호: KIST-2016-011)를 얻은 후 가이드라인에 의거하여 실험을 진행하였다.
실시예 4: 옥사졸론 유도 아토피성 피부염 동물모델
향나무 열매 추출물에 의한 아토피성 피부염의 염증 완화 효과를 in vivo에서 확인하기 위해, 옥사졸론을 이용하여 마우스에 아토피성 피부염을 유도하였으며, 상기 동물실험의 개요는 도 2에 나타내었다.
간략하게, 프로필렌 글라이콜(propylene glycol)과 에탄올을 7:3으로 섞은 용매를 이용하여 1% 농도의 옥사졸론을 제조하고, BALB/c 마우스의 양쪽 귀에 1회 도포하였다. 그 다음 일주일 후부터 0.1% 옥사졸론을 격일로 3주간 도포하여 아토피성 피부염을 유발시켰다.
큐프레슈플라본과 아멘토플라본에 의한 아토피성 피부염의 개선효과를 분석하기 위해 1% 농도의 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 매일 2회 3주간 도포하였다. 정상군(CON)에는 옥사졸론 대신 증류수를, 0.1% 옥사졸론 적용군(OX)에는 부형제를 대조 시료로 사용하였으며, 실험 개시 4주 후에 피부염 상태를 육안으로 관찰하여 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화, 습진 정도를 평가하였다.
실험예 1 : 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 IL-4 발현 억제 효과
활성화된 비만세포에서 분비되는 Th2 사이토카인인 IL-4는 전염증성 신호 분자(pro-inflammatory signal molecule)의 발현을 촉진시켜 알러지 반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본이 RBL-2H3 세포에서 PMA 및 이노마이신에 의해 유도된 IL-4의 발현에 미치는 영향을 분석하였다.
그 결과, 도 3 및 도 4를 참조하여 보면, PMA 및 이오노마이신(PMA & Ionomycin; PI) 유도에 의해 활성화된 세포에서 IL-4의 발현이 3배 가까이 증가하는 것을 확인하였으며, 큐프레슈플라본(CUF) 또는 아멘토플라본(AMF)을 10 μg/ml로 처리하였을 때, 상기 증가된 IL-4의 발현이 각각 85% 또는 83.6% 억제되는 것을 확인하였다.
또한, 큐프레슈플라본 및 아멘토플라본은 향나무 열매로부터 분리한 바이플라보노이드(biflavonoid) 계열 성분인 이소크립토메린(isocryptomerin; IC), 포도카퍼스플라본 A(podocarpusflavone A; PCF), 히노키플라본(hinokiflavone; HF) 및 로버스타플라본(robustaflavone; RF) 보다 IL-4 발현 억제에 있어서 더욱 뛰어난 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 2 : 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본의 아토피성 피부염 개선 효과
도 5를 참조하여 보면, 옥사졸론을 단독으로 적용한 마우스(OX)의 경우, 옥사졸론에 의해 귀 조직에 염증 반응이 일어나고, 시간이 지날수록 홍반 및 부종이 심화되어 귀 조직의 두께가 증가되고 아토피성 피부염이 유발되는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 큐프레슈플라본(OX-CUF) 또는 아멘토플라본(OX-AMF)을 적용한 마우스의 경우, 귀 두께의 증가가 31.6% 또는 31.5% 감소되는 것을 확인하였다.
특히, BALB/c 마우스 귀의 표피층 두께는 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본 처리에 의해 각각 48.1% 또는 63% 억제되고, 발진 시기가 옥사졸론 단독 적용군에 비해 현저하게 늦어지는 것을 관찰하였다. 상기 결과로부터 큐프레슈플라본 및 아멘토플라본이 아토피성 피부염의 염증 반응을 완화시키는 것을 확인하였다.
실험예
3 : 조직병리학적 분석을 통한
큐프레슈플라본
또는
아멘토플라본의
아토피성 피부염 개선 효과
BALB/c 마우스의 귀 조직을 헤마톡실린 & 에오신(hematoxylin & eosin)으로 염색하여 현미경으로 조직의 형태를 관찰한 결과, 도 6을 참조하여 보면, 옥사졸론을 단독으로 적용한 마우스(OX)의 경우, 귀 두께가 정상군의 2배 이상 증가하였으며, 정상군에 비해 혈관이 확장되어 있고, 조직의 각질층 또한 확연히 두껍게 형성된 것을 확인할 수 있었다. 이는 피부에 아토피가 발병하였을 때, 비만세포가 침윤되어 TNF-α 등의 분비로 인해 각질 형성 세포의 NF-κB를 활성화시켜 피부의 각질을 두껍게 형성하기 때문인 것으로 사료된다.
큐프레슈플라본(OX-CUF) 또는 아멘토플라본(OX-AMF)을 처리한 마우스의 경우, 마우스의 귀 두께 증가 및 침윤된 임파구의 수가 현저하게 감소되는 것을 확인하였으며, 결과적으로 정상군과 비교하였을 때, 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본의 처리는 혈관의 두께와 내부 조직에 있어 훨씬 안정된 형태를 보여줌으로써, 조직학 형태에서도 이들 성분이 아토피성 피부염의 조직 보호 유지에 영향을 미치는 것을 확인하였다.
실험예 4 : 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본에 의한 혈장 내 IgE 및 IL-4 억제 효과
IgE의 과발현은 아토피 질환의 가장 대표적인 표식으로, B 세포에서 생성되는 IgE는 IL-4와 Th2 세포에 의해서 생산이 더욱 촉진된다. 4주간의 동물 실험 후, BALB/c 마우스의 혈장으로부터 IgE 및 IL-4의 함량을 ELISA로 정량한 결과, 도 7을 참조하여 보면, 옥사졸론을 단독 적용한 마우스(OX)의 경우, 혈중 총 IgE 및 IL-4의 농도가 정상군의 3.6배 및 1.9배로 증가하는 것을 확인함으로써, 옥사졸론에 의해 IgE 및 IL-4의 생성이 현저하게 촉진되는 것을 확인하였다.
반면, 큐프레슈플라본(OX-CUF) 또는 아멘토플라본(OX-AMF)을 처리한 마우스의 경우, 혈중 IgE 농도가 69.2% 또는 76.9% 감소하였으며, 혈중 IL-4 농도가 정상 수준까지 억제되는 것을 확인하였다. 상기 결과로부터 큐프레슈플라본 및 아멘토플라본이 알러지와 관련된 IgE 및 Th2 사이토카인인 IL-4를 억제함으로써 T 임파구의 과도한 증식을 억제하여 아토피성 피부염과 같은 알러지 질환에 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하며, IgE 및 IL-4의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본은 향나무 열매에서 분리된 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아토피성 피부염은 옥사졸론으로 유도된 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 국소 염증, 홍반, 부종, 찰과, 각질, 태선화 또는 습진을 감소시키는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하며, IgE 및 IL-4의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 큐프레슈플라본 또는 아멘토플라본을 유효성분으로 함유하며, IgE 및 IL-4의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 아토피성 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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| KR101777457B1 (ko) * | 2015-07-20 | 2017-09-14 | 동의대학교 산학협력단 | 향나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 인간 피부세포의 증식 개선용 조성물 |
-
2017
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Drug Dev Res. 2018:79:22-28(2017. 11. 11.) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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