WO2022202240A1 - 表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤 - Google Patents

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epidermal
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知宏 菅原
周平 山本
淳 川井
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Definitions

  • a technique related to an expression enhancer for an epidermal moisturizing factor or a barrier function factor is disclosed.
  • Silk trees are deciduous tall trees of the leguminous family that grow naturally in sunny wetlands such as forest edges and wilderness areas in the mountains south of the Tohoku region in Japan. Overseas, they are also distributed and cultivated in China and Southeast Asia. The bark is collected around the time of flowering, washed with water, dried in the sun, and chopped into appropriate lengths. It has been used externally for swelling, bruises, and arthralgia as a cold poultice on the affected area with a decoction, or as a bathing agent. Silk tree bark is known to contain triterpene saponins (many juribrosides), flavonoids (geraldone, isoochanin, luteolin, etc.), tannins, and the like (Non-Patent Document 1).
  • the silk tree extract for example, it is known to be used for skin cells that exhibit an irregular or abnormal clock gene expression rhythm compared to the normal clock gene expression rhythm (patent Reference 1).
  • the main task is to provide an expression enhancer for epidermal moisturizing factors or barrier function factors.
  • silk tree bark extract can enhance the expression of epidermal moisturizing factors or barrier function factors. Based on such knowledge, further research was repeated, and the present invention was completed.
  • the present invention includes the following aspects. Section 1. An agent for enhancing the expression of an epidermal moisturizing factor or a barrier function factor, containing a silk tree bark extract. Section 2. Item 2. The expression enhancer according to Item 1, wherein the moisturizing factor or barrier function factor is an epidermal tight junction-related factor, an epidermal differentiation-related factor, or an aquaporin. Item 3. Item 1 or wherein the moisturizing factor or barrier function factor is selected from the group consisting of claudin 1, desmocollin 1, integrin 2, filaggrin, keratin 1, keratin 5, keratin 10, keratin 14, loricrin, and aquaporin 3 2. The expression enhancer according to 2. Section 4.
  • a composition for preventing or treating a disease or condition associated with decreased expression of epidermal moisturizing factors or barrier function factors comprising an extract of Albizia bark.
  • Item 5 wherein the disease or condition is selected from the group consisting of skin aging symptoms, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, ichthyosis, xerosis, acne, allergic rhinitis, and asthma. composition.
  • an expression-enhancing agent for an epidermal moisturizing factor or barrier function factor is provided.
  • FIG. 10 is a diagram showing increased expression of epidermal tight junction-related genes when Genemclock (trademark) (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) is applied to a three-dimensional cultured epidermis model.
  • FIG. 10 is a diagram showing an increase in expression of epidermal differentiation-related genes when Genemclock (trademark) (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) is applied to a three-dimensional cultured epidermis model.
  • FIG. 10 shows an increase in the expression of aquaporins when Genemclock (trademark) (manufactured by Toyobo Co., Ltd.) is applied to a three-dimensional cultured epidermis model.
  • Silk tree bark extract The silk tree bark extract is not limited to being extracted only from the bark of a plant of the genus Silk, as long as it contains the bark, even if it is extracted from the whole or a part thereof (e.g., branches and leaves). good.
  • the Albizia genus plant to be subjected to extraction may be cut as it is, or may be pretreated by drying, pulverization, or the like.
  • the silk tree bark extract is preferably obtained by extracting the branches and leaves of the silk tree genus plant raw or after drying and pulverizing as necessary.
  • the extraction solvent is not particularly limited, and examples include water and organic solvents.
  • organic solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; polyhydric alcohols such as propylene glycol and butylene glycol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate.
  • Chain and cyclic ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; Polyethers such as polyethylene glycol; Hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; , waxes, and other oils.
  • An extraction solvent can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. When two or more extraction solvents are combined, extraction with a mixed solvent in which two or more extraction solvents are mixed may be used, or a combination of extractions with each extraction solvent (for example, a combination of water extraction and organic solvent extraction). There may be.
  • the extraction solvent is preferably water, alcohols, or a mixed solvent thereof, and more preferably water (especially hot water at 70 to 100°C).
  • the extraction conditions vary depending on the solvent used. For example, when extracting with water, 1 to 100 parts by weight of water is used per 1 part by weight of silk tree bark, and the temperature is 4 to 100 ° C. for 10 minutes to 7 days. More preferably, the extraction is carried out using 5 to 20 parts by mass of water per 1 part by mass of silk tree bark at a temperature of 70 to 100° C. for 30 minutes to 2 hours. In the case of hot water extraction, the extraction is typically performed under heating and reflux. In addition, from the viewpoint of further increasing the extraction efficiency, pressurization, stirring, ultrasonic treatment, etc. may be performed during the extraction.
  • the silk tree bark extract may be extracted as it is, or may be subjected to post-treatment such as dilution, concentration, drying, separation, and purification after extraction.
  • Separation methods include, for example, filtration and centrifugation.
  • Purification methods include, for example, fractional extraction, partition between two solvents, fractional adsorption with an adsorbent, elution, chromatography, and the like.
  • the silk tree bark extract may be in any form, for example, it may be in a solid form such as dry powder (including those subjected to processing such as pulverization after drying), extract liquid, dispersion liquid of dry powder Alternatively, it may be in the form of a liquid such as a solution, or in the form of a paste.
  • the silk tree bark extract can be prepared, for example, by the method described in JP-A-2018-58783.
  • Epidermal moisturizing factor or barrier function factor The moisturizing factor or barrier function factor is not particularly limited as long as it exists in the epidermis.
  • the moisturizing factor or barrier function factor may be present in any of the stratum corneum, stratum granulosum, stratum spinosum, and stratum basale, which constitute the surface layer.
  • the epidermal moisturizing factor or barrier function factor may be, for example, an epidermal tight junction-related factor, an epidermal differentiation-related factor, or the like.
  • claudin e.g., claudin 1
  • desmocolin e.g., desmocolin 1
  • integrin e.g., integrin 2
  • profilaggrin, filaggrin, loricrin, involucrin transglutaminase
  • keratin e.g., keratin 1, keratin 5, keratin 10, keratin 14
  • aquaporin eg, aquaporin 3
  • one selected from the group consisting of claudin 1, desmocollin 1, integrin 2, filaggrin, loricrin, keratin 1, keratin 5, keratin 10, keratin 14, and aquaporin 3 is preferred.
  • Expression-enhancing agents enhance the expression of moisturizing factors or barrier function factors in the epidermis when applied to the epidermis compared to when the expression-enhancing agent is not applied to the epidermis.
  • the degree of enhancement of expression is not particularly limited as long as the expression level when the expression-enhancing agent is applied to the epidermis exceeds 1-fold the expression level when the expression-enhancing agent is not applied to the epidermis. .1 times or more, preferably 1.2 times or more, more preferably 1.3 times or more.
  • the presence or absence and degree of enhanced expression can be analyzed by microarray using a three-dimensional cultured skin model.
  • the expression enhancer is not particularly limited as long as it contains silk tree bark extract.
  • the content of the silk tree bark extract (content in terms of dry mass) is not particularly limited as long as it is an effective amount for exhibiting the effect of enhancing expression, but for example, 0.00001% by mass (or w/v% ) or more, preferably 0.00005 mass% (or w/v%) or more, 0.0001 mass% (or w/v%) or more, 0.0005 mass% (or w/v%) or more, 0 .001% by mass (or w/v%) or more, 0.005% by mass (or w/v%) or more, 0.01% by mass (or w/v%) or more, or 0.05% by mass (or w /v%) or more.
  • the content of the silk tree bark extract may be 100% by mass or less, for example, 50% by mass (or w/v%) or less, preferably 30% by mass (or w/v%) or less, 20% by mass. (or w/v%) or less, 10% by mass (or w/v%) or less, or 5% by mass (or w/v%) or less.
  • the expression enhancer preferably contains a carrier in addition to the silk tree bark extract.
  • the carrier is not particularly limited as long as it is physiologically or pharmaceutically acceptable. Examples include water; phosphate buffer, phosphate buffered saline, HEPES buffer, Tris-HCl buffer, boric acid Buffers such as buffers, acetate buffers, citrate buffers; capryl alcohol, lauryl alcohol, oleyl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, cholesterol, phytosterol, cetanol, stearyl alcohol, hexyldecanol, octyldodecanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • capric acid myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, lanolin fatty acid, linoleic acid, linolenic acid, lauric acid, oleic acid, isostearic acid, undecylenic acid, isononanoic acid, caproic acid, etc.
  • Hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, microcrystalline wax, ceresin wax, paraffin wax, petrolatum; avocado oil, almond oil, fennel oil, perilla oil, olive oil, orange oil, Orange rough oil, sesame oil, cacao oil, chamomile oil, carrot oil, cucumber oil, macadamia nut oil, kukui nut oil, safflower oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, persic oil, castor oil, cottonseed oil, peanut oil , turtle oil, mink oil, palm oil, palm kernel oil, coconut oil, grapeseed oil, Japanese wax, jojoba oil, beef tallow, beef tallow fatty acid, pork oil, egg yolk oil, hydrogenated oil; lanolin (liquid lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, etc.), waxes such as beeswax, carnauba wax, spermacet
  • the expression enhancer may further contain additives.
  • Additives are not particularly limited as long as they are physiologically or pharmaceutically acceptable, and can be appropriately selected depending on the form and mode of use. Examples include solvents, dispersants, emulsifiers, pH adjusters, agents, thickeners, preservatives, stabilizers, surfactants, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavors, colorants and the like, but are not limited to these.
  • An additive can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the expression enhancer may be in the form of, for example, pharmaceuticals, reagents, foods, cosmetics (including quasi-drugs), or compositions for use in these.
  • Pharmaceuticals may be tablets, granules, powders, pills, capsules, liquids, suspensions, elixirs, emulsions, ointments, injections, patches and the like.
  • beverages such as soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, fruit drinks, lactic acid drinks; Frozen desserts such as ice cream, ice sherbet, and shaved ice; Noodles such as soba, udon, vermicelli, Chinese noodles, instant noodles; Candies, gums, chocolates, jellies, jams, creams, snacks, baked goods, breads, and other confectionery products; Processed marine and livestock foods, such as fish cakes, hams, and sausages; Dairy products, such as powdered milk, processed milk, and fermented milk; Margarine, mayonnaise , shortening, whipped cream, dressings and the like; seasonings such as sauces and sauces; retort pouch foods and the like.
  • Noodles such as soba, udon, vermicelli, Chinese noodles, instant noodles
  • Health foods, functional foods, foods for specified health uses, foods with function claims, dietary supplements, supplements, and the like may also be used.
  • basic cosmetics such as lotions, milky lotions, gels, creams, ointments, lotions, oils, packs; facial cleansers; skin cleansers; Hair cosmetics such as hair tonics, hair dyes, and hair tonics; Make-up cosmetics such as foundations, powders, powders, lipsticks, blushers, eye shadows, eyeliners and mascara; Finishing cosmetics such as nail polishes; It may be a screen or the like.
  • the expression-enhancing agent when in the form of a product such as a food, it may be added to the main body of the product or its container or package, for example, an epidermal moisturizing factor or barrier function factor (in particular, an epidermal tight junction-related factor, epidermal differentiation-related factor, aquaporin).
  • an epidermal moisturizing factor or barrier function factor in particular, an epidermal tight junction-related factor, epidermal differentiation-related factor, aquaporin.
  • epidermal moisturizing factors or barrier function factors in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, aquaporins
  • Indications to the effect that it is used for delaying progression, inhibiting progression, etc., or similar indications regarding usage patterns may be attached, and descriptions corresponding to the above indications may be included in the instructions for the product.
  • the expression-enhancing agent is used for the prevention or treatment (improvement, alleviation, delay of progression, progression, etc.), or for subjects with reduced expression of epidermal moisturizing factors or barrier function factors (in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, and aquaporins).
  • epidermal moisturizing factors or barrier function factors in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, and aquaporins.
  • diseases or conditions are expressed in one selected from the group consisting of claudin 1, desmocollin 1, integrin 2, filaggrin, loricrin, keratin 1, keratin 5, keratin 10, keratin 14, and aquaporin 3.
  • the method of applying the expression-enhancing agent is not particularly limited as long as the expression-enhancing effect is exhibited, and may be oral administration or parenteral administration.
  • the method of application is preferably topical administration, preferably direct application, spreading, injection or spraying on the skin.
  • the present invention provides epidermal moisturizing factors or barrier function factors (in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, aquaporins) to prevent or treat diseases or symptoms associated with decreased expression, or epidermal moisturizing factors.
  • epidermal moisturizing factors or barrier function factors in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, aquaporins
  • barrier function factors in particular, epidermal tight junction-related factors, epidermal differentiation-related factors, aquaporins
  • the configuration of the composition is the same as the configuration described for the expression enhancer.
  • a three-dimensional cultured epidermis model (SkinEthic (trademark) RHE, hereinafter referred to as "RHE") was conditioned overnight in a growth medium. After acclimation, the RHE was transferred to a 6-well plate into which 1 mL of growth medium was dispensed, and 100 ⁇ L of a test sample (Toyobo Co., Ltd. “Genemclock (trademark)”, silk tree bark extract) was applied to the stratum corneum side of the RHE. After culturing for 24 hours, the test sample was removed and washed with PBS(-).
  • the survival rate of RHE before RNA recovery was evaluated using the Alamar Blue method.

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Abstract

表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤の提供。 表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤は、ネムノキ樹皮抽出物を含有する。

Description

表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤
　表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤に関する技術が開示される。
　ネムノキは、日本国内では東北地方以南の山地の林縁、原野等の日当たりのよい湿地に自生するマメ科の落葉高木で、海外においては中国、東南アジア等にも分布し、栽培される。花期の頃に樹皮を採取し、水洗いしてから天日乾燥して適当な長さに刻んだものを合歓皮と称し、民間では関節炎、腰痛、利尿、浮腫、強壮を期待して服用され、外用として腫物、打撲傷、関節痛に煎じ液で患部を冷湿布したり、浴湯料として使用されてきた。ネムノキ樹皮には、トリテルペン系サポニン（多数のジュリブロシド類）、フラボノイド（ゲラルドン、イソオカニン、ルテオリン等）、タンニン等が含まれることが知られている（非特許文献１）。
　ネムノキ抽出物の用途として、例えば、正常な時計遺伝子の発現リズムと比較して、不規則である又は異常である時計遺伝子の発現リズムを示す皮膚細胞に対して用いることが知られている（特許文献１）。
国際公開第２０２１／００５９４１号
和漢薬Ｎｏ．７５９（２０１６．８）
　表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤の提供を主な課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ネムノキ樹皮抽出物の新たな用途として、ネムノキ樹皮抽出物が表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現を増強できることを見出した。斯かる知見に更なる研究を重ね本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の態様を包含する。
項１．
　ネムノキ樹皮抽出物を含有する、表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤。
項２．
　前記保湿因子又はバリア機能因子が、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、又はアクアポリンである、項１に記載の発現増強剤。
項３．
　前記保湿因子又はバリア機能因子が、クローディン１、デスモコリン１、インテグリン２、フィラグリン、ケラチン１、ケラチン５、ケラチン１０、ケラチン１４、及びロリクリン、及びアクアポリン３からなる群より選択される、項１又は２に記載の発現増強剤。
項４．
　表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、ネムノキ樹皮抽出物を含有する組成物。
項５．
　前記疾患又は症状が、皮膚老化症状、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、項４に記載の組成物。
　本発明によれば、表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤が提供される。
三次元培養表皮モデルにジェネムクロック(商標)(東洋紡株式会社製)を適用した場合の表皮タイトジャンクション関連遺伝子の発現上昇を示す図である。 三次元培養表皮モデルにジェネムクロック(商標)(東洋紡株式会社製)を適用した場合の表皮分化関連遺伝子の発現上昇を示す図である。 三次元培養表皮モデルにジェネムクロック(商標)(東洋紡株式会社製)を適用した場合のアクアポリンの発現上昇を示す図である。
ネムノキ樹皮抽出物
　ネムノキ樹皮抽出物は、ネムノキ属植物の樹皮のみから抽出されたものに限らず、樹皮を含む限り、全体又はその一部（例えば、枝葉部）から抽出されたものであってもよい。抽出に供するネムノキ属植物は、裁断したままのものであってもよく、乾燥、粉砕等の前処理を施したものであってもよい。一実施形態において、ネムノキ樹皮抽出物は、ネムノキ属植物の枝葉部を、生のまま又は必要により乾燥して粉砕した後、抽出したものであることが好ましい。
　抽出溶媒としては、特に制限されず、例えば、水、有機溶媒等が挙げられる。有機溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類；プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ピリジン類；油脂、ワックス、その他オイル類が挙げられる。抽出溶媒は、１種類を単独で又は２種類以上を組み合わせて使用することができる。２種類以上の抽出溶媒を組み合わせる場合、２種類以上の抽出溶媒を混合した混合溶媒による抽出であってもよく、各々の抽出溶媒による抽出の組み合わせ（例えば、水抽出及び有機溶媒抽出の組み合わせ）であってもよい。抽出溶媒としては、水、アルコール類、又はこれらの混合溶媒が好ましく、水（特に、７０～１００℃の熱水）がより好ましい。
　抽出条件は、使用する溶媒によっても異なるが、例えば水により抽出する場合、ネムノキ樹皮１質量部に対して１～１００質量部の水を用い、４～１００℃の温度で１０分～７日間かけて抽出することが好ましく、ネムノキ樹皮１質量部に対して５～２０質量部の水を用い、７０～１００℃の温度で３０分～２時間かけて抽出することがより好ましい。なお、熱水抽出する場合、典型的には、加熱還流下で抽出が行われる。また、抽出効率をより高める観点から、抽出の際に、加圧、撹拌、超音波処理等を行ってもよい。
　ネムノキ樹皮抽出物は、抽出したままのものであってもよく、抽出後に希釈、濃縮、乾燥、分離、精製等の後処理を施したものであってもよい。分離方法としては、例えば、濾過、遠心分離等が挙げられる。精製方法としては、例えば、分別抽出、二溶媒間の分配、吸着剤による分別吸着、溶離、又はクロマトグラフィー等が挙げられる。
　ネムノキ樹皮抽出物は、いかなる形態であってもよく、例えば、乾燥粉末（乾燥後に粉砕等の処理を施したものも含む）等の固形状であってもよく、抽出液、乾燥粉末の分散液又は溶解液等の液状、又はペースト状であってもよい。
　ネムノキ樹皮抽出物は、例えば、特開２０１８－５８７８３号公報に記載の方法により調製することができる。
表皮の保湿因子又はバリア機能因子
　保湿因子又はバリア機能因子は、表皮中に存在するものである限り、特に制限されない。保湿因子又はバリア機能因子は、表層を構成する層、すなわち、角層、顆粒層、有棘層、及び基底層のいずれの層に存在するものであってもよい。一実施形態において、表皮の保湿因子又はバリア機能因子は、例えば、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子等であってもよく、当該機能に関連する遺伝子又はそれにより発現するタンパク質の具体例としては、クローディン（例えば、クローディン１）、デスモコリン（例えば、デスモコリン１）、インテグリン（例えば、インテグリン２）、プロフィラグリン、フィラグリン、ロリクリン、インボルクリン、トランスグルタミナーゼ、ケラチン（例えば、ケラチン１、ケラチン５、ケラチン１０、ケラチン１４）、アクアポリン（例えば、アクアポリン３）等が挙げられる。これらの中でも、クローディン１、デスモコリン１、インテグリン２、フィラグリン、ロリクリン、ケラチン１、ケラチン５、ケラチン１０、ケラチン１４、及びアクアポリン３からなる群より選択される一種が好ましい。
発現増強剤
　発現増強剤は、発現増強剤を表皮に適用した場合に、発現増強剤を表皮に適用していない場合と比べて、表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現が増強するものである限り、特に制限されない。発現増強の程度は、発現増強剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現増強剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を超える限り、特に制限されず、例えば１．１倍以上、好ましくは１．２倍以上、より好ましくは１．３倍以上である。発現増強の有無及び程度は、三次元培養皮膚モデルを用いたマイクロアレイにより分析することができる。
　発現増強剤は、ネムノキ樹皮抽出物を含有する限り、特に制限されない。ネムノキ樹皮抽出物の含有量（乾燥質量換算の含有量）は、発現増強効果を発揮する有効量である限り、特に限定されるものではないが、例えば０．００００１質量％（又はｗ／ｖ％）以上であり、好ましくは０．００００５質量％（又はｗ／ｖ％）以上、０．０００１質量％（又はｗ／ｖ％）以上、０．０００５質量％（又はｗ／ｖ％）以上、０．００１質量％（又はｗ／ｖ％）以上、０．００５質量％（又はｗ／ｖ％）以上、０．０１質量％（又はｗ／ｖ％）以上、又は０．０５質量％（又はｗ／ｖ％）以上である。ネムノキ樹皮抽出物の含有量は、１００質量％以下であればよく、例えば５０質量％（又はｗ／ｖ％）以下であり、好ましくは３０質量％（又はｗ／ｖ％）以下、２０質量％（又はｗ／ｖ％）以下、１０質量％（又はｗ／ｖ％）以下、又は５質量％（又はｗ／ｖ％）以下である。
　発現増強剤は、ネムノキ樹皮抽出物に加えて、担体を含有することが好ましい。担体としては、生理学的又は薬学的に許容し得るものである限り、特に制限されず、例えば、水；リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝液；カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、フィトステロール、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、エタノール、イソプロパノール等の高級又は低級アルコール類；カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸、イソノナン酸、カプロン酸等の高級脂肪酸又はそのエステル（アルキルエステル等）；流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；アボガド油、アルモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ油、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、マカデミアナッツ油、ククイナッツ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、パーム油、パーム核油、ヤシ油、グレープシード油、モクロウ、ホホバ油、牛脂、牛脂脂肪酸、豚油、卵黄油、硬化油等の油脂類；ラノリン（液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン等）、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ等のロウ類；ジメチルポリシロキサン、メチフェニルシロキサン等のシリコーン類等が挙げられる。これらの担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　発現増強剤は、さらに添加剤を含有してもよい。添加剤としては、生理学的又は薬学的に許容し得るものである限り、特に制限されず、形態や使用態様等に応じて適宜選択することができ、例えば、溶剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、着色剤等が挙げられるが、これらに限定されない。添加剤は、１種類を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　発現増強剤は、例えば、医薬、試薬、食品、化粧料（医薬部外品を含む）、又はこれらに使用するための組成物の形態であってもよい。医薬の場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、軟膏剤、注射剤、貼付剤等であってもよい。食品の場合、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、中華麺、即席麺等の麺；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、ゼリー、ジャム、クリーム、スナック菓子、焼き菓子、パン等の菓子；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；粉乳、加工乳、発酵乳等の乳製品；マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；レトルトパウチ食品等であってもよい。また、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント等であってもよい。化粧料の場合、化粧水、乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パック等の基礎化粧料；洗顔料；皮膚洗浄料；シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、ヘアクリーム、整髪料、パーマ剤、ヘアートニック、染毛料、育毛養毛料等の頭髪化粧料；ファンデーション、白粉、おしろい、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等のメークアップ化粧料；美爪料等の仕上げ用化粧料；サンスクリーン等であってもよい。
　発現増強剤が、食品等の製品形態である場合、製品本体又はその容器もしくは包装等に、例えば、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現増強のために用いられる旨の表示、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現低下に関連する症状の予防、改善、緩和、進行遅延、進行抑制等のために用いられる旨の表示、これらに類する使用態様に関する表示を付してもよく、製品の説明書に、上記表示に対応する記載を含めてもよい。
　発現増強剤は、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現低下に関連する疾患又は症状の予防又は治療（改善、緩和、進行遅延、進行抑制等を含む）、或いは、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現が低下している対象への適用に好適に用いることができる。そのような疾患又は症状は、クローディン１、デスモコリン１、インテグリン２、フィラグリン、ロリクリン、ケラチン１、ケラチン５、ケラチン１０、ケラチン１４、及びアクアポリン３からなる群からなる群より選択される一種の発現低下に関連する疾患又は症状であることが好ましく、具体例としては、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚老化症状；アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患；アレルギー性鼻炎；喘息等が挙げられる。
　発現増強剤の適用方法は、発現増強効果を発揮する限り、特に制限されず、経口投与であってもよく非経口投与であってもよい。当該適用方法は、局所投与であることが好ましく、皮膚への直接塗布、散布、注射、又は噴霧であることが好ましい。
　本発明は、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するため、或いは、表皮の保湿因子又はバリア機能因子（特に、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、アクアポリン）の発現が低下している対象に適用するための組成物であって、ネムノキ樹皮抽出物を含有する組成物も包含する。当該組成物の構成は、発現増強剤で述べた構成と同様の構成である。
　以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　三次元培養表皮モデル（SkinEthic(商標) RHE、以下「RHE」と称する）を増殖培地にて一晩馴化した。馴化後、増殖培地を1mL分注した6穴プレートにRHEを移し、RHEの角層側に試験試料（東洋紡株式会社製「ジェネムクロック(商標)」、ネムノキ樹皮エキス）を100μL適用した。24時間培養後、試験試料を除去しPBS(-)にて洗浄した。
　RNA回収前のRHEの生存率を、アラマーブルー法を用いて評価した。10%アラマーブルー試薬を含有した維持培地を12穴プレートに分注した。RHEをこのプレートに移し、2時間培養し、培養上清の蛍光強度（Ex./Em.= 544 nm/590 nm）を測定した。細胞生存率は、試験試料未処理群の蛍光強度に対するIndex(%)として算出した。
　蛍光強度を測定後、トランスウェルよりRHEをパンチで外しQIAzol(商標) Lysis reagent（QIAGEN社製）に浸漬した状態で-80℃にて凍結保管する。細胞生存率が90%以上となる高濃度側の条件を選定し、選定したRHEをTissue Lyser（QIAGEN社製）を用いて細胞を破砕した。破砕液からmiRNeasy(商標) Mini Kit（QIAGEN社製）を用いて精製したRNAを回収した。回収したRNAについて、mRNA発現解析チップを用いて、DNAマイクロアレイを実施した。得られた結果を解析し、各種遺伝子発現解析の結果は、コントロール（PBS(-)適用）の補正値を1とした比で表し、Student t検定を用いて有意差検定を行った。
　結果を図１～３に示す。図１～３に示されるように、ジェネムクロック(商標)をRHEに適用した場合、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、及びアクアポリンの発現増強が見られた。

Claims (5)

  1. 　ネムノキ樹皮抽出物を含有する、表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現増強剤。
  2. 　前記保湿因子又はバリア機能因子が、表皮タイトジャンクション関連因子、表皮分化関連因子、又はアクアポリンである、請求項１に記載の発現増強剤。
  3. 　前記保湿因子又はバリア機能因子が、クローディン１、デスモコリン１、インテグリン２、フィラグリン、ケラチン１、ケラチン５、ケラチン１０、ケラチン１４、及びロリクリン、及びアクアポリン３からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の発現増強剤。
  4. 　表皮の保湿因子又はバリア機能因子の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、ネムノキ樹皮抽出物を含有する組成物。
  5. 　前記疾患又は症状が、皮膚老化症状、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
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