ES2286438T3 - 2-(2,5-dicloropenil)-diarilimidazoles. - Google Patents
2-(2,5-dicloropenil)-diarilimidazoles. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2286438T3 ES2286438T3 ES03729926T ES03729926T ES2286438T3 ES 2286438 T3 ES2286438 T3 ES 2286438T3 ES 03729926 T ES03729926 T ES 03729926T ES 03729926 T ES03729926 T ES 03729926T ES 2286438 T3 ES2286438 T3 ES 2286438T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imidazole
- dichloro
- api
- compound
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 2,3-epoxy-1-propyl Chemical group 0.000 claims abstract description 1923
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 405
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 368
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 3
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 101150003374 sor2 gene Chemical group 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 635
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 360
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 23
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 21
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- URABDNKQPAQGIC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 URABDNKQPAQGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUTIKZOOQHDVAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 HUTIKZOOQHDVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNMXAVZNOHQFGC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 ZNMXAVZNOHQFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWCBLXZMPGXLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 GWCBLXZMPGXLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIMZMJARWUCINR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 CIMZMJARWUCINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUXJRDPFOBVIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O)OC GUXJRDPFOBVIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPMVEGFWYGRUGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 XPMVEGFWYGRUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUMQJWXSVCMQBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)=N1 JUMQJWXSVCMQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQFVLCBGDSDMHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 PQFVLCBGDSDMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCFTYXUXKDGCEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)=N1 LCFTYXUXKDGCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTZYQCZLRCISTB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound COCOC1=CC=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 GTZYQCZLRCISTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPPJORDMIFTUHU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(CO)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 SPPJORDMIFTUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBUFWZQLIGIKLO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylsulfinylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 YBUFWZQLIGIKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOZUCDPTSSVLRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 ZOZUCDPTSSVLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYTULMSAOJDBQB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(3-hydroxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound OC=1C=C(C=CC1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O HYTULMSAOJDBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJJPTZJZNJYZAQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(3-iodophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound IC=1C=C(C=CC1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O QJJPTZJZNJYZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEKLISROHBMKQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenyl)methoxy]-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ZEKLISROHBMKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CC(Cl)=C1C=O PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,3-dimethoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHUOAIXJPPMULP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LHUOAIXJPPMULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOLLAQPUNQSNMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HOLLAQPUNQSNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 4
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 4
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 4
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,4-dimethyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-methylsulfanylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(SC)=C1 OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-formylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFAASJSQMPARPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 SFAASJSQMPARPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGBUNWZZHSWTQC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 CGBUNWZZHSWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAPDRONRNCAIGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)=N1 MAPDRONRNCAIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGKSOTHBXXGVIX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 IGKSOTHBXXGVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKUXRTIIVOEBGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1F)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O LKUXRTIIVOEBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCLSIRRZCTVPFA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O GCLSIRRZCTVPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(O)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfanylmethyl)benzaldehyde Chemical compound OCCSCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWKZUNXEWSNXOC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLQFIKYINZIOM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy]benzaldehyde Chemical compound OCC(CO)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 JGLQFIKYINZIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C=S)C(Cl)=C1 MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWJJHLJWVTYVOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-formylphenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(OCC#N)=CC(Cl)=C1C=O HWJJHLJWVTYVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- WBUYBXRVPCZMGO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1C)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O WBUYBXRVPCZMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,6-dichloro-1-(2-morpholin-4-ylethyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CN)=CC(Cl)C1(C=O)CCN1CCOCC1 VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-tert-butylsilyloxy-3-methylbutan-2-yl]oxy-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC(=C1)OC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)Cl DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-phenyl-1h-imidazol-5-yl]pyrimidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2N=CN=CC=2)N1 ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-(methoxymethoxy)-n-methylbenzamide Chemical compound COCOC1=CC=CC(C(=O)N(C)OC)=C1 HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-tri(propan-2-yl)silyloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylcyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(CC)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RERIKHVPXKEGRT-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RERIKHVPXKEGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYVMLTHGOWRA-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VYWYVMLTHGOWRA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- VYWYVMLTHGOWRA-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VYWYVMLTHGOWRA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CN SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BWKZUNXEWSNXOC-VIFPVBQESA-N 2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(C#N)C(Cl)=C1 MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNWGSSVJMXOTP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN1CCOCC1 XXNWGSSVJMXOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)OCCN BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVAPJKKRTVDLKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCC#N)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 XVAPJKKRTVDLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenyl]ethynyl-trimethylsilane Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNMTIFXXKVTKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CSCCO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 OJNMTIFXXKVTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical compound CN=C(N)NN=O DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAZALCVKRKQHU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 ONAZALCVKRKQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLZZDHDIZWXMI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-iodophenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 QZLZZDHDIZWXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBADRFUFDNPLIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-methylsulfanylphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)O)Cl)C=1N(C(=C(N1)C1=CC(=CC=C1)SC)C1=NC(=NC=C1)SC)O DBADRFUFDNPLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZLXZVQPAHAPH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VTZLXZVQPAHAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHHLRSLOXQWFQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 RSHHLRSLOXQWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPLPTDPXYGANU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 VCPLPTDPXYGANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLNDXKIOVCEBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 AQLNDXKIOVCEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUYOWUDEULJRM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(3-ethynylphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C)O)=N1 MHUYOWUDEULJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNBQOXJKHUEGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VSNBQOXJKHUEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYFFAYJIWRND-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 MYYYFFAYJIWRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMMNFZZZISFDN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 WRMMNFZZZISFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQWLORBOSWDGW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC=1N=CNN=1 XGQWLORBOSWDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRLQKBPBRTAIF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 HIRLQKBPBRTAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYVMLTHGOWRA-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC(O)CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VYWYVMLTHGOWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCCC(N)C1=CC=CC=C1 SEQXIQNPMQTBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYCFCLPOLKLII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(SC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 CUYCFCLPOLKLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)(=O)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-iodophenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHCGTCOFNBFSO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-methylsulfanylphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 DSHCGTCOFNBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-methylsulfanylphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfinylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)=O)=C1 AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEIAJBFOMBBKY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 JYEIAJBFOMBBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQJQJNYXURBAK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-phenyl-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 LBQJQJNYXURBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHRDVASXJLNEN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-(dimethylphosphorylmethoxy)phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCP(C)(C)=O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 VZHRDVASXJLNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGIUGRZAQZUSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 UPGIUGRZAQZUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-DEOSSOPVSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XEICNSJKOINFJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]-3,5-dichlorophenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 XEICNSJKOINFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(OCOCCOC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C)=N1 UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 4-phenanthren-3-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(CCCC(=O)O)=CC=C3C=CC2=C1 NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)carbonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VUJDYRFCGSUQQX-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-iodophenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 VUJDYRFCGSUQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-methylsulfanylphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZQXDOXELEMNG-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 SGZQXDOXELEMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXMNFFZCKIDSG-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 LEXMNFFZCKIDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJQWNBESYERBE-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 KZJQWNBESYERBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIMSOOAQHFGCZ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 QTIMSOOAQHFGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZKMCNVTPBTEKR-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(3-ethynylphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C)O)=N1 MZKMCNVTPBTEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAABPVBODYVKJ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 NFAABPVBODYVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]-3,5-dichlorophenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CCl VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCOC)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOWYQTWMLZKQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 HYOWYQTWMLZKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methylsulfanyl]acetate Chemical compound ClC1=CC(CSCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC(=O)OC)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGANFQUYVANLFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 FGANFQUYVANLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical group C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CNCCN4CCOCC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000011340 peptidyl-tyrosine autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCN ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCN XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I) en la que X es hidrógeno; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; o un grupo A1-Q; A1 significa un grupo alquileno C1-C3; Q es OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 o halógeno; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C1-C3; alilo; dimetilfosfonilmetilo; 2, 3-epoxi-1-propilo; (R)-2, 3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2, 3-dihidroxi-1-propilo; 1, 3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilmetilo o un grupo A1-Q1; Q1 significa alcoxi C1-C2; ciano; carboxilo; (alcoxi C1-C6)-carbonilo; carboxamida; -CO-NR3R4; alquil C1-C6-sulfanilo; alquil C1-C6-sulfenilo; alquil C1-C6-sulfonilo y en el caso de que A1 signifique un grupo 1, 2-etileno o 1, 3-propileno, Q1 es hidroxi o NR3R4; R2 es alquilo C1-C6; dimetilfosfonilmetilo; 2, 3-epoxi-1-propilo; 2, 3-dihidroxi-1-propilo; 2, 2-dimetil-1, 3-dioxo-lan-4-ilmetilo o A1-Q1; R3, R4 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C1-C6 o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O; Y es hidrógeno o un grupo A2-R; A2 es alquileno C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6; fenilo o por hidroxi; R significa hidroxi; alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxilo; (alcoxi C1-C6)-carbonilo; triazolilo; ciano; piperidino; 1-pirrolidinilo; morfolino; 4-metilpiperazin-1-ilo; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-carboxifenilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo o 3-metiltiofen-2-ilo; Z significa uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno; hidroxi; aliloxi; metilo; alcoxi C1-C5; metoximetoxi; (2-metoxietoxi)metiloxi; metiltio; etoximetoxi; metilendioxi; etinilo; trimetilsililetinilo y benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles.
La presente invención se refiere a nuevos
2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son
inhibidores de la
proteína-tirosina-quinasa, en
especial inhibidores de la quinasa c-met y, por
ello, son excelentes agentes terapéuticos para el tratamiento del
cáncer. La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contengan estos nuevos compuestos como principios
activos para el tratamiento del cáncer y enfermedades afines al
cáncer.
Las
proteína-tirosina-quinasas (PTK),
enzimas que catalizan la transferencia del
\gamma-fosfato del ATP a los restos tirosina de
sustratos proteicos, son componentes críticos de los mecanismos de
señalización que controlan la proliferación y diferenciación
celulares. Las PTK pueden subdividirse en dos grandes grupos, las
tirosina-quinasas receptoras (RTK) y las
tirosina-quinasas no receptoras (NRTK). Las RTK se
extienden en la membrana del plasma y contienen un dominio
extracelular, que fija a los ligandos, y una porción intracelular,
que posee actividad catalítica y secuencias reguladoras. La mayor
parte de las RTK, al igual que el receptor del factor de
crecimiento de hepatocitos c-met, posee una sola
cadena de polipéptido y son monoméricos en ausencia de ligando. La
fijación de un ligando sobre la porción extracelular de las RTK
conduce a la dimerización de los receptores monoméricos, que se
traduce en la autofosforilación específica de restos tirosina de la
porción citoplasmática (ver un repaso en:
Blume-Jensen, P. y Hunter, T., Nature 411,
355-365, 2001; Hubbard, S.R. y col., J. Biol. Chem.
273, 11987-11990, 1998; Zwick, E. y col.,
Trends Mol. Med. 8, 17-23, 2002). En
general, la autofosforilación de la tirosina estimula la actividad
catalítica intrínseca de quinasa del receptor o genera el
reclutamiento de sitios para la señalización de proteínas en sentido
descendente (downstream) que contienen dominios de reconocimiento
de fosfotirosina, por ejemplo el dominio Src de homología 2 (SH2) o
el dominio de fijación de la fosfotirosina (PTB).
Las
proteína-tirosina-quinasas
desempeñan un papel esencial en los mecanismos de transducción de
señales intracelulares, que conducen a diversas respuestas
celulares, tales como la proliferación, la apóptosis y la
diferenciación. Por consiguiente, estas enzimas se han convertido
en dianas principales del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos,
diseñados para bloquear la proliferación de células cancerosas, la
metástasis y la angiogénesis y para promover la apóptosis. La
estrategia que más ha progresado en el desarrollo clínico es el uso
de anticuerpos monoclonales dirigidos contra las
tirosina-quinasas receptoras del factor de
crecimiento. Sin embargo, el uso de inhibidores de
tirosina-quinasa de molécula pequeña podría tener
ventajas teóricas significativas sobre los anticuerpos
monoclonales. Los inhibidores de molécula pequeña podrían tener una
mejor penetración en los tejidos, podrían tener actividad contra
dianas intracelulares y dianas mutadas y podrían diseñarse para que
tuvieran biodisponibilidad oral. Varios compuestos importantes han
desplegado una actividad prometedora contra dianas tales como el
EGFR, el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares y
el bcr-abl.
El receptor de factor de crecimiento de
hepatocito c-met se ha identificado por primera vez
como oncógeno activado en una línea celular de sarcoma osteogénico
humano tratado con ácido
N-metil-N'-nitrosoguanidínico
(MUNG-HOS) por su capacidad de transformar los
fibroblastos de ratón NIH 3T3. El receptor codificado por el
protooncogén de c-met (localizado en el cromosoma 7)
es una proteína de doble cadena, compuesta por una cadena de 50
kDa(\alpha) unida con puente disulfuro a una cadena de 145
kDa(\beta) en un complejo \alpha\beta de 190 kDa. La
cadena \alpha está expuesta en la superficie de la célula,
mientras que la cadena \beta se extiende en la membrana de la
célula y posee un dominio de tirosina-quinasa
intracelular. La presencia de este dominio de
tirosina-quinasa intracelular permite asignar al
c-met al grupo de las
tirosina-quinasas receptoras (RTK) de moléculas de
superficie celular.
El factor de crecimiento de hepatocito (HGF),
también conocido como factor de Scatter (SF), es un citoquina
multifuncional que emite diversas respuestas en diferentes células y
tejidos. Desde su descubrimiento y caracterización iniciales, el
HGF/SF ha sido objeto de investigación intensa, sobre todo en lo que
respecta a su rol en el desarrollo y progreso del cáncer. Existen
ahora muchos indicios que apuntan a su rol como regulador de la
carcinogénesis, la invasión y la metástasis cancerosas (ver un
repaso en: Herynk, M.H. y Radinsky, R., In Vivo 14,
587-596, 2000; Jiang, W. y col., Crit. Rev. Oncol.
Hematol. 29, 209-248, 1999; Longati, P. y col.,
Curr. Drug Targets 2, 41-55, 2001; Maulik, G.
y col., Cytokine Growth Factor Rev. 13,
41-59, 2002; Parr, C. y Jiang, W.G., Histol.
Histopathol. 16, 251-268, 2001.
El HGF/SF se fija sobre e induce la
fosforilación de la tirosina de la cadena \beta del receptor de
c-met maduro. Se piensa que tales acontecimientos
promueven la fijación de las proteínas de la señalización
intracelular que contienen regiones de homología con src (SH), por
ejemplo la PLC-\gamma, Ras-GAP,
PI-3 quinas pp60^{c-src} y el
complejo de GRB-2 Socs con el receptor activado.
Cada proteína que contiene SH2 puede activar a un subgrupo
diferente de fosfopéptidos de señalización, emitiendo de este modo
diferentes respuestas dentro de la célula.
Se han descrito ampliamente las mutaciones de
c-met en carcinoma de papila renal humana,
hereditarias o esporádicas y se han publicado artículos de su
presencia en casos de cáncer de ovarios, carcinoma hepatocelular de
la infancia, carcinomas de células escamosas metastásicas de cabeza
y cuello y cáncer gástrico. El c-met se sobreexpresa
además en las células del cáncer de pulmón de células no pequeñas y
en las de cáncer de pulmón de células pequeñas, en tumores de mama,
de colon y de próstata. Dado que el c-met parece
tener un papel importante en la oncogénesis de una gran variedad de
tumores, se han aplicado diversas estrategias de inhibición para
atacar terapéuticamente a esta tirosina-quinasa
receptora.
La utilidad de la inhibición de la
proteína-tirosina-quinasa
c-met para inhibir el crecimiento tumoral y la
invasión se ha puesto de manifiesto en muchos ensayos preclínicos
bien documentados (p.ej.: Abounader, R. y col., J. Natl. Cancer
Inst. 91, 1548-1556, 1999; Laterra, J. y
col., Lab. Invest. 76, 565-577, 1997; Tomioka, D.,
Cancer Res. 61, 7518-7524, 2001; Wang, R. y
col., J. Cell Biology 153, 1023-1033,
2001).
En el documento WO 96/18626 se describen
inhibidores de tirosina-quinasas y quinasa
c-met que son derivados del de
2-(2,6-diclorofenil)-4-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol
(ejemplos 5, 6 y 55). Sin embargo, presentan interacciones
desfavorables con el citocromo P450 y poseen algunas propiedades
físicas no deseables, como es una biodisponibilidad baja.
Ahora se ha encontrado que los
2-(2,6-diclorofenil)-4-fenil-5-(pirimidin-4-il)-1H-imidazoles
de esta invención evitan estos inconvenientes y poseen propiedades
mejoradas como inhibidores de la
proteína-tirosina-quinasa.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; SR^{2}; (SO)R^{2}; (SO_{2})R^{2}; o un grupo A^{1}-Q;
- \quad
- A^{1} significa un grupo alquileno C_{1}-C_{3};
- \quad
- Q es OR^{1}; SR^{2}; SOR^{2}; SO_{2}R^{2}; NR^{3}R^{4}; NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4} o halógeno;
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}; alilo; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- Q^{1} significa alcoxi C_{1}-C_{2}; ciano; carboxilo; (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo; carboxamida; -CO-NR^{3}R^{4}; alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo; alquil C_{1}-C_{6}-sulfenilo; alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y
- \quad
- en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, Q^{1} es hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; 2,3-dihidroxi-1-propilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o A^{1}-Q^{1};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6} o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- es hidrógeno o un grupo A^{2}-R;
- \quad
- A^{2} es alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo o por hidroxi;
- \quad
- R significa hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxilo; (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo; triazolilo; ciano; piperidino; 1-pirrolidinilo; morfolino; 4-metilpiperazin-1-ilo; O-A^{1}-NR^{3}R^{4}; S-A^{1}-NR^{3}R^{4}; 4-carboxifenilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo o 3-metiltiofen-2-ilo;
- Z
- significa uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno; hidroxi; aliloxi; metilo; alcoxi C_{1}-C_{5}; metoximetoxi; (2-metoxietoxi)metiloxi; metiltio; etoximetoxi; metilendioxi; etinilo; trimetilsililetinilo y benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi;
y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
las actividades farmacéuticas y antitumorales, manifestadas en la
inhibición del c-met, de los compuestos de esta
invención se deben en especial a la presencia del resto
2,6-diclorofenilo en la posición 2 del anillo
imidazol.
Los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} preferidos con respecto a R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A^{2} son metilo, etilo y
propilo.
Los grupos alcoxi
C_{1}-C_{6} preferidos con respecto a Q^{1}, R
y Z son metoxi, etoxi o isopropiloxi.
Los sistemas cíclicos preferidos, formados por
R^{3} y R^{4} juntos, son 1-pirrolidinil-,
piperidino-, morfolino- o
4-metilpiperazin-1-ilo.
X = A^{1}-Q significa con
preferencia -CH_{2}OH o
-CH_{2}-CH_{2}-OH. X =
-O-A^{1}-Q^{1} es con
preferencia
-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
-O-CH_{2}-COOH o
-O-CH_{2}-CN.
Los grupos preferidos para Y =
A^{2}-R son 2-hidroxietilo;
3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo;
3-metoxipropilo;
(R)-2,3-dihidroxi-1-propilo;
(S)-2,3-dihidroxi-1-propilo;
(R)-3-hidroxibutilo;
(S)-3-hidroxibutilo;
2-morfolinoetilo;
3-morfolinopropilo; (CH_{2})_{3}COOH;
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo;
3-hidroxi-1-fenilpropilo;
3-tert-butiloxietilo;
2-aminoetilo; 3-aminopropilo;
4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetilamino)
etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo;
3-(pirrolidin-1-il)propilo;
CH_{2}COOH; (CH_{2})_{2}COOH;
CH(C_{2}H_{5})COOH;
(CH_{2})_{3}COOC(CH_{3})_{3};
(CH_{2})_{2}-N-
COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{3}-N-COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (1,2,4-triazol-1-il)etilo; 3-(1,2,4-triazol-3-il)propilo.
COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{3}-N-COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (1,2,4-triazol-1-il)etilo; 3-(1,2,4-triazol-3-il)propilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Dicho sustituyente X está situado con
preferencia en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que dicho
sustituyente Z está situado con preferencia en la posición 3 ó 4.
Si Z significa benciloxi o un grupo benciloxi sustituido, Z está
situado con preferencia en la posición 3.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en
la que Z se elige entre el grupo formado por
3-cloro; 4-cloro;
3-bromo; 3-yodo;
3-etinilo; 3-metoximetoxi;
3-(2-metoxietoxi)metiloxi;
3-metiltio; 3-etoximetoxi;
3,4-metilendioxi o 3-benciloxi que
está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro;
metilendioxi; carboxi o etoxi.
Son también especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula general (I), en la que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; (SO)CH_{3}; (SO_{2})CH_{3}; o un grupo CH_{2}-Q;
- \quad
- Q es OH; NR^{3}R^{4} o NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado porhidrógeno; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo y un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} es ciano; carboxilo; carboxamida; -CO-NR^{3}R^{4} y en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, puede ser también hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, 2-morfolinoetilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- significa 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (R)-3-hidroxibutilo; (S)-3-hidroxibutilo; 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo; 2-morfolinoetilo; 3-morfolinopropilo; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 3-hidroxi-1-fenilpropilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo; 3-(pirrolidin-1-il)propilo; CH_{2}COOH; (CH_{2})_{2}COOH; (CH_{2})_{3}COOH; CH(C_{2}H_{5})COOH; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} o (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2};
- Z
- se elige entre el grupo formado por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi y 3-benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi;
dicho sustituyente X está situado
en la posición 4 del anillo fenilo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Son también especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula general (I), en la que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; (SO)CH_{3}; (SO_{2})CH_{3}; o un grupo CH_{2}-Q;
- \quad
- Q es OH; NR^{3}R^{4} o NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo o a grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} significa ciano, carboxilo y en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, puede ser también hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado porhidrógeno, metilo, etilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- es 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-l-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 2-morfolinoetilo; morfolinopropilo; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N, N-dimetilamino)propilo o 3-(pirrolidin-1-il)propilo;
- Z
- se elige entre el grupo formado por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi o 3-benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi o ciano;
dicho sustituyente X está situado
en la posición 4 del anillo fenilo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Son muy especialmente preferidos los compuestos
de la fórmula general (I), definidos en los ejemplos no limitantes
de H1.1.1 a H17.3.5 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La fórmula (I) representa a los
2-(2,6-diclorofenil)-4-fenil-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazoles
que son tautómeros de los
2-(2,6-diclorofenil)-5-fenil-4-(4-pirimidinil)-1H-imidazoles.
Ambos tautómeros presentan la misma estructura, su nomenclatura
puede utilizarse indistintamente y ambos tautómeros son parte de la
invención. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno
o más centros quirales y pueden estar presentes en forma de
racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales,
incluyéndose dentro del alcance de la presente invención a todos
los isómeros posibles.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula general (VI) o
(VII) con una amina Y-NH_{2}, en la que X, Y y Z
tienen los significados definidos anteriormente, a una temperatura
comprendida entre 80 y 180ºC y por aislamiento posterior de dichos
compuestos. Es preferida la proporción estequiométrica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (VI) y
(VII) pueden obtenerse por oxidación del grupo sulfuro de los
tioéteres, descritos mediante la fórmula general (V). Para obtener
los sulfóxidos de la fórmula general (VI) es preferible efectuar la
oxidación con el ácido 3-cloroperbenzoico. Para la
síntesis de las sulfonas de la fórmula general (VII) se emplea con
preferencia la Oxone^{TM}.
Los tioéteres de la fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden obtenerse por
N-desoxigenación de los compuestos de la fórmula
general (IV). Esta reacción se lleva a cabo con preferencia con
bromoacetato de etilo en presencia de trietilamina (Chem. Pharm.
Bull. 29, 3145, 1981). Como alternativa, esta reducción
puede efectuarse con fosfito de trietilo en
dimetilformamida.
Un compuesto de la fórmula general (IV) puede
obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula general (III)
con un compuesto de la fórmula general (II), en la que los
sustituyentes X y Z tienen el significado definido anteriormente.
Esta reacción es una condensación y se efectúa con preferencia en
presencia de amoniaco, aplicando métodos que ya son conocidos para
otros aldehídos.
Otra forma de ejecución de la invención consiste
en el uso de un compuesto de la fórmula general (II), en la que el
sustituyente X tiene el significado definido antes, para la
obtención de un compuesto de la fórmula general (I) descrito en el
proceso recién mencionado.
Otra forma de ejecución de la invención es un
compuesto de la fórmula general (II),
en la
que
- X
- es OR^{1}; SR^{2}; (SO)R^{2}; (SO_{2})R^{2} o CH_{2}-Q;
- \quad
- Q significa OR^{1}; SR^{2}; SOR^{2}; SO_{2}R^{2}; NR^{3}R^{4}; NH-CH_{2}-CH_{2}NR^{3}R^{4} o halógeno;
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado porhidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo; trifluormetilsulfonilo; trimetilsilanilo; triisopropilsilanilo; t-butildimetilsilanilo; fenildimetilsilanilo; 1,3-di-t-butildimetilsilaniloxi-2-propilo; 3-t-butildimetilsilaniloxi-2-t-butildimetilsilaniloximetil-1-propilo o un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} significa ciano; carboxilo; COOCH_{3}; COOCH_{2}CH_{3};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}; CH_{2}-COO-CH_{2}-CH_{3}; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; 2,3-dihidroxi-1-propilo; 2-hidroxi-1-etilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o A^{1}-Q^{1};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno; metilo; etilo; 2-morfolinoetilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O,
con la condición de que X =
OR^{1} no sea OH ni
O-alilo.
Dicho sustituyente X está situado con
preferencia en la posición 4 del anillo fenilo.
Los 2,6-diclorobenzaldehídos son
compuestos intermedios valiosos para la obtención de los compuestos
de la fórmula general (I) según la invención. El
2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído
y el
2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído
ya son conocidos en el estado de la técnica. El
2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído
se ha sintetizado a partir del
3-hidroxibenzaldehído (Eur. J. Med. Chem. 28,
103-115, 1993), pero este método de obtención
requiere el uso de cloro, un gas altamente tóxico, y da lugar a
productos secundarios, porque el procedimiento no permite una
obtención económicamente viable debido a su rendimiento, que es muy
bajo (< 4%); además, el uso necesario de cloroformo da lugar a
otros inconveniente importantes de carácter ecológico. Otra reacción
conocida mediante la secuencia bromación/Grignard requiere un total
de 4 pasos, incluida la bromación estequiométrica con bromo y el
uso del éter de metilo
y clorometilo, que es muy tóxico, para proteger al fenol. Por otra parte, el rendimiento total es solamente del 40%.
y clorometilo, que es muy tóxico, para proteger al fenol. Por otra parte, el rendimiento total es solamente del 40%.
Esta invención proporciona un procedimiento
mejorado de obtención del
2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído
y del
2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído.
Este proceso se caracteriza por la metalación del
2,4-diclorofenol o del
3,5-diclorofenol protegidos con una base de litio y
posterior reacción con un éster o amida del ácido fórmico y la
desprotección y el aislamiento de dichos compuestos. Una base de
litio idónea es el metil-litio,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
t-butil-litio, la diisopropilamida
de litio o bistrimetilsililamida de litio, es preferido el
butil-litio. Un disolvente apropiado es el éter de
dietilo, el tetrahidrofurano o el 1,2-dimetoxietano,
es preferido el tetrahidrofurano. El paso de la metalación se
efectúa entre -100ºC y -60ºC, con
preferencia entre -80ºC y -70ºC. Los grupos
protectores idóneos son el triisopropilsilanilo,
t-butildimetilsilanilo o fenildimetilsilanilo, es
preferido el triisopropilsilanilo. Los derivados idóneos del ácido
fórmico son formiato de metilo, formiato de etilo, la
dimetilformamida o la N-formilpiperidina, es
preferida la dimetilformamida. Este procedimiento puede aplicarse
también a la obtención del
2,6-dicloro-3-hidroximetilbenzaldehído
y del
2,6-dicloro-4-hidroximetilbenzaldehído
según esta invención.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" empleando anteriormente indica las sales
convencionales de adición de ácido o de adición de base, que
conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos
de la fórmula (I) y se forman por reacción con ácidos orgánicos o
inorgánicos o con bases orgánicas o inorgánicas idóneos no tóxicos.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas
de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido
sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las formadas con
ácido orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido
metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido
cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico y
similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las
derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y de amonio
cuaternario, por ejemplo, el hidróxido de tetrametilamonio. La
modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un
fármaco) para obtener su forma de sal es una técnica que los
químicos farmacéuticos conocen muy bien y les permite obtener una
mejora en la estabilidad física y química, el carácter
higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los compuestos (véase,
p.ej., H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems, 6ª ed., 1995, pp. 196 y
1456-1457).
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados
farmacéuticos pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral,
p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas
de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones.
Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía
rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej.
en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
junto con vehículos orgánicos o inorgánicos, terapéuticamente
inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. La lactosa, el
almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus
sales u otros similares pueden utilizarse, por ejemplo, como
vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de
gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin
embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede
que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas
de gelatina blanda. Los materiales vehiculares idóneos para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales
vehiculares idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los
polioles semilíquidos y líquidos.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo terapéuticamente inerte son objeto de la presente
invención, así como el proceso para su fabricación que consiste en
incorporar uno o más compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias
terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración
galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente
inertes.
Gracias a su actividad como inhibidores de
tirosina-quinasa, con preferencia de la quinasa
c-met, los compuestos de la fórmula general (I) son
principios activos valiosos de la terapéutica destinada al
tratamiento del cáncer y otras enfermedades que corresponden a una
expresión ampliada del receptor c-met o receptores
de quinasa afines. Los compuestos de la fórmula general (I)
bloquean de modo típico la actividad de fosforilación de la quinasa
c-met y tienen un valor IC_{50} de 0,5 nM a 5
mM.
La dosificación de un compuesto según esta
invención puede variar, pues, dentro de amplios márgenes y tendrá
que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular.
En el caso de la administración oral, la dosificación diaria para
adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de
general fórmula (I) o la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede
administrar en forma de dosis única o bien dividirse en varias
subdosis y, además, el límite superior indicado podrá rebasarse si
se considera oportuno.
Los siguientes ejemplos y obtenciones ilustran
la invención.
A una solución agitada de 4,08 g (25 mmoles) del
3,5-diclorofenol y 6,70 g (62,5 mmoles) de
2,6-lutidina en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se
le añaden a 0ºC 9,96 g (32,5 mmoles) de triflato de
triisopropilsililo y se agita la mezcla a esta temperatura durante
2 horas. Después de la hidrólisis con agua (15 ml) se lava la fase
orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y
se concentra a sequedad. Por cromatografía del producto en bruto a
través de gel de sílice empleando isohexano como eluyente se obtiene
el compuesto A1.1 en forma de aceite incoloro en un rendimiento
cuantitativo.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,03-1,15 (m, 18H, CH_{3});
1,16-1,35 (m, 3H, CH); 6,73-6,80
(m, 2H, CH_{arom.}); 6,92-6,98 (m, 1H,
CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,7 (CH); 18,0 (CH3); 119,0, 121,6
(CH_{arom.}); 135,2, 157,4 (C_{arom.}).
A una solución de 200 g de
3,5-diclorofenol y 330 ml de
2,6-lutidina en 3,0 l de CH_{2}Cl_{2} seco se
le añaden a 0ºC 400 g de triflato de
triisopropil-sililo en 1 h y se agita la mezcla a
esta temperatura durante 3 horas más. Después de la hidrólisis con
1,0 l agua se lava la fase orgánica con una solución saturada de
NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra a sequedad (70ºC/80
mbar). Se recoge el residuo en éter de petróleo y se filtra a
través de gel de sílice, obteniéndose 360 g (92%) del compuesto A1.1
en forma de aceite incoloro.
En atmósfera de nitrógeno y manteniendo la
temperatura por debajo de -67ºC se añade una solución de
n-BuLi (2,5 M en hexano, 9,4 ml, 23 mmoles) a una
solución agitada de 7,49 g (23 mmoles) de A1.1 en THF seco (30 ml).
Después de agitar a -78ºC durante 45 minutos se añaden
2,14 g (29 mmoles) de dimetilformamida seca manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC. Se deja calentar la
mezcla a -10ºC. Después de la hidrólisis con HCl 2 N en
una solución saturada de NaCl (25 ml) se separan las fases y se seca
la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra a sequedad. Al
residuo se le añade hexano (20 ml), se filtra el compuesto A1
precipitado (4,37 g, 23 mmoles) y se lava con hexano (5 ml), p.f. =
229-230ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 6,94 (s, 2H, CH_{arom.});
10,25 (s, 1H, CH=O), 11,46 (s (br), 1 H, OH).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 117,0 (CH_{arom.});
120,7, 137,8, 162,1 (C_{arom.}); 187,2 (CH=O).
Se aísla una pequeña cantidad del
2,6-dicloro-4-triisopropilsililoxibenzaldehído
(A1.2) de las aguas madres de isohexano por cromatografía de
columna a través de gel de sílice (isohexano/acetato de etilo =
20:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,05-1,17 (m, 18H, CH_{3});
1,19-1,39 (m, 3H, CH); 6,88 (s, 2H, CH_{arom.});
10,41 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,7 (CH); 17,9 (CH_{3}); 121,5
(CH_{arom.}); 123,4, 138,9, 160,4 (C_{arom.}); 187,9
(CH=O).
La desprotección del grupo hidroxi fenólico
puede realizarse por procedimientos estándar utilizando
n-Bu_{4}NF en THF y purificación por
cromatografía de columna a través de gel de sílice
(isohexano/acetato de etilo 1:1) (ver ejemplo A3).
En atmósfera de nitrógeno y manteniendo la
temperatura por debajo de -65ºC, a una solución de 360 g
del A1.1 en 2,6 l de tetrahidrofurano seco se le añaden 440 ml de
n-BuLi (2,7 M en hexano). Después de agitar a
-70ºC durante 2 h se añaden 120 ml de dimetilformamida
seca manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. Se
deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
Después de la adición de 700 ml de HCl 4 M se agita la mezcla
vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. Después se separan
las fases (puede ser necesaria la adición de NaCl sólido) y se seca
la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Por
recristalización del precipitado en tolueno/tetrahidrofurano se
obtienen 154 g (70%) del compuesto A1.
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A1.1, pero partiendo del 2,4-diclororfenol
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en
un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,07-1,18 (m, 18H, CH_{3});
1,20-1,40 (m, 3H CH); 6,82 (d, 8,8 Hz, 1H,
CH_{arom.}); 7,07 (dd, 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H, CH_{arom.}); 7,34 (d,
2,5Hz, 1H, CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 13,0 (CH); 18,0 (CH3); 120,8 (CH_{arom.});
125,9 (C_{arom.}); 126,2 (C_{arom.}); 127,6, 130,1
(CH_{arom.}); 151,0 (C_{arom.}).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A1, pero partiendo del A2.1 se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco.
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 7,19 (d, 8,8 Hz, 1H,
CH_{arom.}); 7,39 (d, 8,8 Hz, 1H, CH_{arom.}); 10,33 (s, 1H,
CH=O), 10,92 (s (br), 1H, OH).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 121,1 (CH_{arom.});
121,9, 123,8 (C_{arom.}); 130,2 (CH_{arom.}); 131,6
(CH_{arom.}); 153,5 (C_{arom.}); 190,5 (CH=O).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A1.1, pero partiendo del alcohol
3,5-diclorobencílico, se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento
cuantitativo.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 0,96-1,25 (m, 21H,
i-Pr); 4,78 (s, 2H, OCH_{2}); 7,23 (s, 2H,
CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,1 (CH); 18,1 (CH_{3}); 64,0 (OCH_{2});
124,2, 127,0 (C_{arom.}H); 134,9, 145,3 (C_{arom.}).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A1, pero partiendo del A3.1 e hidrolizando con
agua-hielo en lugar de HCl acuoso, se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro que solidifica en
reposo sobre hielo (eluyente: isohexano/acetato de etilo =
20:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,03-1,28 (m, 21H,
i-Pr); 4,82 (s, 2H, OCH_{2}); 7,37 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,48 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,0 (CH); 18,1 (CH_{3}); 63,6 (OCH_{2});
126,8 (C_{arom.}H); 128,6, 137,2, 149,0 (C_{arom.}); 188,8
(CH=O).
En atmósfera de nitrógeno y manteniendo la
temperatura por debajo de -70ºC, a una solución de 70 g
del A3.1 en 220 ml de tetrahidrofurano seco se le añaden 131 ml de
n-BuLi (1,6 M en hexano). Después de agitar a
-75ºC durante 45 minutos se añaden 28 ml de
dimetilformamida seca manteniendo la temperatura por debajo de
-65ºC. Se agita la mezcla a -75ºC durante
30 minutos más y entonces se deja calentar a 0ºC durante 3 h.
Después de 2 h a 0ºC se le añaden 150 ml de
agua-hielo y 150 ml de éter. Se separan las fases y
se extrae la fase acuosa con 100 ml de éter. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa de NaCl, se secan con
sulfato sódico y se concentran a sequedad. Rendimiento: 73 g (95%)
del compuesto A3.2 en forma de aceite ligeramente marrón, que
solidifica en reposo sobre hielo.
Se disuelven 426 mg (1,2 mmoles) del A3.2 (426
mg, 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml), se le añade a
temperatura ambiente una solución de n-Bu_{4}NF
(1,3 ml, 1 M en THF, 1,3 mmoles) y se agita durante una noche.
Después de concentrar con vacío se aíslan 134,0 mg del compuesto A3
por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(isohexano/acetato de etilo = 2:1), en forma de sólido incoloro,
p.f. = 109-110ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,99 (t, 4,4 Hz, 1H, OH); 4,74 (d, 4,4 Hz,
2H, OCH_{2}); 7,40 (s, 2H, CH_{arom}.); 10,48 (s, 1H,
CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 63,4 (OCH_{2}); 127,5 (C_{arom}.H);
129,2, 137,4, 147,9 (C_{arom.}); 188,7 (CH=O).
A una solución de 65 g (0,18 moles) del A3.2 en
1100 ml de etanol se le añaden a 50ºC 180 ml de HCl 0,25 N HCl y se
agita la mezcla a 85ºC durante 6 h. Se elimina el etanol con vacío,
después de lo cual precipita el producto. Se añaden 700 ml de
acetato de etilo/éter de petróleo (2:1), se lava la fase orgánica
con agua y NaCl acuoso se seca con sulfato sódico. Se concentra la
solución hasta 100 g, se le añaden 200 ml de éter de petróleo
caliente y se calienta brevemente a 50ºC. Se mantiene en reposo a
temperatura ambiente durante una noche, se filtra el A3 precipitado
y se lava con éter de petróleo/acetato de etilo (15:1). Rendimiento:
24,3 g (66%). Por purificación de las aguas madres mediante
cromatografía de columna se obtienen otros 4 g del A3.
Se agita a 60ºC durante 2 h una mezcla de 382 mg
(2,0 mmoles) de A1, 337 mg (2,2 mmoles) de bromoacetato de metilo y
387 mg (2,8 mmoles) de carbonato potásico en 6 ml de acetona seca.
Después de la filtración y eliminación del disolvente se purifica
el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4:1). Rendimiento: 508 mg (97%) del A4,
sólido incoloro.
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 3,72 (s, 3H, CH_{3});
5,04 (s, 2H, CH_{2}); 7,28 (s, 2H, CH_{arom}.); 10,29 (s, 1H,
CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta = 52,1 (CH_{3}), 65,2
(CH_{2}); 116,5 (CH_{arom.}); 123,1, 137,5, 161,1
(C_{arom.}); 168,3 (C=O); 187,8 (CH=O).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A4, pero haciendo reaccionar el bromoacetato de etilo se
obtiene un 94% del compuesto A5.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,32 (t, 7,2 Hz, 3H, CH_{3}); 4,30 (q, 7,2
Hz, 2H, CH_{2}); 4,68 (s, 2H, CH_{2}); 6,92 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,41 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 14,3 (CH_{3}); 62,1, 65,5 (CH_{2});
116,4 (CH_{arom.}); 123,8, 139,2, 160,9 (C_{arom.}); 167,3
(C=O); 187,8 (CH=O).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A4, pero haciendo reaccionar el bromoacetonitrilo se
obtiene un 87% del compuesto A6.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 4,87 (s, 2H, CH_{2}); 7,02 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,42 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 53,7 (CH_{2}); 113,7 (CN); 116,4
(CH_{arom.}); 125,1, 139,3, 159,1 (C_{arom.}); 187,5
(CH=O).
A una solución de 191 mg (1,00 mmoles) del A1 en
4 ml de dimetilformamida seca se le añaden 139 mg (1,1 mmoles) del
óxido de clorometildimetilfosfina y 194 mg (1,4 mmoles) de carbonato
potásico. Se calienta la mezcla en un reactor de microondas a 200ºC
durante 10 minutos. Después de la eliminación del disolvente y
cromatografía de columna a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol = 95:5) se obtienen 149 mg (53%) del
compuesto A7 en forma de sólido incoloro, p.f. =
136-139ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,52 (d, 13,5 Hz, 6H, PCH_{3}); 4,53 (d,
6,6 Hz, 2H, PCH_{2}); 7,36 (s, 2H, CH_{arom.}); 10,29 (s, 1H,
CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 14,0 (d, 69,0 Hz, PCH_{3}); 67,3 (d, 78,7
Hz, PCH_{2}); 116,5 (CH_{arom.}); 122,9, 137,4 (C_{arom.});
162,1 (d, 10,3 Hz, C_{arom.}); 187,6 (CH=O).
RMN-P^{31} (101,3 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 39,2 (C_{3}P=O).
A una solución de 6,64 g (35,0 mmoles) del A1,
10,03 g (38,0 mmoles) de trifenilfosfina y 5,06 g (38,0 mmoles) de
(rac)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-metanol
en 100 ml de tetrahidrofurano seco se le añade una solución de 6,48
g (37,0 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo en 20 ml de
tetrahidrofurano seco y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la eliminación del disolvente y
cromatografía de columna a través de gel de
sílice(hexano/acetato de etilo = 4:1) se obtienen 6,12 g
(57%) del compuesto A8 en forma de aceite incoloro que solidifica
en reposo sobre hielo.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,41 (s, 3H, CH_{3}); 1,46 (s, 3H,
CH_{3}); 3,75-4,61 (m, 5H, CHOR y CH_{2}OR);
6,95 (s, 2H, CH_{arom.}); 10,41 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 25,3, 26,8 (CH3); 66,4, 69,6, 73,6 (CH,
CH_{2}); 110,3 (C); 116,3 (CH_{arom.}); 123,4, 139,2, 161,8
(C_{arom.}); 187,8 (CH=O).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A8, pero partiendo del
(R)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-metanol
se obtiene el compuesto A8.1 en un rendimiento del 63%.
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A8, pero partiendo del
(S)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-metanol
se obtiene el A8.2 en un rendimiento del 55%.
A una solución de 20,0 g (93 mmoles) de
2,6-dicloro-4-nitrobenzonitrilo
(Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 2^{nd}, Tahoori,
A. (coord.) 5, 125-139, 1972) en 250 ml de
2-butanona seca se le añaden a-78ºC
7,1 g (101 mmoles) de tiometilato sódico y se deja calentar la
suspensión agitada a temperatura ambiente durante una noche. Se
eliminan todos los componentes volátiles con vacío, se añade agua
(200 ml) y se extrae la mezcla tres veces con CH_{2}Cl_{2} (100
ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida hasta 1/3. Por
reposo a -78ºC durante una noche precipitan 12,0 g (59%)
del compuesto A9.1 que se utiliza sin más purificación. Una muestra
analítica se purifica por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (isohexano/acetato de etilo = 9:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,52 (s, 3H, SCH_{3}); 7,18 (s, 2H,
CH_{arom.}).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 14,9 (SCH_{3}); 109,5 (C_{arom.}); 113,8
(CN); 124,0 (CH_{arom.}); 138,4, 149,0 (C_{arom.}).
Se enfría a -3ºC una solución de
11,82 g (54 mmoles) del A9.1 en 65 ml de CH_{2}Cl_{2} seco y se
le añade lentamente una solución de 9,24 g (65 mmoles) de hidruro
de diisobutilaluminio en 65 ml de CH_{2}Cl_{2} seco,
manteniendo la temperatura por debajo de 1ºC. Después de 30 minutos
de agitación a 0ºC se deja calentar la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se agita durante 75 minutos más. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre una mezcla de hielo (250 g) y HCl (300
ml, 1:1) y se agita vigorosamente durante 1 hora. Se separan las
fases y se extrae la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2} (200
ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con
una solución de NaHCO_{3} al 5% (250 ml cada vez), una vez con una
solución saturada de NaCl (250 ml), se secan Na_{2}SO_{4} y se
concentran a sequedad. Por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (isohexano/acetato de etilo = 9:1) se obtienen 10,7 g (48
mmoles) del compuesto A9 en forma de sólido de color amarillo
pálido, p.f. = 87,5-89,5ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,53 (s, 3H, SCH_{3}); 7,16 (s, 2H,
CH_{arom}.); 10,43 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 14,8 (SCH_{3}); 125,6 (CH_{arom.});
125,7, 137,8, 148,4 (C_{arom.}); 188,0 (CH=O).
A una solución de 100 mg (0,452 mmoles) del A9
en 6 ml de diclorometano y 4 ml de acetato de etilo se le añade en
5 minutos a -40ºC una solución de 142 mg (0,452 mmoles)
del ácido 3-cloroperoxibenzoico (55%) en 4 ml de
acetato de etilo. Después de agitar a -40ºC durante 2 h
se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, después se le
añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces
con NaOH 0,1 M, se seca con sulfato sódico y se elimina el
disolvente con vacío. Por purificación del residuo mediante
cromatografía de columna a través de gel de sílice (heptano/acetato
de etilo = 1:1) se obtienen 35 mg (33%) del compuesto A10, p.f. =
100-102ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,82(s, 3H, CH_{3}), 7,65(s,
2H, 3-H/5-H), 10,50(s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 43,7 (CH_{3}), 124,5
(C-3/C-5), 132,1
(C-1), 137,7
(C-2/C-6), 152,5
(C-4), 187,9 (CHO).
Por purificación cromatográfica del compuesto
del ejemplo A10 se obtienen otros 20 mg (17%) del A11, p.f. =
125-128ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 3,14 (s, 3H, CH_{3}), 7,94 (s, 2H,
3-H/5-H), 10,50(s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCI_{3}) \delta = 44,6 (CH_{3}), 128,6
(C-3/C-5), 135,1
(C-1), 137,9
(C-2/C-6), 145,2
(C-4), 187,9 (CHO).
A una solución de 3,00 g (15,7 mmoles) del A1 y
1,4 ml de (19,7 mmoles) de 2-bromoetanol en 50 ml de
dimetilformamida seca se le añaden 3,06 g (22,1 mmoles) de
carbonato potásico y se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 horas.
Cada 30 minutos se añaden 0,2 ml de 2-bromoetanol
hasta que deja de observarse la presencia del A1 por cromatografía
CCF (hexanos/acetato de etilo = 1:1). Se elimina el disolvente con
vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a sequedad.
Se trata el residuo con éter y se filtra, obteniéndose 3,03 g (82%)
del compuesto A12, p.f. = 83-85ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 4,02(t, 2H, 2'-H),
4,13(t, 2H, 1'-H), 6,96(s, 2H,
3-H,5-H), 10,50(s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 60,9 (C-2'), 70,3
(C-1'), 116,2
(C-3,C-5), 123,1
(C-1), 139,1
(C-2,C-6), 161,9
(C-4), 187,7 (CHO).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A12, pero haciendo reaccionar el
3-bromo-propano-1,2-diol
e hidruro sódico y purificando por HPLC preparativa en columna RP18
(gradiente de metanol-agua) se obtiene un 25% del
compuesto A13, p.f. = 52-55ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,5-2,8 (br, 2H, OH), 3,75
(mc, 1H, 3'-H), 3,88 (mc, 1H, 3'-H),
4,11 (mc, 1H, 2'-H), 4,11 (s, 2H,
1'-H), 7,92 (s, 2H,
3-H/5-H), 10,40 (s, 1H, CHO).
\newpage
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 63,6 (C-3'), 70,26
(C-1'), 70,34 (C-2'), 116,6
(C-3/C-5), 123,7
(C-1), 139,5
(C-2/C-6), 162,0
(C-4), 188,1 (CHO).
Se enfría a 0ºC una solución de 500 mg (2,62
mmoles) de A1 en 4,0 ml de piridina seca, se le añaden 812 mg (2,88
mmoles) de anhídrido trifluormetanosulfónico y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla sobre
una mezcla de hielo y 8 ml de HCl 6 M y se extrae con acetato de
etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra a
sequedad y se purifica el residuo por cromatografía de columna a
través de gel de sílice (heptano/ acetato de etilo = 5:1),
obteniéndose 680 mg (80%) del compuesto A14 en forma de aceite
incoloro.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 7,40 (s, 2H,
2-H/6-H), 10,47 (s, 1H, CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta =121,1 (q, CF_{3}), 123,3
(C-2/C-6), 130,9
(C-4), 138,7
(C-3/C-5), 151,0
(C-1), 187,4 (CHO).
En atmósfera de nitrógeno se enfría con un baño
de hielo una solución de 500 mg (2,4 mmoles) del A3 en 5 ml de
dimetilformamida seca, se le añaden 73 mg (3,0 mmoles) de hidruro
sódico y se agita la mezcla durante 10 minutos. Después de la
adición de 410 mg (2,6 mmoles) de bromoacetato de etilo se calienta
la mezcla a 110ºC durante 8 h. Se elimina el disolvente con vacío,
se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a sequedad.
Por purificación del residuo mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 4:1) se obtienen
40 mg (6%) del compuesto A15.
RMN-H^{1} (500z, CDCl_{3})
\delta = 1,24 (t, 6 Hz, 3H, CH_{3}); 4,11 (s, 2H, CH_{2});
4,19 (q, 6 Hz, 2H, CH_{2}); 4,60 (s, 2H, CH_{2}); 6,96 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,42 (CH=O).
RMN-C^{13} (125,8 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,7 (CH_{3}); 60,5 (CH_{2}), 66,9
(CH_{2}); 70,2 (CH_{2}); 126,5
(C-2/C-6); 128,3
(C-4); 136,1
(C-3/C-5); 143,4
(C-1); 168,7 (COOR), 187,4 (CH=O).
A una solución agitada de 480 mg (2,3 mmoles)
del A3 en 20 ml de tetrahidrofurano seco se le añaden 21,0 mg (0,8
mmoles) de tribromuro de fósforo y se agita la solución durante 3
horas a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis (15 ml) se
separan las fases, se lava la fase orgánica con una solución
saturada de NaCl (10 ml) y se seca con sulfato magnésico. Se
obtienen 236 mg (0,9 mmoles) del compuesto A16 por cromatografía de
columna a través de gel de sílice (isohexano/acetato de etilo =
9:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 4,38 (s, 2H, CH_{2}Br); 7,42 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,46 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 29,9 (CH_{2}Br); 130,0 (C_{arom.});130,2
(C_{arom.}H); 137,3, 144,1 (C_{arom.}); 188,3 (CH=O).
A una solución agitada de 470 mg (2,3 mmoles)
del A3 y 255 mg (2,5 mmoles) de trietilamina en 20 ml de
diclorometano seco se le añaden 289 mg (2,5 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo y se agita la solución a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la hidrólisis (15 ml) se separan las
fases y se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl
(10 ml) y se seca con sulfato magnésico. Se obtienen 236 mg (0,9
mmoles) del compuesto A17 por cromatografía de columna a través de
gel de sílice (isohexano/ acetato de etilo = 9:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 4,52 (s, 2H, CH_{2}Cl); 7,42 (s, 2H,
CH_{arom.}); 10,46 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 43,8 (CH_{2}Cl); 129,6 (C_{arom.}H);
130,0, 137,3, 143,7 (C_{arom.}); 188,3 (CH=O).
\global\parskip0.950000\baselineskip
A una solución de 500 mg (2,44 mmoles) del A3 y
617 mg de trietilamina en 20 ml de diclorometano seco se le añade a
0-5ºC una solución de 488 mg (2,56 mmoles) de
cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 ml de disolvente
y se deja calentar a temperatura ambiente en 1 h. Se lava la fase
orgánica con agua varias veces, se seca con sulfato sódico y se
concentra a sequedad. Por cromatografía del residuo a través de gel
de sílice (heptano/acetato de etilo = 3:1) se obtienen 180 mg (21%)
del compuesto A18, p.f. = 77-80ºC.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,48 (s, 3H, CH_{3}), 5,03 (s, 2H,
OCH_{2}), 7,24 (s, 2H, 3-H/5-H),
7,38 (d, 2H, 2'-H/6'-H), 7,79 (d,
2H, 3'-H/5'-H), 10,42 (s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 22,1 (CH_{3}), 69,2 (CH_{2}), 128,4
(C-2'/C-6'), 129,0
(C-3/C-5), 130,5
(C-3'/C-5'), 130,7, 133,0, 137,5,
140,4, 146,0 (C_{arom.}), 188,5 (CHO).
A una solución de 215 mg (0,8 mmoles) del A16 y
75 mg (0,9 mmoles) de morfolina en 5 ml de acetonitrilo se le
añaden 119 mg (0,9 mmoles) de carbonato potásico y se agita la
mezcla resultante a 80ºC durante 4 horas. Después de la filtración
y eliminación del disolvente con vacío se obtienen 94 mg (0,3
mmoles) del compuesto A19 por cromatografía de columna a través de
gel de sílice (isohexano/acetato de etilo = 4:1).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,45 (d, 4,6 Hz, 4H, OCH_{2}); 3,48 (s, 2H,
NCH_{2}); 3,72 (d, 4,6 Hz, 4H, NCH_{2}); 7,39 (s, 2H,
CH_{arom}.); 10,46 (s, 1H, CH=O).
RMN-C^{13} (62,9 MHz, CDC13)
\delta = 53,7 (OCH_{2}); 62,0, 67,0 (NCH_{2}); 129,0
(C_{arom.}); 129,9 (C_{arom.}H); 137,1, 145,8 (C_{arom.});
188,7 (CH=O).
Se agita a temperatura ambiente durante 8 h una
solución de 200 mg (0,75 mmoles) del A16, 98 mg (0,97 mmoles) de
trietilamina y 99 g (0,82 mmoles) de tioacetato de etilo en 4,0 ml
de tetrahidrofurano seco. Después de la eliminación del disolvente
con vacío se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra a sequedad.
Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo = 10:1) se obtienen 180 mg (79%) del
compuesto A20.
RMN-H^{1} (500z, CDCl_{3})
\delta = 1,31 (t, 6 Hz, 3H, CH_{3}); 3,08 (s, 2H, SCH_{2});
3,62 (s, 2H, Ar-CH_{2}); 4,25 (q, 6 Hz, 2H,
CH_{2}); 7,41 (s, 2H, CH_{arom.}); 10,48 (CH=O).
RMN-C^{13} (125,8 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 14,2 (CH_{3}); 32,3 (CH_{2}), 35,1
(CH_{2}); 61,6 (CH_{2}); 129,4 (C-4); 130,0
(C-2/C-6); 137,1
(C-3/C-5); 144,6
(C-1); 169,8 (COOR), 188,3 (CH=O).
A una solución de 100 mg (0,373 mmoles) del A16
y 32 mg (0,41 mmoles) de 2-tioetanol en 4 ml de
acetonitrilo seco se le añaden 67 mg (0,48 mmoles) de carbonato
potásico y se agita a 80ºC durante 4 h. Después de la eliminación
del disolvente con vacío se reparte el residuo entre acetato de
etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se
concentra a sequedad. Por cromatografía del residuo a través de gel
de sílice (heptano/acetato de etilo = 5:1) se obtienen 30 mg (30%)
del compuesto A21.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 2,05 (br, 1H, OH), 2,68 (t, 2H, SCH_{2}),
3,72 (s, 2H, Ar-CH_{2}), 3,79 (t, CH_{2}OH),
7,38 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,47 (s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 34,5 (SCH_{2}), 35,0
(Ar-CH_{2}-S), 60,9 (CH_{2}OH),
128,9 (C-1), 130,0
(C-3/C-5), 137,2
(C-2/C-6), 145,6
(C-4), 188,4 (CHO).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A21, pero haciendo reaccionar la
4-(2-aminoetil)morfolina y eluyendo con
acetato de etilo se obtiene un 19% del A11.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-H^{1} (500z, CDCl_{3})
\delta =2,41; 2,52; 2,68; 3,66; 3,74; 7,44 (CH_{arom.}); 10,48
(CH=O); (resolución pobre en el intervalo aromático).
RMN-C^{13} (125,8 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 50,8 (CH_{2}-CH_{2});
54,0 (CH_{2}-N); 56,7
(CH_{2}-CH_{2}); 57,9
(Ar-CH_{2}); 66,8 (CH_{2}O); 129,1
(C-4); 129,6
(C-2/C-6); 137,0
(C-3/C-5); 146,5
(C-1); 188,3 (CH=O).
A una solución enfriada con hielo de 500 mg (2,6
mmoles) del A1 y 342 mg (2,7 mmoles) de cloruro de metoxietoximetilo
en 5 ml dimetilformamida seca se le añaden 82 mg (3,4 mmoles) de
hidruro sódico y se agita la mezcla a 60ºC durante 8 horas. Se
elimina el disolvente por destilación y se reparte el residuo entre
amoníaco acuoso y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 370 mg (51%)
del compuesto A23, que se utiliza sin más purificación.
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 3,38 (s, 3H, CH_{3}),
3,52-3,62 (m, 2H, OCH_{2}),
3,78-3,88 (m, 2H, OCH_{2}), 5,32 (s, 2H,
OCH_{2}O), 7,09 (s, 2H, 3-H/5-H),
10,42 (s, 1H, CHO).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 59,5 (CH_{3}), 68,8, 71,8 (OCH_{2}), 93,8
(OCH_{2}O), 118,0 (C-3/C-5),
124,1 (C-1), 139,2
(C-2/C-6), 160,8
(C-4), 188,1 (CHO).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A8, pero haciendo reaccionar el
1,3-bis-(tert-butildimetil-silaniloxi)propan-2-ol
y eluyendo con heptano/acetato de etilo (5:1) se obtiene un 86% del
compuesto A24.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = -0,01 (s, 6H, Si-CH_{3}),
0,02 (s, 6H, Si-CH_{3}), 0,82 (s, 18H,
t-Bu), 3,71-3,89 (m, 4H,
CH_{2}OSi), 4,71-4,79 (m, 1H, CH), 7,22 (s, 2H,
3-H/5-H), 10,27 (s, 1H, CHO).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = -5,16, -5,14 (SiCH_{3}), 18,2
(C(CH_{2})_{3}), 26,0
(C(CH_{2})_{3}), 62,2 (CH_{2}OSi), 80,4 (OCH),
117,6 (C-3/C-5), 122,6
(C-1), 138,0
(C-2/C-6), 162,6
(C-4), 187,9 (CHO).
Se agitan a temperatura ambiente durante dos
horas 200 mg (0,4 mmoles) del A24 y 1 ml (13 mmoles) de ácido
trifluoracético en 1 ml de diclorometano. Se concentra la mezcla a
sequedad y se purifica por HPLC preparativa en columna RP18
(gradiente de metanol-agua), obteniéndose el
compuesto A25.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 3,44-3,66 (m, 4H,
CH_{2}OH), 4,44-4,56 (m, 1H, CH), 4,90 (t, 2H,
OH), 7,23 (s, 2H, 3-H/ 5-H), 10,28
(s, 1H, CHO).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 60,1 (CH_{2}OH), 81,5 (OCH), 117,1
(C-3/C-5), 122,0
(C-1), 137,4
(C-2/C-6), 162,4 (C 4), 187,5
(CHO).
Se agitan a 40ºC durante una noche 3,43 g (18
mmoles) del A1, 7,40 g (18 mmoles) de metanosulfonato de
3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-(tert-butildimetilsilaniloximetil)propilo
(Kim, H.S. y col., J. Med. Chem. 44,
3092-3108, 2001), 3,72 g (27 mmoles) de carbonato
potásico y 41 mg (0,15 mmoles) del
18-corona-6 en 40 ml de
dimetilformamida. Se les añaden 600 ml de acetato de etilo y 250 ml
de NaCl acuoso. Se lava la fase orgánica cuatro veces con una
solución acuosa saturada de NaCl (80 ml cada vez), se seca con
sulfato sódico y se concentra a sequedad. Por cromatografía de
columna del residuo a través de gel de sílice (heptano/acetato de
etilo = 10:1) se obtienen 508 mg (27%) del compuesto A26.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 0,00 (s, 12H, Si-CH_{3}),
0,83 (s, 18H, t-Bu), 2,00-2,10 (m,
1H, CH), 3,60-3,73 (m, 4H, CH_{2}OSi)
4,05-4,14 (m, 2H, O-CH_{2}), 7,19
(s, 2H, 3-H/5-H), 10,26 (s, 1H,
CHO).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = -5,19, -5,14 (SiCH_{3}), 18,3
(C(CH_{2})_{3}), 26,1
(C(CH_{2})_{3}), 43,6 (CH), 60,0 (CH_{2}
OSi), 67,0 (O-CH_{2}), 116,6 (C-3/C-5), 122,7 (C-1), 138,0 (C-2/C-6), 162,5 (C-4), 188,0 (CHO).
OSi), 67,0 (O-CH_{2}), 116,6 (C-3/C-5), 122,7 (C-1), 138,0 (C-2/C-6), 162,5 (C-4), 188,0 (CHO).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A25 pero partiendo del A26 se obtiene el A27.
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A3.1, pero partiendo del alcohol
2,4-diclorobencílico se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento
cuantitativo.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,1 (d, 7 Hz, 18H, CH_{3});
1,15-1,29 (m, 3H, CH); 4,83 (s, 2H, OCH_{2});
7,28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H, C5-H); 7,32 (d, 2 Hz, 1H,
C3-H); 7,59 (d, 8 Hz, 1H, C6-H).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,4 (CH); 18,4 (CH_{3}); 62,5 (OCH_{2});
127,4, 128,5, 128,9 (C_{arom.}H); 132,0, 133,1, 138,1
(C_{arom.}).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo A3.2, pero partiendo del A28.1 se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro que solidifica por reposo
durante una noche (eluyente: isohexano/acetato de etilo =
20:1).
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,03-1,15 (m, 18H, CH_{3});
1,15-1,29 (m, 3H, CH); 4,88 (s, 2H, OCH_{2});
7,44 (d, 8 Hz, 1H, C5-H); 7,80 (d, 8 Hz, 1H,
C6-H), 10,50 (s, 1H, C=O).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 12,3 (CH); 18,4 (CH_{3}); 62,3 (OCH_{2});
129,8 (C_{arom.}H); 130,4 (C_{arom}); 131,6 (C_{arom.}H);
133,4, 135,0, 140,3 (C_{arom.}); 189,5 (C=O).
Se disuelven 3,3 g (9,1 mmoles) del A28.2 en
tetrahidrofurano seco (80 ml), se les añade a temperatura ambiente
una solución de n-Bu_{4}NF (10,0 ml, 1 M en THF,
10,0 mmoles) y se agita durante 15 minutos. Después de concentrar
con vacío se aíslan 600,0 mg (32%) del compuesto A28 por
cromatografía de columna a través de gel de sílice
(isohexano/acetato de etilo = 2:1), en forma de sólido incoloro,
p.f. = 93-95ºC.
RMN-H^{1} (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta =4,82 (s, 2H, OCH_{2}); 7,41 (d, 8 Hz, 1H,
C5-H); 7,67 (d, 8 Hz, 1H, C6-H),
10,48 (s, 1H, C=O).
RMN-C^{13} (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 61,7 (OCH_{2}); 129,5 (C_{arom.}H); 130,5
(C_{arom.}); 132,1 (C_{arom.}H); 134,2, 135,2, 139,1
(C_{arom.}); 189,2 (C=O).
A una solución enfriada con hielo de 48,9 g
(0,491 moles) del clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina y 140,0 ml (1,00 moles) de
trietilamina en 650 ml de diclorometano seco se le añaden durante un
período de 30 minutos 100,0 g (0,447 moles) de cloruro de
3-bromobenzoílo. Después de la agitación adicional
durante 30 minutos se añaden 370 ml de agua y se seca la fase
orgánica con sulfato sódico. Por destilación fraccionada con vacío
se obtienen 101,4 g (93%) del compuesto B1, p.eb. =
114-129ºC/0,07 mbar, en forma de aceite
incoloro.
EM: 246 (API+).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,35 (s, 3H, NCH_{3}), 3,56 (s, 3H,
OCH_{3}), 7,27 (t, 1H, 5-H), 7,58 (m, 1H,
4-H), 7,60 (m, 1H, 6-H), 7,82 (t,
1H, 2-H).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
3-yodobenzoílo se obtiene el compuesto B2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM: 292 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
3-clorobenzoílo se obtiene el compuesto B3.
EM: 200 (API+).
A una suspensión de 136,8 g (0,60 moles) del
ácido 3-benciloxibenzoico en 1200 ml de
diclorometano se le añaden a 10ºC durante un período de 15 minutos
60,6 g (0,6 moles) de trietilamina. Durante un período de 15 minutos
se añade una solución de 64,8 g (0,60 moles) de cloroformiato de
etilo en 100 ml de diclorometano manteniendo la temperatura entre
10ºC y 15ºC. Después de agitar durante 40 minutos y añadir 58,2 g
(0,60 moles) del clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina se añade entre 10 y 15ºC
durante un período de 20 minutos una solución de 60,6 g (0,60
moles) de trietilamina. La purificación ulterior es la misma que se
ha descrito en el ejemplo B1. Rendimiento: 131,9 g (81%) del
compuesto B4.
EM: 273 (API+).
A una solución de 100 g (0,37 moles) del B4 en
750 ml de tetrahidrofurano se le añaden 10 g de Pd al 10% sobre C y
se hidrogena la mezcla con presión atmosférica de hidrógeno durante
2 horas. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose 66,0 g del compuesto B5 (98%).
EM: 182 (API+), 180 (API-).
Se disuelven 69,0 g (380 mmoles) del B5 en 500
ml de dimetilformamida seca, se enfrían a 0ºC, se les añaden 11,5 g
(480 mmoles) de hidruro sódico y se mantiene la mezcla en agitación
durante 10 minutos. A esta temperatura y durante un período de 30
minutos se añade una solución de 31,2 ml (418 mmoles) de éter de
metilo y clorometilo en 100 ml de dimetilformamida seca. Después de
agitar a temperatura ambiente durante una noche se elimina el
disolvente por destilación y se reparte el residuo entre 400 ml de
diclorometano y 100 ml de agua. Se lava la fase orgánica con 50 ml
de una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y dos veces con
agua (80 ml cada vez) y finalmente se seca con sulfato sódico.
Eliminando el disolvente con vacío se obtienen 73,5 g (87%) del
compuesto B6 en forma de aceite incoloro que se utiliza sin más
purificación.
EM: 226 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B6, pero partiendo del bromuro de
4-cianobencilo se obtiene el compuesto B7.
EM: 297 (API+).
Se disuelven 1,81 g (10,0 mmoles) del B5, 1,57 g
(11,0 mmoles) de alcohol 4-clorobencílico y 3,03 g
(15,0 mmoles) de tributilfosfina en 100 ml de tetrahidrofurano y se
les añaden a 10ºC 3,78 g (15,0 mmoles) de azodicarbonilpiperidina.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después
de separar el precipitado se concentran las aguas madres a sequedad
y se recoge el residuo en acetato de etilo. Después de la filtración
y lavado con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, HCl
2 N y agua, se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se
elimina el disolvente con vacío. Por cromatografía del residuo a
través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo
= 2:1) se obtienen 2,8 g (90%) del compuesto B8. EM: 306 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B8, pero partiendo del alcohol
4-metoxibencílico se obtiene el compuesto B9.
EM: 302 (API+).
A una solución de 10,8 g (59,6 mmoles) del B5 y
5,42 ml (71,5 mmoles) del bromuro de alilo en 300 ml de
2-butanona se le añaden 41,1 g (298 mmoles) de
carbonato potásico. Después de agitar a 60ºC durante 15 horas se
elimina el disolvente por destilación y se reparte el residuo entre
acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico y se elimina el disolvente con vacío. Rendimiento: 12,1 g
(92%) del compuesto B10 en forma de aceite amarillento que se
utiliza sin más purificación. EM: 222 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
4-clorobenzoílo se obtiene el compuesto B11.
EM: 200 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
4-fluorbenzoílo se obtiene el compuesto B12.
EM: 184 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B1, pero partiendo del cloruro de
4-cloro-3-metoxibenzoílo
se obtiene el compuesto B13.
EM: 230 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B4, pero partiendo del ácido
3-benciloxi-4-fluorbenzoico
se obtiene el compuesto B14.
EM: 290 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B4, pero partiendo del ácido
3-benciloxi-4-metoxibenzoico
se obtiene el compuesto B15.
EM: 286 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo B4, pero partiendo del ácido
3-metiltiobenzoico se obtiene el compuesto B16. EM:
212 (API+).
Se disuelven 19,8 ml (140 mmoles) de
diisopropilamina en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrían
-75ºC y durante un período de 20 minutos se les añaden
87,6 ml de una solución de
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 140
mmoles). Después de agitar a -75ºC durante 15 minutos se
añade a -75ºC durante un período de 30 minutos una
solución de 13,1 g (93 mmoles) de
2-metiltio-4-metilpirimidina
en 80 ml de tetrahidrofurano seco y se agita la mezcla durante 15
minutos más. Después se añade a -75ºC durante 30 minutos
una solución de 25,1 g (103 mmoles) del B1. Se deja calentar la
mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre 600 ml de acetato
de etilo/agua (1:1). Se extrae la fase acuosa con 50 ml de acetato
de etilo y se secan las fases orgánicas con sulfato sódico. Por
eliminación del disolvente con vacío se obtiene el compuesto 23,3 g
(77%) del compuesto C1, p.f. = 98-101ºC.
EM: M = 325 (ESI+), M = 323 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): "enol" (75%) \delta = 2,62 (s, 3H, SCH_{3}),
5,97 (s, 1H, CH=C), 6,66 (s, 1H,
5-H-pirimidina), 8,34 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 14,7 (s, 1H, OH);
"ceto" (25%) \delta = 2,52 (s, 3H, SCH_{3}), 4,35 (s, 2H,
CH_{2}), 6,97 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 8,46 (d, 1H,
6-H-pirimidina).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B2 se obtiene el compuesto C2.
EM: 371 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B3 se obtiene el compuesto C3.
EM: 279 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B4 se obtiene el compuesto C4.
EM: 351 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B6 se obtiene el compuesto C6.
EM: 305 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B7 se obtiene el compuesto C7.
EM: 376 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B8 se obtiene el compuesto C8.
EM: 385 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B9 se obtiene el compuesto C9.
EM: 381 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B10 se obtiene el compuesto C10.
EM: 301 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B11 se obtiene el compuesto C11.
EM: 279 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1 pero partiendo del B12 se obtiene el compuesto C12.
EM: 263 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B13 se obtiene el compuesto C13.
EM: 309 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B14 se obtiene el compuesto C14.
EM: 369 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B15 se obtiene el compuesto C15.
EM: 365 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo C1, pero partiendo del B16 se obtiene el compuesto C16.
EM: 291 (API+).
A una solución de 16,3 g (44,0 mmoles) del C2 en
260 ml de THF seco se le añaden a 10ºC en atmósfera de nitrógeno
1,5 g (2,2 mmoles) del cloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio II, 900 mg (4,7 mmoles) de
yoduro de cobre I, 12 ml (85 mmoles) de trimetilsililacetileno y 30
ml de diisopropilamina, se agita la mezcla y se deja calentar
progresivamente a temperatura ambiente. Después de agitar a
temperatura ambiente durante una noche se añaden 260 ml de agua y
se extrae la mezcla dos veces con éter. Se separa la fase orgánica,
se seca y se concentra a sequedad. Por cromatografía de columna del
residuo a través de gel de sílice (isohexano/acetato de etilo =
3:1) se obtienen 12,5 g (83%) del compuesto C17.
EM: 341 (API+).
Se disuelven 12,75 g (39,5 mmoles) del C1 en una
mezcla de 173 ml de ácido acético glacial, 136 ml de
tetrahidrofurano y 17 ml de agua. Después de enfriar a 5ºC se añade
una solución de 3,24 g (47,0 mmoles) de nitrito sódico en 25 ml de
agua manteniendo la temperatura entre 5ºC y 10ºC. Se retira el
enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6
horas. Después de la eliminación del disolvente con vacío se añaden
320 ml de agua y 320 ml de acetato de etilo. Se ajusta el pH a 8
con NaOH 3 N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con
50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico y se elimina el disolvente con vacío. Se trata
el residuo con éter de dietilo, se filtra y se seca. Rendimiento:
8,33 g (60%) del compuesto D1, p.f. = 156-158ºC.
EM: M = 352 (ESI+), M = 340 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 2,20 (s, 3H, SCH_{3}),
7,54 (t, 1H, 5-H-BrPh), 7,66 (d,
1H, 5-H-pirimidina), 7,81 (m, 1H),
7,92 (m, 2H), 8,70 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 12,9 (s, 1H,
OH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C2 se obtiene el compuesto D2 en un
rendimiento del 88%.
EM: 400 (API+), 398 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C3 se obtiene el compuesto D3 en un
rendimiento del 76%.
EM: 308 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C4 se obtiene el compuesto D4 en un
rendimiento del 86%.
EM: M = 380 (API+), M = 378 (API-).
Se disuelven 334 mg (1,0 mmoles) del D6 en 20 ml
de metanol, se les añaden 200 ml de HCl del 37% y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de la
eliminación del disolvente y de la cromatografía de columna a
través de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano en
acetato de etilo se obtienen 190 mg (65%) del compuesto D5 en forma
de sólido blanco.
EM: 290 (API+), 288 (API-).
RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 2,22 (s, 3H, SCH_{3}),
7,08-7,11 (m, 1H), 7,16-7,20 (m,
1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37 (t, 7,8 Hz, 1H), 7,64
(d, 5,1 Hz, 1H, 5-H-pirimidina),
8,70 (d, 5,1 Hz, 1H,
6-H-pirimidina), 9,91 (s, 1H, OH),
12,73 (s, 1H, OH).
RMN-C^{13} (101 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 13,6 (SCH_{3}), 111,6,
114,7, 119,9, 121,9, 130,7, 136,4, 154,2, 158,2, 158,8, 159,4,
171,8, 193,5.
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C6 se obtiene el compuesto D6 en un
rendimiento del 79%.
EM: 334 (API+), 332 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C7 se obtiene el compuesto D7 en un
rendimiento del 72%. EM: 405 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C8 se obtiene el compuesto D8 en un
rendimiento del 66%.
EM: M = 414 (API+), 412 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C9 se obtiene el compuesto D9 en un
rendimiento del 74%.
EM: 410 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C10 se obtiene el compuesto D10 en
un rendimiento del 84%.
EM: 330 (API+), 328 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C11 se obtiene el compuesto D11 en
un rendimiento del 85%.
EM: 308 (API+), 306 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C12 se obtiene el compuesto D12 en
un rendimiento del 72%.
EM: 292 (API+), 290 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C13 se obtiene el compuesto D13 en
un rendimiento del 98%.
EM: 338 (API+), 336 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C14 se obtiene el compuesto D14 en
un rendimiento del 74%.
EM: 398 (API+), 396 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C15 se obtiene el compuesto D15 en
un rendimiento del 79%.
EM: 394 (API+), 392 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C16 se obtiene el compuesto D16 en
un rendimiento del 71%.
EM: 320 (API+), 318 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo D1, pero partiendo del C17 se obtiene el compuesto D17 en
un rendimiento del 54%, p.f. = 140-145ºC.
EM: 370 (API+), 368 (API-).
Se disuelven 27,9 g (79,3 mmoles) del D1, 14,6 g
(83,2 mmoles) de 2,6-diclorobenzaldehído y 61,0 g
(793 mmoles) de acetato amónico en 550 ml de ácido acético glacial
y se agitan a 100ºC durante 150 minutos. Se destila con vacío el
ácido acético glacial, se trata el residuo con acetato de etilo/agua
y se ajusta el pH a 8 con amoníaco acuoso concentrado. Se separa el
precipitado por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca,
obteniéndose 24,8 g (62%) del compuesto E1, p.f. =
251-253ºC. Se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico.
Por eliminación del disolvente con vacío y tratamiento con éter de
dietilo se obtienen otros 8,9 g (22%) del E1.1.
EM: M = 509 (API+), 507 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del A1 se obtiene el compuesto E1.2 en
un rendimiento del 85%.
EM: M = 525 (API+), 523 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del A3 se obtiene el compuesto E1.3 en
un rendimiento del 99%.
EM: M = 539 (API+), 537 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del A23 se obtiene el compuesto E1.4
en un rendimiento del 72%.
EM: M = 613 (API+), 611 (API-)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 se obtiene el compuesto E2.1 en
un rendimiento del 76%.
EM: M = 555 (API+), 553 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 y A1 se obtiene el compuesto
E2.2 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 571 (API+), 569 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D2 y A3 se obtiene el compuesto
E2.3 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 585 (API+), 583 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D3 se obtiene el compuesto E3.1 en
un rendimiento del 85%.
EM: M = 465 (API+),463 (API-).
2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazol
(E3.2)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D3 y A3 se obtiene el compuesto
E3.3 en un rendimiento del 67%.
EM: M = 495 (API+), 493 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 se obtiene el compuesto E4.1 en
un rendimiento del 63%.
EM: M = 535 (API+), 533 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A1 se obtiene el compuesto
E4.2 en un rendimiento del 82%.
EM: M = 551 (API+), 549 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A3 se obtiene el compuesto
E4.3 en un rendimiento del 74%.
EM: M = 563 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A4 se obtiene el compuesto
E4.4 en un rendimiento del 72%.
EM: M = 623 (API+), 621 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A5 se obtiene el compuesto
E4.5 en un rendimiento del 73%.
EM: M = 635 (API-).
Ejemplo
E4.6.1
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A8.1 se obtiene el compuesto
E4.6.1 en un rendimiento del 38%.
EM: M = 665 (API+), 663 (API-).
Ejemplo
E4.6.2
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A8.2 se obtiene el compuesto
E4.6.2 en un rendimiento del 41%.
EM: M = 665 (API+), 663 (API-).
Ejemplo
E4.7.1
Se aísla el E4.7.1 como producto secundario
(desprotección parcial del cetal en ácido acético glacial) a partir
del compuesto del ejemplo E4.6.2 en un rendimiento del 42%.
EM: M = 625 (API+), 623 (API-).
Ejemplo
E4.7.2
Se aísla el E4.7.2 como producto secundario
(desprotección parcial del cetal en ácido acético glacial) a partir
del compuesto del ejemplo E4.6.1 en un rendimiento del 37%.
EM: M = 625 (API+), 623 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A7 se obtiene el compuesto
E4.8 en un rendimiento del 79%. EM: M = 641 (API+), 639 (API-).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A10 se obtiene el compuesto
E4.10 en un rendimiento del 54%.
EM: M = 599 (API+), 597 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A6 se obtiene el compuesto
E4.12 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 590 (API+), 588 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D4 y A24 se obtiene el compuesto
E4.17 que se utiliza sin más purificación.
EM: M = 853 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D5 y A3 se obtiene el compuesto
E5.3 en un rendimiento del 76%.
EM: M = 475 (API+), 473 (API-).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 se obtiene el compuesto E6.1 en
un rendimiento del 99%.
EM: M = 487 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 y A1 se obtiene el compuesto
E6.2 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 505 (API+), 503 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 y A3 se obtiene el compuesto
E6.3 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 519 (API+), 517 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 y A5 se obtiene el compuesto
E6.5 en un rendimiento del 71%.
EM: M = 591 (API+), 589 (API-).
Ejemplo
E6.6.1
Ejemplo
E6.6.2
Ejemplo
E6.7.1
\newpage
Ejemplo
E6.7.2
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 y A7 se obtiene el compuesto
E6.8 en un rendimiento del 86%.
EM: M = 595 (API+), 593 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D6 y A10 se obtiene el compuesto
E6.9 en un rendimiento del 73%.
EM: M = 551 (API+), 549 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D7 y A12 se obtiene el compuesto
E7.4 en un rendimiento del 84%.
EM: M = 620 (API+), 618 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D8 se obtiene el compuesto E8.1 en
un rendimiento del 99%.
EM: M = 571 (API+), 569 (API-)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D8 y A1 se obtiene el compuesto
E8.2 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 587 (API+), 585 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D10 se obtiene el compuesto E10.1
en un rendimiento del 94%.
EM: M = 485 (API+), 483 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D11 se obtiene el compuesto E11.1
en un rendimiento del 96%.
EM: M = 465 (API+), 463 (API-).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D13 se obtiene el compuesto E13.1
en un rendimiento del 88%.
EM: M = 495 (API+), 493 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D14 se obtiene el compuesto E14.1
en un rendimiento del 93%.
EM: M = 553 (API+), 551 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D14 y A1 se obtiene el compuesto
E14.2 en un rendimiento del 95%.
EM: M = 569 (API+), 567 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D14 y A3 se obtiene el compuesto
E14.3. EM: M = 583 (API+), 581 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D15 y A1 se obtiene el compuesto
E15.2 en un rendimiento del 89%.
EM: M = 565 (API+), 563(API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D15 y A3 se obtiene el compuesto
E15.3 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 579 (API+), 577 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D16 se obtiene el compuesto E16.1
en un rendimiento del 87%.
EM: M = 475 (API+), 473 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo E1.1, pero partiendo del D17 se obtiene el compuesto E17.1
en un rendimiento del 61%.
EM: M = 525 (API+), 523 (API-).
Se disuelven 78,1 g (130 mmoles) del E1.1, 59,8
g (391 mmoles) de bromoacetato de metilo y 181,6 ml (1,3 moles) de
trietilamina en 3,35 l de metanol y se agitan a 60ºC durante una
noche. Después de la eliminación del disolvente con vacío se
reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico, se concentra a sequedad, se trata el
residuo con éter de diisopropilo, se filtra y se seca. Rendimiento:
44,1 g (69%) del compuesto F1, p.f. =
183-186ºC.
EM: M = 493 (ESI+), M = 491 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 2,18 (s, 3H, SCH_{3}),
7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,5-7,8 (m, 5H,
Ar-H), 7,87 (s, 1H,
2-H-BrPh), 8,56 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 13,4 (s, 1H,
OH).
Se agitan a 100ºC durante 2 h 1,34 g (3,0
mmoles) del E1.2 y 6,71 ml (38,0 mmoles) de fosfito de trietilo en
57 ml de dimetilformamida seca. Después de eliminar todos los
volátiles con vacío, por cromatografía de columna del residuo a
través de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) se obtiene el
compuesto F1.2 en un rendimiento del 70%.
EM: M = 509 (API+), 507 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E1.3 se obtiene el compuesto F1.3
en un rendimiento del 74%.
EM: M = 523 (API+), 521 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E1.4 se obtiene el compuesto F1.4
en un rendimiento del 99%.
EM: M = 597 (API+), 595 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.1 se obtiene el compuesto F2.1
en un rendimiento del 99%.
EM: M = 539 (API+), 537 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.2 se obtiene el compuesto F2.2
en un rendimiento del 58%.
EM: M = 555 (API+), 553 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E2.3 se obtiene el compuesto F2.3
en un rendimiento del 56%.
EM: M = 569 (API+), 567 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E3.1 se obtiene el compuesto F3.1
en un rendimiento del 64%.
EM: M = 449 (API+), 447 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E3.3 se obtiene el compuesto F3.3
en un rendimiento del 98%.
EM: M = 479 (API+), 477 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E4.1 se obtiene el compuesto F4.1
en un rendimiento del 76%.
EM: M = 519 (API+), 517 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.2 se obtiene el compuesto F4.2
en un rendimiento del 42%. Como producto secundario se obtiene un
34% del compuesto F4.4.
EM: M = 535 (API+), 533 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E4.3 se obtiene el compuesto F4.3
en un rendimiento del 63%.
EM: M = 549 (API+), 547 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.4 se obtiene el compuesto F4.4
en un rendimiento del 79%. Partiendo del E4.5 se obtiene también el
compuesto F4.4 (transesterificación en metanol) en un rendimiento
del 81%.
EM: M = 607 (API+), 605 (API-).
A una solución de 3,96 g (6,5 mmoles) del F4.4
en 70 ml de THF seco se le añaden a 0ºC 3,59 ml de alanato de litio
(1 M en tolueno). Se hace el seguimiento de la reacción por HPLC y
se interrumpe añadiendo unas pocas gotas de agua. Después de la
eliminación del disolvente se purifica el residuo por cromatografía
de columna a través de gel de sílice (acetato de etilo),
obteniéndose 3,40 g (90%) del compuesto F4.5 en forma de aceite
ligeramente amarillo, que solidifica en reposo. EM: M = 579 (API+),
577 (API-).
A una solución de 676 mg (1,1 mmoles) del F4.4
en 20 ml de metanol se le añade una solución de 125 mg (2,2 mmoles)
de KOH en agua. Después de agitar durante 30 minutos se añaden 100
ml de ácido acético glacial. Se continúa tratando la mezcla sin más
purificación (ejemplo G4.6) suponiendo un rendimiento del 100%.
EM: M = 591 (ESI-).
Ejemplo
F4.7.1
\newpage
Ejemplo
F4.7.2
Ejemplo
F4.8.1
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.7.1 se obtiene el compuesto
F4.8.1 en un rendimiento del 78%.
EM: M = 609 (API+), 607 (API-).
Ejemplo
F4.8.2
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.7.2 se obtiene el compuesto
F4.8.2 en un rendimiento del 70%.
EM: M = 609 (API+), 607 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.8 se obtiene el compuesto F4.9
en un rendimiento del 72%.
EM: M = 625 (API+), 623 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.10 se obtiene el compuesto
F4.11 en un rendimiento del 98%.
EM: M = 581 (API+), 579 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.12 se obtiene el compuesto
F4.13 en un rendimiento del 72%.
EM: M = 574 (API+), 572 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E4.17 se obtiene el compuesto
F4.18 en un rendimiento del 27%.
EM: M = 837 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E5.3 se obtiene el compuesto F5.3
en un rendimiento del 55%.
EM: M = 459 (API+), 457 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E6.1 se obtiene el compuesto F6.1
en un rendimiento del 93%.
EM: M = 473 (API+), 471 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E6.2 se obtiene el compuesto F6.2
en un rendimiento del 58%.
EM: M = 489 (API+), 487 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E6.3 se obtiene el compuesto F6.3
en un rendimiento del 44%.
EM: M = 503 (API+), 501 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E6.5 se obtiene el compuesto F6.4
en un rendimiento del 80% (transesterificación en metanol).
EM: M = 561 (API+), 559 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F4.5, pero partiendo del F6.4 se obtiene el compuesto F6.5
en un rendimiento del 70%.
EM: M = 533 (API+), 531 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F4.6, pero partiendo del F6.4 se obtiene el compuesto F6.6.
Se utiliza el producto en bruto (ejemplo G6.6) sin más purificación
suponiendo un rendimiento del 100%.
EM: M = 547 (API+), 545 (API-).
Ejemplo
F6.7.1
Ejemplo
F6.7.2
Ejemplo
F6.8.1
Ejemplo
F6.8.2
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E6.8 se obtiene el compuesto F6.9
en un rendimiento del 62%.
EM: M = 579 (API+), 577 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E6.9 se obtiene el compuesto F6.10
en un rendimiento del 66%.
EM: M = 535 (API+), 533 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E7.4 se obtiene el compuesto F7.4
en un rendimiento del 62%.
EM: M = 604 (API+), 602 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E8.1 se obtiene el compuesto F8.1
en un rendimiento del 59%.
EM: M = 555 (API+), 553 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E8.2 se obtiene el compuesto F8.2
en un rendimiento del 63%. EM: M = 569 (API-).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E10.1 se obtiene el compuesto
F10.1 en un rendimiento del 86%.
EM: M = 469 (API+), 467 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E11.1 se obtiene el compuesto
F11.1 en un rendimiento del 80%.
EM: M = 449 (API+), 447 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E11.3 se obtiene el compuesto
F11.3 en un rendimiento del 33%.
EM: M = 479 (API+), 477 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.2, pero partiendo del E13.1 se obtiene el compuesto
F13.1 en un rendimiento del 81%.
EM: M = 479 (API+), 477 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E14.1 se obtiene el compuesto
F14.1 en un rendimiento del 87%.
EM: M = 537 (API+), 535 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E14.2 se obtiene el compuesto
F14.2 en un rendimiento del 59%.
EM: M = 553 (API+), 551 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E14.3 se obtiene el compuesto
F14.3 en un rendimiento del 65%.
EM: M = 567 (API+), 565 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E15.2 se obtiene el compuesto
F15.2 en un rendimiento del 87%.
EM: M = 549 (API+), 547 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E15.3 se obtiene el compuesto
F15.3 en un rendimiento del 83%.
EM: M = 563 (API+), 561 (API-)
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo F1.1, pero partiendo del E17.1 se obtiene el compuesto
F17.1 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 437 (API+), 435 (API-).
A una solución de 44,3 g (90,0 mmoles) del F1.1
en 2,151 metanol se le añade una solución de 116,2 g (189 mmoles)
de Oxone^{TM} en 1,7 l de agua. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 5 horas se elimina el metanol por destilación y se
recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca con sulfato
sódico y se concentra a sequedad. Por cromatografía del residuo a
través de gel de sílice (gradiente de
n-heptano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) se obtienen
34,1 g (72%) del compuesto G1.1, p.f. =
-231-233ºC.
EM: M = 525 (ESI+), M = 523 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): tautómero principal (57%) \delta = 3,35 (s, 3H,
CH_{3}), 7,3-7,7 (m, 6H, Ar-H),
7,84 (t, 1H,
2-H-Br-Ph), 8,64 (d,
1H, 6-H-pirimidina), 11,2 (s, 1H,
NH). 2ºtautómero (43%) \delta = 2,92 (s, 3H, CH_{3}),
7,3-7,7 (m, 5H, Ar-H), 7,74 (t, 1H,
2-H-Br-Ph), 8,23 (d,
1H, 5-H-pirimidina), 8,81 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 10,4 (s, 1H,
NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F1.2 se obtiene el compuesto G1.2
en un rendimiento del 70%.
EM: M = 541 (API+), 539 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F1.3 se obtiene el compuesto G1.3
en un rendimiento del 7%.
EM: M = 555 (API+), 553 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F1.4 se obtiene el compuesto G1.4
en un rendimiento del 86%.
EM: M = 629 (API+), 627 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.1 se obtiene el compuesto G2.1
en un rendimiento del 4%.
EM: M = 571 (API+), 569 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.2 se obtiene el compuesto G2.2
en un rendimiento del 40%.
EM: M = 587 (API+), 585 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F2.3 se obtiene el compuesto G2.3
en un rendimiento del 88%.
EM: M = 601 (API+), 599 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F3.1 se obtiene el compuesto G3.1
en un rendimiento del 89%.
EM: M = 481 (API+), 479 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F3.3 se obtiene el compuesto G3.3
en un rendimiento del 62%.
EM: M = 511 (API+), 509 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.1 se obtiene el compuesto G4.1
en un rendimiento del 73%.
EM: M = 551 (API+), 549 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.2 se obtiene el compuesto G4.2
en un rendimiento del 91%.
EM: M = 567 (API+), 565 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.3 se obtiene el compuesto G4.3
en un rendimiento del 24%.
EM: M = 581 (API+), 579 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.5 se obtiene el compuesto G4.5
en un rendimiento del 94%.
EM: M = 611 (API+), 609 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.6 se obtiene el compuesto G4.6
en un rendimiento del 79%.
EM: M = 625 (API+), 623 (API-).
Ejemplo
G4.7.1
Ejemplo
G4.7.2
Ejemplo
G4.8.1
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.8.1 se obtiene el compuesto
G4.8.1 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 641 (API+), 639 (API-).
\newpage
Ejemplo
G4.8.2
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.8.2 se obtiene el compuesto
G4.8.2 en un rendimiento del 90%.
EM: M = 641 (API+), 639 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.9 se obtiene el compuesto G4.9
en un rendimiento del 91%.
EM: M = 657 (API+), 655 (API-).
A una solución enfriada a -40ºC de
400 mg (0,7 mmoles) del F4.11 en 6 ml de diclorometano/acetato de
etilo (1:1) se le añaden 216 mg (0,7 mmoles) de MCPBA. Después de 2
horas a -40ºC se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente. Se lava la solución con agua/acetato de etilo, se seca con
sulfato sódico y se concentra. Por cromatografía de columna del
residuo se obtienen 180 mg (44%) del compuesto G4.11.
EM: M = 597 (API+), 595 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.13 se obtiene el compuesto
G4.13 en un rendimiento del 79%.
EM: M = 606 (API+), 604 (API-).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F4.18 se obtiene el compuesto
G4.18 en un rendimiento del 82%.
EM: M = 641 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F5.3 se obtiene el compuesto G5.3
en un rendimiento del 81%.
EM: M = 491 (API+), 489 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.1 se obtiene el compuesto G6.1
en un rendimiento del 80%.
EM: M = 505 (API+), 503 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.2 se obtiene el compuesto G6.2
en un rendimiento del 53%.
EM: M = 521 (API+), 519 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.3 se obtiene el compuesto G6.3
en un rendimiento del 58%.
EM: M = 535 (API+), 533 (API-).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.5 se obtiene el compuesto G6.5
en un rendimiento del 85%.
EM: M = 565 (API+), 563 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.6 se obtiene el compuesto G6.6
en un rendimiento del 58%.
EM: M = 579 (API+), 577 (API-).
Ejemplo
G6.7.1
Ejemplo
G6.7.2
Ejemplo
G6.8.1
Ejemplo
G6.8.2
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F6.9 se obtiene el compuesto G6.9
en un rendimiento del 77%.
EM: M = 611 (API+), 609 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G4.11, pero partiendo del F6.10 se obtiene el compuesto
G6.10 en un rendimiento del 56%. EM: M = 551 (API+), 549 (API-).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F7.4 se obtiene el compuesto G7.4
en un rendimiento del 81%.
EM: M = 636 (API+), 634 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F8.1 se obtiene el compuesto G8.1
en un rendimiento del 47%.
EM: M = 587 (API+), 585 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F8.2 se obtiene el compuesto G8.2
en un rendimiento del 68%.
EM: M = 603 (API+), 601 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F10.1 se obtiene el compuesto
G10.1 en un rendimiento del 75%.
EM: M = 501 (API+), 499 (API-).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F11.1 se obtiene el compuesto
G11.1 en un rendimiento del 87%.
EM: M = 481 (API+), 479 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F11.3 se obtiene el compuesto
G11.3 en un rendimiento del 99%.
EM: M = 511 (API+), 509 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F13.1 se obtiene el compuesto
G13.1 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 509,01 (API+), 507 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F14.1 se obtiene el compuesto
G14.1 en un rendimiento del 61%.
EM: M = 569 (API+), 567 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F14.2 se obtiene el compuesto
G14.2 en un rendimiento del 84%.
EM: M = 585 (API+), 583 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F14.3 se obtiene el compuesto
G14.3 en un rendimiento del 80%.
EM: M = 599 (API+), 597 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F15.2 se obtiene el compuesto
G15.2 en un rendimiento del 40%.
EM: M = 581 (API+), 579 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F15.3 se obtiene el compuesto
G15.3 en un rendimiento del 61%. EM: M = 595 (API+), 593 (API-).
A una solución de 480 mg (1 mmol) del E16.1 en 3
ml de diclorometano se le añade a 0ºC una solución de 246 mg (1
mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico en 7 ml
diclorometano y se agita a esta temperatura durante 6 horas.
Después de lavar con una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico al 5% y agua (cada uno a 0ºC) se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 470 mg del
compuesto G16.1.1 (96%).
EM: 475 (API+), 473 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo G1.1, pero partiendo del F17.1 se obtiene el compuesto
G17.1 en un rendimiento del 98%.
EM: M = 469 (API+).
Se calientan a 110ºC durante 60 minutos 52,4 mg
(0,10 mmoles) del G1.1 y 120,2 mg (1,60 mmoles) de
3-amino-1-propanol.
Por purificación mediante HPLC preparativa/EM en columna RP18
(gradiente de metanol-agua) se obtienen 35,5 mg
(68%) del compuesto H1.1.1.
EM: M = 520 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del 2-aminoetanol se
obtiene el compuesto H1.1.2 en un rendimiento del 43%.
EM: M = 506 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H1.1.3 en un rendimiento del 83%.
EM: M = 534 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H1.1.4 en un rendimiento del 69%.
EM: M = 520 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H1.1.5 en un rendimiento del 74%.
EM: M = 536 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H1.1.6 en un rendimiento del 84%. EM: M = 536
(API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
(S)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H1.1.7 en un rendimiento del 71%.
EM: M = 536 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
N-(2-aminoetil)morfolina se obtiene el
compuesto H1.1.8 en un rendimiento del 85%, p.f. =
104-108ºC.
EM: M = 575 (ESI+), M = 573 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,4-2,7 (m, 6H, CH_{2}N),
3,61 (q, 2H, CH_{2}NH), 3,70 (t, 4H, OCH_{2}), 5,67 (br, 1H,
NH), 6,67 (d, 1H, 5-H-pirimidina),
7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,64 (d, 1H,
Ar-H), 7,90 (t, 1H,
2-H-bromofenilo), 8,17 (d, 1H,
6H-pirimidina), 10,6 (br, 1H, NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
N-(3-aminopropil)morfolina se obtiene el
compuesto H1.1.9 en un rendimiento del 89%, p.f. =
102-105ºC.
EM: M = 589 (ESI+), M = 587 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,79 (quinteto, 2H,
C-CH_{2}-C),
2,4-2,6 (m, 6H, CH_{2}N), 3,51 (q, 2H,
CH_{2}NH), 3,72 (t, 4H, OCH_{2}), 5,77 (br, 1H, NH), 6,73 (d,
1H, 5-H-pirimidina),
7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,66 (d, 1H,
Ar-H), 7,88 (t, 1H,
2-H-bromofenilo), 8,13 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 10,5 (br, 1H,
NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo de la
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
se obtiene el compuesto H1.1.10 en un rendimiento del 73%, p.f. =
113-116ºC.
EM: M = 602 (ESI+), M = 600 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,79 (quinteto, 2H,
C-CH_{2}-C), 2,24 (NCH_{3}),
2,3-2,7 (m, 10H, CH_{2}N), 3,49 (q, 2H,
CH_{2}NH), 5,92 (br, 1H, NH), 6,74 (d, 1H,
5-H-pirimidina),
7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,66 (d, 1H,
Ar-H), 7,89 (t, 1H,
2-H-bromofenilo), 8,14 (d,1H,
6-H-pirimidina), 10,4 (br, 1H,
NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del 4-aminobutirato
de tert-butilo se obtiene el compuesto H1.1.11 en
un rendimiento del 25%.
EM: M = 604 (API+).
A 50 mg (80 mmoles) del H1.1.11 se le añade 1 ml
de una solución de 1,96 g de KOH en 2,5 ml de agua y 5 ml de etanol
y se calienta la mezcla a 110ºC durante 4 h. Se elimina el alcohol y
se disuelve el precipitado en agua y se añade HCl concentrado hasta
alcanzar pH = 1. Después de la extracción con diclorometano se
concentra la fase orgánica a sequedad y se purifica el residuo por
HPLC preparativa/EM en una columna RP18 (gradiente de
metanol-agua), obteniéndose 20,5 mg (47%) del
compuesto H1.1.12.
EM: M = 548 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.2 se obtiene el compuesto
H1.2.1 en un rendimiento del 76%.
EM: M = 536 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H1.2.2 en un
rendimiento del 78%.
EM: M = 522 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.2 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H1.2.3 en un rendimiento del 84%.
EM: M = 550 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H1.2.4 en un rendimiento del 75%.
EM: M = 536 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.2 y
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H1.2.5 en un rendimiento del 66%.
EM: M = 552 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.3 se obtiene el compuesto
H1.3.1 en un rendimiento del 58%. EM: M = 550 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.3 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H1.3.2 en un
rendimiento del 60%.
EM: M = 536 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.3 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H1.3.3 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 564 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.3 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H1.3.4 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 550 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.4 se obtiene el compuesto
H1.4.1 en un rendimiento del 62%.
EM: M = 622 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.4 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H1.4.2 en un
rendimiento del 18%.
EM: M = 608 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.4 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H1.4.3 en un rendimiento del 13%.
EM: M = 636 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.4 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H1.4.4 en un rendimiento del 4%.
EM: M = 622 (API+).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G1.4 y
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H1.4.5 en un rendimiento del 25%.
EM: M = 638 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.1 se obtiene el compuesto
H2.1.1 en un rendimiento del 52%.
EM: M = 566 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H2.1.2 en un
rendimiento del 59%.
EM: M = 552 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.1 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H2.1.5 en un rendimiento del 58%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.2 se obtiene el compuesto
H2.2.1 en un rendimiento del 49%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H2.2.2 en un
rendimiento del 49%.
EM: M = 568 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.2 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H2.2.3 en un rendimiento del 61%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H2.2.4 en un rendimiento del 52%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.2 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H2.2.5 en un rendimiento del 39%.
EM: M = 598 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.3 se obtiene el compuesto
H2.3.1 en un rendimiento del 34%. EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.3 y
2-aminoetanol se obtiene el H2.3.2 en un
rendimiento del 36%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.3 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H2.3.3 en un rendimiento del 35%.
EM: M = 610 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.3 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H2.3.4 en un rendimiento del 20%.
EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G2.3 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H2.3.5 en un rendimiento del 27%.
EM: M = 612 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G3.1 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H3.1.6 en un rendimiento del 25%.
EM: M = 492 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G3.1 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H3.1.7 en un rendimiento del 35%.
EM: M = 492 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G3.1 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H3.1.6 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 522 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G3.3 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H3.3.7 en un rendimiento del 40%.
EM: M = 522 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 se obtiene el compuesto
H4.1.1 en un rendimiento del 72%.
EM: M = 546 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.1.2 en un
rendimiento del 64%.
EM: M = 532 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H4.1.3 en un rendimiento del 98%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H4.1.4 en un rendimiento del 83%.
EM: M = 546 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
(rac)-4-amino-2-butanol
se obtiene el compuesto H4.1.5 en un rendimiento del 24%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H4.1.6 en un rendimiento del 62%.
EM: M = 562 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
2-(2-dimetilaminoetil)-tioetilamina
se obtiene el compuesto H4.1.7 en un rendimiento del 69%.
EM: M = 619 (API+), 617 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
2-(3-dimetilaminopropil)tioetilamina se
obtiene el compuesto H4.1.8 en un rendimiento del 63%.
EM: M = 633 (API+), 631 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.1 y
3-(2-dimetilaminoetil)tiopropilamina se
obtiene el compuesto H4.1.9 en un rendimiento del 41%.
EM: M = 633 (API+), 631 (API-).
y a partir de la
3-(3-dimetilaminopropil)tiopropilamina se
obtiene el compuesto H4.1.10 en un rendimiento del
74%.
EM: M = 647 (API+), 645 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.2 se obtiene el compuesto
H4.2.1 en un rendimiento del 51%. EM: M = 562 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.2.2 en un
rendimiento del 50%.
EM: M = 548 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.2 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H4.2.3 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 576 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H4.2.4 en un rendimiento del 54%.
EM: M = 562 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.2 y
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H4.2.5 en un rendimiento del 40%.
EM: M = 578 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.3 se obtiene el compuesto
H4.3.1 en un rendimiento del 70%.
EM: M = 576 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.3 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.3.2 en un
rendimiento del 57%.
EM: M = 562 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.3 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H4.3.3 en un rendimiento del 76%.
EM: M = 590 (ESI+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.3 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H4.3.4 en un rendimiento del 75%.
EM: M = 576 (ESI+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.3 y
(rac)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H4.3.5 en un rendimiento del 50%.
EM: M = 592 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.5 se obtiene el compuesto
H4.5.1 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 606 (API+), 604 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.5 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.5.2 en un
rendimiento del 72%.
EM: M = 592 (API+), 590 (API-).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.5 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H4.5.5 en un rendimiento del 35%.
EM: M = 622 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.6 se obtiene el compuesto
H4.6.1 en un rendimiento del 31%.
EM: M = 620 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.2 se obtiene el compuesto
H4.8.2.1 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 636 (API+), 634 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.1 se obtiene el compuesto
H4.8.1.1 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 636 (API+), 634 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.8.1.2 en
un rendimiento del 46%.
EM: M = 622 (API+), 620 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H4.8.2.2 en
un rendimiento del 87%.
EM: M = 622 (API+), 620 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.2 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H4.8.2.3 en un rendimiento del 58%.
EM: M = 650 (API+), 648 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.1 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H4.8.1.3 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 650 (API+), 648 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.1 y
2-metoxi-etilamina se obtiene el
compuesto H4.8.1.4 en un rendimiento del 20%.
EM: M = 622 (API+), 620 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.8.2 y
2-metoxi-etilamina se obtiene el
compuesto H4.8.2.4 en un rendimiento del 45%.
EM: M = 622 (API+), 620 (API-).
se obtiene el compuesto H4.9.1 en un rendimiento
del 66%.
EM: M = 652 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1, pero partiendo del G4.11 se obtiene el compuesto
H4.11.1 en un rendimiento del 59%.
EM: M = 608 (API+).
\newpage
\newpage
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G4.18 se obtiene el compuesto
H4.18.1 en un rendimiento del 31%.
EM: M = 636 (API+).
\newpage
EM: M = 486,4 (API+).
EM: M = 472.4 (API+).
EM: M = 500,4 (API+).
EM: M = 486,4 (API+).
EM: M = 502.4 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 se obtiene el compuesto
H6.1.1 en un rendimiento del 83%, p.f. =
160-162ºC.
EM: M = 500 (ESI+), M = 498 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 5,20 (s, 2H, OCH_{2}O), 6,63 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 8,22 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 12,9 (s, 1H,
NH).
RMN-C^{13} (62,9 MHz,
DMSO-D_{6}): \delta = 32,1
(C-2'), 55,5 (OCH_{3}), 58,6 (CH_{2}OH), 93,8
(OCH_{2}O).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H6.1.2 en un
rendimiento del 45%.
EM: M = 486 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H6.1.3 en un rendimiento del 43%.
EM: M = 514 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-metoxietilamina se obtiene el compuesto H6.1.4 en
un rendimiento del 47%.
EM: M = 500 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
3-hidroxibutilamina se obtiene el compuesto H6.1.5
en un rendimiento del 13%.
EM: M = 514 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H6.1.6 en un rendimiento del 78%.
EM: M = 516 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-(2-dimetilaminoetil)tioetilamina se
obtiene el compuesto H6.1.7 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 573 (ESI+), M = 571 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 2,23 (s, 6H, NCH_{3}),
2,45-2,75 (m, 4H, S(CH_{2})_{2}N),
2,82 (t, 2H, CH_{2}S), 3,50 (s, 3H, OCH_{3}), 3,68 (q, 2H,
CH_{2}-NH), 5,22 (s, 2H, OCH_{2}O), 5,54 (t,
1H, NH), 6,86 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 7,05 (m, 1H,
Ar-H), 7,3-7,5 (m, 6H,
Ar-H), 8,12 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 10,5 (br, 1H,
NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-(2-dimetilaminoetil)tiopropilamina se
obtiene el compuesto H6.1.8 en un rendimiento del 69%.
EM: M = 587 (ESI+), M = 585 (ESI-).
RMN-H^{1} (250 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,95 (quinteto, 2H,
C-CH_{2}-C), 2,21 (s, 6H,
NCH_{3}), 2,4-2,7 (m, 4H,
S(CH_{2})_{2}N), 2,65 (t, 2H, CH_{2}S), 3,48 (s,
3H, OCH_{3}), 3,58 (q, 2H, NH-CH_{2}), 5,20 (s,
2H, OCH_{2}O) 5,26 (t, 1H, NH), 6,84 (d, 1H,
5-H-pirimidina), 7,05 (m, 1H,
Ar-H), 7,3-7,5 (m, 6H,
Ar-H), 8,08 (d, 1H,
6-H-pirimidina), 10,8 (br, 1H,
NH).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
4-(2-aminoetil)morfolina se obtiene el
compuesto H6.1.9 en un rendimiento del 91%.
EM: M = 555 (API+), 553 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
4-(3-aminopropil)morfolina se obtiene el
compuesto H6.1.10 en un rendimiento del 90%.
EM: M = 569 (API+), 567 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
se obtiene el compuesto H6.1.11 en un rendimiento del 86%.
EM: M = 582 (API+), 580 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-(2-dimetilamino-etoxi)etilamina
se obtiene el compuesto H6.1.12 en un rendimiento del 86%.
EM: M = 557 (API+), 555 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.1 y
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)etilamina
se obtiene el compuesto H6.1.13 en un rendimiento del 79%.
EM: M = 599 (API+), 597 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.2 se obtiene el compuesto
H6.2.1 en un rendimiento del 43%.
EM: M = 516 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H6.2.2 en un
rendimiento del 67%.
EM: M = 502 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.2 y
3-metoxipropilamina se obtiene el compuesto H6.2.3
en un rendimiento del 65%.
EM: M = 530 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.2 y
2-metoxietilamina se obtiene el compuesto H6.2.4 en
un rendimiento del 67%.
EM: M = 516 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.2 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H6.2.5 en un rendimiento del 57%.
EM: M = 532 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.3 se obtiene el compuesto
H6.3.1 en un rendimiento del 4%.
EM: M = 530 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.3 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H6.3.2 en un
rendimiento del 9%.
EM: M = 516 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.3 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H6.3.3 en un rendimiento del 8%.
EM: M = 544 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.3 y
2-metoxi-etilamina se obtiene el
compuesto H6.3.4 en un rendimiento del 4%.
EM: M = 530 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.3 y
2,3-dihidroxipropilamina se obtiene el compuesto
H6.3.5 en un rendimiento del 7%.
EM: M = 546 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.5 se obtiene el compuesto
H6.4.1 en un rendimiento del 57%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.5 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H6.4.2 en un
rendimiento del 48%.
EM: M = 546 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.5 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H6.4.3 en un rendimiento del 65%.
EM: M = 574 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.5 y
2-metoxi-etilamina se obtiene el
compuesto H6.4.4 en un rendimiento del 59%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.6 se obtiene el compuesto
H6.5.1 en un rendimiento del 65%.
EM: M = 574 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.6 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H6.5.2 en un
rendimiento del 70%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.6 y
3-metoxi-propilamina se obtiene el
compuesto H6.6.3 en un rendimiento del 24%.
EM: M = 588 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.6 y
2-metoxi-etilamina se obtiene el
compuesto H6.5.4 en un rendimiento del 61%.
EM: M = 574 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.9 se obtiene el compuesto
H6.8.1.
EM: M = 606 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G6.10 se obtiene el compuesto
H6.9.1 en un rendimiento del 28%.
EM: M = 562 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G7.4 se obtiene el compuesto
H7.4.1.
EM: M = 631 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.1 se obtiene el compuesto
H8.1.1 en un rendimiento del 77%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H8.1.2 en un
rendimiento del 46%.
EM: M = 568 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.1 y
3-metoxi-1-aminopropano
se obtiene el compuesto H8.1.3 en un rendimiento del 84%.
EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.1 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H8.1.4 en un rendimiento del 83%.
EM: M = 582 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.1 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H8.1.5 en un rendimiento del 46%.
EM: M = 598 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.2 se obtiene el compuesto
H8.2.1 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H8.2.2 en un
rendimiento del 60%.
EM: M = 584 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.2 y
3-metoxi-l-aminopropano
se obtiene el compuesto H8.2.3 en un rendimiento del 67%.
EM: M = 612 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H8.2.4 en un rendimiento del 64%.
EM: M = 598 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G8.2 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H8.2.5 en un rendimiento del 11%.
EM: M = 612 (API+).
\newpage
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G10.1 se obtiene el compuesto
H10.1.1 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 496 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G10.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H10.1.2 en un
rendimiento del 99%.
EM: M = 482 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 se obtiene el compuesto
H11.1.1 en un rendimiento del 49%.
EM: M = 476 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H11.1.2 en un
rendimiento del 40%, p.f. = 129-134ºC.
EM: M = 462 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
3-metoxi-1-amino-propano
se obtiene el compuesto H11.1.3 en un rendimiento del 73%.
EM: M = 490 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H11.1.4 en un rendimiento del 73%.
EM: M = 476 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
(rac)-2,3-dihidroxi-propilamina
se obtiene el compuesto H11.1.5 en un rendimiento del 86%.
EM: M = 492 (+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H11.1.6 en un rendimiento del 47%.
EM: M = 492 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
4-amino-1-butanol
se obtiene el compuesto H11.1.8 en un rendimiento del 52%.
EM: M = 488 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
5-amino-1-pentanol
se obtiene el compuesto H11.1.9 en un rendimiento del 53%, p.f. =
188-194ºC.
EM: M = 504 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
3-amino-2,2-dimetil-1-propanol
se obtiene el compuesto H11.1.10 en un rendimiento del 73%.
EM: M = 504 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
(rac)-4-amino-2-butanol
se obtiene el compuesto H11.1.11 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 490 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
(rac)-3-amino-3-fenil-1-propanol
se obtiene el compuesto H11.1.12 en un rendimiento del 31%, p.f. =
129-134ºC.
EM: M = 552 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-tert-butiloxietil-amina
se obtiene el compuesto H11.1.13 en un rendimiento del 84%.
EM: M = 518 (API+).
Se introduce en un autoclave una solución de 30
mg (0,06 mmoles) del G11.1 y se le añaden 10 ml de amoníaco
líquido. Después de 20 h a 40ºC se elimina el disolvente y se
purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (diclorometano/amoníaco metanólico = 95:5). Rendimiento: 17
mg (64%) del compuesto H11.1.14.
EM: M = 418 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
N-BOC-etilendiamina se obtiene el
compuesto H11.1.15 en un rendimiento del 81%.
EM: M = 561 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
N-BOC-1,3-diamino-propano
se obtiene el compuesto H11.1.16 en un rendimiento del 81%.
EM: M = 575 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
N-BOC-1,4-diaminobutano
se obtiene el compuesto H11.1.17 en un rendimiento del 75%.
EM: M = 589 (API+).
A partir del H11.1.15 por tratamiento con ácido
trifluoracético a temperatura ambiente durante una noche. Se aísla
en forma de trifluoracetato en un rendimiento del 63%.
EM: M = 461 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H11.1.18, pero partiendo del H11.1.16 se obtiene el
compuesto H11.1.19 en un rendimiento del 82%.
EM: M = 475 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H11.1.18, pero partiendo del H11.1.17 se obtiene el
compuesto H11.1.20 en un rendimiento del 26%.
EM: M = 489 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
N,N-dimetiletilen-diamina se
obtiene el compuesto H11.1.21 en un rendimiento del 69%, p.f. =
109-119ºC.
EM: M = 489 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
se obtiene el compuesto H11.1.22 en un rendimiento del 67%, p.f. =
98-113ºC.
EM: M = 503 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
1-(3-aminopropil)-pirrolidina se
obtiene el compuesto H11.1.23 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 529 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
4-(3-aminopropil)morfolina se obtiene el
compuesto H11.1.24 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 545 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
se obtiene el compuesto H11.1.25 en un rendimiento del 69%, p.f. =
113-118ºC.
EM: M = 558 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
tert-butilo 2-aminoacetato se
obtiene el compuesto H11.1.26 en un rendimiento del 18%.
EM: M = 532 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
3-aminopropionato de tert-butilo se
obtiene el compuesto H11.1.27 en un rendimiento del 62%.
EM: M = 546 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
4-aminobutirato de tert-butilo se
obtiene el compuesto H11.1.28 en un rendimiento del 76%.
EM: M = 560 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-aminobutirato de tert-butilo se
obtiene el compuesto H11.1.29 en un rendimiento del 47%.
EM: M = 560 (API+).
A partir del H11.1.26 con ácido trifluoracético
a temperatura ambiente durante una noche.
EM: M = 476 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H11.1.29, pero partiendo del H11.1.27 se obtiene el
compuesto H11.1.31.
EM: M = 490 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H11.1.29, pero partiendo del H11.1.28 se obtiene el
compuesto H11.1.32.
EM: M = 504 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H11.1.29, pero partiendo del H11.1.29 se obtiene el
compuesto H11.1.29.
EM: M = 504 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-(2-aminoetoxi)etilamina se obtiene el
compuesto H11.1.34 en un rendimiento del 30%.
EM: M = 505 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)etilamina
se obtiene el compuesto H11.1.35 en un rendimiento del 76%.
EM: M = 561 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-(2-N,N-dimetilaminoetil)tioetilamina
se obtiene el compuesto H11.1.36 en un rendimiento del 79%.
EM: M = 549 (API+), 547 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-(3-N,N-dimetilaminopropil)tioetilamina
se obtiene el compuesto H11.1.37 en un rendimiento del 87%.
EM: M = 563 (API+), 561 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
3-(2-N,N-dimetilaminoetil)tiopropilamina
se obtiene el compuesto H11.1.38 en un rendimiento del 62%.
EM: M = 563 (API+), 561 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
3-(3-N,N-dimetilaminopropil)tiopropilamina
se obtiene el compuesto H11.1.39 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 577 (API+), 575 (API-).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y
2-aminometil-3-metiltiofeno
se obtiene el compuesto H11.1.40 en un rendimiento del 40%.
EM: M = 528 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1
2-(tiofen-2-il)etilamina se
obtiene el compuesto H11.1.41 en un rendimiento del 74%.
EM: M = 528 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1
3-aminometilfurano se obtiene el compuesto H11.1.42
en un rendimiento del 45%.
EM: M = 498 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y de
2-(1,2,4-triazol-1-il)etil-amina
se obtiene el compuesto H11.1.43 en un rendimiento del 49%.
EM: M = 513 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.1 y de la
3-(1,2,4-triazol-3-il)propilamina
se obtiene el compuesto H11.1.44 en un rendimiento del 81%.
EM: M = 527 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G11.3 se obtiene el compuesto
H11.3.1 en un rendimiento del 13%.
EM: M = 506 (API+), 504 (API-).
\newpage
\newpage
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.1 se obtiene el compuesto
H14.1.1 en un rendimiento del 68%.
EM: M = 564 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H14.1.2 en un
rendimiento del 73%.
EM: M = 550 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.1 y
3-metoxi-1-amino-propano
se obtiene el compuesto H14.1.3 en un rendimiento del 80%.
EM: M = 578 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.1 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H14.1.4 en un rendimiento del 67%.
EM: M = 564 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.1 y
(rac)-2,3-dihidroxi-propil-amina
se obtiene el compuesto H14.1.5 en un rendimiento del 58%.
EM: M = 580 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.2 se obtiene el compuesto
H14.2.1 en un rendimiento del 58%.
EM: M = 580 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H14.2.2 en un
rendimiento del 76%.
EM: M = 566 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.2 y
3-metoxi-1-amino-propano
se obtiene el compuesto H14.2.3 en un rendimiento del 77%.
EM: M = 594 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H14.2.4 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 580 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.2 y
(rac)-2,3-dihidroxi-propil-amina
se obtiene el compuesto H14.2.5 en un rendimiento del 48%.
EM: M = 596 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.3 se obtiene el compuesto
H14.3.1 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 594 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.3 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H14.3.2 en un
rendimiento del 39%.
EM: M = 580 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.3 y
3-metoxi-1-amino-propano
se obtiene el compuesto H14.3.3 en un rendimiento del 24%.
EM: M = 608 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.3 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H14.3.4 en un rendimiento del 60%.
EM: M = 594 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G14.3 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H14.3.5 en un rendimiento del 49%.
EM: M = 610 (API+)
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.2 se obtiene el compuesto
H15.2.1 en un rendimiento del 71%.
EM: M = 576 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.2 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H15.2.2 en un
rendimiento del 76%.
EM: M = 562 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.2 y
3-metoxi-1-amino-propano
se obtiene el compuesto H15.2.3 en un rendimiento del 70%.
EM: M = 590 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.2 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H15.2.4 en un rendimiento del 70%.
EM: M = 576 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.2 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H15.2.5 en un rendimiento del 53%.
EM: M = 592 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.3 se obtiene el compuesto
H15.3.1 en un rendimiento del 58%.
EM: M = 590 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.3 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H15.3.2 en un
rendimiento del 45%.
EM: M = 576 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.3 y
3-metoxi-l-amino-propano
se obtiene el compuesto H15.3.3 en un rendimiento del 27%.
EM: M = 604 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.3 y
2-metoxi-1-aminoetano
se obtiene el compuesto H15.3.4 en un rendimiento del 60%.
EM: M = 590 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G15.3 y
(rac)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H15.3.5 en un rendimiento del 55%.
EM: M = 606 (API+).
\newpage
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G17.1 se obtiene el compuesto
H17.1.1 en un rendimiento del 69%.
EM: M = 464 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G17.1 y
2-aminoetanol se obtiene el compuesto H17.1.2 en un
rendimiento del 71%.
EM: M = 450 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G17.1 y
(R)-2,3-dihidroxipropilamina se
obtiene el compuesto H17.1.5 en un rendimiento del 61%.
EM: M = 480 (API+).
Con una reacción similar a la descrita en el
ejemplo H1.1.1, pero partiendo del G17.1 y
(S)-2,3-dihidroxipropil-amina
se obtiene el compuesto H17.1.6 en un rendimiento del 63%.
EM: M = 480 (API+).
\newpage
La c-met es una
tirosina-quinasa típica, que participa en la
metástasis, proliferación/apóptosis y angiogénesis de tumores. El
ensayo es de tipo ELISA para medir la fosforilación de la
c-met utilizando un anticuerpo específico de la
fosfo-tirosina.
Se fijan a los hoyos de placas de
microvaloración (MTP) lisados celulares de adenocarcinoma HT29 de
colon humano, ya conocidos por su alto contenido en
c-met, mediante un anticuerpo
anti-receptor de hHGF (anti-hHGFR).
La fosforilación ATP de la c-met se detecta en
presencia o ausencia de los compuestos de ensayo utilizando un
sistema de una IgG de ratón
anti-fosfo-tirosina y una IgG de
cabra anti-ratón marcada con POD. Utilizando el
sustrato TMB clásico de la POD, se mide la absorción a 450 nm/620 nm
para calcular la actividad enzimática.
Placas: placas de poliestireno de 96 hoyos
(NUNC) para microvaloración, recubiertas con estreptavidina.
Línea celular/lisado: se lavan las células HT29
(ATCC HTB-38), adenocarcinoma de colon humano
(confluencia: 2,5x10^{5} células/cm^{2}), con PBS y se incuban
en tampón de lisis durante 10 min sobre hielo. Se recoge el líquido
sobrenadante y se diluye con TBS. Se congela bruscamente el lisado
en nitrógeno líquido y se almacena a -80ºC.
Reactivos (todas las soluciones de
trabajo se mantienen a 4ºC, a menos que se indique lo
contrario):
solución patrón de detección del
anti-hHGFR: 50 mg/ml (R&D Systems, nº de
catálogo: BAF 358); concentración final de anticuerpo: 1 mg/ml;
solución patrón de anticuerpo de ratón p-Tyr (PY99):
200 mg/ml (Santa Cruz Biotechnology, IgG2b monoclonal, nº de
catálogo: SC-7020); conc. final: 0,2 mg/ml;
IgG de cabra anti-ratón: 2 ml
(BIO RAD, nº de catálogo: 170-6516); conjugado
(H+L)-HRP, conc. final: 1:2000
reactivo de bloqueo: Roche Diagnostics GmbH, nº
de catálogo: 1112589, para ELISA diluido 1:10 en TBS
ATP:
adenosina-5'-trifosfato, solución
patrón 10 mM (Roche Diagnostics GmbH, nº de catálogo: 127531), conc.
final: 40 mM
TBS: solución salina tamponada con Tris, 50 mM
TRIS de pH = 7,5 (Roche Diagnostics GmbH, nº de catálogo: 708976),
150 mM NaCl (SIGMA, nº de catálogo: S-3014)
tampón de lavado TBS-T: solución
salina tamponada con Tris, 50 mM TRIS de pH = 7,5, 150 mM NaCl, que
contiene un 0,5% de Tween 20
tampón de quinasa: solución salina tamponada con
Tris, 50 mM TRIS de pH = 7,5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl_{2} (SIGMA
Chemical Company, nº de catálogo M-1028)
tampón de lisis: 50 mM TRIS de pH = 7,5 que
contiene un 1% de Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, nº de
catálogo: 1754599), 0,5% de ácido desoxicólico (SIGMA Chemical
Company, nº de catálogo D-6750), conc. final: 1 mM
PMSF, solución patrón 70 mM (Diagnostics GmbH, nº de catálogo:
837091), 40 ml/ml de Complete (Roche Diagnostics GmbH, nº de
catálogo 1836145), conc. final: 40 ml/ml
TMB: tetrametilbencidina (Intergen Company, nº
de catálogo: 91000)
Muestras: 10 mM en DMSO (almacenadas a
-20ºC), descongeladas a temperatura ambiente.
1. Se introducen 50 ml de anticuerpo de
detección anti-hHGFR en reactivo de bloqueo en la
placa de ensayo (conc. final = 1 mg/ml), se incuba la placa de
ensayo a temperatura ambiente durante 60 min en un agitador de
MTP.
2. Se saca la solución de anticuerpo de
detección anti-hHGFR de la placa de ensayo.
3. Se introducen 250 ml de reactivo de bloqueo a
cada hoyo de la placa de ensayo, se incuba la placa a 4ºC durante
20 h.
4. Se saca el reactivo de bloqueo de la placa de
ensayo.
5. Se añaden 50 ml de lisado de HT29, se incuba
la placa de ensayo a 4ºC durante 180 min en un agitador MTP.
6. Se lava la placa de ensayo con 2 x 200 ml de
tampón TBS por hoyo.
7. Se añaden 40 ml de DMSO 0,2% en tampón de
quinasa a la placa de ensayo.
8. Se añaden 40 ml de la solución de muestra
(disueltos en tampón de quinasa: conc. final = 22,5 mM).
9. Se disuelven las muestras (proporción 1:3) en
MTP.
10. Se añaden 10 ml de ATP disueltos en el
tampón de quinasa (200 mM) a las muestras (conc. final = 40 mM ATP)
Control positivo: se añaden 40 ml de tampón de quinasa más 10 ml de
ATP 200 mM. Control negativo: se añaden 40 ml de tampón de quinasa
más 10 ml de tampón de quinasa sin ATP. Se incuba la placa de ensayo
a temperatura ambiente durante 60 min en un agitador de MTP.
11. Se lava cada hoyo de la placa de ensayo con
2x 200 ml tampón TBS y 2x 200 ml reactivo de bloqueo.
12. Se añaden 50 ml de IgG_{2b} monoclonal de
ratón P-Tyr (PY99) en reactivo de bloqueo (conc.
final = 200 ng/ml) a la placa de ensayo, se incuba la placa de
ensayo a 4ºC durante una noche en un agitador MTP.
13. Se lava cada hoyo de la placa de ensayo con
2x 200 ml de tampón TBS y 2x 200 ml de reactivo de bloqueo.
14. Se añaden 50 ml de IgG de cabra
anti-ratón (H+L)-HRP conjugado con
reactivo de bloqueo (proporción = 1:2000), se incuba la placa de
ensayo a temperatura ambiente durante 60 min en un agitador MTP.
15. Se lava la placa de ensayo con 6x 200 ml de
tampón TBS-T por hoyo.
16. Se añaden 50 ml de solución TMB, se incuba a
temperatura ambiente durante 30 min en un agitador MTP, se añaden
25 ml de H_{2}SO_{4} 1 M.
17. Se mide la densidad óptica (E) a 450 nm /620
nm.
18. Se calcula el % de inhibición del modo
siguiente:
1-[E_{muestra} -
E_{control \ negativo})/(E_{control \ positivo}
- E_{control \
negativo})x100]
Los agentes de la invención tienen valores
típicos de IC_{50} de inhibición de quinasa comprendidos entre el
intervalo de 1 nM y 10 mM, cuando se ensayan por el método recién
descrito.
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado por un molino
idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas adecuadas.
Abounader, R. y col., J. Natl. Cancer
Inst. 91, 1548-1556, 1999
Ansel y col., Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems, 6ª ed., (1995), pp. 196
y 1456-1457
Blume-Jensen, P. y
Hunter, T., Nature 411,
355-365, 2001
Chem. Pharm. Bull. 29, 3145,
1981
Eur. J. Med. Chem. 28,
103-115, 1993
Herynk, M.H., y Radinsky, R.,
In Vivo 14, 587-596, 2000
Hubbard, S.R. y col., J. Biol.
Chem. 273, 11987-11990, 1998
J. Med. Chem. 31,
72-83, 1988
Jiang, W. y col., Crit. Rev. Oncol.
Hematol. 29, 209-248, 1999
Kim, H.S. y col., J. Med. Chem. 44, 3092-3108, 2001
Laterra, J. y col., Lab. Invest. 76, 565-577, 1997
Longati, P. y col., Curr. Drug
Targets 2, 41-55, 2001
Maulik, G. y col., Cytokine Growth
Factor Rev. 13, 41-59, 2002
Parr, C. y Jiang, W.G., Histol.
Histopathol. 16, 251-268, 2001
Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic.
Chem. 2^{nd}, Tahoori, A. (coord.) 5,
125-139, 1972
Tomioka, D., Cancer Res. 61, 7518-7524, 2001
Wang, R., y col., J. Cell Biology 153, 1023-1033, 2001
WO 01/44154
WO 96/18626
Zwick, E. y col., Trends Mol. Med.
8, 17-23, 2002.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
en la
que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; SR^{2}; (SO)R^{2}; (SO_{2})R^{2}; o un grupo A^{1}-Q;
- \quad
- A^{1} significa un grupo alquileno C_{1}-C_{3};
- \quad
- Q es OR^{1}; SR^{2}; SOR^{2}; SO_{2}R^{2}; NR^{3}R^{4}; NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4} o halógeno;
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}; alilo; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- Q^{1} significa alcoxi C_{1}-C_{2}; ciano; carboxilo; (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo; carboxamida; -CO-NR^{3}R^{4}; alquil C_{1}-C_{6}-sulfanilo; alquil C_{1}-C_{6}-sulfenilo; alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y
- \quad
- en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, Q^{1} es hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; 2,3-dihidroxi-1-propilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o A^{1}-Q^{1};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6} o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- es hidrógeno o un grupo A^{2}-R;
- \quad
- A^{2} es alquileno C_{1}-C_{5}, que puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo o por hidroxi;
- \quad
- R significa hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxilo; (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo; triazolilo; ciano; piperidino; 1-pirrolidinilo; morfolino; 4-metilpiperazin-1-ilo; O-A^{1}-NR^{3}R^{4}; S-A^{1}-NR^{3}R^{4}; 4-carboxifenilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo o 3-metiltiofen-2-ilo;
- Z
- significa uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno; hidroxi; aliloxi; metilo; alcoxi C_{1}-C_{5}; metoximetoxi; (2-metoxietoxi)metiloxi; metiltio; etoximetoxi; metilendioxi; etinilo; trimetilsililetinilo y benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
los alquilo grupos con respecto a R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y A^{2} son metilo, etilo o propilo;
los alcoxi grupos con respecto a Q^{1}, R y Z son metoxi, etoxi o
isopropiloxi; los sistemas de anillo formados por R^{3} y R^{4}
junto son el 1-pirrolidinil-, piperidino-,
morfolino- o
4-metilpiperazin-1-ilo;
- X =
- A^{1}-Q significa -CH_{2}OH o -CH_{2}-CH_{2}-OH;
- X =
- -O-A^{1}-Q^{1} es -O-CH_{2}-CH_{2}-OH; -O-CH_{2}-COOH o -O-CH_{2}-CN;
- \quad
- Y=A^{2}-R es 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (R)-3-hidroxibutilo; (S)-3-hidroxibutilo; 2-morfolinoetilo; 3-morfolinopropilo; (CH_{2})_{3} COOH; 3-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo; 3-hidroxi-1-fenilpropilo; 3-tert-butiloxietilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo; 3-(pirrolidin-1-il)propilo; CH_{2}COOH; (CH_{2})_{2}COOH; CH(C_{2}H_{5})COOH; (CH_{2})_{3}COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}-N-COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{3}-N-COOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (1,2,4-triazol-1-il)etilo o 3-(1,2,4-triazol-3-il)propilo;
y dicho sustituyente X está situado
en la posición 4 del anillo fenilo, mientras que dicho sustituyente
Z es está situado en la posición 3 ó 4, con la condición de que si
Z significa benciloxi o un grupo benciloxi sustituido, entonces Z
esté situado en la posición
3.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que
- Z
- se elige entre el grupo formado por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi; 3-(2-metoxietoxi)metiloxi; 3-metiltio; 3-etoximetoxi; 3,4-metilendioxi;
- \quad
- 3-benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; (SO)CH_{3}; (SO_{2})CH_{3}; o un grupo CH_{2}-Q;
- \quad
- Q es OH; NR^{3}R^{4} o NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado por hidrógeno; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo y un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} es ciano; carboxilo; carboxamida; -CO-NR^{3}R^{4} y en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, puede ser también hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, 2-morfolinoetilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- significa 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (R)-3-hidroxibutilo; (S)-3-hidroxibutilo; 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo; 2-morfolinoetilo; 3-morfolinopropilo; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 3-hidroxi-1-fenilpropilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo; 3-(pirrolidin-1-il)propilo; CH_{2}COOH; (CH_{2})_{2}COOH; (CH_{2})_{3}COOH; CH(C_{2}H_{5})COOH; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{2}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} o (CH_{2})_{3}-S-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2};
- Z
- se elige entre el grupo formado por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi y 3-benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi; ciano; nitro; metilendioxi; carboxi o etoxi;
dicho sustituyente X está situado
en la posición 4 del anillo fenilo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- X
- es hidrógeno; OR^{1}; (SO)CH_{3}; (SO_{2})CH_{3}; o un grupo CH_{2}-Q;
- \quad
- Q es OH; NR^{3}R^{4} o NHCH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado porhidrógeno; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo o a grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} significa ciano, carboxilo y en el caso de que A^{1} signifique un grupo 1,2-etileno o 1,3-propileno, puede ser también hidroxi o NR^{3}R^{4};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado porhidrógeno, metilo, etilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O;
- Y
- es 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-l-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 2-morfolinoetilo; morfolinopropilo; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N, N-dimetilamino)propilo o 3-(pirrolidin-1-il)propilo;
- Z
- se elige entre el grupo formado por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi o 3-benciloxi que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxi o ciano;
dicho sustituyente X está situado
en la posición 4 del anillo fenilo, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
está representado en los ejemplos de H1.1.1 a H17.3.5.
7. Un isómero óptico o un tautómero de un
compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 6.
8. Un compuesto de la fórmula general (II)
en la
que
- X
- es OR^{1}; SR^{2}; (SO)R^{2}; (SO_{2})R^{2} o CH_{2}-Q;
- \quad
- Q significa OR^{1}; SR^{2}; SOR^{2}; SO_{2}R^{2}; NR^{3}R^{4}; NH-CH_{2}-CH_{2}NR^{3}R^{4} o halógeno;
- \quad
- R^{1} se elige entre el grupo formado porhidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo; trifluormetilsulfonilo; trimetilsilanilo; triisopropilsilanilo; t-butildimetilsilanilo; fenildimetilsilanilo; 1,3-di-t-butildimetilsilaniloxi-2-propilo; 3-t-butildimetilsilaniloxi-2-t-butildimetilsilaniloximetil-1-propilo o un grupo A^{1}-Q^{1};
- \quad
- A^{1} significa un grupo metileno, etileno o propileno;
- \quad
- Q^{1} significa ciano; carboxilo; COOCH_{3}; COOCH_{2}CH_{3};
- \quad
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}; CH_{2}-COO-CH_{2}-CH_{3}; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; 2,3-dihidroxi-1-propilo; 2-hidroxi-1-etilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo o A^{1}-Q^{1};
- \quad
- R^{3}, R^{4} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno; metilo; etilo; 2-morfolinoetilo o forman, juntos, un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 eslabones, sustituido opcionalmente por un grupo metilo y que contiene uno o dos heteroátomos, elegidos con independencia entre N y O,
con la condición de que X =
OR^{1} no sea OH ni
O-alilo.
9. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula general (VI)
o
(VII)
caracterizado por la
oxidación de grupo sulfuro de los tioéteres, descritos mediante la
fórmula general
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
que se obtienen por
N-desoxigenación de compuestos de la fórmula general
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
dichos compuestos de la fórmula
general (IV) se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula
general (II) según la reivindicación 8 con un compuesto de la
fórmula general
(III)
y los sustituyentes X y Z tienen
los significados definidos en una de las reivindicaciones de 1 a
5.
10. Un proceso para la obtención de un compuesto
reivindicado en una de reivindicaciones de 1 a 5,
caracterizado porque se calienta un compuesto de la fórmula
general (VI) o (VII) según la reivindicación 9 con un amina
Y-NH_{2} y posteriormente se aísla dicho
compuesto; los sustituyentes X, Y y Z tienen los significados
definidos en una de las reivindicaciones de 1 a 5.
11. Un proceso para la obtención del
2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído
y del
2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído,
caracterizado por la metalación del
2,4-diclorofenol o 3,5-diclorofenol
protegidos con una base de litio y posterior reacción con un éster
o amida del ácido fórmico y la desprotección y aislamiento de dichos
compuestos.
12. Un proceso de obtención del
2,6-dicloro-3-hidroximetilbenzaldehído
y del
2,6-dicloro-4-hidroximetil-benzaldehído,
caracterizado por la metalación del alcohol
2,4-diclorobencílico o del alcohol
3,5-diclorobencílico protegidos con una base de
litio y posterior reacción con un éster o amida del ácido fórmico,
la desprotección con un ácido o un sal de flúor y el aislamiento de
dichos compuestos.
13. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto reivindicado en una de reivindicaciones de 1 a 7 como
ingrediente activo y adyuvantes farmacéuticos usuales.
14. El uso de un compuesto reivindicado en una
de las reivindicaciones de 1 a 7 para la producción de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por
la quinasa c-met.
15. El uso de un compuesto reivindicado en una
de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02008228 | 2002-04-18 | ||
EP02008228 | 2002-04-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2286438T3 true ES2286438T3 (es) | 2007-12-01 |
Family
ID=28799635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03729926T Expired - Lifetime ES2286438T3 (es) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,5-dicloropenil)-diarilimidazoles. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6790852B2 (es) |
EP (1) | EP1499577B1 (es) |
JP (1) | JP2005522499A (es) |
KR (1) | KR100760885B1 (es) |
CN (1) | CN1289455C (es) |
AR (1) | AR039430A1 (es) |
AT (1) | ATE363463T1 (es) |
AU (1) | AU2003240452B2 (es) |
BR (1) | BR0309355A (es) |
CA (1) | CA2482544A1 (es) |
DE (1) | DE60314124T2 (es) |
DK (1) | DK1499577T3 (es) |
ES (1) | ES2286438T3 (es) |
GT (1) | GT200300087A (es) |
HK (1) | HK1078568A1 (es) |
HR (1) | HRP20040954A2 (es) |
IL (1) | IL164608A0 (es) |
MX (1) | MXPA04010195A (es) |
MY (1) | MY135477A (es) |
NO (1) | NO20044475L (es) |
NZ (1) | NZ535686A (es) |
PA (1) | PA8571001A1 (es) |
PE (1) | PE20040087A1 (es) |
PL (1) | PL372965A1 (es) |
PT (1) | PT1499577E (es) |
RU (1) | RU2320645C2 (es) |
TW (1) | TWI260984B (es) |
WO (1) | WO2003087026A1 (es) |
ZA (1) | ZA200407817B (es) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2497116T3 (es) | 2002-08-19 | 2014-09-22 | Lorus Therapeutics Inc. | Imidazoles 2,4,5-trisustituidos y su uso como agentes antimicrobianos |
US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
CA2545942C (en) | 2003-11-14 | 2012-07-10 | Lorus Therapeutics Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
JPWO2005082855A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2007-10-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(2) |
US8148392B2 (en) | 2005-05-25 | 2012-04-03 | Lorus Therapeutics Inc. | 2-indolyl imidazo [4,5-d] phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
US7807832B2 (en) | 2005-07-28 | 2010-10-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine |
PT1889836E (pt) * | 2005-08-24 | 2013-08-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novo derivado de piridina e derivado de pirimidina (3) |
RU2008139599A (ru) | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения |
CA2655128A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Array Biopharma Inc. | Quinoline compounds and methods of use |
TW200817410A (en) | 2006-08-07 | 2008-04-16 | Incyte Corp | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
EP2062886B1 (en) * | 2006-08-23 | 2011-11-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
US7790885B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
JP5572388B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-08-13 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
JP2010513231A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | たんぱく質キナーゼインヒビターとして有用なジヒドロピリジン誘導体 |
WO2008079972A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer |
JP2009132660A (ja) * | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
US20090227556A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
US20100311972A1 (en) * | 2008-02-18 | 2010-12-09 | Mitsuo Nagai | Method for producing phenoxypyridine derivative |
WO2009111644A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer |
CN108586463A (zh) | 2008-05-21 | 2018-09-28 | 因西特控股公司 | 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法 |
WO2010025414A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Genentech, Inc. | Diagnostics and treatments for vegf-independent tumors |
EA025304B1 (ru) | 2010-02-03 | 2016-12-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
AU2014235962A1 (en) | 2013-03-20 | 2015-09-10 | Aptose Biosciences Inc. | 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
US9567643B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-02-14 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions and methods for treating cancers |
WO2015148531A1 (en) | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Genentech, Inc. | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
BR112017002827B1 (pt) | 2014-08-28 | 2023-04-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo |
MX2017010474A (es) | 2015-02-25 | 2017-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para suprimir el amargor de un derivado de quinoleina. |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
SG11201710198YA (en) | 2015-06-16 | 2018-01-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anticancer agent |
TW201936190A (zh) | 2017-10-30 | 2019-09-16 | 加拿大商艾普托斯生物科學公司 | 用於治療癌症之芳基咪唑 |
WO2022249192A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Broad-spectrum metastasis suppressing compounds and therapeutic uses thereof in human tumors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0797575T3 (da) | 1994-12-13 | 2004-02-16 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivater som proteinkinase-inhibitorer, især EGF-R-tyrosinkinase |
WO2001044154A1 (fr) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Derives de dihalopropenyloxybenzene et pesticides contenant ces derniers en tant qu'ingredients actifs |
-
2003
- 2003-04-07 US US10/408,539 patent/US6790852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 GT GT200300087A patent/GT200300087A/es unknown
- 2003-04-15 PE PE2003000382A patent/PE20040087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 PA PA20038571001A patent/PA8571001A1/es unknown
- 2003-04-15 TW TW092108660A patent/TWI260984B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 EP EP03729926A patent/EP1499577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 PL PL03372965A patent/PL372965A1/xx unknown
- 2003-04-16 MX MXPA04010195A patent/MXPA04010195A/es active IP Right Grant
- 2003-04-16 AT AT03729926T patent/ATE363463T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 DK DK03729926T patent/DK1499577T3/da active
- 2003-04-16 DE DE60314124T patent/DE60314124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 AU AU2003240452A patent/AU2003240452B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 AR ARP030101336A patent/AR039430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 RU RU2004133760/04A patent/RU2320645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 CN CNB038085119A patent/CN1289455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 CA CA002482544A patent/CA2482544A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 KR KR1020047016717A patent/KR100760885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 JP JP2003583984A patent/JP2005522499A/ja active Pending
- 2003-04-16 MY MYPI20031436A patent/MY135477A/en unknown
- 2003-04-16 ES ES03729926T patent/ES2286438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 WO PCT/EP2003/003969 patent/WO2003087026A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-16 BR BR0309355-7A patent/BR0309355A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 NZ NZ535686A patent/NZ535686A/en unknown
- 2003-04-16 PT PT03729926T patent/PT1499577E/pt unknown
-
2004
- 2004-05-18 US US10/848,611 patent/US6946471B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-28 ZA ZA200407817A patent/ZA200407817B/xx unknown
- 2004-10-12 HR HR20040954A patent/HRP20040954A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 IL IL16460804A patent/IL164608A0/xx unknown
- 2004-10-20 NO NO20044475A patent/NO20044475L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 HK HK06101104A patent/HK1078568A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2286438T3 (es) | 2-(2,5-dicloropenil)-diarilimidazoles. | |
US20050113342A1 (en) | Novel imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
JP7173350B2 (ja) | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 | |
FI93545C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
EA017321B1 (ru) | Производные n,n-дибензил-2-аминопиримидина и лекарственные средства, их содержащие | |
EA026431B1 (ru) | Модуляторы x рецепторов печени | |
EP3354653A1 (en) | Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof | |
JPH03101670A (ja) | Paf拮抗物質である新規な2,5‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 | |
US7144889B2 (en) | Triarylimidazoles | |
TW201731837A (zh) | 雙嗒 化合物及它們在治療癌症中之用途 | |
KR20070032051A (ko) | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 | |
CN100436450C (zh) | 三芳基咪唑 | |
JP6699011B2 (ja) | 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体 | |
JP2019043948A (ja) | 5−メチル−6−フェニル−4,5−ジヒドロ−2h−ピリダジン−3−オン誘導体を含有する悪性腫瘍治療剤 | |
EP0645379A2 (en) | Benzoylacetylene derivatives |