ES2317070T3 - Derivados del amidoacetonitrilo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **ver fórmula** en donde X significa Cl, Br o CF3 Y significa un enlace sencillo, O, S, S(O) o S(O)2; y W significa O o S.
Description
Derivados del amidoacetonitrilo.
La presente invención se relaciona con
compuestos de amidoacetonitrilo nuevos de fórmula
en
donde
X significa Cl, Br o CF_{3};
Y significa un enlace sencillo, O, S,
S(O) o S(O)_{2}; y
W significa O o S;
opcionalmente diastereoisómeros, enantiómeros
y/o tautómeros, cada uno respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, su preparación y uso en el control de endo-
y ectoparásitos, especialmente helmintos, en y sobre animales de
sangre caliente, especialmente ganado productivo y animales
domésticos, así como sobre plantas, adicionalmente pesticidas que
contienen al menos uno de estos compuestos.
Los compuestos de amidoacetonitrilo sustituidos
que tienen actividad pesticida se describen por ejemplo en
EP-0.953.565 A2. Sin embargo, los ingredientes
activos revelados específicamente en esta, no siempre pueden
cumplir los requisitos respecto a la potencia y espectro de
actividad. Por consiguiente existe una necesidad de ingredientes
activos con mejoradas propiedades como pesticidas. Actualmente se ha
encontrado que los compuestos de amidoacetonitrilo de fórmula I,
tienen excelentes propiedades pesticidas, especialmente contra
endo- y ecto-parásitos en y sobre
animales de sangre caliente y plantas.
Otros estudios de las propiedades como
pesticidas de estos compuestos, han mostrado que se pueden separar
en tres subgrupos, cada uno de ellos con un espectro de actividad
diferente: un grupo donde Y es un enlace sencillo, un segundo donde
Y es O, y finalmente un grupo donde Y es S, S(O) o
S(O)_{2}. Dentro de cada uno de estos subgrupos, se
prefieren las siguientes modalidades dentro del alcance de la
invención:
(1) Un compuesto de fórmula I, en donde
W significa S.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Un compuesto de fórmula
en
donde
Y es un enlace sencillo; y
X significa Cl o CF_{3},
especialmente CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Un compuesto de fórmula la, en donde
Y es O; y
X significa Cl o CF_{3},
especialmente CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Un compuesto de fórmula la, en donde
Y es S o S(O)_{2};
especialmente S; y
X significa Cl o CF_{3},
especialmente CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Un compuesto de fórmula la, seleccionado del
grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Un compuesto de fórmula la, seleccionado del
grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
\vskip1.000000\baselineskip
(7) Un compuesto de fórmula la, seleccionado del
grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del contexto de la invención, se da
preferencia particular a los compuestos denominados en los ejemplos
de síntesis.
Otro objeto de la invención es el proceso para
la preparación de los compuestos de fórmula I, donde W es O,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, por ejemplo
caracterizado en que un compuesto de fórmula
que se conoce o se puede producir
análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y en donde
Y se define como se indica para la fórmula I, se hace reaccionar
con un compuesto de
fórmula
que se conoce o se puede preparar
análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y en donde
X se define como se indica para la fórmula I y Q es un grupo
saliente, opcionalmente en la presencia de un catalizador básico, y
si se desea, un compuesto de fórmula I, donde W es O, obtenible de
acuerdo con el método ofrecido o de cualquier manera,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se convierte
a un compuesto de fórmula I, donde W es S, por ejemplo, por
reacción con P4S10, o en otro compuesto de fórmula I, una mezcla de
isómeros obtenible de acuerdo con el método ofrecido se separa y el
isómero deseado se aísla y/o un compuesto libre de fórmula I
obtenible de acuerdo con el método ofrecido se convierte en una sal
o una sal de un compuesto de fórmula I obtenible de acuerdo con el
método ofrecido se convierte en el compuesto libre de fórmula I o en
otra
sal.
Lo que se ha indicado anteriormente para las
sales de los compuestos I, también aplica análogamente para las
sales de los materiales iniciales enumerados anteriormente y de
ahora en adelante.
Los colaboradores de la reacción se pueden hacer
reaccionar con otros como son, i.e. sin la adición de un solvente,
o diluente, por ejemplo en la fusión. En la mayoría de los casos,
sin embargo, la adición de un solvente inerte o diluente, o una
mezcla de estos, es de conveniencia. Ejemplos de tales solventes o
diluentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e
hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno,
mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno,
éter de petróleo, hexano, ciclohexano, dicloro metano, tricloro
metano, tetracloro metano, dicloroetano, tricloroeteno o
tetracloroeteno; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter,
diisopropil éter, dibutil éter, ter-butil metil
éter, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter,
etilenglicol dimetiléter, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o
dioxano; cetonas tales como acetona, metil etil cetona o metil
isobutil cetona; amidas tales como
N,N-dimetilformamida,
N;N-dietilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona o ácido hexametilfosfórico
triamida; nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y
sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido. Se prefiere el
tetrahidrofurano.
Los grupos salientes Q preferidos son los
halógenos, tosilatos, mesilatos y triflatos, más preferiblemente
halógenos, especialmente flúor.
La bases apropiadas para facilitar la reacción
son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo,
hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas
o alquilsililamidas; alquilaminas, alquilenodiaminas, opcionalmente
cicloalquilaminas, N-alquiladas, opcionalmente
insaturadas, heterocíclos básicos, hidróxidos de amonio, así como
aminas carbocíclicas. Aquellas que se pueden mencionar a modo de
ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato,
acetato, carbonato, ter.-butanolato de potasio, hidróxido,
carbonato, hidruro, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)-amida de potasio, hidruro
de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina,
ciclohexilamina,
N-ciclohexilo-N,N-dimetilamina,
N,N-dietilanilina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina,
N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio,
así como
1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno
(DBU). Se da preferencia a los hidruros metálicos, en particular
hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un
rango de temperatura de ca. -10ºC a ca. 100ºC,
preferiblemente de ca. 0ºC a ca. 30ºC.
Otro objeto de la invención es el proceso para
la preparación de los compuestos de fórmula II, respectivamente en
la forma libre o en la forma de sal, por ejemplo caracterizado en
que un compuesto de fórmula que se conoce o se puede preparar
análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y en donde
Y se define como se indica para la fórmula I y Q es un grupo
saliente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula que se
conoce y se puede preparar a partir de la hidroxiacetona, un cianuro
y amoníaco, y si se desea, un compuesto de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido o de cualquier manera,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se
convierte en otro compuesto de fórmula II, una mezcla de isómeros
obtenible de acuerdo con el método ofrecido se separa y el isómero
deseado se aísla y/o un compuesto libre de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se convierte en una sal o una sal de
un compuesto de fórmula II obtenible de acuerdo con el método
ofrecido se convierte en el compuesto libre de fórmula II o en otra
sal.
Los cianuros apropiados son cianuro de sodio,
cianuro de potasio, trimetilsilil cianuro y acetona
cianohidrina.
El método general para la reacción de los
compuestos carbonil, por ejemplo hidroxiacetona, con cianuros y
aminas, por ejemplo de amoníaco, es una reacción de Strecker, por
ejemplo como en Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 88 (1973).
Las sales de los compuestos I se pueden producir
de forma conocida. Las sales de adición de ácido de los compuestos
I, por ejemplo, se obtienen por tratamiento con un ácido apropiado o
un reactivo de intercambio iónico apropiado, y se obtienen sales
con bases por tratamiento con una base apropiada o un reactivo de
intercambio iónico apropiado.
Las sales de los compuestos I se pueden
convertir en los compuestos libres I por el medio usual, sales de
adición de ácido por ejemplo, por tratamiento con una composición
básica apropiada o con un reactivo de intercambio iónico apropiado,
y sales con bases por ejemplo por tratamiento con un ácido apropiado
o un reactivo de intercambio iónico apropiado.
Las sales de los compuestos I se pueden
convertir en otras sales de los compuestos I de una manera conocida;
las sales de adición de ácido se pueden convertir por ejemplo en
otras sales de adición de ácido, por ejemplo por tratamiento de una
sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal de
metal apropiado, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un
ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un solvente apropiado,
en el cual una sal inorgánica resultante, por ejemplo el cloruro de
plata, es insoluble y de este modo se precipita de la mezcla de
reacción.
Dependiendo del método y/o las condiciones de
reacción, los compuestos I con características que forman sales se
pueden obtener en la forma libre o en la forma de sales.
Los compuestos I también se pueden obtener en la
forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros solventes,
utilizados por ejemplo, cuando sea necesario para la cristalización
de los compuestos presentes en forma sólida.
Los compuestos I pueden estar presentes
opcionalmente como isómeros ópticos o como una mezcla de estos. La
invención se relaciona tanto con los isómeros puros y con todas las
mezclas isoméricas posibles, y anteriormente y en lo sucesivo se
entiende como fabricados, incluso si los detalles estereoquímicos no
se mencionan específicamente en cada caso.
Las mezclas diastereisoméricas de los compuestos
I, que se obtienen mediante el proceso o de cualquier manera, se
pueden separar de forma conocida, sobre la base de las diferencias
físico-químicas en sus componentes, en los
diastereoisómeros puros, por ejemplo, por cristalización fraccional,
destilación y/o cromatografía.
La división de mezclas de enantiómeros, que se
obtienen por consiguiente, en los isómeros puros, se pueden lograr
por métodos conocidos, por ejemplo, por recristalización a partir de
un solvente activo ópticamente, por cromatografía sobre adsorbentes
quirales, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
sobre acetil celulosa, con la asistencia de microorganismos
apropiados, por división con enzimas inmovilizadas específicas, a
través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo,
utilizando éteres corona quiral, por lo cual solo se acompleja un
enantiómero.
De acuerdo con la invención, aparte de la
separación de mezclas de isómeros correspondientes, generalmente
los métodos conocidos de síntesis diastereoselectivos o
enantioselectivos también se pueden aplicar para obtener
diastereoisómeros o enantiómeros puros, por ejemplo, por la
ejecución del método de la invención utilizando eductos con la
adecuada estereoquímica.
Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero
biológicamente más activo, por ejemplo, enantiómero, a condición
que los componentes individuales tengan diferente eficacia
biológica.
En el método de la presente invención, los
materiales iniciales e intermedios utilizados preferiblemente son
aquellos que conducen a los compuestos I descritos en el inicio por
ser especialmente útiles.
La invención se relaciona en particular con el
método de preparación descrito en los ejemplos.
Los materiales iniciales e intermedios, que son
nuevos y se utilizan de acuerdo con la invención para la preparación
de los compuestos I, así como su uso y proceso para la preparación
de estos, de modo semejante forman un objeto de la invención.
Los compuestos I de acuerdo con la invención son
notables por su amplio espectro de actividad y son ingredientes
activos valiosos para utilizar en el control de plagas, incluyendo
en particular el control de endo- y
ecto-parásitos, especialmente helmintos, en y sobre
animales de sangre caliente, especialmente ganado y animales
domésticos, mientras que son bien tolerados por los animales de
sangre caliente y los peces.
En el contexto de la presente invención, los
ectoparásitos se entienden que son en particular insectos, ácaros y
garrapatas. Estos incluyen insectos del orden: Lepidoptera,
Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera,
Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera,
Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos
que se puede mencionar en particular son aquellos que molestan a los
humanos o animales y llevan patógenos, por ejemplo, moscas tales
como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis,
Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Hypoderma
bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia cloropyga, Dermatobia
hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis,
Oestrus ovis, Stomoxys calcitrans, Haematobia irritans y
mosquitos (Nematocera), tales como Culicidae,
Simuliidae, Psychodidae, pero también parásitos chupadores de
sangre, por ejemplo, pulgas, tales como Ctenocephalides
felis y Ctenocephalides canis (pulgas de gatos y perros),
Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans,
piojos, tales como Damalina ovis, Pediculus humanis, moscas
masticadoras y moscas de caballo (Tabanidae), Haematopota
spp. tales como Haematopota pluvialis, Tabanidea spp.
tales como Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp. tales
como Chrysops caecutiens, moscas tsé-tsé, tales como especies
de Glossinia, insectos masticadores, particularmente
cucarachas, tales como Blatella germanica, Blatta orientalis,
Periplaneta americana, ácaros, tales como Dermanyssus
gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates
spp. y por último pero no menos importante garrapatas. Las
últimas pertenecen al orden Acarina. Representantes
conocidos de las garrapatas son, por ejemplo, Boophilus,
Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes,
Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y
Ornithodoros y similares, los cuales preferiblemente
infestan animales de sangre caliente incluyendo animales de granja,
tales como ganado, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tales
como pollos, pavos y gansos, animales de peletería tales como el
visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales
domésticos tales como gatos y perros, pero también los humanos.
Los compuestos I, de acuerdo con la invención
también son activos contra todas o individuales etapas de desarrollo
de plagas de animales que muestran sensibilidad normal, así como
aquellos que muestran resistencia, tales como insectos y miembros
del orden Acarina. El efecto insecticida, ovicida y/o
acaricida de las sustancias activas de la invención, puede
manifestarse directamente, i.e. exterminando las plagas ya sea
inmediatamente o después de que algún tiempo ha transcurrido, por
ejemplo, cuando se produce la muda, o destruyendo sus huevos, o
indirectamente, por ejemplo, reduciendo el número de huevos puestos
y/o la velocidad de incubación, buena eficacia que corresponde a
una velocidad pesticida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
Los compuestos I también se pueden utilizar
contra plagas de higiene, especialmente del orden Diptera de
las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae;
las ordenes Orthaptera, Dictyoptera (por ejemplo, la familia
Blattidae) e Hymenoptera (por ejemplo, la familia
Farmicidae).
En particular, los compuestos son efectivos
contra helmintos, en los cuales los nematodos y trematodos
endoparasíticos pueden ser la causa de serias enfermedades de
mamíferos y aves de corral, por ejemplo, ovejas, cerdos, cabras,
ganado, caballos, burros, perros, gatos, conejillos de India y
pájaros exóticos. Los nemátodos típicos de esta indicación son:
Haemonchus, Trichostrongylus, Teladorsagia, Divofilaria,
Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum,
Oesophagostonum, Charbartia, Trichuris, Strongylus, Trichonema,
Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,
Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Los
trematodos incluyen, en particular, la familia de
Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.
También se puede demostrar sorprendente e
inesperadamente que los compuestos de fórmula I tienen
excepcionalmente alta eficacia contra los nematodos que son
resistentes a muchas sustancias activas. Esto se puede demostrar
in vitro por la prueba LDA e in vivo por ejemplo, en
gerbos de Mongolia y ovejas. Se demostró que las cantidades de
sustancia activa que matan las cepas sensibles de Haemonchus
contortus o Trichostrongylus colubriformis, también son
suficientemente efectivos en las correspondientes cepas control que
son resistentes a benzimidazoles, levamisol y lactonas
macrocóclicas (por ejemplo, ivermectina).
Ciertas plagas de la especie Nematodirus,
Cooperia y Oesophagostonum infestan el tracto intestinal
del animal huésped, mientras que otras de la especie
Haemonchus y Ostertagia son parasitarias en el
estómago y aquellas de la especie Dictyocaulus son
parasitarias en el tejido del pulmón. Los parásitos de las familias
Filariidae y Setariidae se pueden encontrar en el
tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo, el corazón,
los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo.
Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del
perro, Dirofilaria immitis. Los compuestos de fórmula I son
altamente efectivos contra estos parásitos.
Las plagas que pueden ser controladas por los
compuestos de fórmula I también incluyen aquellos de la clase de
Cestoda (tenia), por ejemplo, las familias
Mesocestoidae, especialmente del género Mesocestoides,
en particular M. lineatus; Dilepidide, especialmente
Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., en particular
Joyeuxiella pasquali, y Diplopylidium spp., y
Taeniidae, especialmente Taenia pisiformis, Taenia cervi,
Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia
taeniaeformis, Taenia serialis, y Echinocuccus spp., más
preferiblemente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps,
Taenia serialis; Echinocuccus granulosus y Echinococcus
granulosus y Echinococcus multilocularis, así como
Multiceps multiceps.
Los compuestos de fórmula I también son
apropiados para el control de Coccidiose, que pueden aparecer
especialmente sobre lechones y pollos. Aparte de la bacteria
Coli y Clostridiae, Coccidiae son una de la causas
más importantes de diarrea de lechones sin destetar. El tipo más
importante en el caso de lechones es Isospora suis. Los
lechones se infectan con los ooquistes (esporas) de Isospora
suis a través de la boca. Los ooquistes migran hacia el
intestino delgado, donde penetran en la mucosa intestinal. Allí,
pasan a través de varias etapas de desarrollo. Entre el quinto y
noveno y el 11 a 14 días después de la infección, el
Coccidiae emerge de la mucosa intestinal y luego se detectan
de nuevo en las heces. Este arranque causa gran daño a la mucosa
intestinal. Los lechones reaccionan presentando diarrea parcialmente
pastosa-amarillenta a diarrea acuosa. Esta tiene un
pequeño rancio. Ocasionalmente, algún lechón vomita. Es habitual que
la diarrea se produzca entre el octavo y decimoquinto día de
edad.
En particular, Taenia hydatigena, T.
pisiformis, T. ovis, T. taeniaeformis, Multiceps multiceps,
Jayeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp.,
Echinococcus granulosus y E. multilocularis se controlan
sobre o en perros y gatos al mismo tiempo con Dirofilaria
immitis, Ancylostoma ssp., Taxocara ssp.y/o Trichuris
vulpis. Se prefiere igualmente que, Ctenocephalides felis
y/o C.canis se controlen al mismo tiempo con los nematodos y
cestodos mencionados anteriormente.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula I son
apropiados para el control de parásitos patógenos humanos. De
estos, representantes típicos que aparecen en el tracto digestivo
son aquellos de las especies Ancylostoma, Necator, Ascaris,
Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y
Enterobius. Los compuestos de la presente invención también
son efectivos contra parásitos de la especie Wuchereria, Brugia,
Onchocerca y Loa de la familia de Filariidae, que
aparece en la sangre, en el tejido y en varios órganos, y también
contra Dracunculus y parásitos de especie
Strongyloides y Trichinella, que infectan el tracto
gastrointestinal en particular.
Además, los compuestos de fórmula I también son
efectivos contra hogos patógenos y dañinos en humanos y
animales.
La buena actividad pesticida de los compuestos
de fórmula I de acuerdo con la invención corresponde a una tasa de
mortalidad de al menos 50-60% de las plagas
mencionadas. En particular, los compuestos de fórmula I son notables
para la excepcionalmente larga duración de la eficacia.
Los compuestos de fórmula I preferiblemente se
emplean en una forma sin modificar o preferiblemente junto con los
adyuvantes utilizados convencionalmente en el oficio de formulación
y pueden por consiguiente ser procesados de una manera conocida
para suministrar, por ejemplo, concentrados emulsionables,
soluciones diluibles directamente, emulsiones diluidas, polvos
solubles, gránulos o microencapsulaciones en sustancias poliméricas.
Como con las composiciones, los métodos de aplicación se
seleccionan de acuerdo con los objetivos pretendidos y las
circunstancias prevalentes.
La formulación, i.e. los agentes, preparaciones
o composiciones que contienen el ingrediente activo de fórmula I, o
combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes
activos, y opcionalmente un adyuvante sólido o líquido, se producen
de una manera conocida per se, por ejemplo, mediante la
mezcla y/o molienda íntima de los ingredientes activos con
composiciones de dispersión, por ejemplo, con solventes, excipientes
sólidos, y opcionalmente compuestos de actividad superficial
(agentes tensoactivos).
Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes,
tales como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y
ésteres, tales como propilenglicol, dipropilenglicol éter,
etilenglicol, etilenglicol monometil o -etil éter,
cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o diacetanol alcohol,
solventes fuertemente polares, tales como
N-metil-2-pirrolidona,
dimetil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales,
tales como aceite de colza, castor, coco, o soja, y también, si es
apropiado, aceites de silicona.
Las formas de aplicación preferidas para
utilizar sobre animales de sangre caliente, en el control de
helmintos incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones
(embebidas), aditivos de alimentos, polvos, tabletas incluyendo
tabletas efervescentes, bolos, cápsulas, microcápsulas y
formulaciones para vertimiento, por lo cual la compatibilidad
fisiológica de los excipientes de la formulación se debe tener en
consideración.
Los aglutinantes para tabletas y boli pueden ser
sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que son
solubles en agua o en alcohol, tales como almidón, celulosa o
derivados de proteínas (por ejemplo, metil celulosa, carboximetil
celulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tales como zeína,
gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como
polivinil alcohol, polivinil pirrolidona etc. Las tabletas también
contienen rellenos (por ejemplo, almidón, celulosa microcristalina,
azúcar, lactosa etc.), deslizantes y desintegrantes.
Si los antihelmínticos se presentan en la forma
de concentrados de pienso, entonces los excipientes utilizados son
por ejemplo, piensos de funcionamiento, grano de pienso o
concentrados de proteína. Tales concentrados de pienso o
composiciones pueden contener, aparte de los ingredientes activos,
también aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u
otros pesticidas, en primer lugar bacteriostáticos, fungistatos,
coccidiostatos, o incluso preparaciones de hormonas, sustancias que
tienen acción anabólica o sustancias que promueven el crecimiento,
que afectan la calidad de carne de animales para carnicería o que
son beneficiosos para el organismo de cualquier manera. Si las
composiciones o los ingredientes activos de fórmula I contenidos en
esta se adicionan directamente a la alimentación o a los bebederos,
entonces el pienso o bebida formulada contiene los ingredientes
activos preferiblemente en una concentración de ca. 0.0005 a 0.02%
en peso (5-200 ppm).
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros
biocidas. Se pueden combinar con pesticidas que tienen la misma
esfera de actividad por ejemplo, para aumentar la actividad, o con
sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo, para
amplificar el rango de actividad. También puede ser sensato
adicionar los así llamados repelentes. Si el rango de actividad se
debe extender a los endoparásitos, por ejemplo, antihelmínticos,
los compuestos de fórmula I se combinan apropiadamente con
sustancias que tienen propiedades endoparasíticas. Por supuesto,
también se pueden utilizar en combinación con composiciones
antibacterianas. Dado que los compuestos de fórmula I son
adulticidas, i.e. dado que son efectivos en particular contra las
etapas adultas de los parásitos diana, la adición de pesticidas que
en lugar de atacar las etapas juveniles de los parásitos pueden ser
muy ventajosas. De esta forma, la gran mayoría de aquellos
parásitos que producen gran daño económico, serán cubiertos. Además,
esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de
resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos
sinergistas, i.e. la cantidad total de ingrediente activo se puede
reducir, que es deseable a partir de un punto de vista ecológico.
Los preferidos grupos de patrones de combinación y especialmente
patrones de combinación preferidos se denominan a continuación, por
lo cual las combinaciones pueden contener uno o más de estos
patrones además de un compuesto de la fórmula I.
Los patrones apropiados en la mezcla pueden ser
biocidas, por ejemplo, los insecticidas y acaricidas con un diverso
mecanismo de actividad, que se denominan a continuación y son
conocidos por aquellos de habilidad en el oficio durante mucho
tiempo, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de la quitina,
reguladores de crecimiento; ingredientes activos que actúan como
hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como
adulticidas; insecticidas de banda amplia, acaricidas de banda
amplia y nematicidas; y también los antihelmínticos bien conocidos
y sustancias que impiden los insectos y/o acárido, dichos repelentes
o desprendedores.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos no-limitantes de
insecticidas y acaricidas apropiados son:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos no-limitantes de
antihelmínticos apropiados se denominan a continuación, unos pocos
representantes tienen actividad insecticida y acaricida además de
la actividad antihelmíntica, y están parcialmente ya en la lista
anterior.
(A1) Praziquantel =
2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-\alpha]isoquinolina
(A2) Closantel =
3,5-diiodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobencil)fenil]-salicilamida
(A3) Triclabendazol =
5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1
H-benzimidazol
(A4) Levamisol =
L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1b]tiazol
(A5) Mebendazol = ácido
(5-benzoil-1
H-benzimidazol-2-yl)carbaminico
metilester
(A6) Omfalotin = un producto de
fermentación macrocíclico del hongo Omphalotus olearius
descrito en WO97/20857
(A7) Abamectina = avermectina B1
(A8) Ivermectina =
22,23-dihidroavermectina B1
(A9) Moxidectina =
5-O-demetil-28-deoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicinB
(A10) Doramectina =
25-ciclohexilo-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-avermectina
A1a
(A11) Milbemectina = mezcla de
milbemicina A3 y milbemicina A4
(A12) Milbemicinoxim =
5-oxima de milbemectina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos no-limitantes de
apropiado repelentes y desprendedores son:
(R1) DEET (N,
N-dietil-m-toluamida)
(R2) KBR 3023
N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina
(R3) Cimiazol =
N,-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-ilideno-2,4-xilideno
\vskip1.000000\baselineskip
Los citados patrones en la mezcla se conocen
mejor por los especialistas en este campo. La mayoría se describen
en varias ediciones del Pesticide Manual, The British Crop
Protection Council, London, y otras en las distintas ediciones de
The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA o en
la literatura de la patente. Por lo tanto, la siguiente lista se
restringe a unos pocos lugares donde se pueden encontrar a modo de
ejemplo.
(I)
2-Metil-2-(metiltio)propionaldehido-O-metilcarbamoiloxima
(Aldicarb), del Pesticide Manual, 11^{th} Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 26;
(II)
S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetil)O,O-dimetil-fosforoditioato
(Azinfos-metil), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed.
(1997), The British Crop Protection Council, London, página 67;
(III)
Etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil-\beta-alaninato
(Benfuracarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 96;
(IV)
2-Metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(Bifenthrin), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 118;
(V)
2-ter-butilimino-3-isopropil-5-fenil-1,3,5-tiadiazian-4-ona
(Buprofezin), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 157;
(VI)
2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato
(Carbofuran), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 186;
(VII)
2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilaminotio)metilcarbamato
(Carbosulfan), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 188;
(VIII)
S,S'-(2-dimetilaminotrimetileno)-bis(tiocarbamato)
(Cartap), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 193;
(IX)
1-[3,5-Dicloro-4-(3-cloro-5-trifluoro
metil-2-piridiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-urea
(Clorfluazuron), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 213;
(X)
O,O-dietil-O-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato
(Clorpirifos), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 235;
(XI)
(RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-di-metilciclopropanecarboxilato
(Ciflutrin), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 293;
(XII) Mezcla de
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenyl)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
y
(R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(Lambda-Cihalotrin), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 300;
(XIII) Racemato que consiste de
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
y
(R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(Alfa-cipermetrina), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página
308;
308;
(XIV) una mezcla de los estereoisómeros de
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil
(1
RS,3RS,-1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(zeta-Cipermetrina), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 314;
(XV)
(S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(Deltametrin), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 344;
(XVI)
(4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea
(Diflubenzuron), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 395;
(XVII)
(1,4,5,6,7,7-Hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ilenebismetileno)-sulfito
(Endosulfan), del Pesticide Manual, 11 ^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 459;
(XVIII)
\alpha-etiltio-o-tolil-metilcarbamato
(Etiofencarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 479;
(XIX)
O,O-dimetil-O-4-nitro-m-tolil-fosforotioato
(Fenitrotion), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 514;
(XX)
2-sec-butilfenil-metilcarbamato
(Fenobucarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 516;
(XXI)
(RS)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato
(Fenvalerato), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 539;
(XXII)S-[formil(metil)carbamoilmetil]-O,O-dimetil-fosforoditioato
(Formotion), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 625;
(XXIII)
4-Metiltio-3,5-xilil-metilcarbamato
(Metiocarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 813;
(XXIV)
7-Clorobiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-il-dimetilfosfato
(Heptenofos), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 670;
(XXV)
1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina
(Imidacloprid), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 706;
(XXVI)
2-isopropilfenil-metilcarbamato
(Isoprocarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 729;
(XXVII)
O,S-dimetil-fosforamidotioato
(Methamidophos), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 808;
(XXVIII)
S-Metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato
(Metomil), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 815;
(XXIX)
Metil-3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato
(Mevinfos), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 844;
(XXX)
O,O-dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato
(Paration), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 926;
(XXXI)
O,O-dimetil-O-4-nitrofenil-fosforotioato
(Paration-metil), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed.
(1997), The British Crop Protection Council, London, página
928;
(XXXII)
S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-O,O-dietil-fosforditioato
(Fosalone), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 963;
(XXXIII)
2-Dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-il-dimetilcarbamato
(Pirimicarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 985;
(XXXIV)
2-isopropoxifenil-metilcarbamato
(Propoxur), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 1036;
(XXXV)
1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea
(Teflubenzuron), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1158;
(XXXVI)
S-ter-butiltiometil-O,O-dimetil-fosforoditioato
(Terbufos), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 1165;
(XXXVII)
etil-(3-ter.-butil-1-dimetilcarbamoil-1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)-acetato,
(Triazamato), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1224;
(XXXVIII) Abamectina, del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 3;
(XXXIX)
2-sec-butilfenil-metilcarbamato
(Fenobucarb), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 516;
(XL)
N-ter.-butil-N-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida
(Tebufenozida), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1147;
(XLI)
(6)-5-amino-1-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil)-4-trifluoro
metil-sulfinilpirazol-3-carbonitrilo
(Fipronil), del Pesticide Manual, 11 ^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 545;
(XLII)
(RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanecarboxilato
(beta-Ciflutrin), del Pesticide Manual, 11
^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 295;
\newpage
(XLIII)
(4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil](dimetil)silano
(Silafluofen), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1105;
(XLIV) ter.-butil
(E)-\alpha-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato
(Fenpiroximato), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 530;
(XLV)
2-ter.-butil-5-(4-ter.-butilbenciltio)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona
(Piridaben), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 1161;
(XLVI)
4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazolina
(Fenazaquin), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 507;
(XLVII)
4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-éter
(Piriproxifen), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1073;
(XLVIII)
5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi]etil}-6-etilpirimidina-4-amina
(Pirimidifen), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1070;
(XLIX)
(E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidenediamina
(Nitenpiram), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 880;
(L)
(E)-N1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-N2-ciano-N1-metilacetamida
(NI-25, Acetamiprid), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 9;
(LI) AvermectinB1, del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 3;
(LII) un extracto insecto-activo
a partir de una planta, especialmente
(2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexhidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona
(Rotenona), del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 1097; y un extracto a
partir de Azadirachta indica, especialmente azadiractin, del
Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection
Council, London, página 59; y
(LIII) una preparación que contiene nematodos
insecto-activo, preferiblemente Heterorhabditis
bacteriophora y Heterorhabditis megidis, del Pesticide
Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council,
London, página 671; Steinernema feltiae, del Pesticide
Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council,
London, página 1115 y Steinernema scapterisci, del Pesticide
Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council,
London, página 1116;
(LIV) una preparación obtenible a partir de
Bacillus subtilis, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997),
The British Crop Protection Council, London, página 72; o a partir
de una cepa de Bacillus thuringiensis con la excepción de
los compuestos aislados a partir de GC91 o a partir de NCTC11821;
The Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British Crop
Protection Council, London, página 73;
(LV) una preparación que contiene hongo
insecto-activo, preferiblemente Verticillium
lecanii, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 1266; Beauveria
brogniartii, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 85 y Beauveria
bassiana, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The British
Crop Protection Council, London, página 83;
(LVI) una preparación que contiene virus
insecto-activo, preferiblemente Neodipridon
Sertifer NPV, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 1342; Mamestra
brassicae NPV, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed. (1997), The
British Crop Protection Council, London, página 759 y Cydia
pomonella granulosis virus, del Pesticide Manual, 11^{th}Ed.
(1997), The British Crop Protection Council, London, página
291;
(CLXXXI)
7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil(4-trifluoro
metoxifenil)-carbamoil]indol[1,2e]oxa
zoline-4a-carboxilato
(DPX-MP062, Indoxicarb), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 453;
(CLXXXII)
N-ter.-butil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-metilbenzohidrazida
(RH-2485, Metoxifenozida), del Pesticide Manual,
11^{th}Ed. (1997), The British Crop Protection Council, London,
página 1094; y
(CLXXXIII) ácido
(N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazinacarboxilico
isopropilester (D 2341), de Brighton Crop Protection Conference,
1996, 487-493;
(R2) Book of Abstracts, 212^{th} ACS National
Meeting Orlando, FL, August 25-29 (1996),
AGRO-020. Publisher: American Chemical Society,
Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.
Como una consecuencia de los detalles citados
anteriormente, otro aspecto esencial de la presente invención se
relaciona con las preparaciones de combinación para el control de
parásitos en animales de sangre caliente, caracterizado en que
contiene, además de un compuesto de fórmula I, al menos otro
ingrediente activo que tiene la misma o diferente esfera de
actividad y al menos un portador fisiológicamente aceptable. La
presente invención no se limita a combinaciones de dos veces.
Los patrones de combinación especialmente
preferidos para los compuestos de la fórmula I, de la presente
invención son las más modernas lactonas macrocóclicas (macrolidos)
naturales o modificadas químicamente, tales como avermectinas,
milbemicinas y derivados de estas, incluyendo representantes
prominentes tales como Ivermectina, Doramectina, Moxidectina,
Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina,
Milbemicina oxima, Nemadectina, y un derivado de estas, en la forma
libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable.
La combinación de estas dos diferentes clases de
los compuestos conduce a varios efectos ventajosos. En el primer
instante, se observa una ampliación del espectro de actividad con
respecto a los endo-parásitos. El producto de
combinación es altamente activo contra todo tipo de gusanos
comercialmente importantes y, lo que es realmente sorprendente,
también en contra etapas larvales activas metabólicas. Las
investigaciones sobre las etapas larvales detenidas todavía esta en
curso, pero podría resultar que el producto de combinación también
sea efectivo contra estas etapas.
Otra ventaja del producto de combinación es la
gestión de la resistencia de la plaga, lo que significa que la
ocurrencia de resistencia contra los compuestos de la fórmula I
puede ser drásticamente retrasada por la administración del
producto de combinación en lugar de aplicar solo los compuestos de
fórmula I. Otra ventaja es que el producto de combinación se puede
utilizar exitosamente incluso en aquellos casos cuando la población
del gusano ha desarrollado ya la resistencia contra las lactonas
macrocóclicas.
Más allá de esto, una principal ventaja de los
compuestos de la fórmula I es su muestra de plena eficacia contra
gusanos resistentes a los productos utilizados comúnmente tales como
representantes de las lactonas macrocóclicas, por ejemplo,
Ivermectina o Moxidectina, y para el Levamisol o los representantes
de la clase del benzimidazol de antihelmínticos.
Las lactonas macrocóclicas son más preferidas
debido a que muestran un amplio espectro de actividad. La mayoría
de ellos muestran actividad ecto- y en paralelo
endo-parasiticida. Por lo tanto, también se llaman
endectocidas. Las lactonas macrocíclicas se unen a canales de cloro
con glutamato causando la parálisis de los parásitos en la primera
instancia, seguido por su muerte.
En el contexto de la invención, un grupo de
lactonas macrocóclicas preferido se representa por los compuestos
de fórmula
en donde X es
-C(H)(OH)-; -C(O)-; o
-C(=N-OH)-; Y es
-C(H_{2})-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o
-C(=N-OCH_{3})-; R_{1} es un
hidrógeno o uno de los
radicales
R_{4} es un hidroxilo,
-NH-CH_{3} o
-NH-OCH_{3}; R_{2} es un hidrógeno,
-CH_{3}, -C_{2}H_{5},
-CH(CH_{3})-CH_{3},
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5},
-C(CH_{3})=CHCH(CH_{3})_{2} o
ciclohexilo; y si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un
doble enlace, el átomo de carbono en la posición-23
es no-sustituido de tal manera que Y es
=C(H)-, o si es el enlace entre los átomos 22 y 23 es un
enlace sencillo, el átomo de carbono en la
posición-23 es no-sustituido o
sustituido por un hidroxi o por el grupo
=N-O-CH_{3} de tal manera que Y
es -C(H_{2})-; -C(H)(OH)-; o
-C(=N-OCH_{3})-; en la forma libre o en
la forma de una sal fisiológicamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los representantes típicos y especialmente
preferidos de los compuestos de la fórmula A son:
1) Ivermectina es
22,23-Dihidroabamectina;
22,23-dihidroavermectina B1; o
22,23-dihidro-C-076B1,
en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
-C(H_{2})-; R_{1} es el radical
R_{2} es cualquiera un
-CH(CH_{3})-CH_{3} o
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5} y el
enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La
ivermectina se conoce de US-4,199,569.
\vskip1.000000\baselineskip
2) Doramectina es
25-Ciclohexil-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)avermectina
A1a, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-;
R_{1} es el radical
R_{2} es ciclohexilo y el enlace entre los
átomos 22 y 23 representa un doble enlace. La doramectina se conoce
de US-5,089,480.
\vskip1.000000\baselineskip
3) Moxidectina, es
[6R,23E,25S(E)]-5-O-Demetil-28-deoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)
milbemicina B, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
-C(=N-OCH3)-; R_{1} es un hidrógeno;
R_{2} es
-C(CH_{3})=CH-CH(CH_{3})_{2};
y el enlace entre átomos los 22 y 23 representa un enlace sencillo.
La moxidectina se conoce de EP-0,237,339 y
US-4,916,154.
4) Selamectina es
25-ciclohexilo-25-de(1-metilpropil)-5-deoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)avermectina
B1 monosacárido y de este modo un compuesto de fórmula A, en donde
X es -C(=N-OH)-; Y es
-C(H2)-; R_{1} es el radical
R_{2} es ciclohexilo; y el enlace entre los
átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La Selamectina se
conoce, por ejemplo de: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel
endectocide for dogs and cats. A Pfizer Symposium, held in
conjunction con The 17^{th} international Conference of the World
Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19
August 1999. Copenhagen, Denmark.
5) Emamectina es
(4''-R)-5-O-demetil-4''-deoxi-4''-(metilamino)avermectina
A1a y
(4''-R)-5-O-demetil-25-de
(1-metilpropil)-4''-deoxi-4''-(metilamino)-25-(1-metiletil)avermectina
A1a (9:1), en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
=C(H)-; R_{1} es
R_{2} es
-CH(CH_{3})-CH_{3}, o
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el
enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace. La
emamectina se conoce de US-4,874,749.
6) Eprinomectina es
(4''-R)-4''-epi-(acetilamino)-4''-deoxiavermectina
B1, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
=C(H)-; R_{1} es el radical
R_{2} es
-CH(CH_{3})-CH_{3}, o
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el
enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace. La
eprinomectina se conoce de US-4,427,663.
7) Milbemectina es
(6R,25R)-5-O-demetil-28-deoxi-6,28-epoxi-25-metilmilbemicina,
en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
-C(H_{2})-; R_{1} es un hidrógeno; R_{2} es
-CH_{3}, o -C_{2}H_{5}; y el enlace
entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La
milbemectina se conoce de US-3,950,360.
8) Abamectina es Avermectina B1 que también se
denomina 5-O-demetilavermectina A1a
y
5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-25-(1-metiletil)avermectina
A1a (4:1), en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
=C(H)-; R_{1} es el radical
R_{2} es
-CH(CH_{3})-CH_{3}, o
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}; y el
enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace. La
abamectina se conoce de US-4,310,519.
9) Milbemicina oxima es milbemicina A4
5-oxima; milbemicin A3 5-oxima, en
donde X es -C(H)(OH)-; Y es
-C(H_{2})-; R_{1} es un hidrógeno; R_{2} es
-CH(CH_{3})-CH_{3}, o
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el
enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La
milbemicina oxima se conoce de US-4,547,520.
10) El compuesto de la fórmula A en donde X es
-C(H)(OH)-; Y es -C(H_{2})-;
R_{1} es el radical
R_{2} es -CH_{3} o
C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un
enlace sencillo. Este compuesto se conoce de WO 01/83500.
11) Nemadectina es un antibiótico
S-541A; también denominado [6 R, 23S, 25S, (E)
]-5-O-Demetil-28-deoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-hidroximilbemicin
B; en donde X es =CH-OH; Y es
-C(H_{2})-; R_{1} es un hidrógeno; R_{2} es
-C(CH_{3})=CH-CH(CH_{3})_{2},
y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo.
La nemadectina se conoce de US-4,869,901.
Los compuestos específicamente mencionados bajo
los artículos 1-11 anteriormente, son modalidades
preferidas de la presente invención y se pueden utilizar ya sea
solos o en combinación con otro endo-parasiticida,
ecto-parasiticida o endecticida.
Los patrones de combinación especialmente
preferidos son Ivermectina, Abamectina y Moxidectina.
Como regla general, las composiciones
antihelmínticas de acuerdo con la invención contienen 0.1 a 99% en
peso, especialmente 0.1 a 95% en peso de ingrediente activo de
fórmula I, la o mezclas de estos, 99.9 a 1% en peso, especialmente
99.8 a 5% en peso de una mezcla sólida o líquida, incluyendo 0 a 25%
en peso, especialmente 0.1 a 25% en peso de un agente
tensoactivo.
La aplicación de las composiciones de acuerdo
con la invención a los animales que se tratan pueden tener lugar
vía tópica, peroral, parenteral o subcutánea, la composición que
esta presente en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones,
(embebidos), polvos, tabletas, bolos, cápsulas y formulaciones para
vertimiento.
El método de vertimiento o aplicación consiste
en aplicar el compuesto de fórmula I en un lugar específico de la
piel o cubierta, ventajosamente en el cuello o columna vertebral del
animal. Esto ocurre por ejemplo, mediante la aplicación con un
isopo o aerosol de la formulación de vertimiento o aplicación en un
área relativamente pequeña de la cubierta, de donde la sustancia
activa se dispersa casi automáticamente sobre extensas áreas de la
piel debido a la propagación de la naturaleza de los componentes en
la formulación y ayudado por los movimientos de los animales.
Las formulaciones de vertimiento o aplicación
apropiadamente contienen excipientes, que prometen rápida dispersión
sobre la superficie de la piel o en la cubierta del animal huésped,
y generalmente se estiman como aceites de propagación. Los
excipientes apropiados son por ejemplo, soluciones aceitosas;
soluciones alcohólicas e isopropanólicas tales como soluciones de
2-octildodecanol u oleil alcohol; soluciones en
ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como isopropil miristato,
isopropil palmitato, oxalato de ácido laúrico, éster oleil del
ácido oleico, éster decil del ácido oleico, hexil laurato, oleil
oleato, decil oleato, ésteres de ácido caprico de alcoholes grasos
saturados de cadena de longitud C_{12}-C_{18};
soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como dibutil
ftalato, diisopropil isoftalato, ácido adípico diisopropil éster,
di-n-butil adipato o también
soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo, glicoles.
Puede ser ventajoso para un agente dispersante que adicionalmente
se presente, tal como los conocidos de la industria farmacéutica o
cosmética. Ejemplos son 2-pirrolidona,
2-(N-alquil)pirrolidona, acetona,
polietilenglicol y los éteres y ésteres de estos, propilenglicol o
triglicéridos sintéticos.
Las soluciones aceitosas incluyen por ejemplo,
aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de
castor. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en
forma epoxidada. Las parafinas y aceites de silicona también pueden
ser utilizados.
Una formulación para vertimiento o aplicación
generalmente contiene 1 a 20% en peso de un compuesto de fórmula I,
0.1 a 50% en peso de un agente dispersante y 45 a 98.9% en peso de
solvente.
El método de vertimiento o aplicación es
especialmente ventajoso para utilizar en animales de rebaño tales
como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en los cuales es difícil o
gastan tiempo, para tratar todos los animales vía oral o por
inyección. Debido a su simplicidad, este método también puede por
supuesto ser utilizado para todos los demás animales, incluyendo
animales domésticos o mascotas individuales, y es enormemente
favorecido por los cuidadores de los animales, como se puede llevar
a cabo con frecuencia sin la presencia del especialista del
veterinario.
Mientras que se prefiere formular productos
comerciales como concentrados, el usuario final normalmente
utilizaría formulaciones diluidas.
Tales composiciones también pueden contener
otros aditivos, tales como estabilizadores, agentes antiespuma,
reguladores de viscosidad, agentes de enlace o agentes de
pegajosidad, así como otros ingredientes activos, con el fin de
lograr efectos especiales.
Las composiciones antihelmínticas de este tipo,
que se utilizan por el usuario final, de modo semejante forman un
constituyente de la presente invención.
En cada uno de los procesos de acuerdo con la
invención para el control de plagas o en cada uno de las
composiciones de control de plagas de acuerdo con la invención, los
ingredientes activos de fórmula I se pueden utilizar en todas sus
configuraciones estéricas o en las mezclas de estas.
La invención también incluye un método de
protección profiláctica de animales de sangre caliente,
especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas,
contra helmintos parasitarios, que se caracteriza en que los
ingredientes activos de la fórmula o las formulaciones del
ingrediente activo preparadas de estos se administran a los
animales como un aditivo en el pienso, o en los bebederos o también
en forma sólida o líquida, vía oral o por inyección o parenteral.
La invención también incluye los compuestos de fórmula I de acuerdo
con la invención para utilizar en uno de los citados procesos.
Los siguientes ejemplos sirven solamente para
ilustrar la invención sin restringirla, el término ingrediente
activo representa una sustancia enumerada en la tabla 1.
En particular, las formulaciones preferidas se
hacen como sigue:
(% = porcentaje en peso)
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en cloruro de
metileno, se rocía sobre el portador y el solvente posteriormente
se concentra por evaporación bajo vacío. Los granulados de esta
clase se pueden mezclar con el pienso del animal.
2. Granulado
(mw = peso molecular)
El ingrediente activo molido finamente se aplica
uniformemente en un mezclador al caolín el cual ha sido humedecido
con polietilenglicol. De esta forma, se obtienen gránulos
recubiertos libres de polvo.
3. Tabletas o boli
I La metil celulosa se agita en agua. Después de
que el material se ha hinchado, se mezcla con ácido silícico y la
mezcla se suspende homogéneamente. Se mezclan el ingrediente activo
y el almidón de maíz. La suspensión acuosa se introduce de a poco
en esta mezcla y se amasa para formar una pasta. La masa resultante
se granula a través de un tamiz de 12 M y se seca.
II Los 4 excipientes se mezclan
cuidadosamente.
III Las mezclas preliminares obtenidas de
acuerdo con I y II se mezclan y se presionan en tabletas o boli.
4. Inyectables
A. Vehículo aceitoso (liberación
lenta)
Preparación: El ingrediente activo se disuelve
en una parte del aceite mientras se agita y, si se necesita, con
calentamiento suave, a continuación después de enfriar, se lleva al
volumen deseado y se filtra de modo estéril a través de un filtro
apropiado de membrana con un tamaño de poro de 0.22 \mum.
B. Solvente miscible en agua (velocidad media
de liberación)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación: El ingrediente activo se disuelve
en una parte del solvente mientras se agita, se lleva al volumen
deseado y se filtra de modo estéril a través de un filtro apropiado
de membrana con un tamaño de poro de 0.22 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Solubilizados acuosos (liberación
rápida)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación: El ingrediente activo se disuelve
en los solventes y el agente tensoactivo, y se lleva con agua al
volumen deseado. Filtración estéril a través de un filtro apropiado
de membrana de 0.22 \mum tamaño de poro.
\newpage
5. Vertimiento
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente los sistemas acuosos también se
pueden utilizar para aplicación oral y/o intraruminal.
Las composiciones también pueden contener otros
aditivos, tales como estabilizadores, por ejemplo, cuando sea
apropiado aceites vegetales epoxidados (aceite de coco, aceite de
colza, o aceite de soja epoxidado); entiespumantes, por ejemplo,
aceite de silicona, conservantes, reguladores de viscosidad,
aglutinantes, agentes de pegajosidad, así como fertilizantes u
otros ingredientes activos para lograr efectos especiales.
Otras sustancias activas biológicamente o
aditivos, que son neutras para con los compuestos de fórmula I y no
tienen un efecto dañino en el animal huésped que se trata, así como
sales minerales o vitaminas, también se pueden adicionar a las
composiciones descritas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención. No limitan la invención. La letra "h" indica
hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una mezcla de 12.8 g de
cianuro de sodio, 16.9 g de cloruro de amonio y 450 ml de una
solución 7M de amoníaco en metanol y 225 ml adicionales de metanol,
en agitación a temperatura ambiente, se le adicionan 15 g de
hidroxiacetona. La mezcla de reacción se agita por 24 h, luego se
filtra y evapora bajo presión reducida. El residuo de color blanco
se mezcla con 100 ml de acetato de etilo, se filtra y se concentra
bajo vacío. Finalmente, el residuo oleoso se lava en 50 ml de
dicloro metano, produciendo el
2-amino-2-hidroximetilpropionitrilo
como un
sólido.
b) En 68 ml de acetato de etilo, se disuelven
5.9 g de
2-amino-2-hidroximetilpropionitrilo
y se adicionan 68 ml de una solución 1 M de bicarbonato de sodio en
agua. A esta mezcla, se le adicionan gota a gota 12 g de
4-trifluoro metilbenzoilcloruro, a temperatura
ambiente. Después se agitan por 2 h, se adicionan 100 ml de agua y
100 ml de acetato de etilo y se mezclan. La fase orgánica luego se
separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y evapora para producir la
N-[1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]-4-trifluoro
metoxibenzamida.
c) En 5 ml de tetrahidrofurano seco, 651 mg
N-[1-ciano-2-hidroxi-1-metiletil]-4-trifluoro
metoxibenzamida y 427 mg
3-fluoro-4-trifluoro
metilbenzonitrilo se disuelven y se adicionan 63 mg de hidruro de
sodio con agitación a 0º. La mezcla de reacción se agita por 20 h a
temperatura ambiente, a continuación se apaga con 5 ml de agua y
finalmente se diluye con 15 ml de salmuera. El producto crudo se
extrae con 3 x 10 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas
combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por
cromatografía instantánea para producir el compuesto de título como
cristales de color blanco de m. p. 75-8º.
Las sustancias denominadas en la siguiente tabla
también se pueden preparar análogamente al método descrito
anteriormente. Los valores de los puntos de fusión se dan en ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Jerbos de Mongolia de seis a ocho semanas se
infectan a través de una sonda gástrica con ca. fase larvaria
terciaria 2000 cada uno de T. colubriformis y H.
contortus. 6 días después de la infección, los gerbos se
trataron por aplicación peroral con los compuestos de prueba,
disueltos en una mezcla de 2 partes de DMSO y 1 parte de
polietilenglicol (PEG 400), en cantidades de 100, 32 y
10-0.1 mg/kg. En el día 9 (3 días después del
tratamiento), cuando la mayoría de H. contortus que están aún
presentes se demora la cuarta fase larvaria y la mayoría del T.
colubriformis son adultos inmaduros, los gerbos se matan con el
fin de contar los gusanos. La eficacia se calcula como el % de
reducción del número de gusanos en cada gerbo, comparado con la
media geométrica de número de gusanos de 6 gerbos infectados y sin
tratar.
En esta prueba, se logra una inmensa reducción
en la infestación de nematodos con los compuestos de fórmula I.
Las siguientes tablas B1, B2 y B3 muestran una
comparación de una serie de los compuestos de las tablas 1, 2 y 3
con aquellos estructuralmente más estrechamente relacionados
conocidos de literatura, demostrando el sorprendente aumento de la
eficacia en esta prueba sobre el estado del oficio (Hc:
Haemonchus contortus; Tc: Trichostrongylus
colubriformis):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de examinar la actividad del
insecticida y/o acaricida de los compuestos de fórmula I en animales
y plantas, se pueden utilizar los siguientes métodos de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
1 ml de una suspensión acuosa de la sustancia
activa que se probará se mezcla con 3 ml de un medio de cultivo de
larva especial a ca. 50ºC, de tal manera que se obtiene un
homogeneizado de 250 o 125 ppm de contenido de ingrediente activo.
Ca. 30 se utilizan larvas Lucilia (L1) en cada tubo de
muestra de prueba. Después de 4 días, se determina la tasa de
mortalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Una pieza de cinta pegajosa se sujeta
horizontalmente a una lámina de PVC, de tal manera que 10 garrapatas
hembras inundadas completamente de Boophilus microplus (cepa
Biarra) se pueden adherir a esta por la espalda, lado a lado, en
una fila. Utilizando una aguja de inyección, 1 ml de un líquido se
inyecta en cada garrapata. El líquido es una mezcla 1:1 de
polietilenglicol y acetona y que contiene, disuelto en este, una
cierta cantidad de ingrediente activo seleccionada de 1, 0.1 o 0.01
mg por garrapata. Los animales control reciben una inyección sin
ingrediente activo. Después del tratamiento, los animales se
mantienen bajo condiciones normales en un insectario a ca. 28ºC y a
80% de humedad relativa hasta que la oviposición tiene lugar y la
larva se ha empollado a partir de los huevos de los animales
control. La actividad de una sustancia probada se determina por
IR90, i.e. se hace una evaluación de la dosificación del
ingrediente activo en el cual 9 de 10 garrapatas hembras (=90%)
ponen huevos que no son fértiles incluso después de 30 días.
\vskip1.000000\baselineskip
4x10 garrapatas hembras inundadas de la cepa
BIARRA OP-resistente se adhieren a una tira pegajosa
y se cubren por 1 hora con una bola de algodón empapada en una
emulsión o suspensión del compuesto de prueba en concentraciones de
500, 125, 31 y 8 ppm respectivamente. La evaluación tiene lugar 28
días después basándose en la mortalidad, oviposición e incubación
de la larva.
Una indicación de la actividad de los compuestos
de prueba se demuestra por el número de hembras que
- mueren rápidamente antes de poner los
huevos,
- sobreviven por algún tiempo sin poner los
huevos,
- ponen huevos en los cuales ningún embrión se
forma,
- ponen huevos en los cuales se forman
embriones, de los cuales ninguna larva incuba, y
- ponen huevos en los cuales se forman
embriones, de los cuales las larvas normalmente incuban entre 26 a
27 días.
Aproximadamente 5 ninfas en ayuno se colocan en
un tubo de prueba de poliestireno que contiene 2 ml del compuesto
de prueba en solución, suspensión o emulsión.
Después de la inmersión por 10 minutos, y
agitación por 2x10 segundos en un mezclador vortex, los tubos de
prueba se bloquearon con un taco apretado de algodón y se hacen
girar. Tan pronto como todo el líquido ha sido empapado por la bola
de algodón, se empuja a la mitad del camino en el tubo de prueba que
aún esta rotando, de tal manera que la mayor parte del líquido se
exprime fuera de la bola de algodón y descarga en una caja de Petri
debajo
Los tubos de prueba luego se mantienen a
temperatura ambiente en un cuarto con la luz natural hasta que se
evalúen. Después de 14 días, los tubos de prueba se sumergen en un
vaso de precipitados de agua hirviendo. Si las garrapatas comienzan
a moverse en reacción al calor, la sustancia de prueba es inactiva
en la concentración probada, en caso contrario las garrapatas se
estiman como muertas y la sustancia de prueba se considera como
activa en la concentración probada. Todas las sustancias se probaron
en un rango de concentración de 0.1 a 100 ppm.
2 a 3 ml de a solución que contiene 10 ppm de
ingrediente activo, y ca. 200 ácaros (Dermanyssus gallinae)
en diferentes etapas de desarrollo se adicionan a un contenedor de
vidrio que se abre en la parte superior. Luego el contenedor se
cierra con un tapón de algodón, se agita por 10 minutos hasta que
los ácaros estén completamente húmedos, y luego se invierten
brevemente de tal manera que la solución de prueba remanente se
puede absorber por el algodón. Después de 3 días, la mortalidad de
los ácaros se determina por conteo de los individuos muertos y se
indica como un porcentaje.
Un cubo de azúcar se trata con una solución de
la sustancia de prueba de tal manera que la concentración de
sustancia de prueba en el azúcar, después de secar durante la noche,
es 250 ppm. El cubo tratado de esta manera se coloca sobre un disco
de aluminio con algodón empapado y 10 Musca domestica adultas
de una cepa OP-resistentes, se cubren con un vaso y
se incuban a 25ºC. La tasa de mortalidad se determina después de 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet EP 0953565 A2 [0002]
\bullet WO 9720857 A [0049]
\bullet US 4199569 A [0059]
\bullet US 5089480 A [0059]
\bullet EP 0237339 A [0059]
\bullet US 4916154 A [0059]
\bullet US 4874749 A [0059]
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1116 [0051]
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Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula
en
donde
X significa Cl, Br o CF_{3};
Y significa un enlace sencillo, O, S,
S(O) o S(O)_{2}; y
W significa O o S.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde W significa S.
3. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 1,
en donde Y es un enlace sencillo; y
X significa Cl, Br o
CF_{3}.
4. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde X significa Cl o CF_{3}.
5. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde X significa CF_{3}.
6. Un compuesto de fórmula la, en donde Y es O;
y X significa Cl, Br o CF_{3}.
7. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde X significa Cl o CF_{3}.
8. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde X significa CF_{3}.
9. Un compuesto de fórmula la, en donde Y es S,
S(O) o S(O_{2}); y X significa Cl, Br o
CF_{3}.
10. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde X significa Cl o CF_{3}.
11. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde X significa CF_{3}.
12. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metilbenzamida.
13. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metoxibenzamida.
14. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la
reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste de
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfanilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfinilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida;
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida; y
N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluoro
metilfenoxi)-etil]-4-trifluoro
metil sulfonilbenzamida.
15. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula I, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, de acuerdo con reivindicaciones 1 a 3, por lo cual un
compuesto de fórmula
que se conoce o se puede producir
análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y en donde
Y es un enlace sencillo, se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula
que se conoce o se puede preparar
por analogía a los correspondientes compuestos conocidos, y en donde
X se define como se indica para la fórmula I y Q es un grupo
saliente, opcionalmente en la presencia de un catalizador básico, y
si se desea, un compuesto de fórmula I, donde W es O, obtenible de
acuerdo con el método ofrecido o de cualquier manera,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se convierte
a un compuesto de fórmula I, donde W es S, por reacción con
P_{4}S_{10}, o en otro compuesto de fórmula I, una mezcla de
isómeros obtenibles de acuerdo con el método ofrecido se separa y el
isómero deseado se aísla y/o un compuesto libre de fórmula I
obtenible de acuerdo con el método ofrecido se convierte en una sal
o una sal de un compuesto de fórmula I obtenible de acuerdo con el
método ofrecido se convierte en el compuesto libre de fórmula I o
en otra
sal.
16. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula I, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, de acuerdo con la reivindicación 6 a 8, por lo cual un
compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 15, que se
conoce o se puede producir análogamente a los compuestos conocidos
correspondientes, y en donde Y es O, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 15, que
se conoce o se puede preparar análogamente a los compuestos
conocidos correspondientes, y en donde X se define como se indica
para la fórmula I y Q es un grupo saliente, opcionalmente en la
presencia de un catalizador básico, y si se desea, un compuesto de
fórmula I obtenible de acuerdo con el método ofrecido o de cualquier
manera, respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se
convierte en otro compuesto de fórmula I, una mezcla de isómeros
obtenible de acuerdo con el método ofrecido se separa y el isómero
deseado se aísla y/o un compuesto libre de fórmula I obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se convierte en una sal o una sal de
un compuesto de fórmula I obtenible de acuerdo con el método
ofrecido, se convierte en el compuesto libre de fórmula I o en otra
sal.
17. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula I, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11, por lo
cual un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación
15, que se conoce o se puede producir análogamente a los compuestos
conocidos correspondientes, y en donde Y es S, S(O) o
S(O_{2}), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
III de acuerdo con la reivindicación 15, que se conoce o se puede
preparar análogamente a los compuestos conocidos correspondientes,
y en donde X se define como se indica para la fórmula I y Q es un
grupo saliente, opcionalmente en la presencia de un catalizador
básico, y si se desea, un compuesto de fórmula I obtenible de
acuerdo con el método ofrecido o de cualquier manera,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se convierte
en otro compuesto de fórmula I, una mezcla de isómeros obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se separa y el isómero deseado se
aísla y/o un compuesto libre de fórmula I obtenible de acuerdo con
el método ofrecido se convierte en una sal o una sal de un
compuesto de fórmula I obtenible de acuerdo con el método ofrecido
se convierte en el compuesto libre de fórmula I o en otra sal.
18. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula II, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, caracterizado en que un compuesto de
fórmula
que se conoce o se puede preparar
análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y en donde
Y es un enlace sencillo y Q es un grupo saliente, se hace
reaccionar con un compuesto de
fórmula
que se conoce y se puede preparar a
partir de la hidroxiacetona, un cianuro y amoníaco, y si se desea,
un compuesto de la fórmula II obtenible de acuerdo con el método
ofrecido o de cualquier manera, respectivamente en la forma libre o
en la forma de sal, se convierte en otro compuesto de fórmula II,
una mezcla de isómeros obtenible de acuerdo con el método ofrecido
se separa y el isómero deseado se aísla y/o un compuesto libre de
fórmula II obtenible de acuerdo con el método ofrecido, se convierte
en una sal o una sal de un compuesto de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se convierte en el compuesto libre de
fórmula II o en otra
sal.
19. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula II, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, caracterizado en que un compuesto de fórmula IV
de acuerdo con la reivindicación 18, que se conoce o se puede
preparar análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y
en donde Y es O y Q es un grupo saliente, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula V de acuerdo con la reivindicación 18, que se
conoce y se puede preparar a partir de la hidroxiacetona, un cianuro
y amoníaco, y si se desea, un compuesto de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido o de cualquier manera,
respectivamente en la forma libre o en la forma de sal, se
convierte en otro compuesto de fórmula II, una mezcla de isómeros
obtenible de acuerdo con el método ofrecido se separa y el isómero
deseado se aísla y/o un compuesto libre de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se convierte en una sal o una sal de
un compuesto de fórmula II obtenible de acuerdo con el método
ofrecido se convierte en el compuesto libre de fórmula II o en otra
sal.
20. Proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula II, respectivamente en la forma libre o en la
forma de sal, caracterizado en que un compuesto de fórmula IV
de acuerdo con la reivindicación 18, que se conoce o se puede
preparar análogamente a los compuestos conocidos correspondientes, y
en donde Y es S, S(O) o S(O_{2}) y Q es un grupo
saliente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V de
acuerdo con la reivindicación 18, que se conoce y se puede preparar
a partir de la hidroxiacetona, un cianuro y amoníaco, y si se
desea, un compuesto de fórmula II obtenible de acuerdo con el método
ofrecido o de cualquier manera, respectivamente en la forma libre o
en la forma de sal, se convierte en otro compuesto de fórmula II,
una mezcla de isómeros obtenible de acuerdo con el método ofrecido
se separa y el isómero deseado se aísla y/o un compuesto libre de
fórmula II obtenible de acuerdo con el método ofrecido se convierte
en una sal o una sal de un compuesto de fórmula II obtenible de
acuerdo con el método ofrecido se convierte en el compuesto libre
de fórmula II o en otra sal.
21. Composición para el control de parásitos,
que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula I de
acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 11 además de los
excipientes y/o dispersantes.
22. Composición de acuerdo con la reivindicación
21, que además comprende una cantidad efectiva de una lactona
macrocíclica modificada natural o químicamente de fórmula
en donde X es
-C(H)(OH)-; -C(O)-; o
-C(=N-OH)-; Y es
-C(H_{2})-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o
-C(=N-OCH_{3})-; R_{1} es un
hidrógeno o uno de los
radicales
R_{4} es un hidroxilo,
-NH-CH_{3} o
-NH-OCH_{3}; R_{2} es un hidrógeno,
-CH_{3}, -C_{2}H_{5},
-CH(CH_{3})-CH_{3},
-CH(CH_{3})-C_{2}H_{5},
-C(CH_{3})
=CH-CH(CH_{3})_{2} o ciclohexilo;
y si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace,
el átomo de carbono en la posición-23 es
no-sustituido de tal manera que Y es =C(H)-,
o si es el enlace entre los átomos 22 y 23 es un enlace sencillo,
el átomo de carbono en la posición-23 es
no-sustituido o sustituido por un hidroxi o por el
grupo =N-O-CH_{3} de tal manera
que Y es -C(H_{2})-; -C(H)(OH)-; o
-C(=N-OCH_{3})-; en la forma libre o en
la forma de una sal fisiológicamente aceptable.
23. Composición de acuerdo con la reivindicación
22, en donde la lactona macrocíclica es un compuesto de la fórmula
A, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es
-C(H_{2})-; R_{1} es el radical
R_{2} es -CH_{3} o
C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un
enlace sencillo.
24. Composición de acuerdo con la reivindicación
22, en donde la lactona macrocíclica se selecciona del grupo que
consiste de avermectinas, milbemicinas y derivados de estos, en la
forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente
aceptable.
25. Composición de acuerdo con la reivindicación
22, en donde la lactona macrocíclica se selecciona del grupo que
consiste de Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina,
Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, Milbemicina
oxima, Nemadectina, y un derivado de estas, en la forma libre o en
la forma de una sal fisiológicamente aceptable.
26. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con cualquiera de la reivindicación 1 a 11 en la preparación de una
composición farmacéutica contra los parásitos en animales de sangre
caliente.
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