JP2524685B2 - アミド類およびペプチド類の製造方法 - Google Patents

アミド類およびペプチド類の製造方法

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JP2524685B2 JP6039301A JP3930194A JP2524685B2 JP 2524685 B2 JP2524685 B2 JP 2524685B2 JP 6039301 A JP6039301 A JP 6039301A JP 3930194 A JP3930194 A JP 3930194A JP 2524685 B2 JP2524685 B2 JP 2524685B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルボジイミドおよび
触媒量で存在するＮ−ヒドロキシ化合物の存在におい
て、カルボン酸と第一級もしくは第二級アミンとの反応
によるアミド類およびペプチド類製造のための新規な方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびＮ−ヒドロキシ化合物の存在下で、カルボン
酸と第一級もしくは第二級アミンとの反応によるアミド
およびペプチドの製造は、文献により既知である。した
がって、“Zeitschrift fuer Naturforschung (B), 426
(1966)”では、Ｎ−アシルペプチド、それはカルボキ
シル末端をもつ光学活性なアミノ酸を含有するが、それ
からのペプチド形成は、そのペプチド形成がＤＣＣを使
用して、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムア
ミドへの２モル当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
添加によって、−２０℃で実施される場合には、実際上
ラセミ化なしに進行することを、開示している。“Chem
ische Berichte 103 (1970), 788〜798, 2024〜2033, 2
034〜2040”からは、１〜２モル当量の種々の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−２−オキ
ソインドリン、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロキナゾリンおよび３−ヒドロキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
が、２モル当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの代わ
りに使用された時には、上記の効果が、また観察され得
ることが、知られている。
【０００３】“Journal of Organic Chemistry 37, 288
(1972)”によると、１モル当量のＮ−ヒドロキシスク
シンイミドは、種々のアミノ酸およびペプチドのベンジ
ルエステルと１−（９−アデニル）−２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−リボフランウロン酸との反応に
おいて、Ｎ−アシル尿素（ＤＣＣ活性化における副生
物）の形成を抑制するのに効果があった。“Chemische
Berichte 106, 3626 (1973)”は、電子吸引性の基で置
換されたフェニルエステルのアミノリシスが、極性溶媒
中で、特に、確認されている１モル当量の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
ピリドンおよび３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロキナゾリンの使用とともに、酢酸の酸性を有す
るＮ−ヒドロキシ化合物によって、非常に促進されるこ
とを、開示している。“Journal of the American Chem
ical Society 94, 3590 (1972)”によれば、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドは、活性Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステルの作成のために、１．１モル当量の量で使
用される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の範囲において、
今や、カルボン酸と第一級もしくは第二級アミンおよび
カルボジイミドとの反応が、ほんの触媒量のＮ−ヒドロ
キシ化合物の存在下で行われる場合には、アミドおよび
ペプチドは、反応副生物を相当減少させ、一方高収率を
維持し、実際上ラセミ化なしに製造されることが発見さ
れた。
【０００５】本発明による方法は、従って当モルのカル
ボジイミドと触媒量のＮ−ヒドロキシ化合物の存在下で
の、カルボン酸と第一級もしくは第二級アミンとの反応
を包含する。
【０００６】その反応は、通常、その反応条件下で不活
性である一種類の有機溶媒もしくは溶媒混合液中で、温
度約０℃〜５０℃、好ましくはほぼ室温で、本質的に既
知の方法において行われる。酢酸エチル、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、
テトラヒドロフランおよびそれに類するものが、特に溶
媒として考えられる。勿論、固相合成法もまた、第一級
もしくは第二級アミンがカルボキシル基を有する場合に
は、使用できる。これらの方法は、特に、アミドカップ
リングが連続して数回実施される場合のペプチドの製造
には、好適である。適切な出発物質は、上記のα−アミ
ノ酸であり、それらはアミノ基をｔ−ブトキシカルボニ
ルもしくは９−フルオレニル−メトキシカルボニルによ
って保護されている。好適な支持体は、ポリスチレンも
しくはポリアミド樹脂、例えば、ｐ−ベンジルオキシ−
ベンジルアルコール−ポリスチレン樹脂、ｐ−ヒドロキ
シメチル−フェノキシ−ポリスチレン樹脂、４−
（２’，４’−ジメトキシ−フェニル−ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ−ポリスチレン樹脂、ジメチルアクリル
アミド−ポリアミド樹脂、グリシルアクリルアミド−ポ
リアミド樹脂、ケイ酸土／ポリアミド樹脂およびそれに
類するものである。目的のペプチドは、支持体樹脂か
ら、例えば、トリフルオロ酢酸およびそれに類するもの
を用いて、容易に脱離され得る。
【０００７】本発明の範囲における“カルボン酸”とし
ては、以下のものが考えられる、すなわち非置換および
置換脂肪族、芳香族、芳香族−脂肪族、ヘテロ芳香族も
しくはヘテロ芳香族−脂肪族カルボン酸またはＬ−立体
配置をもつ天然のＮ−アシル化α−アミノ酸、そのよう
なアミノ酸の同族体、例えば、この場合、そのアミノ酸
側鎖が、１ないし２個のメチレン基によって長くされる
か短くされているものおよび／またはメチル基が、水素
によって置換されているもの、置換芳香族Ｎ−アシル化
α−アミノ酸、例えば、１ないしそれ以上のアルキル、
例えばメチル、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素も
しくはヨウ素、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキ
シ、アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、アミノ、
アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、例えば、ジメチルアミノ、アルカノイルアミノ、例
えば、アセチルアミノもしくはピバロイルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ、アリールメトキシカルボニルアミノ、例えば
ベンジルオキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルおよび／またはこの場合、ニトロ置換
体を有する置換フェニルアラニンもしくはフェニルグリ
シン、ベンズ融合フェニルアラニンもしくはフェニルグ
リシン、例えばα−ナフチルアラニン、または、水素化
フェニルアラニンもしくはフェニルグリシン、例えばシ
クロヘキシルアラニンもしくはシクロヘキシルグリシ
ン、５−もしくは６−員環ベンズ融合Ｎ−アシル化α−
アミノ酸、例えばインドリン−２−カルボン酸もしくは
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、天然もしくは同族Ｎ−アシル化α−アミノ酸、
この場合は、その側鎖のカルボキ基がエステル化もしく
はアミド化された形、例えば、アルキルエステル基、例
えばメトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニ
ルとして、またはカルバモイル基、アルキルカルバモイ
ル基、例えばメチルカルバモイル基として、またはジア
ルキルカルバモイル基、例えばジメチルカルバモイルと
して存在する場合、その側鎖のアミノ基がアシル化され
た形、例えば、アルカノイルアミノ基、例えばアセチル
アミノもしくはピバロイルアミノとして、アルコキシカ
ルボニルアミノ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノとして、またはアリールメトキシカルボニルアミノ
基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノとして存在
する場合、あるいは、その側鎖のヒドロキシ基が、エー
テル化もしくはエステル化された形、例えば、アルコキ
シ基、例えばメトキシとして、アリールアルコキシ基、
例えばベンジルオキシとして、または低級アルカノイル
オキシ基、例えばアセトキシとして存在する場合、ある
いはまた、そのようなアミノ酸のエピマー、すなわち天
然にないＤ−立体配置をもったもの、である。適切なＮ
−アシル基は、アルカノイル、例えばアセチルもしくは
ピバロイル、アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキ
シカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、例えば
ベンジルオキシカルボニル、または、以下に示される芳
香族−脂肪族もしくはヘテロ芳香族カルボン酸の一つ、
例えば（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチ
ル］−β−フェニルプロピオニル、（Ｓ）−α−
［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］−β−フェニルプロピオニル
もしくは２−キノリルカルボニルのアシル残基、または
前記のアミノ酸もしくは前記アミノ酸の二つよりなるジ
ペプチドの一つのアシル残基である。
【０００８】適切な非置換および置換脂肪族、芳香族お
よび芳香族−脂肪族カルボン酸の例は、プロピオン酸、
イソ酪酸、（Ｒ）−乳酸、（Ｓ）−乳酸、２−フタルイ
ミドイソ酪酸、安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、フ
ェニル酢酸、ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、（Ｓ）−α
−［（ｔ−ブチルスルフォニル）メチル］ヒドロケイ皮
酸および（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカルボニ
ル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
ケイ皮酸である。２−ピリジンカルボン酸、３−ピリジ
ンカルボン酸、４−ピリジンカルボン酸、５−クロロ−
２−ピリジンカルボン酸、２−ピリミジンカルボン酸、
４−ピリミジンカルボン酸、２−キノリンカルボン酸、
３−キノリンカルボン酸、２−ピリジル酢酸、３−イン
ドリル酢酸、３−（３−インドリル）プロピオン酸、イ
ソキノリン−１−カルボン酸および（４−イミダゾリ
ル）酢酸は、適切なヘテロ芳香族もしくはヘテロ芳香族
−脂肪族カルボン酸の例として挙げられる。
【０００９】前記の適切なアミノ酸の例は、グリシン、
アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシ
ン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、
メチオニン、システイン、プロリン、トランス−３−お
よびトランス４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニ
ン、チロシン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミ
ノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、β
−フェニルセリン、フェニルグリシン、α−ナフチルア
ラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリ
シン、トリプトファン、インドリン−２−カルボン酸、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロン
酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グルタ
ミン酸モノ−ｔ−ブチルエステル、グルタミン、Ｎ−ジ
メチルグルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルリジン、δ−ヒドロキシリ
ジン、オルニチン、Ｎ−ピバロイルオルニチン、α，γ
−ジアミノ酪酸もしくはα，β−ジアミノプロピオン酸
およびその類するものである。
【００１０】本発明の範囲における“第一級もしくは第
二級アミン”としては、特に上記のアミノ酸が考えられ
るが、そのアミノ酸は、少なくとも一個の非アシル化ア
ミノ基および例えばエステル化によって保護されている
酸基を有する。さらにまた、アルキルアミン、ジアルキ
ルアミン、アリールアルキルアミンもしくはＣ3-6−ア
ルキレン−ジ置換アミンが考えられるが、それらは、任
意に酸素、硫黄または任意にアルキル−、フェニルアル
キル−、アルカノイル−もしくはアルカノイルオキシ−
置換窒素原子によって中断されており、そしてさらに、
任意にアルキルもしくはアシルによって置換されたヒド
ラジンと同様に、反応条件下で不活性である基を含有す
ることもできる。
【００１１】先に列挙されたアミノ酸類のメチルエステ
ル、例えばヒスチジンメチルエステル、同じく（２−ア
ミノエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル、（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピル−ブタン−１，２−ジオール、２−（３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル）−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、（４
−ピペリジニルオキシ）酢酸ｔ−ブチル、ヒドラジン、
メチルヒドラジンおよび３，４−ジヒドロキシ安息香酸
ヒドラジドが、そのようなアミンの例として言及され
る。
【００１２】適切なカルボジイミドの例は、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカル
ボジイミド（ＤＩＣ）、塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、
ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
（β−［Ｎ−メチルモルホリノ］エチル）カルボジイミ
ドおよびそれに類するものである。
【００１３】Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ン、１−ヒドロキシ−２−オキソ−インドリン、３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３，４，ジヒドロキナゾリン、
１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンおよびそれに類
するものが、Ｎ−ヒドロキシ化合物として考えられる。
【００１４】
【実施例】本発明を例示するが、いかなる場合もその範
囲の限定を意図しない次の実施例において、すべての温
度は、摂氏度で与えられる。
【００１５】（実施例１）ヒスチジンメチルエステル二
塩酸１７．９ｇ（７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル７０
ｍｌおよびトリエチルアミン２０．６ｍｌ（１４８ｍｍ
ｏｌ）が、２０℃で２時間、撹拌された。（Ｓ）−α−
［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロケイ皮酸２
０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
ピリドン０．７８ｇ（７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１
４０ｍｌが、続いて添加された。１５分後、酢酸エチル
９０ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド１５．２
ｇ（７４ｍｍｏｌ）溶液が、３０分内に添加された。そ
の反応は、２０℃、１８時間撹拌後終了した。その固形
物（ジシクロヘキシル尿素）が、吸引濾別され、その濾
液は、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄された。
（Ｓ）−α［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］イミダゾール−プロピオン酸メチルエ
ステル３２．３ｇが、白色の発泡体として得られた（Ｈ
ＰＬＣ含量９４％；含量補正収率：９８％）。
【００１６】（実施例２）ヒスチジンメチルエステル二
塩酸２．５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１
０ｍｌおよびトリエチルアミン２．９ｍｌ（１４８ｍｍ
ｏｌ）が、２０℃で２０時間、撹拌された。（Ｓ）−α
［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロケイ皮酸３．８ｇ（１
０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン
０．１１ｇ（１ｍｍｏｌ）および酢酸エチル２０ｍｌ
が、続いて添加された。１５分後、酢酸エチル１５ｍｌ
中のジシクロヘキシルカルボジイミド２．２ｇ（１０．
５ｍｍｏｌ）溶液が、３０分内に添加された。その反応
は、２０℃、１８時間撹拌後終了した。その固形物（ジ
シクロヘキシル尿素）が、吸引濾別され、その濾液は、
重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄された。Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシナモ
イル］−Ｌ−ヒスチジン メチルエステル５．４ｇが得
られた。
【００１７】（実施例３）（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
−４−プロピオン酸８９ｇ（１７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミド１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピル−ブタン−１，２−ジオール３５．
５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル８００ｍｌ
が、２０℃で撹拌された。酢酸エチル１１０ｍｌ中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド３７ｇ（１７８ｍｍｏ
ｌ）溶液が、１０分内に添加された。その反応は、２０
℃、１７時間撹拌後終了した。その固形物（ジシクロヘ
キシル尿素）が濾別され、その濾液は、初めに脱イオン
水６８ｍｌで、続いてヘキサン１１００ｍｌによって撹
拌しながら処理された。０℃で１時間後、その晶出物
が、吸引濾別され、２０℃メタノール中で粉砕された。
その懸濁液は−１５℃に冷却され、その生成物が濾別さ
れた。４−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−ｔ−ブタンス
ルホニルメチル−３−フェニルプロピオニルアミノ］−
２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチ
ル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−カルバモイル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル９８．８ｇ（８６％）
が得られた。
【００１８】（実施例４）Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギン１１．７ｇ（４４ｍｍｏ
ｌ）、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキサミド１６．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド０．４６ｇ（４ｍｍｏｌ）が、テ
トラヒドロフラン１６０ｍｌおよび酢酸エチル８０ｍｌ
中に２０℃で懸濁された。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド９．１ｇ（４４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル８０ｍ
ｌの溶液が、１５分以内に点滴添加され、その反応混合
液は、２０℃で撹拌された。その反応は、１８時間後終
了した。その固形物（ジシクロヘキシル尿素）が吸引濾
別された。その濾液は、テトラヒドロフランを除かれ、
その生成物が、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化され
た。シス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミドの収量は、２３．０ｇ
（８８％）であった。
【００１９】（実施例５）Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−チロシン二水和物１０．２ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）、（４−ピペジニリルオキシ）酢酸ｔ−ブチル
６．４８ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスク
シンイミド０．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）が、酢酸エチ
ル２００ｍｌ中に、アルゴン下で撹拌しながら溶解され
た。酢酸エチル３３ｍｌ中に溶解されたジシクロヘキシ
ルカルボジイミド６．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）が、１
９分以内にその黄色溶液に点滴添加された。懸濁液が徐
々に形成され、これは２２℃で２２時間、撹拌された。
その沈殿したジシクロヘキシル尿素が濾別され、その濾
液は、１Ｎ塩酸、水および塩化ナトリウム溶液によって
抽出された。その有機相は硫酸ナトリウムで乾燥され、
乾燥剤を除去後、蒸発乾固された。［［１−［Ｎ−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−チロシル］−
４−ピペリジニル］オキシ］酢酸ｔ−ブチル １３．１
ｇが、白色の堅い泡状物として得られ、その微量分析は
標準物質のそれと一致していた。
【００２０】（実施例６）Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｌ−チロシ
ン１１．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）が、酢酸エチル６５ｍ
ｌ中に４０℃に加温しながら溶解された。その溶液は、
２０℃においてＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．１ｇ
（０．９ｍｍｏｌ）によって処理された。続いて、酢酸
エチル４０ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド
７．５ｇ（３６ｍｍｏｌ）溶液が、２２℃で２５分以内
に点滴添加された。添加の間に白色懸濁液が形成され、
これは３０分間撹拌された。次いで、酢酸エチル１００
ｍｌ中の（４−ピペリジニルオキシ）酢酸ｔ−ブチル
７．８ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液が、その懸濁液に３０
分内に点滴添加された。懸濁液が形成され、これは、２
２℃３時間撹拌された。その沈殿したジシクロヘキシル
尿素が濾別され、その濾液は、２Ｎ塩酸、水および半飽
和重炭酸ナトリウム溶液によって洗浄された。その有機
相は硫酸ナトリウムで乾燥され、乾燥剤を除去後、蒸発
乾固された。その残留物は、粘性の油であって、重量１
８．５ｇであった。その油性物は、酢酸エチル１０ｍｌ
およびヘキサン６０ｍｌの混合液で希釈され、５０℃に
加温された。不溶性固形物が吸引濾別され、その濾液
は、ヘキサン２０ｍｌで処理されて、３０℃で少量の結
晶粉末を種として加えられた。混合液は、１時間内に０
℃まで冷却され、この温度で３０分間撹拌された。次い
で、結晶が、吸引濾別され、ヘキサン２０ｍｌによって
フィルター上で洗浄された。［（Ｓ）−ｐ−ｔ−ブトキ
シ−α−［［４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキ
シ］ピペリジノ］カルボニル］フェネチル］カルバミン
酸ベンジル１４．５ｇ（８５％）が、この方法において
得られた。その含量は、ＨＰＬＣにより９６％であっ
た。
【００２１】（実施例７）２−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミド１２５．９ｇ（３１２ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アス
パラギン９４．６ｇ（３２８ｍｍｏｌ）および１−ヒド
ロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン３．５ｇ（３１ｍｍｏ
ｌ）が、テトラヒドロフラン７５ｍｌおよび酢酸エチル
１９２５ｍｌの混合液により処理された。酢酸エチル５
００ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド７０．９
ｇ（３４４ｍｍｏｌ）の溶液が、続いて、撹拌しながら
３０分以内に２５℃で点滴添加された。その反応混合液
は、１０時間撹拌された。その後、低イオン含量の水５
０ｍｌが添加され、その懸濁液は、２〜３℃に冷却さ
れ、この温度で１時間撹拌された。次いで、そのジシク
ロヘキシル尿素が濾別され、酢酸エチル５００ｍｌを２
回用いて、そのフィルター上で洗浄された。その濾液が
合わされて、メタンスルホン酸３２．５ｇ（３３８ｍｍ
ｏｌ）および酢酸エチル２５０ｍｌの溶液により、５０
℃で徐々に処理された。その懸濁液は、続いて、２０℃
で１４時間撹拌された。次いで、その結晶が、吸引濾過
され、酢酸エチル全量６００ｍｌで洗浄されてから、４
５℃／２０００Ｐａにおいて２４時間乾燥された。Ｎ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キサミド メタンスルホン酸２２９．５ｇ（９５％）が
得られ、このＨＰＬＣ含量は、９７．１％であった。
【００２２】（実施例８）Ｈ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−
Ｇｌｙ−ＯＨが、“The Peptides; Analysis, Synthesi
s, Biology”vol.9 (S. Udenfriend and J. Meienhofe
r, Eds.; Academic Press, New York [1987]) において
Atherton and Sheppardにより記載されているように、
塩基に不安定なＮ−フルオレニル−メトキシカルボニル
−アミノ酸（Ｆｍｏｃ−アミノ酸）、ｔ−ブチル側鎖保
護官能基およびｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール
−ポリスチレン樹脂を用いる固相合成によって作製され
た。その合成は、樹脂グラム当たりＦｍｏｃ−Ｇｌｙ
０．５ｍｍｏｌの付着を有するＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＣ
Ｈ2Ｃ6Ｈ4Ｏ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−樹脂４ｇ、すなわち基質２
ｍｍｏｌを用いて開始された。半自動“ペプチドシンセ
サイザー”ＳＰ６４０（LabortecAG,CH-4416 Bubendor
f）が使用された。側鎖保護官能基として次の基が使用
された：チロシンに対するｔ−ブチルエーテルおよびア
スパラギン酸に対するｔ−ブチルエーテル。樹脂にカッ
プリングされたアミノ成分を基礎に、続くＦｍｏｃ−ア
ミノ酸の２．５ｍｏｌ当量が、各カップリング段階に対
して使用された。Ｆｍｏｃ−アミノ酸を基礎に、１−ヒ
ドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン０．１ｍｏｌ当量の存
在下で、ＤＣＣの１ｍｏｌ当量が、カップリング試薬と
して使用された。バリンのグルタミンへのカップリング
のような難しいカップリング段階においては、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）と１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノンの１：１溶媒混合液が使用された。
【００２３】 １サイクルのプログラム：操作 溶媒／試薬 反復／時間 洗浄 ＤＭＦ ２ｘ１分 脱保護 ＤＭＦ中２０％ピペリジン １ｘ３分 脱保護 ＤＭＦ中２０％ピペリジン １ｘ１０分 洗浄 ＤＭＦ ４ｘ０．５分 洗浄 イソプロパノール ２ｘ０．５分 停止 ニンヒドリン試験（要陽性） 洗浄 ＤＭＦ ２ｘ１分 停止 次のＦｍｏｃ−アミノ酸および ＤＭＦ中０．１モル当量の １−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンの添加 平衡 １分 停止 ＤＣＣの添加 カップリング ３０分 洗浄 ＤＭＦ １ｘ１分 洗浄 イソプロパノール ２ｘ１分 停止 カップリング後のニンヒドリン試験（要陰性） 合成の完結後、デカペプチド樹脂０．５ｇが、トリフル
オロ酢酸／水（４：１）とともに２時間振盪された。そ
の樹脂は濾別され、その濾液が濃縮されて、その残留物
がエーテルによって分解され、そして生成物（エーテル
不溶）が、水から凍結乾燥された。その生成物は重量１
２５ｍｇであり、質量分析（ＦＡＢ）において期待され
た１０６３のモル質量であった。
【００２４】（実施例９）（２−アミノエチル）カルバ
ミン酸ｔ−ブチル１６ｇ（０．１ｍｏｌ）、５−クロロ
−２−ピリジンカルボン酸１７．３ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）および１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン１．
１ｇ（０．０１ｍｏｌ）が、アセトニトリル１７０ｍｌ
中で撹拌される。アセトニトリル２００ｍｌ中のジシク
ロヘキシルカルボジイミド２２．７ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）の溶液が、その反応混合溶液に３０分以内に点滴添
加される。その反応混合液は、２０℃で一夜撹拌され
る。続いて、その固形物が、吸引濾別され、その濾液が
水流ポンプで減圧蒸発される。その残留物は塩化メチレ
ン９０ｍｌに溶解され、その溶液はヘキサン１２０ｍｌ
により徐々に処理され、それによって、［２−（５−ク
ロロ−２−ピリジンカルボキサミド）エチル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチルが晶出する。その懸濁液が、−１０℃で
９０分間撹拌されてから、その［２−（５−クロロ−２
−ピリジンカルボキサミド）エチル］カルバミン酸ｔ−
ブチルが濾別され、真空乾燥オーブン中で３５℃で乾燥
される。
【００２５】（実施例１０）テトラヒドロフラン１７０
ｍｌ中の３，４−ジヒドロキシ安息香酸１６．９ｇ
（０．１１ｍｏｌ）が，ヒドラジン水和物５ｇ（０．１
ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン１．１ｇ（０．０１ｍｏｌ）とともに処理される。テ
トラヒドロフラン２００ｍｌ中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド２２．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）の溶液が、そ
の反応混合溶液に１５分以内に２０℃で添加される。そ
の反応混合液は、２０℃で１６時間撹拌される。得られ
たジシクロヘキシル尿素が濾別され、その濾液が蒸発さ
れる。その残留物はエタノール６０ｍｌとともに２０℃
で２時間撹拌され、次いで、その結晶粗生成物が吸引濾
別され、始めに水流ポンプによって、続いて、４０℃の
高真空下で乾燥され、その結果、３，４−ジヒドロキシ
安息香酸ヒドラジドが、ベージュ色の粉末として得られ
る。
【００２６】（実施例１１）３，４−ジヒドロキシ安息
香酸ヒドラジド１６．８ｇ（０．１ｍｏｌ），２−フタ
ルイミドキシイソ酪酸２７．４ｇ（０．１１ｍｏｌ）お
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１ｇ（０．０１
ｍｏｌ）が、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に懸濁さ
れ、その反応混合液は、テトラヒドロフラン２００ｍｌ
中のジイソプロピルカルボジイミド１３．９ｇ（０．１
１ｍｏｌ）溶液により、２５℃で１時間内に処理され
る。その反応混合液は、２５℃で２４時間撹拌される。
続いて、その固形物は、吸引濾別され、イソプロパノー
ル４０ｍｌおよびｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌ
によって２０℃で２時間、激しく撹拌される。その粗生
成物が吸引濾別され、水流ポンプによって４０℃で１５
時間真空乾燥され、それによって、１−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−［２−メチル−２−（フタ
ルイミドキシ）プロピオニル］ヒドラジンが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 215/48 215/48 217/26 217/26 233/64 １０６ 233/64 １０６ 295/18 Ｚ 295/18 401/12 ２１５ 401/12 ２１５ 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 1/10 Ｃ０７Ｋ 1/10 8517−4Ｈ 7/06 ＺＮＡ 7/06 ＺＮＡ Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシ化合
    物の存在において、カルボン酸と第一級もしくは第二級
    アミンとの反応によるアミド類およびペプチド類の製造
    方法であって、そのＮ−ヒドロキシ化合物が触媒量で存
    在することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の方法であって、この場
    合、Ｎ−ヒドロキシ化合物として、Ｎ−ヒドロキシスク
    シンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−
    ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，
    ３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシ−２−オキソイ
    ンドリン、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４，ジヒ
    ドロキナゾリンもしくは１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−
    ピリドン、特にＮ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは
    １−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドンが、使用される
    方法。
  3. 【請求項３】請求項１または２に記載の方法であって、
    この場合、カルボジイミドとして、ジシクロヘキシルカ
    ルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、塩酸Ｎ
    −エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
    ボジイミド、もしくはｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シク
    ロヘキシル−Ｎ’−（β−［Ｎ−メチルモルホリノ］エ
    チル）カルボジイミド、特にジシクロカルボジイミド
    が、使用される方法。
  4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法
    であって、この場合、カルボン酸として、非置換もしく
    は置換芳香族−脂肪族またはヘテロ芳香族カルボン酸、
    またはＮ−アシル化α−アミノ酸、特に、（Ｓ）−α−
    ［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロケイ皮酸、
    （Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカルボニル）−１
    −メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロケイ皮
    酸、２−キノリンカルボン酸、（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
    カルボニル）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
    −４−プロピオン酸、（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニ
    ル）−α−［（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカル
    ボニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
    ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオン
    酸、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
    ギン、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシ
    ンもしくはＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アス
    パラギンが、使用される方法。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法
    であって、この場合、第一級もしくは第二級アミンとし
    て、α−アミノ酸、アルキルアミン、アリールアルキル
    アミンもしくはＣ3-6−アルキレン−ジ置換アミン、特
    にヒスチジンメチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
    ３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル
    −ブテン−１，２−ジオール、２−（３（Ｓ）−アミノ
    −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−
    ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキ
    ノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド、もしくは（４−ピ
    ペリジニルオキシ）酢酸ｔ−ブチルが、使用される方
    法。
  6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれか一つに記載の方法
    であって、この場合、反応は、一種類の不活性有機溶媒
    もしくは溶媒混合液中、特に酢酸エチル、アセトン、テ
    トラヒドロフラン中で実施される方法。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一つに記載の方法
    であって、この場合、反応は、温度０℃〜５０℃、好ま
    しくは室温で、実施される方法。
  8. 【請求項８】（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）
    メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾールプロピオ
    ン酸メチルエステルの製造のための、請求項１〜７のい
    ずれか一つに記載の方法であって、この場合、（Ｓ）−
    α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロケイ皮
    酸が、カルボン酸として使用され、ヒスチジンメチルエ
    ステルが、第１級アミンとして使用される方法。
  9. 【請求項９】Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１
    −（モルホリノカルボニル）−エチル］スルホニル］メ
    チル］ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
    ステルの製造のための、請求項１〜７のいずれか一つに
    記載の方法であって、この場合、（Ｓ）−α−［［［１
    −（モルホリノカルボニル）−１−メチルエチル］スル
    ホニル］メチル］ヒドロケイ皮酸が、カルボン酸として
    使用され、ヒスチジンメチルエステルが、第１級アミン
    として使用される方法。
  10. 【請求項１０】シス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
    ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
    ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
    Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
    ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドの製造のため
    の、請求項１〜７のいずれか一つに記載の方法であっ
    て、この場合、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギンが、カルボン酸として使用され、２−
    ［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
    Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミ
    ドが、第１級アミンとして使用される方法。
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