CN1073080C - 混合酐的制备方法 - Google Patents

混合酐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1073080C
CN1073080C CN97125365A CN97125365A CN1073080C CN 1073080 C CN1073080 C CN 1073080C CN 97125365 A CN97125365 A CN 97125365A CN 97125365 A CN97125365 A CN 97125365A CN 1073080 C CN1073080 C CN 1073080C
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
amino
anhydride
formula
propionic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97125365A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1184803A (zh
Inventor
M·卡夫
R·楚萨底
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1184803A publication Critical patent/CN1184803A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1073080C publication Critical patent/CN1073080C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及制备混合酐的改进方法，该方法包括将辅助碱添加到酸和反应活性酸衍生物的混合物中。该方法特别适用于肽的合成和/或药物活性物质或相应的中间体的制备。

Description

混合酐的制备方法
本发明涉及一种改进的制备混合酐的方法。
混合酐的制备本身是已知的，它以酸与反应活性酸衍生物如酰氯或酸酐在辅助碱存在下的反应为基础。混合酐的生产已经在，例如，Bodanskv在”肽合成原理”，第2版，Springer Berlin出版，1993年，21-29页和”肽合成实践”，第2版，Springer Berlin出版，1994年，以及Stelzel在Houben-Weyl，第XV/2卷，”现代有机化学：肽合成”，第Ⅱ部分上有所描述。
混合酐在活化和偶合反应中起主要作用。因此，Bodansky在上述文献中描述了应用于肽合成中的混合酐与新戊酰氯的合成反应。例如，对于苄氧羰基-α-甲基丙氨酰-α-甲基丙氨酸甲酯的生产要用酸和辅助碱，并添加酰氯。将混合物在-5℃搅拌2小时，接着在室温搅拌1小时。苄氧羰基-N-α-对甲苯磺酰基-L-赖氨酰甘氨酸乙酯有类似的生产过程。
Stelzel在上述文献中描述了基于将异戊酰氯加到Z-Pro-OH和三乙胺的甲苯混合物中来合成N-苄氧羰基-L-丙酰基-L-亮氨酰甘氨酸乙酯的方法。
但是，这些方法和其它已知生产混合酐的方法有非常明显的缺点，因为这些反应不能长期定量进行。这主要是由于有副产品形成，例如，经过相应的对称酐的歧化作用。因此，需要花费大量费用对反应混合物进行处理和纯化。
但是，我们惊喜地发现，如果在制备混合酐时不在酸和辅助碱混合物中加入反应活性酸衍生物，而是先提供酸和反应活性衍生物，并将碱加到相应的溶液或悬浮液中，则可以大大避免上述不足。
因此，本发明包括制备混合酐的方法，该方法包括将辅助碱添加到酸和反应活性酸衍生物的混合物中。
本发明范围内的“酸”主要考虑羧酸。这些羧酸，例如，可以是未取代和取代的脂肪族，芳香族，芳香-脂肪族，杂芳香族或杂芳香-脂肪族羧酸，或是保护的氨基羧酸，例如，N-酰化氨基羧酸如具有L-构型的天然N-酰化α-氨基酸，或相应的具有D-构型的非天然N-酰化α-氨基酸，以及L-和D-氨基酸相应的外消旋体。另外，这些氨基酸的同类物也可以使用，例如，氨基酸侧链被1或2个亚甲基加长或缩短的氨基酸，和/或是其中甲基被氢取代的氨基酸。此外，取代的芳香族N-酰化α-氨基酸如取代的苯丙氨酸(phenylanine)或苯基甘氨酸也可以使用，这些氨基酸可以带有下列彼此独立的取代基：烷基如甲基，卤素，保护的羟基，烷氧基，例如甲氧基，烷酰氧基，例如乙酰氧基，保护的氨基或烷基氨基，烷酰基氨基如乙酰氨基或新戊酰氨基，烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基，芳基甲氧羰基氨基如苄氧羰基氨基或9-芴基甲氧羰基，和/或硝基。而且，苯并稠合的苯丙氨酸或苯基甘氨酸如α-萘基氨基，或者氢化的苯丙氨酸或苯基甘氨酸如环己基丙氨酸或环己基甘氨酸，5-或6-员环苯并稠合的N-酰化α-氨基酸如二氢吲哚-2-羧酸或1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸也可以考虑。另外，天然或同源N-酰化α-氨基酸也可以使用，在这些氨基酸中侧链上的羧基以酯化或酰胺化形式存在，例如，以烷基酯如甲氧羰基或叔丁氧羰基形式存在，或者以氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，或二烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基形式存在；以及其中侧链上的氨基以酰化形式存在，例如，以烷酰基氨基如乙酰基氨基或新戊酰基氨基形式存在，或以烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基形式存在。另外，侧链上羧基以芳基甲氧羰基氨基如苄氧羰基氨基形式存在的氨基酸也可以使用。侧链上的羟基可以醚化或醇化形式，例如，以烷氧基如甲氧基，芳基烷氧基如苄氧基，或低级烷酰氧基如乙酰氧基形式存在。合适的N-酰基有：烷酰基如乙酰基或新戊酰基，烷氧羰基如叔丁氧羰基，和芳基烷氧羰基如苄氧羰基。
可任意以它们保护的衍生物形式使用的合适的未取代和取代的脂肪族和芳香-脂肪族羧酸的实例有丙酸，异丁酸，(R)-和(S)-乳酸及其相应的外消旋体，2-苯二甲酰亚氨基氧基-异丁酸和苯甲酸，3,4-二羟基苯甲酸，水杨酸，1-萘甲酸，2-萘甲酸，苯乙酸，对羟基苯乙酸，(S)-α-[(叔丁基磺酰基)甲基]氢化肉桂酸和(S)-α-[[[1-(吗啉代羰基)-1-甲基乙基]磺酰基]甲基]氢化肉桂酸。可用作适合的杂芳香族或杂芳香-脂肪族羧酸的实例有2-吡啶羧酸，3-吡啶羧酸，4-吡啶羧酸，5-氯-2-吡啶羧酸，2-嘧啶羧酸，4-嘧啶羧酸，2-喹啉羧酸，3-喹啉羧酸，2-吡啶基乙酸，3-吲哚基乙酸，3-(3-吲哚基)丙酸，异喹啉-1-羧酸和(4-咪唑基)乙酸。
可任意以它们保护的衍生物形式使用的合适的上述氨基酸的实例有甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，反-3-和反-4-羟基脯氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-硝基苯丙氨酸，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸，苯基甘氨酸，α-萘基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，色氨酸，二氢吲哚-2-羧酸，1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸，天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸，谷氨酸单叔丁酯，谷氨酰胺，N-二甲基谷氨酰胺，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，N-叔丁氧羰基赖氨酸，δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸，N-新戊酰基鸟氨酸，α,γ-二氨基丁酸或α,β-二氨基丙酸等等。还包括上述氨基酸组成的相应的肽。
优选的羧酸是喹啉-2-羧酸以及式Ⅰ表示的保护的氨基羧酸，(Ⅰ)其中R是氨基保护基。特别优选的羧酸是喹啉羧酸以及式Ⅰ中R代表苄氧羰基或叔丁氧羰基保护基的酸，如(S)-2-苄氧羰基氨基-丙酸或(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸。
上述酸是商品或可以通过与氨基保护基的反应活性衍生物反应生成。术语“烷基”指有1-8，优选1-4个碳原子的环状的，支链或直链烷基。
术语“芳基”或“芳香族的”单独或结合使用指可以被下列基团单-或多-取代的苯基或萘基：烷基如甲基，卤素，保护的羟基，烷氧基如甲氧基，烷酰氧基如乙酰氧基，保护的氨基或烷基氨基，烷酰基氨基，如乙酰基氨基或新戊酰基氨基，烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基，芳基甲氧羰基氨基如苄氧羰基氨基或9-芴基甲氧羰基，和/或硝基。优选被烷基或卤素取代，被烷基取代是最优选的。
术语“环烷基”指优选3-8个碳原子的环状烷基。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
术语“杂芳基”指含有1或2个氮，氧或硫原子的芳香族5-或6-员环，它还可以有上面在“芳基”中定义的取代形式。
术语“氨基保护基”指对现有技术中已知的氨基功能团如肽化学中所用的氨基功能团进行保护的基团。苄氧羰基和叔丁氧羰基是这种氨基保护基的例子。
上述酸的衍生物，尤其是酰卤(优选酰氯)，酸酐或卤代甲酸烷基酯可被用作“反应活性酸衍生物”。相应的羧酰氯和相应的保护的氨基羧酰氯如链烷羧酰氯是优选的。特别优选的反应活性衍生物是从R1-COOH衍生的酐或酰卤，其中R1为烷基，环烷基，杂芳基或芳基，优选其中R1是烷基或芳基的化合物；特别优选其中R1是烷基的化合物。因此，相应的酰卤(R1-C(O)Hal)，特别是酰氯(R1-C(O)Cl)，是优选的。因为空间和阳性诱导作用，所以优选支链脂肪族羧酰卤如2-乙基丁酰氯，环己烷羧酰氯，2,2-二甲基-丙酰氯(新戊酰氯)和异戊酰氯。另外，相应的的酐也可以被用于本发明方法。此外，还可以使用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯。特别优选的反应活性酸衍生物是新戊酰氯，异戊酰氯和氯甲酸乙酯。相应的卤化物是商品或用已知方法制成。例如，相应的的酰氯可以通过酸与亚硫酰氯，三氯化磷或五氯化磷反应制成。酐可以根据本说明书所述方法制成。上述氯甲酸烷基酯是商品或可以根据已知方法制成。
碱如叔胺，脂肪族或芳香族的碱都可以用作“辅助碱”。例如，可以使用吡啶，N-烷基吗啉如N-甲基-和N-乙基吗啉，及二烷基苯胺如二甲基苯胺。而且，用于相关反应的羧酸碱金属和碱土金属盐也可以使用，优选钠盐和钾盐。最最优选的碱是叔胺如N-乙基吗啉，二甲基苯胺，三乙胺和N,N,N’N’-四甲基乙二胺，尤其是三乙胺。
惰性溶剂如四氢呋喃，甲苯，已烷，丙酮，二噁烷都可以用作溶剂，优选低级羧酸酯如乙酸烷基酯，乙酸甲基、乙基和异丙基酯。
反应最好在温度被控制在-25-+25℃，优选0-+5℃的变化范围内进行。
根据本发明方法制成的酐也是本发明的一个目的。因此，本发明还包括下式酐
Figure C9712536500101
(Ⅱ)或(Ⅲ)其中R是氨基保护基，R1是烷基，环烷基，杂芳基或芳基，优选其中R1是烷基或芳基的化合物；特别优选其中R1是烷基的化合物。(S)-2-苄氧羰基氨基丙酸-2,2-二甲基-丙酸酐，(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸-2,2-二甲基-丙酸酐和2,2-二甲基-丙酸-喹啉-2-羧酸酐是这些化合物的实例。
上述方法适用于，例如，肽合成和/或药物活性物质或相应的起始原料或中间体的制备。
因此，本发明包括根据所述方法制备下式混合的喹啉-2-羧酸酐的方法，
Figure C9712536500103
(Ⅱ)其中R1定义如上。将喹啉-2-羧酸酐与相应的反应活性酸衍生物如优选从相应的酸R1-COOH衍生的酐或酰卤反应，相应的酰氯是优选的。
通过与天冬酰胺反应可将所得上述式Ⅱ的酐转化成，例如，N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺(quinargine)。quinargine是目前已知的，并且在如欧洲专利申请611774中有所描述，它是制备药物活性化合物的有价值的中间体。因此，可以按照上述欧洲专利申请中实施例7所述方法将quinargine转化为主要适合于治疗病毒感染，特别是由HIV或其它逆转录病毒引起的感染的药物活性化合物。
对于用上述方法制备quinargine，可以将喹啉-2-羧酸与酸R1-COOH的反应活性衍生物反应，其中R1定义如上，例如与新戊酰氨，以及辅助碱如三乙胺反应。该反应(将在下面实施例1中详述)产生相应的混合酐如2,2-二甲基-丙酸-喹啉-2-羧酸酐，产物被分离之后，甚至不用进一步纯化，即可与天冬酰胺在碱性水溶液中反应生成quinargine。与天冬酰胺的反应优选在NaOH/NaHCO3水溶液中进行。采用这种方法，不用分离中间体便可以高产率从离析物直接制成N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺(S-quinargine)。
另外，本发明还包括药物活性物质的制备。例如，在偶合剂如碳化二亚胺存在下，通过2-[3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氢-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)甲酰胺(其根据欧洲专利申请635,493是已知的)与催化量的N-羟基化合物的反应转化N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺。正如欧洲专利申请611,774中实施例7所述，上述物质可以在二环己基碳化二亚胺存在下，使用催化量的1-羟基-2(1H)-吡啶酮，在惰性溶剂或如乙酸乙酯/四氢呋喃的溶剂混合物中被转化成N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]-氨基]-丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，或者转化成它们的可药用盐或相应的酯。
因此，本发明还包括这些化合物的制备方法。该方法包括第一步制备混合酐，然后将其转化成上述quinargine。通过将辅助碱如三乙胺添加到喹啉-2-羧酸和反应活性酸衍生物，优选新戊酰氯中，得到混合酐如2,2-二甲基丙酸-喹啉-2-羧酸酐。接着，将所得混合酐与天冬酰胺在碱溶液中反应，得到N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺。然后，所得物质通过与2-[3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基]-N-叔丁基-十氢-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应被转化成上述N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]-氨基]-丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，也可以选择转化成相应的盐，优选甲磺酸盐，或转化成酯。
另外，采用本发明方法可以将带有酸R1-COOH的反应活性衍生物的式Ⅰ的酸转化成式Ⅲ的酐，
Figure C9712536500121
(Ⅰ)
Figure C9712536500122
(Ⅲ)其中R是如上定义的氨基保护基，R1是烷基，环烷基，杂芳基或芳基。优选的方法是使用其中R1是烷基或芳基的化合物；特别优选其中R1是烷基的化合物。氨基保护基是现有技术中已知的保护基，如用在肽化学中的保护基。苄氧羰基和叔丁氧羰基是这种氨基保护基的实例。
因此，用本发明方法可以制备(S)-[1-(2-苄氧羰基氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸乙酯和(S)-[1-(2-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸乙酯，它们还是重要的药物中间体。如实施例2和3所述，可以很高的产率得到相应的中间体，甚至不用分离相应的混合酐。特别是通过保护的氨基丙酸如(S)-2-苄氧羰基氨基-丙酸或(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸与上述反应活性酸衍生物(在上述两种反应的情况下都是新戊酰氯)反应，用叔胺(这里用三乙胺)作辅助碱，可以实现上述反应。氨基丙酸的氨基保护基可以是任何合适的氨基保护基，优选带有苄氧羰基和叔丁氧羰基的保护基。所得混合酐(S)-2-苄氧羰基氨基丙酸-2,2-二甲基丙酸酐和(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸-2,2-二甲基丙酸酐可与(哌啶-4-基氧)乙酸乙酯，例如，在磷酸钾的乙酸乙酯水性悬浮液的缓冲液中反应，得到上述中间体。这些中间体经过进一步处理后可以得到药物活性物质。
例如，根据本发明方法可用这些中间体制备[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]～1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯，一种血纤蛋白原受体拮抗剂(Alig等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.),39,3139-3147)。可以按下面步骤进行上述方法来制备该物质：从上述中间体上除去保护基，然后将所得胺与相应的酰氯，接着与羟胺反应转化成所需物质。特别是可以通过氢化除去苄氧羰基，或者分别由(S)-[1-(2-苄氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧[乙酸乙酯和(S)-[1-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧基]乙酸乙酯通过酸化除去叔丁氧羰基保护基。然后将得到的胺与4-氰基苯甲酰氯(可以从硫酰氯和4-氰基苯甲酸制备)反应，然后根据实施例4，通过与羟胺盐酸盐和三乙胺反应，并在酸性介质中处理，将其转化成的[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基[氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯。
因此，本发明方法还涉及[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧基]乙酸乙酯的制备，方法是先在上述第一步生成混合酐，然后通过与式Ⅳ化合物反应，
Figure C9712536500131
(Ⅳ)其中R2代表烷基，优选乙基或叔丁基，将其转化成式Ⅴ的酯，(Ⅴ)其中R和R2定义如上。结果，通过氨基保护基的去除和任意同时进行的酯基转移为乙酯，可以除去氨基保护基R，也可以选择让R2基团酯基转移成乙酯。酯基转移为乙酯是否同时进行可根据所用的保护基，如果用叔丁基保护基，就要与H2SO4/乙醇反应。因此，所得式Ⅵ的胺可与4-氰基苯甲酰氯反应，
Figure C9712536500141
(Ⅵ)其中R2定义如上，得到式Ⅶ化合物。(Ⅶ)其中R2定义如上。或者，例如，如果使用苄氧羰基保护基，裂解保护基可以通过氢化反应实现，然后与4-氰基苯甲酰氯反应，并酯基转移成相应的乙酯(R2=乙基)。当然，如实施例4所述，相应的乙醇可以同时通过R2=乙基的化合物Ⅳ引入。因此，[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯可以通过羟胺盐酸盐与式Ⅶ化合物的反应得到。如果需要，可将所得化合物转化成可药用盐。
下列实施例将说明本发明，它们没有任何限制性。
                    实施例实施例1N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺(S-quinargine)的制备
将34.60g(200mmol)喹啉-2-羧酸(Benechim S.A.)悬浮于350mL乙酸乙酯(Fluka)中，同时在0-5℃保护性气体下搅拌，并用25.0mL(200mmol)新戊酰氯(Fluka)处理。30分钟内在所得白色悬浮液中加入28.0mL(200mmol)三乙胺[Fluka)，并保持温度在0-5℃。然后，将悬浮液在0-5℃搅拌30分钟。过滤白色悬浮液，滤饼用100mL冷(0-5℃)乙酸乙酯(Fluka)洗涤。含有2,2-二甲基丙酸-喹啉-2-羧酸酐的滤液具有以下性质：熔点：47℃；MS:[M+H]+258；IR:1750cm-1,1775cm-1。合并浅黄色冷(0-5℃)滤液，并在剧烈搅拌的同时在5分钟内用30.0g(200mmol)L-天冬酰胺(Fluka),8.0g(200mmol)氢氧化钠(Fluka)和16.80g(200mmol)碳酸氢钠的350mL去离子冷水(0-5℃)的预冷溶液处理，保持温度在0-5℃之间。然后，去除冷却装置，将所得淡绿色两相系统在室温搅拌约17小时。在氨气中搅拌的同时用200mL甲醇(Merck)处理新的两相系统的水相。然后，滴加49mL 25％盐酸(Merck)使之达到pH 3.0。经过这一番处理后温度升到28℃，并产生结晶。将白色悬浮液在室温搅拌1小时，然后冷却到0-5℃，并在此温度搅拌1小时。过滤后的滤饼用总共80mL去离子冷水(0-5℃)洗涤，然后在5℃/10mbar旋转蒸发器中干燥6小时，产生47.52g(83％)N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺为白色晶体[熔点：209℃(分解)，HPLC分析99.8％(面积)]。实施例2(S)-[1-2-2(苄氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸乙酯的制备
将55.8g(250mmol)(S)-2-苄氧羰基氨基丙酸(可通过用苄氧羰基衍生物保护的氨基官能团的相应氨基羧酸得到；Bodansky等人，loc.cit)溶解于560mL乙酸乙酯(Fluka)，同时在氩气中搅拌，并冷却到0-5℃，然后用31.0mL(250mmol)新戊酰氯(Fluka)处理。30分钟内在所得浅黄色悬浮液中滴加35.0mL三乙胺(Fluka)，并保持温度在0-5℃，形成白色悬浮液。用预冷玻璃过滤器(G3)滤出白色沉淀，滤饼用140mL冷乙酸乙酯(0-5℃,Fluka)洗涤。向含有酐的合并的透明无色滤液中加入55.9g(250mmol)(哌啶-4-基氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(可通过用乙醇/盐酸的酯基转移反应从相应的叔丁基化合物(Alig等人，loc.cit)得到)和66.6g(250mmol)Na3PO4·3H2O。30秒内在氩气和5-10℃下用500mL去离子水处理所得白色悬浮液，同时剧烈搅拌，使温度升至20℃。在20-25℃剧烈搅拌该无色两相系统1小时。然后分离水相，有机相先后用1M碳酸氢钠溶液和1N氨水溶液洗涤。有机相在约50g硫酸钠中干燥，过滤，滤饼用约100mL乙酸乙酯洗涤。合并的滤液在旋转蒸发器中蒸发，将油状剩余物溶于100mL乙醇。在50℃/20mbar下蒸发所得透明溶液，得到90.2g(92wt％)(S)-[1-(2-苄氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧]-乙酸乙酯为透明无色油。实施例3(S)-[1-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧]-乙酸乙酯的制备
将47.3g(250mmol)(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸(Fluka)溶解于560mL乙酸乙酯(Fluka)，同时在氩气中搅拌，并冷却到0-5℃，然后用31.0mL(250mmol)新戊酰氯(d=98；Fluka)处理。30分钟内在所得浅黄色溶液中滴加35.0mL(250mmol)三乙胺(d=0.726；Fluka)，并保持温度在0-5℃，形成白色悬浮液。用预冷的烧结玻璃过滤器(G3)滤出白色沉淀，滤饼用140mL冷乙酸乙酯(0-5℃)洗涤。向合并的浅黄色滤液中加入55.9g(17·HCl；250mmol)(哌啶-4-基氧)-乙酸乙酯盐酸盐和66.6g(250mmol；Merck)K3PO4·3H2O。在氨气和5-10℃下用500mL去离子水处理所得白色悬浮液，同时剧烈搅拌，使温度升至20℃。在20-25℃剧烈搅拌该无色两相系统2小时。然后分离水相，有机相用500mL 1M碳酸氢钠溶液洗涤。有机相在约50g硫酸钠中干燥，过滤，滤饼用约100mL乙酸乙酯洗涤。合并的滤液在50℃/20mbar的旋转蒸发器中蒸发，得到85.5g(95wt％)(S)-[1-(2-叔丁氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧]-乙酸乙酯为透明黄色油状粗产物(HPLC分析：88.9％(面积))。实施例4[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)-苯甲酰基]-氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基氧]-乙酸乙酯的制备
为了制备上述化合物，先用4.5g10％钯炭处理(S)-[1-(2-苄氧羰基氨基丙酰基)-哌啶-4-基氧]-乙酸乙酯的450mL乙醇溶液，然后在剧烈搅拌的同时在22-24℃和1.1bar氢气压下氢化40分钟。将氢化罐抽空后再充入氢气，并搅拌30分钟。接着，悬浮液用30g Speedex(DicaliteSpeedex)过滤，所得滤饼用450mL乙醇洗，并将合并的透明滤液冷却到0-5℃，用32mL(230mmol)三乙胺处理。搅拌的同时向所得溶液中加入38g(230mmol)4-氰基苯甲酰氯的80mL甲苯的浅黄色溶液，并保持温度在0-5℃。将此浅黄色溶液在室温搅拌1小时，然后用31.9g(460mmol)羟胺盐酸盐(Fluka)和64mL(460mmol)三乙胺(Fluka)处理，使温度升至约28℃。将白色悬浮液在室温(20-25℃)搅拌17小时，1小时后形成几乎透明的悬浮液，随后生成白色沉淀。用36mL 25％盐酸处理白色悬浮液。将该悬浮液冷却至0-5℃，搅拌1小时，用预冷的烧结玻璃过滤器(G3)过滤，滤饼用250mL冷乙醇洗涤。干燥成固态后得到70.6g(73wt％)[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)-苯甲酰基]-氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]-乙酸乙酯。搅拌的同时并在回流下将所得粉末溶解于560mL乙醇和140mL水的混合物中，然后将溶液在2小时内冷却到室温，之后在0-5℃搅拌1小时。溶液经预冷玻璃过滤器(G3)过滤，滤饼用140mL冷乙醇(0-5℃)和35mL冷水(0-5℃)的混合物洗涤。产物在50℃/20mbar下被干燥成固态。将所得白色晶体(65.6g,68wt％)悬浮于528mL乙醇和132mL水的混合物，并用3.3g活性炭(Norit SX-1)处理。回流下加热所得深色悬浮液15分钟，然后冷却至65-70℃，并经过一个玻璃滤器加到一个预热的漏斗中。搅拌滤液，60℃时开始出现沉淀。3小时内将白色悬浮液冷却至室温，然后冷却至0-5℃。搅拌1小时后用预冷的烧结玻璃过滤器(G3)过滤，滤饼用132mL冷乙醇和33mL冷水(0-5℃)的混合物洗涤，产物在50℃/20mbar下被干燥成固态。产率60.15g(55％)；m.p.212-213℃；ee(HPLC)＞99.9％；旋光率[α]365+223.5(c=1.0；HCl)。实施例5其它混合酐的制备
用类似本发明实施例1-3的方法可制备其它化合物。这些反应的结果被列入下表。

Claims (12)

1．一种制备混合酸酐的方法，其包括在选自未取代和取代脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂芳香族或杂芳香脂肪族羧酸或保护的氨基羧酸的酸和选自酰卤，酸酐或卤代甲酸烷基酯的反应活性酸衍生物中添加辅助碱。
2．权利要求1的方法，其中新戊酰氯，异戊酰氯或氯甲酸乙酯被用作反应活性酸衍生物。
3．权利要求1或2的方法，其中叔胺或羧酸的碱金属或碱土金属盐在反应中被用作辅助碱。
4．权利要求1的方法，其中链烷羧酸或保护的氨基羧酸被用作酸。
5．权利要求1的方法，其中用酸R1-COOH的反应活性衍生物将喹啉-2-羧酸转化成式Ⅱ的喹啉-2-羧酸酐，
Figure C9712536500021
(Ⅱ)其中R1是烷基，环烷基，杂芳基或芳基。
6．制备N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺的方法，其包括用天冬酰胺将权利要求5所得式Ⅱ的喹啉-2-羧酸酐转化成N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺。
7．权利要求6的方法，其中用L-天冬酰胺将式Ⅱ的喹啉-2-羧酸酐转化成N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺，接着，其与2-[3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-叔丁基-十氢-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应，如果需要，将所得N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺基]-氨基]-丁基]-(4aS,8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺转化成可药用盐或可药用酯。
8．权利要求1的方法，其中用酸R1-COOH的反应活性衍生物将式Ⅰ的酸(Ⅰ)其中R代表氨基保护基，转化成式Ⅲ的酐，(Ⅲ)其中R定义如上，R1是烷基，环烷基，杂芳基或芳基。
9．一种根据权利要求8制备(S)-2-苄氧羰基氨基-丙酸-2,2-二甲基-丙酸酐或(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸-2,2-二甲基-丙酸酐的方法，包括将(S)-2-苄氧羰基氨基-丙酸或(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸与2,2-二甲基-丙酸的反应活性酸衍生物反应。
10．制备[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯或其可药用盐的方法；其包括将权利要求8或9的方法所得的酐a)与式Ⅳ化合物反应，
Figure C9712536500041
(Ⅳ)其中R2代表烷基，被转化成式Ⅴ的酯，
Figure C9712536500042
(Ⅴ)其中R代表氨基保护基和R2定义如上，b)除去氨基保护基R，且c)如果需要，通过反应步骤b)，同时任选步骤c)，将R2基团酯基转移成乙酯，然后d)将所得式Ⅵ的胺(Ⅵ)其中R2定义如上，用4-氰基苯甲酰氯转化成式Ⅶ化合物，
Figure C9712536500044
(Ⅶ)其中R2定义如上，如果需要，将R2转移成乙酯，然后e)通过羟胺盐酸盐与式Ⅴ化合物的反应得到[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯，以及f)如果需要，将所得[Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(氨基-羟亚氨基-甲基)苯甲酰基]氨基]-1-氧丙基]-4-哌啶基]氧]乙酸乙酯转化成可药用盐。
11．下式的酐，
Figure C9712536500051
(Ⅱ)或(Ⅲ)其中R定义如上，R1是烷基，环烷基，杂芳基或芳基。
12．权利要求11的酐，其为选自下列化合物的酐：(S)-2-苄氧羰基氨基-丙酸-2,2-二甲基丙酸酐，(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸-2,2-二甲基丙酸酐和2,2-二甲基-丙酸-喹啉-2-羧酸酐。
CN97125365A 1996-12-11 1997-12-10 混合酐的制备方法 Expired - Fee Related CN1073080C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96119853 1996-12-11
EP96119853.8 1996-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1184803A CN1184803A (zh) 1998-06-17
CN1073080C true CN1073080C (zh) 2001-10-17

Family

ID=8223484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97125365A Expired - Fee Related CN1073080C (zh) 1996-12-11 1997-12-10 混合酐的制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6489479B1 (zh)
EP (1) EP0847994B1 (zh)
JP (1) JP3020471B2 (zh)
KR (1) KR100269829B1 (zh)
CN (1) CN1073080C (zh)
AT (1) ATE236880T1 (zh)
DE (1) DE59709770D1 (zh)
DK (1) DK0847994T3 (zh)
ES (1) ES2194145T3 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6753431B2 (en) 2000-06-02 2004-06-22 Sumitomo Chemical Company Limited Production of mixed acid anhydride and amide compound
JP2004003404A (ja) * 2002-06-03 2004-01-08 Hitachi Ltd 電子制御式絞り弁装置、当該装置等に用いられる非接触式回転角度検出装置、ホール素子の信号処理装置。
US7763587B2 (en) * 2002-06-13 2010-07-27 L'oreal S.A. Derivative of glucose and of vitamin F, compositions comprising it, uses and preparation process
US7375012B2 (en) 2005-02-28 2008-05-20 Pavel Kornilovich Method of forming multilayer film
EP2263999A4 (en) * 2008-03-18 2012-11-07 Mitsui Chemicals Agro Inc METHOD FOR PRODUCING A FLUOROUS ACYL ACIDIC ACID DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION OF A FLUOROUS PYRAZOL CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING A FLUOROUS PYRAZOL CARBOXYLENE DERIVATIVE
WO2012117410A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Symed Labs Limited A process for the preparation of n-[2-[(acetylthio) methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl] glycine phenyl methyl ester and intermediates thereof
KR101278874B1 (ko) * 2011-09-23 2013-06-26 주식회사 엔지켐생명과학 1-팔미토일-3-아세틸글리세롤의 제조방법 및 이를 이용한 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤의 제조방법
US20150266803A1 (en) * 2014-03-24 2015-09-24 Enzychem Lifesciences Corporation Method for preparing monoacetyglycerols and esters thereof
AU2019284745B2 (en) * 2018-06-15 2023-05-11 Yokogawa Electric Corporation Method for producing amide
US20220144884A1 (en) * 2019-02-28 2022-05-12 Tokyo Institute Of Technology Method for producing amide
EP4036103A4 (en) * 2019-09-25 2023-10-18 Nissan Chemical Corporation METHOD FOR PRODUCING A PEPTIDE COMPOUND

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874558A (en) * 1987-05-21 1989-10-17 Indiana University Foundation Polymer catalyzed synthesis of acid anhydrides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61197558A (ja) 1985-02-25 1986-09-01 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE180491T1 (de) 1993-02-19 1999-06-15 Hoffmann La Roche Racemisierungsfreie herstellung von amiden und peptiden in gegenwart katalytischer mengen einer n-hydroxy-verbindung
US5455353A (en) 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
ATE149162T1 (de) 1993-07-15 1997-03-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung eines n- tert.butylisochinolin-3-carboxamid derivates und zwischenprodukte in diesem verfahren
US5591885A (en) 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874558A (en) * 1987-05-21 1989-10-17 Indiana University Foundation Polymer catalyzed synthesis of acid anhydrides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0847994A1 (de) 1998-06-17
KR19980063985A (ko) 1998-10-07
DE59709770D1 (de) 2003-05-15
EP0847994B1 (de) 2003-04-09
US6562977B2 (en) 2003-05-13
ATE236880T1 (de) 2003-04-15
JPH10175955A (ja) 1998-06-30
ES2194145T3 (es) 2003-11-16
JP3020471B2 (ja) 2000-03-15
CN1184803A (zh) 1998-06-17
KR100269829B1 (ko) 2000-10-16
US6489479B1 (en) 2002-12-03
DK0847994T3 (da) 2003-07-28
US20020077481A1 (en) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1073080C (zh) 混合酐的制备方法
Hilpert et al. Design and synthesis of potent and highly selective thrombin inhibitors
CN102199111B (zh) 制备丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的方法和中间体
CN1056141C (zh) 哌嗪衍生物
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
RO109193B1 (ro) Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora
KR20080110926A (ko) 콜레스테롤 흡수 억제 활성을 보유하는 디페닐아제티디논 유도체
CA2246756A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2524685B2 (ja) アミド類およびペプチド類の製造方法
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
AU2003300689B2 (en) Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine
EP0215297A2 (en) Substituted dipeptide amides
Hirayama et al. Synthesis and biological evaluation of orally active matrix metalloproteinase inhibitors
CA2212356A1 (en) Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
Obrecht et al. Novel open‐chain and cyclic conformationally constrained (R)‐and (S)‐α, α‐disubstituted tyrosine analogues
WO2003048126A1 (en) Process for the preparation of (2s)-3-[4-({[4-(aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl}oxy) phenyl]2-{((2s)-4-methyl-2-{[2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino}pentanoyl)amino[propanoic acid and intermediates therefore
JPH06234716A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
AU614558B2 (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
SK85598A3 (en) Novel process for preparing n-acetyl(l)-4-cyanophenylalanine ac-(l)-phe(4-cn)-oh and n-acetyl-(l)-p-amidinophenylalanine- -cyclohexylglycine-'beta'-(3-n-methylpyridinium)-alanine ac- -(l)-paph-chg-palme(3)-nh2
CN1839147A (zh) 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法
TW593289B (en) Process for preparing oxo-oxazoline and alloamino acid derivative
EP1226158B1 (en) Process for preparing peptide intermediates
JP5097104B2 (ja) 新規イソジペプチド
WO1994022911A2 (en) A PROCESS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa INHIBITORS CONTAINING Nα-METHYLARGININE
JPS62201899A (ja) プロリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20011017

Termination date: 20161210

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee