CN1111237A - 酰胺和肽的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过将羧酸与伯胺或仲胺在碳
化二亚胺和催化量N-羟基化合物存在下反应而制
备酰胺和肽的方法。
Description
本发明涉及制备酰胺和肽的新方法，该方法是在碳化二亚胺和N-羟基化合物存在下将羧酸与伯胺或仲胺反应，其中N-羟基化合物以催化量存在。
在本发明的范围内，“羧酸”应被理解为未取代的和取代的脂族、芳族、芳脂族、杂芳族或杂芳脂族羧酸，具有L-构型的天然N-酰化的α-氨基酸，这类氨基酸的同系物，如其中氨基酸侧链被延长或缩短一个或两个亚甲基的氨基酸和/或其中甲基被氢原子取代的氨基酸;取代的芳族N-酰化α-氨基酸，如取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，它可带有一个或多个烷基（如甲基）、卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、烷氧基（如甲氧基）、烷酰氧基（如乙酸基）、氨基、烷氨基（甲氨基）、二烷氨基（如二甲氨基）、烷酰氨基（如乙酰氨基或新戊酰氨基）、烷氧羰基氨基（如叔丁氧羰基氨基）、芳基甲氧羰基氨基（如苄氧羰基氨基）、9-芴甲氧羰基和/或硝基取代基;苯基稠合的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基丙氨酸;或氢化苯丙氨酸或苯基甘氨基，如环己基丙氨酸或环己基甘氨酸;五元或六元环状苯基稠合的N-酰化α-氨基酸，如二氢吲哚-2-羧酸或1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸;天然或同系N-酰化α-氨基酸，其中侧链羧基以酯化或酰胺化形式存在，如作为烷基酯基团（如甲氧羰基或叔丁氧羰基）、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基（如甲基氨基甲酰基）或二烷基氨基甲酰基（如二甲基氨基甲酰基），其中侧链氨基以酰化形式存在，例如作为烷酰氨基（如乙酰氨基或新戊酰氨基）、烷氧羰基氨基（如叔-丁氧羰基氨基）或作为芳基甲氧羰基氨基（如苄氧羰基氨基），或其中侧链羟基以醚化或酯化形式存在，例如作为烷氧基（如甲氧基）、芳基烷氧基（如苄氧基）或低级烷酰氧基（如乙酸基），或这类氨基酸的差向异构体，即具有非天然的D-构型。合适的N-酰基是烷酰基，如乙酰基或新戊酰基;烷氧羰基，如叔-丁氧羰基;芳基烷氧羰基，如苄氧羰基;或如下所指的芳脂族或杂芳族羧酸之一的酰基，如（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]-β-苯基丙酰基、（S）-α-[[[（1-吗啉代羧基）-1-甲基乙基]磺酰基]甲基]-β-苯基丙酰基或2-喹啉基羰基;或以上所述氨基酸之一的酰基;或由两个以上所述氨基酸组成的二肽的酰基。
合适的未取代和取代脂族、芳族和芳脂族羧酸的例子有丙酸、异丁酸、（R）乳酸、（S）-乳酸、2-苯二甲酰亚氨氧异丁酸、苯甲酸、3，4-二氢-苯甲酸、水杨酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、苯基乙酸、对-羟基苯乙酸、（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酸和（S）-α-[[[1-（吗啉代羰基）-1-甲基乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酸。合适的杂芳族或杂芳脂族羧酸的例子有2-吡啶羧酸、3-吡啶羧酸、4-吡啶羧酸、5-氯-2-吡啶羧酸、2-嘧啶羧酸、4-嘧啶羧酸、2-喹啉羧酸、3-喹啉羧酸、2-吡啶乙酸、3-吲哚乙酸。3-（3-吲哚）丙酸、异喹啉-1-羧酸和（4-咪唑基）乙酸。
上面所述氨基酸的合适例子有：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、反-3-和反-4-羟脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、天冬氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酸单-叔-丁基酯、谷氨酰胺、N-二甲基谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、N-叔-丁氧羰基赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸、N-新戊酰鸟氨酸、α、γ-二氨基丁酸或α，β-二氨基丙酸。
本发明中所说的“伯胺或仲胺”尤其指上面所述的氨基酸，但含有至少一个非酰化的氨基，且其酸基被保护（例如通过酯化）。而且也包括烷基胺、二烷基胺、芳烷基胺或C3-6亚烷基-双取代的胺，它非限制性地被氧、硫或（非限制性地被烷基、苯基烷基、烷酰基或烷酰氧基取代的）氮原子打断，它可含有在反应条件下为惰性的其它基团，以及被烷基或酰基非限制性地取代的肼。
这类胺的例子有上述氨基酸的甲基酯，如组氨酸甲基酯，以及（2-氨基-乙基）氨基甲酸叔丁酯，（1S，2R，3S）-3-氨基-4-环己基-1-环丙基-丁烷-1，1-二醇，2-（3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯基-丁基）-N-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺，（4-哌啶氧基）乙酸叔丁酯，肼，甲基肼和3，4-二羟基苯甲酸酰肼。
合适碳化二亚胺的例子有：二环己基碳化二亚胺（DCC）、二异丙基碳化二亚胺（DIC）、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDS）、N-环己基-N′-（β-[N-甲基吗啉代]乙基）碳化二亚胺对-甲苯磺酸酯等。
N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、1-羟基-2-氧代-二氢吲哚、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉、1-羟基-2（1H）-吡啶酮等可考虑作为N-羟基化合物。
通过将羧酸与伯胺或仲胺在二环己基碳化二亚胺和N-羟基化合物存在下反应而制备酰胺和肽的方法是现有技术中已知的。Zeitschrift fur Naturforschung（B），426（1966）中提到：当于-20℃在加入2mol当量的N-羟基琥珀酰亚胺的四氢呋喃或二甲基甲酰胺的情况下利用DCC形成肽时，由含有带羧基末端的旋光活性氨基酸的N-酰基肽形成肽的过程中基本上不发生外消旋化。从Chemische Berichte 103（1970），Page 788-798，2024-2033及2034-2040可知道，当利用1-2mol当量的各种1-羟基苯并三唑、1-羟基-2-氧代-二氢吲哚、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉和3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪代替2mol当量的N-羟基琥珀酰亚胺时也观察到以上作用。按照Jour-nal of Organic Chemistry 37，288（1972），在1-（9-腺嘌呤）-2，3-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖糖醛酸与各种氨基酸和肽的苄基酯的反应中，1mol当量N-羟基琥珀酰亚胺成功地抑制了N-酰基脲（DCC激活过程中的副产物）的形成。Chemische Berichte 106，3626（1973）中提到，在极性溶剂中N-羟基化合物大大加速了被吸电子基团取代的苯基酯的氨解，并主要利用1mol当量1-羟基苯并三唑、1-羟基-2（1H）-吡啶酮和3-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉加以证实。按照Journal of the Americon Chemical Society 94，359000（1972），N-羟基琥珀酰亚胺以1.1mol当量的量被用于制备活化的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
本发明现已发现，当羧酸与伯胺或仲胺及碳化二亚胺的反应是仅在催化量的N-羟基化合物存在下进行时可在显著减少反应副产物的条件下制备出酰胺和肽，同时维持高产率且实际上不发生外消旋化。
本发明方法相应地包括在等摩尔量碳化二亚胺和催化量N-羟基化合物存在下将羧酸与伯胺或仲胺反应。
该反应按本身已知的方式进行，通常于在反应条件下为惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行，反应温度为约0℃-50℃，优选室温。可考虑作为溶剂的主要有乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等。当伯胺或仲胺含有羧基时可使用固相合成法。这些方法尤其适合于制备肽，这种情况下连续数次进行酰胺偶联。合适的起始物是上面所述的α-氨基酸，其氨基被叔-丁氧羰基或9-芴甲氧羰基保护。合适的载体是聚苯乙烯或聚酰胺树脂，如对-苄氧基-苄基醇-聚苯乙烯树脂、对-羟甲基-苯氧基-聚苯乙烯树脂、4-（2′，4′-二甲氧基-苯基-羟甲基）苯氧基-聚苯乙烯树脂、二甲基丙烯酰胺-聚酰胺树脂、甘氨酰丙烯酰胺-聚酰胺树脂、硅藻土/聚酰胺树脂等。所需肽能够很容易地从以上载体树脂上切除，例如利用三氟乙酸等。
以下实施例旨在说明本发明，而不是以任何方式限制其范围，所有温度均为摄氏度。
实施例1
将17.9g（74mmol）组氨酸甲酯二盐酸盐、70ml乙腈和20.6ml（148mmol）三乙胺于20°搅拌2h，然后加入20g（70mmol）（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酸、0.78g（7mmol）1-羟基-2（1H）-吡啶酮和140ml己酸乙酯。15分钟后，将15.2g（74mmol）二环己基碳化二亚胺的90ml乙酸乙酯溶液在30分钟内加入其中。于20°搅拌18天完成反应。抽滤掉固体（二环己基脲），并且碳酸氢钠水溶液和水洗涤滤液，得到32.3g（S）-α[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酰氨基]咪唑-丙酸甲酯，为白色泡沫状物（HPLC含量94%;含量校正产率98%）。
实施例2
将2.5g（10.5mmol）组氨酸甲酯二盐酸盐、10ml乙腈和2.9ml（148mmol）三乙胺于20°搅拌20h。然后加入3.8g（10mmol）（S）-α[[[1-（吗啉代羰基）-1-甲基乙基]磺酰基]-甲基]氢化肉桂酸、0.11g（1mmol）1-羟基-2（1H）-吡啶酮和20ml乙酸乙酯。15分钟后，在30分钟内加入2.2g（10.5mmol）二环己基碳化二亚胺的15ml（乙酸乙酸溶液。于20°搅拌18h完成反应。抽滤固体（二环己基脲），并用碳酸氢钠水溶液和水洗涤滤液。得到5.4gN-[（S）-α-[[[1-甲基-1-（吗啉代羰基）乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酰]-L-组氨酸甲酯。
实施例3
将89g（170mmol）（S）-1-（叔-丁氧羰基）-α-[（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酰氨基]咪唑-4-丙酸、1g（8.5mmol）N-羟基琥珀酰亚胺、35.5g（155mmol）（1S，2R，3S）-3-氨基-4-环己基-1-环丙基丁烷-1，2-二醇和800ml乙酸乙酯于20°搅拌。在10分钟内加入37g（178mmol）二环己基碳化二亚胺的110ml乙酸乙酯溶液。于20℃搅拌17h后反应完成。滤掉固体（二环己基脲），滤液在搅拌条件下首先用68ml去离子水处理，然后用1100ml己烷处理。0°1h后，抽滤出结晶，于20°在甲醇中研磨。冷却悬浮液至-15°。并过滤产物。得到98.8g（86%）4-[（S）-2-[（S）-2-叔-丁烷磺酰基甲基-3-苯基丙酰氨基]-2-[（1S，2R，3S）-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟丙基-氨基甲酰基]乙基]-1H-咪唑-1-羧酸叔-丁酯。
实施例4
于20°，将11.7g（44mmol）N-（苄氧羰基）-L-天冬酰胺、16.0g（40mmol）2-[3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺和0.46g（4mmol）N-羟基琥珀酰亚胺悬浮于160ml四氢呋喃和80ml乙酸乙酯中。在15分钟内滴加9.1g（44mmol）二环己基碳化二亚胺及80ml乙酸丁酯的溶液，并于20°搅拌反应混合物。18h后反应完成。抽液掉固体（二环己基脲），从四氢呋喃中释放出滤液，并从乙酸乙酯/己烷中结晶产物。得到23.0g（88%）顺-2-[3（S）-[[N-（苄氧羰基）-L-天冬酰胺酰基]氨基]-2（R）-羟基-4-苯基丁基]-N-叔-丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺。
实施例5
于氩气环境及搅拌条件下，将10.2g（30mmol）N-（苄氧羰基）-L-酪氨酸二水合物、6.48g（30mmol）（4-哌啶氧基）乙酸叔-丁酯和0.17g（1.5mmol）N-羟基琥珀酰亚胺溶于200ml乙酸乙酯中。在19分钟内向该黄色溶液中滴加溶于33ml乙酸乙酯的6.5g（31.5mmol）二环己基碳化二亚胺。将缓慢形成的悬浮液于22°搅拌22h。过滤掉沉淀出的二环己基脲，并用1N盐酸、水和氯化钠溶液萃取滤液。有机相于硫酸钠上干燥，除去干燥剂后蒸发。得到13.1g白色、硬泡沫状[[1-[N-[（苄氧基）羰基]-4-酪氨酰基]-4-哌啶基]氧]乙酸叔-丁酯，对其进行微量分析后发现它与真实物质一致。
实施例6
将11.14g（30mmol）N-（苄氧羰基）-O-（1，1-二甲基乙基）-L-酪氨酸溶于65ml乙酸乙酯，同时温热至40°。于20°用0.1g（0.9mmol）N-羟基琥珀酰亚胺处理该溶液。然后，于22°在25分钟内滴加7.5g（36mmol）二歪己基碳化二亚胺的40ml乙酸乙酸溶液。在加入过水中形成白色悬浮液，将其搅拌30分钟。然后在30分钟内向该悬浮液中滴加7.8g（36mmol）（4-哌啶氧基）乙酸叔-丁酯的100ml乙酸乙酯溶液。所形成的悬浮液于22°搅拌3h。过滤掉沉淀出的二环己基脲，并用2N盐酸、水和半饱和碳酸氢钠溶液洗涤滤液。于硫酸钠上干燥有机相，并在除去干燥剂后蒸发。残余物为粘稠的油状物，重18.5g。用10ml乙酸乙酯和60ml己烷的混合物稀释该油状物，并温热至50°。抽滤掉不溶固体，滤液用20ml己烷处理，并于30°用少量晶体产物接种。将该混合物在1h内冷却至0°，并于该温度下搅拌30分钟。然后抽滤出晶体，并在过滤器上用20ml己烷洗涤。由此得到14.5g（85%）[（S）-对-叔-丁氧基-α-[[4-[（叔-丁氧羰基）甲氧基]哌啶子基]羰基]苯乙基]氨基甲酸苄酯。通过HPLC测得的含量为96%。
实施例7
用75ml四氢呋喃和1925ml乙酸乙酯的混合物处理125.9g（3-12mmol）2-（3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯丁基）-N-叔-丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺、94.6g（328mmol）N-（2-喹啉羰基）-L-天冬酰胺和3.5g（31mmol）1-羟基-2（1Ⅱ）-吡啶酮。然后于25°及搅拌条件下，在30分钟内滴加70.9g（344mmol）二环己基碳化二亚胺的500ml乙酸乙酯溶液。搅拌反应混合物10h，然后加入50ml低离子含量的水，并冷却悬浮液至-2-3°，于该温度下搅拌1h。过滤掉二环己基脲，并在过滤器上两次用500ml乙酸乙酯洗涤。合并滤液，于50°用32.5g（338mmol）甲磺酸和250ml乙酸乙酯缓慢处理。然后将悬浮液于20°搅拌14h。抽滤出结晶，用600ml乙酸乙酯洗涤，然后于45°/2000巴下干燥24h。得到229.5g（95%）N-叔-丁基-十氢-2-[2（R）-羟基-4-苯基-3（S）-[[N-（2-喹啉羰基）-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺甲磺酸酯，其HPLC含量为97.1%。
实施例8
按照Atherton和Sheppard在”The Peptides;Anelysis，Synthesis，Bcology”，Vol.9（S.Udenfriend and J.Meionhofer，Eds.;Academic Press，New，York[1987]中所述的方法，通过固相合成，由碱不稳定的N-芴基-甲氧羰基-氨基酸（Fmoc-氨基酸）、叔-丁基侧链保护基和对-苄氧苄基醇-聚苯乙烯树脂制备出H-Val-Gln-Ala-Ala-Ile-Asp-Tyr-Ile-Asn-Gly-OH。该合成过程由4g Fmoc-Gly-OCH2C6H4O-CH2C6H4-树脂开始，每克该树脂携带0.5mmolFmoc-Gly，即，使用2mmol底物。利用Labortec AG，CH-4416·Bubendorf的半自动“Peptide Synthesizer”SP640。利用以下基团作为侧连保护基;保护酪氨酸的叔-丁基醚，保护天冬氨酸的叔-丁基酯。在每一偶联步骤中，以与树脂偶联的氨基组分为基准使用2.5mfol当量的下一个Fmoc-氨基酸。在0.1mol当量（以Fmoc-氨基酸为基准）1-羰基-2（1H）-吡啶酮存在下使用1mol当量DCC作为偶联剂。在较困难的偶联步骤中，如缬氨酸与谷氨酰胺的偶联中，使用二甲基甲酰胺（DMF）和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的1∶1溶剂混合物。
一个循环的程序：
操作 溶剂/试剂 重复次数/时间
洗涤 DMF 2×1min
去保护 20%哌啶的DMF溶液 1×3min
去保护 20%哌啶的DMF溶液 1×10min
洗涤 DMF 4×0.5min
洗涤 异丙醇 2×0.5min
终止 水合茚三酮试验
(必须为阳性)
洗涤 DMF 2×1min
终止 加入下一个Fmoc-
氨基酸及0.1mol
当量1-羟基-2(1H)-
吡啶酮的DMF溶液
平衡 1min
终止 加入DCC
偶联 30min
洗涤 DMF 1×1min
洗涤 异丙醇 2×1min
终止 偶联后水合茚三
酮试验(必须为
阴性)
合成完成后，将0.5g十肽树脂与三氟乙酸/水（4∶1）一起振荡2h。滤掉树脂，浓缩滤液，用乙醚消化残余物，从水中冷却干燥产物（不溶于乙醚），重125mg，在质谱（FAB）中的摩尔质量为1063。
实施例9
于20°，将16g（0.1mmol）（2-氨基乙基）氨基乙酸叔-丁酯、17.3g（0.11mol）5-氯-2-吡啶羧酸和1.1g（0.01mol）1-羟基-2（（1H）-吡啶酮在170ml乙腈中搅拌。在30分钟内向该反应混合物中滴加22.7g（0.11mol）二环己基碳化二亚胺的200ml乙腈溶液。于20过夜搅拌反应混合物。然后，抽滤掉固体，在喷水真空中蒸发滤液。残余物溶于90mol二氯甲烷，并用120ml己烷缓慢处理该溶液，从而结晶出[2-（5-氯-2-吡啶羧酰氨基）乙基]-氨基甲酸叔-丁酯。于-10°搅拌该悬浮液90分钟，滤出[2-（5-氯-2-吡啶羧酰氨基）乙基]氨基甲酸叔-丁酯，并于35°在真空干燥炉中干燥。
实施例10
用5g（0.1mol）水合肼和1.1g（0.10mol）1-羟基-2-（1H）-吡啶酮处理16.9g（0.11mol）3.4-二羟基苯甲酸的170ml四氢呋喃溶液。于20°在15分钟内向反应混合物中加入22.7g（0.11mol）二环己基碳化二亚胺的200ml四氢呋喃溶液。于20°搅拌该混合物16h。滤掉所产生的二环己基脲。并蒸发溶液。残余物与60ml乙醇一起于20°搅拌2h，然后抽滤出晶体粗品，先在喷水真空中，后在高真空中于40°干燥，得到3，4-二羟基苯甲酸酰肼，为米色粉末。
实施例11
将16.8g（0.1mol）3，4-二羟基苯甲酸酰肼、27.4g（0.11mol）2-苯甲酰亚氨基氧异丁酸和1.1g（0.01mol）N-羟基琥珀酰亚胺悬浮于400ml四氢呋喃中，并于25°在1h内用13.9g（0.11mol）二异丙基碳化二亚胺的200ml四氢呋喃溶液处理该反应混合物。于25°搅拌24h。然后滤掉固体，于20°用40ml异丙醇和200ml叔-丁基甲基醚剧烈搅拌2h。抽滤出粗产物，于40°在喷水真空中干燥15h。得到1-（3，4-二羟基苯甲酰基）-2-[2-甲基-2-（苯二甲酰亚氨基氧）丙酰基]肼。
Claims (10)
1、一种通过羧酸与伯或仲胺在碳化二亚胺和N-羟基化合物存在下反应而制备酰胺和肽的方法，其特征在于N-羟基化合物以催化量存在。
2、根据权利要求1所述的方法，其中利用N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、1-羟基-2-氧代二氢吲哚、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉或1-羟基-2（1H）-吡啶酮，尤其是N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-2（1H）-吡啶酮作为N-羟基化合物。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其中利用二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐或N-环己基-N′-（β-[N-甲基吗啉代]乙基）碳化二亚胺对-甲苯磺酸酯，尤其是二环己基碳化二亚胺作为碳化二亚胺。
4、根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中利用未取代或取代芳脂族或杂芳族羧酸或N-酰化α-氨基酸，尤其是（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酸、（S）-α-[[[1-（吗啉代羰基）-1-甲基乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酸、2-喹啉羧酸、（S）-（叔-丁氧羰基）-α-[（S）-α-[（叔丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酰氨基]咪唑-4-丙酸、（S）-（叔-丁氧羰基）-α-[（S）-α-[[[1-（吗啉代羰基）-1-甲基乙基]磺酰基]甲基]-氢化肉桂酰氨基]咪唑-4-丙酸、 N-（苄氧羰基）-L-天冬酰胺 、N-（苄氧羰基）-L-酪氨酸或N-（2-喹啉羰基）-L-天冬酰胺作为羧酸。
5、根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中α-氨基酸、烷基胺、芳烷基胺或C3-6亚烷基双取代胺，尤其是组氨酸甲酯、（1S，2R，3S）-3-氨基-4-环己基-1-环丙基-丁烯-1，2-二醇、2-（3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯基丁基）-N-叔-丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺或（4-哌啶基氧）乙酸叔-丁酯被用作伯胺或仲胺。
6、根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该反应是在惰性有机溶剂或溶剂混合物，尤其是乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中进行。
7、根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该反应在0°-50°，优选室温下进行。
8、根据权利要求1-7所述的制备（S）-α-[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酰氨基]咪唑丙酸甲酯的方法，其中利用（S）-α[（叔-丁基磺酰基）甲基]氢化肉桂酸作为羧酸，利用组氨酸甲酯作为伯胺。
9、根据权利要求1-7所述的制备N-[（S）-α-[[[1-甲基-1-（吗啉代羰基）乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酸]-L-组氨酸甲酯的方法，其中利用（S）-α-[[[1-（吗啉代羰基）-1-甲基-乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酸作为羰酸，利用组氨酸甲酯作为伯胺。
10、根据权利要求1-7中任一项所述的方法，用于制备顺-2[3（S）-[[N-（苄氧羰基）-L-天冬酰胺酰基]氨基]-2（R）-羟基-4-苯丁基]-N-叔-丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺，其中利用N-（苄氧羰基）-L-天冬酰胺作为羧酸，并利用2-[3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯丁基]-N-叔-丁基-十氢-（4aS，8aS）-异喹啉-3（S）-羧酰胺作为伯胺。
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