BRPI0416294B1 - Composto, composição para o controle de parasitas e uso de um composto - Google Patents

Abstract

"derivados de amidoacetonitrila". a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (i) em que x, y e w possuem os significados apresentados na reivindicação 1 e, opcionalmente, aos enantiômeros dos mesmos. os ingredientes ativos apresentam vantajosas propriedades pesticidas, sendo especialmente adequados para o controle de parasitas em animais de sangue quente.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PARASITAS E USO DE UM COMPOSTO (51) Int.CI.: C07C 255/29; C07C 255/54; A01N 37/34 (30) Prioridade Unionista: 06/02/2004 GB 04 02677.9, 06/11/2003 EP 03 025290.2 (73) Titular(es): ELANCO TIERGESUNDHEIT AG (72) Inventor(es): NOÉLLE GAUVRY; THOMAS GOEBEL; PIERRE DUCRAY; FRANÇOIS PAUTRAT; RONALD KAMINSKY; MARTIN JUNG

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO PARA 0 CONTROLE DE PARASITAS E USO DE UM COMPOSTO

A presente invenção refere-se a novos compostos de amidoacetonitrila de fórmula:

em que:

- X significa Cl, Br ou CF3;

- Y significa uma ligação simples, 0, S, S(0) ou S(0)2; e

- W significa 0 ou S;

opcionalmente diastereoisômeros, enantiômeros e/ou tautômeros, cada qual respectivamente na forma livre ou na forma de sal, sua preparação e uso no controle de endo- e ectoparasitas, especialmente, helmintos, e em animais de sangue quente, especialmente animais de granja e animais domésticos produtivos, assim como, em plantas, além de adicionais pesticidas que contêm pelo menos um desses compostos.

Os compostos de amidoacetonitrila substituídos tendo atividade pesticida são descrito, por exemplo, no documento de patente EP-0.953.565 A2. Entretanto, os ingredientes ativos especificamente divulgados em tal documento nem sempre preenchem os requisitos com relação à potência e espectro de atividade. Portanto, existe uma necessidade para a disponibilização de ingredientes ativos com aperfeiçoadas propriedades pesticidas. Foi agora descoberto que os compostos de amidoacetonitrila de fórmula (I) apresentam excelente propriedades pesticidas, especialmente contra endo e ectoparasitas e em animais de sangue quente e plantas.

Pesquisas adicionais das propriedades pesticidas desses compostos mostraram que eles podem ser separados em três subconjuntos, cada um dos quais com um variado espectro de atividade: um grupo em que Y representa uma ligação simples, um segundo grupo em que Y é 0 e, finalmente, um grupo em que Y é S, S(0) ou S(0)2. Dentro de cada um desses

Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 6/12

··* • · • · ' • · ·· ♦ ··· * subconjuntos, as seguintes modalidades, dentro do escopo da invenção, são preferidas:

(1) Um composto de fórmula (I), em que:

W significa S.

(2) Um composto de fórmula (la):

em que:

- Y significa uma ligação simples; e

- X significa Cl ou CF₃; especialmente CF₃, (3) Um composto de fórmula (la), em que:

- Y representa O; e i

X - X significa Cl ou CF₃; especialmente CF₃.

(4) Um composto de fórmula (la), em que:

- Y representa S ou S(O)₂; especialmente S; e

/. - X significa Cl ou CF_3; especialmente CF₃.

(5) Um composto de fórmula (la), selecionado do grupo que consiste em:

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trifluorometilbenzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-420 trifluorometil benzam ida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluoronetilfenóxi)-etil]-4trifluorometil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trifluorometilbenzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometilbenzamida; e

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-44Í

trifluorometil-benzamida.

(6) Um composto de fórmula (Ia), selecionado do grupo que consiste em:

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxÍ)-etil]-45 trifluorometóxibenzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometóxibenzamida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etíl]-4trifluorometóxi-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trif I uo ro metóxi benza m id a;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometóxibenzamida; e

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-415 trifluorometóxi-benzamida;

¥ (7) Um composto de fórmula (Ia), selecionado do grupo que consiste em:

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etíl]-4trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1-cÍano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-425 trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluorometitfenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfanil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfinil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etÍI]-4-

trifluorometilsulfinil-benzamida;

Ν-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-thfluorometilfenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfinil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-45 trifluorometilsulfinil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfinil-benzamida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfinil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfonil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfonil-benzamida;

N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-415 trifluorometilsulfonil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxí)-etil]-4trifluorometilsulfonil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfonil-benzamida;

N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4trifluorometilsulfonil-benzamida.

Dentro do contexto da presente invenção, uma particular preferência é dada aos compostos indicados no exemplos das sínteses.

Um objetivo adicional da invenção é o processo para preparação 25 dos compostos de fórmula (I) em que W é O, respectiva mente na forma livre ou na forma de sal, por exemplo, caracterizado em que um composto de fórmula (ll):

II o qual é conhecido ou pode ser produzido de forma análoga aos correspondentes compostos conhecidos e em que Y é definido conforme descrito para

« ····· • · · ·· · · · » ··· · « · · * • · · ·

·.· ·· ···· a fórmula (I), é reagido com um composto de fórmula (III):

H

Q III,

H

X o qual é conhecido ou pode ser preparado de forma análoga aos correspondentes compostos conhecidos e em que X é definido conforme descrito para a fórmula (I) e Q representa um grupo de saída, opcionalmente, na presença de um catalisador básico e, se desejado, um composto de fórmula (I), onde W é O, o qual pode ser obtido de acordo com o presente método ou de algum outro modo, respectiva mente na forma livre ou na forma de sal, é convertido em um composto de fórmula (I), onde W é S, por exemplo, mediante reação com P4S10, ou em outro composto de fórmula (I), uma mistura de isômeros que pode ser obtida de acordo com o presente método é separada e 0 desejado isômero isolado e/ou um composto livre de fórmula (I), o qual pode ser obtido de acordo com o presente método, é convertido em um sal, ou um sal de um composto de fórmula (I), que pode ser obtido de acordo com 0 presente método, é convertido no composto livre de fórmula (I) ou em outro sal.

O que foi indicado acima para os sais dos compostos de fórmula (I) também se aplica, de modo análogo, aos sais dos materiais de partida listados anteriormente e em seguida.

Os participantes da reação podem ser reagidos entre si, na forma em que se encontram, isto é sem a adição de solvente ou diluente, por exemplo, no estado fundido. Entretanto, na maioria dos casos, a adição de um solvente ou diluente inerte, ou uma mistura dos mesmos, é vantajosa. Exemplos de tais solventes ou diluentes incluem: hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos e alicíclicos e hidrocarbonetos halogenados, tais como, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano ou tetracloroetano; éteres, tais como, éter dietílico, éter dipropílico, éster diisopropílico, éter dibutílico, éter metil-terc-butílico, éter monometil etilenoglicol, éter monoetil *·· ·* * etílenoglicol, dimetil éter etilenogiicol, dimetóxi-dietiléter, tetrahidrofurano ou dioxano; cetonas, tais como, acetona, metiletil cetona, ou metil-isobutil cetona; amidas, tais como, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, Ν,Νdimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácido hexametilfosfórico;

nitrilas, tais como, acetonitrila ou propionitrila; e sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila. O preferido é tetrahidrofurano.

Os grupos de saída Q preferidos, incluem os halogênios, tossilatos, mesilatos e triflatos, mais preferencialmente, os halogênios, especialmente, o flúor.

As bases adequadas para facilitar a reação incluem, por exemplo, os hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, hidretos, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas ou alquilsililamídas; alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas opcionalmente Nalquiladas e insaturadas, heterocíclicos básicos, hidróxidos de amônio, as15 sim como, aminas carbocíclicas. As bases que podem ser mencionadas por meio de exemplo incluem hidróxido de sódio, hidreto, amida, metanolato, acetato, carbonato, terc-butanolato de potássio, hidróxido, carbonato, hidreto, diisopropilamida de iítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, cictohexilamina, N20 ciclohexil-N,N-dimetilamina, Ν,Ν-dietÍlanilina, piridina, 4-(N,Ndimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metil-morfolina, hidróxido de benzitrimetil-amônio, assim como, 1,5-diazabiciclo[5,4,0]undec-5-eno (DBU). É dada preferência para os hidretos de metal, em particular, hidreto de sódio.

A reação, vantajosamente, ocorre na faixa de temperatura de aproximadamente -10°C a cerca de 100°C, preferencialmente, de aproximadamente 0°C a cerca de 30°C.

Um adicional objetivo da invenção é o processo para preparação dos compostos de fórmula (II), respectiva mente, na forma livre ou na forma de sal, por exemplo, caracterizado em que um segundo composto de fórmu30 la (IV):

iv.

o

o qual é conhecido ou pode ser preparado de modo análogo aos correspondentes compostos conhecidos, e em que Y é definido conforme indicado para a fórmula (I) e Q é um grupo de saída, é reagido com um composto de fórmula (V):

HOo qual é conhecido e pode ser preparado a partir de hidroxiacetona, cianeto e amônia e, se desejado, um composto de fórmula (ll), o qual pode ser obtido de acordo com o presente método ou, de outro modo, respectivamente na forma livre ou na forma de sal, é convertido em outro composto de fórmula (II), uma mistura de isômeros que pode ser obtida de acordo com o presente método é separada e o desejado isômero isolado e/ou um composto livre de fórmula (II), o qual pode ser obtido de acordo com o presente método, é convertido em um sal, ou um sal de um composto de fórmula (II), que pode ser obtido de acordo com o presente método, é convertido no composto livre de fórmula (II) ou em outro sal.

Adequados cianetos incluem cianeto de sódio, cianeto de potássio, cianeto de trimetilsilila e cianohidrina acetona.

O método geral para reação dos compostos de carbonila, por exemplo, hidroxiacetona, com cianetos e aminas, por exemplo, de amônia, é a reação de Strecker, por exemplo, conforme citado em Organic Synthesis Coll., Volume 3, 88, (1973).

Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser produzidos de uma maneira conhecida. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula (I), por exemplo, podem ser obtidos mediante tratamento com um adequado ácido ou um adequado reagente de troca de íon e os sais com bases podem ser obtidos mediante tratamento com uma base adequada ou com um adequado reagente de troca de íons.

Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nos compostos livres de fórmula (I) através dos métodos usuais, sais de adição de ácido, por exemplo, mediante tratamento com uma adequada composição básica ou com um adequado reagente de troca de íons e sais com ba4 · ··** * * • · n · · t ·♦·* ses, por exemplo, mediante tratamento com um ácido adequado ou com um adequado reagente de troca de íons.

Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em outros sais de compostos de fórmula (I) de uma maneira conhecida; os sais de adição de ácido podem ser convertidos, por exemplo, em outros sais de adição de ácido, mediante tratamento de um sal de um ácido inorgânico, tal como, cloridrato, com um adequado sal de metal, tal como, sal de sódio, bário ou prata, com um adequado sal de um ácido, por exemplo, com acetato de prata, em um solvente adequado, em que o resultante sal inorgânico, por exemplo, cloreto de prata, é insolúvel e, assim, se precipita da mistura reacional.

Dependendo do método e/ou das condições de reação, os compostos de fórmula (I) com características de formação de sal, podem ser obtidos na forma livre ou na forma de sais.

Os compostos de fórmula (I) podem, também, ser obtidos na forma de seus hidratos e/ou também podem incluir outros solventes, usados, por exemplo, quando necessário, para cristalização dos compostos presentes na forma sólida.

Os compostos de fórmula (I), opcionalmente, podem estar presentes na forma de isômeros ópticos ou na forma de misturas dos mesmos. A invenção refere-se também aos isômeros puros e a todas possíveis misturas isoméricas, devendo ser assim entendida, tanto conforme já descrito, como conforme descrito a seguir, mesmo que detalhes estereoquímicos não sejam especificamente mencionados em cada caso.

As misturas diastereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) que podem ser obtidas pelo presente processo ou por meio de algum outro modo, podem ser separadas de modo conhecido, com base nas diferenças físico-químicas de seus componentes, nos diastereoisômeros puros, por exemplo, através de cristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia.

A separação das misturas de enantiômeros, os quais são obtidos como conseqüência, dentro dos isômeros puros, pode ser conseguida através de métodos conhecidos, por exemplo, mediante recristalização de

:

*· ···· »· • * · · • · · · · > **·»««<

um solvente opticamente ativo, mediante cromatografia em adsorventes quirálicos, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em acetilcelulose, com a ajuda de apropriados microorganismos, mediante divagem com específicas enzimas imobilizadas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo, mediante uso de éteres superiores quirálicos, em que apenas um enantiômero é complexado.

De acordo com a invenção, além da separação das correspondentes misturas isômeras, métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, podem ser também aplicados para se obter diastereoisômeros ou enantiômeros, por exemplo, mediante realização do método da invenção usando edutos com correspondente adequada estereoquímica.

É vantajoso se isolar ou sintetizar o isômero biologicamente mais ativo, por exemplo, o enantiômero, desde que os componentes individuais apresentem diferente eficácia biológica.

No método da presente invenção, os materiais de partida e os intermediários usados são preferencialmente aqueles que proporcionam os compostos de fórmula (I), já descritos no início do presente relatório, como sendo especialmente úteis.

A invenção, em particular, refere-se ao método de preparação descrito nos exemplos.

Os materiais de partida e intermediários, os quais são novos e usados de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula (I), assim como seu uso e processo para preparação dos mesmos, formam, de modo similar, um objetivo da presente invenção.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são singulares devido ao amplo espectro de atividade e são valiosos ingredientes ativos para uso no controle de pragas, em particular, o controle de endo e ectoparasitas, especialmente de helmintos, e em animais de sangue quente, especialmente animais dé granja e animais domésticos e também em plantas, ao mesmo tempo em que são bem tolerados por animais de sangue quente, peixes e plantas.

1fl

No contexto da presente invenção, o termo ectoparasita deve ser entendido, em particular, como sendo insetos, acarinos e carrapatos. Estes incluem os insetos da ordem: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera,

Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e Hymenoptera. Entretanto, os ectoparasitas que podem ser mencionados, em particular, são aqueles que causam problemas para seres humanos ou animais e são portadores de patógenos, por exemplo, moscas, tais como, Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprína, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomya chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomya hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Stomoxys caicitrans, Haematobia irritans e mosquitos-pólvora (Ne mato cera), tais como, Culicidae, Simuliidae, Psychodidae, mas também, parasitas sugadores de sangue, por exemplo, pulgas, tais como, Ctenoce15 phalides fe/is e Ctenocepha/ides canis (pulgas de gato e cachorro), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, piolhos, tais como, Damalina ovis, moscas mordedoras e moscas de cavalos (Tabanidae), Haematopota spp., tais como, Haematopota pluvialis, Tabanidea spp., tais como, Tabanus nigrovittatus, Chrysopsinae spp., tais como, Chrysops caecuti20 ens, moscas tsé-tsé, como das espécies Giossinia, insetos mordedores, particularmente, baratas, tais como, Blatella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana, acarinos, tais como, Dermanyssus gallinae, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis, e Psorergates spp., e por fim, carrapatos, pertencentes à ordem Acarína. Representantes conhecidos dos carrapatos incluem, por exemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius e Ornithodoros e similares, que preferencialmente infestam animais de sangue quente, incluindo animais de fazendas, tais como, gado, porcos, ovelhas e cabras, aves, tais como, galinhas, perus e gansos, animais de pe30 lo, tais como, martas, raposas, chinchilas, coelhos e similares, assim como, animais domésticos, tais como, gatos e cães, como também os seres humanos.

13.·

... · · · · : .·

.........

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são também ativos contra todos ou individuais estágios de desenvolvimento de pragas de animais que mostram sensibilidade normal, assim como, aqueles que mostram resistência, tais como, os insetos e elementos da ordem Acarina. O efeito inseticida, ovicida e/ou acaricida das substâncias ativas da invenção pode se manifestar por si próprio diretamente, isto é, eliminando as pragas imediatamente ou após algum tempo de decorrência, por exemplo, quando ocorre muda ou mediante destruição de seus ovos ou indireta mente, por exemplo, mediante redução do número de ovos postos e/ou da velocidade em que os ovos são chocos, com uma satisfatória eficácia, correspondendo a taxa pesticida (mortalidade) de pelo menos 50 a 60%.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados contra pragas de higiene, especialmente da ordem Diptera, das famílias Sarcophagidae, Anophiiidae e Culicidae; das ordens Orthoptera, Dictyoptera (por exemplo, a família Blattidae) e Hymenoptera (por exemplo, da família Formicidae).

Os compostos de fórmula (I) também apresentam uma contínua eficácia contra os ácaros parasíticos e insetos das plantas. No caso de ácaros de aranha da ordem Acarina, eles são eficazes contra os ovos, ninfas e adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp., e Panonychus spp.).

Esses compostos também apresentam alta atividade contra insetos sugadores da ordem Homoptera, especialmente contra pragas das famílias Aphídídae, Defphacidae, Cicadellidae, Psyifidae, Loccidae, Diaspididae e Eriophydidae (por exemplo, ácaro da ferrugem em frutos cítricos); as ordens Hemiptera, Heteroptera e Thysanoptera e insetos comedores de plantas das ordens Lepidoptera, Coleoptera, Diptera e Orthoptera.

Os ditos compostos são similarmente adequados como inseticida do solo, contra pragas no solo.

Portanto, os compostos de fórmula (I) são eficazes contra todos os estágios de desenvolvimento de insetos sugadores e insetos comedores de culturas, tais como, cereais, algodão, arroz, milho, soja, batatas, vegetais, frutas, fumo, lúpulo, cítricos, abacates e outras culturas.

U^:

Os compostos de fórmula (I) são também eficazes contra nematódios de plantas, das espécies Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Dltylenchus, Radopholus, Rlzoglyphus, etc.

Em particular, os compostos são eficazes contra os helmintos, em que os nematódios e trematódios endoparasíticos podem ser a causa de graves doenças de mamíferos e aves, por exemplo, ovelhas, porcos, cabras, gado, cavalos, burros, cães, gatos, porquinhos-da-índia e pássaros exóticos. Os nematódios típicos dessa indicação incluem: Haemonchus, Tríchostrongyius, Teladorsagia, Divofilaría, Ostertagia, Nematodirus, Coopería, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongyfus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyurís, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Os trematódios incluem, em particular, a família Fasciolideae, especialmente, Fascioia hepatica.

Também, pode ser demonstrado de forma surpreendente e inesperada que os compostos de fórmula (I) apresentam uma eficácia excepcionalmente alta contra os nematódios que são resistentes a diversas substâncias ativas. Isso pode ser demonstrado in vitro pelo teste de LDA e in vivo, por exemplo, em gerbis da Mongólia e ovelhas. Foi também demonstrado que quantidades de substância ativa que elimina cepas sensíveis de Haemonchus contortus ou Tríchostrongylus colubríformis são também suficientemente eficazes no controle de cepas correspondentes que são resistentes a benzimidazóis, levamisol e lactonas macrocíclicas (por exemplo, ivermectin).

Também, contra certas pragas das espécies Nematodirus, Coopería e Oesophagostonum infestam o trato intestinal do animal hospedeiro, enquanto outras das espécies Haemonchus e Ostertaglia são parasíticos no estômago e aquelas das espécies Dictyocaulus são parasíticos no tecido de pulmão. Os parasitas das famílias Filaríidae e Setaríidae podem ser encontrados nas células interna de tecido e nos órgãos, por exemplo, coração, vasos sanguíneos, vasos linfáticos e tecido subcutâneo. Um parasita particularmente notável é o micróbio cardíaco do cachorro, Dirofiiaría immitis. Os compostos de fórmula (I) são altamente eficazes contra estes parasitas.

Ή

13As pragas que podem ser controladas pelos compostos de fórmula (!) também incluem aquelas da classe de Cestoda (micróbios de fita), por exemplo, as famílias Mesocestoidae, especialmente do gênero Mesocestoides, em particular M. lineatus; Dilepidide, especialmente, Dipylidium cani5 num, Joyeuxiella spp., em particular, Joyeuxiella pasquali e Diplopylidium spp., e Taeniidae, especialmente, Taenia pisiformis, Taenia cerví, Taenia ovis, Taenia hydatigena, Taenia muiticeps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, e Echinocuccus spp., mais preferencialmente, Taenia hydatigena, Taenia ovis, Taenia muiticeps, Taenia serealis; Echinocuccus granulosus e E10 chinococcus granulosus e Echinococcus multilocularis, assim como, Muiticeps muiticeps.

Os compostos de fórmula (I) são também adequados para o controle de Coccidiose, que pode aparecer especialmente em porquinhos e galinhas. Além das bactérias Coli e Clostrídiae, a Coccidiae se constitui co15 mo uma das mais importantes causas de diarréia de porquinhos desmamados. O tipo mais importante no caso dos porquinhos é Isospora suis. Os porquinhos se tornam infectados com os oocistos (esporos) de Isospora suis através da boca. Os oocistos migram para o intestino delgado onde penetram através da mucosa do mesmo. Ali, eles passam através de diversos estágios de desenvolvimento. Entre os quinto e nono e 11°. e 14°. dias após a infecção, a Coccidiae surge da mucosa intestinal e é novamente detectável nas fezes. Esse surgimento causa grandes danos à mucosa intestinal. Os porquinhos reagem exibindo fezes diarréicas variando na forma pastosa a líquida, de cor parcialmente amarelada e tendo um pequeno ranço. Ocasio25 nalmente, porquinhos individuais vomitam. É comum que a diarréia ocorra entre o oitavo e o décimo-quinto dia de idade.

Mais particularmente, Taenia hydatigena, T. pisiformis, T. ovis, T taeniaeformis, Muiticeps muiticeps, Joyeuxiella pasquali, Dipylidium caninum, Mesocestoides spp., Echinococcus granulosus, e E. multilocularis são controlados em cães e gatos simultaneamente com Dirofilaria immitis, Ancylostoma ssp., Toxocara ssp., e/ou Trichuris vuipis. Igualmente preferidos, Ctenocephalides felis e/ou C. canis são simultaneamente controlados com .· ··/ ·· *··· ·· os nematódios e celestódios mencionados acima.

Além disso, os compostos de fórmula (I) são adequados para o controle de parasitas patogênicos humanos. Destes, representantes típicos que aparecem no trato digestivo são aqueles das espécies Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capii/aria, Tríchuris e Enterobius. Os compostos da presente invenção são também eficazes contra parasitas das espécies Wucherería, Brugta, Onchocerca e Loa, da família da Filiríidae, que aparece no sangue, no tecido e em diversos órgãos e também contra Dracunculus e parasitas das espécies Strongyloides e Trichinella, que infestam, em particular, o trato gastrintestinal

Além disso, os compostos de fórmula (I) são também eficazes contra fungos danosos e patogênicos em plantas, assim como, nos seres humanos e animais.

A satisfatória atividade pesticida dos compostos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção, corresponde a uma taxa de mortalidade de pelo menos 50-60% das pragas mencionadas. Em particular, os compostos de fórmula (I) são notáveis pela excepcional longa duração ou eficácia.

Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente empregados na forma não-modificada ou preferencial mente juntos com os coadjuvantes convencionalmente usados na técnica de formulação e, portanto, podem ser processados de uma maneira conhecida, de modo a proporcionar, por exemplo, concentrados emulsificáveis, soluções diretamente diluíveis, emulsões diluídas, pós solúveis, grânulos ou encapsulamentos em substâncias poliméricas. Assim como com as composições, os métodos de aplicação são selecionados em conformidade com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes.

A formulação, isto é, os agentes, preparações ou composições contendo o ingrediente ativo de fórmula (I), ou misturas desses ingredientes ativos com outros ingredientes ativos, e, opcionalmente, um adjuvante sólido ou líquido, são produzidos de maneira conhecida per se, por exemplo, mediante intensa mistura e/ou trituração dos ingredientes ativos com composições de espalhamento, por exemplo, com solventes, veículos sólidos e, op15.

cionalmente, compostos tensoativos.

Os solventes em questão podem ser: álcoois, tais como, etanol, propanol ou butanol e glicóis e seus éteres e ésteres, tais como, propilenoglicol, éter dipropilenoglicol, etilenoglicol, éter monometílico ou etílico de eti5 lenoglicol, cetonas, tais como, ciclohexanona, isoforona ou álcool diacetanol, solventes polares fortes, tais como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetila ou dimettlformamida, ou água, óleos vegetais, tais como, óleo de colza, de mamona, de coco ou de soja e, também, se apropriado, óleos de silicone.

As formas de aplicação preferidas para utilização em animais de sangue quente no controle de helmintos incluem soluções, emulsões, suspensões (purgantes), aditivos de alimentos, pós, comprimidos, incluindo os comprimidos efervescentes, pílulas, cápsulas, microcápsulas e formulações fluidas, em que a compatibilidade fisiológica dos excipientes da formulação deve ser levada em consideração.

Os aglutinantes para comprimidos e pílulas podem ser substâncias naturais poliméricas quimicamente modificadas que são solúveis em água ou em álcool, tais como, amido, celulose ou derivados de proteína (por exemplo, metilceluiose, carboximetilcelulose, etil-hidróxietílcelulose, proteínas, tais como, zeína, gelatina e similares), assim como, polímeros sintéti20 cos, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, etc. Os comprimidos também contêm agentes de enchimento (por exemplo, amido, celulose microcristalina, açúcar, lactose, etc), agentes de fluidez e desintegrantes.

Se os anti-helmínticos estão presentes na forma de concentrados de ração, então os veículos usados são, por exemplo, rações de de25 sempenho, grão de ração ou concentrados de proteína. Tais concentrados de ração ou composições podem conter, além dos ingredientes ativos, também aditivos, vitaminas, antibióticos, agentes quimioterapêuticos ou outros pesticidas, principalmente bacteriostátícos, fungistátícos, coccidiostáticos ou mesmo preparações de hormônios, substâncias tendo ação anabólica ou substâncias que promovem o crescimento, que afetam a qualidade da refeição de animais para o matadouro ou que são benéficas ao organismo de outro modo. Se as composições ou os ingredientes ativos de fórmula (I) aqui

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• · · · · , .««··· contidos são adicionados diretamente à ração ou aos bebedouros, então a ração formulada ou bebida contém os ingredientes ativos preferencial mente em uma concentração de aproximadamente 0,0005 a 0,02% em peso (5-200 PPm).

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados individualmente ou em combinação com outros biocidas. Eles podem ser combinados com pesticidas tendo a mesma esfera de atividade, por exemplo, para aumentar a atividade ou com substâncias tendo outra esfera de atividade, por exemplo, para ampliar a faixa de atividade. Os compostos podem também ser sensíveis à adição dos assim chamados repelentes. Se a faixa de atividade for ampliada para os endoparasitas, por exemplo, os vermes, os compostos de fórmula (I) são adequadamente combinados com substâncias que apresentam propriedades endo-parasíticas. Logicamente, os compostos podem também ser usados em combinação com composições antibacterianas. Uma vez que os compostos de fórmula (I) são adulticidas, isto é, uma vez que são eficazes particuiarmente contra os estágios adultos dos parasitas alvo, a adição de pesticidas que ataquem os estágios mais jovens dos parasitas pode ser bastante vantajosa. Desse modo, a maior parte dos parasitas que produzem grande dano econômico será atingida. Além disso, a ação irá contribuir substancialmente para evitar a formação de resistência. Diversas combinações podem também levar a efeitos sinergísticos, isto é, a quantidade total de ingrediente ativo pode ser reduzida, o que é desejável do ponto-de-vista ecológico. Grupos preferidos de componentes de mistura e componentes de mistura especial mente preferidos são relacionados a seguir, pelo que as misturas podem conter um ou mais desses componentes, além de um composto de fórmula (I).

Componentes adequados na mistura podem ser biocidas, por exemplo, os inseticidas e acaricidas, com um mecanismo variável de atividade, os quais se encontram relacionados a seguir e já são conhecidos para os versados na técnica hâ bastante tempo, por exemplo, inibidores da síntese de quitin; reguladores de crescimento; ingredientes ativos que atuam como hormônios jovens; ingredientes ativos que atuam como adulticidas; inseΙ·4

XI.

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ticidas de amplo espectro, acaricidas de amplo espectro e nematicidas; e também os já bem conhecidos anti-helmínticos e substâncias que assustam os insetos e/ou acarídeos, os ditos repelentes ou substâncias que descartam os insetos.

Exemplos não-limitativos de adequados inseticidas e acaricidas são:

1. Abamectina

2. AC 303 630

3. Acefat

4. Acrinatrin

5. Alanicarb

6. Aldicarb

7. a-Cipermetrin

8. Alfametrin

9. Amitraz

10. Avermectina Bi

11. AZ 60541

12. Azinfos A

13. Azinfos M

14. Azociclotin

15. Toxina do Bacillus subtil.

16. Bendiocarb

17. Benfuracarb

18. Bensulfap

19. β-Ciflutrin

20. Bifentrin

21. BPMC

22. Brofenprox

23. Bromofos A

24. Bufencarb

25. Buprofezin

26. Butocarboxim

27. Butilpiridabem

28. Cadusafos

29. Carbaril

30. Carbofuran

31. Carbofenotion

32. Cartap

33. Cloetocarb

34. Cloretoxifos

35. Clorfenapir

36. Clorfluazuron

37. Clomefos

38. Clorpirifos

39. Cis-Resmetrín

40. Clocitrin

41. Clofentezin

42. Cianofos

43. Cicloprotrin

44. Ciflutrin

45. Ciexatin

46. D 2341

47. Deltametrin

48. Demeton M

49. Demeton S

50. Demeton-S-metil

51. Diclofention

52. Diclifos

53. Dietion

54. Diflubenzuron

55. Dimetoat

56. Dimetilvinfos

57. Dioxation

58. DPX-MP062

59. Edifenfos

60. Emamectin

61. Endosulfan

62. Esfenvalerat

63. Etiofencarb

64. Etion

65. Etofenprox

66. Etoprofos

67. Etrinfos

68. Fenamifos

69. Fenazaquin

70. Fenbutatinoxid

71. Fenitrotion

72. Fenobucarb

li

73. Fenotiocarb

74. Fenoxicarb

75. Fenpropatrin

76. Fenpirad

77. Fenpiroximato

78. Fention

79. Fenvalerato

80. Fipronii

81. Fluazinam

82. Fluazuron

83. Flucicloxuron

84. Flucitrinat

85. Flufenoxuron

86. Flufenprox

87. Fonofos

88. Formotion

89. Fostiazat

90. Fubenprox

91. HCH

92. Heptenofos

93. Hexaflumuron

94. Hexitiazox

95. Hidropreno

96. Imidacloprid

97. Fungo de inseto ativo

98. Inseto ativo Nema- tódios

99. Vírus de insetos ativos

100. Iprobenfos

101. Isofenfos

102. Isoprocarb

103. Isoxation

104. lvermectin

105. λ-Cialotrin

106. Lufenuron

107. Malation

108. Mecarbam

109. Mesulfenfos

Ϊ10. Metaldeid

111. Metamidofos

112. Metiocarb

113. Metomil

114. Metopreno

115. Metolcarb

116. Mevinfos

117. Milbemectin

118. Moxidectin

119. Naled

120. NC 184

121. NI-25, Acetamiprid

122. Nitenpiram

123. Ometoat

124. Oxamil

125. Oxidemeton M

126. Oxideprofos

127. Paration

128. Metil-paratíon

129. Permetrin

130. Fentoat

131. Forat

132. Fosalona

133. Fosmet

134. Foxim

135. Pirimicarb

136. Pirimifos A

137. Pirimifos M

138. Promecarb

139. Propafos

140. Propoxur

141. Protiofos

142. Protoat

143. Piraclofos

144. Piradafention

145. Piresmetrin

146. Piretrum

147. Piridabem

148. Pirimidifen

149. Piriproxifen

150. RH 5992

151. RH-2485

152. Salition

153. Sebufos

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154. Silafluofen		165. Terbufos		176. Triazuron
155. Espinosad	166. Tetraclorvinfos	177. Triclorfon
156. Sulfotep	167. Tiafenox	178. Triflumuron
157. Sulprofos	168. Tiodicarb	179. Trimetacarb
158. Tebufenozide	169. Tiofanox	180. Vamidotion
159. Tebufenpirad	170. Tionazin	181. XMC (3,5-Xililmetilcarbamato)
160. Tebupirinfos	171. Turingiensi	182. Xililcarb
161. Teflubenzuron	172. Tralometrin	183. Yl 5301/5302
162. Teflutrin	173. Triarateno	184. ξ-Cipermetrin
163. Temefos	174. Triazamato	185. Zetametrin
164. Terbam	175. Triazofos

Exemplos não-limitativos de adequados anti-helmínticos são relacionados a seguir, em que alguns dos exemplos possuem atividade inseticida e acaricida, além da atividade anti-helmíntica e já foram relacionados parcialmente na lista acima.

(A1) Praziquantel = 2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11 bhexahidro-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolina.

(A2) Closantel = 3,5-diiodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4clorobenzil)fenii]-salicilamida.

(A3) Triclabendazol = 5-clóro-6-(2,3-diclorofenóxi)-2-metiltio-1Hbenzimidazol.

(A4) Levamisol = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazol[2,1bjtiazol.

(A5) Mebendazol = éster metílico do ácido (5-benzoil-1 Hbenzimidazol-2-il)carbamínico.

(A6) Omfalotina = um produto de fermentação macrocíclico do fungo Omphalotus olearius, descrito no documento de patente WO 97/20587.

(A7) Abamectina - avermectina B1.

(A8) Ivermectina = 22,23-dihidroavermectina B1.

4« · ···. ·:*.··.í 20·..· : : :/··:· : · · • · · · .

•» · · · , ......^. (Α9) Moxidectina = 5-O-demetil-28-deóxi-25-(1,3-dimetil-1butenil)-6,28-epóxi-23-(metóxiirnino)-milbemicina Β.

(A10) Doramectina = 25-ciclohexil-5-O-demetil-25-de(1metilpropil)-avermectina A1a.

(A11) Milbemectina = mistura de miibemicina A3 e milbemicina A4.

(A12) Milbemicinoxim = 5-oxima de milbemectina.

Exemplos não-limitativos de adequados repelentes e substâncias que descartam insetos são:

(R1) DEET = (N-dietil-m-toluamida).

(R2) KBR 3023 = N-butil-2-oxicarbonil-2-(2-hidróxi)-piperidina.

(R3) Cimiazol = N-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-ilideno-2,4xilideno.

Os ditos componentes da mistura são mais conhecidos para os especialistas nesse campo. Muitos são descritos em várias edições da publicação The Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, e outros em diversas edições do Merck Index, Merck & Co. Inc., Rahway, New Jersey, USA, ou em literatura de Patentes. Portanto, a listagem seguinte é restrita a alguns locais em que os mesmos podem ser encontrados por meio de exemplo.

(I) 2-MetÍl-2-(metiltio)propionaldeído-O-metilcarbamoiloxima (Aldicarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 26;

(II) S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetil)-0,0dimetil-fósforo-ditioato (Azinfos-metil), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 67;

(III) Etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-ilóxicarbonil(metil)aminotio]-N-isopropil-p-alaninato (Benfuracarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 96;

(IV) 2-Metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1 RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-triflúorprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (bifentrina), da publicação

The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 118;

(V) 2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenÍI-1,3,5-tiadiazian-4-ona (Buprofezin), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 157;

(VI) 2,3-Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (Carbofuran), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 186;

(VII) 2,3“Dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-74l-(dibutilaminotio)metÍIcarbamato (Carbosulfano), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 188;

(VIII) S,S-(2-dimetilaminotrimetileno)-bis(tiocarbamato) (Cartap), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 193;

(IX) 1-[3,5-Dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilóxi)fenil]-3(2,6-difluorobenzoil)-uréia (Clorfluazuron), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 213;

(X) 0,0-dietil-0-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (Clorpírifos), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 235;

(XI) (RS)-a-ciano-4-flúor-3-fenóxibenzil-(1 RS,3RS;1 RS,3RS)-3(2,2-diclorovinil)-2,2-di-metilciclopropanocarboxilato (Ciflutrina), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 293;

(XII) Mistura de (S)-a-ciano-3-fenóxibenzil-(Z)-(1R,3R)-3-(2cloro-3,3,3-triflúor-propenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxÍlato e (R)-ot-ciano3-fenóxibenzil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2dimetilciclopropanoçarboxilato (Lambda-Cialotrina), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 300;

(XIII) Racemato, consistindo em (S)-ct-ciano-3-fenóxibenzil-(Z)SO • · · · · · • · · · .

, « · * · : :

··· ·· · (1 R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato e (R)-a-ciano3-fenóxibenzíl-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilcÍclopropanocarboxilato (Alfa-Cipermetrina), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 308;

(XIV) Mistura de estereoisômeros de (S)-a-ciano-3-fenóxibenzil(Z)-( 1 RS,3RS,-1 RS,3RS )-3-(2,2-diclorovinil)-2,2dimetilciclopropanocarboxilato (Zeta-Cipermetrin), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 314;

(XV) (S)-a-ciano-3-fenóxibenzil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2dimetil-ciclopropanocarboxilato (Deltametrin), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 344;

(XVI) (4-clorofeni 1)-3-(2,6-difluorobenzoil)uréia (Diflubenzuron), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 395;

(XVII) (1,4,5,6,7,7-hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-em-2,3-ilenobismetileno)-sulfito (Endosulfano), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 459;

(XVIII) α-etiltio-o-tolil-metilcarbamato (Etiofencarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 479;

(XIX) 0,0-dimetil-0-4-nitro-m-tolil-fosforotioato (Fenitrotion), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 514;

(XX) 2-sec-butilfenil-metílcarbamato (Fenobucarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;

(XXI) (RS)-a-ciano-3-fenóxibenzil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (Fenvalerato), dapublicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 539;

(XXII) S-[formil-(metil)-carbamoilmetíl]-0,0-dimetil-fosforoditioato * ·

(Formotion), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 625;

(XXIII) 4-Metiltio-3,5-xilil-nrietilcarbamato (Metiocarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection

Council, Londres, página 813;

(XXIV) 7-Clorobiciclo[3,2,0]-hepta-2,6-dien-6-il-dimetilfosfato (Heptenofos), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 670;

(XXV) 1-(6-Cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina (Imidacloprid), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 706;

(XXVI) 2-lsopropilfenil-metilcarbamato (Isoprocarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 729;

(XXVII) 0,S-dímetÍl-fosforamidotioato (Metamidofos), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 808;

(XXVIII) S-Metil-N-(metil-carbamoilóxi)-tioacetimidato (metomil), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop

Protection Council, Londres, página 815;

(XXIX) Metil-3-(dimetóxÍ-fosfinoilóxi)-but-2-enoato (Mevinfos), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 844;

(XXX) 0,0-dietil-0-4-nitrofenil-fosforotioato (Paration), da publi25 cação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 926;

(XXXI) 0,0-dimetil-0-4-nitrofenil-fosforotioato (Metil-Paration), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 928;

(XXXII) S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetÍI-0,0dietil-fosforoditioato (Fosalona), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 963;

• * • · · ······· (XXXIII) 2-Dimetilamino-5,6-dimetilpirimÍdin-4-il-dimetilcarbamato (Pirimicarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 985;

(XXXIV) 2-lsopropóxifenil-metilcarbamato (Propoxur), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1036;

(XXXV) 1 -(3,5-dicloro-2,4-d ifluorofeni ()-3-(2,6-difluorobenzoil )uréia (Teflubenzuron), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1158;

(XXXVI) S-terc-butiltiometil-O.O-dimetil-fosforoditioato (Terbufos), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1165;

(XXXVII) Etil-(3-terc-butil-1 -dimetilcarbamoil-1 H-1,2,4-triazol-5-iltio)-acetato (Triazamato), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1224;

(XXXVIII) Abamectina, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;

(XXXIX) 2-sec-butilfenil-metilcarbamato (Fenobucarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;

(XL) N-terc-butil-N-(4-etil benzo il)-3,5-di metil benzohidrazida (Tebufenozide), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1147;

(XLI) (±)-5-amino-1-(2,6-dicloro-a,a,a-triflúor-p-tolil)-4-triflúormetÍI-sulfinilpirazol-3-carbonitrila (Fipronil), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 545;

(XLII) (RS)-a-ciano-4-flúor-3-fenóxibenzil-(1 RS,3RS;1 RS,3RS)3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (Beta-Ciflutrin), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 295;

(XLIII) (4-etóxifenil)-[3-(4-flúor-3-fenoxifenil)propil](di metil Jsílano • · * (Silafluofen), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1105;

(XLIV) terc-butil (E)-a-(1,3-dimetil-5-fenóxipirazol-4-il-metilenamÍno-óxi)-p-toluato (Fenpiroximato), da publicação The Pesticide Manual, 11^a.

Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 530;

(XLV) 2-terc-butil-5-(4-terc-butilbenziltio)-4-cloropiridazin-3(2H)ona (Piridabem), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1161;

(XLVI) 4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etóxi]-quinazolina (Fenazaquin), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 507;

(XLVIi) 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridilóxi)propil-éter (Piriproxifen), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1073;

(XLVIII) 5-Cloro-N-{2-[4-(2-etóxietil)-2,3-dimetilfenóxi]etil}-6-etilpirimidino-4-amina (Pirimidifen), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1070;

(XLIX) (E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etÍI-N-metil-2-nitrovinili-denodiamina (Nitenpiram), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 880;

(L) (E)-N¹-[(6-cioro-3-piridil)metil]-N²-ciano-N¹-metiiacetamidina (NI-25, Acetamiprid), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 9;

(LI) Avermectina Bi, da publicação The Pesticide Manual, 11^a.

Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;

(Lll) um extrato ativo de inseto de uma planta, especiaimente, (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetóxicrorneno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (Rotenona), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Lon30 dres, página 1097; e um extrato de Azadirachta indica, especiaimente azadirachtin, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 59; e • · : *· · ζ · · Γ «··» · * (LIII) uma preparação que contém nematódios de insetos ativos, preferencialmente, Heterorhabditis bacteriophora e Heterorhabditis megidis, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinermema feltiae, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1115; e Steinermema scapterisci, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1116;

(LIV) uma preparação que pode ser obtida de Bacillus subtilís, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 72; ou de uma cepa de Bacillus thuringiensis, com exceção dos compostos isolados de GC91 ou de NCTC11821; da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 73;

(LV) uma preparação que contém fungo de inseto ativo, preferencialmente, Verticillium lecanii, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 85 e Beauveria bassiana, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 83;

(LVI) uma preparação que contêm vírus de insetos ativos, preferencialmente, Neodipiridon Sertifer NPV, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 759 e vírus Cydia pomonella granulosis, da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 291;

(CLXXXI) 7-Cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metóxicarbonil-(4-triflúormetóxifenil)-carbamoil]indól-[1,2-e]oxazolinoo-4a-carboxilato (DPX-MP062, Indoxicarb), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 453;

^5 • · ::. ··*»’ (CLXXXII) N-terc-butil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metóxi-2-metilbenzoilhidrazida (RH-2485, Metoxifenozide), da publicação The Pesticide Manual, 11^a. Edição (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1094; e (CLXXXIII) Éster isopropílico do ácido (N'-[4-metóxi-bifenil-3-il]hidrazino-carboxílico (D 2341), da publicação da Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493;

(R2) Book of Abstracts, 212°. ACS National Meeting, Orlando, FL, 25-29 de Agosto de 1996, AGRO-020. Publicado por: American Chemi10 cal Society, Washington D.C., CONEN: 63BFAF.

Como conseqüência dos detalhes acima, um adicional aspecto essencial da presente invenção refere-se a preparações de mistura para o controle de parasitas em animais de sangue quente, caracterizado pelo fato de conter além do composto de fórmula (I), pelo menos um adicional ingre15 diente ativo tendo a mesma ou diferente esfera de atividade e pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável. A presente invenção não se restringe a duas misturas duplas.

Componentes de mistura especialmente preferidos para os compostos da fórmula (I) da presente invenção são as mais modernas lacto20 nas macrocíclicas quimicamente modificadas (macrolídeos), tais como, avermectinas, milbemicinas e derivados dos mesmos, incluindo os representantes importantes, tais como, Ivermectin, Doramectin, Moxidectin, Selamectin, Emamectin, Eprinomectina, Milbemectin, Abamectina, Milbemicina oxima, Nemadectina, e um derivado dos mesmos, na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável.

A combinação dessas duas diferentes classes de compostos leva a diversos efeitos vantajosos. No primeiro exemplo, se observa uma ampliação do espectro de atividade com relação aos endoparasitas. O produto da mistura é altamente ativo contra todas as espécies de micróbios co30 mercialmente importantes e, o que realmente surpreende, também contra estágios larvais metabólicos ativos. As pesquisas a esse respeito que capturaram estágios larvais estão ainda em andamento, mas também irão mostrar que ο produto da mistura será eficaz contra esses estágios.

Uma adicional vantagem do produto da mistura é a administração da resistência ã praga, significando que a ocorrência da resistência contra os compostos de fórmula (I) pode drasticamente ser retardada pela administração do produto da mistura, ao invés da aplicação individual dos compostos de fórmula (I). Outra vantagem é que o produto da mistura pode ser usado com sucesso mesmo nos casos em que a população de micróbios já desenvolveu resistência contra as lactonas macrocíclicas.

Além disso, uma principal vantagem dos compostos de fórmula (I) é que os mesmos exibem uma total eficácia contra os micróbios resistentes a produtos comumente usados, tais como, compostos representantes das lactonas macrocíclicas, por exemplo, Ivermectin ou Moxidectin e ao Levamisol ou representantes da classe de anti-helmínticos de benzimidazol.

As lactonas macrocíclicas são mais preferidas pelo fato de exibirem um amplo espectro de atividade. A maioria delas exibe atividade ecto- e endo-parasiticida, em paralelo. Portanto, tais compostos são também chamados de endectocidas. As lactonas macrocíclicas se aglutinam aos canais cloro-glutamado, provocando paralisia dos parasitas em um primeiro momento, seguido da morte dos mesmos.

No contexto da presente invenção, um grupo preferido de lactonas macrocíclicas é representado pelos compostos de fórmula:

em que:

X representa -C(H)(OH)-; -C(O)-; ou -C(=N-OH)-;

Y representa -C(H₂)-: =C(H)-; -C(H)(OH)-; ou -C(=N-OCH₃)-; Ri representa hidrogênio ou um dos radicais:

R4 representa hidroxila, -NH-CH3 ou -NH-OCH₃;

R₂ representa hidrogênio, -CH_3l -C₂H₅, -CH(CH₃)-CH₃,

-CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)=CH-CH(CH₃)₂ ou ciclohexila; e se a ligação entre os átomos 22 e 23 representar uma dupla ligação, o átomo de carbono na posição 23 não será substituído, de modo que Y será =C(H)-, ou se a ligação entre os átomos 22 e 23 for uma ligação simples, o átomo de carbono na posição 23 não será substituído ou será substituído por hidróxi ou pelo grupo =N-O-CH₃, de modo que Y será -C(H₂)-; C(H)(OH)-; ou -C(=N-OCH₃)-; na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável.

Representantes típicos e especialmente preferidos dos compostos de fórmula A são:

1) Ivermectin, que é 22,23-Dihidroabamectin; 22,23dihidroavermectina B1; ou 22,23-dihidro-C-076B1, em que X é -C(H)(OH)-; Y é -C(H₂)-; R1 é o radical:

R₂ representa -CH(CH₃)-CH₃ ou -CH(CH₃)-C₂H5 e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Ivermectin é conhecido da Patente U.S. No. 4.199.569.

2) Doramectin é 0 composto de 25-ciclohexil-5-O-demetil-2520 de(1-metilpropil)avermectina A1a, onde X é -C(H)(OH)-; Y é =C(H)~; R1 é o radical:

3ÈT

R₂ é ciclohexila e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma dupla ligação. Doramectin é conhecido da Patente U.S. No. 5.089.430.

3) Moxidectin é o composto de [6R, 23E, 25S (E)]-5-O-demetil28-deóxi-25(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epóxi-23-(metóxi-imino)milbemicina B, em que X é -C(H)(OH)-; Y é -C(=N-OCH₃); R-ι é hidrogênio; R₂ é -C(CH₃)=CH-CH(CH₃)₂; e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Moxidectin é conhecido do documento de patente EP0237.339 e U.S. No. 4.916.154.

4) Selamectin é o composto monossacarídeo 25-ciclohexil-25de(1 -metilpropil)-5-deóxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)avermectina Bi, e, assim um composto de fórmula A, em que X é -C(=N-OH)-; Y é -C(H₂)-; Ri é o radical:

R₂ é ciclohexila; e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples.

Selamectin é conhecido, por exemplo, de: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; a Novel Endectocide for Dogs and Cats, um Simpósio da Pfizer, realizado em conjunto com a 17^o- Congresso Internacional da World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19 de Agosto de 1999, Copenhague, Dinamarca.

5) Emamectin é o composto de (4^,,-R)-5-O-demetil-4^,'-deóxi-4(metilamino)avermectina A1a e (4’^,-R)-5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-4”deóxi-4''-(metilamino)-25-(1-metiletil)avermectina A1a (9:1), onde X é C(H)(OH)-; Y é =C(H)-; R₁ é:

3°)

H₃C° ch₃-nh—<

h₃c

R₂ é -CH(CH3)-CH₃ ou -CH(CH₃)-C₂H₅, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma dupla ligação. Emamectin é conhecido da patente U.S. No. 4.874.749.

6) Eprinomectina é 0 composto de (4-R)-4-epi-(acetilamino)-45 deóxiavermectina B1, onde X representa -C(H)(OH)-; Y é =C(H)-; R1 é o radical:

R₂ é -CH(CH₃)-CH₃ ou -CH(CH₃)-C₂H₅, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma dupla ligação. Eprinomectina é conhecido da patente U.S. No. 4.427.663.

7) Milbemectin é 0 composto de (6R,25R)-5-O-demetil-28-deóxi6,28-epóxi-25-metilmilbemecin, onde X representa -C(H)(OH)-; Y é -C(H₂)-; R1 representa -CH₃ ou -C₂H₅; e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Milbemectin, é conhecido da Patente U.S. No. 3.950.360.

8) Abamectina é Avermectina B1, o qual é também chamado de

5-O-demetilavermectina Ala e 5-O-demetil-25-de(1-metilpropil)-25-(1metiletil)-avermectina A1a (4:1), onde X representa -C(H)(OH); Y é =C(H)-; R1 é o radical:

R₂ é -CH(CH₃)-CH3 ou -CH(CH₃)-C₂H5, e a ligação entre os átoMO mos 22 e 23 representa uma dupla ligação. Abamectina é conhecido da patente U.S. No. 4.310.519.

9) Milbemicina oxim é o composto de milbemicina A4 5-oxima; milbemicina A3 5-oxima, em que X é -C(H)(OH)-; Y é -C(H₂)-; Ri representa hidrogênio; R₂ é -CH(CH₃)-CH₃ ou -CH(CH₃)-C₂H₅, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Milbemicina oxim é conhecido da patente U.S. No. 4.547.520.

10) O composto de fórmula A, em que X é -C(H)(OH)-; Y é C(H₂)-; Ri é o radical:

R₂ é -CH₃ ou -C2H5, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Este composto é conhecido do documento de patente WO 01/83500.

11) Nemadectina é o antibiótico S-541A; também denominado [6R, 23S, 25S, (E)]-5-O-Demetil-28-deóxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28epóxi-23-hidróximilbemicin B; onde X é =CH-OH; Y é -C(H₂)-; R1 é hidrogênio; R₂ é -C(CH₃)=CH-CH(CH₃)₂, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples. Nemadectina é conhecido da Patente U.S. No. 4.869.901.

Os compostos especificamente mencionados sob os itens 1-11 precedentes são modalidades preferidas da presente invenção e podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros endo-parasiticidas, ecto-parasiticidas ou endecticidas.

Os componentes de mistura especialmente preferidos são Ivermectin, Abamectina e Moxidectin.

Em geral, as composições anti-helmínticas de acordo com a invenção contêm de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso do ingrediente ativai de fórmula (I), fórmula (la) ou misturas das mesmas, 99,9 a 1% em peso, especialmente, 99,8 a 5% em peso de uma mistura sólida ou líquida, incluindo de 0 a 25% em peso, especialmente, de 0,1 a 25%

3*f «« ·♦ ·· · em peso de um tensoativo.

A aplicação das composições de acordo com a invenção em animais a serem tratados, pode ocorrer topicamente, oralmente, parenteralmente ou pela via subcutânea, a composição estando presente na forma de soluções, emulsões, suspensões (purgantes), pós, comprimidos, pílulas, cápsulas e formulações fluidas.

O método de derramamento ou aplicação em pontos consiste em se aplicar o composto de fórmula (I) em um local específico da pele ou da cobertura, vantajosamente, no pescoço ou coluna vertebral do animal. Isso ocorre, por exemplo, mediante aplicação de um esfregaço ou através de pulverização da formulação fluida ou de aplicação em pontos a uma área relativamente pequena da cobertura, onde a substância ativa é dispersa quase que automaticamente sobre amplas áreas do pêlo, em função na natureza da difusão dos componentes da formulação, auxiliado pelos movimentos dos animais.

Os tipos de formulação fluida e de aplicação em pontos adequadamente contêm veículos, que promovem a rápida dispersão sobre a superfície da pele ou na cobertura do animal hospedeiro e são geralmente consideradas como óleos de difusão. Veículos adequados incluem, por exemplo, soluções oleosas; soluções alcoólicas e isopropanólicas, tais como, soluções de 2-octíldodecanol ou álcool oleílico; soluções em ésteres de ácidos monocarboxílicos, tais como, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, oxalato de ácido láurico, éster oleílico de ácido oléico, éster decílico de ácido oléico, laurato de hexila, oleato de oleíla, oleato de decila, ésteres de ácido cáprico de alcoóis graxos saturados de extensão de cadeia C12-C18; soluções de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como, ftalato de dibutila, isoftalato de diisopropila, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-n-butila ou também soluções de ésteres de ácidos alifáticos, por exemplo, glicóis. Pode ser vantajoso que um agente dispersante esteja adicionalmente presente, tal como, um agente conhecido da indústria farmacêutica ou de cosméticos. Exemplos incluem 2-pirrolidona, 2-(N-alquil)pirrolidona, acetona, polietilenoglicol e os éteres e ésteres dos mesmos, propilenoglicol ou triglicerídeos sin34 »· » * ··· • · · · · • ··*«··· * · · • » · · » · * téticos.

As soluções oleosas incluem, por exemplo, óleos vegetais, tais como, óleo de oliva, óleo de coco moído, óleo de sésamo, óleo de pinho, óleo de linhaça e óleo de mamona. Os óleos vegetais podem também estar presentes na forma epoxidada. As parafinas e os óleos de silicone podem também ser usados.

Uma formulação fluida ou uma formulação de aplicação em pontos geralmente contém de 1 a 20% em peso de um composto de fórmula (I), 0,1 a 50% em peso de um agente dispersante e de 45 a 98,9% em peso de solvente.

O método de aplicação de formulação fluida (por derramamento) ou de aplicação de formulação em pontos é especial mente vantajoso para uso em animais de rebanhos, tais como, gado, cavalos, ovelhas ou porcos, em que é difícil ou demorado o tratamento de todos os animais oralmente ou através de injeção. Devido a sua simplicidade, o presente método pode, logicamente, também ser usado para todos os outros animais, incluindo animais domésticos ou de estimação individuais, sendo acentuadamente favorecido pela aplicação através dos mantenedores dos animais, na medida em que o método pode ser implementado sem a presença especializada do veterinário.

Conquanto seja preferido a formulação de produtos comerciais na forma de concentrados, o usuário final irá normalmente usar formulações diluídas.

Essas composições podem também conter outros aditivos, tais como, estabilizadores, agentes anti-espuma, reguladores de viscosidade, agentes aglutinantes ou de pegajosidade, assim como, outros ingredientes ativos, a fim de se obter efeitos especiais.

As composições anti-helmínticas desse tipo, que são usadas pelo usuário final, similarmente formam um constituinte da presente invenção.

Em cada um dos processos de acordo com a invenção para o controle da praga ou em cada composição de controle de praga de acordo ·· ♦ com a invenção, os ingredientes ativos de fórmula (I) podem ser usados no total de suas configurações esféricas ou em misturas das mesmas.

A invenção também inclui um método de profilaticamente proteger animais de sangue quente, especialmente animais produtores de fazen5 das, animais domésticos e de estimação, contra parasitas helmínticos, cujo método se caracteriza pelo fato de que os ingredientes ativos da fórmula da invenção ou as formulações de ingrediente ativo preparadas a partir da mesma são administradas aos animais como um aditivo à ração ou às bebidas ou também na forma sólida ou líquida, oralmente, através de injeção ou parenteralmente. A invenção também inclui os compostos de fórmula (I), para utilização em um dos ditos processos.

Os exemplos seguintes servem simplesmente para ilustrar a invenção sem qualquer restringir à mesma e o termo ingrediente ativo representa uma substância relacionada na Tabela 1.

Em particular, as formulações preferidas são preparadas como

segue: Exemplos de Formulações
(% = percentual em peso)
1. Granulada	(a)	(b)
Ingrediente ativo	5%	10%
Caulim	94%	-
Ácido silícico altamente disperso	1%	-
Atapulgita	-	90%

O ingrediente ativo é dissolvido em cloreto de metileno, pulveri25 zado sobre o veículo e o solvente é posteriormente concentrado mediante evaporação sob vácuo. Os grânulos desse tipo podem ser misturados com a ração animal.

2. Granulada Ingrediente ativo 30 Polietilenoglicol (PM 200)

Caulim (PM = Peso Molecular)

3%

3%

94% • ·· « 4

O ingrediente ativo finamente moído é uniformemente aplicado ao caulim em um misturador, o qual foi umedecido com polietilenoglicol. Desse modo, são obtidos grânulos revestidos isentos de pó.

3. Comprimidos ou Pílulas

I. Ingrediente ativo 33,00%

Metilceluiose 0,80%

Ácido silícico altamente disperso 0,80%

Amido de milho 8,40%

II. Cristais de lactose 22,50%

Amido de milho 16,50%

Celulose microcristalina 16,50%

Estearato de magnésio 1,00%

I. O composto de metilceluiose é agitado em água. Após o material se expandir, é agitado ácido silícico e a mistura é homogeneamente suspensa. O ingrediente ativo e o amido de milho são misturados. A suspensão aquosa é processada nessa mistura e triturada para formar uma pasta. A pasta resultante é granulada através de uma peneira 12M e seca.

El. Todos os 4 excipientes são misturados intensamente.

III. As misturas preliminares obtidas de acordo com I e II são misturadas e prensadas na forma de comprimidos ou pílulas.

4. Injetáveis

A. Veículo oleoso (liberação lenta)

1. Ingrediente ativo 0,1 -1,0 g óleo de coco moído ad. 100 ml

2. Ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de sésamo ad. 100 ml

Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção de óleo sob agitação e, se necessário, com suave aquecimento, em seguida, após resfriamento, preparado para o volume desejado e filtrado na forma esterilizada através de um adequado filtro de membrana com um tamanho de poro de 0,22 pm.

B. Solvente Miscível em Água (velocidade de liberação média) » »· * · · «· ··· ··· <, · ··»·· · · · · ···»··· !·ζ ·· · · ·_·_*·· ·

Ingrediente ativo	0,1-1,0 g
4-hidróximetiM ,3-dioxolano (forma Iglice roí)	40 g
1,2-propanodiol	adie. 100 ml
Ingrediente ativo	0,1-1,0 g
Dimetilcetal glicerol	40 g
1,2-propanodiol	ad. 100 ml
Preparação: 0 ingrediente ativo é dissolvido em uma porção de
solvente sob agitação, preparado para o volume desejado e filtrado na forma
esterilizada através de um adequado filtro de membrana com um tamanho
de poro de 0,22 pm.
C. Solubilizado Aquoso (liberação rápida)
1. Ingrediente ativo	0,1-1,0g
Óleo de mamona polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g
1,2-propanodiol	20 g
Álcool benzílico	1 9
Água de adição injetável	ad.100 ml
2. Ingrediente ativo	0,1-1,0 g
Monooleato de sorbitano (20 unidades de óxido de etileno) 8 g
4-Hidróximetil-1,3-dioxolano (formalglicerol)	20 g
Álcool benzílico	ig
Água de adição injetável	ad. 100 ml
3. Ingrediente ativo	10g
Etanol 96%	10g
Carbonato de poropileno	20 g
Polietilenoglicol (PEG 300)	ad. 100 g
Preparação: O ingrediente ativo	é dissolvido nos solventes e

tensoativo e preparado com água para o volume desejado. Em seguida, foi filtrado na forma esterilizada através de um adequado filtro de membrana com um tamanho de poro de 0,22 pm.

5. Formulação do tipo Fluida (Derramada)

A. Ingrediente ativo 5 g

Miristato de isopropila 10 g

Isopropanol	ad. 100 ml
B. Ingrediente ativo	2g
Laurato de hexila	5g
Triglicerídeo de cadeia média	15g
Etanol	ad. 100 ml
C. Ingrediente ativo	2g
Oleato de oleila	5g
N-metü-pirrolidona	40 g
Isopropanol	ad.100 ml

Os sistemas aquosos podem ser também preferencialmente usados para aplicação oral e/ou intrarruminal.

As composições podem também conter outros aditivos, como, estabilizadores, por exemplo, adequados óleos vegetais epoxídados (óleo de coco epoxidado, óleo de semente de colza ou óleo de soja); antiespumantes, por exemplo, óleo de silicone; conservantes; reguladores de viscosidade; aglutinantes, agentes de pegajosidade, assim como, fertilizantes ou outros ingredientes ativos para a obtenção de efeitos especiais.

Outras substâncias ou aditivos biologicamente ativos que são neutros em relação aos compostos de fórmula (I) e não apresentam efeitos danosos ao animal hospedeiro a ser tratado, como os sais minerais ou vitaminas, podem também ser adicionados às composições descritas.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção, sem qualquer intenção de limitar a mesma. A letra h significa hora.

Exemplos de Preparação

Exemplo 1: N-[1-cÍano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenóxi)-etil)-4triflúor-metóxi-benzamída

a) A uma mistura de 12,8 g de cianeto de sódio, 16,9 g de clore39

Al ··· · * ····· · · · · ······· : : : · · .... · · • ... ** · ··· ·· ···· ·· * to de amônio e 450 ml de uma solução 7M de amônia em metanol e adicional 225 ml de metanol, agitada à temperatura ambiente, são adicionadas 15 g de hídróxiacetona. A mistura reacional é agitada por 24 horas, depois filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo branco é agitado em 100 ml de acetato de etila, filtrado e concentrado a vácuo. Finalmente, o resíduo oleoso é lavado em 50 ml de diclorometano, produzindo o composto de 2amino-2-hidróximetil-propionitrila na forma de um sólido.

b) Em 68 ml de acetato de etila, 5,9 g de 2-amino-2-hidróximetilpropionitrila são dissolvidos e são adicionados 68 ml de uma solução a 1M de bicarbonato de sódio em água. A essa mistura, 12 g de cloreto de 4trifluorometilbenzoíla são adicionados na forma de gotas, à temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas, são adicionados 100 ml de água e 100 ml de acetato de etila e novamente se realiza agitação. A fase orgânica é então separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, de modo a produzir o composto de N-[1-ciano-2-hidróxi-1metiletil]-4-trifluorometóxi-benzamida.

c) Em 5 ml de tetrahidrofurano anidro, 651 mg do composto de N-[1-ciano-2-hidróxi-1-metiletil]-4-trifluorometóxi-benzamida e 427 mg de 3flúor-4-trifluorometil-benzonitrila são dissolvidos e 63 mg de hidreto de sódio são adicionados sob agitação à temperatura de 0°C. A mistura reacional é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, depois, rapidamente resfriada com 5 ml de água e finalmente diluída com 15 ml de salmoura. O produto bruto é extraído com 3 x 10 ml de acetato de etila, as fases orgânicas misturadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por meio de cromatografia instantânea, produzindo o composto do título na forma de cristais brancos, de ponto de fusão de 75-78°C.

As substâncias referenciadas na Tabela seguinte podem ser também preparadas de modo análogo ao método descrito acima. Os valores dos pontos de fusão são expressos em °C.

Tabela 1 • · · · · · · · · • * » · · · • · · · · · · ··« · · ····· • · * · · • · · · · · * • · ·♦ ·· · • · · · · · ♦ ♦ · · · · • · · ··♦>♦·♦ • · · · · ···· ♦ · *

Ϋ’? hf
N°	X	Q	Dados físicos
1.1	Cl	4-CN	p.f.: 147-9°
1.2	Br	4-CN
1.3	cf3	4-CN	p.f.: 184-6°
1.4	Cl	5-CN	p.f.: 147-9°
1.5	Br	5-CN
1.6	cf3	5-CN	p.f.: 154°

Tabela 2

π

H θ

X /// ⁰

N

N°		X	Q	Dados físicos
2.1		Cl	4-CN	p.f.: 60-2°
2.2		Br	4-CN
2.3		cf3	4-CN	p.f.: 80-2°
2.4		Cl	5-CN	p.f.: 132-4°
2.5		Br	5-CN
2.6		cf3	5-CN	p.f.: 75-8°
Tabela 3
		Q Λ M	,Y-CF_
		H r ¥
	H
		x /	o
N°	X	Y	Q	Dados físicos
3.1	Cl	s	4-CN	p.f.: 167-9°
3.2	Cl	so	4-CN
3.3	Cl	so2	4-CN
3.4	Br	s	5-CN
3.5	Br	so	5-CN
3.6	Br	so2	5-CN
3.7	cf3	s	4-CN	p.f.: 79-82°
3.8	cf3	so	4-CN

3.9

CF₃

SO₂

4-CN

N°	X	Y	Q	Dados físicos
3.10	Cl	s	5-CN	p.f.: 125-7°
3.11	C!	so	5-CN
3.12	Cl	so2	5-CN
3.13	Br	s	5-CN
3.14	Br	so	5-CN
3.15	Br	so2	5-CN
3.16	cf3	s	5-CN	p.f.: 69-73°
3.17	cf3	so	5-CN
3.18	cf3	so2	5-CN	p.f.: 80-100°
Exemplos Biolóqicos: 1. Teste in vivo com Trichostronovlus colubriformis e Haemonchus contortus,
feito em Gerbis da Monqólia (meriones unquiculatus), usando aplicação peri-

toneal

Gerbis da Mongólia de seis a oito semanas de idade são infectados através de um tubo estomacal com aproximadamente 2000 larvas de 3^a. instar, cada qual de T. colubriformis e H. contortus. Após 6 dias da infecção, os gerbis são tratados através de aplicação oral com os compostos de teste, dissolvidos em uma mistura de 2 partes de DMSO e 1 parte de polieti10 lenoglicol (PEG 400), em quantidades de 100, 32 e 10-0,1 mg/kg. No dia 9 (3 dias após o tratamento), quando a maioria dos H. contortus que ainda estão presentes são larvas de 4° último instar e a maioria dos T. colubriformis são adultos imaturos, os gerbis são mortos a fim de se contar os micróbios. A eficácia é calculada como % de redução do número de micróbios em cada gerbil, comparado com a média geométrica do número de micróbios de 6 gerbis infectados e não-tratados.

Nesse teste, uma grande redução de infestação de nematódios foi obtida com os compostos de fórmula (I).

As Tabelas seguintes, B1, B2 e B3 mostram uma comparação

20, de uma série de compostos das Tabelas 1, 2 e 3, estruturalmente mais proximamente conhecidos da literatura, provando o acentuado aumento de eficácia do teste em relação ao estado da técnica (Hc: Haemonchus contortus; Tc: Trichostrongylus colubriformis)-.

Tabela B1

• · ♦ · * 1 • · • * · · * ·

Compostos da Tabela 1	Compostos divulgados no documento de patente WO 02/49641 A2
N	hy-X α o
N°1.4	N°1.72
1 mg/kg; Hc: 82%	10 mg/kg; Hc: 66%
	f Pi v
	X ϊ ϊ
	F*
1	N°2.19
O,JyCT'	10 mg/kg; Hc: 25%
	10 mg/kg; Tc: 0%
N°1.6
1 mg/kg; Hc: 97%
1 mg/kg; Tc: 87%	pF ''
	N° 1.264
	3,2 mg/kg: Hc: 57% 3,2 mg/kg; Tc: 76%
	° N° 1.60 3,2 mg/kg; Hc: 29% 3,2 mg/kg; Tc: 31%
N° 1.1 1 mg/kg; Hc: 97% 1 mg/kg; Tc: 87%	h/X c, o
	N° 1.12
	10 mg/kg; Hc: 82% 10 mg/kg; Tc: 98%
Λρ / °	ÇWçcE Pn* $ °
F N N°1.3	F R N° 1.120
1 mg/kg; Hc: 97%	3,2 mg/kg; Hc: 57%
1 mg/kg; Tc: 91%	3,2 mg/kg; Tc: 76%

Tabela B2 · *· · • « • · · «»« · ···

Compostos da Tabela 2	Compostos divulgados no documento de patente WO 02/102155 A1
Ili (λ ixyv α / °	A v ryví ι °Ω< F ° o
N° 2.4	N° 1.124
1 mg/kg; Hc: 39%	10 mg/kg; Hc: 84%
1 mg/kg; Tc: 79%	10 mg/kg; Tc: 99%
N
γΦτ $ °	φ Τ' °
F N° 2.6	N° 1.64
1 mg/kg; Hc: 28%
1 mg/kg; Hc: 95% 1 mg/kg; Tc: 85%	1 mg/kg; Tc: 55%
’ ρύ ° & >	A# N
N° 2.1	N° 1.119
3,2 mg/kg; Hc: 100%	3,2 mg/kg; Hc: 28%
3,2 mg/kg; Tc: 100%	3,2 mg/kg: Hc: 0%

Tabela Β3

Compostos da Tabela 3	Compostos da Tabela 3	Compostos divulgados no documento de patente WO 02/49641 A2
	N° 3.9
N° 3.10	1 mg/kg; Hc: 77%
1 mg/kg; Hc: 100%	1 mg/kg; Tc: 87%
1 mg/kg; Tc: 100%	iii
F N N°3.16	N° 3.18 1 mg/kg; Hc: 100%	n ’ rru
1 mg/kg; Hc: 100%	1 mg/kg; Tc: 100%	F &
1 mg/kg; Tc: 100%		N°2.14
		3,2 mg/kg; Hc: 61% 3,2 mg/kg; Tc: 73%
N° 3.1	N° 3.8
1 mg/kg; Hc: 69% 1 mg/kg; Tc: 93%	1 mg/kg; Hc: 74% 1 mg/kg; Tc: 85% (ççA
N° 3.7	N° 3.17 1 mg/kg; Hc: 100% 1 mg/kg; Tc: 100%
1 mg/kg; Hc: 90% 1 mg/kg; Tc: 98%

Α fim de examinar a atividade inseticida e/ou acaricida dos compostos de fórmula (I) em animais e plantas, os seguintes métodos de teste podem ser usados.

2. Atividade em Larvas Li de Lucilia serícata ml de uma suspensão aquosa da substância ativa a ser testada é misturado com 3 mlde um especial meio de crescimento de larvas, à temperatura de aproximadamente 50°C, obtendo-se, assim, um homogeneizado de 250 ou 125 ppm de teor de ingrediente ativo. Aproximadamente 30 larvas de Lucillia (L^ são usadas em cada amostra de tubo de teste. Depois $3 :

de 4 dias, a taxa de mortalidade é determinada.

3. Atividade Acaricida com relação ao Boophilus microplus (cepa Biarra)

Um pedaço de fita pegajosa é fixado horizontalmente a uma folha de PVC, de modo que 10 carrapatos fêmeas totalmente ingurgitados de Boophilus microplus (cepa Biarra) possam ser aderidos à mesma pelas costas, lado a lado, em uma fila. Usando uma agulha de injeção, se injeta 1 μΙ de um líquido em cada carrapato. O líquido é composto de uma mistura de 1:1 de polietilenoglicol e acetona, contendo dissolvido no mesmo uma certa quantidade de ingrediente ativo escolhido de 1, 0,1 ou 0,01 pg por carrapato. Os animais de controle recebem uma injeção sem o ingrediente ativo. Após o tratamento, os animais são mantidos sob condições normais em um alojamento de insetos, à temperatura de aproximadamente 28°C e com umidade relativa de 80%, até ocorrer a postura dos ovos e as larvas terem sido chocadas dos ovos dos animais de controle. A atividade de uma substância testada é determinada por IR₉₀, isto é, é feita uma avaliação da dosagem do ingrediente ativo, em que 9 de 10 carrapatos fêmeas (=90%) realizam postura de ovos que não são férteis, mesmo depois de 30 dias.

4. Eficácia in vitro em fêmeas ingurgitadas de Boophilus microplus (Biarra)

4x10 carrapatos fêmeas ingurgitadas da cepa Biarra resistente a OP, são aderidos a uma tira pegajosa e cobertos por 1 hora com uma esfera de mecha de algodão embebida em uma emulsão ou suspensão do composto de teste em concentrações de 500, 125, 31 e 8 ppm, respectivamente. A avaliação ocorre 28 dias depois, baseada na mortalidade, postura de ovos e larvas chocadas.

Uma indicação da atividade dos compostos de teste é mostrada pelo número de fêmeas que:

- morrem rapidamente antes da postura dos ovos;

- sobrevivem por algum tempo sem realizar a postura dos ovos;

- realizam a postura dos ovos em que não são formados embriões;

- realizam a postura dos ovos em que se formam embriões, a partir dos quais nenhuma larva é chocada; e

- realizam a postura dos ovos em que se formam embriões, a partir dos quais as larvas normalmente são chocadas dentro de 26 a 27 dias.

5. Eficácia in vitro em ninfas de Amblyomma hebraeum

Cerca de 5 ninfas em jejum são colocadas em um tubo de teste de poliestireno, contendo 2 ml do composto de teste em solução, suspensão ou emulsão.

Depois de imersão por 10 minutos, e agitação por 2x10 segundos em um misturador de vórtice, os tubos de teste são tampados de forma ajustada com um tampão de mecha de algodão e girados. Tão logo todo o líquido tenha sido embebido pela esfera de mecha de algodão, a mesma é impulsionada pela metade para dentro do tubo de teste que ainda é girado, de modo que a maior parte do líquido seja espremida para fora da esfera de mecha de algodão, fluindo para uma placa de Petri disposta abaixo.

Os tubos de teste são depois mantidos à temperatura ambiente em uma sala com luz diurna até serem avaliados. Depois de 14 dias, os tubos de teste são imersos em um béquer de água fervente. Se os carrapatos começarem a se movimentar em reação ao calor, a substância de teste é inativa na concentração testada, pois, de outro modo, os carrapatos seriam considerados como mortos e as substâncias de teste consideradas como ativas na concentração testada. Todas as substâncias são testadas em uma faixa de concentração de-0,1 a 100 ppm.

6. Atividade contra Dermanyssus gallinae a 3 ml de uma solução contendo 10 ppm de ingrediente ativo e aproximadamente 200 ácaros (Dermanyssus gallinae) em diferentes estágios de desenvolvimento são adicionados a um recipiente de vidro que se encontra aberto na parte de cima. Depois, o recipiente é fechado com um tampão de mecha de algodão, agitado por 10 minutos até os ácaros serem completamente umedecidos e em seguida rapidamente invertidos, de modo que a solução do teste restante pudesse ser absorvida pela mecha de algodão. Depois de 3 dias, a mortalidade dos ácaros é determinada através de contagem dos indivíduos mortos e indicada como percentagem.

7. Atividade contra Musca domestica

Um cubo de açúcar é tratado com uma solução da substância de teste de tal modo que a concentração da substância de teste no açúcar, após secagem durante a noite, seja de 250 ppm. O cubo tratado dessa ma5 neira é colocado em um prato de alumínio com uma mecha de algodão umedecida e 10 Musca domestica adultas de uma cepa resistente a OP, coberto com um béquer e incubado à temperatura de 25°C. A taxa de mortalidade é determinada depois de 24 horas.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula (I):

   CF.

   em que:

   5 X significa Cl, Br ou CF3;

   Y significa uma ligação simples, O, S, S(O) ou S(O)2; e W significa O ou S.
2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W significa S.
3. 3. Composto de fórmula (la), de acordo com a reivindicação 1,

   CF,

   CARACTERIZADO pelo fato de que Y representa uma ligação simples; e X significa Cl, Br ou CF3.
4. 4. Composto de fórmula (la), de acordo com a reivindicação 3,

   CARACTERIZADO pelo fato de que X significa Cl ou CF3.

   15 5. Composto de fórmula (la), de acordo com a reivindicação 3,

   CARACTERIZADO pelo fato de que X significa CF3.

   6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é O; e W é O.

   7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, 20 CARACTERIZADO pelo fato de que X significa Cl ou CF3.

   8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6,

   CARACTERIZADO pelo fato de que X significa CF3.

   9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,

   CARACTERIZADO pelo fato de que Y representa S, S(O) ou S(O2); e W é O.

   Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 7/12

   10. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9,

   CARACTERIZADO pelo fato de que X significa Cl ou CF3.

   11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9,

   CARACTERIZADO pelo fato de que X significa CF3.
5. 5 12. Composto de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 3,

   CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo que consiste em: N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilbenzamida; N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilbenzamida; N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4-trifluormetil10 benzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilbenzamida; N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilbenzamida; e N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4-trifluormetilbenzamida.

   15 13. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6,

   CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo que consiste em: N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetoxibenzamida; N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetoxibenzamida; N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4-trifluormetoxi20 benzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetoxibenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetoxibenzamida;

   e

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenóxi)-etil]-4-trifluormetoxi25 benzamida.

   14. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo que consiste em: N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfanilbenzamida;

   30 N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfanilbenzamida;

   Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 8/12

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluormetilfenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfanilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfanilbenzamida;

   5 N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluormetilfenóxi)-etil]-4trifluormetilsulfanilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinil10 benzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluormetilfenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinilbenzamida;

   15 N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-trifluormetilfenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfinil20 benzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfonilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfonilbenzamida;

   25 N-[1-ciano-1-metil-2-(4-ciano-2-trifluormetilfenóxi)-etil]-4trifluormetilsulfonilbenzamida;

   N-[1-ciano-1-metil-2-(5-ciano-2-clorofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfonilbanzamida;

   Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 9/12

   N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2-bromofenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfonil benzam ida; e

   N-[1 -ciano-1 -metil-2-(5-ciano-2 -trifluormeti lfenóxi)-etil]-4-trifluormetilsulfonilbenzamida.

   5 15. Composição para o controle de parasitas, CARACTERIZADO por compreender como ingrediente ativo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, além de veículos e/ou dispersantes.

   16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO por adicionalmente compreender uma quantidade eficaz de uma lactona
6. 10 macrocíclica quimicamente modificada de fórmula:

   em que X é -C(H)(OH)-; -C(O)-; ou -C(=N-OH)-; Y é -C(H₂)-; =C(H)-; -C(H)(OH); ou -C(=N-OCH3)-; Ri é hidrogênio ou um dos radicais

   R₄ é hidroxila, -NH-CHs ou -NH-OCHs; R₂ é hidrogênio, -CHs, -C₂Hs, -CH(CHs)CHs, -CH(CH3)-C₂H5, -C(CH3)=CH-CH(CH3)₂ ou ciclohexila; e se a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação dupla, o átomo de carbono na posição 23 é não-substituído de modo que Y é =C(H)-, ou se a ligação entre os átomos

   20 22 e 23 representa uma ligação simples, o átomo de carbono na posição 23 é não-substituído ou substituído por hidroxi ou pelo grupo =N-O-CH3 de modo que

   Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 10/12

   Y é -C(H2)-; -C(H)(OH)-; ou -C(=N-OCH3)-; na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável.

   17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactona macrocíclica é um composto da fórmula A, em que X é 5 C(H)(OH)-, Y é -C(H₂)-; Ri é o radical

   R₂ é -CHs ou C₂H5, e a ligação entre os átomos 22 e 23 representa uma ligação simples.

   18. Composição, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato

   10 de que a lactona macrocíclica é selecionada do grupo que consiste em avermectinas, milbemicinas e derivados das mesmas, na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável.

   19. Composição, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a lactona macrocíclica é selecionada do grupo que consiste em
7. 15 Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, oxima de Milbemicina, Nemadectina, e um derivado das mesmas, na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável.
8. 20. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das

   20 reivindicações 1 a 11 CARACTERIZADO por ser na preparação de uma composição farmacêutica contra parasitas em animais de sangue quente.

   Petição 870170080046, de 20/10/2017, pág. 11/12