JP7068192B2 - ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物、ならびにその使用 - Google Patents
ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物、ならびにその使用 Download PDFInfo
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Description
(分野)
本発明の実施形態は一般に、ダイマーおよびポリマーの蛍光染料または有色染料、ならびにそれらの調製法および種々の分析法における使用に関する。
蛍光染料および/または有色染料は、高感度検出試薬が望ましい用途に特に適していることが公知である。サンプル中の特定の成分または構成要素を優先的に標識し得る染料は、研究者がその特定の成分または構成要素の存在、量および/または位置を決定することを可能にする。さらに、多様な環境での空間的および時間的分布に関して、特定の系がモニターされ得る。
簡潔には、本発明の実施形態は一般に、ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物、ならびに種々の分析物(例えば、生体分子)の検出のためのこのような組成物の使用に関する。理論によって拘束されることは望まないが、上記組成物中のシクロデキストリンが上記ポリマー染料における1個またはこれより多くの染料部分に結合し、上記染料部分からの上記シグナル(例えば、蛍光シグナル)の分子内クエンチングを防止または低減すると考えられる。よって、本開示の組成物は、シクロデキストリンなしのポリマー染料の組成物に対してより高いモルあたりの明度を有する。
(a)ポリマー染料、シクロデキストリンおよび上記分析物分子を含む組成物を提供する工程;および
(b)上記ポリマー染料をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物と1もしくはこれより多くの生体分子とを混合する工程;および
(b)上記ポリマー染料をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)上記ポリマー染料が上記分析物への特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む、本明細書で開示されるとおりの組成物を提供する工程;
(b)上記組成物および上記分析物を混合し、それによって、上記標的化部分および上記分析物を会合させる工程;ならびに
(c)上記ポリマー染料をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
以下の説明において、ある種の具体的詳細が、本発明の種々の実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかし、当業者は、これら詳細なしに本発明が実施され得ることを理解する。
Lは、リンカーであり;
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Lは、リンカーであり;
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1、L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
いくつかの実施形態において、構造(I)の化合物が提供される。いくつかの異なる実施形態において、シクロデキストリンおよび構造(I)の化合物を含む組成物が提供される。構造(I)の化合物は、以下の構造:
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素-炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立してヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0~6の整数であり;そして
zは、2~100の整数、例えば、3~6の整数である。
m”およびn”は、独立して、1~10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(I)のさらなる化合物への、連結である。
R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、L3、L4、M、mおよびnの各存在は、独立して、構造(I)の化合物について定義されるとおりであり;
L”は、Q部分と相当するQ’部分との反応から生じる官能基を含むリンカーであり;そして
αは、1より大きな、例えば、1~100、または1~10の整数である。
「dT」とは、以下の構造:
いくつかの実施形態において、構造(II)の化合物が提供される。いくつかの異なる実施形態において、シクロデキストリンおよび構造(II)の化合物を含む組成物が提供される。構造(II)の化合物は、以下の構造:
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカーであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカーであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(II)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
L1aおよびL1bは、各存在において、独立して、選択肢的なリンカーであり;そして
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0~6の整数である。
L1aおよびL1bは、各存在において、独立して、選択肢的なリンカーであり;そして
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0~6の整数である。
x1、x2、x3およびx4は、各存在において、独立して、0~6の整数であり;そして
yは、各存在において、独立して、1~6の整数である。
m”およびn”は、独立して、1~10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(II)のさらなる化合物への、連結である。
いくつかの実施形態において、構造(III)の化合物が提供される。いくつかの異なる実施形態において、シクロデキストリンおよび構造(III)の化合物を含む組成物が提供される。構造(III)の化合物は、以下の構造:
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンもしくはヘテロアルキニレンリンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2、L3、L4およびL5は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり;
R2およびR3は、各々独立して、H、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、アルキル、アルキルエーテル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで上記アルキル、アルキルエーテル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはこれらの組み合わせで必要に応じて置換され;Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンもしくはヘテロアルキニレンリンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2、L3、L4およびL5は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり;
R2およびR3は、各々独立して、H、-OH、-SH、-NH2、-CO2H、アルキル、アルキルエーテル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(III)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで上記アルキル、アルキルエーテル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはこれらの組み合わせで必要に応じて置換され;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
いくつかの実施形態において、構造(IV)の化合物が提供される。いくつかの異なる実施形態において、シクロデキストリンおよび構造(IV)の化合物を含む組成物が提供される。構造(IV)の化合物は、以下の構造:
Aは、各存在において、独立して、1個またはこれより多くの縮合した炭素環式環系または複素環式環系を含む部分であり;
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2、L3、L4およびL5は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンリンカーまたはヘテロ原子リンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
Aは、各存在において、独立して、1個またはこれより多くの縮合した炭素環式環系または複素環式環系を含む部分であり;
Mは、各存在において、独立して、染料部分であり;
L1は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L2、L3、L4およびL5は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンリンカーまたはヘテロ原子リンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで:Raは、OまたはSであり;Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、SRd、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;そしてRdは、対イオンであり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である。
a1、a2およびa3は、各存在において、独立して、5員、6員または7員の炭素環式環または複素環式環であり;そして
L6は、直接結合またはリンカーである。
x1、x2、x3、x4、x5およびx6は、各存在において、独立して、0~6の整数である。
m”およびn”は、独立して、1~10の整数であり;
Reは、H、電子対または対イオンであり;
L”は、Reもしくは直接結合であるか、またはQ、標的化部分、分析物(例えば、分析物分子)、固体支持体、固体支持体残基、ヌクレオシドもしくは構造(IV)のさらなる化合物への、連結である。
(a)上記組成物のうちのいずれか(例えば、上記ポリマー染料化合物が構造(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物(例えば、ここでR2またはR3のうちの一方は、上記分析物分子への共有結合を含むリンカーであり、かつR2またはR3のうちの他方は、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテルまたは-OP(=Ra)(Rb)Rcである)であるもの)を提供する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)前述の組成物のうちのいずれかと1もしくはこれより多くの分析物分子とを混合する工程;および
(b)上記化合物をその視覚的特性によって検出する工程
を包含する。
(a)上記組成物のうちのいずれか(例えば、上記ポリマー染料化合物が、R2またはR3はQまたはQへの共有結合を含むリンカーである構造(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物であるもの)と、上記分析物分子とを混合する工程;
(b)上記化合物および上記分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)上記結合体を、その視覚的特性によって検出する工程、
を包含する。
(a)前述の実施形態のうちのいずれかに従う組成物またはポリマー染料を提供する工程であって、ここで上記ポリマー染料は、上記分析物への特異性を有する標的化部分への共有結合を含むリンカーを含む工程;
(b)上記組成物またはポリマー染料および上記分析物を混合し、それによって、上記標的化部分および上記分析物を会合させる工程;ならびに;
(c)上記ポリマー染料を、例えば、その視覚的特性または蛍光特性によって検出する工程、
を包含する。
1Hスペクトルを、JEOL 400MHz分光計で得た。1Hスペクトルは、TMSを基準とした。逆相HPLC分析を、45℃で保持した2.1mm×50mm Acquity BEH-C18カラム付きのWaters Acquity UHPLCシステムを使用して行った。質量分析を、Waters/Micromass QuattroマイクロMS/MSシステムで(MSのみモードで)、MassLynx 4.1獲得ソフトウェアを使用して行った。LC/MSに使用した移動相は、100mM 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(HFIP)、8.6mM トリエチルアミン(TEA)、pH8であった。ホスホロアミダイトおよび前駆体分子をまた、アセトニトリル/水移動相勾配を使用して、45℃において保持した2.1mm×50mm Acquity BEH-C18カラムを備えたWaters Acquity UHPLCシステムを使用して、分析した。モノマー中間体の分子量を、Waters/Micromass Quattro micro MS/MSシステム(MSのみモードで)でのトロピリウムカチオン注入増強イオン化(tropylium cation infusion enhanced ionization)を使用して得た。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を、Superdex 200 increase 5/150 GL分析カラムで達成した。PBS緩衝液での均一濃度溶離および流速0.25mL/分とともに合計実行時間17.5分。494nm、405nm、280nm、および260nmでの検出。生成物の画分を手動で集め、連続実行にわたってプールした。凍結乾燥し、100μLの水で再構成した。吸光度測定を、Thermo Scientific Nanodrop 2000分光光度計で行った。蛍光測定を、Thermo Scientific Nanodrop 3300蛍光光度計で行った。
固相合成
構造(I)の例示的化合物の合成
エチレンオキシドリンカーを有する化合物を、以下のように調製した:
ポリマー染料化合物およびシクロデキストリンを含む組成物の調製および試験
構造(II)の例示的化合物の合成
生成物のLC/MSは、最大のピークと関連付けられて、m/z 305を示した。全体の純度は、約79%であった。
純度は、>95%であった。推定MWは、380.4である。実測MWは、380.2であった。
全体の純度は、約89%である。M/Z 773.8は、生成物+トロピリウムと一致する。
全体の純度は、約83%である。主要ピークは、1.16分。計算MWは、396.4である。実測MWは、396.2である。
全体の純度は、約82%である。推定MWは、698.7である。実測MWは、788.5である。これは、生成物+トロピリウムと一致する。
全体の純度は、約89%である。推定MWは、606.6である。実測MWは、606.4である。
計算MWは、420.33である。実測MWは、420.1である。
構造(IV)の例示的化合物の合成
一般的なフローサイトメトリー法および適用
一般的なフローサイトメトリー作業フローは、以下の工程を包含する:
1.細胞を培養し、代謝ストレスの徴候に関して細胞を視覚的に観察する、および/または新鮮な、誘導された、あるいは刺激された細胞を使用する。
2.染料化合物を作業容積へと希釈する。
3.殺傷もアポトーシスの誘導もなく、細胞を採取および調製する。
4.細胞を遠心分離し、適切な緩衝液で洗浄する。
5.血球計算板およびトリパンブルー排除法を使用して細胞計数を行う。
6.細胞を遠心分離および洗浄する。
7.細胞密度を試験サイズへと調節する。
8.染料(予め希釈)または他の目的の同時染色剤を適用する。
9.細胞/染色剤/染料混合物をインキュベートする。
10.細胞を遠心分離し、適切な緩衝液で洗浄する。
11.細胞を獲得緩衝液中で再懸濁する。
12.細胞データをフローサイトメトリーによって獲得する。
細胞を、壊死細胞を陽性染色することによって生存性に関して試験して、損傷細胞と無傷の細胞とを比較する。アッセイを使用して、正に荷電した部分、細胞デブリ、アポトーシス小体、脱分極した細胞膜、および透過化膜を有する無傷でない(固定および非固定の)細胞を標的化する。次いで、細胞を、慣用的な細胞調製物(新鮮または固定)を使用して染料で染色し、フローサイトメトリーを使用して分析する。
死細胞(すなわち、壊死細胞)、早期アポトーシス、後期アポトーシス、および生細胞の間で比較を行う。死細胞を陽性染色し、アポトーシス小体を中間に染色し、生細胞を陰性のままにする。このストラテジーは、非常に明るい壊死細胞を生じ、細胞透過性を評価するためにも機能する。アッセイを使用して、正に荷電した部分、細胞デブリ、アポトーシス小体、脱分極した細胞膜、および透過化膜を有する無傷でない(固定および非固定の)細胞を標的化する。染料での染色を、インビトロ培養物、初代細胞、および生体異物で処理したサンプルに対して行い、フローサイトメトリーを使用して分析する。
細胞倍数性および有糸分裂、細胞周期を、核酸および細胞周期関連タンパク質を含む全ての細胞および細胞小体において、陽性染色DNAインターカレーターに相関した染色によって追跡する。アッセイを使用して、正に荷電した部分、細胞デブリ、アポトーシス小体、脱分極した細胞膜、および透過化膜を有する無傷でない(非固定のみ)細胞を標的化する。アッセイを使用して、細胞を保存し、固定し、細胞内染色のために透過化した後の正に荷電した部分を染色することによって、無傷の(固定および透過化した)細胞を標的化する。染料での染色(他の染料と併用して)を、インビトロ培養物、初代細胞、および生体異物で処理したサンプルに対して行い、フローサイトメトリーを使用して分析する。
細胞増殖を、核酸および細胞周期関連タンパク質を含む全ての細胞および細胞小体において、陽性染色DNAインターカレーターに相関した染色によってモニターする。アッセイを使用して、正に荷電した部分、細胞デブリ、アポトーシス小体、脱分極した細胞膜、および透過化膜を有する無傷でない(非固定のみ)細胞を標的化する。アッセイを使用して、細胞を保存し、固定し、細胞内染色のために透過化した後の正に荷電した部分を染色することによって、無傷の(固定および透過化した)細胞を標的化する。染料での染色(細胞増殖に関するマーカー、例えば、Ki67、BRDUをモニターすることと併用して)を、インビトロ培養物、初代細胞、および生体異物で処理したサンプルに対して行い、フローサイトメトリーを使用して分析する。
99マー染料の調製
ホスホロアミダイトおよび化合物の調製
例示的化合物を、標準的固相オリゴヌクレオチド合成プロトコルおよび以下の構造を有するフルオレセイン含有ホスホロアミダイトを使用して調製した:
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔1〕
ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物であって、該ポリマー染料は、リンカーLによって共有結合された2個またはこれより多くの染料部分Mを含む、組成物。
〔2〕
前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンである、前記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕
前記シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである、前記〔1〕に記載の組成物。
〔4〕
前記組成物は、水を含む、前記〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔5〕
各Mは、独立して蛍光部分である、前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔6〕
各Mは、同じである、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔7〕
前記ポリマー染料は、2種の異なるタイプのM部分を含む、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔8〕
前記ポリマー染料は、2~10個のM部分を含む、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔9〕
Mは、各存在において、独立して、4個もしくはこれより多くのアリールもしくはヘテロアリール環、またはこれらの組み合わせを含む部分である、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕
Mは、各存在において、独立して、以下の構造のうちの一方:
を有する、前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕
Lは、極性官能基を含む、前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔12〕
Lは、親水性官能基を含む、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔13〕
Lは、荷電した官能基を含む、前記〔1〕~〔12〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔14〕
Lは、ホスフェート、アミノ酸またはアルキレンオキシド官能基を含む、前記〔1〕~〔13〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔15〕
前記ポリマー染料は、以下の構造(I):
を有する化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体であって、ここで:
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素-炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む部分であり;
L 1 は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L 2 およびL 3 は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L 4 は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R 1 は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=R a )(R b )R c 、Q、もしくはこれらの保護された形態、またはL’であり;
R 4 は、各存在において、独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R 5 は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
R a は、OまたはSであり;
R b は、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R c は、OH、SH、O - 、S - 、OR d 、OL’、SR d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
R d は、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
前記〔1〕~〔14〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔16〕
前記ポリマー染料化合物は、以下の構造(IA):
を有し、ここでzは、1~100の整数である、前記〔15〕に記載の組成物。
〔17〕
zは、3~6の整数である、前記〔16〕に記載の組成物。
〔18〕
前記ポリマー染料化合物は、以下の構造(IB):
を有し、ここで:
x 1 、x 2 、x 3 およびx 4 は、各存在において、独立して、0~6の整数であり;そして
zは、1~100の整数である、
前記〔15〕~〔17〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔19〕
前記ポリマー化合物は、以下の構造(II):
またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体を有し、ここで:
Mは、各存在において、独立して、前記染料部分であり;
L 1 は、各存在において、独立して、2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカーであり;
L 2 およびL 3 は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L 4 は、各存在において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R 1 は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=R a )(R b )R c 、QまたはL’であり;
R 4 は、各存在において、独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R 5 は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
R a は、OまたはSであり;
R b は、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R c は、OH、SH、O - 、S - 、OR d 、OL’、SR d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
R d は、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
前記〔1〕~〔14〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔20〕
L 2 およびL 3 は、各存在において、独立して、アルキレンリンカーである、前記〔19〕に記載の組成物。
〔21〕
前記化合物は、以下の構造(IIC):
を有し、ここで:
x 1 、x 2 、x 3 およびx 4 は、各存在において、独立して、0~6の整数であり;そして
yは、各存在において、独立して、1~6の整数である、
前記〔19〕に記載の組成物。
〔22〕
前記化合物は、以下の構造(IID)または(IIE):
のうちの一方を有する、前記〔19〕に記載の組成物。
〔23〕
前記ポリマー染料は、以下の構造(III):
またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体を有し、ここで:
Mは、各存在において、独立して、前記染料部分であり;
L 1 は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンもしくはヘテロアルキニレンリンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L 2 、L 3 、L 4 およびL 5 は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R 1 は、各存在において、独立して、天然または非天然のアミノ酸の側鎖であり;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、H、-OH、-SH、-NH 2 、-CO 2 H、アルキル、アルキルエーテル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、Q、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、ここで該アルキル、アルキルエーテル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはこれらの組み合わせで必要に応じて置換され;Qは、各存在において、独立して、分析物分子、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基を含む部分であり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
前記〔1〕~〔14〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔24〕
R 1 は、各存在において、独立して、H、アルキル、-CH 2 CO 2 - 、-CH 2 CH 2 CO 2 - 、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 3 + 、-CH 2 CH 2 CH 2 NHC(=NH 2 + )NH 2 またはイミダゾリルである、前記〔23〕に記載の組成物。
〔25〕
R 1 、L 4 およびmは、
が(G) 10 、(GDGDGDGDGD)または(GKGKGKGKGK)というアミノ酸配列を有するように選択される、前記〔23〕または〔24〕に記載の組成物。
〔26〕
R 1 、L 4 およびmは、
がα-ヘリックスまたはβ-シート二次構造を形成できるアミノ酸配列を有するように選択される、前記〔23〕または〔24〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔27〕
L 4 もしくはL 5 、または両方は、水性溶液中で3~11の範囲に及ぶpH値において正電荷または負電荷を維持できる官能基を含むヘテロアルキレンリンカーである、前記〔23〕~〔26〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔28〕
前記ポリマー染料は、以下の構造(IV):
を有する化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体であって、ここで:
Aは、各存在において、独立して、1個またはこれより多くの縮合した炭素環式環系または複素環式環系を含む部分であり;
Mは、各存在において、独立して、前記染料部分であり;
L 1 は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L 2 、L 3 、L 4 およびL 5 は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンリンカーまたはヘテロ原子リンカーであり;
R 1 は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=R a )(R b )R c 、QまたはL’であり;
R 4 は、各存在において、独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R 5 は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
R a は、OまたはSであり;
R b は、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R c は、OH、SH、O - 、S - 、OR d 、OL’、SR d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
R d は、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔29〕
Aは、各存在において、独立して、以下の構造のうちの1つ:
を有する1個またはこれより多くの縮合した炭素環式環系または複素環式環系を含み、ここで:
a 1 、a 2 およびa 3 は、各存在において、独立して、5員、6員または7員の炭素環式環または複素環式環であり;そして
L 6 は、直接結合またはリンカーである、
前記〔28〕に記載の組成物。
〔30〕
Aは、各存在において、独立して、以下の構造のうちの1つ:
を有する、
前記〔28〕または〔29〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔31〕
R 1 は、Hである、前記〔15〕~〔30〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔32〕
R 2 およびR 3 は、各々独立して、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c である、前記〔15〕~〔31〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔33〕
R 2 またはR 3 のうちの一方は、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c であり、R 2 またはR 3 のうちの他方は、QまたはQへの共有結合を含むリンカーである、前記〔15〕~〔31〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔34〕
Qは、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む、前記〔15〕~〔31〕または〔33〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔35〕
Qは、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、ジエノフィル、酸ハライド、スルホニルハライド、ホスフィン、α-ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、前記〔34〕に記載の組成物。
〔36〕
Qは、表1から選択される部分である、前記〔15〕~〔31〕または〔33〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔37〕
R 2 またはR 3 のうちの一方は、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c であり、R 2 またはR 3 のうちの他方は、分析物分子への共有結合を含むリンカー、標的化部分または固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔15〕~〔31〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔38〕
mは、各存在において、独立して、1~10の整数である、前記〔15〕~〔37〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔39〕
nは、1~10の整数である、前記〔15〕~〔37〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔40〕
前記ポリマー染料が、表2、3、4または5のいずれか1つから選択される化合物である、前記〔1〕~〔39〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔41〕
サンプルを染色するための方法であって、該方法は、該サンプルに、前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項に記載の組成物を、該サンプルが適切な波長で照射される場合に光学的応答を生じるために十分な量で添加する工程を包含する方法。
〔42〕
前記光学的応答は、蛍光応答である、前記〔41〕に記載の方法。
〔43〕
前記サンプルは、細胞を含む、前記〔41〕~〔42〕のいずれか1項に記載の方法。
〔44〕
前記細胞をフローサイトメトリーによって観察する工程をさらに包含する、前記〔43〕に記載の方法。
〔45〕
前記蛍光応答を、検出可能に異なる光学的特性を有する第2の発蛍光団の蛍光応答から区別する工程をさらに包含する、前記〔42〕に記載の方法。
〔46〕
分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)前記ポリマー染料が該分析物分子への共有結合を含む、前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項の組成物を提供する工程;および
(b)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。
〔47〕
分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)前記ポリマー染料が該分析物分子と共有結合を形成できる反応性基を含む部分Qへの共有結合を含む、前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項に記載の組成物と、該分析物分子とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。
〔48〕
1個またはこれより多くの分析物分子の検出のための分析方法における前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項に記載の組成物の使用。
〔49〕
サンプル中の死細胞の存在を決定するための方法であって、該方法は、該サンプルと前記〔1〕~〔40〕のいずれか1項に記載の組成物とを接触させ、それによって、前記ポリマー染料と該死細胞とを結合または会合させる工程、および該死細胞と結合または会合した該ポリマー染料からの蛍光シグナルを観察する工程を包含する方法。
〔50〕
前記死細胞と結合または会合した前記ポリマー染料を観察するためのフローサイトメトリーの使用をさらに包含する、前記〔49〕に記載の方法。
Claims (20)
- ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物であって、該ポリマー染料は、以下の構造(I):
を有する化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体であり、ここで:
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素-炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む蛍光部分又は有色部分であり;
L 1 は、各存在において、独立して、i)選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンもしくはヘテロ原子リンカー;またはii)2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカー、のいずれかであり;
L 2 およびL 3 は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L 4 は、各存在において、独立して、長さが3原子より大きいヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、ここで該ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンリンカーの中のヘテロ原子は、O、NおよびSから選択され;
R 1 は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=R a )(R b )R c 、Q、もしくはこれらの保護された形態、またはL’であり;
R 4 は、各存在において、独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R 5 は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
R a は、OまたはSであり;
R b は、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり;
R c は、OH、SH、O - 、S - 、OR d 、OL’、SR d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
R d は、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護された形態を含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であるが、ただしmの少なくとも1個の存在は、1またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
組成物。 - 前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマー染料は、2~10個のM部分を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリマー染料およびシクロデキストリンを含む組成物であって、前記ポリマー染料は、以下の構造(II):
を有する化合物、またはその立体異性体、塩もしくは互変異性体であり、ここで:
Mは、各存在において、独立して、2個またはこれより多くの炭素-炭素二重結合および少なくとも1の共役度を含む蛍光部分又は有色部分であり;
L1は、各存在において、独立して、2個の相補的反応性基の反応によって形成できる官能基を含むリンカーであり;
L2およびL3は、各存在において、独立して、選択肢的なアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり;
L4は、各存在において、独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり;
R1は、各存在において、独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり;
R2およびR3は、各々独立して、H、OH、SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、-OP(=Ra)(Rb)Rc、QまたはL’であり;
R4は、各存在において、独立して、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
R5は、各存在において、独立して、オキソ、チオキソまたは非存在であり;
Raは、OまたはSであり;
Rbは、OH、SH、O-、S-、ORdまたはSRdであり;
Rcは、OH、SH、O-、S-、ORd、OL’、SRd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり;
Rdは、対イオンであり;
Qは、各存在において、独立して、分析物分子、標的化部分、固体支持体または相補的反応性基Q′と共有結合を形成できる反応性基またはその保護されたアナログを含む部分であり;
L’は、各存在において、独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的化部分への共有結合を含むリンカー、分析物分子への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカーまたは構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり;
mは、各存在において、独立して、0またはこれより大きな整数であり;そして
nは、1またはこれより大きな整数である、
組成物。 - 前記シクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンまたはγ-シクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記ポリマー染料は、2~10個のM部分を含む、請求項8~10のいずれか1項に記載の組成物。
- サンプルを染色するための方法であって、該方法は、該サンプルに、請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物を、該サンプルが適切な波長で照射される場合に光学的応答を生じるために十分な量で添加する工程を包含する方法。
- 分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)前記ポリマー染料が該分析物分子への共有結合を含む、請求項1~15のいずれか1項の組成物を提供する工程;および
(b)該化合物をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。 - 分析物分子を視覚的に検出するための方法であって、該方法は、
(a)前記ポリマー染料が該分析物分子と共有結合を形成できる反応性基を含む部分Qへの共有結合を含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物と、該分析物分子とを混合する工程;
(b)該化合物および該分析物分子の結合体を形成する工程;ならびに
(c)該結合体をその視覚的特性によって検出する工程、
を包含する方法。 - 1個またはこれより多くの分析物分子の検出のための分析方法における請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- サンプル中の死細胞の存在を決定するための方法であって、該方法は、該サンプルと請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物とを接触させ、それによって、前記ポリマー染料と該死細胞とを結合または会合させる工程、および該死細胞と結合または会合した該ポリマー染料からの蛍光シグナルを観察する工程を包含する方法。
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