KR100269829B1 - 혼합 무수물의 제조방법(process for the preparation of mixed anhydrides) - Google Patents

혼합 무수물의 제조방법(process for the preparation of mixed anhydrides) Download PDF

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Abstract

본 발명은 혼합 무수물의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 본 방법은 보조염기를 산과 반응성 산 유도체의 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 본 발명은 펩티드 합성에서의 용도 및/또는 약학적으로 활성인 물질 또는 상응하는 중간물질의 제조에 특히 적절하다.

Description

혼합 무수물의 제조방법(PROCESS FOR THE PREPARATION OF MIXED ANHYDRIDES)
본 발명은 혼합 무수물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
혼합 무수물의 제조는 그 자체로 공지되어 있고, 보조 염기의 존재하에서 산과 반응성 산 유도체, 예를 들면 산 할라이드 또는 산 무수물의 반응을 기초로 한다. 혼합 무수물의 제조는 예를 들면, 문헌[Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", 2nd ed., Springer Berlin, 1993, pages 21-29; "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd ed., Springer, Berlin, 1994; Stelzel in Houben-Weyl, volume XV/2, "Methoden der organischen Chemie: "Synthese von Peptiden", part II]에 기재되어 있다.
혼합 무수물은 주로 활성화 및 커플링 반응에 작용한다. 따라서, 보단스키(Bodansky : 상기 문헌)는 펩티드 합성에 사용하기 위한 혼합 무수물과 피발로일 클로라이드의 합성에 대해 기재하고 있다. 예를 들면, 벤질옥시카보닐-α-메틸알라닐-α-메틸알라닌 메틸 에스테르를 제조하기 위하여, 산과 보조 염기를 제공하고, 산 염화물을 첨가한다. 이 혼합물을 -5℃에서 2시간동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 벤질옥시카보닐-Nε-α-P-톨루엔설포닐-L-라이실글리신에틸 에스테르의 제조도 유사하게 진행된다.
스텔젤(Stelzel : 상기 문헌)은 톨루엔중 Z-Pro-OH와 트리에틸아민의 혼합물에 이소발레로일 클로라이드를 첨가하는 것을 기초로 하는 N-벤질옥시카보닐-L-프롤릴-L-루실글리신 에틸 에스테르의 합성을 기재하고 있다.
그러나, 혼합 무수물의 상기 제조방법 및 기타 공지된 제조방법은 상당한 단점을 갖는다. 즉, 상기 반응이 장기간적으로는 정량적으로 진행되지 않는다. 이는 주로 예컨대 상응하는 대칭 무수물에 불균화를 일으킴으로써 부산물이 생성되기 때문이다. 결과적으로, 반응혼합물에 대해 값 비싼 후처리 및 정제를 수행해야한다.
놀랍게도, 상기한 단점은, 혼합 무수물의 제조시에 반응성 산 유도체를 산과보조 염기의 혼합물에 첨가하지 않고, 산과 반응성 유도체를 제공하고, 염기를 상응하는 용액 또는 현탁액에 첨가할 때에 대부분 피할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 산과 반응성 산 유도체의 혼합물에 보조 염기를 첨가하는 것을 포함하는 혼합 무수물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 범주내에서의 "산"으로서 주로 카복실산이 고려된다. 이들은 예를 들면, 비치환 및 치환된 지방족, 방향족, 방향족-지방족, 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-지방족 카복실산 또는 보호 아미노카복실산(예 : L-배위를 갖는 천연 N-아실화 α-아미노산 또는 D-배위를 갖는 상응하는 비천연 N-아실화 α -아미노산과 같은 N-아실화 아미노카복실산 뿐만 아니라 L- 및 D-아미노산의 상응하는 라세미체)일 수 있다. 또한, 상기한 단독 아미노산을 사용할 수 있으며, 예를들면 하나 또는 두개의 메틸렌기에 의해 아미노산 측쇄가 연장되거나 짧아지고/지거나 메틸 그룹이 할로겐에 의해 치환된 아미노산을 사용할 수 있다. 또한, 치환된 방향족 N-아실화 α-아미노산, 예를 들면 서로 독립적으로 알킬(예 : 메틸), 할로겐, 보호 히드록시기, 알콕시(예 : 메톡시), 알카노일옥시(예 : 아세톡시), 보호 아미노 또는 알킬아미노기, 알카노일아미노(예 : 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 알콕시카보닐아미노(예 : 3급-부톡시카보닐아미노), 아릴메톡시카보닐아미노(예 : 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐) 및/또는 니트로중 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 치환된 폐닐알라닌 또는 페닐글리신을 사용할 수 있다. 또한, α-나프틸아민과 같은 벤즈-축합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 또는 시클로헥실알라닌 또는 시클로헥실글리신과 같은 수소화 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 또는 인돌린-2-카복실산 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산과 같은 5-또는 6-원 환상 벤즈-축합된 N-아실화α-아미노산 또한 고려된다. 또한, 측쇄에 카복시기가 에스테르화 또는 아미드화 형태, 예를 들면 알킬 에스테르기(예 : 메톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐), 카바모일기, 알킬카바모일기(예 : 메틸카바모일), 디알킬카바모일기(예 : 디메틸카바모일)로서 존재하고, 또한 측쇄에 아미노기가 아실화 형태, 예를 들면 알카노일아미노기(예 : 아세틸아미노 또는 피바로일아미노), 알콕시카보닐아미노기(예 : 3급-부톡시카보닐아미노)로서 존재하는 천연 또는 동족 N-아실화 α-아미노산을 사용할 수 있다. 또한, 측쇄에 카복시기가 아틸메톡시카보닐아미노기(예 : 벤질옥시카보닐아미노)로서 존재하는 아미노산을 사용할 수 있다. 측쇄에 히드록시기가 에테르화 또는 에스테르화 형태, 예를 들면 알콕시기(예 : 메톡시)로 존재할 수 있고, 또한 아릴알콕시기(예 : 벤질옥시), 또는 서급 알카노일옥시기(예 : 아세톡시)로 존재할 수 있다. 적절한 N-아실기는 알카노일(예 : 아세틸 또는 피발로일), 알콕시카보닐(예 : 3급-부톡시카보닐) 및 아릴알콕시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐)이다.
임의적으로 보호된 유도체 형태로 사용할 수 있는 적절한 비치환 및 치환된 지방족, 방향족 및 방향족-지방족 카복실산의 에는 프로피온산, 이소부티르산, (R)-락트산, (S)-락트산 뿐만 아니라 상응하는 라세미체, 2-프탈이미독시-이소부티르산과 벤조산, 3,4-디히드록시벤조산, 살리실산, 1-나프토산, 2-나프토산, 페닐아세트산, p-히드록시페닐-아세트산, (S)-α-[(3급-부틸설포닐)메틸]히드로신남산 및 (S)-α-[[[1-(모폴리노카보닐)-1-메틸에틸]설포닐]메틸]-히드로신남산이다. 2-피리딘카복실산, 3-피리딘카복실산, 4-피리딘카복실산, 5-클로로-2-피리딘카복실산, 2-피리미딘카복실산, 4-피리미딘카복실산, 2-퀴놀린카복실산, 3-퀴놀린카복실산, 2-피리딜아세트산, 3-인돌릴아세트산, 3-(3-인돌릴)프로피온산, 이소퀴놀린-1-카복실산 및 (4-이미다졸릴)아세트산을 적절한 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-지방족 카복실산의 예로 거론할 수 있다.
임의적으로 보호된 유도체 형태로 사용할 수 있는 적절한 상기한 아미노산의 예는 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 세린, 호모세린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 프롤린, 트랜스-3-히드록시프롤린, 트랜스-4-히드록시프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 4-니트로페닐알라닌, 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, p -페닐세린, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실-글리신, 트립토판, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산, 글루탐산 모노-3급-부틸 에스테르, 글루타민, N-디메틸글루타민, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, N-3급-부톡시카보닐라이신, 6 -히드록시라이신, 오르니틴, N-피발로일오르니틴, α,ν -디아미노부티르산 또는 α,β-디아미노프로피온산등이다. 예를 들면, 상기한 아미노산으로 이루어지는 상응하는 펩티드 또한 포함한다.
바람직한 카복실산은 퀴놀린-2-카복실산 뿐만 아니라 하기 화학식 1(여기에서, R은 아미노 보호기이다)의 보호된 아미노카복실산이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
특히, 바람직한 카복실산은 퀴놀린카복실산, 및 R이 볜질옥시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 보호기인 화학식 1의 산, 에를 들면 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 또는 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산이다.
상기한 산은 시판되거나 또는 아미노 보호기의 반응성 유도체와 반응시키므로써 제조할 수 있다.
"알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 환상, 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 지칭한다.
단독 또는 결합된 "아릴" 또는 "방향족"이란 용어는 알킬(예 : 메틸), 할로겐, 보호된 히드록시기, 알콕시(예 : 메톡시), 알카노일옥시(예 : 아세톡시), 보호된 아미노 또는 알킬아미노기, 알카노일아미노(예 : 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 알콕시카보닐아미노(예 : 3급-부톡시카보닐아미노), 아릴메톡시카보닐아미노), (예 : 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐) 및/또는 니트로에 의해 임의적으로 일치환 또는 다치환 될 수 있는 페닐 또는 나프틸기를 지칭한다. 알킬 또는 할로겐에 의한 치환이 바람직하며, 알킬에 의한 치환이 특히 바람직하다.
"시클로알킬"이란 용어는 바람직하게는 탄소원자 3 내지 8개를 갖는 환상 알킬기를 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유할 수 있고 "아릴"이란 용어와 관련하여 상기한 치환 형태를 가질 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다.
"아미노 보호기"란 용어는 예를 들면, 펩티드 화학에서 사용되는 바와 같이, 당해 기술분야에서 공지된 아미노작용기에 대한 보호기를 지칭한다. 벤질옥시카보닐과 3급-부톡시카보닐 보호기는 상기한 아미노 보호기의 예이다.
"반응성 산 유도체"로서 상기한 산, 특히 산 할라이드(바람직하게는 산 염화물), 산 무수물 또는 알킬 할로포르메이트의 유도체를 사용할 수 있다. 상응하는 카복실산 염화물과 상응하는 보호된 아미노카복실산 염화물, 예를 들면 알칸카복실산 염화물이 바람직하다. R1-COOH 산으로부터 유도된 무수물 또는 산 할라이드와 같은 반응성 유도체가 특히 바람직하며, 상기에서 R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. R1이 알킬 또는 아릴인 화합물이 바람직하고, R1이 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. 따라서, 상응하는 산 할라이드(R1-C(O-Hal), 특히 염화물(산 염화물 (R1-C(O)-Cl)이 바람직하다. 분지된 지방족 카복실산 할라이드(예 : 2-에틸부티릴 클로라이드, 시클로헥산카복실산 염화물, 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드(피발로일 클로라이드) 및 이소발레로일 클로라이드를 바람직하게 사용하는데, 이는 입체 및 양성 유도 효과 때문이다. 또한, 상응하는 무수물을 본 발명에 따른 방법에서 사용할 수 있다. 또한, 알킬 클로로포르메이트, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 반응성 신 유도체는 피발로일 클로라이드, 이소발레로일 클로라이드 및 에틸 클로로포르메이트이다 상응하는 할라이드는 시판되거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 상응하는 산 염화물은 산과 티오닐 클로라이드, 삼염화인 또는 오염화인을 반응시키므로써 제조할 수 있다. 무수물은 본 출원에서 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 상기한 알킬 클로로포르메이트는 시판되거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
지방족 및 방향족 3급 아민과 같은 염기를 "보조 염기"로 사용할 수 있다. 예를 들면, 피리딘, N-알킬-모폴린(예 : N-메틸모폴린 및 N-에틸모폴린) 및 디알킬아닐린(예 : 디메틸알리닌)을 사용할 수 있다. 트리에틸아민이 바람직하다. 또한, 각각의 반응에서 사용되는 카복실산의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염을 사용할 수 있다. 나트륨염과 칼륨염이 바람직하다. 매우 바람직한 염기는 3급아민, 예를 들면 N-에틸모폴린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 특히 트리에틸아민이다.
테트라히드로푸란, 톨루엔, 헥산, 아세톤, 디옥산과 같은 불활성 용매, 바람직하게는 알킬 아세테이트, 주로 메틸, 에틸 및 이소프로필 아세테이트와 같은 저급 카복실산 에스테르를 용매로서 사용할 수 있다.
유리하게는, 싱기 반응은 -25 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 5℃으로 온도를 조절하면서 실시한다.
또한, 본 발명에 따른 방법으로 제조될 수 있는 무수물 또한 본 발명의 목적이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 2와 화학식 3의 무수물 또한 포함한다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
[화학식 3]
Figure kpo00003
상기 식에서,
R은 아미노 보호기이고,
R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다.
R1이 알킬 또는 아릴인 화합물이 바람직하며, R1이 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. (S)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산-2,2-디메틸-프로피온산무수물, (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸프로피온산-무수물 및 2,2-디메틸프로피온산 퀴놀린-2-카복실산 무수물이 상기 화합물의 예이다.
상기한 방법은 예를 들면, 펩티드 합성에서의 사용 및/또는 약리학적으로 활성인 물질 또는 상응하는 개시 물질 또는 중간물질의 제조에 적절하다.
따라서, 본 발명은 상기한 방법에 따른 하기 화학식 2의 혼합 퀴놀린-2-카복실산 무수물의 제조방법을 포함한다.
[화학식 2]
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 상기한 바와 같다.
따라서, 퀴놀린-2-카복실산은 상응하는 반응성 산 유도체, 예를 들면 상응하는 산 R1-COOH으르부터 유도된 무수물 또는 바람직하게는 산 할라이드와 반응한다. 상응하는 산 염화물이 바람직하다.
그 다음에, 상기한 화학식 2의 생성된 무수물은 예를 들면, 아스파라긴과 반응하여서 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴(퀴나르긴)으로 전환시킬 수 있다. 퀴나르긴은 그 자체로 공지되어 있고, 예를 들면 유럽 특허 출원 제 611774호에 기재되어 있다. 퀴나르긴은 약학적으로 흴성인 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간물질이다. 따라서, 퀴나르긴은 상기한 유럽 특허 출원의 실시예 7에 기재된 바와 같이 바이러스 감염증, 특히 HIV 또는 기타 레트로바이러스에 의해 발생되는 감염증을 치료하기에 기상 적절한 약학적으로 활성인 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기한 방법에 따른 퀴나르긴을 제조하기 위하여, 퀴놀린-2-키복실산은 산 R1-COOH(여기에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다)의 반응성 유도체(예 : 피발로일 클로라이드)와 보조 염기(예 : 드리에틸아민)를 함께 반응시킬 수 있다. 실시예 1에 상세히 기재되어 있는 상기 반응은 상응하는 혼합 무수물(본원에서는 2,2-디메틸프로피온산-퀴놀린-2-카복실산 무수물)을 생성하고, 단리후에 또는 추가의 정제없이 바로 알칼리 수용액중에서 아스파라긴과 반응하여 퀴나르긴을 제공할 수 있다. 상기 아스파라긴과의 반응은 바람직하게는 NaOH/NaHCO3수용액중에서 수행한다. 이 방법으로 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴(S-퀴나르긴)을 중간물질을 단리하지 않으면서 추출물로부터 바로 고수율로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 약리학적으로 활성인 물질의 제조방법을 포함한다. 예를 들면, 상기한 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴은 결합 시약(예 : 카보디이미드) 및 촉매량으로 존재하는 N-히드록시 회합물의 존재하에, 유럽 특허 출원 제 635,493호 에서 공지된 2-[3(S)-아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-3급-부틸-데카히드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)카복스아미드와 반응시켜서 전환시킬 수 있다. 상기한 유럽 특허 출원 제 611774호의 실시예 7에서 기재한 바와 같이, 상기한 물질은 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에서 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물중 1-히드록시-2(1H)-피리돈의 촉매량을 사용하여 N-3급-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파리기닐]-아미노]-부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 또는 그의 약학적으로 적절한 염 또는 그로부터 유도된 상응하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 포함한다. 상기 방법은 제1단계에서 상기한 바와 같이 혼합 무수물을 제조하고, 이를 퀴나르긴으로 전환시키는 것을 포함한다. 혼합 무수물, 예를 들면 2,2-디메틸프로피온산-퀴놀린-2-카복실산 무수물은 보조 염기(예 : 트리에틸아민)를 퀴놀린-2-카복실산과 반응성 산 유도체, 바람직하게는 피발로일 클로라이드의 혼합물에 첨가하므로써 수득할 수 있다. 이어서, 생성된 혼합 무수물은 알칼리성 용액중에서 아스파라긴과 반응하여서 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴을 제공한다. 그 다음에, 상기 물질은 2-[3(S)-아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-3급-부틸-데카히드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)카복스아미드와 함께 후속 단계에서 상기한 바와 같은 N-3급-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드로 전환시키거나, 또는 임의적으로 상응하는 그의 염, 바람직하게는 메탄설폰산염 또는 에스테르로 전환시킨다.
또한, 본 발명의 방법에 의하여, 화학식 1의 산을 산 R1-COOH의 반응성 유도체와 함께 화학식 3의 무수물로 전환시킬 수 있다.
[화학식 1]
Figure kpo00005
[화학식 3]
Figure kpo00006
상기 식에서,
R은 상기한 바와 같은 아미노 보호기이고,
R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다.
바람직한 방법은 R1이 알킬 또는 아릴인 화합물이 사용되는 방법이고, R1이 알킬인 화합물이 특히 바람직하다. 아미노 보호기는 예를 들면, 펩티드 화학에서 사용되는 바와 같이 당해 기술 분야에서 공지된 보호기일 수 있다. 벤질옥시카보닐과 3급-부톡시카보닐 보호기는 상기한 아미노 보호기의 예이다.
따라서, 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 에틸 (S)-[1-(2-벤질옥시카보닐-아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트와 에틸 (S)-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 제조 할 수 있으며, 이들 물질은 또한 중요한 약학적 중간물질이다. 실시에 2와 3에서 기재한 바와 같이, 상응하는 중간물질은 상기 경우에서 상응하는 혼합 무수물을 단리하지 않고도 매우 고 수율로 수득할 수 있다. 특히, 상기 반응은 보조 염기로서 3급 아민(본원에서는 트리에틸아민)을 사용하여 보호된 아미노프로피온산, 예를 들면 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 또는 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산과 상기한 바와 같은 반응성 산 유도체(본원에서는 두 경우 모두에서 피발로일 클로라이드)와 반응시켜서 이루어진다. 아미노프로피온산의 아미노 보호기는 임의의 적절한 아미노 보호기일 수 있으며, 벤질옥시카보닐과 3급-부톡시카보닐 보호기가 바람직하다. 생성된 혼합 무수물인 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노프로피온산-2,2-디메틸프로피온산 무수물과 (S)-2-3급-부톡시-카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸프로피온산 무수물이, 예를 들면 인산 칼륨으로 완충된 수성 에틸 아세테이트 현탁액중에서 에틸(피페리딘-4-일옥시)-아세테이트와 반응하여서 상기한 중간물질을 제공할 수 있다. 이들 중간물질은 추가로 가공되어서 약학적으로 활성인 물질을 제공할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 방법을 사용하여, 피브리노겐 수용체 길항제인 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트를 제조하기 위하여 상기 중간물질을 사용할 수있다(문헌 [Alig 등, (1992), J. Med. Chem. 35, 4393-4407; Weller 등, (1996), J. Med Chem. 39, 3139-3147]참조). 이 물질을 제조하기 위하여 상기 방법은, 보호기를 상기한 중간물질로부터 절단하고, 수득된 아민을 상응하는 산 염화물로 전환시키고, 이어서 히드록시아민과 반응시켜서 목적하는 물질을 생성시키므로써 수행할 수 있다. 구체적으로, 벤질옥시카보닐 보호기는 수소화 반응에 의해 절단될 수 있으며, 3급-부톡시카보닐 보호기는 각각 에틸 (S)-[1-(2-벤질옥시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-이세테이트와 에틸 (S)-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터의 산에 의해 절단할 수 있다. 그 다음, 유리된 아민은 실시예 4에 따라 4-시아노벤조일 클로라이드(티오닐 클로라이드와 4-시아노벤조산으로부터 제조됨)와 반응하고, 이어서 히드록시아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민과 반응하고, 산성 매질중에서 후처리하여 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트로 전환시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 상기한 제 1 단계에서 혼합 무수물을 제조하고, 이를 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키므로써 하기 화학식 5의 에스테르로 전환시키는) 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure kpo00007
[화학식 5]
Figure kpo00008
상기 식에서, R2는 알킬기이고, 바람직하게는 에틸 또는 3급-부틸이다.
이어서, 이미노 보호기 R를 절단할 수 있고, 임의적으로 R2그룹은 에틸 에스테르로 에스테르 교환 반응될 수 있고, 이미노 보호기의 절단과 에틸 에스테르로의 에스테르 교환 반응은 사용되는 보호기에 띠라, 예를 들면 3급-부틸 보호기의 경우에는 H2SO4/에탄올과의 반응에 의해 동시에 실시될 수 있다. 이어서, 생성되는 하기 화학식 6의 아민은 4-시아노벤조일 클로리이드와 반응하여서 하기 화학식 7의 회합물을 생성할 수 있다.
[화학식 6]
Figure kpo00009
[화학식 7]
Figure kpo00010
상기 식에서, R2는 상기한 바와 같다.
또는, 예를 들어 벤질옥시카보닐 보호기를 사용하는 경우, 보호기의 절단은 수소화 반응, 이어지는 4-시아노벤조일 클로라이드와의 반응 및 상응하는 에틸 에스테르(R2는 에틸)로의 에스테르 교환 반응에 의해 이루어질 수 있다. 물론, 상응하는 에틸에스테르는, R2가 에틸인 화학식 4의 화합물을 통해 실시에 4에 기재된 바와 같이 동시에 도입될 수 있다. 이어서, 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]아세데이트는 히드록시아민 하이드로클로라이드와 화학식 7의 화합물을 반응시키므로써 수득할 수 있다.
필요시에, 수득된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 제한적인 특징도 갖지 않는다.
[실시예]
[실시예 1 : N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴(S-퀴나르긴)의 제조방법]
퀴놀린-2-카복실산(베네킴 에스.에이. : Benechim S.A.) 34.60g(200mmol)을 교반하에 보호 가스아래에서 0 내지 5℃로 에틸 아세테이트(플루카 : Fluka) 350㎖ 중에 현탁시키고, 피발로일 클로라이드(플루카) 250㎖(200mmol)으로 처리하였다.
트리에틸아민(플루카) 28.0㎖(200mmol)을 30분 이내에 백색 현탁액에 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 이어서, 상기 현탁액을 30분동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 냉각(0 내지 5℃) 에틸 아세테이트(플루카) 100㎖로 세척하였다. 상기 여액은, 융점이 47℃이고, MS [M+H]+가 258이고, IR이 1750cm-1, 1775cm-1인 생성된 2,2-디메틸-프로피온산-퀴놀린-2-카복실산 무수물을 함유하였다. 냉각(0 내지 5℃)된, 옅은 황색 여액을 모으고, 5분 이내에 강하게 교반하면서 냉각(0 내지 5℃) 탈이온수 350㎖중 L-아스피라긴(플루카) 30.0g(200mmol), 수산화 나트륨(플루카) 8.0g(200mmol) 및 중탄산 나트륨 16.80g(200mmol)의 미리 냉각한 용액으로 처리하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 이어서, 냉각기를 제거하고, 옅은 녹색의 2상계를 실온에서 약 17시간동안 교반하였다. 무색의 2상계중 수상을 교반하면서 아르곤하에 메탄올(머크, Merck) 20O㎖으로 처리하였다. 그 다음, 25% 염산(머크) 49㎖을 적점하여 pH 3.0이 되도록 하였다. 그 동안, 온도가 28℃까지 상승되고 결징화가 시작된다. 백색 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 필터로 거른 필터 케이크를 총 80㎖의 냉각(0 내지 5℃) 탈이온수로 세척하고, 5℃/10mbar로 6시간동안 회전 증발기로 건조시켰다.
수율 : 백색 결정 형태의 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴 47.52g(83%) [융점 : 209℃ (분해), HPLC 분석 : 99.8%(면적)]
[실시예 2 : 에틸 (S)-[1-(2-벤질옥시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트의 제조방법]
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산(아미노 작용기를 벤질옥시카보닐 유도체로 보호하므로써 상응하는 아미노카복실산으로부터 수득할 수 있음, 보단스키등, 상기 문헌) 55.8g(250mmol)을 교반하면서 아르곤하에 에틸 아세테이트(플루카)560㎖에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드(플루카) 31.0㎖(250mmol)으로 처리하였다. 트리에틸이민(플루카) 35.0㎖을 옅은 황색 용액에 30분 이내에 점적하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 백색 현탁액이 형성되었다. 백색 침전물을 미리 냉각한 유리 필터(G3)로 여과하여 거르고, 필터 케이크를 냉각 에틸 아세테이트(0 내지 5℃, 플루카) 140㎖로 세척하였다. 무수물을 함유한 무색 투명의 액체인 모아진 여액에 에틸 (피페리딘-4-일옥시)-아세테이트 하이클로라이드 (애탄올/염산과의 에스테르 교환 반응에 의해 상응하는 3급-부틸 화합물로부터 수득가능함 (알리그 등, 상기 문헌)) 55.9g(25Ommol)와 Na3PO4.3H2O 66.6g(250mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 5 내지 10℃에서 탈이온수 500㎖로 30초 이내에 아르곤 하에서 격렬하게 교반시키면서 처리하고, 온도를 20℃까지 상승시켰다. 무색 2상계를 20 내지 25℃에시 1시간동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 수상을 분리시키고, 유기상을 1M 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 1N 암모니아 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 약 50g상에서 건조시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 약 100㎖으로 세척하였다. 모아진 여액을 회전 증발기에서 증발시키고, 유성 잔류물을 에탄올 100㎖으로 취하였다. 투명한 용액을 50℃/20mbar에서 증발시켜서 에틸 (S)-[1-(2-벤질옥시카보닐-아미노프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 90.2g(92중량%)를 무색 투명한 오일로서 제공하였다.
[실시예 3 : (S)-[1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트의 제조방법]
(S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산(플루카)47.3g(250mmol)을 교반하면서 아르곤하에 에틸 아세테이트(플루카) 560㎖에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드(d=98, 플루카) 31.0㎖(250mmol)으로 처리하였다. 옅은 황색 용액을 트리에틸아민(d=0.726, 플루카) 35.0㎖(250mmol)으로 30분 이내에 점적하여 처리하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 백색 현탁액이 형성되었다. 백색 침전물을 미리 냉각한 소결 유리 필터(G3)로 여과하여 거르고, 필터 케이크를 냉각 에틸 아세테이트(0 내지 5℃, 플루카) 140㎖로 세척하였다. 옅은 황색 용액인 모아진 여액에 에틸(피페리딘-4-일옥시)-아세테이트 하이드로클로라이드 55.9g(17.HCl, 250mmol)와 K3PO4.3H2O 66.6g(25Ommol, 머크)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 5 내지 10℃에서 아르곤 하에서 격렬하게 교반시키면서 탈이온수 500㎖를 사용하여 처리하고, 온도를 20℃까지 상승시켰다. 무색 2상계를 20 내지 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 수상을 분리시키고, 유기상을 1M 중탄산 나트륨 용액 500㎖로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 약 50g상에서 건조시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 약 100㎖으로 세척하였다. 모아진 여액을 회전 증발기에서 50℃/20mbar로 증발시켜서, 에틸 (S)-[1-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 85.5g(95중량%)를 무색 투명한 오일 형태의 조생성물로 제공하였다(HPLC 분석 : 88.9% (면적)).
[실시예 4 : 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐옥시]-아세테이트의 제조방법]
상기한 화합물을 제조하기 위하여, 에탄올 450㎖중 에틸 (S)-[1-(2-벤질옥시카보닐아미노프로피오닐)-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 90.2g(230mmol)을 10% 팔라듐/목탄 4.5g으로 처리하고, 생성된 용액을 1.1bar의 수소압하에 22 내지 24℃에서 격렬하게 교반시키면서 40분동안 수소화 반응시켰다. 배기후에, 수소첨가 용기를 다시 충전시키고 추가로 30분동안 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 스피덱스(디칼라이트 스피덱스 : Dicalite Speedex) 30g 상에서 여과하고, 수득된 필터 케이크를 에탄올 450㎖로 세척하고 모아진 투명 여액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 32㎖(230mmol)으로 처리하였다. 이 용액에 톨루엔 80㎖중 4-시이노벤조일클로라이드 38g(230mmol)의 얻은 광색 용액을 교반하에 첨가하고, 온도를 0 내지 5℃로 상승시켰다. 옅은 황색 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 히드록시아민 하이드로클로라이드(플루카) 31.9g(460mmol)과 트리에틸아민(플루카) 64㎖(460mmol)으로 처리하고, 온도를 약 28℃까지 상승시켰다. 백색 현탁액을 실온(20 내지 25℃)에서 17시간동안 교반하고, 1시간후에 거의 투명한 현탁액이 형성된 후에 백색 침전물이 형성되었다. 백색 현탁액을 25% 염산 36㎖으로 처리하였다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간동안 교반하고, 미리 냉각한 소결 유리 필터(G3)로 거르고, 필터 케이크를 냉각 에탄올 250㎖으로 세척하였다. 이어서, 중량이 일정할 때까지 건조시켜서 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트 70.6g(73중량%)를 제공하였다. 이 분말을 환류하에 교반시키면서 에탄올 560㎖와 물 140㎖의 혼합물중에 용해시키고, 상기 용액을 2시간 이내에 실온까지 냉각시킨 다음, 1시간 동안 0 내지 5℃의 온도에서 교반하였다. 상기 용액을 미리 냉각한 유리 필터(G3)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 냉각 에탄올(0 내지 5℃) 140㎖과 냉각수(0 내지 5℃) 35㎖의 혼합물로 세척하고, 이어서 상기 생성물을 50℃/20mbar로 중량이 일정할 때까지 건조하였다. 생성된 백색 결정(65.6g, 68중량%)을 에탄올 528㎖와 물 132㎖의 혼합물에 현탁시키고 활성 목탄(Norit SX-1)3.3g으로 처리하였다. 어두운 현탁액을 15분동안 환류하에 가열하고, 65 내지 70℃로 냉각시킨 다음, 유리 필터를 통해 미리 가열한 깔때기에 첨가하였다. 여액을 교반하고, 침전물을 60℃에서 분리시켰다. 백색 현탁액을 3시간 이내에 실온으로 냉각시키고, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 교반후에 상응하는 미리 냉각한 소결 유리 필터(G3)를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 냉각 에탄올 132㎖와 물 33㎖의 혼합물(0 내지 5℃)로 세척하고, 이어서 50℃/20mbar로 중량이 일정할 때까지 건조시켰다.
수율 : 60.15g(55%)
융점 : 212 내지 213℃
ee(HPLC) ＞ 99.9%
선광도 [α]365+ 223.5 (c=1.0; HCl)
[실시예 5 : 또 다른 혼합 무수물의 제조방법]
또 다른 혼합물을 실시예 1 내지 3과 유사하게 본 발명에 따른 방법으로 제조할 수 있다. 또 다른 반응 결과를 하기의 표 1에 기재하였다.
[표 1a]
Figure kpo00011
[표 1b]
Figure kpo00012
본 발명의 혼합 무수물의 제조방법은, 펩티드 합성에서의 용도 및/또는 약학적으로 활성인 물질 또는 상응하는 중간물질을 값비싼 후처리 및 정제를 실시하지 않으면서도 고수율로 수득할 수 있게 한다.

Claims (15)

  1. 산으로서 카복실산과 반응성 산 유도체로서 산 할라이드, 산 무수물 또는 알킬 할로포르메이트의 혼합물에 보조 염기로서 3급 아민, 또는 카복실산의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 첨가하는 것을 포함하는, 혼합 무수물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 피발로일 클로라이드, 이소발레로일 클로라이드 또는 에틸 클로로포르메이트를 반응성 산 유도체로서 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 알칸카복실산 또는 보호된 아미노카복실산을 산으로서 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산 R1-COOH의 반응성 유도체를 사용하여 퀴놀린-2-카복실산을 하기 화학식 2의 퀴놀린-2-카복실산 무수물로 전환시키는 방법.
    [화학식 2]
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R1은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하며 치환될 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리 또는 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
  5. 제6항에 있어서, 수득된 화학식 2의 퀴놀린-2-카복실산 무수물을, 아스파라긴을 사용하여 퀴나르긴으로 전환시키는 방법.
  6. 제7항에 있어서, 화학식 2의 퀴놀린-2-카복실산 무수물을, L-아스파라긴을 사용하여 N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라긴으로 전환시키고, 이어서 이를 2-[3(S)-아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-3급-부틸-데카히드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드와 반응시켜 N-3급-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드를 수득하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 산을, 산 R1-COOH의 반응성 유도체를 사용하여 하기 화학식 3의 무수물로 전환시키는 방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00014
    [화학식 3]
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R은 아미노 보호기이고, R1은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하며 치환될 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리 또는 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
  8. 제9항에 있어서, (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 또는 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸-프로피온산의 반응성 산 유도체를 반응시키는 것을 포함하는, (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산 무수물 또는 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸-프로피온산 무수물을 제조하는 방법.
  9. 제9항에 있어서, a) 수득된 무수물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 에스테르로 전환시키고, b) 아미노 보호기 R을 절단하고, d) 생성된 하기 화학식 6의 아민을, 4-시아노벤조일 클로라이드를 사용하여 하기 화학식 7의 화합물로 전환시키고, e) 히드록시아민 하이드로글로라이드와 하기 화학식 7의 화합물을 반응시켜서 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]-옥시]아세테이트를 수득하는 방법.
    [화학식 4]
    Figure kpo00016
    [화학식 5]
    Figure kpo00017
    [화학식 6]
    Figure kpo00018
    [화학식 7]
    Figure kpo00019
    상기 식에서, R은 아미노 보호기이고, R2는 C1-8알킬기이다.
  10. 하기 화학식 2의 무수물,
    [화학식 2]
    Figure kpo00020
    상기 식에서, R1은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하며 치환될 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리 또는 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다.
  11. (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸-프로피온산 무수물, (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산-2,2-디메틸프로피온산 무수물 및 2,2-디메틸-프로피온산-퀴놀린-2-카복실산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무수물.
  12. 제8항에 있어서, 수득된 N-3급-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드를 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르로 전환시키는 방법.
  13. 제11항에 있어서, b) 단계후 또는 b) 단계와 동시에 c) R2기를 에스테르 교환 반응시켜 에틸 에스테르로 만드는 단계를 수행하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, d) 단계후 R2기를 에스테르 교환 반응시켜 에틸 에스테르로 만드는 단계를 수행하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, e) 단계에서 수득된 에틸 [Z]-(S)-[[1-[2-[[4-(아미노-히드록시이미노-메틸)-벤조일]아미노]-1-옥소프로필]-4-피페리디닐]-옥시]아세테이트를 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
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