ES2300402T3 - Procedimiento para la preparacion de perindopril, de analogos y de sales del mismo utilizando 2,5-dioxo-oxazolidinas como intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de perindopril, de analogos y de sales del mismo utilizando 2,5-dioxo-oxazolidinas como intermedios. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) (Ver fórmula) o de un éster o de una sal del mismo que comprende 1) la reacción de un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) donde R a representa alquilo(C 1-4), R b representa alquilo(C 1-4) y R c representa propilo, con un compuesto de fórmula X 2C=O (en la que cada X representa, independientemente, un grupo saliente), para producir un compuesto de fórmula (II) (Ver fórmula) donde Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente; y 2) reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) (Ver fórmula) en la que Rd representa hidrógeno o un grupo protector.
Description
Procedimiento para la preparación de
perindopril, de análogos y de sales del mismo, utilizando
2,5-dioxo-oxazolidinas como
intermedios.
Esta invención se refiere a un nuevo proceso
para la preparación de perindopril, 1-etil éster del
ácido
(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxibutil]alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico,
así como de análogos y sales del mismo, en especial sales de
tert-butilamina.
El perindopril y su sal de
tert-butilamina, perindopril erbumina, se utilizan
como inhibidores de la enzima de conversión en angiotensina
(ACE).
El perindopril actúa como promedicamento del
perindoprilato diácido, su forma activa. Después de su
administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente y se
metaboliza ampliamente, principalmente en el hígado, a
perindoprilato y a metabolitos inactivos, incluyendo
glucurónidos.
El perindopril se utiliza en el tratamiento de
la hipertensión y del fallo cardíaco, ya que los inhibidores de la
enzima de conversión en angiotensina inhiben la conversión de la
angiotensina I en angiotensina II. Son agentes antihipertensivos
que actúan como vasodilatadores y reducen la resistencia periférica;
tienen efectos beneficiosos sobre la disfunción ventricular
izquierda y reducen la urea proteica asociada a la enfermedad
renal.
Otras áreas de terapia potenciales son el
infarto de miocardio y la nefropatía diabética, aunque se han
indicado efectos adversos que incluyen hipotensión, erupciones
cutáneas, angioedema, tos, trastornos del sabor, deterioro de la
función renal e hipercalemia.
El perindopril se sintetizó por primera vez
mediante un proceso descrito en la
EP-A-0049658. Hoy día el perindopril
se prepara convencionalmente por medio de los procesos descritos en
detalle a continuación.
El primer proceso es un proceso en cuatro etapas
que empieza por un ácido perhidroindolcarboxílico, el cual primero
debe ser protegido antes de que tenga lugar la reacción. La cadena
N-lateral se prepara entonces tal como se muestra
en el Esquema 1, acoplando un ácido perhidroindolcarboxílico
adecuadamente protegido con un derivado reactivo de un aminoácido
enantioméricamente puro tal como la alanina. El resto de la cadena
lateral se forma por aminación reductora, realizada
convencionalmente utilizando un hidruro metálico tal como
cianoborohidruro de sodio. A continuación se lleva a cabo la
desprotección.
Esquema
1
Incluyendo las etapas tanto de protección como
de desprotección del grupo carboxilo, esta vía sintética del
perindopril comprende cuatro etapas y la etapa de aminación
reductora conduce a la formación de dos posibles estereoisómeros,
que han de ser separados. Con el fin de producir un medicamento
enantioméricamente puro, por tanto, es necesario llevar a cabo un
procedimiento de separación difícil una vez haya sido preparado este
perindopril.
En el Esquema 2 se describe un método
alternativo para preparar el perindopril que implica el acoplamiento
de una cadena lateral preformada con un tipo de ácido
perhidroindolcarboxílico adecuadamente protegido, por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida (DCC). Incluyendo también las etapas tanto
de protección como de desprotección, este método requiere tres
etapas.
Esquema
2
También debe observarse que en las dos síntesis
anteriores, la etapa final implica la desprotección del grupo
carboxilato unido al perhidroindol, normalmente realizada por
hidrogenación catalítica (por ejemplo cuando el grupo protector es
de tipo bencilo) o en condiciones ácidas (por ejemplo cuando el
grupo protector es de tipo tert-butilo). Además, la
etapa de desprotección puede causar la epimerización de algunos de
los estereocentros de la molécula.
Los inventores han ideado un nuevo proceso para
la preparación de perindopril y de sus análogos, así como de sales
del mismo, el cual implica solamente dos etapas sencillas y no
requiere la problemática utilización de grupos protectores. Además,
la síntesis da lugar a productos enantioméricamente puros sin que
sean necesarios procesos de separación de estereoisómeros. El
proceso implica la utilización de un tipo de oxazolidina, que como
consecuencia se abre, para formar perindopril o análogos del
mismo.
El único subproducto de esta reacción de
acoplamiento es CO_{2} y el proceso evita la utilización de
agentes de acoplamiento tales como DCC y la formación
correspondiente de subproductos problemáticos tales como
diciclohexilurea, que es particularmente difícil de eliminar de una
mezcla de reacción.
Así, considerándola desde un aspecto, la
invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (IV)
o de un éster o de una sal del
mismo que
comprende:
- 1)
- la reacción de un compuesto de Fórmula (I)
- \quad
- donde R_{a} representa un alquilo(C_{1-4}), R_{b} representa un alquilo(C_{1-4}) y R_{c} representa propilo,
- \quad
- con un compuesto de fórmula X_{2}C=O en la que cada X representa, independientemente, un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son tal como se han definido anteriormente;
- \quad
- y
- 2)
- la reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{d} representa hidrógeno o un grupo protector.
En el compuesto de fórmula (I), R_{a} es
preferentemente metilo o especialmente etilo. R_{b} es
preferentemente etilo o especialmente metilo. También es preferente
que la estereoquímica de los dos estereocentros de los compuestos
de fórmula (I) sea (S). Por tanto, en especial, el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto de fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede
preparar un compuesto de fórmula (A) a partir de la reacción de una
alanina opcionalmente protegida con un éster de ácido pentanoico
adecuadamente funcionalizado.
\newpage
Alternativamente, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) tal como se muestra en el esquema de
reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{a}, R_{b} y R_{c}
son tal como han sido definidos anteriormente aquí y R_{e}, junto
con el átomo de oxígeno al que está unido, forma un grupo saliente,
por ejemplo -OSO_{2}CF_{3}. Las preferencias para R_{a} y
R_{b} son tal como se han descrito anteriormente aquí. El
compuesto de fórmula (VI) se puede preparar a partir de ácido
D-láctico mediante procesos convencionales. La
estereoquímica del compuesto de fórmula (V) preferentemente es (S),
para permitir la preparación de un compuesto de fórmula (A). La
desprotección del grupo carboxilo se realiza mediante
hidrogenación.
El compuesto de fórmula (I) se somete a reacción
con un compuesto capaz de introducir un grupo carbonilo para
permitir la formación de la oxazolidina. La utilización de
oxazolidinas se describe, por ejemplo, en las patentes US 4.686.295
y US 5.359.086. Una amplia explicación sobre la síntesis de las
oxazolidinas (también denominadas
aminoácido-N-carboxi anhídridos) se
puede encontrar en el libro
"\alpha-Aminoacid-N-carboxy
anhudrides and related heterocycles, syntheses, properties,
pepentide synthesis, polimerisaiton", de Hans Rytger Kricheldorf
(Ed. Springer, Berlín 1987) que se incorpora aquí como referencia.
Así, el anillo de oxazolidina puede formarse mediante el método de
Fuchs-Farthing tal como se describe aquí.
El método de Fuchs-Farthing
implica la reacción directa de aminoácidos libres con fosgeno,
actuando la reacción vía un intermedio
N-cloroformil-aminoácido que se
convierte en el anhídrido en presencia de ácido clorhídrico.
Compuestos adecuados capaces de introducir un
grupo carbonilo son aquellos de fórmula X_{2}C=O. Cada X puede
ser, independientemente, cualquier grupo saliente adecuado que sea
bien conocido en la técnica. Así, cada X debe ser capaz de ser
desplazado por los pares nucleofílicos aislados presentes sobre los
átomos de oxígeno y nitrógeno del compuesto (I).
Por ejemplo, X puede ser halógeno, tosilato,
mesilato, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio o un imidazolilo. En
general, cuando X forma un enlace éster o tioéster con la parte CO,
resultará un compuesto adecuado para introducir un carbonilo, por
ejemplo (Cl_{3}CO)^{-}. En una realización preferente,
ambos X son iguales y en otra realización especialmente preferente
ambos X representan halógeno, preferentemente cloro. En este caso,
el compuesto de fórmula X_{2}C=O es, por supuesto, fosgeno
(Cl_{2}C=O).
Debido a que el fosgeno es peligroso de manejar,
puede resultar preferible utilizarlo en su forma menos activa,
trifosgeno, (CCl_{3}O)_{2}CO.
En otra realización preferente, X_{2}C=O es
N,N'-carbonildiimidazol.
Los átomos nucleofílicos nitrógeno y oxígeno del
compuesto de fórmula (I) atacan las especies electrófilas tipo
X_{2}C=O permitiendo que tenga lugar una ciclación
5-endo-trig. Dependiendo de la
naturaleza del grupo X_{2}CO, esta reacción se puede llevar a
cabo en diversos disolventes. En particular, son útiles como medios
de reacción los disolventes más inertes de baja ebullición, por
ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano.
Cuando el agente introductor de carbonilo es
trifosgeno o fosgeno, el químico especializado apreciará que es
necesario un control cuidadoso durante la reacción con el fin de
evitar potenciales condiciones peligrosas.
Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo
en una mezcla agua/diclorometano en presencia de
monohidrogenofosfato de sodio.
Antes del aislamiento del compuesto de fórmula
(II), puede resultar necesario neutralizar cualquier agente
introductor de carbonilo residual, por ejemplo mediante la adición
de una base tal como piridina. El compuesto de fórmula (II)
entonces se puede aislar utilizando técnicas de trabajo estándar y
fases de lavado.
La conversión a través del compuesto (II) puede
obtenerse con rendimientos en exceso del 70%, por ejemplo del 80%
sin pérdida alguna de estereoquímica. En una realización preferente,
el compuesto de fórmula (II) es tiene la fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
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Algunos compuestos de fórmula (II) son nuevos,
en particular el compuesto de fórmula (B). Los compuestos de
fórmula (II) donde R_{c} es propilo conforman otro aspecto de la
invención. Por tanto, considerándola desde otro aspecto, la
invención proporciona un compuesto de fórmula (II) tal como se
describe en las reivindicaciones.
El compuesto (II) se pone en contacto entonces
con un compuesto de fórmula (III). En los compuestos de fórmula
(III) R_{d} es preferentemente un átomo de hidrógeno, sin embargo
puede representar un grupo protector tal como bencilo. Los
compuestos de fórmula (III) han sido descritos ampliamente en la
literatura y su preparación se describe, entre otras, en la
EP-A-0037231. Esta reacción puede
llevarse a cabo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
diclorometano, en presencia de una base débil, por ejemplo
trietilamina. El compuesto de fórmula (III) preferente tiene la
fórmula (C):
\vskip1.000000\baselineskip
es decir
(2S,3aS,7aS)-2-carboxiperhidroindol.
El producto de reacción de los compuestos de
fórmulas (B) y (C) es, por supuesto, el perindopril, que se puede
purificar mediante técnicas convencionales o cristalizarse
inmediatamente como sal, por ejemplo como sal de
tert-butilamina.
Después de la reacción de los compuestos (II) y
(III), y si es necesario, de la desprotección del ácido
perhidroindolcarboxílico, puede tener lugar el aislamiento del
producto. A este respecto, se puede añadir agua a la mezcla de
reacción y se puede enfriar la mezcla a 15ºC. El pH de la mezcla se
puede ajustar a aproximadamente 4,2 mediante la adición de ácido,
por ejemplo de ácido clorhídrico, y la fase acuosa se puede extraer
con diclorometano. El extracto orgánico se puede secar entonces a
presión reducida por debajo de 40ºC para producir un aceite.
La reacción de los compuestos (II) y (III) puede
realizarse sin el aislamiento del compuesto de fórmula (II) del
medio original.
Éste se puede convertir en la sal de
tertbutilamina (por ejemplo perindopril erbumina) simplemente
poniendo en contacto el aceite con la
tert-butilamina en un disolvente apropiado. Después
del aislamiento, la sal se puede aislar en un exceso del 70% de
rendimiento.
El perindopril o el derivado del mismo producido
por el proceso de la invención se puede utilizar según las
indicaciones expuestas en la sección de antecedentes del texto y en
las indicaciones conocidas por los especialistas. El perindopril o
los derivados del mismo se pueden formular como parte de una
composición farmacéutica y administrarse por medio de cualquier vía
estándar tal como las vías oral, transmucosa o por inyección.
La invención se describe ahora en relación con
los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo
1
Se preparó una solución de 28,7 g de
monohidrogenofosfato de sodio en 200 ml de agua y se calentó a
30-35ºC. Después de su completa disolución, se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se cargaron en la misma
160 ml de diclorometano. Se añadieron 20 g de
N-[1-(S)-etoxicarbonilbutil]-(S)-alanina
a la mezcla bien agitada y se enfrió la mezcla resultante a 15ºC.
Se añadió lentamente durante 30 minutos una solución de 10,9 g de
trifosgeno en 40 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura por
debajo de 20ºC.
Después de la adición de trifosgeno, se agitó la
mezcla durante 30 minutos y se añadieron 0,1 ml de piridina para
destruir el fosgeno residual. Después de agitación durante 1 hora
más, o hasta que estaba completamente destruido el fosgeno, se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica primero con 100 ml de
HCl 2N y luego con 100 ml de agua. Se filtró la fase orgánica y se
evaporó el disolvente a presión reducida.
Se obtuvieron 18,85 g de un aceite de color
amarillo pálido.
- Ensayo:
- 95% (de 2,5-dioxo-3-[1-(S)-etoxicarbonilbutil]-4-(S)-metiloxazolidina)
- Rendimiento:
- 80%
Ejemplo
2
Se suspendieron 20 g de
(2S,3aS,7aS)-2-carboxioctahidroindol
en 150 ml de diclorometano a 25ºC y se añadieron 16,5 ml de
trietilamina. Se añadió lentamente durante 3 horas una solución de
27,5 g de
2,5-dioxo-3-[1-(S)-etoxicarbonilbutil]-4-(S)-metiloxazolidina
(Ejemplo 1) al 95% en 40 ml de diclorometano y se agitó la mezcla
durante 1 hora.
Se añadieron 150 ml de agua y se enfrió la
mezcla bifásica a 15ºC. Se ajustó el pH a 4,2 por adición de ácido
clorhídrico 2N (fueron necesarios 52 ml). Se separó la fase orgánica
y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Los
extractos orgánicos se combinaron y filtraron y se evaporó el
disolvente a presión reducida manteniendo la temperatura por debajo
de 40ºC para obtener un aceite. Se añadieron al aceite 100 ml de
acetonitrilo y luego se eliminó el disolvente al vacío.
Se disolvió el aceite resultante en 300 ml de
acetonitrilo y se calentó la solución a 35ºC. Se añadió lentamente
durante 30 minutos una solución de 12,5 ml de
tert-butilamina en 50 ml de acetonitrilo y se agitó
la mezcla resultante a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió y
se agitó a 5ºC durante 1 hora más. El precipitado resultante se
filtró y se lavó dos veces con 50 ml de acetonitrilo.
Se obtuvieron 78,27 g de un sólido blanco húmedo
(42,34 g de producto seco calculado por pérdida al secado).
Se suspendieron 70,27 g del sólido húmedo en 160
ml de acetonitrilo y se añadieron 4,75 ml de agua. Se agitó la
mezcla a 40ºC durante 1 hora antes de que se enfriase y se agitó a
5ºC durante 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó dos veces con 50
ml de acetonitrilo.
Después del secado se obtuvieron 44,52 g de
perindopril erbumina en forma de un polvo blanco.
Rendimiento: 81%.
Ejemplo
3
A una suspensión enfriada de 5 g de
N-{1-(S)-etoxicarbonilbutil}-(S)-alanina
en 71 ml de diclorometano se añadieron 4,47 g de
N,N'-carbonildiimidazol. Se enfrió la mezcla a 0ºC y
se agitó durante 1 hora.
\newpage
A la solución anterior se añadieron 5,05 g de
(2S,3aS,7aS)-2-carboxioctahidroindol
a -5ºC y se agitó la mezcla a -5ºC durante 1 hora. Se evaporó el
diclorometano y se añadieron a la fase acuosa 71 ml de agua, seguido
de la adición de 11,6 ml de ácido clorhídrico 6N.
La solución acuosa se saturó con cloruro de
sodio y se extrajo con 120 ml de diclorometano. Se evaporó el
disolvente.
Se disolvió el aceite resultante en 80 ml de
acetato de etilo. Se añadieron 1,78 g de
tert-butilamina mientras se agitaba a temperatura
ambiente. Se calentó la mezcla para ayudar a la disolución, luego se
enfrió a 20ºC. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con
acetato de etilo.
Rendimiento: 80%, pureza < 99%.
Claims (7)
1. Proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (IV)
o de un éster o de una sal del
mismo que
comprende
- 1)
- la reacción de un compuesto de fórmula (I)
- \quad
- donde R_{a} representa alquilo(C_{1-4}), R_{b} representa alquilo(C_{1-4}) y R_{c} representa propilo,
- \quad
- con un compuesto de fórmula X_{2}C=O (en la que cada X representa, independientemente, un grupo saliente), para producir un compuesto de fórmula (II)
- \quad
- donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- y
- 2)
- reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
- \quad
- en la que R_{d} representa hidrógeno o un grupo protector.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{d} es hidrógeno.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R_{a} es etilo.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{b} es
metilo.
5. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende
- 1)
- la reacción de un compuesto de fórmula (A)
- \quad
- con un compuesto de fórmula X_{2}C=O, en la que cada X representa, independientemente, un grupo saliente,
- \quad
- para producir un compuesto de fórmula (B)
- 2)
- reacción de dicho compuesto de fórmula (B) con el compuesto de fórmula (C)
6. Proceso según la reivindicación 5, que
comprende además la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
tert-butilamina.
7. Compuesto de fórmula (II)
- \quad
- donde R_{a} representa alquilo(C_{1-4}), R_{b} representa alquilo(C_{1-4}) y R_{c} representa propilo.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP01500197 | 2001-07-24 | ||
| EP01500197 | 2001-07-24 |
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