MXPA06006563A - Metodo para la sintesis de derivados de acido (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanil]-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y el uso de los mismos para la sintesis de perindopril - Google Patents
Metodo para la sintesis de derivados de acido (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanil]-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y el uso de los mismos para la sintesis de perindoprilInfo
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Abstract
La invención se relaciona con un método para la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I), (ver fórmula (I)), donde R representa unátomo de hidrógeno o un grupo protector de la función amino. La invención también se relaciona con el uso de los mismos para la síntesis de perindopril y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
MÉTODO PARA LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE ACIDO (2S,3AS,
7AS) -1- [ (S) -ALANIL] -OCTAHIDRO-1H-INDOL-2-CARBOXILICO Y EL
USO DE LOS MISMOS PARA LA SÍNTESIS DE PERINDOPRIL
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis de compuestos de fórmula (I) :
donde R representa átomo de hidrógeno o un grupo protector para la función amino, y con su aplicación en la síntesis del perindopril de fórmula (II) :
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables, y de manera más especial su sal de terbutilamina, tiene propiedades farmacológicas valiosas. Su propiedad principal es que la inhibición de la enzima convertida de angiotensina I (o cinasa II) , lo cual permite, por un lado, la prevención de la conversión del decapétidio angiotensina I al octapéptido angiotensina II (un vaso constrictor) y, por otro lado, la prevención de la degradación de la bradiquinina (un vaso dilatador) a un péptido activo. Aquellas dos acciones contribuyen a los efectos benéficos del perindopril en enfermedades cadiovasculares, de manera más especial en la hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. El perindopril, su preparación y su uso en agentes terapéuticos han sido descritos en la especificación de la patente Europea Ep 0 049 658. En vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido importante poder obtener éste por un proceso de síntesis efectivo, fácilmente transplantable a escala industrial, que conduzca al perindorpil en un buen rendimiento y con una excelente pureza. La especificación de la patente EP 0 308 341 describe la síntesis industrial del perindopril por el acoplamiento del bencil éster de ácido (2S,3a,7aS-octahidroindol-2-carboxílico con etil éster de N-[(S)-1-carboxibutil] - (S) -alanina en presencia de diciclohexilcarbodiimida, seguida por la desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica. Ese proceso tiene desventajas relacionadas con el uso de la diciclohexilcarbodiimida.
LA INVENCIÓN La Solicitante ha desarrollado un proceso para la síntesis de perindopril que usa otros agentes de acoplamiento . De manera más específica, la presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis de perindopril, proceso el cual se caracteriza porque el bencil éster de fórmula (Illa) o (Illb) :
(Illa) : nib)
o una sal de adición del éster de fórmula (Illa) o (Illb) con un ácido mineral o un ácido orgánico se hace reaccionar con el compuesto de alanina de fórmula (IV) :
donde R' representa un grupo protector para la función amino, en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado de los siguientes reactivos y pares de reactivos : clorhidrato de (1 , 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, clorhidrato de (1 , 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de (1 , 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/l-hidroxi-7-azabenzo-triazol, clorhidrato de (1, 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/N-hidroxisuccinimida, clorhidrato de (1 , 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2,3-benzotriacina, clorhidrato de (1, 3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/N-hidroxiftalimida, diciclohexilcarbodiimida/l-hidroxi-7-azabenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, diciclohexilcarbodiimida/3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2,3-benzotriacina, diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxiftalimida, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1 , 1, 3 , 3-tetrametiluronio , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-bis (tetrametilen) uronio, hexafluorofosfato de 0~ (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-bis (pentametilen) uronio, hexafluorofosfato de cloro- ripirrolidinfosfonio, hexafluorofosfato de cloro-1, 1, 3 , 3-bis (tetrametilen) formamidinio, hexafluorofosf to de cloro- 1,1,3,3-bis (pentametilen) formamidinio, N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato 0- [ (etoxicarbonil) -cianometilenamino] - 1,1,3, 3-tetrametil-uronio, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3 , 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/l-hidroxibenzotriazol , tetrafluoroborato de O- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo- 1,2,3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/colidina, tetrafluoroborato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de O- (1 , 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/l-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo~l-piridil) -1,1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio, hexafluorofosfato de 0- (1 , 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1,1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio/1-hidroxi-benzotriazol , tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1, 1 , 3 , 3-trametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1, 1 , 3 , 3-bis (tetrametilen) uronio, tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1, 1, 3 , 3-bis (tetrametilen) uronio/l-hidroxibenzotriazol , tetrafluoroborato de 0- (5-norbornen-2 , 3-dicarboximido) -1,1,3, 3-tetrametiluronio, anhídrido propanfosfónico, i ida de ácido N-hidroxi-5-norbornen-2, 3-dicarboxilílico, y
N~hidroxi-l, 2-dihidro-2-oxo-piridina, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de fórmula (Va) o
(Vb) , respectivamente, dependiendo de si el compuesto de fórmula (lia) o (Illb) es usado como material inicial:
(Va) (Vb) donde R' es como se definió anteriormente, el cual es sometido a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de paladio para obtener el producto de fórmula (I) . Entre los grupos protectores de la función amino que pueden- ser usados en la presente invención, pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, los grupos terbutiloxicarbonilo, bencilo y benciloxicarbonilo . La hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (Va) se lleva a cabo preferiblemente bajo una presión de hidrógeno de menos de 10 bares. La hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (Vb) se lleva a cabo preferiblemente bajo una presión de hidrógeno de 10 a 35 bares. El compuesto de fórmula (I) así obtenido es entonces sometido, si se requiere, a una reacción de desprotección de la función amino, seguida por una reacción de acoplamiento ya sea 2-oxo-pentanoato de etilo bajo condiciones de aminación reductiva o con un compuesto de fórmula (VI) :
X (R) C02Et donde X representa un grupo saliente seleccionado de halógeno,
para producir perindopril óptimamente puro, el cual es convertido, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable como la sal de terbutilamina .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA
INVENCIÓN Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 : ácido (2S ,3aS , 7aS) -l-{ (2S) -2-[ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -propionil} -octahidro-lH- indol-2-carboxílico /método 1 : Paso A : (2S, 3aS, 7aS) -1- { (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbon.il ) -amino] -propionilj -octahidro-lH-indol -2-carboxilato de bencilo : Se introducen 200 g de para toluen sulfonato de bencil éster de ácido (2S, 3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico, 65 mi de trietilamina y 1 litro de acetato de etilo en un reactor con agitación, seguidos, después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, por 87 g de N- [ter-butoxicarbonil] - (S) -alanina y 175 g de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-bis (tetra-metilen) uronio. La mezcla heterogénea es entonces calentada a 30°C durante 3 horas mientras se agita bien y entonces se enfría a 0°C y se filtra. El filtrado es entonces lavado y posteriormente evaporado hasta sequedad para producir el producto esperado . Paso B: Acido (2S, 3aS, 7aS) -1- { (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil ) -amino] -propionil } -octahidro- 1H- indol - 2 -carboxíl i co : El residuo obtenido en el paso anterior (200 g) es disuelto en 200 mi de metil ciclohexano y transferido a un hidrogenador; entonces se agregan 26 g de paladio al 5% sobre carbón suspendido en 80 mi de metilciclohexano, seguidos por 640 mi de agua. La mezcla es entonces hidrogenada bajo una presión de 0.5 bares a una temperatura de 15 a 30 °C, hasta que ha sido absorbida la cantidad teórica de hidrógeno . Después de filtrar el catalizador, la fase acuosa del filtrado es lavada con metil ciclohexano y entonces liofilizada para producir el producto esperado con un rendimiento del 94%. Ejemplo 2: ácido (2S, 3aS, 7aS) -l- { (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -propionil} -octahidro- 1H-indol -2 -carboxilico /método 2: Paso A : (2S) -1- { (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -propionil} -2 , 3 -dihidro-lH-indol-2-carboxilato de bencilo: Se introducen 200 g de para toluen sulfonato de 2, 3-dihidro-lH-indol-2-carboxilato de bencilo, 66 mi de trietilamina y 1 litro de acetato de etilo en un reactor con agitación, seguidos, después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, por 89 g de N- [ter-butoxicarbonil] - (S) -alanina y 151 g de tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-bis (tetra-metilen) uronio. La mezcla heterogénea es entonces calentada a 30°C durante 3 horas mientras se agita bien y entonces se enfría a 0°C y se filtra. El filtrado es entonces lavado y posteriormente evaporado hasta sequedad para producir el producto esperado.
Paso B : Acido (25, 3aS, 7aS) -1- { (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil ) -amino] -propionil} -octahidro- lH-indol-2-carboxílico : El residuo obtenido en el paso anterior (200 g) es disuelto en 200 mi de metil ciclohexano y transferido a un hidrogenador; entonces se agregan 26 g de paladio al 5% sobre carbón suspendido en 80 mi de ciclohexano, seguidos por 640 mi de agua. La mezcla es entonces hidrogenada bajo una presión de 0.5 bares a una temperatura de 15 a 30°C, hasta que ha sido absorbida la cantidad teórica de hidrógeno requerida para la desbencilación; la mezcla es entonces calentada a una temperatura de 50 a 100°C e hidrogenada bajo una presión de 30 bares hasta que se ha absorbido la cantidad teórica de hidrógeno requerida para la hidrogenación. Después de filtrar el catalizador, la fase acuosa del filtrado es lavada con metil ciclohexano y entonces liofilizada para producir el producto esperado.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. Proceso para la síntesis de compuestos de fórmula (I) : donde R representa átomo de hidrógeno o un grupo protector para la función amino, caracterizado porque el bencil éster de fórmula (Illa) o (Illb) :
- ( Illa) ( IHb) o una sal de adición del éster de fórmula (Illa) o (Illb) con un ácido mineral o ácido orgánico se hace reaccionar con el compuesto de alanina de fórmula (IV) : donde R' representa un grupo protector para la función amino, en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado de los siguientes reactivos y pares de reactivos : clorhidrato de (1 , 3 -dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, clorhidrato de (1 , 3 -dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de (1 , 3 -dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/l-hidroxi-7-azabenzo-triazol , clorhidrato de (1, 3-dimetilaminopropil) - 3-etil-carbodiimida/N-hidroxisuccinimida, clorhidrato de (1,3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida/3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3 -benzotriacina, clorhidrato de (1,3-dimetilaminopropil) -3 -etil-carbodiimida/N-hidroxiftalimida, diciclohexilcarbodiimida/l-hidroxi-7-azabenzotriazol , diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, diciclohe-xilcarbodiimida/3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l ,2,3-benzotriacina, dicielohexilcarbodiimida/N-hidroxiftalimida, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) -1 , 1, 3 , 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 ,3-bis (tetrametilen) uronio, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -1,1,3 ,3 -bis (pentametilen) uronio, hexafluorofosfato de cloro-tripirrolidinfosfonio, hexafluorofosfato de cloro-1, 1, 3 ,3-bis (tetrametilen) formamidinio, hexafluorofosfato de cloro-1, 1, 3 , 3-bis (pentametilen) formamidinio, N-etoxicarbonil-2-etoxi-1, 2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato 0- [ (etoxicarbonil) -cianometilenamino] -1,1,3, 3-tetrametil-uronio, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/l- idroxibenzotriazol, tetrafluoroborato de 0- (3 , 4-dihidro-4-oxo-1, 2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/N-metilmorfolina, tetrafluoroborato de 0- (3, 4-dihidro-4-oxo-1,2 , 3-benzotriacin-3-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/ colidina, tetrafluorobsrato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1, 1, 3 ,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0-(1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1,1,3, 3-tetrametiluronio/l-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-1-piridil) -1,1, 3, 3 -bis (tetrametilen) uronio, hexafluorofosfato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -1,1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio/1-hidroxi-benzotriazol, etrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1, 1, 3 , 3-ttrametiluronio, tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1, 1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio, tetrafluoroborato de 0- (N-succinimidil) -1,1,3, 3-bis (tetrametilen) uronio/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de O- (5-norbornen-2, 3-dicarboximido) -1,1,3, 3-tetrametiluronio, anhídrido propanfosfónico, imida de ácido N-hidroxi-5-norbornen-2, 3-dicarboxilílico, y N-hidroxi-1, 2-dihidro-2-oxo-piridina, opcionalmente en presencia de una base, para producir el compuesto de fórmula (Va) o (Vb) , respectivamente, dependiendo de si el compuesto de fórmula (lia) o (Illb) es usado como material inicial:
- (Va) (Vb), donde R' es como se definió anteriormente, el cual es sometido a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de paladio para producir el producto de fórmula (I) . 2. Proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (Illa) es usado como material inicial. 3. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (Illb) es usado como material inicial.
- 4. Proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción de hidrogenación sobre el compuesto de fórmula (Va) se lleva a cabo bajo una presión de hidrógeno menor de 10 bares.
- 5. Proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de hidrogenación sobre el compuesto de fórmula (Vb) se lleva a cabo bajo una presión de hidrógeno menor de 10 a 35 bares.
- 6. Proceso para la síntesis de perindopril o sales farmacéuticamente aceptables del mismo partiendo de un compuesto de fórmula (I) , caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por la síntesis del proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03293085 | 2003-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA06006563A true MXPA06006563A (es) | 2006-10-17 |
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