TWI342875B

TWI342875B - Novel amidoacetonitrile compounds, processes for the preparation of the compounds, compositions comprising the compounds and use of the compounds

Info

Publication number: TWI342875B
Application number: TW093133611A
Authority: TW
Inventors: Thomas Goebel; Pierre Ducray; Ronald Kaminsky; Martin Jung
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-11-06
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2011-06-01
Also published as: CA2544741A1; TW200528024A; AU2004287611A1; ES2317070T3; GB0402677D0; EP1682493A1; RU2370485C2; SI1682493T1; DK1682493T3; US7494956B2; BRPI0416294B1; NZ546830A; JP4319680B2; BRPI0416294A; PT1682493E; ATE420066T1; US20090176868A1; CN100447130C; AU2004287611B2; CA2544741C

Description

1342875 X表示Cl或CF3，特別是cf3 ; (4) 一種式la化合物，其中 Y 為 S 或 S(0)2 ; 特別是S ;及 X表示C1或CF3，特別是CF3 ; (5) —種式la化合物，其係選自由下列所組成之群組： N-[l-氰基卜甲基-2-(4-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯甲醯胺； N-[卜氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯甲醯胺； N-[l -氰基1-甲基-2-(4-氰基-2-三氟甲基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯曱醯胺； N-[卜氰基卜曱基-2-(5-氰基-2-氯苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯甲醯胺； Ν-Π-氰基卜f基-2-(5-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯曱醯胺；及 N-[l -氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-三氟甲基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯曱醯胺； (6) —種式la化合物，其係選自由下列所組成之群組： 1342875 N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-氯苯氧基）-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱氧基苯甲醯胺； N-[l -氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-三氟甲基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱氧基苯曱醯胺； Ν-Π-氰基卜曱基-2-(5-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱氧基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱氧基苯曱醯胺；及 N-[l -氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-三氟甲基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱氧基苯甲醯胺； (7) —種式la化合物，其係選自由下列所組成之群組： N-[l-氰基1-甲基-2-(4-氰基-2-氣笨氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯甲醯胺； N-[l-氰基Ι-f基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯曱醯胺； N-[l -氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯曱醯胺； Ν-Π-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-溴笨氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯曱醯胺； 9 1342875 N-Π -氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基硫烷基苯甲醯胺； Ν-Π-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞楓基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基亞碾I基苯曱醯胺； N-[卜氰基卜曱基-2-(4-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞楓基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞楓基苯甲醯胺； Ν-|Ί-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-溴笨氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞楓基苯曱醯胺； N-[l -氰基1-曱基-2-(5 -氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞颯基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基楓基苯甲醯胺； Ν-Π-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴笨氧基）-乙基]-4-三氟曱基楓基苯曱醯胺； N-[l -氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基楓基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-氣笨氧基）-乙基]-4-三氟曱基楓基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟 Ν-Π-氱基基]-4- -曱敦曱基孅基基-2-(5-1基-2-三氣甲基苯氧基）_乙笨曱醯胺。在本發明内w 〜列舉之化合物。么之範圍内，特別較佳者為合成實施例中本發明之另

式Ϊ化合物之方、' t的為製備分別成游離形式或鹽形式之之化合物：各，其中w為0 ’例如特徵在於將下式II

II 其

其為已知;^ 中γ係如式I 或可由對應的已知化合物類似地製得，及所定義，與下式ΙΠ化合物反應：

III，

其為已知者或+ M 了由對應的已知化合物類似地製得，及其中X係如式I所定墓B . 疋義及Q為離去基’視需要，在驗性催化劑的存在下反應；及芒兩Φ 收八口 1 〇、、> 及右而要，將分別成游離形式或鹽形式之根據本方法或其他方式得到之式丨化合物（其中w為〇)轉化成式I化合物（其巾〜為s)，例如藉由與p4Hi〇反應，或轉化成另一種式Ϊ化合物；將根據本方法可得到之異構物 1342875 混合物分離及將所欲異構物離析，丄.· 及/或將根據本方法祺5·丨丨之式I游離化合物轉化成鹽，或將奸被士 + 又竹根據本方法得到之合物鹽轉化成式I游離化合物或另—種睡。上述之化合物I之鹽類，亦可相 *相似地應用到本文以上以下所列舉之原料之鹽類。反應參與物可以例如融熔的形4 J小式而互相反應，即不需加入溶劑或稀釋劑。然而，在大部分 0丨刀的例子中，加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。 J k樣的溶劑或稀釋劑之貫例為：芳香族、脂肪族及脂環祐说5儿入此衣私奴虱化合物以及鹵化碳氫化合物’例如苯、曱笨、二甲茉' 1 _ ^ 4 ^ H5--二甲基苯、萘滿、氣苯、：氣苯 '漠苯、石油_、己炫、環己烧、二氣曱烷、二氣曱烷、四氣甲烷、二氣乙烷、三氣乙烯或四氣乙稀；_，例如二乙基峻；二丙基醚；二異丙基醚、二丁基喊、第二丁基曱基醚、乙一醇單曱基喊、乙二醇單乙基醚、乙二醇二甲基醚、二曱氧基二乙基醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷；酮，例如丙酮、曱基乙基_或甲基異丁基酮：醒胺’例如N，N-二甲基曱醯胺、N，N-二乙基曱醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；腈，例如乙腈或丙腈；及亞楓’例如二曱基亞楓。較佳為四氫呋喃。較佳的離去基Q為画素、甲苯磺醆鹽、甲磺酸鹽及三氟曱磺酸鹽，最佳的為鹵素，特別是氟。適合於促進反應的鹼為例如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、氫化物、醯胺、烷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、二烷基 1342875 醯胺或院基碎從基酿胺、烧基胺、伸烧基二胺（視需要係辦 v N-烷基化的，視需要係不飽和的）、環烷基胺、鹼性雜環、氫氧化銨及碳環胺。可提及的實例為氫氧化鈉、氫化鈉、胺基鈉、曱醇鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基胺基鋰 '雙（三甲基矽烷基）胺基鉀、氫化鈣、三乙基胺'二異丙基乙基胺、三乙二胺、環己基胺、N-環己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、毗啶、4(N，N-二甲基胺基）毗啶、喹寧環（quinuclidine)、n-甲基嗎咻、苄基三甲基氫氧化銨以及以二氮雜二環[5 4 〇]鲁十一奴_5-烯（DBU)。較佳為金屬氫化物，特別是氫化鈉。在約-1 Ot至約1 001的溫度範圍下有利反應的進行，較佳為從約0。(：至約30°C。本發明之另一標的為製備分別成游離形式或鹽形式之式η化合物之方法，例如，其特徵在於將下式ιν化合物 . 其為已知者或可由類似對應的已知化合物類似地製得，其中Υ係如式丨所定義及卩為離去基，與下式ν化合物反應

13 V， 1342875 '、為已知者及可由羥丙酮、氱化物及氨製得；及若需要’將分別成游離形式或鹽形式之根據本方法或其他方式得到之式II化合物轉化成另一種式u化合物；將根據本方法得到之異構物混合物分離及將所名欠異構物離析·’及/或將根據本方法传到之式π游離化合物轉化成鹽，或將根據本方法付到之式11化合物鹽轉化成式II游離化合物或另一種鹽。適σ的氰化物為氰化鈉、氱化鉀、三甲基矽烷基氰化物及丙酮氰醇。對於將羰基化合物（例如羥丙酮）與氰化物及胺（例如氨）的反應之一般方法為Strecker反應，例如，如描述於Organic

Synthesis Coll, 3: 88 (1 973)。化合物I之鹽類可以已知的方式製備。例如，化合物^ ,:加成鹽可藉由以適合的酸或適合的離子交換劑處理而獲得，及具有鹼之鹽類可藉由以適合的鹼或適合的離子交換劑處理而獲得。化合物I之鹽類可藉由一般方式而轉化成游離化合物 I I加成鹽（例如，藉由以適合的鹼組合物或適合的離子交

換劑處理）及具有驗之鹽類（例如，藉由以適合的酸或適合的離子交換劑處理）D 以醋酸化合物I之鹽類可藉由已知方式而轉化成化合物】之其他鹽類’ S义加成鹽可轉化成例如其他酸加成鹽，例如，在適合溶劑中’ ϋ由將無機酸之鹽類（例如，鹽酸鹽）以適入的酸之金屬鹽（例如’鈉鹽、鋇鹽或銀鹽）處理（例如 14 1342875 銀處理），其中所得的無機鹽（例如，氣化銀）是不溶的，且因此可從反應混合物中沉澱出來。根據所使用之方法及/或反應條件，具有鹽形成特徵之化合物I可以游離形式或鹽類形式而獲得。 ’ _ 化合物I亦可以其水合物的形式而獲得及/或亦可包含其他溶劑，例如當需要時，該溶劑可用於以固體形式:二之化合物的結晶。化合物I可視需要以光學異構物或其混合物存在。本發明係關於純的異構物及所有可能的異構物混合物，且本：明之前及之後的例子應有相同的瞭解，即使立體化學細節並未在每個例子中特別指出。根據本發明之方法或其他方法所得之化合物丨之非鏡像異構物混合物，可根據其成份物理化學的差異，以已2 方式分離成純的非鏡像異構物’例如藉由部分結晶、蒸二及/或色層分析。據此所獲得的鏡像異構物之混合物分離成純的里構物’可藉由已知方法達成’例如，藉由從光學活性的溶劑中再結晶；藉由在不對稱的吸附劑上色層分析，例如，在乙稀纖維素上進行高麼液相色層分析物的協助下’藉由特定固化的酵素而切割，經二= 物的形成，例如’使用不對稱的冠狀鍵，藉此只有一個鏡像立體異構物可被錯合。根據本發明，哈7 ί \ t 1 了經由/刀離對應的異構物混合物之夕’-般已知的非鏡像立體選擇性或鏡像立體選擇性之合 15 1342875 成方法亦可用於獲得純的非鏡像異構物或鏡像異構物，例如，藉由進行本發明之方法，使用具有相同適合的立體化學之析出物。 β分離或合成更具生物活性之異構物（例如，鏡像異構物）疋有利的，前提為個別的成分具有不同的生物功效。在本發明之方法中所使用的原料及中間產物’較佳為可產生一開始說明之特別有效的化合# I之原料及中間產物。本發明特別係關於在實施例令所描述之製備方法。新穎且根據本發明用於製備化合4勿j所使用之原料及中間產物’及其用途及製備方法，亦相同地構成本發明之【實施方式】根據本發明，化合物1之特徵在於特別廣泛的活性範圍，且在用於害蟲控制領域中是有價值的活性成分，其特別包含控制在溫血動物中或其上（特別是家畜及㉔養動物）及在植物±的内部及外部寄生蟲（特別是線蟲），同時對於溫血動物、魚類及植物是具有良好耐受性的。皿在本發明之内文中’外部寄生蟲應理解為特別是昆蟲、兹子及壁兹。#包含以下的昆蟲目：鱗翅目㈣,—㈣)、鞘翅目(⑽吵㈣)、_ (〜，㈣)、異翅目（//攸卿叫、雙翅目叫/叫、婴翅目 (7^讓_㈣）、直翅目（〇"__)、隱翅目⑷印^)、 16

V 1342875 管翅目、食毛目（Ma//op/^ga)、總尾目 (77^a»wra)、等翅目（Asop/era)、嚙蟲目（Pwcowera)及膜翅目（//ywewo/^erfl)。然而，被特別提及的體外微生物為會使人類或動物困擾及攜帶病源體之體外微生物，例如繩類，例如家蠅（Mwca dowancfl)、麗繩（Mwsca veiwWishwfl)、秋家蠅（Afwjca flM/Mm/ia/b)、黃腹廁繩、肉蠅（Swcop/zflga carwaria)、銅綠繩（jLwc//z_a 、牛皮繩

{Hypoderma bovis)、$X j^_ if (Hypoderma lineatum)、白頭裸金蠅（C/zr少MwWfl chloropyga)、尺良規（Dermatobia /zomz'nz.j1)、螺旋繩（Coc/i/iom少/a /i〇wz.;n_wa;c)、腸胃繩 (6β5ίαο/?/π7Μ·5 、羊狂 4¾ ovk)、廄整繩

(Stomoxys calcitrans)、後：&l i%〈Haematobia irritans)，，及故蚋類（長角亞目（·/Vewaiocera))，例如蚊科（Cw/fc/dae)、蚋科 (ϋΐν/"β<3β)、毛玲科（尸5>^/20山.ί/ae)、及吸血寄生蟲，例如跳蚤，例如锚蚤{Ctenocephalides /e/i’s)及犬蚤 (Cie«oce/?/zWes Ca；ib)(貓及狗的跳蚤）、印度鼠蚤 (Xenopsylla chaopis)、尺备（Pulex z’m’iaws)、穿皮潛蚤 (Dermatophilus penetrans)；蝨子’例如羊蝨（Z)awa/i«a ovis) ' 頭兹（PecficM/ws humanis);牛 it 及馬繩（it 科 (Τα办α/7/dae)):馬罐屬（//aemaio/>c»Za s/?/?.)，例如馬趨 (Haematopota p!uvia!is) ; ϋ:屬（Tabanidea)，例如綠頭紀 (Tabanus nigrovittatus) ； Μ M (Chrys opsinae spp.) > 例如白虻caecWi’ew);采采蠅，例如采采蜗屬（G/owbi.a) 的種；咬蟲，特別是蟑螂，例如德國蟑螂（5/aie//a 17 75 gennanica)、良方蜚蟠（Blatta orientals)、美洲蜚嫌 (Peripianeta americana);蝨子，例如雞蝨（j)ennanyssus gallinae) ·，夼癬螽（Sarcoptes scabiei)、丰痂 I 螽（psoroptes 〇Wi)及疥蟲屬（尸ί/?ρ.)，及最後但並非最不重要的

壁蝨。後者是屬於蜱目（Jcar/wiZ)。已知代表性的壁蝨為，例如牛蜱、花蜱㈣则）、暗眼蜱 {Anocentor)、革碑（Dermacentor)、嗜群血蜱 (//α㈣αρ/ζ少、璃眼碑（//少…⑽卿）、硬蜱、角頭蜱— 、巨足蜱、扇頭蜱、軟蜱（心別5)、刺耳蜱及鈍緣蜱及類似的壁蝨，其較佳為寄生在溫血動物中，包含農場動物，例如牛、豬、綿羊及山羊；家禽，例如，雞、火雞及鵝；皮毛動物，例如貂、狐狸、粟鼠、兔子及類似動物；及馴養動物，例如貓及狗；尚包含人類。

本七月之化合物I亦可有效於對抗所有或個別發育階段顯示正常敏感性及顯示抗性之動物害蟲，例如昆蟲及碑目的成員。本發明之活性成分的殺蟲、殺⑯及/或殺济蟲功效可直接地表現於即立即發生或是在若干時間之後殺死害蟲（例如在蜆皮發生），忐χα a , L , L ° )或杈死他們的卵，或間接地，例如少卵孵化數目及/或孵卟，玄. ，H ' 化率’優異的功效相當於至少5〇丨 60%的殺蟲率（死亡率）。化合物I亦可用於h •抗俯生害触’特別是雙翅目的麻3 科W、癔蚊科㈣㈣及蚊翅目（⑽州叫；網翅目⑼吻物咖 18 1342875 如蜚蠊科（方油〇)及膜翅目（例如蟻科.心〇。化合物I對於植物寄生性的蝨子及昆蟲亦具有持續的功效。在蜱目中的噬蟎瓢蟲的例子中，其可有效於對抗葉蟎科（7>^叮(：/^此）（葉蟎屬)及全爪葉蜗屬（尸ί2Π〇η少C/7WS WP·))的印、蛹及成蟲。其具有對抗同翅目吸蟲的高度活性，特別是對抗財科 (却/nUfle)、非蝨科（De/p/^cWae)、葉蟬科、木蝨科（/^_y//Wfle)、疥殼蟲科（L%cz•心、盾济殼蟲科 (Dkspz·山’“e)及疥蟲科（心!_(?;?/13；心“4(例如，掛橘果實上的鎮蜱）的害蟲；半翅目、異翅目及纓翅目：及吃植物的鱗翅目、鞠翅目、雙翅目及直翅目昆蟲。其同樣適合作為在土壤中對抗害蟲之土壤殺蟲劑。式I化合物因此係有效用於作物上，例如榖類、棉花、稻米、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、於草、哮酒花、柑橘、鱷梨及其他作物，對抗所有發育階段的吸蟲及食蟲。式Ϊ化合物也可以有效於對抗根瘤線蟲 {Meloidogyne)、囊形線螽（Heterodera)、根腐線蟲 [Pratylenchus) ' 1 線螽（Ditylenchus)、穿礼巍氣 (穴αί/ορΑσ/wi)、球莖線蟲（及少p/jw)等種類的植物線蟲。本發明之化合物係特別有效於對抗蠕蟲，其中體内寄生的線蟲及吸蟲可能是哺乳動物及家禽的嚴重疾病之原因，這些動物例如，綿羊 '豬、山羊、牛、馬、驢、狗、貓、天竺鼠及外來的鳥類。這個跡象的典型線蟲是：血線 A (Haemonchus)、毛線氙（Trichostrongylus)、牛胃絲蟲 19 1342875 (7>/ai/orMg!a)、Divofilaria 蟲、奧斯特線蟲細頸線蟲（7Vewfli〇山>w)、古柏氏線蟲（c⑽pwk)、蛔蟲 (Ascaris)、鉤蟲[Bunostonum、、食道線蟲 (OesoWago以〇««/«) '查柏亞線蟲（C/2flr0er"㈠' 鞭蟲 (TWc/zi^b)' 圓蟲（&/，0«幻;/1^)' 毛線線蟲（7>ic/i0；7e_)' 網尾線蟲⑺/cO/ocaM/ws)、毛細線蟲（C(2/7///arz_a)、異刺線蟲 (//eiera/cb)、弓蛔蟲（Tocxocara)、雞蛔蟲（Acarwa)、蟯蟲 (Ox少wrh)、鉤蟲少/wi〇Wi2)、鉤蟲、毒蛔蟲及副i回蟲（Parwcw以）。吸蟲特別包含片形科 (Fwc/Wae)，特別是肝片吸蟲（/Twc/〇/a六印如化㈡。亦令人驚評地及意外地顯示的是’式I化合物具有異常南的功效於對抗對於許多活性物質有抗性之線蟲。其可藉由LDA測試活體外證實及藉由例如蒙古沙鼠（M〇n〇//fln gerhk)及綿羊活體内證實。其顯示，可殺死扭旋血線蟲（// 的量’亦足以有效控制對於苯并咪唑、左旋咪唑（/evaw^0/) 及巨環内酷（例如伊維菌素（lvermectin))有抗性的對應品系。細頸線蟲、古柏式線蟲及食道線蟲的特定害蟲種類寄生於宿主動物的腸道中，而其他血線蟲及奥斯特線蟲的種類則寄生於胃部’及網尾線蟲寄生於肺部組織。絲蟲科及毛線蟲科·心e)的寄生蟲，可在内部的細胞組織及器官中發現，例如心臟、血管、淋巴管及皮下組織。特別值得注意的寄生蟲是犬心絲蟲（仏>〇/仏A /mm山s)。式I化合物可高度有效地對抗這些寄生蟲。 20 1342875 可藉由式i化合物控制的害蟲亦包含以下害蟲：條蟲綱 (條蟲），例如中擬條蟲科（从，特別是中擬條蟲屬’特別是中殖孔條蟲（从.;囊宮科 (DUepidide)，特别是火腹孔條螽（DipyUdium caninum)' 曼氏條蟲屬’特別是帕斯奎立條蟲 (Joycuxielia pasquali)及雙孔條義屬（Diplopylidium spp.) 及條蟲科（7^«ζ_/心e)，特別是豆狀條蟲、鹿條蟲（“《eh 、羊條蟲〇Wi)、水泡條蟲

/7心"如„α)、多頭條蟲（Γα^ζ·β ww/价印〇、巨頸條蟲（Tae"M Me/nae/omb)、連節條蟲（raenfa 及包生條蟲屬（&/un〇cMCCw ;最佳是水泡條蟲、羊條蟲、多頭條蟲、連節條蟲；細粒條蟲（&；^〇CMCCw 仍以）及多烏型條A (Echinocuccus muUU〇cu!aris)及多頭條轰 {Multiceps multiceps、。式I化合物亦適合於控制球蟲（c〇ccz.山，0ie)，其可特別出現在小豬及雞上。除了桿菌及梭狀芽孢桿菌之外，球蟲是斷奶小豬腹渴最重要的原因之一。在小豬的例子中，最

重要的類型為猪孢球蟲。小緒經由嘴被緒抱球蟲的卵囊(孢子)感染。卵囊會移動至小腸，在該處卵囊會穿透至小腸黏膜。在那*里’其經歷各種發育階段。在感染後中對糊第5至9天之間及第〗】至丨4天之間，球蟲從小腸黏顯露’接著可再-次在排泄物中被❹^。這個爆發小腸黏膜產生ΕΑ的損冑。小豬是藉由顯示部分淡黃㈢狀至像水狀的腹瀉而反應。其具有腐臭的氣咮。偶爾 21 1342875 別的小豬會嘔吐’腹瀉最特別地，條蟲、豆狀條二r=。多頭條蟲、帕斯奎立條蟲、犬腹孔條蟲、粒條蟲及多房型條蟲，係與犬心絲蟲、二條及/竣犬鞭*以/ 釣轴既、弓蛔蟲屬轴（，同時在狗及編上或内被控制。同樣較佳的，貓蚤及/或狗蚤係與上 ’ 耵踝轴及條蟲同時被控制。此外，式"匕合物也適合於控制人類的病原性寄生蟲。在這些…出現在消化道的典型代表種類是釣蟲、板口條蟲（〜咖吟虫回蟲、圓蟲、旋毛蟲㈤咖樣）、毛細線蟲、鞭蟲及蟯蟲（細。。本發明之化合物亦可有效於對抗出現在血液、組織及各種器官中之絲蟲科吳策線蟲屬 (wuchereria)、布魯線轰屬（Brugia)、蟠尾線美屬…nch〇cac^ 及羅阿絲蟲屬（I⑽）的寄生蟲’及亦可對抗特別是感染胃腸道之龍線蟲（Z)racw Ww)，及類圓線蟲屬（57r㈣灯及懸毛蟲屬的寄生蟲。此外’式I化合物也可有效於對抗在植物及在人類及動物中有害且會引起疾病之病原性真菌。根據本發明式I化合物之優異的殺蟲活性，相當於至少 50-60%的上述害蟲之死亡率。特別地，式I化合物之特徵在於非常長的作用時間。式Ϊ化合物較佳係以未修飾的形式使用，或較佳係與傳統用於調配技藝中之佐劑一起使用，並因此可以已知的方式加工得到’例如可乳化的濃縮物、可直接稀釋的溶液、稀釋乳液、可溶性粉末、在聚合物物質中之顆粒或微包覆 22 1342875 體。關於組合物’應用的方法係根據所要的目的及主要的環境而選擇。包含式I之活性成分’或包含這些活性成分與其他活性成分及視需要包含固體或液體佐劑的組合之調配物（即作用劑、製劑或組合物），是以其本身已知的方式而製造，例如，藉由充分地混合及/或研磨活性成分與例如為溶劑、固體栽劑及視需要為界面活性化合物（界面澤性劑）的分散組合物。所ef έ余的〉谷劑可為，醇類，例如乙醇、丙醇或丁醇；和甘醇及其醚類，例如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙 φ 二醇單曱基醚或-乙基醚；酮類，例如環己酮、異佛爾酮或二丙酮醇；強的極性溶劑，例如Ν_甲基_2_毗咯烷酮、二甲基亞颯或二曱基曱醯胺；或水；植物油，例如油菜油、蓖麻子油、椰子油或大豆油，及若適當的石夕_油。用於溫血動物以控制蠕蟲之較佳應用形式，包含溶液、礼液、懸浮液（浸液食品添加物、粉末、錠劑（包含叙泡錠）、丸塊、膠囊、微膠囊及潑灑劑（p〇ur_〇n)調配物，其中，調配物賦形劑的生理相容性必須列入考慮。鲁用於旋劑及丸塊之黏結劑可以是可溶於水或醇類之經化子修飾之聚合天然物質’例如澱粉纖維素或蛋白質衍 ^ (例如曱基纖維素、羧基曱基纖維素、乙基羥基乙基纖、蛋白貝，例如玉蜀黍蛋白質、明膠及類似物），及合成的聚八. 勹人 ° ， '！如聚乙烯醇、聚乙烯毗咯烷酮等。錠劑亦 3充填劑（例如殺粉、微晶體纖維素、f、糖、乳糖等）、滑劑及崩散劑。 23 1342875 右驅蟲劑組合物係以飼料濃縮物的形式而存在，則所使用的载劑為例如高效能飼料、飼料穀粒或蛋白質濃縮物二除了活性成分之外，這樣的飼料濃縮物或組合物亦可 =加物、維生素、抗生素、化學治療劑或其他的殺蟲 :::二要是抑菌劑、抑真菌齊卜抑球蟲劑，或甚至是賀爾 =、具有合成代謝作用之物質，或可促進成長、影響屠宰動物的肉質或w # 其他有益於生物體的方法之物質。若包含其中之組合物或沃 —、式1活性成分’直接加到動物飼料或飲 a ’則九成的飼料或完成的飲水較佳地包含濃 0.0005至0.02重量％ (5_2〇()ppm)之活性成分。又、· 本：明之式ί化合物可單獨地使用’或與 r;:與例如具有相同作用領域(以―殺蟲= 用領•可擴大活性範圍)之殺蟲= 添加所謂的驅蟲劑。若其活性範圍需擴至月豆内寄生蟲（例如，罐蟲） s j式1化合物可適當地盥呈有权組内寄生蟲性質之物質組合。當然， ”有物組合。由於式J化八物，、亦可與抗菌組合由方、式I化合物為殺成蟲藥，效於對抗標的寄生蟲的成蟲階段，因此，〜為特別有寄生蟲的幼蟲階段之殺蟲劑 "可代替攻擊會產生大量經濟指失的最大部^的。以此方式，此外’此作用將實質上避免抗藥性的形：：被涵蓋。可產生協同效果可減少活性成二:物亦畎點这是需要的。組合參與物的較佳 I攸經濟的合參與物係命名如下，除了式“、’及特別較佳的組 ΰ之外，組合物可能包 24 1342875 含一或多種這些參與物。在混合物中之適合的參與物可以是殺生物劑，例如具有不同作用機轉之殺蟲劑及殺疥蟲劑，其命名如下並為熟悉該項技術者所熟知，例如幾丁質合成抑制劑、生長調控劑；作為幼蟲賀爾蒙之活性成分；扮演殺成蟲劑之活性成分；廣泛的殺蟲劑；廣泛的殺济蟲劑及殺線蟲劑；及亦包含熟知的驅蟲藥及抑制昆蟲及/或疥蟲之物質，即驅蟲劑或剝離劑。

25 1342875 適合的殺蟲劑及殺芥蟲劑之非限制實例為： 1.阿巴;丁（Abamectin) 23.漠硫峨（BromophosA) 45.錫滿丹（Cyhexatin) 2. AC 303 630 2今必克蝨（Bufencai_b) 46. D 2341 3.高滅峨（Acephat) 25.布芬淨（Buprofezin) 47.第滅寧（Deltamethrin) 4.阿納寧（Acnnathrin) 26·佈嘉信（Butocarboxim) 4δ,滅賜松 M(DemetonM) 5.棉龄威（Alanycarb) 27. 丁基畢達本 (Butylpyiidaben) 49·滅賜松 S(DemetonS) 6.洋滅威（Aldicarb) 28.硫線碟（Cadusafos) 50.曱基滅賜松 S (Demeton-S-methyl) 7. α- 赛滅寧 (α-CypeiTnetluin) 29.加保利（Carbaryl) 51.除線峨（Dichlofenthion) 8.順式氣釓菊酯 (Alphamethiin) 30.加保扶（Carbofuran) 52.代立峨（Dicliphos) 9.三亞滿（Amitraz) 31. 加芬松 (Carbophenothion) 53.乙硫峨（Diethion) 10.亞弗麥丁素 B1 (Avemiectin B1) 32.培丹（Cartap) 54.二福隆（Diflubenzuron) 11. AZ 60541 33.除線威（Cloethocarb) 55.樂果（Dimethoat) 12.谷速松 A (Azinphos A) 34. 壤蟲氣磷 (Chlorethoxyfos) 56. 甲基毒蟲畏 (Dimethylvinphos) 13.谷速松 M (Azinphos Μ) 35.克凡派（Chlorfenapyr) 57.大克松（Dioxathion) 14.亞環錫（Azocyclotin) 3 6.克福隆（Chlorfluazmon) 58. DPX-MP062 15.芽胞桿菌毒素（Bacillus Subtil, toxin) 37. 氯甲硫磷 (Chlormephos) 59.護粒松（Edifenphos) 16.免敵克（Bendiocarb) 38.陶斯松（Chlorpyrifos) 60.因滅汀（Emamectin) 17.免扶克（Benfluacarb) 39.順式-異列滅寧 (Cis-Resmethrin) 61.安殺番（Enciosu丨fan) 18.免速達（Bensultap) 4〇·功夫菊 δ| (Clocythxin) 62.氣戊菊 δ| (Esfenva丨erat) 19./3-赛扶寧（j8-Cyfluthrin) 41.四蜗喷（ciofentezin) 63·愛芬克（Ethiofencarb) 20·畢芬寧（Bifenthrin) 42.殺疼睛（Cyanophos) 6个愛殺松（Ethion) 21.BPMC 43- 乙氱菊酯 (Cycloprothrin) 65.依芬寧（Ethofenprox) 22.布芬普（Bi+ofenprox) 44.赛扶寧（Cyfluthrin) 66·普伏松（Ethoprophos)

26 1342875 67. 益多松（Etrimfos) 68. 芬滅松（Fenamiphos) 69. 芬殺蜗（Fenazaquin) 70. 芬佈賜(Fenbutatinoxid) 71. 撲滅松（Fenitrothion) 72. 丁基滅必蝨 (Fenobucarb)_ 73. 芬硫克（Fenothiocaib) (insect-active nematodes) 99. 艮蟲活性病毒 (insect-active viruses)_ 100. 丙基喜樂松 (Iprobenfos)__ 101 亞芬松（isofenphos) 102. 滅必 & (Isoprocarb) 103. 加福松（Isoxathion) 131. f 拌磷（Phoiat) 132. 裕必松（Phosa丨one) 74. 芬話克（Fenoxycarb) 75. 芬普寧(Fenpropathiin) 76. D比蜗胺（Fenpyrad)_ 77. 芬普蜗（Fenpyroximate) 78，芬殺松（Fenthion) 79.芬化利（Fenvalerate) 80. 芬普尼（Fipronil) 81. 扶吉胺(Fluazinam) 82. 氟珠隆(Fluazuron) 83. 氟環腺(Flucycloxuron) 84^~~氣氣戊菊酯 (Flucytluinat)_ 85‘ 氟芬隆（Flufenoxuron) 86. 氟芬普（Flufenprox) 87. 大福松（Fonofos)_ 88. 福木松（Formothion) 89. 福赛多（Fosthiazat) 90‘ 福芬普（Fubfenprox) 9K HCH ~ 92. 飛達松(Heptenophos) 93. 六伏隆(Hexaflumuron) 94. 合赛多（Hexythiazox) 95. 稀蟲乙能（Hydroprene) 96. 益達胺(Imfdacloprid) 97. 昆蟲活性真茵 (insect-active fungi) 98. 昆蟲活性線蟲 104.伊維菌素（ivermectin) ^ ^~i~^? (X-Cyhalothiin)_ 106. 祿芬隆(Lufenuron) 107. 馬松（Malathion) 108. 滅財峨（Mecarbam) 109. 滅硫芬磷 (Mesulfenfos)_ 110. 四聚乙搽 (Metaldehyd)_ 111. 達馬松 (Methamidophos)_ 112·滅I易克（Methiocarb) Π3.納乃得（Methomyl) 114.美賜年（M ethoprene) 115，必芬治（Metolcarb) 133·益滅松（Phosmet) 134. 辛疏峨（Phoxim) 135. 比力口普（Pirimicarb) 136. A (Pirimiphos A)_ 137. °密咬峨 M (Pirimiphos M)_ 138. 普滅克（Promecarb) 139. 加護松（Propaphos) 140. 安丹（Propoxur)_ 141. 普硫松（Prothiofos) 142. 飛克松（Prothoat)

116. 美文松（Mevinphos) 117. 密滅丁（Milbemectin) 118. 莫昔克丁（Moxidectin) 119. 乃力松（naled)_ 120. NC 184_ 121. NI-25，亞滅培（NI-25, Acetamiprid) 122. 咬蟲胺（Nitenpyram) 123. 歐滅松（Omethoat) 丨124.毆殺滅（〇xamyl) 125. 滅多松M(Oxydemeton Μ) _ 126. 歐地普（Oxydeprofos) 127. 巴拉松（Parathion) ]28.甲基巴拉松 (Parathion-methyl)_ 129. 百滅寧（Permethrin) 130. 赛達松（Phenthoat) M3.吡氱磷（Pyrachlofos) Mi S ^ (Pyradaphenthion)_ 145. 〇比滅寧（Pyresmethrin) 146. 除蟲菊（Pyrethruni) 147. 畢達本（Pyridaben) 148. 畢汰芬（Pyrimidifen) 149. 百利普芬 (Pyriproxyfen)_ 150. RH 5992_ 151. RH-2485_ 152. 殺力松（Salithion) 153. 疏線峨（Sebufos) 154. 石少護芬（Silafluofen) 155. 賜諾殺（Spinosad) 156. 治痒峨（Sulfotep) 157‘甲丙硫峨（Sulprofos) 158. 得芬法（丁ebufenozide) 159. 批蜗胺（Tebufenpyrad) 160. °密丙峨（Tebupirimfos) 161. 得福隆 (Teflubenzuron)_ 162. 七氟菊 S| (Tefluthrin) 163. 亞培松（丁emephos)

27 1342875 164. j又丁威（丁eibam)_ 165. j乇福松（Terbufos) 166. 殺蟲畏 (Tetrachlorvinphos)_ 167· (¾芬歐（Thiafenox) 168. 硫敵克（Thiodicarb) 169. 久效威（Thiofanox) 172. 特多寧(Tralomethrm) 173. 笨编0塞(Triarathene) 174. σ坐財威（Tnazamate) 175. 三落松(Triazophos) 176·三佐隆(Triazuron) 177.三氣松（Trichlorfon) Π0.蟲線磷（Thionazin) 171. 蘇力 g 素 (Thuringicnsin)_ 178.殺鈐腿（Triflumuron) 179.混滅威（Trimethacarb) 180. 繁米松（Vamidothion) 181. XMC (3,5，-甲基胺基甲酸二甲笨基酯）（XMC (3,5,-Xylyl-methylcarbamat)) 182. 滅殺威（Xylylcarb) 383. YI 5301/5302_ 184. I- 赛滅寧 (ξ-CypciTnethrin)_ 185. 瑞塔滅寧 (Zetamethrin)_ 適合的驅蟲藥之非限制實例係列舉如下，一些代表物除了驅蟲活性之外，還具有殺蟲及殺芥蟲之活性，且部分已列舉於上： (A 1 ) Dit p奎酮（Praziquantel) = 2-環己基魏基-4-氧 -1，2,3,6,7,1 lb-六氫-4Η-毗嗪并[2,卜α]異喹啉 (Α2)氣氰碘柳胺（Closantel) = 3,5-二碘-N-[5-氣-2-曱基 -4-(a -氣基-4 -氣卞基）本基]-水楊酸胺 (A3)三氣笨達 °坐（TricIabendazo】e) = 5-氣·ό-(2,3_二氣苯氧基）-2-甲基硫-1Η-苯并咪唑 (A4)左旋。米 °坐（Levamisol) = L-(-)-2,3，5,6-四氫-6-苯基。米。坐[2，1 b ] °塞。坐 (A5)曱笨達。坐（Mebendazole) = 5-苯曱醯基-1 Η·苯並°米唑-2-基）胺基曱酸曱酯 (Α6)臍菇素（Omphalotin)=描述於 WO 97/2085 7 之真菌發光臍益（Omphalotus olearious)的巨環類發酵產物 (A7)阿巴丁（ Abamectin)'.亞弗麥丁素（avermectin) B 1 (A8)伊維菌素（Ivermectin) = 22，23-二氫亞弗麥丁素 28

I 1342875 B1 ’ (A9)Ul^ 丁（Moxidectirn = 5-0-去甲基 _28_ 去氧 -25-(1，3-二甲基_1_丁烯基）_6,28_環氧基_23_(曱氧亞胺）_米

貝黴素B (A 1 〇)產拉菌素（Doramectin) = 25-環己基j-O-去曱基- 25-去（1-甲基丙基）·亞弗麥丁素Ala (A1]) 査滅汀（Milbemectin)= 米貝黴素 (inilbemycin)A3與米貝黴素A4之混合物 (A丨2) 倍脈心目5(Milbemvcin oxim)_ =米貝徽素之 5-肟適合的排斥劑及剝離劑之非限制實例為： (R1) DEET = (N，N-二乙基-m-曱苯醯胺） (R2) KBR 3023 = N-丁基_2·氧截基-(2_•經基）·六氫姐咬 (R3)賽咪。坐（Cvmiazole) = N，-2,3-二氫 _3-曱基· 1，3-°塞唑-2-亞基-2,4-二甲胺基苯該混合物中參與物係該項技術者所熟知者。其大部分係描述於各種版本的 Pesticide Manna丨中（The British Crop Protection Council, London)’及其他係描述於各種版本的 Merck Index (Merck «& Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA) 或專利文獻中。因此，以下所列者係限制在一些可以經由範例所發現者。 (1) 2-曱基-2-(曱硫基丙醛肟）-0-曱基氨基曱醯基 29 1342875 (涕滅威（Aldicarb))’殺蟲劑手冊第11版（1 997) (The Pesticide Manual，1 1th Ed· (1 997))，英國作物保護委員會（The British Crop Protection Council)，倫敦，第 26 頁； (Π) 心（3,4-二氫-4-氧笨[ύ?]-[ΐ，2,3μ三嗪_3_基曱基） A —甲基-二硫代填酸酯（甲基谷速松 (Azinphos-methyl)) ’殺蟲劑手冊第 u版 (199*7)’英國作物保護委員會，倫敦，第67頁； (in) 乙基-N-[2,3-二氫_2,2_二甲基苯并呋喃基氧鲁幾基-(曱基）胺基硫基]異丙基·丙酸乙酯 (免扶克（Benfuracarb))，殺蟲劑手冊第1 1版 (1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第％頁； (IV) 2-甲基聯苯-3-基甲基正3_(2氣 -3,3,3-二氟丙烯_;ι_基）-2,2_二曱基環丙烷羧酸酯（畢芬寧（B】fenthrin))，殺蟲劑手冊第丨丨版 (1 9 9 7 )，英國作物保！隻委員會，倫敦，第1 I 8頁，· (V) 2-第三丁基亞胺基·3_異丙基_5_苯基十允弘噻二 · 嗪-4-酮（布芬淨（Bupr〇fe2in))，殺蟲劑手冊第 Η版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 157 頁； —虱_2,2-二甲基苯並呋喃_7_基-甲基胺基曱酸醋（加保扶（Carbofuran))’殺蟲劑手冊第^ 版（1997) ’英國作物保護委員會，倫敦，第I% 頁； 30 (VI) (VII)1342875 ，3-二氫_2，2-二甲基苯并呋喃_7_基_(二丁基胺基硫基）甲基胺基甲酸酯（丁基加保扶 (Carbosulfan))，殺蟲劑手冊第1 1版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第丨8 8頁； (VIII) (IX) W -(2-二甲基胺基三亞甲基）_雙（硫代胺基甲酸西旨）（培丹（Cartap))’殺蟲劑手冊第n版（]997)，英國作物保護委員會，倫敦，第1 9 3頁； 1'[3,5-二氯·4_(3_氣_5_三氟曱基I毗啶氧基）苯基]-3-(2,6-二氟苯曱醯基）_脲（克福隆 (Chlorfluazuron))，殺蟲劑手冊第 η 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第2丨3頁； (X) 二乙基-0-(3,5,6·三氣_2_吡啶基）硫代磷酸 m (陶斯松（ChlorPyrif〇s))，殺蟲劑手冊第u 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第235 頁； (XI) ⑽)-α-氱基·4·氟-3_苯氧基苄基 -(1^^，3^^;1^^，3/^)-3-(2,2-二氣乙烯基）_2,2_二甲基環丙烷羧酸酯（賽扶寧（Cyf丨uthrin))，殺蟲劑手冊第1 1版（1 9 9 7 )，英國作物保護委員會，倫敦，第293頁； β)-〇ί-氰基-3-苯氧基苄基 _(Ζ)_(1Λ，3Λ)_3_(2 氯 -3,3,3-二氟-丙烯基）-2,2-二曱基環丙烷羧酸酯及（Λ)-α-氰基-3-苯氧基苄基_(2)_(丨及，3及)_3-(2_ 氣- 3,3,3-三氟-丙烯基）·2,2-二甲基環丙烷羧酸 31 (XII) (XIII)1342875 ®曰之混合物（λ-賽洛寧（λ-Cyhalothrin))，殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第300頁；由 β)-α-氰基-3-笨氧基苄基-(2)-(ιλ，3;?)-3_(2,2 一氣乙烯基）-2,2-二曱基環丙烷羧酸酯及（及）_〇_ 氛基-3-苯氧基苄基-(2Ημ，3Λ)_3·(2,2二氣乙稀基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸酯所組成之外消旋物（〇；-赛滅寧（o;-Cypermethrin))，殺蟲劑手冊第 Π版（1997) ’英國作物保護委員會，倫敦，第 0 308 頁； (χιν) ⑺-〜氰基_3-苯氧基节基 -(2)-(1狀3 從-m，3M)-3-(2,2 二氣乙烯基）-2，2 - 一曱基環丙烧敌酸酯之立體異構物之混合物（卜賽滅寧（ξ-Cypermethrin))，殺蟲劑手冊第11版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第314頁； (xv) 氰基-3-苯氧基苄基 _(ζ)_(1Λ，3/?)_3·(2,2 二 _ /臭乙烯基）-2,2-二曱基環丙烷羧酸酯（第滅寧 (Deltamethrin))，殺蟲劑手冊第u版㈠的乃，英國作物保護委員會’倫敦，第344頁； (XVI) (4_氣苯基）-3-(2,6_二氟苯甲醯基）胨（二福隆 (Diflubenzuron)) ’殺蟲劑手冊第1丨版（丨997)，英國作物保護委員會，倫敦，第395頁； 32 (XVII) 1342875 (XVIII) (XIX) (XX) (XXII) (XXIII) 雙亞曱基）-亞硫酸酯（安殺番（End〇sulfan))，殺蟲劑手冊第11版（]997)，英國作物保護委員會’倫敦，第459頁； α-乙基硫-〇-甲苯基-曱基胺基甲酸酯（愛芬克(Ethiofencarb))，殺蟲劑手冊第 11 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第479頁； 0,0-二曱基_〇_4_硝基_w-甲笨基硫代磷酸酯 (撲滅松（Fenitrothion))，殺蟲劑手冊第丨丨版 (1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第514頁； 2-第二丁基笨基-甲基胺基甲酸酯（丁基滅必蝨(Fenitrothion)) ’殺蟲劑手冊第η版（^ 997),英國作物保護委員會，倫敦，第516頁；（及幻-仏氰基-3-苯氧基笨基（/^)_2_(4·氣苯基）_3甲基丁酸酯（芬化利（？61^316以16))，殺蟲劑手冊第11 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第539 頁； •S-[甲酿基（甲基）甲胺醯基甲基]_〇〇_二曱基_二硫代墙酸醋（福木松（Form〇thi〇n))，殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第625頁； 4-甲基硫基-3,5-二甲苯基·甲基胺基甲酸酯（滅賜克（Methiocarb))，殺蟲劑手冊第丨1版（ι997)，英國作物保護委員會，倫敦，第8 1 3頁；7 -氣雙環[3.2.0]庚-2,6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯 33 (XXIV) 1342875 (XXV) (XXVI) (XXVII) (XXVIII) (XXIX) (XXX) (XXXI) (飛達松（Heptenophos))，殺蟲劑手冊第】ι版 (I 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第67〇頁； 1 -(6-氣-3-毗啶基曱基）_τν_硝基亞咪唑烷_2基胺 (显達胺（Imidacloprid)) ’殺蟲劑手冊第ιι版 (1 997)，英國作物保護委員會’倫敦，第7〇6頁； 2-異丙基苯基-曱基胺基曱酸酯（滅必蝨 (Isoprocarb)) ’殺蟲劑手冊第1 1版〇 997)，英國作物保護委員會，儉敦，第729頁；二甲基-硫代磷醯胺（達馬松 (Methamidophos))’殺蟲劑手冊第η版（丨997)，英國作物保護委員會，倫敦，第8〇8頁； *S-曱基-Ν-(曱基胺基曱醯基氧）硫代乙醯亞胺酸 m (納乃得（Methomy〇)，殺蟲劑手冊第ιι版 (1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第8丨5頁；甲基-3-(二曱氧基磷酰基）氧代-2_ 丁烯酸曱酯 (美文松（Mevinphos))，殺蟲劑手冊第丨]版 (1 997)，英國作物保護委員會’倫敦，第844頁；二乙基-〇-(4-硝基笨基）硫代磷酸酯（巴拉松（Parathi〇n))，殺蟲劑手冊第1 1版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第926頁；二甲基-0-(4-硝基笨基）硫代磷酸酯（曱基巴拉松（Parathion-methyl))，殺蟲劑手冊第丨丨版 (1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第928頁； S-(6-氣_2,3-二氫-2-氧_1，3·笨并噁唑_3_基曱基 34 (XXXII) 1342875 (XXXIII) (XXXIV) (XXXV) (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) -0,0-二乙基·二硫代磷酸酯（裕必松 (Phosal〇ne))，殺蟲劑手冊第1 1版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第963頁； 2-二曱胺基-5,6-二曱基嘧啶_4-二曱基胺基曱酸酷（比加普（Pirimicarb))，殺蟲劑手冊第丨丨版 (1997) ’英國作物保護委員會，倫敦，第985頁； 2-異丙氧苯基-曱基胺基甲酸酯（安丹 (ProPoxur))· ’殺蟲劑手冊第11版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第1 〇36頁； 1-(3，5-二氣-2,4-二氟苯基）-3-(2,6-二氟苯甲酰基）脲（得福隆（Teflubenzuron))，殺蟲劑手冊第 1 1版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 1 158 頁； S-第二丁基硫甲基-Ο, (9-二曱基-硫代磷酸酯 (托福松（Terbufos))，殺蟲劑手冊第 n版 (1997) ’英國作物保護委員會，倫敦，第丨165 頁；乙基-(3-第三丁基-卜二曱基甲胺醯基2,4_ 三唑-5-基-硫）-乙酸酯（唑蚜威（Triazamate))，殺蟲劑手冊弟1 ]版（1 9 9 7 )，英國作物保護委員會，倫敦，第1224頁；阿巴汀（Abamectin)，殺蟲劑手冊第 u版 (1 9 9 7)’英國作物保護委員會，倫敦，第3頁； 2 -第二丁基苯基-曱基胺基甲酸酯（丁基滅必蝨 35 1342875 (XL) (XLI) (XLII) (XLIII) (XLIV) (XLV) (Fenobucarb))’殺蟲劑手冊第u英國作物保護委員會，倫敦，第5丨6頁；、 ^第三丁基4(4·乙基笨甲Si基）_3,5_二曱基苯甲醯耕（德芬諾（TebUfenozide))，殺蟲劑手冊第 11版〇997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 1147 頁； (±)-5-胺基-l-(2,6-二氣_4_三氟曱基笨基）4三氟甲基亞磺醯基吡唑·3·腈（芬普尼（Fipr〇nil)), 殺蟲劑手冊第11版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第545頁； ⑽)-〇=-氣基-4-氟_3_苯氧基苄基 -(1 叫3M;1 叫娜)-3_(2,2-二氣乙烯基）2,2_二曱基環丙烷羧酸酿（卜賽扶寧（^Cyfluthrin))，殺蟲劑手冊第丨1版（1 997)，英國作物保護委員會’倫敦，第295頁； (4_乙氧苯基）-[3-(4-氣-3-笨氧笨基）丙基](二甲基）矽烷（矽護芬（SilaflU0fen))，殺蟲劑手冊第 Η版0997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 1105 頁；第三丁基（Ε)·α-(1，3_二甲基笨氧基毗唑心基-亞甲基胺基-氧基）-對笨曱酸甲酯（芬普蟎 (Fenpyroximate))，殺蟲劑手冊第u版“的乃，英國作物保護委員會，倫敦，第53〇頁； 2-第三丁基_5_(4_第三丁基节硫基）_4_氣噠嗪 36 1342875 (XLVl) (XLVII) (XLVIII) (XLIX) (L) (LI) -3-(21'1)-酮（畢達本（？乂]^3匕611))，殺蟲劑手冊第 1 1版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 1161 頁； 4[[4-(1，1-一曱苯基）苯基]乙氧基]_喹。坐琳（芬殺蜗（Fenazaquin))’殺蟲劑手冊第η版（1997)，英國作物保護委員會’倫敦，第5 〇 7頁； 4-苯氧基笨基（RS)-2-Ht啶基氧）丙基-醚（百利普芬（Pyriproxyfen))，殺蟲劑手冊第丨丨版 (i"7) ’英國作物保護委員會，倫敦，第1〇73 φ 頁； 5 -氯-N- {2-[4-(2 -乙氧基乙基）_2,3-二甲苯氧基] 乙基M-乙基嘧啶-4·胺（畢汰芬 (Pyrimidlfen)) ’殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第i 〇7〇頁； (E)-N-(6-氯-3-〇比啶甲基）-N-乙基-Ν’-曱基_2-硝基亞乙稀基一胺定蟲胺（Nitenpyram))，殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫修敦，第880頁； (Ε)·Ν1-[(6-氣-3-〇比啶基）]-N2-(2) -氰基-N]-曱基乙酿胺（NI-25，亞滅培（NI-25, Acetamiprid))，殺蟲劑手冊第Π版（1 997)，英國作物保護委員會’倫敦，第9頁；亞弗麥丁素B1 (Avermectin B1)，殺蟲劑手冊第 1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第3 37 1342875 頁； (LII) (LIII) 植物之昆蟲活性萃取物：特別是 (211，6以，1233)-1,2,6,63，12，123-六氫-8,9-二甲氧基-2-(1-曱基乙烯基）-[1]-苯并呲喃[3,4-ά]-糠醯 [2，3 - /ζ ] [ 1 ]-苯并咖。南-6 -酮（魚藤酮 (Rotenone)) ’殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物係護委員會，倫敦，第1097頁；及印楝 (Azadirachta indica)之萃取物，特別是印楝素 (azadirachtin)，殺蟲劑手冊第 1 1 版（1 997)，英 ® 國作物保護委員會，倫敦，第5 9頁；及包含昆蟲活性線蟲之製劑，較佳為嗜菌異小桿線蟲（Heterorhabditis bacteriophora)及 megidis 異小桿線蟲（Heterorhabditis megidis)，殺蟲劑手冊第1 1版（1 9 9 7 )，英國作物保護委員會，倫敦，第 671 頁’小卷蛾線蟲（steinernemafeltiae)，殺蟲劑手冊第1 1版（1 9 9 7)’英國作物保護委員會’倫敦’第 1115 及 Steinernema scapterisci，籲殺蟲劑手冊第11版（丨997)，英國作物保護委員會’倫敦，第1116頁； (LIV) 付自枯草桿菌（Bacillus subtilis)之製劑，殺蟲劑手冊第丨1版（1997)，英國作物保護委員會，倫放’第72頁；或得自蘇力桿菌（BaciUus thuring丨ensis)品系之製劑，但除了分離自或NCTC11821之化合物之外，殺蟲劑手冊第n 38 731342875 版（丨997)，英國作物保護委員會，倫敦，第頁； (LV) 包含昆蟲活性真g之製劑’較佳為蠟蚧輪技菌 (vertlcunum lecanil)，殺蟲劑手冊第η版 (1997)’英國作物保護委員會，儉敦，第1266 及（Beauveriabrogniartii)’殺蟲劑手冊第η版 (1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第85及球孢白僵菌（Beauveria bassiana)，殺蟲劑手冊第 11版（1 997)，英國作物保護委員會，倫敦，第 83頁； (LVI) 包含昆蟲活性病毒之製劑，較佳為核多角體病毒（Neodipndon Sertifer) NPV ’ 殺螽劑手冊第 u 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第Hu 及甘監仪蛾（从amesira ftrashcae) NPV，殺蟲劑手冊第1 1版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦第75 9及韻果蠹蛾p⑽顆粒體病毒（gra/tdohi virus) ’殺蟲劑手冊第u版 (1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第29丨頁： (CLXXI.) 7·氯-2,3,415-四氫-2[曱氧羰基（4-三氟甲氧苯基）-曱胺基]口則呆[1，；26]。惡D坐嘴-緩酸甲酉旨 (DPX-MP062 - (Indox^carb))，殺蟲劑手冊第]j 版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第453 頁； (CLXXII.) 沁第三丁基-ατ_(3_二甲基苯甲醯）苯并醯胼 39 1342875 (RH-2485，曱氧蟲醯肼（Methoxyfenozide))，殺蟲劑手冊第Π版（1997)，英國作物保護委員會，倫敦，第1094頁；及 (CLXXni.) Ν’-[4-甲氧基-雙笨基-3-基]-羧酸肼異丙酯（d 2341) > Brighton Crop Protection Conference, ]996, 487-493 ; (R2) 摘要策（Book of Abstracts)，2 1 2th ACS 奥蘭多國際會議（ACS National Meeting Orlando)，FL，八月25-29 (1996)，AGRO-020。出版社：美國化學協會（American Chemical Society)，華盛頓， D,C. (Washington, D.C.) CONEN : 63BFAF。根據以上詳細說明的結果，本發明另一基本觀點係關於控制溫血動物上的寄生蟲之組合製劑，其特徵在於其包含除了式I化合物之外’至少一種具有相同或不同活性範圍之另一活性成分及至少一種生理上可接受之載劑。本發明並不限於二種的組合。對於本發明之式I化合物之特別較佳的組合參與物為較現代的天然或化學修飾之巨環内酯（巨環内酯， macrol]des) ’例如亞弗麥丁素、倍脈心肟及其衍生物，其包含主要代表物例如伊維菌素、朵拉菌素、莫昔克丁、塞拉菌素（Selamectin)、因滅丁' 埃普利諾菌素（Eprinomectin)、米貝徵素、阿巴汀、倍脈心肟、奈梅克丁（Nemadectin)及其何生物’其為游離形式或為生理上可接受之鹽類形式。 40 1342875

ch3 r2 A，

其中 X 為-C(H)(OH)- ; -C(〇)- ; *_c(=N 〇H)_ ; Y 為 -C(H2)- ; =C(H)- ; -C(H)(OH)-;或-C(=〇CH3). ; R 為氫或下列之基之一

r4 為羥基、-nh-ch3 或-nh-oh3 ; r2 為氫…Ch3、<2仏、 -CH(CH3)-CH3 ' -CH(CH3)-C2H5 ' -C(CH3)=CH-CH(CH3)2 ^ 環己基；及若原子22及23之間的鍵代表雙鍵，23位置之碳原子為未經取代，則Yg=c(H)_’或若原子22及23之門勺鍵為單鍵，23 置之碳原+為未經取代或經經基或 C 〇 CH3之基取代，則γ為卜；c(⑴⑴;或 (〇CH3)-,其呈游離形式或生理上可接受之鹽類形式。 /、里及特別較佳的式A化合物代表物為： 42 1342875 )依、'隹菌素為22, 23-二氫亞弗麥丁素；23-二氫亞弗Λ夕丁素B]，或22，23-二氫-C-076B1，其中X為 _C(H)(叫；為下列之基

R2為CH(CH3)-CH3或-Ch(CH3) c办及原子22及23之間的‘建代表單鍵。依維菌素亦可由US_4，199,569得知。 2)朵拉菌素為25·環己基-5-0-去曱基-25-去（1-曱基丙基）亞弗麥丁素Ala，其中X為-C(H)(0H)- ; Y為=C(H)-; R1為下列之基 h3co

R2為環己基及原子22及23之間的鍵代表雙鍵。朵拉菌責亦可由US-5,089,480得知。 3)莫昔克丁，為[6R，23E，25S (E)]-5-〇-去甲基 _28 去氧-25、（1，3_二甲基-1-丁烯基）-6,28-環氧基·23_(甲氧亞胺）_ 米貝黴素 Β，其中 X 為-C(H)(0H)- ; Υ 為-(：( = ν_〇(：Η3)_ . R| 為氫；r2 為-c(ch3)=ch-ch(ch3)2 ;及原子 22 及 23 之 43 1342875 間的鍵代表單鍵。苴菩古·^ + 建兵曰克丁亦可由EP-0,237,339和 US-4,916,154 得知。 4)塞拉菌素為-環己基—25 -去（丨_曱基丙基去氧 2,23 一氫-5-(羥亞胺基）亞弗麥丁素μ單醣及因此式a化合物，其中X為-C卜Ν-0Η)·; Y為·C(H2)_; Ri為下列之基 h3co 〇—

H3C R2為環己基及原子22及23之間的鍵代表單鍵。塞拉菌素可由例如 ECTOPARASITE ACTIVITY 〇F SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats 得知。輝瑞（pfizer)的研 s寸會’與第17屆世界獸醫寄生蟲學促進協會（w〇rld Association for the Advancement of Veterinary Parasitology) 國際會議結合，1999年8月1 9曰，哥本哈根，丹麥。 5)因滅汀為（4”-R)-5-0-去甲基-4”-去氧_4”_(曱基胺基）亞弗麥丁素A】a及（4，，-R)-5-0-去甲基-25-去（1-曱基丙基）-4”·去氧-4，，-(曱基胺基）-25-(卜曱基乙基）亞弗麥丁素 Ala (9:1)，其中 X 為-C(H)(0H)- ; Y 為=C(H)_ ; R| 為

H.C0 H3C0 CH3—NH

〇〜 44 ^42875 R2 為-CH(CH3)-CH3 或-CH(CH3)-C2H5 及原子 22 及 23 之間的鍵代表雙鍵。因滅汀亦可由US-4,874,749得知。 6)埃普利諾菌素（4”-R)_4”-過-(乙醯胺基）-4”-去氧亞弗麥丁素B1，其中X為-C(H)(0H)_ ; γ為=C(H)_ ; Ri為下列之基

H3C〇 CH3C0NH

R2 為-CH(CH3)-CH3 或-CH(CH3)-C2H5 及原子 22 及 23 之間的鍵代表雙鍵。埃普利諾菌素亦可由US-4,427,663得知。 7) 密滅>’丁為（6R，25R)-5-〇-去甲基-28-去氧-6,28-環氧基'25 -甲基米貝黴素，其中χ為_c(H)(〇H)_ ; γ為^仏）; ^為氫；R2為-CH3或-C2H5 ;及原子22及23之間的鍵代表單鰱。密滅汀亦可由us_3,95〇,36()得知。 8) 阿巴丁為亞弗麥丁素B1，其亦命名為5_〇_去曱基亞弗麥丁素Ala及5_〇_去甲基·25_去（】曱基丙基）_25_(ι·甲基乙基）亞弗麥丁素Ala(4M)，其中X為-C(H)(OH)_ ; γ為〜C(H)· ; Ri為下列之基 45 1342875

R2 為-CH(CH3)-CH3 或-CH(CH3)-C2H5 及原子 22 及 23 之間的鍵代表雙鍵。阿巴汀亦可由US-4,3 10,5 19得知。 9)倍脈心月弓（Milbemycin oxim)為米貝徽素A4之 5-肟，米貝黴素A3之5-肟，其中X為-C(H)(OH)- ; Y為 ; r丨為氫；r2 為 _CH(CH3)_CH3 或 _CH(CH3)-C2H5 及籲原子22及23之間的鍵代表單鍵。倍脈心聘亦可由 US-4,547,520 得知。 !〇)式 A 化合物其中 X 為-C(H)(OH)- ; Y 為-C(H2)-; R|為下列之基

R2為'CH3或-C2H5及原子22及23之間的鍵代表單鍵。此化合物亦可由WO 01/83500得知。 lj)奈梅克丁為抗生素S-541A’其亦命名[6R，23S，25S, (£)]'5-〇_去甲基-25-去氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基）-6,28-環氧基、23-經基米貝黴素B ’其中X為=CH-〇H- ; γ為 46 1342875 -C(H2)- ； R, * - ^ 〜马虱，R2 為-C(CH3)=CH-CH(CH3)2 及原子 22 及23之間的鍵代表單鍵。奈梅克丁亦可由us-4,869,90l得知。上文第Μ 1項所特別提到之化合物為本發明之較佳具 Μ ’^樣且其可單獨使用或與其他内部殺蟲劑、外部殺蟲劑或抗内寄生蟲製劑（endecticide)—起使用。特別較佳的組合參與物為伊維菌素、阿巴汀及莫昔克

通常，根據本發明之驅蟲組合物包含〇·丨至99重量％，特別是0.1 S 95 f f %之d Ia <其混合物之活性成分，99.9至】重量％，特別是99 8至5重量％之固體或液體添加物，其包含〇至25重量％ ’特別是〇丨至25重量％之界面活性劑。

根據本發明之組合物可局部、經口、非經腸或皮下施用於欲治療的動物，組合物係以溶液、乳液、懸浮液、（浸液）、粉末、錠劑、丸塊、膠囊或潑灑劑調配物的形式存在。展；麗或滴藥之方法係由將式j化合物施用到皮膚咬毛的特定部位所組成’有利地為施用到動物的頸部或骨。其可藉由例如將潑灑劑或滴劑調配物的海綿或喷液用到毛皮上相對小的區域而進行，在該處，活性物質幾自動地散佈於毛皮的廣泛區域上，這是因為在調配物中成分之分散特性及動物運動的協助所致。潑灑劑或滴劑調配物適合地包含載劑，其.可促進在動 47 1342875 物宿主皮膚表面上或毛皮中之快速的散佈，且載劑通常被視為是散佈油脂。適合的載劑為例如，油質溶液；乙醇及異丙醇/谷液’例如，2 -辛基十二烧醇或油醇之溶液；單叛酸酷之溶液，例如’肉莖蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、草酸月桂酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油醆油酯、鏈長度C!yC〗s之飽和脂肪醇之癸酸酯；二羧酸酯之溶液，例如’ S大酸二丁酯、異酞酸二異丙酯、己二酸二異丙酿' 己二酸二（正丁基）醋；或脂肪酸酯之溶液，例如，甘醇。額外地存在分散劑可是為有利的，例如，製藥業或化妝品業所沾知的分散劑。例子為2_毗咯烷酮、2·(Ν_烷基）毗咯烷酮、丙嗣、聚乙二醇及其醚類或酯類、聚丙二醇或合成的三酸甘油酯。淹質溶液包含，例如’植物油，例如，橄欖油、落花 ’由乏麻油、松油、亞痲子油或蓖麻油^植物油亦可以 %氧化的形式存在。亦可使用石蠟及矽_油。潑灌劑或滴劑調配物通常包含丨至2〇重量％之式I化。物、〇.1至50重量。/。之分散劑及45至98.9重量％之溶劑。土灑或滴藥之方法係特別有利地用於畜群動物，例牛馬、綿羊或緒，其中要藉由口服或注射而治療所有力物是困難或費時的。因其簡便性，該方法當然也可用有其他動物，包含個別的剔養動物或寵物，且非常受 &動物飼養者的喜愛’ 0其可經常進行而盈需獸醫專家的存在。雖然濃縮的調配係更加適合作為商用產品，但最終使 48 1342875 用者通常係使用稀釋的調配物。 .14樣的組合物也可包含其他添加物，例如，穩定劑、 ’肖’包劑、黏度調控齊卜黏結劑、增稠劑及其他活八，以達到特殊功效。刀取終使用者所使用的該類型之驅蟲組合物，同樣為本發明之形成要素。 7 根據本發明之用於害蟲控制的各種方法或根據本發明之各種害蟲控制組合物中，式〗之活性成分可以其全部立體組態或其混合物的形式使用。本發明亦包含一種預防性保護溫血動物（特別是生產性家畜、驯養動物及寵物）對抗寄生蠕蟲之方法，其特徵在於將式1之活性成分或由其製備之活性成分調配物投藥至動物作為飼料或飲水的添加物，或以固體或液體的形式，口服或注射或非經腸投藥。本發明亦包含將根據本發明之式J 化合物用於該方法之一。以下實施例僅用於例示本發明 ’而非限制本發明，詞「活性成分」表示列於表 1中之物質。較佳的調配物特別係組成如下： • (% =重量百分比）調配物眘施制 1.顆粒物： (a) (b) 活性成分 5% 10% 尚嶺土 94% 49 1342875 高度分散的矽酸 1% - 水合鋁鎂矽酸鹽 - 90% 將活性成分溶解於二氣曱烷，噴塗在載劑上，之後並將溶劑在真空環境下藉由蒸發而濃縮。該類型的顆粒物可與動物飼料混合。 2.顆粒物：活性成分 3% 聚乙二醇（mw 200) 3% 高嶺土 94% (mw = 分子量）在混合器中，將細微研磨的活性成分均勻地塗在已經以聚乙二醇潤濕的高嶺土。以此方式，可得到無塵顆粒物。 3.鍵劑或丸塊 I 活性成分 33.00% 曱基纖維素 0.80% 南度分散的石夕酸 0.80% 玉米澱粉 8.40% II乳糖晶體 22.50% 玉米澱粉 17.00%

50 丄Μ仏7：) 16.5% 1.00% 微晶體纖維素硬脂酸鎂 1將甲基纖維素在水中授拌。在材料膨脹之後，將石夕酸攪拌加入’得到混合物均質懸浮。將活性成分及玉米殿粉混合。將水溶性懸浮液併入至該混合物中’並將其揉成團狀。將所得的物質經由12Μ _網粒化’並乾燥。 II 將所有的4個賦形劑充分混合。 III將根據I及II所得的前混合物加以混合，並壓成旋劑或團塊。达射劑 A.油質載劑（緩釋）： 1 ·活性成分 0.1-1 落花生油力σ至 2 ·活性成分 0.1-1 之麻油力σ至 •〇g 100ml •0g 100ml 製備：將活性成分溶解在部分的油之中同時攪拌及，若需要，溫和地加熱，接著在冷卻之後，補足至所要的體積，並且經由具有0.22/xm孔徑之適合膜濾紙無菌過濾。 51 1342875 B.可與水相容之溶劑（平均的釋放速率）：活性成分 O.l-I.Og 4-羥基曱基-1，3二氧戊烷（甘油縮曱醛）40g 加至1 0 0 m 1 0.1-1 ,0g 40g 加至1 0 0 m 1 1，2 -丙二醇活性成分甘油二曱基縮鲷 1，2 -丙二醇製備：將活性成分溶解在部分的溶劑中同時攪拌，補足至所要的體積，並經由具有0·22μηι孔徑之適合膜濾紙無菌過濾。 C.水溶性溶質物（快速釋放）： 1.活性成分 0.1-l,0g 聚乙氧基化之蓖麻油（40環氧乙烷單位）10g 1，2-丙二醇〒基醇注射用水

2〇g lg 加至100ml 2.活性成分 0.1-1.0g 聚乙氧基化之山梨聚糖單油基酯 8g (20環氧乙烷單位） 4-羥基曱基-1,3二氧戊烷（甘油縮曱醛）20g 〒基醇 1 g 52 1342875 注射用水加至 100ml 活性成分 10g 乙醇96% l〇g 碳酸丙二酯 2〇g 聚乙二醇（PEG) 力口至 l〇〇g 製備：將活性成分溶解於溶劑及界面活性劑中，並以水補足至所要的體積。經由〇.22μπι孔徑之適合膜濾紙無菌過滤 5.潑灑劑 A. 活性成分 5g 肉莖蔻酸異丙基酯 1 0g 異丙醇加至1 0 0 m 1 B. 活性成分 2g 月桂酸己基酯 5g 中等鏈之三酸甘油§旨 15g 乙醇加至1 0 0 m 1 C. 活性成分 2g 油酸油基酯 5g N-曱基毗咯烷酮 40g 53 1342875 異丙醇加至I〇〇ml 水溶性系統亦可較佳组八物亦可勺八1 服及/或瘤胃内之施用。，.且口物亦可包含其他添加物一 3® & /, ., 丨如’穩定劑，例如，衣孔化之植物油（環氧化之椰子油、例々泡叫 '办丨a A 油朱軒油或大豆油）、消迟J '例如，矽油、防腐劑、黏声劑及肥# 人。。七"H 、黏結劑 '增稠抖或其他的活性成分’以達到特殊功效。其他的生物活性物質或添加物，其對於式χ化合物是中的亚且對於欲治療的宿主動物不具有有害效果及破物鹽或維生素，亦可加至上述組合物中。以下實施例係用於例示本發明，而非限制本發明。字母「h」代表小時。氰臬二卜甲i?-(5-氰基-2-三氟甲U氣基v 氟甲氣萃甲醯胺

a)製備12.8g之氰化納、16.9g之氯化敍及於曱醇中之7M 氨溶液450ml之混合物，及額外的225ml曱醇於室溫下祝掉’並加入1 5 g之經丙嗣^將6亥反應合物搜掉2 4 54 1342875 小時’接著過濾並在減壓下蒸發。白色殘餘物於100ml 乙基醋酸鹽中攪拌、過濾並在真空中濃縮。最後，該油性殘餘物在50ml二氯曱烷中清洗，產生2_胺基_2_羥基甲基丙脯之固體。 b)在68ml之乙基醋酸鹽中，溶解5.9g之2_胺基_2_羥基曱基丙捕’並加入68ml於水中之1 μ碳酸氫鈉溶液。於室溫中逐滴加入1 2g之4_三氟甲基苯甲醯氣於該混合物中，攪拌2小時後，加入100ml水及1 〇〇ml乙基醋酸鹽並攪拌。分離有基層，以鹵水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以產生N-[l-氰基-2-羥基-1-曱基乙基]-4-三氟甲氧苯甲酿胺。 C)在5ml乾的四氫呋南中’溶解651mg之N-[l-氰基-2-輕基卜甲基乙基]-4-三氟曱氧笨曱醯胺及427nig之3·氟 4 —氟甲基氰化苯，並於〇。(：下攪拌加入63mg之氫化納及此合物在室溫下攪拌20小時，接著以5ml水抑制反應’最後以l5ml之鹵水稀釋。該粗產物以1〇爪丨乙二θ歐鹽萃取3次，合併的有機層以南水清洗，在硫酸 ·'、下乾燥，過濾並蒸發。殘餘物以快速色層分析純化以產生具有m.P. 75_8t：之該標題產物之白色結晶。歹|J兴於牛、下表中之物質可以相似於上述之方法製備。熔點值以。C表示。 55 1342875 表 1

No. X Q 物理數據 1.1 Cl 4-CN m.p. 147-9° 1.2 Br 4-CN 1.3 cf3 4-CN m.p. 184-6° 1.4 Cl 5-CN m.p. 147-9° 1.5 Br 5-CN 1.6 cf3 5-CN m.p. 1540

表 2

No. X Q 物理數據 2.1 Cl 4-CN m.p. ：60-2° 2.2 Br 4-CN 2.3 cf3 4-CN m.p. ：80-2° 2.4 Cl 5-CN m.p.: ：132-4° 2.5 Br 5-CN 2.6 cf3 5-CN m.p.: :75-80

表 3

56 1342875

No. X Y Q 物理j 改據 3.1 Cl s 4-CN m.p : 167-9° 3.2 Cl so 4-CN 3.3 Cl so2 4-CN 3.4 Br s 4-CN ----- 3.5 Br so 4-CN -----—-' 3.6 Br so2 4-CN 3.7 cf3 s 4-CN m.p.: :79-82° 3.8 cf3 so 4-CN 3.9 cf3 so2 4-CN ------ 3.10 Cl s 5-CN m.p.: :125-7° 3.11 Cl so 5-CN 3.12 Cl so2 5-CN 3.13 Br s 5-CN 3.14 Br so 5-CN 3.15 Br so2 5-CN 3.16 cf3 s 5-CN m.p. :69-73° 3.17 cf3 so 5-CN 3.18 cf3 so2 5-CN m.p. ：80-100° 4物學實施例： —~~使用經〇施一體内測試蒙*沙鼠（价门·㈣以 · 將六至八週大的蒙古沙鼠，經由胃管以各約2〇〇〇個三齡期的蛇打毛線蟲及扭旋血線蟲之幼蟲感染。感染之後6 天，將沙氛經口以Η)〇 ' 32及】〇_〇〗mg/kg之量施用測試化合物治療，該測試化合物係溶解於2份二甲基亞碾及丨份聚乙二醇阳〇 4〇0)之混合物中。在第9天（治療後3天），當大部分仍存在_扭旋血、線重幼蟲為晚四齡期及大部分的蛇行毛線**為未成熟的成蟲時，將沙鼠殺死以計數蠕蟲。功 57 1342875 效係以在每隻沙鼠中，蠕蟲數目的減少％而計算，比較6隻感染及未治療的沙鼠之蠕蟲的幾何平均數。在此測試中，式I之化合物可大幅減少線蟲的寄生侵擾。下表B 1、B2及B3顯示表1、2及3中與文獻中的已知化合物結構非常相關之一系列化合物之比較，其證明此測試中相較於前案所宣告具有驚人的功效增加（Hc :扭旋血線蟲；T c :蛇行毛線蟲）。

58 1342875 表B1

59 1342875 Ν η ^ ρ H ^ 0 F 丄ν 0 F Νο. 1.3 No. 1.120 lmg/kg; He: 97% 3.2mg/kg; He: 57% lmg/kg; Tc: 91% 3.2mg/kg; Tc: 76% 表B2

60 1342875 表B3

61 1342875 為咸驗研究式i化合物對於動物及植物之殺蟲及/或殺 ;济蟲活性，可使用以下的試驗方法： ~一對光綠蠅的T」幼蟲之作用：將1 ml要測試之活性物質的水溶性懸浮液與3m丨特定幼蟲生長培養基’在約5〇t下混合，因此可得到具有25〇或1 25Ppm活性成分含量之均質物。將約3〇個絲光綠蠅幼 ** (L丨）使用於每個試管樣品中。4天之後測定死亡率。

^牛 j年m/cr〇p/w)(Biarra 品系）之殺；齐蟲作用：將一片膠帶水平地貼在聚氣乙烯（PVC)薄板，因此使得 1 0隻完全11允足血之微小牛蜱（Biarra品系）之雌壁蝨可—起一排地黏到其背面。使用注射針，將】μ1之液體注射到每隻壁為，該液體為聚乙二醇及丙酮之1 : 1混合物，且其可包含溶解其中之選自卜0·1或〇.〇1微克/壁蝨之特定量之活性成分。對照組動物接受不含活性成分的注射。在治療之後，將動物在正常條件下，保持在約28〇c及8〇%相對濕度之昆蟲館中直到產卵及幼蟲已從對照組動物的卵中孵化為止。測試物質的活性係藉由IRm測定，亦即，評估i 〇隻雌壁蝨中的9隻（=90% )產卵在即使30天之後仍能孵化之活性成分的劑量。 4.對於吮足血的雌微土牛蜱（BIARRA)之活體外功》}·^ 62 1342875 將4x10隻OP-抗性之BIARRA品系的吮足血之雌壁蝨黏在膠帶，並以分別浸泡在濃度500、125、31及8ppm之測試化合物乳液或懸浮液中之棉紗球覆蓋1小時。評估28 天之後的死亡率、產卵及孵化的幼蟲。測試化合物的活性之指標，是以如下之雌壁兹的數目顯示：產卵前迅速死亡；

的卵；及内正常孵化的印。存活一段時間，但沒有產卵；產出其中無形成胚胎的卵；產出形成胚胎、但無孵化出幼蟲產出形成胚胎、幼蟲在26至27天适來—花碑⑽;^活體外功效： … - 將約5隻飢餓的蛹置於包含2ml測試化合物溶於溶液、懸浮液或乳液之聚苯乙烯試管中。將浸泡1 0分鐘並在震盪混合器中震動2χ丨〇秒之後， :試管以厚脫脂棉團塞住並且倒立。當所有的液體已被脫棉團吸收彳交，將脫脂棉團推到仍倒立的試管中間，使大邓刀的液體擠出脫脂棉團，並流向底下的培養皿。估接著將試管儲存在室溫下、光照的房’直到進行評 ’’止。14天之後，將試管浸泡在的中。開始對献α …、反€而和動的話’則該測試濃度之測試物質作用的，否則辟孔祐法 ' 各w 土处視為死亡，並且在該測試濃度的測試物 63 1342875 、疋視為活J1白勺冑所有的物質都在〇 1至1 〇〇ppm之濃度範圍進行測試。將2至3ml包含1 〇ppm活性成分之溶液及約2〇〇隻不同發育階段的蝨子（雞蝨），加到頂端開口的玻璃容器中。接者將容器以脫脂棉團塞住，震動丨〇分鐘直到蝨子完全浸潤為止，然後短暫地倒立，使得剩下的測試溶液可由脫脂棉吸收。3天之後，藉由計數死亡的個體而測定蝨子的死亡 · 率，並且以百分比表示。

Zj_對 j/t I绳domeWz.ca)之作用：將方糖以測試物質的溶液處理’使得乾燥隔夜後測試物貝在糖中的浪度為250ppm。將以此方式處理之方糖，置於含有濕脫脂棉團及丨〇隻OP-抗性品系的家蠅成蟲之鋁盤上，以燒杯後盖，並且在25C培養。24小時之後測定死亡率。鲁【圖式簡單說明】 J&· «»»» 【主要元件符號說明】 64

Claims

- i) - i)1342875 十、申請專利範圍： 1 一 1. 一種化合物，其為式I，

其中 X 表示 Cl、Br 或 CF3 ; Y表示單鍵、0、S、S(0)或S(0)2 ;及 W表示Ο或S。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W表示S。 3 _根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式la，

其中Y為單鍵、0、S、S(0)或S(0)2 ;及X為a、Br 或 CF3。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Y為單鍵。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中X表示C1 或 CF3。 65 1342875 6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中χ表示CF3。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中Y為〇。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中X表示C1 或 CF3 0 9.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中χ表示CF3。 1 〇·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中γ為S、 S(O)或 S(0)2。 1 1 .根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中X表示 C1 或 CF3。 12.根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中χ表示 CF3。 1 3 .根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基笨甲醯胺； N-[l -氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-氣苯氧基）-乙基三氣甲基苯甲醯胺； N-[l -氰基1-甲基-2-(5 -氛基- 2-、;臭苯氧基）-乙基]氣甲基笨甲醯胺；及 N-[l -氰基1-曱基-2-(5 -氣基-2-三氟曱基笨袅| 乳基）-乙 66 1342875 基]-4-三氟甲基笨甲醯胺。 U.根據中請專利範圍第7項之化合物，其係、選自由下列所組成之群組： N-[l-乳基1-甲基_2_(4·氰基心氣苯氧基）·乙基]冬三氟甲氧基苯甲醯胺； Ν-Π-氰S "基-2_⑷氰基_2漠苯氧基)乙基]_4三氟甲氧基苯甲醯胺； N-[l-氛基1-甲基-2-(4-氰基_2_三氟甲基苯氧基）·乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺； N-[l-氛基1-曱基_2_(5·氰基j氣笨氧基乙基卜心王氟甲氧基苯曱醯胺； N-[l-氣基1-甲基-2-(5-氰基_2_演苯氧基）·乙基]_4三氣甲氧基笨曱醯胺；及 Ν-Π-氛基1-甲基-2-(5-氰基_2_三氟甲基苯氧基）乙基]-4·三氟曱氧基苯曱醯胺。 15.根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基_2_氣苯氧基）_乙基]·‘三氟甲基硫烷基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(4-氰基_2_溴苯氧基）_乙基]4三氟曱基硫烷基苯曱醯胺； N-[l -氰基1-甲基-2-(4-氰基_2_三氟甲基苯氧基）_乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(5-氰基_2_氯笨氧基）_乙基]·心三氟 67 1342875 甲基硫烷基苯甲醯胺； N-[l -亂基1-曱基- 2- (5 -乱基-2->臭苯氧基）-乙基]-4 -二氣曱基硫烷基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(5-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯曱醯胺； N-[l -乳基1-曱基- 2-(4 -亂基-2-氣苯氧基）-乙基]-4 -二說甲基亞碾基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(4-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基亞碾基苯甲醯胺； N-[l -亂基1-甲基- 2-(4-氰基-2-二氟甲基苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基亞碾基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-氯苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基亞碾基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-曱基-2-(5-氰基-2-溴苯氧基）-乙基]-4-三氟甲基亞楓基苯甲醢胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(5-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-·4-三氟曱基亞砸基苯曱酿胺； N-[l -亂基1-甲基- 2-(4 -乳基-2-氣苯氧基）-乙基]-4 -三氟曱基楓基苯曱醯胺； N-fl-乳基1-曱基- 2- (4 -氧基-2->臭苯氧基）-乙基]-4 -三氟甲基碾基苯甲醯胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(4-氰基-2-三氟曱基苯氧基）-乙基]-4-三氟曱基颯基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-甲基-2-(5-氰基-2-氣苯氧基）-乙基]-4-三氟 68 1342875 曱基楓基苯曱醯胺； N-[l-氰基1-甲基·2_(5_氰基_2·溴苯氧基）_乙基]— 甲基碾基苯甲醯胺；及 Ν·Π-氣基1-甲基-2_(5.氰基·2_三氟甲基苯氧基）_乙基]-4·三氟甲基楓基笨甲酿胺。〗Μ艮據中請專利範圍第3項之化合物，其為Ν仆氛其 i-甲基·2·(5-氰基曱基笨氧基）_乙基Μ三氟甲基ς 烷基苯甲醯胺。 r E ^ ^ ^ ^ ^ 摩色圍第1項之化d物之方法，並ί&丄ύ** 万沄其係藉由將下式II化合物， ΗΟ-

Ύ—CF, II 合物其中Υ係如中請專利範圍第1項所定義，與下式πα

III 在W或:在:專::::下1反:所定義及Q為離去其除了載劑及分散劑之 18· 一種控制寄生蟲之組合物 69 1342875 外，尚包含作為活性成分之根據申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物。 19·根據申請專利範圍第18項之組合物，尚包含有效量之天然或化學修飾之式A巨環内酯，

ch3 r2 A 其中 X 為-C(H)(OH)- ; -C(0)-;或 _c( = N-〇H)- ; γ 為 -C(H2)-，=C(H)- ; -C(H)(OH)-;或-C(=N-〇CH3)- ; 為氫或下列之基之一，

R4 為羥基、-NH-CH3 或-NH-OCH3 ; R2 為氫、-CH3、 -C2H5 、 -CH(CH3)-CH3 、 -CH(CH3)-C2H5 、 -C(CH3)=CH-CH(CH3)2或環己基；及若原子22及23之間的鍵代表雙鍵，23位置之碳原子為未經取代，則γ為=c(h)， 1342875 =若原子22及23之間的鍵為單鍵，23位置之碳原子為未經取代或經羥基或=N_〇-CH3之基取代，則γ _c(h)(〇h)-;或 _C(=N_0CH3)·;其呈游離形拯受之鹽類形式。了接 t 2〇.根據申請專利範圍第丨9項之組合物，其中該巨環内酯式A化合物，其中χ為_c(H)(〇H)· ; γ為r 為以下之基， 1 ch3-o-ch2-co-nh

C0-0- R2為-CH3或-CzH5及原子22及23之間的鍵代表單鍵。 21. 根據申請專利範圍第19項之組合物，其中該巨環内酯係選自由亞弗麥丁素（avermectin)、米貝黴素（milbemycin) 及其衍生物所組成之群組，其呈游離形式或生理上可接受之鹽類形式。 22. 根據申請專利範圍第19項之組合物，其中該巨環内酯係選自由伊維菌素（ivermectin)、朵拉菌素（D〇ramectin)、莫昔克丁（Moxidectin)、塞拉菌素（SeUmectin)、因滅汀 (Emamectin)、埃普利諾菌素（Eprin〇mectin)、密滅汀 (Milbemectin)、阿巴 iT(Abamectin)、倍脈心月弓（MUbemycin oxime)、奈梅克丁（Nemadectin)、及其衍生物所組成之群組，其呈游離形式或生理上可接受之鹽類形式。 23. —種根據申請專利範圍第丨至16項中任一項之化合 71 1342875 物用於製備對抗溫血動物上的寄生蟲之醫藥組合物之用途。十一、圖式：無 72