MXPA04000649A

MXPA04000649A - Proceso para preparacion de perindopril, sus compuestos analogos y sales de los mismos utilizando compuestos intermediarios de 2,5-dioxo-oxazolidina.

Info

Publication number: MXPA04000649A
Application number: MXPA04000649A
Authority: MX
Inventors: Cid Pau
Original assignee: Adir
Priority date: 2001-07-24
Filing date: 2002-07-23
Publication date: 2004-10-27
Also published as: DK1279665T3; SI1279665T1; PL355161A1; ATE386717T1; US20040248814A1; KR100694528B1; CN100503568C; HU0202414D0; EA200400129A1; KR20040029378A; EP1279665B1; PT1279665E; JP4083118B2; AR036187A1; AU2002328954B2; HUP0202414A3; JP2005501829A; EA007000B1; CY1107403T1; EP1279665A2

Abstract

Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (IV), o un ester o una sal del mismo que comprende 1) hacer reaccionar un compuesto de formula (I), (en donde Ra representa alquilo de C1-4, Rb representa alquilo de C1-4 y Rc, representa alquilo de C1-6) con un compuesto de formula X2C=O (en donde cada X representa independientemente un grupo saliente) para dar un compuesto de formula (II), (en donde Ra, Rb y Rc, son como se definieron anteriormente); y 2) hacer reaccionar el compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III), (en donde Rd representa hidrogeno o un grupo protector), compuestos de formula (II), y un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I).

Description

PROCESO PARA PREPARACIÓN DE PERINDOPRIL, SUS COMPUESTOS ANÁLOGOS Y SALES DE LOS MISMOS UTILIZANDO COMPUESTOS INTERMEDIARIOS DE 2, 5-DIOXO-OXAZOLIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un proceso nuevo para la preparación de perindopril de 1-etiléster del ácido (2S;3aS, 7aS) -1- [ (S) -N- [ (S) -1-carboxibutil] alanil] hexahidro-2-indolin-carboxílico y análogos y sales del mismo, especialmente sales de ter-butilamina. El perindopril y su perindopril erbumina de sal de ter-butilamina se utilizan como inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (ECA) .

Perindopril El perindopril actúa como un profármaco del perindoprilato diácido, su forma activa. Después de la administración oral el perindopril se absorbe rápidamente y se metaboliza extensamente, principalmente en el hígado, para el perindoprilato y los metabolitos inactivos incluyendo los glucurónidos . Se utiliza perindopril en el tratamiento de REF: 153369 hipertensión e insuficiencia cardíaca ya que los inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina inhibe la conversión de angiotensina I a angiotensina II. Existen agentes anti-hipertensivos que actúan como vasodilatadores y reducen la resistencia periférica; tienen efectos benéficos en la disfunción ventricular izquierda y reducen la urea proteínica asociada con enfermedades del riñon. Se han reportado otras áreas de terapia potencial, son infarto de miocardio y nefropatía diabética aunque de afectos adversos incluyendo hipotensión, rashes en la piel (erupción cutánea) , angioedema, tos, alteraciones del gusto, deterioro de la función renal e hipercalemia El perindopril se sintetiza primero por un proceso descrito en ??-?-00496658. Hoy en día, el perindopril se prepara convencionalmente por los procesos descritos en detalle a continuación. El primer proceso es un proceso de cuatro etapas comenzando a partir de un ácido perhidroindol-carboxílico que debe primero protegerse antes de que se lleve a cabo la reacción. La cadena lateral N se prepara luego como se muestra en el Esquema de Reacción 1 al acoplar un ácido perhidroindol-carboxílico adecuadamente protegido con un derivado reactivo de un aminoácido enantioméricamenté puro tal como alanina. El resto de la cadena lateral se forma por aminación reductiva, se logra convencionalmente utilizando un hidruro de metal tal como cianoborohidru.ro de sodio. La desprotección se lleva a cabo después. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Incluyendo tanto las etapas de protección como de desprotección de carboxi, esta ruta sintética para perindopril comprende cuatro etapas y la etapa de aminación reductiva conduce a la formación de dos estereoisómeros posibles que tienen que ser separados. Por lo tanto, para producir una droga enantioméricamente pura, un procedimiento de separación difícil necesita ser conducido una vez que se ha preparado el perindopril actual. Un método alternativo para preparar perindopril se describe en el Esquema de Reacción 2 y esto implica el acoplamiento de una cadena lateral preformada con la clase de ácido perhidroindol-carboxilico protegido, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) . Incluyendo nuevamente tanto las etapas de protección como de desprotección, este método requiere tres etapas . ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Debe observarse que en ambas la síntesis de la etapa final implica la desprotección del grupo carboxilato unido al perhidroindol, normalmente realizado por hidrogenación catalítica (por ejemplo, cuando el grupo protector es una clase de bencilo) o en condiciones acidas (por ejemplo cuando el grupo protector es una clase de ter-butilo) . Además, la etapa de desprotección puede causar epimerización de algunos de los estereocentros en la molécula . Los inventores han inventado un nuevo proceso para la preparación de perindopril y análogos y sales del mismo que implican solamente dos etapas simples y no requiere el uso problemático de grupos protectores. Además, la síntesis da aumento a productos enantioméricamente puros sin la necesidad de ninguno de los procesos de separación estereoisómeros . El proceso implica el uso de una clase de oxazolidina que se abre subsecuentemente para formar perindopril o análogos del mismo.

El único subproducto en esta reacción de acoplamiento es C02 y el proceso evita el uso de agentes de acoplamiento como DCC y la formación correspondiente de subproductos problemáticos como diciclohexilurea que es notoriamente difícil de eliminar de una mezcla de reacción. De esta forma, la perspectiva a partir de un aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) o un éster o una sal del mismo que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde Ra representa alquilo de Ci_4í ¾ representa alquilo de Ci- y Rc representa alquilo de Ca-6 con un compuesto de fórmula X2C=0 (en donde cada X representa independientemente un grupo saliente) para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Ra, Rb Y Rc son como se definieron anteriormente; y 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula en donde R¿ representa hidrógeno o un grupo protector. En el compuesto de fórmula (I) , Ra es de preferencia metilo o especialmente etilo. Rb es de preferencia etilo o especialmente metilo. Rc es de preferencia etilo o butilo pero especialmente propilo. También se prefiere si la estereoquímica de los dos estereocentros en los compuestos de fórmula (I) son (S) . El compuesto de fórmula (I) es por lo tanto de mayor preferencia un compuesto de fórmula (A) Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (A) puede prepararse a partir de la reacción de una alanina opcionalmente protegida con un éster de ácido pentanoico adecuadamente funcionalizado . Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción a continuación: en donde Ra, Rb y Rc son como se definen anteriormente y Re junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forman un grupo saliente, por ejemplo -OS02CF3. Las preferencias para Ra/ ¾ y Rc son como se describen anteriormente. El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse a partir de ácido D-láctico por procesos convencionales . La estereoquímica del compuesto de fórmula (V) es de preferencia (S) para permitir la preparación de un compuesto de fórmula (A) . La desprotección del grupo carboxilo se realiza por hidrogenación. Esta reacción forma todavía otro aspecto de la invención. El compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto capaz de introducir un grupo carbonilo para permitir la formación de la oxazolidina. Una discusión comprehensiva de la síntesis de oxazolidinas (también referidas como anhídridos de aminoácido-N-carboxi) puede encontrarse en el libro anhídridos de a-Aminoácido-N-carboxi y heterociclos relacionados, síntesis, propiedades, síntesis de péptido, polimerización (oc-Aminoacid-N-carboxy anhydrides and related heterocycles, syntheses, properties, peptide synthesis, polymerisation) de Hans Rytger Kricheldorf (Springer-Verlag, Berlín 1987) el cual se incorpora en la presente por referencia. De esta forma, el anillo de oxazolidina puede formarse por el método de Fuchs-Farthing como se describe en la presente. El método de Fuchs-Farthing implica la reacción directa de aminoácidos libres con fosgeno, el procedimiento de la reacción el cual por medio de un intermediario aminoácido N-cloro-formílico, se convierte al anhídrido en presencia de ácido clorhídrico. Compuestos adecuados capaces de introducir un grupo carbonilo son de fórmula X2C=0. Cada X independientemente puede ser cualquier grupo saliente adecuado, los cuales son bien conocidos en la técnica. De esta forma, cada X debe ser capaz de ser desplazada por medio de los pares nucleofílicos únicos presentes en los átomos de oxígeno y nitrógeno del compuesto (I) . Por ejemplo, X puede ser un halógeno, tosilato, mesilato, grupo alcoxi, alquiltio o grupo imidazolilo. En general cuando X forma un enlace éster o tioéster con la parte CO, resultará un compuesto adecuado para introducir un carbonilo por ejemplo (Cl3CO) - . En una modalidad preferida ambas X son iguales y en todavía otra modalidad preferida ambas X representan halógeno, de preferencia cloro. En este ejemplo, el compuesto de fórmula X2C=0 es desde luego fosgeno (C12C=0) . Ya que el fosgeno es peligroso para manejarse, puede ser preferible utilizarlo en su forma menos activa, trifosgeno ((CCl30)2CO. En otra modalidad preferida, X2C=0 es ?,?'-carbonildiimidazol . Los átomos de nitrógeno y oxígeno nucleofilicos en el compuesto de fórmula (I) atacan la clase electrofílica X2C=0 permitiendo que ocurra una ciclación 5-endo-trig. Dependiendo de la naturaleza del grupo X2CO, esta reacción puede llevarse a cabo en una variedad de solventes. En particular, solventes de baja ebullición, muy inertes son útiles como medios de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano . Cuando el agente que introduce carbonilo es trifosgeno o fosgeno, el químico experto apreciará que el control cuidadoso sobre la reacción, se requiere para evitar condiciones potenciales peligrosas. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en una mezcla de agua/diclorometano en presencia de fosfato monoácido de sodio. Antes del aislamiento del compuesto de fórmula (II) , puede ser necesario neutralizar cualquier agente que introduce carbonilo residual, por ejemplo, por adición de una base como piridina. El compuesto de fórmula (II) puede aislarse luego utilizando técnicas de elaboración y fases de lavado . La conversión a través del compuesto (II) puede lograrse en rendimientos en exceso del 70%, por ejemplo 80% sin ninguna pérdida de la · estereoquímica. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (II) es de fórmula (B) Compuestos de fórmula (II) , especialmente el compuesto de fórmula (B) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención. Por lo tanto, en vista de un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) como se describió anteriormente. El compuesto (II) se pone en contacto luego con un compuesto de fórmula (III) . En los compuestos de fórmula (III) , Rd es de preferencia un átomo de hidrógeno, sin embargo puede representar un grupo protector como bencilo. Se han descrito compuestos de fórmula (III) en la literatura y su preparación se describe, ínter alia, en EP-A-0037231. Esta reacción puede llevarse a cabo 'en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano en presencia de una base débil, por ejemplo, trietilamina . El compuesto preferido de fórmula (III) es de fórmula (C) : es decir (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxiperhidroindol . El producto de la reacción de los compuestos de las fórmulas (B) y (C) es, desde luego, perindopril que puede purificarse por técnicas convencionales o cristalizarse inmediatamente como una sal, por ejemplo una sal de ter-buti1amin . Después de la reacción de los compuestos (II) y (III) , y si es necesaria la desprotección del ácido perhidroindolcarboxílico, puede llevarse a cabo el aislamiento del producto. A este respecto, se agrega agua a la mezcla de reacción y la mezcla se enfría a 15°C. El pH de la mezcla puede ajustarse a aproximadamente 4.2 por la adición de ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, y la fase acuosa se extrae con diclorometano . El extracto orgánico puede secarse luego bajo presión reducida debajo de 40°C para proporcionar un aceite. La reacción de los compuestos (II) y (III) puede realizarse sin aislamiento del compuesto de fórmula (II) a partir del medio original . Esto puede convertirse a la sal de ter-butilamina (por ejemplo perindopril erbumina) simplemente al poner en contacto el aceite en un solvente apropiado con ter-butilamina. Después del aislamiento, la sal puede aislarse en un exceso de rendimiento del 70%. El perindopril o derivado del mismo producido por el proceso de la invención puede utilizarse en las indicaciones discutidas en la sección antecedente del texto y en las indicaciones conocidas para la persona experta. El perindopril o derivados del mismo pueden formularse como parte de una composición farmacéutica y administrarse por cualesquiera rutas estándar tales como oral, transmucosal o por inyección. La invención será descrita ahora además en relación con los siguientes Ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 2 , 5-dioxo-3- [1- (S) -etoxicarbonil-butil] -4- (S) -metil-oxazolidina Una solución de 28.7 g de fosfato monoácido de sodio en 200 mL de agua se preparó y calentó a 30-35°C. Después de completar la disolución, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cargó con 160 mL de diclorometano . Se agregaron 20 g de N- [1- (S) -etoxicarbonil-butil] - (S) -alanina sobre la mezcla bien agitada, y la mezcla resultante se enfrió a 15°C. Se agregó lentamente una solución de 10.9 g de trifosgeno en 400 mL de diclorometano durante 30 minutos manteniendo la temperatura deba o de 20°C.

Después de la adición de trifosgeno, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó 0.1 mi de piridina para destruir el fosgeno residual. Después de agitar durante 1 hora adicional, o hasta que se destruyó completamente el fosgeno, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó primero con 100 mL de HC1 2N y luego con 10 mL de agua. La fase orgánica se filtró y el solvente se evaporó a presión reducida . Se obtuvieron 18.85 g de un aceite de color amarillo pálido. Ensayo: 95% (de 2 , 5-dioxo-3- [1- (S) -etoxicarbonil-butil] -4- (S) -metil-oxazolidina) . Rendimiento: 80% Ej emplo 2 (2S, 3aS, 7aS) -1- {2- [1-etoxicarbonil) - (S) -butilamino] - (S) -propionil} -octahidroindol-2-carboxilato de ter-butilamina (PERINDOPRIL ERBUMINA) Se suspendieron 20 g de (2S, 3aS, 7aS) -2 -carboxi-octahidroindol en 150 mL de diclorometano a 25°C y se agregaron 16.5 mL de trietilamina . Se agregó lentamente una solución de 27.5 g de 2 , 5-dioxo-3- [1- (S) -etoxicarbonil-butil] -4- (S) -metil-oxazolidina (Ejemplo 1) en 40 mL de diclorometano durante 3 horas y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se agregaron 150 mL de agua y la mezcla bifásica se enfrió a 15 °C. El pH se ajustó a 4.2 por la adición de ácido clorhídrico 2N (se necesitaron «52 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 100 mL de diclorometano . Los extractos orgánicos se combinaron y filtraron y el solvente se evaporó a presión reducida manteniendo la temperatura debajo de 40°C para obtener un aceite. Se agregaron al aceite 100 mL de acetonitrilo y el solvente se eliminó luego in vacuo. El aceite resultante se disolvió en 300 mL de acetonitrilo y la solución se calentó a 35°C. Se agregó lentamente una solución de 12.5 mL de ter-butilamina en 50 mi de acetonitrilo durante 30 minutos y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y agitó a 5°C durante 1 hora adicional. El precipitado resultante se filtró y lavó con 50 mi de acetonitrilo dos veces. Se obtuvieron 78.27 g de sólido blanco húmedo (42.34 g de producto seco calculado por pérdida en sequedad) . Se suspendieron 70.27 g de sólido húmedo en 160 mL de acetonitrilo y se agregaron 4.75 mL de agua. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora antes de ser enfriada y agitada a 5°C durante 1 hora. El sólido se filtró y lavó con 50 mi de acetonitrilo dos veces. Después del secado, se obtuvieron 44.52 g de perindopril erbumina como un polvo de color blanco. Rendimiento: 81% Ejemplo 3 (2S, 3aS, 7aS) -1- {2- [ (1-etoxicarbonil) - (S) -butilamino] - (S) -propionil } -octa idroindol-2-carboxilato de ter-butilamina (Perindopril Erbumina) A una suspensión enfriada de 5 g de N- {l- (S) etoxi-carbonilbutil } -1- (S) -alanina en 71 mi de diclorometano, se agregaron 4.47 g de N, ' -carbonildiimidazol . La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 1 hora. Se agregaron 5.05 g de (2S, 3aS, 7aS) -2-carboxi-octahidroindol a -5°C a la solución anterior y la mezcla se agitó a -5°C durante 1 hora. El diclorometano se evaporó y se agregaron 71 mi de agua a la fase acuosa seguido por la adición de 11.6 mi de ácido clorhídrico 6N. La solución acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con 120 mi de diclorometano. El solvente se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 80 mi de acetato de etilo. Se agregaron 1.78 g de ter-butilamina mientras que se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla se calentó para ayudar a la disolución a enfriarse luego a 20°C. El precipitado resultante se filtró y lavó con acetato de etilo. Rendimiento del 80%, pureza de <99%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un compuest de fórmula (IV) o un éster o una sal del mismo, caracterizado porgue comprende : 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde Ra representa alquilo de Ci-4, ¾ representa alquilo de Ci_4 y Rc representa alquilo de Ci_6 con un compuesto de fórmula X2C=0 (en donde cada X representa independientemente un grupo saliente) para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Ra, Rb y c son como se definieron anteriormente y 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en donde Ra representa hidrógeno o un grupo protector. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rd es hidrógeno.
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ra es etilo.
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rb es metilo.
5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Re es propilo.
6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende 1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (A) con un compuesto de fórmula X2C=0 (en donde cada X representa independientemente un grupo saliente) para dar un compuesto de fórmula (B) 2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (B) con el compuesto de fórmula (C)
7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C) con terbutilamina .
8. Un compuesto de fórmula (II) caracterizado porque Ra, representa alquilo de Cx-4, Rb representa alquilo de Ci_4 y Rc representa alquilo de Ci_s.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) y (VI) (V) ( I) en donde Ra b y Rc son como se definieron anteriormente y Re, junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un grupo saliente e hidrogenar el producto del mismo.