ES2335286T3 - Derivados de amidoacetonitrilo. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)** en donde R significa alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6 o halo-alcoxi C1-C6-halo-alquilo C2-C6; X1 significa un enlace sencillo, O, S, S(O) o S(O)2; X2 significa halógeno, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilamino C1-C6, halo-alquilsulfonilamino C1-C6, OH, NH2, COOH, CONH2, alquilaminocarbonilo C1-C6 o alquilcarboxamido C1-C6, por lo que si n es mayor de 1, X2 puede diferir uno del otro; m significa 1, 2, 3 o 4; y n es 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

Derivados de amidoacetonitrilo.

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de amidoacetonitrilo de la Fórmula

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en donde

R significa alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{2}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}-halo-alquilo C_{2}-C_{6};

X_{1} significa un enlace sencillo, O, S, S(O) o S(O)_{2};

X_{2} significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, COOH, CONH_{2}, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o alquilcarboxamido C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro;

m significa 1, 2, 3 o 4; y

n es 1, 2, 3, 4 o 5;

opcionalmente diastereoisómeros y/o tautómeros, cada uno respectivamente en forma libre o en forma de sal, su preparación y uso en el control de endo- y ectoparásitos, especialmente helmintos, en y sobre animales de sangre caliente, especialmente animales domésticos y ganado productivo, adicionalmente pesticidas que contienen por lo menos uno de estos compuestos.

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Los compuestos de amidoacetonitrilo sustituidos que tienen actividad pesticida se describen por ejemplo en EP-0.953.565 A2. Sin embargo, los ingredientes activos descritos específicamente aquí no siempre pueden cumplir los requerimientos con respecto a la potencia y espectro de actividad. Existe por lo tanto una necesidad de ingredientes activos con propiedades pesticidas mejoradas. Se ha encontrado ahora que los compuestos amidoacetonitrilo de la Fórmula I tienen excelentes propiedades pesticidas, especialmente contra endo- y ecto-parásitos en y sobre animales de sangre caliente y plantas.

Alquilo - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos, por ejemplo haloalquilo y alcoxi, - es, en cada caso con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, ya sea de cadena recta, es decir metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, o ramificado, por ejemplo isopropilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo.

Halógeno - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tal como haloalquilo, o haloalcoxi, - es flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo, en particular flúor o cloro.

Grupos que contienen carbono sustituidos por halógeno y compuestos, tal como haloalquilo o haloalcoxi, se pueden halogenar parcialmente o perhalogenar, por lo que en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Ejemplos de halógeno-alquilo - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tal como haloalcoxi o haloalquiltio, - son metilo que es mono- a trisustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF_{2} o CF_{3}; etilo que es mono- a pentasustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2}, CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo, mono- a heptasustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} o CH(CF_{3})_{2}; butilo o uno de sus isómeros, mono- a nonasustituidos por flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF_{3})CHFCF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}; pentilo o uno de sus isómeros sustituidos una vez a once veces por flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF_{3})(CHF)_{2}CF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{3}CF_{3}; y hexilo o uno de sus isómeros sustituidos una vez a trece veces por flúor, cloro y/o bromo, tal como (CH_{2})_{4}CHBrCHBr, CF_{2}(CHF)_{4}CF_{3}, (CH_{2})_{4}CF_{3} o C (CF_{3})_{2}(CHF)_{2}CF_{3}.

Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi y terc.-butoxi, así como también los isómeros pentiloxi y hexilooxi; preferiblemente metoxi y etoxi. Los grupos haloalcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalcoxi es por ejemplo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi.

Las realizaciones preferidas dentro del alcance de la invención son:

(1) Un compuesto de la Fórmula I, en donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o halo-alquilo C_{1}-C_{6}; especialmente halo-alquilo C_{1}-C_{4};

más particularmente halo-alquilo C_{1}-C_{2};

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(2) Un compuesto de la Fórmula I, en donde X_{1} es un enlace sencillo, O o S; especialmente O o S; más particularmente O;

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(3) Un compuesto de la Fórmula I, en donde X_{2} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro; especialmente halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro;

más particularmente cloro o flúor, por lo que si n es mayor de 1,

X_{2} puede diferir uno del otro; más particularmente cloro;

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(4) Un compuesto de la Fórmula I, en donde m es 1, 2 o 3; especialmente 1 o 2; particularmente 1;

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(5) Un compuesto de la Fórmula I, en donde n es 1, 2 o 3; especialmente 1 o 2; particularmente 2;

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(6) Un compuesto de la Fórmula I, en donde

R es alquilo C_{1}-C_{6} o halo-alquilo C_{1}-C_{6};

X_{1} es un enlace sencillo, O o S;

X_{2} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6},alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, por lo que si

n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro;

m es 1, 2 o 3; y

n es 1, 2 o 3;

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(7) Un compuesto de la Fórmula I, en donde

R es halo-alquilo C_{1}-C_{4};

X_{1} es O o S;

X_{2} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, por lo que si

n es mayor de 1,

X_{2} puede diferir uno del otro;

m es 1 o 2; y

n es 1 o 2;

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(8) Un compuesto de la Fórmula I, en donde

R es halo-alquilo C_{1}-C_{2};

X_{1} es O;

X_{2} es cloro o flúor, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro;

m es 1, y n es 2;

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(9) Un compuesto de la Fórmula I, en donde

R es halo-alquilo C_{1}-C_{2};

X_{1} es O;

X_{2} es cloro;

m es 1, y

n es 2.

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Dentro del contexto de la invención, se da particular preferencia a los compuestos de la Fórmula I listados en la Tabla 1, y más particularmente aquellos nombrados en los ejemplos de síntesis. Un objeto adicional de la invención es el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, respectivamente en forma libre o en forma de sal, por ejemplo caracterizado porque un compuesto de la Fórmula

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que se conoce o se puede producir análogamente en los compuestos conocidos correspondientes, y en donde X_{2}, m y n se definen como se da para la Fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula

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que se conoce o se puede preparar análogamente en los compuestos conocidos correspondientes, y en donde X_{1} y R se definen como se da para la Fórmula I y Q es un grupo saliente, opcionalmente en la presencia de un catalizador básico, y si se desea, un compuesto de la Fórmula I obtenible de acuerdo con el método o en otra forma, respectivamente en forma libre o en forma de sal, se convierte en otro compuesto de la Fórmula I, una mezcla de isómeros obtenibles de acuerdo con el método se separa y el isómero aislado deseado y/o un compuesto libre de la Fórmula I obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal o una sal de un compuesto de la Fórmula I obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre de la Fórmula I o en otra sal.

Lo que se ha indicado anteriormente para las sales de los compuestos I también aplica análogamente a las sales de los materiales de partida listados aquí anteriormente y adelante.

Los patrones de reacción se pueden hacer reaccionar con otros como ellos son, es decir sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en la fusión. En la mayoría de los casos, sin embargo, la adición de un disolvente inerte o diluyente, o una mezcla de los mismos, es ventajoso. Ejemplos de tal disolventes o diluyentes son: hidrocarburos alicíclicos y alifáticos, aromáticos y hidrocarburos halogenados, tal como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter petroleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano; éteres, tal como éter de dietilo, éter dipropilo, éter diisopropilo, éter dibutilo, éter tercbutilo, metil éter etilenglicol, monometil éter etilenglicol, monoetil éter etilenglicol, dimetiléter, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dietil-formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; nitrilos tal como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido.

Los grupos salientes preferidos Q son halógenos, tosilatos, mesilatos y triflatos, más preferiblemente halógenos, especialmente cloro.

Las bases adecuadas para facilitar la reacción son por ejemplo hidróxidos de metal álcali o alcalinotérreo, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsililamidas; alquilaminas, alquilenediaminas, opcionalmente N-alquilatado, opcionalmente insaturado, cicloalquilaminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio, así como también aminas carboxíclicas. Aquellos que se pueden mencionar por vía de ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato, terc.-butanolato de potasio, hidróxido, carbonato, hidruro, diisopropilamida litio, bis(trimetilsilil)-amida de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenediamina, ciclohexiloamina, N-ciclohexilo-N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolino, hidróxido de benciltrimetilamonio, así como también 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). Se da preferencia a diisopropiletilamina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina.

La reacción tiene lugar ventajosamente en un rango de temperatura de ca. 0ºC a ca. 100ºC, preferiblemente de ca. 10ºC a ca. 40ºC.

Un objeto adicional de la invención es el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula II, respectivamente en forma libre o en forma de sal, por ejemplo caracterizado porque un compuesto de la Fórmula

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que se conoce o se puede preparar análogamente en los compuestos conocidos correspondientes, y en donde X_{2}, m y n se definen como se da para la Fórmula I, se hace reaccionar con un cianuro orgánico o inorgánico y NH_{3}, y si se desea, un compuesto de la Fórmula II obtenible de acuerdo con el método o en otra forma, respectivamente en forma libre o en forma de sal, se convierte en otro compuesto de la Fórmula II, una mezcla de isómeros obtenible de acuerdo con el método se separa y el isómero aislado deseado y/o un compuesto libre de la Fórmula II obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal o una sal de un compuesto de la Fórmula II obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre de la Fórmula II o en otra sal.

Los cianuros adecuados son cianuro de sodio, cianuro de potasio, trimetilsilil cianuro y acetona cianohidrina.

El método general para hacer reaccionar compuestos carbonilo, por ejemplo de la Fórmula IV, con cianuros y aminas, por ejemplo de la Fórmula R_{6}-NH_{2}, es una reacción Strecker, por ejemplo como en Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 88 (1973).

Las sales de los compuestos I se pueden producir en forma conocida. Las sales de adición ácida de compuestos I, por ejemplo, se pueden obtener mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio de ión adecuado, y sales con bases se pueden obtener mediante tratamiento con una base adecuada o un reactivo de intercambio de ión adecuado.

Las sales de compuestos I se pueden convertir en los compuestos libres I mediante medios usuales, por ejemplo sales de adición ácida al tratar con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio de ión adecuado, y sales con bases por ejemplo al tratar con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio de ión adecuado.

Las sales de compuestos I se pueden convertir en otras sales de compuestos I en una forma conocida; las sales de adición ácida se pueden convertir por ejemplo en otras sales de adición ácida, por ejemplo al tratar una sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal de metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y así se precipita de la mezcla de reacción.

Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, los compuestos I con características formadoras de sal se pueden obtener en forma libre o en la forma de sales.

Los compuestos I también se pueden obtener en la forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros disolventes, utilizados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida.

Los compuestos I pueden estar presentes opcionalmente como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de los mismos. La invención se relaciona con los isómeros puros y con todas las mezclas isoméricas posibles, y se entiende aquí antes y después como es, aún si no se mencionan específicamente detalles estereoquímicos en cada caso.

Las mezclas diastereoméricas de compuestos I, que se pueden obtener por el proceso o en otra forma, se pueden separar en forma conocida, en la base de las diferencias físico-químicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo mediante cristalización fraccional, destilación y/o cromatografía.

La división de mezclas de enantiómeros, que se pueden obtener de acuerdo con lo anterior, en los isómeros puros, se puede lograr mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización de un disolvente óptimamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en acetil celulosa, con la asistencia de microorganismos apropiados, mediante división con enzimas inmovilizadas específicas, a través de la formación de compuestos inclusión, por ejemplo utilizando éteres corona quirales, por lo que solo se compleja un enantiómero.

De acuerdo con la invención, aparte de la separación de las mezclas de isómero correspondientes, generalmente los métodos conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva también se pueden aplicar para obtener diastereoisómeros o enantiómeros puros, por ejemplo al llevar a cabo el método de la invención utilizando eductos con estereoquímica adecuada correspondiente.

Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero más biológicamente activo, por ejemplo enantiómero, dado que los componentes individuales tienen diferente eficacia biológica.

En el método de la presente invención, los materiales de partida e intermedios utilizados son preferiblemente aquellos que conducen a los compuestos I descritos al inicio cuando son especialmente útiles.

La invención se relaciona en particular con el método de preparación descrito en los ejemplos.

Los materiales de partida e intermedios, que son nuevos y se utilizan de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos I, así como también su uso y los procesos para la preparación del mismo, de manera similar forman un objeto de la invención.

Los compuestos I de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son ingredientes activos valiosos para uso en el control de plagas, que incluyen en particular el control de endo- y ecto-parásitos, especialmente helmintos, en y sobre animales de sangre caliente, especialmente animales domésticos y ganado, y también en plantas, aunque es bien tolerado por animales de sangre caliente, peces y plantas.

En el contexto de la presente invención, los ectoparásitos se entienden que son en particular insectos, ácaros y garrapatas. Estos incluyen insectos del orden: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que se pueden mencionar en particular son aquellos que son problemáticos para los humanos o animales y que llevan patógenos, por ejemplo moscas tal como Mosca doméstica, Mosca vetustissima, Mosca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia cloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Stomoxis calcitrans, Haematobia irritans y midges (Nematocera), tal como Culicidae, Simuliidae, Psychodidae, pero también parásitos que succionan sangre, por ejemplo pulgas, tal como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas de perro y gato), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, lice, tal como Damalina ovis, Pediculus humanis, biting flies y horse-flies (Tabanidae), Haematopota spp. tal como Haematopota pluvialis, Tabanidea spp. tal como Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp. tal como Chrysops caecutiens, moscas tsetse, tal como especies de Glossinia, insectos que pican, particularmente cucarachas, tal como Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, ácaros, tal como Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y los últimos pero no menos importantes están los ácaros. El último pertenece al orden Acarina. Representantes conocidos de ácaros son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, que preferiblemente infestan animales de sangre caliente que incluye animales de granja, tal como ganado, cerdos, ovejas y cabras, aves tal como pollos, pavos y gansos, animales que llevan lana tal como mink, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como también animales domésticos tal como gatos y perros, pero también humanos.

Los compuestos I de acuerdo con la invención son también activos contra todas las etapas de desarrollo o individuales de plagas de animal que muestran sensibilidad normal, así como también aquellos que muestran resistencia, tal como insectos y miembros del orden Acarina. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención se puede manifestar en sí mismo directamente, es decir matando las plagas inmediatamente o después de algún tiempo ha pasado, por ejemplo cuando ocurre la muda, o al destruir sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos puestos y/o el índice incubación, la buena eficacia corresponde a un índice pesticida (mortalidad) de por lo menos 50 a 60%.

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Los compuestos I también se pueden utilizar contra plagas de higiene, especialmente del orden Diptera de las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Orthoptera, Dictyoptera (por ejemplo la familia Blattidae) y Hymenoptera (por ejemplo la familia Formicidae).

En particular, los compuestos son efectivos contra helmintos, en los que los nemátodos endoparasíticos y tremátodos pueden ser el origen de serias enfermedades de mamíferos y aves de corral, por ejemplo ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, monos, perros, gatos, conejillos de indias y pájaros exóticos. Los nemátodos típicos de esta indicación son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostercagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Los tremátodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.

También se puede mostrar de forma sorprendente e inesperada que los compuestos de la Fórmula I tienen excepcionalmente alta eficacia contra nemátodos que son resistentes a muchas sustancias activas. Esto se puede demostrar in vitro mediante la prueba LDA y in vivo por ejemplo en gerbos de Mongolia y ovejas. Se muestra que las cantidades de sustancia activa que matan cepas sensibles de Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis, son también suficientemente efectivas en controlar las cepas correspondientes que son resistentes a benzimidazoles, levamisol y lactosas macrocíclicas (por ejemplo ivermectina).

Ciertas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum infestan el tubo intestinal del animal anfitrión, aunque otros de las especies Haemonchus y Ostercagia son parasíticos en el estómago y aquellos de las especies Dictyocaulus son parasíticos en el tejido de pulmón. Los parásitos de las familias Filariidae y Setariidae se pueden encontrar en el tejido celular interno y en los órganos, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es los parásitos de corazón del perro, Dirofilaria immitis. Los compuestos de la Fórmula I son altamente efectivos contra estos parásitos.

Las plagas que se pueden controlar mediante los compuestos de la Fórmula I también incluyen aquellos de la clase de Cestoda (platelmintos), por ejemplo las familias Mesocestoidae, especialmente del género Mesocestoides, en particular M. lineatus; Dilepidide, especialmente Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., en particular Joyeuxiella pasquali, y Diplopylidium spp., y Taeniidae, especialmente Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, y Echinocuccus spp., más preferiblemente Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinocuccus granulosus y Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis, así como también Multiceps multiceps.

Los compuestos de la Fórmula I son también adecuados para el control de Coccidiose, que puede aparecer especialmente en cerdos y pollos. Aparte de la bacteria Coli y Clostridiae, los Coccidiae son una de las más importantes causas de diarrea de cerdos destetados. El tipo más importante en el caso de los cerdos e Isospora suis. Los cerdos se llegan a infectar con los oocistos (esporas) de Isospora suis a través de la boca. Los oocistos migran en el intestino delgado, en donde ellos penetran en la mucosa intestinal delgada. Allí, ellos pasan a través de varias etapas de desarrollo. Entre el quinto a noveno y el onceavo a catorceavo día después de infección, los Coccidiae emergen de la mucosa intestinal y son entonces detectables de huevo en las heces. Este rompimiento origina gran daño a la mucosa intestinal. Los cerdos reaccionan al exhibir diarrea acuosa a pastosa amarillenta. Un poco rancia. Ocasionalmente, los cerdos individuales vomitan. Es habitual que ocurra diarrea entre el octavo y quinceavo día de
edad.

Más particularmente, Taenia hydatigena, T. pisiformis, T. ovis, T. taeniaeformis, Multiceps multiceps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus y E. multilocularis se controlan en o en perros y gatos simultáneamente con Dirofilaria immitis, Ancylostoma ssp., Toxocara ssp. y/o Trichuris vulpis. Igualmente preferido, se controlan simultáneamente Ctenocephalides felis y/o C. canis con los nemátodos y céstodos mencionados anteriormente.

Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I son adecuados para el control de parásitos patogénicos humanos. De esto, los representantes típicos que aparecen en el tubo digestivo son aquellos de las especies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius. Los compuestos de la presente invención son también efectivos contra parásitos de las especies Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia de Filariidae, que aparecen en la sangre, en el tejido y en varios órganos, y también contra Dracunculus y parásitos de las especies Strongyloides y Trichinella, que infectan el tubo gastrointestinal en particular.

Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula I son también efectivos contra hongos patogénicos y perjudiciales en humanos y animales.

La buena actividad pesticida de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención corresponde a un índice de mortalidad de por lo menos 50-60% de las plagas mencionadas. En particular, los compuestos de la Fórmula I son notables para la excepcionalmente larga duración de la eficacia.

Los compuestos de la Fórmula I se emplean preferiblemente en forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes utilizados convencionalmente en la técnica de la Formulación y se pueden procesar por lo tanto en una forma conocida para dar, por ejemplo, concentrados emulsifiables, directamente soluciones diluibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, gránulos o microencapsulaciones en sustancias poliméricas. Como con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos pretendidos y las circunstancias prevalentes.

La formulación, es decir los agentes, preparaciones o composiciones que contienen el ingrediente activo de la Fórmula I, o combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido o líquido, se producen en una forma conocida per se, por ejemplo al mezcla íntimamente y/o moler los ingredientes activos con composiciones de rociado, por ejemplo con disolventes, portadores sólidos, y opcionalmente compuestos activos de superficie (tensoactivos).

Los disolventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tal como etanol, propanol o butanol, y glicoles y sus éteres y ésteres, tal como propilenglicol, dipropilenglicol, éter etilenglicol, etilenglicol monometil o -etil, éter cetonas, tal como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetanol, disolventes polares fuertes, tal como N-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, aceites vegetales, tal como de colza, de ricino, de coco, o aceite de soya, y también, si es apropiado, aceites de silicona.

Las formas de aplicación preferidas para uso en animales de sangre caliente en el control de helmintos incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones (enjuagues), aditivos alimenticios, polvos, comprimidos que incluye comprimidos efervescentes, bolas, cápsulas, microcápsulas y formulaciones para vertido, por lo que la compatibilidad fisiológica de los excipientes de formulación se pueden tomar en consideración.

Los aglutinantes para los comprimidos y bolos se pueden modificar químicamente por sustancias naturales poliméricas que son solubles en agua o en alcohol, tal como almidón, celulosa o derivados de proteína (por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tal como zeína, gelatina y similares), así como también polímeros sintéticos, tal como alcohol polivinílico, povidona etc. Los comprimidos también contienen rellenos (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.), deslizantes y desintegrantes.

Si están presentes antihelmínticos en la forma de concentrados de alimentación, entonces los portadores utilizados son por ejemplo alimentaciones de desempeño, grano de alimentación o concentrados de proteína. Tales concentrados de alimentación o composiciones pueden contener, aparte de los ingredientes activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u otros pesticidas, principalmente bacteriostatos, fungistatas, coccidiostatas, o aún preparaciones de hormona, sustancias que tienen acción anabólica o sustancias que promueven el crecimiento, que afectan la calidad de la carne de los animales para sacrificio o que son benéficos para el organismo en otra forma. Si las composiciones o los ingredientes activos de la Fórmula I contenidos allí se agregan directamente al alimento o a las bebidas, entonces el alimento formulado o la bebida contiene los ingredientes activos preferiblemente en una concentración de ca. 0.0005 a 0.02% en peso (5-200 ppm).

Los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros biocidas. Ellos se pueden combinar con pesticidas que tienen la misma esfera de actividad por ejemplo para incrementar la actividad, o con sustancias que tienen otra espera de actividad por ejemplo para ampliar el rango de actividad. También puede ser sensible agregar los así llamados repelentes. Si el rango de actividad se extiende a los endoparásitos, por ejemplo gusanos, los compuestos de la Fórmula I se combinan adecuadamente con sustancias que tienen propiedades endoparasíticas. Por su puesto, ellos también se pueden utilizar en combinación con composiciones antibactericidas. Ya que los compuestos de la Fórmula I son adulticidas, es decir ya que ellos son efectivos en particular contra las etapas adultas de los parásitos objetivos, es muy ventajoso la adición de pesticidas que en su lugar atacan las etapas jóvenes de los parásitos. En esta forma, se recuperará la mayor parte de aquellos parásitos que producen gran daño económico. Más aún, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, es decir la cantidad total del ingrediente activo se puede reducir, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de patrones de combinación y especialmente los patrones de combinación preferidos se denominan en los siguientes, por lo que las combinaciones pueden contener uno o más de estos patrones en adición a un compuesto de la Fórmula I.

Los patrones adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo variante de actividad, que se mencionan adelante y que se han conocido por la persona experta en la técnica durante largo tiempo, por ejemplo inhibidores de síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas jóvenes; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de banda amplia, acaricidas de banda amplia y nematicidas; y también los antihelmínticos bien conocidos y sustancias que destierran insectos- y/o ácaros, dichos repelentes o separadores.

Ejemplos no limitantes de de insecticidas y acaricidas adecuados son:

5

6

7

Ejemplos no limitantes de antihelmínticos adecuados se denominan en los siguientes, unos pocos representantes tienen actividad insecticida y acaricida en adición a la actividad antihelmíntica, y ya están parcialmente en la lista anterior.

(A1) Praziguantel = 2-ciclohexilocarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-\alpha]isoquinolina

(A2) Closantel = 3,5-diiodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobencil)fenil]-salicilamida

(A3) Triclabendazol = 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol

(A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1b]tiazol

(A5) Mebendazol = metil éster de ácido (5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbamínico

(A6) Omfalotin = un producto de fermentación macricíclica de los hongos Omphalotus olearius descritos en la WO97/20857

(A7) Abamectin = avermectina B1

(A8) Ivermectina = 22,23-dihidroavermectina B1

(A9) Móxidoctina = 5-O-demetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicina B

(A10) Doramectina = 25-ciclohexilo-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-avermectina A1a

(A11) Milbemectina = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4

(A12) Milbemicinaoxima = 5-oxima de milbemectina

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Ejemplos no limitantes de repelentes adecuados y separadores son:

(R1) DEET (N, N-dietil-m-toluamida)

(R2) KBR 3023 N-butilo -2-oxica\Lambdaonil-(2-hidroxi)-piperidina

(R3) Cimiazol = N,-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-ilideno-2,4-xilideno

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Los dichos patrones en la mezcla son los más conocidos por los especialistas en este campo. Se describen en su mayoría en varias ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Councilo, Londres, y otros en las varias ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA o en la literatura de patente. Por lo tanto, el siguiente listado se restringe a pocos lugares donde ellos se pueden encontrar por vía de ejemplo.

(I) 2-Metil-2-(metiltio)propionaldehído-O-metilcarbamoiloxima (Aldicarb), de The Pesticide Manual, 11th Ed. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 26;

(II) S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetil)O,O-dimetil-fosforoditioato (Azinfos-metil), de The
Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 67;

(III) Etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil-\beta-alaninato (Ben-
furacarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 96;

(IV) 2-Metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Bifenthrin), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 118;

(V) 2-terc-butilo imino-3-isopropil-5-fenil-1,3,5-tiadiazian-4-ona (Buprofezin), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 157;

(VI) 2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (Carbofurano), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 186;

(VII) 2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilo aminotio)metilcarbamato (Carbosulfan), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 188;

(VIII) S,S'-(2-dimetilaminotrimetileno)-bis(tiocarbamato) (Cartap), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 193;

(IX) 1-[3,5-Dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-urea (Clorfluazurón), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 213;

(X) O,O-dietil-O-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (Clorpirifos), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 235;

(XI) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-di-metilciclopropanocarboxilato (Ciflutrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 293;

(XII) Mezcla de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Lambda-Cihalotrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 300;

(XIII) Racemato que consiste de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Alfa-cipermetrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 308;

(XIV) una mezcla de los estereoisómeros de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil (1RS,3RS,-1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (zeta-Cpermetrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 314;

(XV) (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Deltametrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 344;

(XVI) (4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (Diflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-Hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ilenebismetileno)-sulfito (Endosulfán), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 459;

(XVIII) \alpha-etiltio-o-tolil-metilcarbamato (Etiofencarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 479;

(XIX) O,O-dimetil-O-4-nitro-m-tolil-fosforotioato (Fenitrotión), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 514;

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(XX) 2-sec-butilo fenil-metilcarbamato (Fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 516;

(XXI) (RS)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (Fenvalerato), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 539;

(XXII) S-[formil(metil)carbamoilmetil]-O,O-dimetil-fosforoditioato (Formotión), de The Pesticide Manual,
11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 625;

(XXIII) 4-Metiltio-3,5-xilil-metilcarbamato (Metiocarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 813;

(XXIV) 7-Clorobiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-il-dimetilfosfato (Heptenofos), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 670;

(XXV) 1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (Imidacloprid), de The Pesticide Manual,
11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 706;

(XXVI) 2-isopropilfenil-metilcarbamato (Isoprocarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 729;

(XXVII) O,S-dimetil-fosforamidotioato (Metamidofos), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 808;

(XXVIII) S-Metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato (Metomil), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 815;

(XXIX) Metil-3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato (Mevinfos), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 844;

(XXX) O,O-dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (Paratión), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 926;

(XXXI) O,O-dimetil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (Paratión-metilo), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 928;

(XXXII) S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-O,O-dietil-fosforditioato (Fosalona), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 963;

(XXXIII) 2-Dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-il-dimetilcarbamato (Pirimicarb), de The Pesticide Manual,
11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 985;

(XXXIV) 2-isopropoxifenil-metilcarbamato (Propoxur), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1036;

(XXXV) 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (Teflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1158;

(XXXVI) S-terc-butilo tiometil-O,O-dimetil-fosforoditioato (Terbufos), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1165;

(XXXVII) etil-(3-terc.-butilo-1-dimetilcarbamoil-1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)-acetato, (Triazamato), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1224;

(XXXVIII) Abamectina, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 3;

(XXXIX) 2-sec-butilo fenil-metilcarbamato (Fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 516;

(XL) N-terc.-butilo-N-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida (Tebufenozida), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1147;

(XLI) (6)-5-amino-1-(2,6-dicloro-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolil)-4-trifluorometil-sulfinilpirazol-3-carbonitrilo (Fipronil), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 545;

(XLII) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropano-
carboxilato (beta-Ciflutrina), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 295;

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(XLIII) (4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil](dimetil)silano (Silafluofen), de The Pesticide Manual,
11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1105;

(XLIV) terc.-butilo (E)-\alpha-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato (Fenpiroximato), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 530;

(XLV) 2-terc.-butilo-5-(4-terc.-butilo benciltio)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona (Piridaben), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazolina (Fenazaquin), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 507;

(XLVII) 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-éter (Piriproxifen), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1073;

(XLVIII) 5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi]etil}-6-etilpirimidina-4-amina (Pirimidifen), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1070;

(XLIX) (E)-N-(6-cloro-3 -piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidenodiamina (Nitenpiram), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 880;

(L) (E)-N1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-N2-ciano-N1-metilacetamidina (NI-25, Acetamiprid), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 9;

(LI) Avermectina B1, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 3;

(LII) un extracto activo de insecto de una planta, especialmente (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexhidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (Rotenona), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1097; y un extracto de Azadirachta indica, especialmente azadirachtin, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página
59; y

(LIII) una preparación que contiene nemátodos activos de insecto, preferiblemente Heterorhabditis bacteriofora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 671; Steinernema feltiae, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1115 y Steinernema scapterisci, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1116;

(LIV) una preparación obtenible de Bacillus subtilis, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 72; o de una cepa de Bacillus thuringiensis con la excepción de compuestos aislado de GC91 o de NCTC11821; The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 73;

(LV) una preparación que contiene hongos activos de insecto, preferiblemente Verticillium lecanii, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 83;

(LVI) una preparación que contiene virus activos de insecto, preferiblemente Neodipridon Sertifer NPV, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 759 y virus Cydia pomonella granulosis, de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 291;

(CLXXXI) 7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil(4-trifluorometoxifenil)-carbamoil]indol[1,2e]oxazolina-4a-carboxilato (DPX-MP062, Indoxicarb), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 453;

(CLXXXII) N'-terc.-butilo -N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, Metoxifenozida), de The Pesticide Manual, 11thEd. (1997), The British Crop Protection Councilo, Londres, página 1094; y

(CLXXXIII) isopropiléster de ácido (N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazinecarboxílico (D 2341), de Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493; (R2) Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, Agosto 25-29 (1996), AGRO-020. Publisher: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.

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Como una consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto esencial adicional de la presente invención se relaciona con preparaciones de combinaciones para el control de parásitos en animales de sangre caliente, caracterizado porque ellos contienen, en adición a un compuesto de la Fórmula I, por lo menos un ingrediente activo adicional que tienen la misma o diferentes esferas de actividad y por lo menos un portador fisiológicamente aceptable. La presente invención no se restringe a combinaciones de dos veces.

Especialmente los patrones de combinación preferidos para los compuestos de la fórmula I de la presente invención son las lactosas macrocíclicas químicamente modificadas o naturales más modernas (macrolidas), tal como avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, que incluyen representadores prominentes tal como Ivermectina, Doramectina, Móxidoctin, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, Milbemicina oxime, Nemadectina, y un derivado de las mismas, en la forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente
aceptable.

La combinación de estas dos diferentes clases de compuestos conduce a varios efectos ventajosos. En un primer instante, uno observa una amplitud del espectro de actividad con respecto a los endo-parásitos. El producto de combinación es altamente activo contra todas las clases de gusanos comercialmente importantes y, lo que es realmente sorprendente, también contra etapas de larva metabólicamente activas. Las investigaciones relacionadas con contrarrestar las etapas de larva aún continúan pero a su vez pueden que el producto de combinación también será efectivo contra estas etapas.

Una ventaja adicional del producto de combinación es el manejo de resistencia a la plaga, que significa que la ocurrencia de la resistencia contra los compuestos de la Fórmula I se puede retrasar drásticamente mediante la administración del producto de combinación en lugar de aplicar los compuestos de la Fórmula I solos. Otra ventaja es que el producto de combinación se puede utilizar exitosamente aún en aquellos casos donde la población de gusanos ya ha desarrollado resistencia contra algunas lactosas macrocíclicas.

Más allá de esto, una mayor ventaja de los compuestos de la Fórmula I es exhibir su completa eficacia contra gusanos resistentes a los productos utilizados comúnmente tal como los representantes de las lactosas macrocíclicas, por ejemplo Ivermectina o Móxidoctina, y a Levamisol o representantes de la clase benzimidazol de antihelmín-
ticos.

Las lactonas macrocíclicas son más preferidas debido a que ellas exhiben un amplio espectro de actividad. La mayoría de ellos exhiben actividad ecto- y endo parasítica en paralelo. Por lo tanto, ellos son también llamados endectocidas. Las lactonas macrocíclicas unidas a los canales de cloro glutamato originan parálisis de los parásitos en primera instancia, seguido por su muerte.

En el contexto de la invención, un grupo preferido de las lactonas macrocíclicas se representa por los compuestos de la Fórmula

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en donde X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H_{2})-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH_{3})-; R_{1} es hidrógeno o uno de los radicales

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R_{4} es hidroxilo, -NH-CH_{3} o -NH-OCH_{3}; R_{2} es hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH(CH_{3})-CH_{3}, -CH(CH_{3})-C_{2}H_{3}, -C(CH_{3}) =CH-CH(CH_{3})_{2} o ciclohexilo; y si la unión entre los átomos 22 y 23 representa en enlace doble del átomo de carbono en la posición 23 no se sustituye ya que Y es =C(H)-, o si la unión entre los átomos 22 y 23 es un enlace sencillo átomo de carbono en la posición 23 no se sustituye o sustituido por hidroxi o por el grupo =N-O-CH_{3} ya que Y es -C(H_{2})-; -C(H) (OH)-; o -C(=N-OCH_{3})-; en forma libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable.

Los representantes típicos y especialmente preferidos de los compuestos de la Fórmula A son:

1) Ivermectina es 22,23-Dihidroabamectina; 22,23-dihidroavermectina B1; o 22,23-dihidro-C-076B1, en donde X es -C (H)(OH)-; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es el radical

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R_{2} es -CH(CH_{3})-CH_{3} o -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5} y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Ivermectina se conoce de US-4,199,569.

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2) Doramectina es 25-Ciclohexilo-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)avermectina A1a, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; R_{1} es el radical

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R_{2} es ciclohexilo y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa en enlace doble. Doramectina se conoce de US-5,089,480.

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3) Móxidoctina, es [6R ,23E, 25S (E)]-5-O-Demetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(me-
toxiimino) milbemicina B, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es -C(=N-OCH_{3})-; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es -C(CH_{3})=CH-CH(CH_{3})_{2}; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Móxidoctina se conoce de EP-0,237,339 y US-4,916,154.

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4) Selamectina es 25-ciclohexilo-25-de(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)avermectina B1 monosacárido y así un compuesto de la Fórmula A, en donde X es -C(=N-OH)-; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es el radical

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12

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R_{2} es ciclohexilo; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Selamectina se conoce por ejemplo de: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTINA; A novel endectocide for dogs and cats. A Pfizer Symposium, held in conjunction with The 17th international Conference of the World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19 Agosto 1999. Copenhagen, Dinamarca.

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5) Emamectina es (4''-R)-5-O-demetil-4''-desoxi-4''-(metilamino)avermectina A1a y (4''-R)-5-O-demetil-25-de (1-metilpropil)-4''-desoxi-4''-(metilamino)-25-(1-metiletil)avermectina A1a (9:1), en donde X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; R_{1} es

13

R_{2} es-CH(CH_{3})-CH_{3}, o -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa en enlace doble. Emamectina se conoce de US-4,874,749.

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6) Eprinomectina es (4''-R)-4''-epi-(acetilamino)-4''-desoxiavermectina B1, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; R_{1} es el radical

14

R_{2} es -CH(CH_{3})-CH_{3}, o -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa en enlace doble. Eprinomectina se conoce de US-4,427,663.

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7) Milbemectina es (6R,25R)-5-O-demetil-28-desoxi-6,28-epoxi-25-metilmilbemicina, en donde X es
-C(H)(OH)-; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es -CH_{3}, o -C_{2}H_{5}; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Milbemectina se conoce de US-3,950,360.

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8) Abamectina es Avermectina B1 que también se llama 5-O-demetilavermectina A1a y 5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-25-(1-metiletil)avermectina A1a (4:1), en donde X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; R_{1} es el radical

15

R_{2} es -CH(CH_{3})-CH_{3}, o -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa en enlace doble. Abamectina se conoce de US-4,310,519.

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9) Oxima milbemicina es milbemicina A4 5-oxima; milbemicina A3 5-oxima, en donde X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es -CH(CH_{3})-CH_{3}, o -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Oxima milbemicina se conoce de US-4,547,520.

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10) El compuesto de la Fórmula A en donde X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es el radical

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R_{2} es -CH_{3} o C_{2}H_{5}, y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Este compuesto se conoce de WO 01/83500.

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11) Nemadectina es antibiótico S-541A; también llamado [6 R, 23S, 25S, (E)]-5-O-Demetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-hidroximilbemicina B; en donde X es =CH-OH; Y es -C(H_{2})-; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es -C(CH_{3}) =CH-CH(CH_{3})_{2} y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Nemadectina se conoce de US-4,869,901.

Los compuestos específicamente mencionados bajo los ítems 1-11 aquí anteriores son las realizaciones preferidas de la presente invención y se pueden utilizar solos o en combinación con otro endo-parasiticida, ecto-parasiticida o endecticida.

Especialmente los patrones de combinación preferidos son Ivermectina, Abamectina y Móxidoctina.

Como una regla, las composiciones antihelmínticas de acuerdo con la invención contienen 0.1 a 99% en peso, especialmente 0.1 a 95% en peso del ingrediente activo de la Fórmula I, Ia o mezclas de los mismos, 99.9 a 1% en peso, especialmente 99.8 a 5% en peso de una mezcla líquida o sólida, que incluye 0 a 25% en peso, especialmente 0.1 a 25% en peso de un tensoactivo.

La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales a ser tratados tiene lugar tópicamente, peroralmente, parenteralmente o subcutáneamente, la composición está presente en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, (enjuagues), polvos, comprimidos, bolas, cápsulas y formulaciones para verter.

El método de unción dorsal o unción en cruz consiste en aplicar el compuesto de la Fórmula I a una ubicación específica de la piel o recubrimiento, ventajosamente en el cuello o esqueleto del animal. Esto tiene lugar por ejemplo al aplicar un hisopo o rociado de la formulación de unción dorsal o unción en cruz en un área relativamente pequeña del recubrimiento, de donde se dispersa la sustancia activa más automáticamente sobre áreas amplias del pelaje para la naturaleza de rociado de los componentes en la formulación y asistido por los movimientos del animal.

Las formulaciones de unción dorsal o unción en cruz contienen adecuadamente portadores, que promueven el dispersado rápido sobre la superficie de la piel o en el recubrimiento del animal anfitrión, y son generalmente con respecto a aceites de rociado. Los portadores adecuados son por ejemplo soluciones aceitosas; soluciones alcohólicas y isopropanólicas tal como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleilo; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tal como miristato isopropilo, palmitato isopropilo, oxalato de ácido láurico, éster oleilo de ácido oleico, éster decilo de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato oleilo, oleato decilo, ésteres de ácido capricho de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12}-C_{18}; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tal como dibutil ftalato, diisopropil isoftalato, éster diisopropilo de ácido adípico, adipato di-n-butilo o también soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. También puede ser ventajoso para un agente de dispersión por estar adicionalmente presente, tal como uno conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son 2-pirrolidona, 2-(N-alquil)pirrolidona, acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres de los mismos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.

Las soluciones aceitosas incluyen por ejemplo aceites vegetales tal como aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de ricino y aceite de semilla de algodón. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidizada. También se pueden utilizar parafinas y aceites de silicona.

Una formulación de unción dorsal o unción en cruz contiene generalmente 1 a 20% en peso de un compuesto de la Fórmula I, 0.1 a 50% en peso del agente dispersante y 45 a 98.9% en peso del disolvente.

El método de unción dorsal o unción en cruz es especialmente ventajoso para uso en animales de manada tal como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en los que es difícil o consume tiempo tratar todos los animales oralmente o por inyección. Debido a su simplicidad, este método por supuesto también se puede utilizar para todos los otros animales, que incluye animales domésticos individuales o mascotas, y se favorece grandemente por los cuidadores de los animales, como se puede llevar a cabo frecuentemente sin la presencia de la especialidad del veterinario.

Aunque se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final normalmente utilizará formulaciones diluidas.

Tales composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tal como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglutinantes o espesantes, así como también otros ingredientes activos, con el fin de alcanzar efectos especiales.

Las composiciones antihelmínticas de este tipo, que se utilizan por el usuario final, de forma similar forman un constituyente de la presente invención.

En cada uno de los procesos de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para control de plagas de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de la Fórmula I se pueden utilizar en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de los mismos.

La invención también incluye un método para proteger profilácticamente animales de sangre caliente, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parasíticos, que se caracteriza porque los ingredientes activos de la Fórmula o las formulaciones de ingrediente activo preparadas aquí se administran a los animales como un aditivo para el alimento, o para las bebidas o también en forma líquida o sólida, oralmente o por inyección o parenteralmente. La invención también incluye los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención para uso en uno de los procesos dichos.

Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención sin restringirla, el término ingrediente activo representa una sustancia listada en la tabla 1.

En particular, las formulaciones preferidas se hacen como sigue:

(% = porcentaje en peso)

Ejemplos de formulación

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El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno, se esparce en el portador y el disolvente se concentra posteriormente mediante evaporación bajo vacío. Los granulados de este tipo se pueden mezclar con el alimento del animal.

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El ingrediente activo finamente molido eventualmente se aplica en un mezclador al caolín que se ha humedecido con polietilenglicol. En esta forma, se obtienen gránulos recubiertos libres de polvo.

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Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite mientras se agita y, si se requiere, con calentamiento gentil, luego de enfriado hecho para el volumen deseado y filtrado estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0.22 mm.

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Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del disolvente mientras se agita, hecho al volumen deseado y se filtra estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0.22 mm.

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Preparación: El ingrediente activo se disuelve en los disolventes y el tensoactivo, y se hace con agua al volumen deseado. Se filtra estéril a través de un filtro de membrana apropiado de tamaño de poro 0.22 mm.

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Los sistemas acuosos también se pueden utilizar preferiblemente para aplicación oral y/o intraruminal. Las composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tal como estabilizantes, por ejemplo donde los aceites vegetales se epoxidicen apropiadamente (aceite de coco epoxidizado, aceite de col, o aceite de soya); antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes, espesantes, así como también fertilizantes o otros ingredientes activos para alcanzar efectos especiales.

Las sustancias biológicamente activas adicionales o aditivos, que son neutros hacia los compuestos de la Fórmula I y no tienen un efecto perjudicial en el animal anfitrión a ser tratado, así como también sales minerales o vitaminas, también se pueden agregar a las composiciones descritas.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Ellos no limitan la invención. La letra "h" permanece para hora.

Ejemplos de Preparación Ejemplo 1 N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-{2,4-diclorofenoxi}-fenoxi)-etil]-4-trifluorometoxibenzamida

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a) Se disuelven 30.8 g de 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo, 39.1 g de 2,4-diclorofenol y 78.2 g de carbonato de cesio en 180 ml de dimetilformamida y se agita a 120º durante 22 h. Después de enfriar, la solución se diluye con éter de dietilo, se lava con agua, una solución acuosa al 1N de hidróxido de sodio, una solución acuosa al 1N de cloruro de hidrógeno y finalmente con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para producir 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-metoxibenzonitrilo.

b) Se disuelven 56 g de 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-metoxibenzonitrilo en 120 ml de diclorometano. A 0º, una solución al 1M de borontribromuro en diclorometano se agrega lentamente en 4 porciones de 6 ml cada una. La mezcla de reacción luego se agita durante 2 días a temperatura ambiente. Después de enfriamiento regenerado a 0º, se agrega agua cuidadosamente hasta que no se observa más reacción. La mezcla de reacción luego se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y finalmente con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo vacío.

El residuo se recristaliza de éter/hexano para producir 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-hidroxibenzonitrilo.

c) Se disuelven 21.56 g de 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-hidroxibenzonitrilo, 14.2 g de cloroacetona, 12.8 g de carbonato de potasio y 170 mg de yoduro de potasio en 300 ml de acetona y se hierve bajo reflujo durante 5 h. Después de enfriar, el precipitado se filtra, se concentra mediante evaporación, se redisuelve en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa al 1N de hidróxido de sodio, agua, una solución acuosa al 1N de cloruro de hidrógeno y finalmente con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se recristaliza de etilacetato/hexano para producir 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-(2-oxopropoxi)-benzonitrilo.

d) Se suspenden 20.2 g de 4-(2,4-diclorofenoxi)-3-(2-oxopropoxi)-benzonitrilo y 4.4 g de cianuro de en 300 ml de una solución al 2M de amoniaco en etanol y se agita durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo vacío y el residuo recristaliza del éter para producir 3-(2-amino-2-ciano-1-propoxi)-4-(2,4-diclorofenoxi)-benzonitrilo.

e) Se disuelven 13.04 g de 3-(2-amino-2-ciano-1-propoxi)-4-(2,4-diclorofenoxi)-benzonitrilo y 6.1 g de etildiisopropilamina en 120 ml de diclorometano. Después de enfriar la mezcla a 0º, se agrega 9.9 g de cloruro 4-trifluorometoxibenzoilo, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentra bajo vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa al 1N de hidróxido de sodio, agua, una solución acuosa al 1N de cloruro de hidrógeno, de nuevo con agua y finalmente con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo primo luego se recristaliza en éter de dietilo/hexano, produciendo así el compuesto del título con un punto de fusión de 151-2º.

Las sustancias nombradas en la siguiente tabla también se pueden preparar análogamente al método descrito anteriormente.

Los valores de los puntos de ebullición se dan en ºC.

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TABLA 1

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Ejemplos Biológicos 1. Prueba In-vivo en Trichostrongylus colubriformis y Haemonchus contortus en gerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) utilizando aplicación peroral

Se infectan gerbos Mongoles se seis a ocho semanas de edad a través de un tubo en el estómago con ca. 2000 larvas de tercera etapas cada una de T. colubriformis y H. contortus. 6 días después de infección, los gerbos se tratan mediante aplicación peroral con los compuestos de prueba, de disuelve en una mezcla de 2 partes DMSO y 1 parte polietilenglicol (PEG 400), en cantidades de 100, 32 y 10-0.1 mg/kg. En el día 9 (3 días después de tratamiento), cuando la mayoría de los H. contortus que están todavía presentes están en la última cuarta etapa de larva y la mayoría de de los T. colubriformis son adultos inmaduros, Los gerbos se matan con el fin de contar los gusanos. La eficacia se calcula como él % de reducción del número de gusanos en cada gerbo, comparado con el promedio geométrico del número de gusanos de 6 infectados y gerbos no tratados.

En esta prueba, se logra una vasta reducción en la infestación de nemátodos con compuestos de la Fórmula I. En particular, compuestos 1.11, 1.19, 1.47, 1.58, 1.59, 1.60, 1.61, 1.62, 1.63, 1.64, 1.65, 1.66, 1.96, 1.105, 1.106, 1.107, 1.109 de la Tabla 1 efectúa eliminación completa de la infestación de nemátodos en una dosis de 16 mg/kg.

Para examinar la actividad insecticida y/o acaricida de los compuestos de la Fórmula I en animales y plantas, se pueden utilizar los siguientes métodos de prueba.

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2. Actividad en larvas L1 de Lucilia sericata

Se mezcla 1 ml de una solución acuosa de la sustancia activa a ser probada con 3 ml de un medio de crecimiento de larvas especial a ca. 50ºC, ya que se obtiene un homogenato de 250 o 125 ppm del contenido de ingrediente activo. Ca. Se utilizan 30 larvas Lucilia (L1) en cada muestra de tubo de prueba. Después de 4 días, se determina el índice de mortalidad.

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3. Actividad acaricida en Boophilus microplus (cepa Biarra)

Una pieza de cinta pegante se adhiere horizontalmente a una lámina de PVC, de tal manera que 10 garrapatas hembras engordadas completamente de Boophilus microplus (cepa Biarra) se pueden adherir a estas por sus espaldas, lado por lado, en una fila. Utilizando una aguja para inyección, se inyecta 1 ml de un líquido a cada garrapata. El líquido es 1:1 de mezcla de polietilenglicol y acetona y este contiene, disuelto allí, una cierta cantidad del ingrediente activo seleccionado de 1, 0.1 o 0.01 mg por garrapata. A los animales de control se les da una inyección sin ingrediente activo. Después de tratamiento, los animales se mantienen bajo condiciones normales en un insectario a ca. 28ºC y a 80% de humedad relativa hasta que tiene lugar ovoposición y las larvas han eclosionado de los huevos de los animales de control. La actividad de una sustancia probada se determina por IR90, es decir se hace una evaluación de la dosificación del ingrediente activo en el que 9 de 10 garrapatas hembra (=90%) ponen huevos que son infértiles aún después de 30 días.

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4. Eficacia In vitro en Boophilus microplus hembra congestionada (BIARRA)

Se adhieren 4x10 garrapatas hembras congestionadas de la cepa BIARRA resistente a OP en una cinta pegante y se cubren durante 1 hora con una bola de lana de algodón enjuagada en una emulsión o suspensión del compuesto de prueba en concentraciones de 500, 125, 31 y 8 ppm respectivamente. La evaluación tiene lugar 28 días después con base en la mortalidad, ovoposición y larvas eclosionadas.

Se muestran una indicación de la actividad de los compuestos de prueba por el número de hembras que

- mueren rápidamente antes de poner huevos,

- supervivencia durante algún tiempo sin poner huevos,

- poner huevos en los que no se forman embriones,

- poner huevos en los que se forman embriones, de las larvas que no eclosionan, y

- poner huevos en los que se forman embriones, de los que las larvas normalmente eclosionan dentro 26 a 27 días.

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5. La eficacia In vitro en ninfas de Amblyomma hebraeum

Se colocan aproximadamente 5 ninfas en ayuno en un tubo de prueba de poliestireno que contienen 2 ml del compuesto de prueba en solución, suspensión o emulsión.

Después de inmersión durante 10 minutos, y agitación durante 2x10 segundos en un mezclador vortex, los tubos de prueba se bloquean con una faja apretada de lana de algodón y se rotan. Tan pronto como todo el líquido se ha enjuagado por la bola de lana de algodón, se empuja la mitad en el tubo de prueba que todavía se rota, ya que más del líquido se escurre de la bola de algodón y fluye en una caja de Petri adelante.

Los tubos de prueba se mantienen a temperatura ambiente en un cuarto con luz día hasta que se evalúa. Después de 14 días, se sumergen los tubos de prueba en un beaker de agua hervida. Si las garrapatas empiezan a moverse en la reacción al calor, la sustancia de prueba es inactiva en la concentración probada, de otra forma las garrapatas se registran como muertas y las sustancias de prueba se registran como activas en la concentración probada. Todas las sustancias se prueban en un rango de concentración de 0.1 a 100 ppm.

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6. Actividad contra Dermanyssus gallinae

Se agregan 2 a 3 ml de una solución que contiene 10 ppm de ingrediente activo, y ca. 200 ácaros (Dermanyssus gailinae) en diferentes etapas de desarrollo a un recipiente de vidrio que se abre en la superficie. Luego el recipiente se cierra con una faja de lana de algodón, se agita durante 10 minutos hasta que los ácaros se humedecen completamente, y luego se invierten brevemente ya que se puede absorber el restante de la solución de prueba mediante lana de algodón. Después de 3 días, la mortalidad de los ácaros de determina al contar los individuos muertos y se indica como un porcentaje.

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7. Actividad contra Mosca domestica

Se trata un cubo de azúcar con una solución de la sustancia de prueba en tal una forma que la concentración de la sustancia de prueba en el azúcar, después de secado durante la noche, es 250 ppm. El cubo tratado en esta forma se coloca en un plato de aluminio con lana de algodón húmeda y 10 moscas domesticas adultas de una cepa resistente a OP, se cubren con un beaker y se incuban a 25ºC. Se determina el índice de mortalidad después de 24 horas.

Claims (25)

1. Un compuesto de la Fórmula

31

en donde

R

significa alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{2}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}-halo-alquilo C_{2}-C_{6};

X_{1}

significa un enlace sencillo, O, S, S(O) o S(O)_{2};

X_{2}

significa halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, OH, NH_{2}, COOH, CONH_{2}, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{6} o alquilcarboxamido C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1,

X_{2}

puede diferir uno del otro;

m

significa 1, 2, 3 o 4; y

n

es 1, 2, 3, 4 o 5.

2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o halo-alquilo C_{1}-C_{6}.

3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halo-alquilo C_{1}-C_{4}.

4. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halo-alquilo C_{1}-C_{2}.

5. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X, es un enlace sencillo, O o S.

6. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{1} es O o S.

7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{1} es O.

8. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{2} Es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6},alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},alquiltio C_{1}-C_{6},alquilsulfinilo C_{1}-C_{6},alquilsulfo-
nilo C_{1}-C_{6},alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro.

9. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{2} Es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro.

10. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{2} es cloro o flúor, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro.

11. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X_{2} es cloro.

12. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 1, 2 o 3.

13. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 1 o 2.

14. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 1.

15. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 1, 2 o 3.

16. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 1 o 2.

17. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 2.

18. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es alquilo C_{1}-C_{6} o halo-alquilo C_{1}-C_{6}; X_{1} es un enlace sencillo, O o S; X_{2} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6},alcoxi C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi C_{1}-C_{6},alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6},alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6} o halo-alquilsulfonilamino C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro; m es 1, 2 o 3; y n es 1, 2 o 3.

19. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halo-alquilo C_{1}-C_{4}; X_{1} es O o S; X_{2} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halo-alcoxi C_{1}-C_{6}, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro; m es 1 o 2; y n es 1 o 2.

20. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halo-alquilo C_{1}-C_{2}; X_{1} es O; X_{2} es cloro o flúor, por lo que si n es mayor de 1, X_{2} puede diferir uno del otro; m es 1, y n es 2.

21. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es halo-alquilo C_{1}-C_{2}; X_{1} es O; X_{2} es cloro; m es 1, y n es 2.

22. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene el nombre N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-{2,4-diclorofenoxi}-fenoxi)-etil]-4-trifluorometoxibenzamida.

23. proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I, respectivamente en forma libre o en forma de sal, de acuerdo con la reivindicación 1, por lo que un compuesto de la Fórmula

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en donde X_{2}, m y n se definen como se da para la Fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula

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en donde X_{1} y R se definen como se da para la Fórmula I y Q es un grupo saliente, opcionalmente en la presencia de un catalizador básico.

24. Composición para el control de parásitos en animales de sangre caliente, que contiene como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en adición a portadores y/o dispersantes fisiológicamente aceptables.

25. Uso de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en animales de sangre caliente.