ES2289786T3 - Construcciones artificiales de colorantes inestables frente a los acidos y disociables enzimaticamente para el diagnostico con luz del infrarrojo proximo y para la terapia. - Google Patents

Construcciones artificiales de colorantes inestables frente a los acidos y disociables enzimaticamente para el diagnostico con luz del infrarrojo proximo y para la terapia. Download PDF

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Bjorn Riefke
Wolfhard Semmler
Wolfgang Wrasidlo
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Abstract

Compuestos de la fórmula general I (F - L)m - A (I) una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde la línea discontinua representa un enlace opcional; X es oxígeno o azufre; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1 - 6, trihalometilo, trihalometoxi, alquenilo C2 - 6, alquiloxi C1 - 6, hidroxi-alquiloxi C1 - 6, alquiloxi C1 - 6-alquiloxi C1 - 6, alquiloxicarbonilo C1 - 6, aminoalquiloxi C1 - 6, mono- o di(alquil C1 - 6)aminoalquiloxi C1 - 6, Ar 1 , Ar 1 alquilo C1 - 6, Ar 1 oxi o Ar 1 alquiloxi C1 - 6; cada uno de R 3 y R 4 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1 - 6, alquiloxi C1 - 6, Ar 1 oxi, alquiltio C1 - 6, di(alquil C1 - 6)amino, trihalometilo o trihalometoxi; R 5 es...

Description

Construcciones artificiales de colorantes inestables frente a los ácidos y disociables enzimáticamente para el diagnóstico con luz del infrarrojo próximo y para la terapia.
El invento se refiere a compuestos disociables enzimáticamente para el diagnóstico in-vivo e in-vitro mediante una radiación del infrarrojo próximo (radiación de NIR, de Near Infrared Radiation), a la utilización de estos compuestos como agentes de diagnóstico y terapéuticos ópticos, y a agentes de diagnóstico que contienen estos compuestos.
La generación de imágenes con radiación del infrarrojo próximo es un procedimiento de diagnóstico no invasivo, en el que se aprovecha la alta permeabilidad de un tejido biológico para una luz con una longitud de onda entre 650 y 1.000 nm. Al contrario que una luz de la región espectral ultravioleta y visible, que sólo puede penetrar en los milímetros más superiores del tejido, en el caso de utilizarse una luz del infrarrojo próximo se consiguen unas profundidades de penetración en el tejido de hasta varios centímetros. Las causas de la profundidad, en principio pequeña, de penetración de la luz, son la absorción de colorantes propios del cuerpo, predominantemente de la hemoglobina y del agua, los cuales, sin embargo, tienen unos valores mínimos en la región espectral de la luz del infrarrojo próximo comprendida entre 650 y 1.000 nm. Esta región espectral con la más grande transparencia óptica de los tejidos se denomina, por lo tanto, también como ventana diagnóstica/terapéutica (Boulnois, J., Lasers Med Sci 1986, 1:47-66).
Junto a los modernos procedimientos de generación de imágenes, tales como los de rayos X, de la tomografía por resonancia magnética o del diagnóstico por ultrasonidos, un especialista en diagnósticos tiene a disposición otro procedimiento adicional para la representación de tejidos en imágenes (Haller, E.B., Time-resolved transillumination and optical tomography (Transiluminación resuelta en el tiempo y tomografía óptica), J Biomed Optics 1996, 1:7-17).
La utilización de una radiación de NIR para el registro dependiente de un sitio del flujo sanguíneo y del grado de oxigenación en el cerebro de lactantes mediante la detección de la absorción de hemoglobina/desoxihemoglobina es un procedimiento conocido y aplicado desde hace años (Jöbsis, F.F., Science 1977, 198:1.264-67; Chance, B., Leigh, J.S., Miyake, H. y colaboradores, Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85: 4.971-75; Benaron D.A. y colaboradores, Science 1993, 33: 369A.).
El problema esencial en el caso del aprovechamiento de una radiación del infrarrojo próximo es la fuerte dispersión de la luz, por lo que incluso en el caso de presentarse diferentes propiedades fotofísicas de un objeto delimitado nítidamente y de su entorno, este objeto se resalta sólo de una manera no nítida. El problema aumenta al crecer la distancia del objeto desde la superficie y se puede considerar como un principal factor limitador tanto en el caso de la transiluminación como también en el caso de la detección de una radiación con fluorescencia. Por lo tanto, ciertos colorantes como agentes de contraste, que determinan las propiedades ópticas de los tejidos y que conducen a una absorción y a una fluorescencia aumentadas de los tejidos que se han de detectar, pueden hacer posible una detección inequívoca incluso en el caso de una pequeña resolución en un sitio. En este caso, el comportamiento de absorción de tales compuestos colorantes se puede aprovechar como una información generadora de imágenes. Si los colorantes poseen, además de esto, la propiedad de emitir la energía absorbida como radiación de fluorescencia, entonces ésta se puede aprovechar asimismo como información generadora de imágenes. En este contexto, se detecta por separado la radiación de fluorescencia desplazada hacia el rojo con respecto a la radiación de excitación. La ventaja consiste, entre otras cosas, en el hecho de que el tejido propiamente dicho tiene en la región de NIR una fluorescencia propia extremadamente pequeña y, por consiguiente, el fondo es mínimo (S. Folli y colaboradores, Cancer Research 54, 2.643-9 (1994); B. Ballou y colaboradores, Cancer Immunol. Immunother. 41, 257-63 (1995); X. Li y colaboradores, SPIE Volumen 2.389, 789-98 (1995)).
En el diagnóstico por fluorescencia, la premisa para esto es una diferencia suficiente, lo más alta que sea posible, en la emisión de fluorescencia entre el tejido que se ha de detectar y el tejido circundante. Esto se puede conseguir, en principio, mediante una diferencia en la concentración del colorante fluorescente en un determinado momento después de una aplicación de la sustancia. En particular, para el diagnóstico en capas más profundas de los tejidos, esta diferencia no es suficiente con frecuencia en el caso de utilizarse sustancias con un comportamiento inespecífico de enriquecimiento.
El invento se basa, por consiguiente, en la misión de poner a disposición nuevos compuestos, que superen las desventajas del estado de la técnica.
El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al invento por medio de unos compuestos de la fórmula general (I)
(I)(F-L)_{m}-A
en la que
F
representa una molécula de un colorante, con por lo menos un máximo de absorción situado entre 600 y 1.200 nm.
L
representa una estructura engarzadora, que es disociada por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas y enzimas bacterianas,
m
es un número comprendido entre 1 y 80,
\quad
verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
A
es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
D
es una macromolécula no biológica,
B
es una biomolécula,
L
tiene el significado antes mencionado,
W
representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
o
es un número comprendido entre 1 y 20,
\quad
y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
A
representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
D, B, L, W y o tienen los significados antes mencionados.
La propiedad especial en lo que se refiere a la detección in vivo de la emisión de fluorescencia en el infrarrojo próximo por los compuestos conformes al invento, consiste en que éstos tienen una emisión de fluorescencia desde pequeña hasta incluso inexistente, y tan sólo después de una disociación de esta construcción artificial o respectivamente de la separación del colorante con respecto de la construcción artificial en el sitio diana (p.ej. un tumor, inflamaciones) aparece un aumento de la señal de fluorescencia. La diferencia efectiva de la señal de fluorescencia entre el tejido que se ha de detectar y el tejido circundante es determinada, conforme a ello, por
a)
la diferencia de concentraciones debida a mecanismos farmacocinéticos y
b)
por la diferencia en el rendimiento cuántico de fluorescencia en el momento del diagnóstico.
Se encontró que la fluorescencia de los colorantes es extinguida, cuando una molécula de colorante se acopla con otra molécula (dímero) mediando conservación de los compuestos conformes al invento, es decir que aparece una emisión de fluorescencia extremadamente pequeña en comparación con la correspondiente molécula de colorante en el estado no fijado. Además de esto, se encontró que aparece una extinción comparable, cuando están acopladas con el colorante fluorescente otras moléculas con estructuras aromáticas, que pueden ser tanto colorantes como también sustancias activas (p.ej. agentes citostáticos o antibióticos). Sorprendentemente, aparece asimismo una extinción en el caso del acoplamiento de los colorantes con anticuerpos, fragmentos de anticuerpos y proteínas.
Fundamentalmente, los colorantes, que son un componente estructural de los compuestos conformes al invento, se deben de distinguir en su forma monomérica no conjugada por unos altos coeficientes molares de absorción y por unos altos rendimientos cuánticos de fluorescencia.
Unos compuestos de la fórmula general I, preferidos conformes al invento, se distinguen porque F y/o A representan un
\quad
colorante de polimetina, un colorante de tetrapirrol, un colorante de tetraazapirrol, un colorante de xantina, un colorante de fenoxazina o un colorante de fenotiazina.
Se prefieren especialmente las estructuras tomadas de la clase de los colorantes de polimetina, puesto que éstos tienen unos máximos de absorción con unos coeficientes molares de absorción muy altos en la región espectral del infrarrojo próximo, comprendida entre 700 y 1.000 nm (\varepsilon hasta de 300.000 l mol^{-1} cm^{-1}), tales como, por ejemplo, colorantes de cianina, colorantes de escuarilio y colorantes de croconio, así como colorantes de merocianina y
oxonol.
\newpage
Por añadidura, se prefieren los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, en los que F y/o A representan un colorante de cianina de la fórmula general II
1
en la que
R^{1} hasta R^{4} y R^{7} hasta R^{10} representan, independientemente unos de otros, un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o un grupo nitro, o representan un radical -COOE^{l}, -CONE^{1}E^{2}, NHCOE^{l}, -NHCONHE^{1}, -NE^{1}E^{2}, -OE^{1}, -OSO_{3}E^{l}, -SO_{3}E^{l}, -SO_{2}NHE^{1}, -E^{1},
\quad
pudiendo representar E^{1} y E^{2}, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} saturada o insaturada, ramificada o lineal, pudiendo formar la cadena o partes de esta cadena eventualmente una o varias unidades de C_{5}-C_{6} cíclicas aromáticas o saturadas o de C_{10} bicíclicas, y estando interrumpida la cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} por 0 a 15 átomos de oxígeno y/o por 0 a 3 grupos carbonilo y/o estando sustituida ésta con 0 a 5 grupos hidroxi, 0 a 5 grupos éster, 0 a 3 grupos carboxilo, o respectivamente 0 a 3 grupos amino,
y pudiendo radicales R_{1} - R_{4} y/o R_{7} - R_{10} en cada caso contiguos estar unidos unos con otros mediando formación de un anillo de carbono aromático de seis miembros,
R^{5} y R^{6} representan, independientemente uno de otro, un radical -E^{1} con el significado antes indicado o una cadena de sulfoalquilo de C_{1}-C_{4},
y/o R^{1} hasta R^{10} representan una unión con L,
Q es un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
\quad
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o un grupo nitro o un radical -NE^{1}E^{2}, -OE^{1} ó -E^{1}, teniendo E^{1} y E^{2} los significados antes indicados o representando una unión con L,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical E^{1} con el significado antes indicado,
b significa un número 0, 2 ó 3
\newpage
X e Y significan independientemente uno de otro, O, S, -CH=CH- o un fragmento
3
en el que
\quad
R^{13} y R^{14} significan independientemente uno de otro, hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1} - C_{10} saturada o insaturada, lineal o ramificada, que puede estar interrumpida por hasta 5 átomos de oxígeno y/o puede estar sustituida con hasta 5 grupos hidroxi, y verificándose que los radicales R^{13} y R^{14} pueden estar unidos uno con otro mediando formación de un anillo de 5 o 6 miembros.
Otro objeto del invento son compuestos de la fórmula general (I), en los que ciertos colorantes están unidos con una molécula terapéuticamente activa a través de un enlace disociable en condiciones fisiológicas, o un colorante y una sustancia activa se acoplan con biomoléculas o con moléculas de soporte no biológicas a través de enlaces disociables en condiciones fisiológicas.
Se prefieren especialmente unas construcciones, en las que la fluorescencia del colorante es extinguida en el estado acoplado y la actividad terapéutica de la molécula activa es enmascarada mediante el acoplamiento con el colorante o respectivamente con la molécula de soporte (efecto de pro fármaco). La disociación del enlace conduce a un aumento de la emisión de fluorescencia con una liberación simultánea de la actividad de la sustancia activa.
Las sustancias activas W y/o A en la fórmula general (I) conforme al invento son, por ejemplo, los compuestos expuestos a continuación:
antibióticos: aclacinomicina, actinomicina F_{1}, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carrubicina, carcinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, tubercidina, zorrubicina,
compuestos análogos a ácido fólico: denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato,
compuestos análogos a pirimidina: ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-fluoro-uracilo,
compuestos análogos a purina: fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina y derivados de los citados compuestos,
sustancias alquilantes: alquilsulfonatos, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, nitroureas, compuestos nitrogenados,
sustancias activas hormonalmente tales como andrógenos, antiadrenales, antiandrógenos, antiestrógenos, estrógenos, compuestos análogos a LH-RH y progestógenos,
así como otras sustancias eficaces citostáticamente, tales como taxol y derivados de taxol.
Otras sustancias activas son ciertas sustancias fotodinámicamente activas, que se distinguen por la capacidad de desarrollar, después de haber sido excitadas, un efecto fotosensibilizador mediante formación de un oxígeno singlete citotóxico y de radicales. Tales compuestos son en primer término tetrapirroles o respectivamente tetraazapirroles, por ejemplo porfirinas, benzoporfirinas, clorinas, purpurinas, ftalocianinas, naftalocianinas y derivados de los compuestos mencionados. Otros compuestos son porfirinas expandidas, porficenos y colorantes de oxazina o respectivamente fenoxazina.
El enlace químico, que está contenido de acuerdo con la fórmula general (I) en la estructura engarzadora L, está constituido estructuralmente de tal manera, que ésta es disociada en el caso de presentarse determinados parámetros fisiológicos, mediante los que son caracterizados los tejidos enfermos (tumores) y que se diferencian de las zonas de tejidos normales.
La disociación de los compuestos conformes al invento puede ser efectuada por medio de enzimas, que se presentan en los tejidos que se han de detectar (p.ej. tumores, inflamaciones bacterianas) en una concentración aumentada.
Objeto del invento son, por lo tanto, unos compuestos con unas estructuras engarzadoras L, que son disociados enzimáticamente por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, oxidasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas, transferasas y enzimas bacterianas, por ejemplo amidasas de penicilinas así como \beta-lactamasas, veáse la cita de P. D. Senter y colaboradores, Bioconjugate Chem. 6 (1995), 389-94).
Preferidas estructuras disociables enzimáticamente, son ciertas secuencias de péptidos de cadena corta, tales como, por ejemplo, ciertas secuencias que contienen la secuencia de aminoácidos Val-Leu-Lys.
La cinética, que conduce a un enriquecimiento en el tejido que se ha detectar o respectivamente a un correspondiente gradiente de concentraciones en un momento determinado después de una aplicación, debe de correlacionarse tanto con la cinética de la disociación de los compuestos conformes al invento como también con la cinética de la evacuación de la molécula de colorante q1ue se libera y ha de conducir a un efecto sinérgico.
Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I), conformes al invento, se distinguen porque A y/o B representan un anticuerpo, los conjugados y fragmentos de éste, péptidos y proteínas específicos/as, receptores, enzimas, substratos de enzimas, nucleótidos, ácidos ribonucleicos o ácidos desoxirribonucleicos naturales o sintéticos o sus modificaciones químicas, tales como aptámeros u oligonucleótidos antisentido, lipoproteínas, lectinas, hidratos de carbono, mono-, di- o trisacáridos, oligo- o polisacáridos, o derivados de oligo o polisacáridos, lineales o ramificados, o un dextrano.
Además, se prefieren los compuestos de la fórmula general (I), conformes al invento, en los que D representa un poli(etilenglicol), un poli(propilenglicol), una polilisina o dendrímeros de polilisina o sus derivados.
La unión de los elementos estructurales A, D, B, L y W se efectúa o bien directamente o a través de grupos funcionales usuales. Tales grupos son, por ejemplo, ésteres, éteres, aminas secundarias y terciarias, amidas, grupos de tiourea, urea, carbamato o estructuras de maleimida.
Otro objeto del invento es la utilización de los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, para el diagnóstico in vivo de zonas de tejidos enfermos mediante una radiación de NIR así como para la terapia de zonas de tejidos enfermos.
Es objeto del invento además un agente de diagnóstico óptico para el diagnóstico in vivo de zonas de tejidos enfermos mediante una radiación de NIR, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I), conforme al invento.
Estos agentes se preparan según los métodos conocidos para un experto en la especialidad, eventualmente mediando utilización de sustancias auxiliares y/o de vehículo usuales así como de agentes diluyentes y similares. A esto pertenecen electrólitos fisiológicamente compatibles, tampones, detergentes y sustancias destinadas a la adaptación de la osmolaridad así como al mejoramiento de la estabilidad y la solubilidad. Mediante las medidas habituales en la farmacia
se ha de procurar la esterilidad de las formulaciones en el caso de la preparación y en particular antes de la aplicación.
La síntesis de los colorantes F y A se efectúa según métodos conocidos de la bibliografía, p.ej.
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Los colorantes se sintetizan apoyándose en métodos conocidos de la bibliografía con unos sustituyentes, que contienen enlaces disociables por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas, y enzimas bacterianas, o a partir de los cuales se pueden formar después del acoplamiento tales enlaces; p.ej. de acuerdo con
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Los siguientes Ejemplos ilustran el invento:
Ejemplos 1. Síntesis de la sal de sodio de 5-(1-oxoetil)-1,1'-(4-sulfobutil)-indotricarbocianina 1 (Figura 1)
La (4-hidrazino-fenil)-metil-cetona se sintetiza a partir de la (4-amino-fenil)-metil-cetona por diazotación y reducción con SnCl_{2} (apoyándose en la cita de T. Górecki y colaboradores, J. Heterocyclic Chem. 33 (1996) 1.871-76).
4,8 g (32 mmol) de (4-hidrazino-fenil)-metil-cetona, 5,4 g de acetato de sodio y 3,9 g (45 mmol) de 3-metil-2-butanona se agitan en 40 ml de ácido acético durante 1 h a la temperatura ambiente y durante 4 h a 120ºC. La mezcla de reacción se concentra por evaporación en vacío, se recoge en 300 ml de diclorometano y la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl. Después de haber secado sobre MgSO_{4}, se obtienen 7,5 g de un aceite de color pardo. Éste se calienta a 140ºC con 6,5 g (48 mmol) de 1,4-butanosultona durante 5 h, después de haber enfriado, se mezcla agitando con acetona y el material sólido precipitado se purifica mediante una cromatografía (RP C-18, agente eluyente una mezcla de metanol y agua). Rendimiento: 2,5 g (23%) de 5-(1-oxoetil)-1-(4-sulfobutil)-2,3,3-trimetil-3H-indolenina 2.
Para la preparación del colorante 1 se agitan 0,5 g (1,7 mmol) de 1-(4-sulfobutil)-2,3,3-trimetil-3H-indolenina 3 con 0,47 g (1,6 mmol) del hidrocloruro del dianilo de aldehído glutacónico en 10 ml de anhídrido de ácido acético durante 30 min a 120ºC. Después de haber enfriado, se mezcla con 0,6 g (1,8 mmol) de 2, 10 ml de anhídrido de ácido acético, 4 ml de ácido acético y 0,5 g de acetato de sodio y se calienta a 120ºC durante 30 min. La solución de color azul oscuro se enfría, se mezcla agitando con 200 ml de un éter y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de una purificación por cromatografía (RP C-18, agente eluyente una mezcla de metanol y agua) y de una liofilización, se obtienen 0,3 g (26%) del producto 1.
Análisis elemental:
Calc.: C 61,99 H 6,33 N 3,91 S 8,95
Enc.: C 61,73 H 6,49 N 3,80 S 8,78
Absorción: \lambda_{max} (H_{2}O) = 748 nm (\varepsilon = 148.000 l mol^{-1} cm^{-1}).
2. Preparación del espirodímero simétrico 10 (Figura 2)
0,1 g (0,47 mmol) de 3,9-dietiliden-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano (sintetizado de acuerdo con M. Crivello y colaboradores, J. Polymer Sci.: Parte A: Polymer Chem. 34 (1996) 3.091-3.102) y 0,11 g (0,94 mmol) de 6-amino-1-hexanol se agitan en 15 ml de dietil-éter durante 24 h a la temperatura ambiente y el disolvente se concentra por evaporación en vacío. El residuo se seca en una bomba de aceite y se hace reaccionar sin ninguna purificación adicional.
0,2 g (0,28 mmol) de la sal de sodio de 5-carboxi-bis-1,1'-(4-sulfobutil)indotricarbocianina 9 se agitan en 15 ml de diclorometano en común con 0,09 g (0,28 mmol) de TBTU y 30 mg de trietilamina durante 30 min y se mezclan con 0,06 g (0,14 mmol) del compuesto espiro antes mencionado, en 2 ml de diclorometano.
Después de haber agitado durante 18 h a la temperatura ambiente, el producto se precipita con dietil-éter y se purifica mediante una cromatografía (RP C-18, agente eluyente una mezcla de metanol y un tampón de fosfato 10 mM pH 8). Después de una liofilización, las sales se precipitan con una mezcla de metanol y diclorometano. Se obtienen 68 mg (26%) del producto 10.
4
Espectro de absorción VIS/NIR de 10 (5 \mumol/l en un tampón de fosfato de pH 8).
Rendimiento cuántico de fluorescencia Q = 0,2% (5 \mumol/l en un tampón fosfato de pH 8; referido al verde de indocianina como patrón).

Claims (11)

1. Compuestos de la fórmula general I
(I)(F-L)_{m}-A
en la que
F
representa una molécula de un colorante de cianina, escuarilio, croconio, merocianina u oxonol con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm,
L
representa una estructura engarzadora, que contiene un enlace disociable enzimáticamente, que es disociado por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas y enzimas bacterianas,
m
es un número comprendido entre 1 y 80,
\quad
verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
A
es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
D
es una macromolécula no biológica,
B
es una biomolécula,
L
tiene el significado antes mencionado,
W
representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
o
es un número comprendido entre 1 y 20,
\quad
y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
A
representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
D, B, L, W y o tienen los significados antes mencionados.
2. Compuestos de la fórmula general I
(I)(F-L)_{m}-A
en la que
F
representa una molécula colorante de cianina, escuarilio, croconio, merocianina u oxonol con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm,
L
representa una estructura engarzadora disociable enzimáticamente, que se compone de una secuencia peptídica de cadena corta
m
es un número comprendido entre 1 y 80,
\quad
verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 1 y 3,
A
es una molécula de un colorante con por lo menos un máximo de absorción comprendido entre 600 y 1.200 nm, una molécula con actividad antibiótica o anticitostática, una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
\newpage
D
es una macromolécula no biológica,
B
es una biomolécula,
L
tiene el significado antes mencionado,
W
representa una molécula con actividad antibiótica o anticitostática,
o
es un número comprendido entre 1 y 20,
\quad
y verificándose que, en el caso de que m sea un número comprendido entre 4 y 80,
A
representa una biomolécula, una macromolécula no biológica o un compuesto B-(L-W)_{o} ó D-(L-W)_{o},
\quad
verificándose que
D, B, L, W y o tienen los significados antes mencionados.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque en las fórmulas generales (I) A representa un colorante de polimetina, un colorante de tetrapirrol, un colorante de tetraazapirrol, un colorante de xantina, un colorante de fenoxazina o un colorante de fenotiazina.
4. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general (I) A representa un colorante de cianina, escuarilio, croconio, merocianina u oxonol.
5. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general (I) F y/o A representan un colorante de cianina de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que
R^{1} hasta R^{4} y R^{7} hasta R^{10} representan, independientemente unos de otros, un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o un grupo nitro o un radical -COOE^{l}, -CONE^{1}E^{2}, -NHCOE^{1}, -NHCONHE^{1}, -NE^{1}E^{2}, -OE^{1}, -OSO_{3}E^{1}, -SO_{3}E^{1},
-SO_{2}NHE^{1}, -E^{1},
\quad
pudiendo representar E^{1} y E^{2} independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} saturada o insaturada, ramificada o lineal, pudiendo formar la cadena o partes de esta cadena eventualmente una o varias unidades de C_{5}-C_{6} cíclicas aromáticas o saturadas o de C_{10} bicíclicas, y estando interrumpida la cadena de alquilo de C_{1}-C_{50} por 0 a 15 átomos de oxígeno y/o por 0 a 3 grupos carbonilo y/o estando sustituida ésta con 0 a 5 grupos hidroxi, 0 a 5 grupos éster, 0 a 3 grupos carboxilo, o respectivamente 0 a 3 grupos amino,
y pudiendo radicales R_{1} - R_{4} y/o R_{7} - R_{10} en cada caso contiguos estar unidos unos con otros mediando formación de un anillo de carbono aromático de seis miembros,
R^{5} y R^{6} representan independientemente uno de otro, un radical -E^{1} con el significado antes indicado o una cadena de sulfoalquilo de C_{1}-C_{4},
y/o R^{1} hasta R^{10} representan una unión con L,
\newpage
Q es un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
6
en el que
\quad
R^{11} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo nitro o un radical -NE^{1}E^{2},
-OE^{1} ó -E^{1}, teniendo E^{1} y E^{2} los significados antes indicados o representando una unión con L,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un radical E^{1} con el significado antes indicado,
b significa los números 0, 2 ó 3,
X e Y significan independientemente uno de otro, O, S, -CH=CH- o un fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
7
en el que
\quad
R^{13} y R^{14} significan independientemente uno de otro, hidrógeno, una cadena de alquilo de C_{1}-C_{10} saturada o insaturada, lineal o ramificada, que puede estar interrumpida por hasta 5 átomos de oxígeno y/o puede estar sustituida con hasta 5 grupos hidroxi, y verificándose que los radicales R^{13} y R^{14} pueden estar unidos uno con otro mediando formación de un anillo de 5 o 6 miembros.
6. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general (I) W ó A representan antibióticos, compuestos análogos a ácido fólico, compuestos análogos a pirimidina, compuestos análogos a purina, sustancias eficaces hormonalmente así como otras sustancias citostáticamente activas.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizados porque en la fórmula general (I) L representa una estructura engarzadora disociable enzimáticamente, que se compone de una secuencia peptídica de cadena corta, que es disociada por catepsinas, peptidasas, carboxipeptidasas, \alpha- y \beta-glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas, fosfodiesterasas, proteasas, elastasas, sulfatasas, reductasas y enzimas bacterianas.
8. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general (I)
A y/o B representan un anticuerpo, conjugados y fragmentos de éste, péptidos y proteínas específicos/as, receptores, enzimas, substratos de enzimas, nucleótidos, ácidos ribonucleicos o ácidos desoxirribonucleicos naturales o sintéticos o sus modificaciones químicas, tales como aptámeros u oligonucleótidos antisentido, lipoproteínas, lectinas, hidratos de carbono, mono-, di- o trisacáridos, oligo- o polisacáridos o derivados de oligo- o polisacáridos, lineales o ramificados, o un dextrano.
9. Compuestos de acuerdo con por lo menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general (I) D representa un poli(etilenglicol), un poli(propilenglicol), una polilisina o dendrímeros de polilisina o sus derivados.
10. Agente de diagnóstico óptico para el diagnóstico in vivo de zonas de tejidos enfermos mediante radiación de NIR, caracterizado porque contiene por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en común con las usuales sustancias auxiliares y/o de vehículo así como agentes diluyentes.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque en la fórmula (I) L representa una estructura engarzadora disociable enzimáticamente, que se compone de una secuencia peptídica de cadena corta.
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