HRP20040954A2 - 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles - Google Patents

2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles

Info

Publication number
HRP20040954A2
HRP20040954A2 HR20040954A HRP20040954A HRP20040954A2 HR P20040954 A2 HRP20040954 A2 HR P20040954A2 HR 20040954 A HR20040954 A HR 20040954A HR P20040954 A HRP20040954 A HR P20040954A HR P20040954 A2 HRP20040954 A2 HR P20040954A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
imidazole
dichloro
api
pyrimidin
gave
Prior art date
Application number
HR20040954A
Other languages
English (en)
Inventor
Brandt Michael
Fertig Georg
Willi Krell Hans
Von Hirschheydt Thomas
Voss Edgar
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20040954A2 publication Critical patent/HRP20040954A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na nove 2-(2,6-diklorofenil)-diarilimidazole i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Spojevi su inhibitori protein-tirozin kinaze, naročito inhibitori c-met kinaze i stoga su izvrsna terapeutska sredstva za liječenje karcinoma. Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže te nove spojeve kao aktivna sredstva za liječenje karcinoma i bolesti povezanih s karcinomom.
Pozadina izuma
Protein-tirozin kinaze (PTK), enzimi koji kataliziraju prijenos γ-fosfata iz ATP u tirozinske dijelove proteinskih supstrata, kritične su komponente signalnih puteva koji kontroliraju staničnu proliferaciju i diferencijaciju. PTK mogu se podijeliti na dvije velike familije, receptorske tirozin kinaze (RTKs)i nereceptorske tirozin kinaze (NRTK). RTK pokriva plazmatsku membranu i sadrži izvanstaničnu domenu, koja veže ligand, i unutarstanični dio, koji ima katalitičku aktivnost i regulacijske sekvence. Većina RTK, kao što je receptor c-met za hepatocitni faktor rasta ima jedan polipeptidni lanac, i u odsutnosti liganda su monomerni. Vezanje liganda na izvanstanični dio RTK, dovodi do dimerizacije monomernih receptora što rezultira autofosforilacijom specifičnih tirozinskih skupina u citoplazmatskom dijelu (za osvrt vidi: Blume-Jensen, P., i Hunter, T., Nature 411 (2001)355-365; Hubbard, S. R., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998)11987-11990; Zwick, E., et al., Trends Mol. Med. 8 (2002)17-23). Općenito, autofosforilacija tirozina ili stimulira unutarnju katalitičku aktivnost receptora prema kinazi ili stvara mjesta za regrutiranje za downstream signalne proteine koja sadrže domene za prepoznavanje fosfotirozina, kao što je domena Src homologije 2 (SH2)ili domena za vezanje fosfotirozina (PTB).
Protein tirozin kinaze imaju kritičnu ulogu u unutarstaničnom prijenosu signala što dovodi do različitog staničnog odgovora kao što je proliferacija, apoptoza i diferencijacija. Posljedično, ovi enzimi postali su primarne mete za razvoj novih terapeutika dizajniranih da blokiraju proliferaciju stanica karcinoma, metastaze, angiogenezu te da potiču apoptozu. Strategija koja je najdalje napredovala u kliničkom razvoju je uporaba monoklonalnih protutijela usmjerenih prema tirozin kinazama receptora faktora rasta. Međutim, uporaba malih molekula inhibitore tirozin kinaze imala bi značajne teoretske prednosti u odnosu na monoklonalna protutijela. Male molekule inhibitori mogle bi imati bolje prodiranje u tkivo, mogle bi djelovati protiv unutarstanicnih meta i mutiranih meta i mogle bi se dizajnirati tako da imaju oralnu biodostupnost. Nekoliko spojeva olova pokazalo je obećavajuću aktivnost protiv takvih meta kao što je EGFR, receptor za krvožilni endotelni faktor rasta i bcr-abl.
Receptor c-met za hepatocitni faktor rasta najprije je identificiran kao aktivirani onkogen u staničnoj liniji humanog osteogenog sarkoma obrađenog s N-metil-N'-nitrozogvanidinom (MUNG-HOS)po svojoj sposobnosti da se transformira u NIH 3T3 mišje fibroblaste. Receptor kojeg kodira c-met protoonkogen (nalazi se na kromosomu 7)dvolančasti protein načinjen od 50 kDa (α)lančastog disulfida vezanog na 145 kDa (β)lanac u αβ kompleksu od 190 kDa. α lanac nalazi se na površini stanice dok se β lanac prostire staničnom membranom i sadrži unutarstaničnu tirozin kinaznu domenu. Prisutnost ove unutarstanične tirozin kinazne domene svrstava c-met kao člana familije receptorske tirozin kinaze (RTK)molekula s površine stanice.
Hepatocitni faktor rasta (HGF), također poznat kao Scatter Factor (SF), je multifunkcionalni citokin koji izaziva različite odgovore u različitim stanicama i tkivima. Od njegovog početnog otkrića i karakterizacije HGF/SF je bio predmet intenzivnog istraživanja, posebno na njegovu ulogu u razvoju i napredovanju karcinoma. Dosta dokaza sada ukazuje na njegovu ulogu kao regulatora karcinogeneze, invazije karcinoma i metastaza (za osvrt vidi: Hervnk, M. H., i Radinskv, R., In Vivo 14 (2000)587-596; Jiang, W., et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999)209-248; Longati, P., et al., Curr. Drug Targets 2 (2001)41-55; Maulik, G., et al., Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002)41-59; Parr, C, i Jiang, W. G., Histol. Histopathol. 16 (2001)251-268).
HGF/SF se veže na i inducira fosforilaciju tirozina zrelog β-lanca receptora c-met. Za takve događaje se smatralo da potiču vezanje unutarstaničnih signalnih proteina koji sadrže područja src homologije (SH)kao što je PLC-γ, Ras-GAP, PI-3 kinaza pp60c-src i GRB-2 Socs kompleks prema aktiviranom receptoru. Svaki protein koji sadrži SH2 može aktivirati različiti podskup signalnih fosfopeptida izazivajući tako različite odgovore unutar stanice.
Mutacije c-met dobro su opisane u nasljednim i sporadičnim papilarnim karcinomima bubrega i opažene su u karcinomu jajnika, hepatostanicnom karcinomu dječje dobi, metastazama glave i vrata karcinoma skvamoznih stanica, i karcinomu želuca. C-met je također prekomjereno ekspresiran i u karcinomu pluća ne-malih stanica i karcinomu pluća malih stanica, u tumorima dojke, kolona i prostate. Budući da c-met ima važnu ulogu u onkogenezi različitih tumora, upotrijebljene su različite strategije inhibicije kako bi se terapeutski pogodila ova receptorska tirozin kinaza.
Korisnost inhibiranja c-met protein-tirozin kinaze za inhibiranje rasta tumora i invaziju pokazala se u mnogim dobro dokumentiranim predkliničkim eksperimentima (npr.: Abounader, R., et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999)1548-1556; Laterra, J., et al., Lab. Invest. 76 (1997)565-577; Tomioka, D., Cancer Res. 61 2001)7518-7524; Wang, R., et al., J. Cell Biology 153 (2001)1023-1033).
WO 96/18626 opisuje inhibitore tirozin kinaza i c-met kinaze koji su derivati 2-(2,6-diklorofenil)-4-fenil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazola (primjeri 5, 6 i 55). Međutim, oni pokazuju nepovoljna međudjelovanja s citokromom P450 i također neka neželjena fizička svojstva kao što je niska biodostupnost.
Sada je pronađeno da 2-(2,6-diklorofenil)-4-fenil-5-(pirimidin-4-il)-1H-imidazoli u skladu s ovim izumom nemaju ta nepovoljna svojstva te pokazuju poboljšana svojstva kao inhibitori protein-tirozin kinaze.
Sažetak izuma
Izum se odnosi na spojeve opće formule (I)
[image]
u kojima je
X vodik; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; ili skupina A1-Q;
A1 predstavlja C1-C3-alkilensku skupinu;
Q OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 ili halogen;
R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; C1-C3-alkil; alil; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili skupina A1-Q1;
Q1 predstavlja C1-C2-alkoksi; cijano; karboksil; C1-C6-alkoksikarbonil; karboksamid; -CO-NR3R4; C1-C6-alkilsulfanil; C1-C6-alkilsulfenil; C1-C6-alkilsulfonil u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, Q1 je hidroksi ili NR3R4;
R2 je C1-C6-alkil; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; 2,3-dihidroksi-1-propil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili A1-Q1;
R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik; C1-C6-alkil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je moguće supstituiran metilnom skupinom i sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili 0;
Y je vodik ili A2-R;
A2 je C1-C5-alkilen, koji se može supstituirati s C1-C6-alkilom; fenilom ili hidroksi;
R predstavlja hidroksi; linearni ili razgranati C1-C6-alkoksi; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloksikarbonilamino; karboksil; C1-C6-alkoksikarbonil; triazolil; cijano; piperidino; 1-pirolidinil; morfolino; 4-metilpiperazin-1-il; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-karboksifenil; furan-3-il; tiofen-2-il ili 3-metiltiofen-2-il;
Z predstavlja jedan ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine halogen; hidroksi; aliloksi; metil; C1-C5-alkoksi; metoksimetoksi; (2-metoksietoksi)metiloksi; metiltio; etoksimetoksi; metilendioksi; etinil; trimetilsililetinil i benziloksi koji je moguće supstituiran s halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi; i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Neočekivano je pronađeno da su farmaceutska i antitumorska djelovanja, uslijed inhibicije c-met spojeva prema ovom izumu naročito dana prisutnošću 2,6-diklorofenilne skupine na 2-poziciji imidazolnog prstena.
Detaljan opis izuma
Povoljne C1-C6-alkilne skupine s obzirom na R1, R2, R3, R4 i A2 su metil, etil i propil.
Povoljne C1-C6-alkoksi skupine s obzirom na Q1, R i Z su metoksi, etoksi ili izopropiloksi.
Povoljni sistemi prstenova koje zajedno oblikuju R3 i R4 predstavljaju 1-pirolidinil-, piperidino-, morfolino- ili 4-metilpiperazin-1-il.
Poželjno je da X = A1-Q predstavlja -CH2OH ili -CH2-CH2-OH.
Poželjno je da X= -O-A1011 bude -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH ili -O-CH2-CN.
Povoljne skupine za Y = A2-R su 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil, 2-metoksietil; 3-metoksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; (R)-3-hidroksibutil; (S)-3-hidroksibutil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil; (CH2)3COOH; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil; 3-hidroksi-1-fenilpropil; 3-tert-butiloksietil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 4-aminobutil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimetilamino)propil; 3-(pirolidin-1-il)propil; CH2COOH; (CH2)2COOH;CH(C2H5)COOH; (CH2)3COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-O- (CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S- (CH2)3-N(CH3)2; (1,2, 4-triazol-1-il)etil; 3- (1,2,4-triazol-3-il)propil;
Halogen je fluor, klor, brom ili jod.
Poželjno je da se spomenuti supstituent X nalazi na poziciji 4 fenilnog prstena, dok je povoljno da se spomenuti supstituent Z nalazi na poziciji 3- ili 4-, Ako Z predstavlja benziloksi ili supstituiranu benziloksi skupinu, povoljno je da se Z nalazi na poziciji 3-.
Naročito su povoljni spojevi opće formule (I)i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je Z izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-metoksimetoksi; 3-(2-metoksietoksi)metiloksi; 3-metiltio; 3-etoksimetoksi; 3,4-metilendioksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran s halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi.
Također su naročito povoljni spojevi opće formule (I), u kojima je
X vodik; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; ili skupina CH2-Q;
Q je OH; NR3R4 ili NHCH2CH2NR3R4;
R1 je izabran iz skupine koju čine vodik;
dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili skupina A1-Q1;
Q1 je cijano; karboksil; karboksamid; -CO-NR3R4 i u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, također može biti hidroksi ili NR3R4;
R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, metil, etil, 2-morfolinoetil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili O;
Y predstavlja 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil; 2-metoksietil; 3-metoksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; (R)-3-hidroksibutil; (S)-3-hidroksibutil; 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 3-hidroksi-1-fenilpropil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 4-aminobutil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimetilamino)propil; 3-(pirolidin-1-il)propil; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S- (CH2)2-N(CH3)2 ili (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2;
Z je izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-metoksimetoksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi;
uz spomenuti supstituent X koji se nalazi na poziciji 4 fenilnog prstena, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Također su naročito povoljni spojevi opće formule (I), u kojima je
X vodik; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; ili skupina CH2-Q;
Q je OH; NR3R4 ili NHCH2CH2NR3R4;
R1 je izabran iz skupine koju čine vodik;
dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; ili skupina A1-Q1;
A1 predstavlja metilensku, etilensku ili propilensku skupinu;
Q1 predstavlja cijano; karboksil; i u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, također može biti hidroksi ili NR3R4;
R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, metil, etil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran s metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili O;
Y predstavlja 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimetilamino)propil ili 3-(pirolidin-1-il)propil;
Z je izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-metoksimetoksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran halogenom; metoksi ili cijano;
uz spomenuti supstituent X koji se nalazi na poziciji 4 fenilnog prstena, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Najpovoljniji su spojevi opće formule (I), kako su definirani neograničavajućim primjerima H1.1.1 do H17.3.5 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Formula (I)predstavlja 2-(2,6-diklorofenil)-4-fenil-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazole koji su tautomeri 2-(2,6-diklorofenil)-5-fenil-4-(4-pirimidinil)-1H-imidazola. Oba tautomera predstavljaju istu strukturu, njihova se nomenklatura može naizmjenično upotrijebiti i oba tautomera su dio izuma. Spojevi iz predloženog izuma mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i mogu se pojaviti kao racemati, racemske smjese, i kao pojedinačni dijastereomeri, sa svim mogućim izomerima, uključujući optičke izomere, svi su se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Spojevi opće formule (I)mogu se pripraviti reakcijom spoja opće formule (VI)ili (VII)s aminom Y-NH2, u kojem X, Y i Z imaju značenje kako je prethodno definirano, pri temperaturi u rasponu od 80 do 180°C i daljnjom izolacijom spomenutog spoja. Povoljno je da se upotrijebe stehiometrijske količine ili suvišak spomenutih amina. Reakcija se može izvesti bez otapala ili u otapalu kao što je dioksan, dimetoksietan, N-metilpirolidon ili toluen.
[image]
Spojevi opće formule (VI)i (VII)mogu se dobiti oksidacijom sulfidne skupine tioetera, opisanih općom formulom (V). Kako bi se dobili sulfoksidi opće formule (VI)povoljno je da se oksidacija izvodi pomoću 3-kloroperbenzojeve kiseline. Za sintezu sulfona opće formule (VII)povoljno je da se upotrijebi okson.
[image]
Tioeteri opće formule (V)
mogu se dobiti N-deoksigenacijom spojeva opće formule (IV). Povoljno je da se ova reakcija izvodi pomoću bromoacetata u prisutnosti trietilamina (Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 3145)Alternativno, ova se redukcija može postići pomoću trietilfosfita u dimetilformamidu.
Spoj opće formule (IV)može se dobiti reakcijom spoja opće formule (III)sa spojem opće formule (II), u kojem supstituenti X i Z imaju značenje kako je prethodno definirano. Ova je reakcija kondenzacija i povoljno je da se izvodi u prisutnosti amonijaka, pomoću postupaka koji su
[image]
poznati za ostale aldehide.
Daljnje ostvarenje izuma je uporaba spojeva opće formule (II), u kojima supstituent X ima značenje kako je prethodno definirano, za proizvodnju spoja opće formule (I)kako je opisano u gore spomenutom procesu.
Daljnje ostvarenje izuma je spoj opće formule (II),
[image]
u kojem je
X OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 ili CH2-Q;
Q predstavlja OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NH-CH2-CH2NR3R4 ili halogen;
R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; C1-C3-alkil; alil; dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil; trifluormetilsulfonil; trimetilsilanil; triizopropilsilanil; t-butildimetilsilanil; fenildimetilsilanil; 1,3-di-t-butildimetilsilaniloksi-2-propil; 3-t-butildimetilsilaniloksi-2-t-butildimetilsilaniloksimetil-1-propil ili skupina A1-Q1;
A1 predstavlja metilensku, etilensku ili propilensku skupinu;
Q1 znači cijano; karboksil; COOCH3; COOCH2CH3;
R2 je C1-C6-alkil; CH2-COO-CH2-CH3; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; 2,3-dihidroksi-1-propil; 2-hidroksi-1-etil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili A1-Q1;
R3,R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik; metil; etil; 2-morfolinoetil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran s metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili O,
uz uvjet da X = OR1 nije OH ili O-alil.
Poželjno je da se spomenuti supstituent X nalazi na poziciji 4 u fenilnom prstenu.
2,6-diklorobenzaldehidi su vrijedni intermedijari za proizvodnju spojeva opće formule (I)prema izumu. 2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehid i 2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehid su poznati u struci. 2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehid je sintetiziran iz 3-hidroksibenzaldehida (Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 103-115), što zahtijeva uporabu visoko toksičnog plina klora i dovodi do štetnih produkata zbog prekomjerene oksidacije. U proceduri iznesenoj u ovom izumu (primjer A2)su ove nepovoljnosti izbjegnute. 2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehid može se pripraviti iz 3,5-diklorofenola ili Reimer-Tiemann reakcijom (J. Med. Chem. 1988, 31, 72-83)ili brominacijom/Grignard slijedom (W0 Q1/44154). Procedura Reimer-Tiemann ne omogućuje ekonomično pripravljanje zbog niskih donosa ( ( 4%); dodatno, potrebna primjena kloroforma uzrokuje značajne ekološke probleme. Druga poznata reakcija brominiranje/Grignard slijed zahtijeva ukupno 4 koraka, uključujući stehiometrijsko brominiranje s bromom i uporabu toksičnog klorometil metil etera kako bi se zaštitio fenol. Dodatno, ukupan donos je samo 40%.
Ovaj izum donosi poboljšan proces proizvodnje 2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehida i 2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehida. Ovaj proces karakteriziran je metalacijom zaštićenog 2,4-diklorofenola ili 3,5-diklorofenola s litijevom bazom, a zatim reakcijom s esterom ili amidom mravlje kiseline i deprotektiranjem i izolacijom spomenutih spojeva. Prikladna litijeva baza je meti11itij, n-butillitij, sec-butillitij, t-butillitij, litijev diizopropilamid ili litijev bistrimetilsililamid, povoljan je butillitij. Odgovarajuće otapalo je dietileter, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, povoljan je tetrahidrofuran. Korak metalacije izveden je na -100°C do -60°C, poželjno na -80°C do -70°C. Odgovarajuće zaštitne skupine su triizopropilsilanil, t-butildimetilsilanil ili fenildimetilsilanil, povoljan je triizo-propilsilanil. Odgovarajući derivati mravlje kiseline su metil format, etilformat, dimetilformamid ili N-formilpiperidin, povoljan je dimetilformamid. Ova procedura također se može primjeniti za proizvodnju 2,6-dikloro-3-hidroksimetilbenzaldehida i 2,6-dikloro-4-hidroksimetilbenzaldehida prema ovom izumu.
Pojam "farmaceutski prihvatljiva sol" kako se prethodno rabi odnosi se na uobičajene kiselinske adicijske soli ili bazične adicijske soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva spojeva formule (I)i oblikovani su iz odgovarajućih netoksičnih organskih ili anorganskih kiselina ili organskih ili anorganskih baza. Primjer kiselinskih adicijskih soli uključuje one dobivene iz anorganskih kiselina kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sulfatna kiselina, sulfaminska kiselina, fosfatna kiselina i nitratna kiselina, i one dobivene iz organskih kiselina kao što je p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, jantarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, mliječna kiselina, fumarna kiselina, i slično. Primjer bazičnih adicijskih soli uključuje one dobivene iz amonijevih, kalijevih, natrijevih i, kvaternih amonijevih hidroksida, kao što je primjerice, tetrametilamonijev hidroksid. Kemijska modifikacija farmaceutskog spoja (tj., lijeka)u sol je tehnika dobro poznata farmaceutskim kemičarima za dobivanje poboljšane fizičke i kemijske stabilnosti, higroskopicnosti, sposobnosti tečenja i topljivosti spojeva (vidi, npr., H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems, 6. izd., (1995), str. 196 i 1456-1457.
Spojevi formule (I)i farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I)mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija. Davati se, međutim, može rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule (I)mogu se obraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim prijenosnicima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka. Na primjer, kao takvi prijenosnici za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinske kiseline ili njezine soli i slično. Odgovarajući prijenosnici za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično. Međutim, ovisno o prirodi aktivne tvari, obično nisu potrebni nikakvi prijenosnici u slučaju mekanih želatinskih kapsula. Odgovarajući prijenosnici za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, glicerol, biljno ulje i slično. Odgovarajući prijenosnici za supozitorije su, na primjer, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući ili tekući polioli i slično.
Povrh toga, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za poboljšanje topljivosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje i antioksidanse. Također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne tvari.
Lijekovi koji sadrže spoj formule (I)ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i terapeutski inertan prijenosnik također su predmet predloženog izuma, kao što je i proces njihove proizvodnje, koji obuhvaća dovođenje jednog ili više spojeva formule (I)i/ili farmaceutski prihvatljivih soli, ako se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrijednih tvari u galenski oblik za davanje zajedno s jednim ili više terapeutski inertnih prijenosnika.
Zbog svoje aktivnosti kao inhibitora tirozin kinaze, poželjno c-met kinaze, spojevi opće formule (I)su vrijedni sastojci lijekova usmjerenih prema liječenju karcinoma i ostalih bolesti koje odgovaraju povećanoj ekspresiji c-met receptora ili srodnih receptora kinaze. Tipični spojevi opće formule (I)blokiraju fosforilacijsku aktivnost c-met kinaze s IC50 od 0.5 nM do 5 μM.
Prema tome, doziranje spoja prema ovom izumu može varirati unutar širokih granica i također će se trebati podesiti pojedinačnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje za odrasle može varirati od oko 0.01 mg do oko 1000 mg dnevno spoja opće formule (I)ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dnevna doza može se davati kao pojedinačna doza ili podijeljene doze i, dodatno, gornja granica se također može povećati kada se za tim pokaže potreba.
Sljedeći primjeri i pripravci ilustriraju izum, ali im svrha nije ograničavanje njegova dosega.
Primjeri
A Sinteza supstituiranih 2,6-diklorobenzaldehida
Primjer A1
2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehid (A1)
Pripravljanje 3,5-diklorotriizopropilsililoksibenzena (A1.1)
U promiješanu otopinu 4.08 g (25 mmol)3,5-diklorofenola i 6.70 g (62.5 mmol)2,6-lutidina u 75 ml suhog CH2Cl2 dodano je 9.96 g (32.5 mmol)triizopropilsililtriflata na 0°C te je smjesa miješana 2 sata na toj temperaturi. Nakon hidrolize s vodom (15 ml)organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, isušen preko MgSO4 i uparen do suhog. Kromatografijom sirovog produkta na SiGelu pomoću izo-heksana kao eluensa dobiven je A1.1 kao bezbojno ulje u kvantitativnom donosu.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.03-1.15 (m, 18 H, CH3); 1.16-1.35 (m, 3 H CH); 6.73-6.80 (m, 2 H, CHarom); 6.92-6.98 (m, 1 H,
13C-NMR (62.9 MHz,Cdl3)δ = 12.7 (CH); 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CHarom); 135.2, 157.4 (Carom)
"Scale-up"
U otopinu 200 g 3,5-diklorofenola i 330 ml 2,6-lutidina u 3.0 1 suhog CH2Cl2 dodano je 400 g triizopropil-sililtriflata na 0°C unutar 1 h te je smjesa miješana dodatna 3 sata na ovoj temperaturi. Nakon hidrolize s 1.0 1 vode organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, isušen preko MgSO4 i uparen do suhog (70°C/80 mbar). Ostatak je umiješan u petrol eter i profiltriran kroz SiGel čime je dobiveno 360 g (92%)Al. 1 kao bezbojnog ulja.
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehida (A1)i 2,6-dikloro-4-triizopropilsililoksi-benzaldehida (A1.2)
Otopina n-BuLi (2.5 M u heksanu, 9.4 ml, 23 mmol)dodana je promiješanoj otopini 7.49 g (23 mmol)A1.1 u suhom THF (30 ml)pod dušikom održavajući temperaturu ispod -67°C. Nakon 45 minuta miješanja na -78°C dodano je 2.14 g (29 mmol)suhog dimetilformamida održavajući temperaturu ispod -65°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do -10°C. Nakon hidrolize s NaCl-zasićenim 2 N HCl (25 ml)faze su odvojene i organski sloj isušen preko MgSO4 i uparen do suhog. Ostatku je dodan heksan (20 ml)te je istaloženi Al (4.37 g, 23 mmol)odfiltriran i ispran s heksanom (5 ml), tt. 229-230°C.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6)δ = 6.94 (s, 2 H, CHarom.); 10.25 (s, 1H, CH = O), 11.46 (s (br), 1 H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6)δ= 117.0 (CHarom); 120.7, 137.8, 162.1 (Carom); 187.2 (CH = O)
Mala količina 2,6-dikloro-4-triizopropilsililoksibenzaldehida (A1.2)izolirana je iz izo-heksanske matičnice kolonskom kromatografijom na SiGel (izo-heksan/etil acetat 20:1).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.05-1.17 (m, 18 H, CH3); 1.19-1.39 (m, 3 H, CH); 6.88 (s, 2 H, CHarom); 10.41 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 12.7 (CH); 17.9 (CH3); 121.5 (CHarom.); 123.4, 138.9, 160.4 (Carom.); 187.9 (CH = O)
Deprotektiranje fenolne hidroksi skupine može se postići standardnom procedurom pomoću n-Bu4NF u THF i pročišćavanjem kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etil acetat 1:1)(vidi primjer A3).
"Scale-up"
U otopinu 360 g A1.1 u 2.6 1 suhog tetrahidrofurana dodano je pod dušikom 440 ml n-BuLi (2.7 M u heksanu)održavajući temperaturu ispod -65°C. Nakon 2 h miješanja na -70°C dodano je 120 ml suhog dimetilformamida održavajući temperaturu ispod -65°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature preko noći. Nakon dodavanja 700 ml 4 M HCl smjesa je snažno miješana 1 h na sobnoj temperaturi. Faze su zatim odvojene (moglo bi biti neophodno dodavanje čvrstog NaCl)i organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i reduciran u vakuumu. Rekristalizacijom taloga iz toluena/tetrahidrofurana dobiveno je 154 g (70%) A1.
Primjer A2
2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehid (A2)
Pripravljanje 2,4-diklorotriizopropilsililoksibenzena (A2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A1.1, ali počevši s 2, 4-diklorofenolom, dobiven je spoj iz naslova kao bezbojno ulje u kvantitativnom donosu.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.07-1.18 (m, 18 H, CH3); 1.20-1.40 (m, 3 H CH); 6.82 (d, 8.8 Hz, 1 H, CHarom); 7.07 (dd, 8.8 Hz, 2.5 HZ, 1H, Carom); 7.34 (d, 2.5 HZ, 1 H, Carom)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 13.0 (CH); 18.0 (CH3); 120.8 (CHarom.); 125.9 (Carom); 12 6.2 (Carom.); 127.6, 130.1 (CHarom); 151.0 (Carom)
Pripravljanje 2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehida (A2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru Al, ali počevši s A2.1, dobiven je spoj iz naslova kao bijela krutina.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6)δ = 7.19 (d, 8.8 Hz, 1H, CHarom); 7.39 (d, 8.8 Hz, 1 H, CHarom.); 10.33 (s, 1H, CH = O), 10.92 (s (br), 1 H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6)δ = 121.1 (CHarom); 121.9, 123.8 (Carom.); 130.2 (CHarom); 131.6 (CHarom); 153.5 (Carom); 190.5 (CH = O)
Primjer A3
2,6-dikloro-4-hidroksimetilbenzaldehid (A3)
Pripravljanje 3,5-dikloro(triizopropilsililoksimetil)benzena (A3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A1.1, ali počevši s 3,5-diklorobenzilnim alkoholom, dobiven je spoj iz naslova kao bezbojno ulje u kvantitativnom donosu.
1H-NMR (250 MHz,CDCl3)δ = 0.96-1.25 (m, 21 H, i-Pr); 4.78 (s, 2H, OCH2); 7.23 (s, 2 H, CHarom),
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3) δ = 12.1 (CH); (18.1 (CH3); 64.0 (OCH2); 124.2, 127.0 (Carom. H); 134.9, 145.3 (Carom)
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-(triizopropilsililoksimetil)benzaldehida (A3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru Al, ali počevši s A3.1, hidrolizacija s ledenom vodom umjesto vodene otopine HCl dala je spoj iz naslova kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo stajanjem na ledu (eluens: izo-heksan/etilacetat 20:1).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.03-1.28 (m, 21 H, i-Pr); 4.82 (s, 2 H, OCH2); 7.37 (s, 2 H, CHarom.); 10.48 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)= 12.0 (CH); 18.1 (CH3); 63.6 (OCH2); 126.8 (CaromH); 128.6, 137.2, 149.0 (Carom.); 188.8 (CH = O)
"Scale-up"
U otopinu 70 g A3.1 u 220 ml suhog tetrahidrofurana dodano je 131 ml n-BuLi (1.6 M u heksanu)pod dušikom održavajući temperaturu ispod -70°C. Nakon 45 minuta miješanja na -75°C dodano je 28 ml suhog dimetilformamida održavajući temperaturu ispod -65°C. Smjesa je miješana dodatnih 30 minuta na -75°C i zatim ostavljena da se unutar 3 h ugrije do 0°C. Nakon 2 h na 0°C dodano je 150 ml ledene vode i 150 ml etera. Faze su odvojene i vodeni sloj ekstrahiran sa 100 ml etera. Kombinirani organski slojevi su isprani s vodenim NaCl isušeni preko natrijeva sulfata i upareni do suhog. Donos: 73 g (95%) A3.2 kao svijetlosmeđeg ulja, koje je stajanjem na ledu očvrsnulo.
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-hidroksimetilbenzaldehida (A3)
426 mg (1.2 mmol)A3.2 (426 mg, 1.2 mmol)otopljeno je u suhom tetrahidrofuranu (20 ml)te je na sobnoj temperaturi dodana otopina n-Bu4NF (1.3 ml, 1 M u THF, 1.3 mmol)i miješana preko noći. Nakon koncentracije u vakuumu kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo- heksan/etil acetat 2:1)izolirano je 134.0 mg A3 kao bezbojne krutine, tt,109-110°C.
1H-NMR (250 MHz,CDCl3)δ = 1.99 (t, 4.4 Hz,l H, OH); 4.74 (d, 4.4 Hz, 2 H, OCH2); 7.40 (s, 2 H, CHarom.); 10.48 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 63.4 (OCH2); 127.5 (CaromH); 129.2, 137.4, 147.9 (Carom); 188.7 (CH = O)
"Scale-up"
U otopinu 65 g (0.18 mol)A3.2 u 1100 ml etanola na 50°C dodano je 180 ml 0.25 N HCl te je smjesa miješana 6 h na 85°C. Etanol je uklonjen u vakuumu za koje vrijeme je istaložio produkt. Dodano je 700 ml etilacetata/petrol etera (2:1)te je organski sloj ispran s vodom i vodenom otopinom NaCl i isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je reducirana na oko 100 g te je dodano 200 ml toplog petrol etera i kratko je zagrijano na 50°C. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi preko noći istaloženi A3 je odfiltriran i ispran s petroleterom/etil acetatom (15:1). Donos: 24.3 g (66%). Pročišćavanjem matičnice kolonskom kromatografijom dobiveno je još 4 g A3.
Primjer A4
Pripravljanje metil(3,5-dikloro-4-formilfenoksi)acetata (A4)
Smjesa 382 mg (2.0 mmol)Al, 337 mg (2.2 mmol)metil bromoacetata i 387 mg (2.8 mmol)kalijeva karbonata u 6 ml suhog acetona miješana je 2 h na 60°C. Nakon filtracije i uklanjanja otapala ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na SiGel (heksan/etilacetat 4:1). Donos: 508 mg (97 %)A4, kao bezbojne krutine.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6)δ = 3.72 (s, 3 H, CH3); 5.04 (s, 2 H, CH2); 7.28 (s, 2 H, CHarom.); 10.29 (s, 1H, CH = O).
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6)δ = 52.1 (CH3), 65.2 (CH2); 116.5 (CHarom.); 123.1, 137.5, 161.1 (Carom.); 168.3 (C = O); 187.8 (CH = O).
Primjer A5
Pripravljanje etil (3,5-dikloro-4-formilfenoksi)acetata (A5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A4, ali reakcija s etil-bromoacetatom dala je 94% A5.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (t, 7.2 Hz, 3 H, CH3); 4.30 (q, 7.2 Hz, 2 H, CH2); 4.68 (s, 2 H, CH2); 6.92 (s, 2 H, CHarom.); 10.41 (s, 1 H,CH = O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 14.3 (CH3); 62.1, 65.5 (CH2); 116.4 (CHarom.); 123.8, 139.2, 160.9 (Carom); 167.3 (C = O); 187.8 (CH = O).
Primjer A6
Pripravljanje (3,5-dikloro-4-formilfenoksi)acetonitrila (A6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A4, ali reakcija s bromoacetonitrilom dala je 87% A6.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 4.87 (s, 2 H, CH2); 7.02 (s, 2 H,; 10.42 (s, 1 H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 53.7 (CH2); 113.7 (CN); 116.4; 125.1, 139.3, 159.1 (Carom); 187.5 (CH = O)
Primjer A7
Pripravljanje dimetil(3,5-dikloro-4-formilfenoksimetil)fosfin oksida (A7)
U otopinu 191 mg (1.00 mmol)Al u 4 ml suhog dimetilformamida dodano je 139 mg (1.1 mmol)klorometildimetilfosfin oksida i 194 mg (1.4 mmol)kalijeva karbonata. Smjesa je zagrijavana u mikrovalnom reaktoru na 200°C 10 minuta. Nakon uklanjanja otapala i kolonske kromatografije na SiGelu (diklorometan/metanol 95:5)dobiveno je 149 mg (53 %) A7 kao bezbojne krutine, tt. 136-139°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.52 (d, 13.5 Hz, 6 H, PCH3); 4.53 (d, 6.6 Hz, 2H, PCH2); 7.36 (s, 2 H, CHarom); 10.29 (s, 1 H, CH = O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (d, 69.0 Hz, PCH3); 67.3 (d, 78.7 Hz, PCH2); 116.5 (CHarom.); 122.9, 137.4 (Carom.); 162.1 (d, 10.3 Hz, Carom.); 187.6 (CH = O).
31P-NMR (101.3 MHz, DMSO-D6): δ = 39.2 (C3P = O).
Primjer A8
Pripravljanje (rac)-2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)benzaldehida (A8)
U otopinu 6.64 g (35.0 mmol)Al, 10.03 g (38.0 mmol)trifenilfosfina i 5.06 g (38.0 mmol)(rac)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-metanola u 100 ml suhog tetrahidrofurana dodana je otopina 6.48 g (37.0 mmol)dietil azodikarboksilata u 20 ml suhog tetrahidrofurana te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja otapala i kolonske kromatografije na SiGelu (heksan/etil acetat 4:1)dobiveno je 6.12 g (57%)A8 kao bezbojnog ulja koje je stajanjem na ledu očvrsnulo.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.41 (s, 3 H, CH3); 1.46 (s, 3 H, CH3); 3.75-4.61 (m, 5 H, CHOR i CH2OR); 6.95 (s, 2 H, CHarom.); 10.41 (s, 1H, CH = O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 25.3, 26.8 (CH3); 66.4, 69.6, 73.6 (CH, CH2); 110.3 (C); 116.3 (CHarom); 123.4, 139.2, 161.8 (Carom); 187.8 (CH = O).
Pripravljanje (R)-2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)benzaldehida (A8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A8, ali počevši s (R)-2,2-dimetil-[1, 3]-dioksolan-4-metanolom dala je A8.1 u 63% donosu.
Pripravljanje (S)-2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)benzaldehida (A8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A8, ali počevši s (S)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-metanolom dala je A8.2 u 55% donosu.
Primjer A9
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-metiltiobenzaldehida (A9)
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-tiometilbenzonitrila (A9.1)
U otopinu 20.0 g (93 minol)2,6-dikloro-4-nitrobenzonitrila (Pestic. Chem., Proc, Int. Congr. Pestic. Chem. 2-, Tahoori, A. (Izd.)1972, 5, 125-139)u 250 ml suhog 2-butanona na -78°C dodano je 7.1 g (1011 mmol)natrijeva tiometilata te je miješana suspenzija preko noći ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Sve volatilne komponente su uklonjene u vakuumu, dodana je voda (200 ml)te je smjesa triput ekstrahirana s CH2Cl2 (po 100 ml). Kombinirani organski slojevi isušeni su preko Na2SO4 i koncentrirani pod smanjenim tlakom na 1/3. 12.0 g (59%)A9.1 istaložilo je preko noći stajanjem na -78°C i upotrijebljeno je bez daljnjeg pročišćavanja. Analitički uzorak pročišćen je kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etilacetat 9:1).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 2.52 (s, 3 H, SCH3); 7.18 (s, 2 H, CHarom.
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 14.9 (SCH3); 109.5 (Carom); 113.8 (CN); 124.0 (CHarom.); 138.4, 149.0 (Carom.)
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-tiometilbenzaldehida (A9)
Otopina 11.82 g (54 mmol)A9.1 u 65 ml suhog CH2Cl2 ohlađena je na -3°C te je polagano dodavana otopina 9.24 g (65 mmol)diizobutilaluminijeva hidrida u 65 ml suhog CH2Cl2 održavajući temperaturu ispod 1°C. Nakon 30 minuta uz miješanje na 0°C reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana dodatnih 75 minuta. Reakcijska smjesa izlivena je na smjesu leda (250 g)i HCl (300 ml, 1:1)i snažno miješana 1 sat. Faze su odvojene i vodeni sloj dvaput ekstrahiran s CH2Cl2 (po 200 ml). Kombinirani organski slojevi su dvaput isprani s 5% NaHCO3 (po 250 ml)jednom sa zasićenom otopinom NaCl (250 ml), isušeni preko Na2SO4 i upareni do suhog. Kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etilacetat 9:1)dobiveno je 10.7 g (48 mmol)A9 kao blijedožute krutine, tt. 87.5-89.5°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 2.53 (s, 3 H, SCH3); 7.16 (s, 2 H, CHarom.); 10.43 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 14.8 (SCH3); 125.6 (CHarom); 125.7, 137.8, 148.4 (Carom); 188.0 (CH = O)
Primjer A10
2,6-diklor-4-metansulfinilbenzaldehid (A10)
U otopinu 100 mg (0.452 mmol)A9 u 6 ml diklorometana i 4 ml etilacetata na -40°C unutar 5 minuta dodana je otopina 142 mg (0.452 mmol)3-kloroperoksibenzojeve kiseline (55%)u 4 ml etil-acetata. Nakon 2 h miješanja na -40°C smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, zatim su dodani voda i etil-acetat. Organski sloj je dvaput ispran s 0.1 M NaOH osušen preko natrijeva sulfata i otapalo uklonjeno u vakuumu. Pročišćavanjem ostatka kolonskom kromatografijom na SiGelu (heptan/etil-acetat 1:1)dobiveno je 35 mg (33%)A10, tt. 100-102°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 2.82 (s, 3H, CH3), 7.65 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.50 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 43.7 (CH3), 124.5 (C-3/C-5), 132.1 (C-1), 137.7 (C-2/C-6), 152.5 (C-4), 187.9 (CHO).
Primjer A11
2,6-dikloro-4-metansulfonilbenzaldehid (Ali)
Kromatografskom obradom spoja iz primjera A10 dobiveno je dodatno 20 mg (17%)Ali, tt. 125-128°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 3.14 (s, 3H, CH3), 7.94 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.50 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 44.6 (CH3), 128.6 (C-3/C-5), 135.1 (C-1), 137.9 (C-2/C-6), 145.2 (C-4), 187.9 (CHO).
Primjer A12
2,6-dikloro-4- (2-hidroksietoksi)benzaldehid (A12)
U otopinu 3.00 g (15.7 mmol)Al i 1.4 ml (19.7 mmol)2-bromoetanola u 50 ml suhog dimetilformamida dodano je 3.06 g (22.1 mmol)kalijeva karbonata smjesa je zagrijavana na 80°C 2 sata. Svakih 30 minuta dodano je 0.2 ml 2-bromoetanola sve dok se pomoću TLC (heksan/etilacetat 1:1)više nije opažao A1. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak razdijeljen između etilacetata i vode. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Ostatak je obrađen s eterom i odfiltriran čime je dobiveno 3.03 g (82%)A12, tt. 83-85°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 4.02 (t, 2H, 2'-H), 4.13 (t, 2H,1'-H), 6.96 (s, 2H, 3-H, 5-H), 10.50 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)= 60.9 (C-2'), 70.3 (C-1')/ 116.2 (C-3, C-5), 123.1 (C-1), 139.1 (C-2, C-6), 161.9 (C-4), 187.7 (CHO).
Primjer A13
2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksi-1-propoksi)benzaldehid (A13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A12, ali reakcija s 3-bromo-propan-1,2-diolom i natrijevim hidridom i pročišavanje preparativnom gradijentnom HPLC na RP 18 (gradijent metanol-voda)dala je 25% A13, tt. 52-55°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ - 1.5-2.8 (br, 2H, OH), 3.75 (me, 1H, 3'-H), 3.88 (me, 1H, 3'-H), 4.11 (me, 1H, 2'-H), 4.11 (s, 2H, l'-H), 7,92 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.40 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 63.6 (C-3' ), 70.26 (C-1'), 70.34 (C-2'), 116.6 (C-3/C-5), 123.7 (C-1), 139.5 (C-2/C-6), 162.0 (C-4), 188.1 (CHO).
Primjer A14
3,5-dikloro-4-formilfenil trifluormetansulfonat (A14)
Otopina 500 mg (2.62 mmol)Al u 4.0 ml suhog piriciina ohlađena je na 0°C te je dodano 812 mg (2.88 mmol)trifluormetansulfonat anhidrida i miješano na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je izlivena na smjesu leda i 8 ml 6 M HCl te ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata, uparen do suhog i ostatak pročišćen kolonskom kromatografijom na SiGelu (heptan/etil acetat 5:1)dajući 680 mg (80%)A14 kao bezbojnog ulja.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 7.40 (s, 2H, 2-H/6-H), 10.47 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 121.1 (q, CF3), 123.3 (C-2/C-6), 130.9 (C-4), 138.7 (C-3/C-5), 151.0 (C-1), 187.4 (CHO).
Primjer A15
Pripravljanje etil 3,5-dikloro-4-formilbenziloksiacetata (A15)
Otopina 500 mg (2.4 mmol)A3 u 5 ml suhog dimetilformamida pod dušikom ohlađena je u ledenoj kupelji te je dodano 73 mg (3.0 mmol)natrijeva hidrida i smjesa miješana 10 minuta. Nakon dodavanja 410 mg (2.6 mmol)etil-bromoacetata smjesa je 8 h zagrijavana na 110°C. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak umiješan u etil-acetat te ispran s vodom. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Pročišćavanjem ostatka kolonskom kromatografijom na SiGelu (heptan/etil acetat 4:1)dobiveno je 40 mg (6%)A15.
1H-NMR (500z, CDCl3)δ = 1.24 (t, 6 Hz, 3 H, CH3); 4.11 (s, 2 H, CH2); 4.19 (q, 6 Hz, 2 H, CH2); 4.60 (s, 2 H, CH2); 6.96 (s, 2 H, Carom); 10.42 (CH = O)
13C-NMR (125.8 MHz, CDCl3)δ - 12.7 (CH3); 60.5 (CH2), 66.9 (CH2); 70.2 (CH2); 126.5 (C-2/C-6); 128.3 (C-4); 136.1 (C-3/C-5); 143.4 (C-1); 168.7 (COOR), 187.4 (CH = O)
Primjer A16
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-bromometilbenzaldehida (A16)
U promiješanu otopinu 480 mg (2.3 mmol)A3 u 20 ml suhog tetrahidrofurana dodano je 21.0 mg (0.8 mmol)fosforova tribromida te je otopina miješana 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon hidrolize (15 ml)faze su odvojene i organski sloj ispran sa zasićenom otopinom NaCl (10 ml)i isušen preko magnezijeva sulfata. Kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etil-acetat 9:1)dobiveno je 236 mg (0.9 mmol)A16.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 4.38 (s, 2 H, CH2Br); 7.42 (s, 2 H, CHarom); 10.46 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)29.9 (CH2Br); 130.0 (Carom); 130.2 (CaromH); 137.3, 144.1 (Carom.); 188.3 (CH = O)
Primjer A17
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-klorometilbenzaldehida (A17)
U promiješanu otopinu 470 mg (2.3 mmol)A3 i 255 mg (2.5 mmol)trietilamina u 20 ml suhog diklorometana dodano je 289 mg (2.5 mmol)metansulfonilklorida te je otopina miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon hidrolize (15 ml)faze su odvojene i organski sloj ispran sa zasićenom otopinom NaCl (10 ml)i isušen preko magnezijeva sulfata. Kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etil acetat 9:1)dobiveno je 236 mg (0.9 mmol)A17.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 4.52 (s, 2 H, CH2Cl); 7.42 (s, 2 H, CHarom.); 10.46 (s, 1H, CH = O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 43.8 (CH2Cl); 129.6 (CaromH); 130.0, 137.3, 143.7 (Carom); 188.3 (CH=O)
Primjer A18
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-p-toluensulfoniloksibenzaldehida (A18)
U otopinu 500 mg (2.44 mmol)A3 i 617 mg trietilamina u 20 ml suhog diklorometana na 0-5°C dodana je otopina 488 mg (2.56 mmol)p-toluenesulfonil klorida u 5 ml otapala te je unutar 1 h ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Organski sloj je nekoliko puta ispran s vodom, isušen preko natrijevog sulfata i uparen do suhog. Kromatografijom ostatka na SiGelu (heptan/etil acetat 3:1)dobiveno je 180 mg (21%)A18, tt. 77-80°C.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H, CH3), 5.03 (s, 2H, OCH2), 7.24 (s, 2H, 3-H/5-H), 7.38 (d, 2H, 2'-H/6'-H), 7.79 (d, 2H, 3'-H/5'-H), 10.42 (s, 1H, CHO).
I3C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 22.1 (CH3), 69.2 (CH2), 128.4 (C-2'/C-6'), 129.0 (C-3/C-5), 130.5 (C-3'/C-5'), 130.7, 133.0, 137.5, 140.4, 146.0 (Carom.)188.5 (CHO).
Primjer A19
Pripravljanje N-(3,5-dikloro-4-formil)benzil morfolina (A19)
U otopinu 215 mg (0.8 mmol)Al6 i 75 mg (0.9 mmol)morfolina u 5 ml acetonitrila dodano je 119 mg (0.9 mmol)kalijeva karbonata te je rezultirajuća smjesa miješana na 80°C 4 sata. Nakon filtracije i uklanjanja otapala u vakuumu kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etil acetat 4:1)dobiveno je 94 mg (0.3 mmol)A19.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 2.45 (d, 4.6 Hz, 4 H, OCH2); 3.48 (s, 2 H, NCH2); 3.72 (d, 4.6 Hz, 4 H, NCH2); 7.39 (s, 2 H, CHarorn,); 10.46 (s, 1 H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 53.7 (OCH2); 62.0, 67.0 (NCH2); 129.0 (Carom.); 129.9 (CaromH); 137.1, 145.8 (Carom); 188.7 (CH=O)
Primjer A20
Pripravljanje etil 3,5-dikloro-4-formilbenziltioacetata (A20)
Otopina 200 mg (0.75 mmol)A16, 98 mg (0.97 mmol)trietilamina i 99 g (0.82 mmol)etil tioacetata u 4.0 ml suhog tetrahidrofurana miješana je na sobnoj temperaturi 8 h. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Kromatografijom ostatka na SiGelu (heptan/etil acetat 10:1)dobiveno je 180 mg (79%)A20.
1H-NMR (500z, CDCl3)δ = 1.31 (t, 6 Hz, 3 H, CH3); 3.08 (s, 2 H, SCH2); 3.62 (s, 2 H, Ar-CH2); 4.25 (q, 6 Hz, 2 H, CH2); 7.41 (s, 2 H, CHarom); 10.48 (CH=O)
13C-NMR (125.8 MHz, CDCl3)δ = 14.2 (CH3); 32.3 (CH2), 35.1 (CH2); 61.6 (CH2); 129.4 (C-4); 130.0 (C-2/C-6); 137.1 (C-3/C-5); 144.6 (C-1); 169.8 (COOR), 188.3 (CH=O)
Primjer A21
Pripravljanje 2,6-di3tlor-4-(2-hidroksietil-tiometil) benzaldehida (A21)
U otopinu 100 mg (0.373 mmol)A16 i 32 mg {0.41 mmol)2-tioetanola u 4ml suhog acetonitrila 67 mg (0.48 mmol)dodan je kalijev karbonat te je smjesa miješana 4 h na 80°C. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Kromatografijom ostatka na SiGelu (heptan/etil acetat 5:1)dobiveno je 30 mg (30%)A21.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 2.05 (br, 1H, OH), 2.68 (t, 2H, SCH2), 3.72 (s, 2H, Ar-CH2), 3.79 (t, CH2OH), 7.38 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.47 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 34.5 (SCH2), 35.0 (Ar-CH2-S), 60.9 (CH2OH), 128.9 (C-1), 130.0 (C-3/C-5), 137.2 (C-2/C-6), 145.6 (C-4), 188.4 (CHO).
Primjer A22
Pripravljanje 4-(2-morfolinoetil)-3,5-dikloro-4-formilbenzilamina (A22)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A21, ali reakcija s 4-(2-aminoetil)morfolinom i eluiranje s etil-acetatom dalo je 19% A11.
1H-NMR (500z, CDCl3)δ = 2.41; 2.52; 2.68; 3.66; 3.74; 7.44; 10.48 (CH=O); (slabo razlučivanje u aromatskom rasponu)
13C-NMR (125.8 MHz,CDCl3)δ = 50.8 (CH2-CH2); 54.0 (CH2-N); 56.7 (CH2-CH2); 57.9 (Ar-CH2); 66.8 (CH2O); 129.1 (C-4); 129.6 (C-2/C-6); 137.0 (C-3/C-5); 146.5(C-1); 188.3 (CH=O)
Primjer A23
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)-benzaldehida (A23)
U otopinu ohlađenu na ledu od 500 mg (2.6 mmol)Al i 342 mg (2.7 mmol)metoksietoksimetilklorida u 5 ml suhog dimetilformamida dodano je 82 mg (3.4 mmol)natrijeva hidrida te je smjesa miješana na 60°C 8 sati. Otapalo je oddestilirano i ostatak razdijeljen između vodene otopine amonijaka i etil-acetata. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog dajući 370 mg (51%)A23, koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 3.38 (s, 3H, CH3), 3.52-3.62 (m, 2H, OCH2), 3.78-3.88 (m, 2H, OCH2), 5.32 (s, 2H, OCH2O), 7.09 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.42 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3)δ = 59.5 (CH3), 68.8, 71.8 (OCH2), 93.8 (OCH2O), 118.0 (C-3/C-5), 124.1 (C-1), 139.2 (C-2/C-6), 160.8 (C-4), 188.1 (CHO).
Primjer A24
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-[2-(tert-butildimetilsilaniloksi)-1-(tert-butildimetil-silaniloksimetil)-etoksi]-benzaldehida (A24)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A8, ali reakcija s 1,3-bis-(tert-butildimetil-silaniloksi)propan-2-olom i eluiranje s heptan/etil-acetatom (5:1)dalo je 86% A24.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = -0.Q1 (s, 6 H, Si-CH3), 0.02 (s, 6 H, Si-CH3), 0.82 (s, 18H, fcBu), 3.71-3. 89 (m, 4H, CH2OSi), 4.71-4.79 (m, 1H, CH), 7.22 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.27 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = -5.16, -5.14 (SiCH3), 18.2 (C(CH2)3), 26.0 (C(CH2)3), 62.2 (CH2OSi), 80.4 (OCH), 117.6 (C-3/C-5), 122.6 (C-1), 138.0 (C-2/C-6), 162.6 (C-4), 187.9 (CHO).
Primjer A25
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-benzaldehida (A25)
200 mg (0.4 mmol)A24 i 1 ml (13 mmol)trifluoroctene kiseline miješani su dva sata u 1 ral diklorometana na sobnoj temperaturi. Smjesa je uparena do suhog i pročišćena preparativnom gradijentnom HPLC na RP18 (gradijent metanol-voda)čime je dobiven A25.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 3.44-3.66 (m, 4 H, CH20H), 4.44-4.56 (m, 1 H, CH), 4.90 (t, 2H, OH), 7.23 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.28 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = 60.1 (CH2OH), 81.5 (OCH), 117.1 (C-3/C-5), 122.0 (C-1), 137.4 (C-2/C-6), 162.4 (C-4), 187.5 (CHO).
Primjer A26
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-[3-((tert-butildimetilsilanil oksi))-2-(tert-butildimetilsilaniloksimetil)-propoksi)-benzaldehida (A26)
3.43 g (18 mmol)A1, 7.40 g (18 mmol)3-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-(tert-butildimetilsilaniloksimetil)propil estera metansulfonske kiseline (Kim, H. S., et al., J. Med. Chem. 44 (2001)3092-3108), 3.72 g (27 mmol)kalijeva karbonata i 41 mg (0.15 mmol)18-kruna-6 miješani su u 40 ml dimetilformamida na 40°C preko noći. Dodano je 600 ml etil acetata i 250 ml vodene otopine NaCl. Organski sloj je četiri puta ispran sa zasićenom vodenom otopinom NaCl (po 80 ml), isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Kolonskom kromatografijom ostatka na SiGelu (heptan/etil acetat 10:1)dobiveno je 508 mg (27%)A26.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 0.00 (s, 12 H, Si-CH3), 0.83 (s, 18H, tBu), 2.00-2.10 (m, 1H, CH), 3.60-3.73 (m, 4H, CH2OSi), 4.05-4.14 (m, 2H, O-CH2), 7.19 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.26 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = -5.19-5.14 (SiCH3), 18.3 (C(CH2)3), 26.1 (C(CH2)3), 43.6 (CH), 60.0 (CH2OSi), 67.0 (0-CH2), 116.6 (C-3/C-5), 122.7 (C-1), 138.0 (C-2/C-6), 162.5 (C-4), 188.0 (CHO).
Primjer A27
Pripravljanje 2,6-dikloro-4-(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propoksi)-benzaldehida (A27)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A25, ali počevši s A26 dala je A27.
Primjer A28
2,6-dikloro-3-hidroksimetilbenzaldehid (A28)
Pripravljanje 2,4-dikloro(triizopropilsililoksimetil)benzena (A28.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A3.1, ali počevši s 2,4-diklorobenzilnim alkoholom dala je spoj iz naslova kao bezbojno ulje u kvantitativnom donosu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 1.1 (d, 7 Hz, 18 H, CH3); 1.15-1.29 (m, 3 H, CH); 4.83 (s, 2 H, OCH2); 7.28 {dd, 8 Hz, 2 Hz, 1 H, C5-H); 7.32 (d, 2 Hz, 1 H, C3-H); 7.59 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H)
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = 12.4 (CH); 18.4 (CH3); 62.5 (OCH2); 127.4, 128.5, 128.9 (Carom.H); 132.0, 133.1, 138.1
Pripravljanje 2,6-dikloro-3-(triizopropilsililoksimetil)benzaldehida (A28.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru A3.2, ali počevši s A28.1 dala je spoj iz naslova kao bezbojno ulje koje je očvrsnulo stajanjem preko noći (eluens: izo-heksan/etil acetat 20:1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 1.03-1.15 (m, 18 H, CH3); 1.15-1.29 (m, 3 H, CH); 4.88 (s, 2 H, OCH2); 7.44 (d, 8 Hz, 1 H, C5-H); 7.80 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H), 10.50 (s, 1 H, C=O)
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = 12.3 (CH); 18.4 (CH3); 62.3 (OCH2); 129.8 (CaromH); 130.4 (Carom); 131.6 (Carom.H); 133.4, 135.0, 140.3 (Carom.); 189.5 (C=O)
Pripravljanje 2,6-dikloro-3-hidroksimetilbenzaldehida (A28)
3.3 g (9.1 mmol)A28.2 otopljeno je u suhom tetrahidrofuranu (80 ml)te je na sobnoj temperaturi dodana otopina n-BU4NF (10.0 ml, 1 M u THF, 10.0 mmol)i smjesa miješana 15 minuta. Nakon koncentracije u vakuumu kolonskom kromatografijom na SiGelu (izo-heksan/etil acetat 2:1)izolirano je 600.0 mg (32%)A28 kao bezbojne krutine, tt. 93-95°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ = 4.82 (s, 2 H, OCH2); 7.41 (d, 8 Hz, 1 H, C5-H); 7.67 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H), 10.48 (s, 1 H, C=O)
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3)δ = 61.7 (OCH2); 129.5 (Carom.H); 130.5 (Carom.); 132.1 (Carom.H); 134.2, 135.2, 139.1 (189.2 (C=O)
B Sinteza amida tipa "Weinreb"
Primjer B1
3-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid (B1)
U otopinu ohlađenu na ledu od 48.9 g (0.491 mol)N,0-dimetilhidroksilainin hidroklorida i 140.0 ml (1.00 mol)trietilamina u 650 ml suhog diklorometana tijekom perioda od 30 minuta dodano je 100.0 g (0.447 mol)3-bromobenzoil klorida. Nakon 30 minuta dodatnog miješanja dodano je 370 ml vode te je organski sloj isušen preko natrijeva sulfata. Frakcijskom destilacijom u vakuumu dobiveno je 101.4 g (93%)BI, v.t. 114-129°C/0.07 mbar, kao bezbojnog ulja.
MS: 246 (API+)
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 3.35 (s, 3H, NCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 7.27 (t, 1H, 5-H), 7.58 (m, 1H, 4-H), 7.60 (m, 1 H, 6-H), 7.82 (t, 1H, 2-H).
Primjer B2
3-jodo-N-metoksi-N-metilbenzamid (B2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B1, ali počevši s 3-jodobenzoil-kloridom dala je B2.
MS: 292 (API+)
Primjer B3
3-kloro-N-metoksi-N-metilbenzamid (B2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru BI, ali počevši s 3-klorobenzoil-kloridom dala je B3.
MS: 200 (API+)
Primjer B4
3-benziloksi-N-metoksi-N-inetilbenzamid (B4)
U suspenziju 136.8 g (0.60 mol)3-benziloksibenzojeve kiseline u 1200 ml diklorometana na 10°C dodano je 60.6 g (0.6 mol)trietilamina. Tijekom perioda od 15 minuta dodavana je otopina 64.8 g (0.60 mol)etil-kloroformata u 100 ml diklorometana održavajući temperaturu između 10°C i 15°C. Nakon 40 minuta miješanja i dodavanja 58.2 g (0.60 mol)N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida tijekom perioda od 20 minuta dodavana je otopina 60.6 g (0.60 mol)na 10-15°C. Daljnja obrada je ista kao što je opisano u primjeru B1. Donos: 131.9 g (81%)B4.
MS: 273 (API+)
Primjer B5
3-hidroksi-N-metoksi-tf-metilbenzamid (B5)
U otopinu 100 g (0.37 mol)B4 u 750 ml tetrahidrofurana dodano je 10 g Pd/C (10%)te je smjesa hidrogenirana 2 sata na atmosferskom tlaku. Katalizator je odfiltriran i filtrat uparen čime je dobiveno 66.0 g B5 (98%).
MS: 182 (API+), 180 (API-)
Primjer B6
3-metoksimetoksi-N-metoksi-N-metilbenzamid (B6)
69.0 g (380 mmol)B5 otopljeno je u 500 ml suhog dimetilformamida, ohlađeno na 0°C te je dodano 11.5 g (480 mmol)natrijeva hidrida i smjesa ostavljena miješati 10 minuta. Na toj temperaturi je tijekom perioda od 30 minuta dodavana otopina 31.2 ml (418 mmol)(klorometil)metiletera u 100 ml suhog dimetilformamida. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći otapalo je odddestilirano i ostatak razdijeljen između 400 ml diklorometana i 100 ml vode. Organski sloj je ispran s 50 ml vodene otopine natrijeva hidrogenkarbonata i dvaput s vodom (po 80 ml)i konačno isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala u vakuumu dobiveno je 73.5 g (87%)B6 kao bezbojnog ulja koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
MS: 226 (API+)
Primjer B7
3-(4'-cijanobenziloksi)-N-metoksi-N-metilbenzamid (B7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B6, ali počevši s 4-cijanobenzilnim bromidom dala je B7.
MS: 297 (API+)
Primjer B8
3-(4'-klorobenziloksi)-N-metoksi-N-metilbenzamid (B8)
1.81 g (10.0 mmol)B5, 1.57 g (11.0 mmol)4-klorobenzilnog alkohola i 3.03 g (15.0 mmol)tributilfosfina otopljeno je u 100 ml tetrahidrofurana te je na 10°C dodano 3.78 g (15.0 mmol)azodikarbonilpiperidina. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja taloga matičnica je uparena do suhog i ostatak umiješan u etil-acetat. Nakon filtracije i ispiranja s vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, 2 NHCl i vodom, organska faza je isušena preko natrijeva sulfata i otapalo uklonjeno u vakuumu.
Kromatografijom ostatka na SiGelu (n-heptan/etil acetat 2:1} dobiveno je 2.8 g (90%)B8.
MS: 306 (API+)
Primjer B9
3-(4'-metoksibenziloksi)-N-metoksi-N-metilbenzamid (B9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B8, ali počevši s 4-metoksibenzilnim alkoholom dala je B9.
MS: 302 (API+)
Primjer B10
3-(aliloksi)-N-metoksi-N-metilbenzamid (B10)
U otopinu 10.8 g (59.6 mmol)B5 i 5.42 ml (71.5 mmol)alilnog bromida u 300 ml 2-butanona dodano je 41.1 g (298 mmol)kalijeva karbonata. Nakon miješanja na 60°C 15 sati otapalo je odddestilirano i ostatak razdijeljen između etil-acetata i vode. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata i otapalo uklonjeno u vakuumu. Donos: 12.1 g (92%)B10 kao žućkastog ulja koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
MS: 222 (API+)
Primjer B11
4-kloro-N-metoksi-N'-metilbenzamid (B11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru BI, ali počevši s 4-klorobenzoil kloridom dala je B11.
MS: 200 (API+)
Primjer B12
4-fluoro-N-metoksi-tf-metilbenzamid (B12)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B1, ali počevši s 4-fluorobenzoil kloridom dala je B11.
MS: 184 (API+)
Primjer B13
4-kloro-3-metoksi-tf-metoksi-N-metilbenzamid (B13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru BI, ali počevši s 4-kloro-3-metoksibenzoil kloridom dala je B13.
MS: 230 (API+)
Primjer B14
3-benziloksi-4-fluoro-N-metoksi-N-metilbenzamid (B14)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B4, ali počevši s 3-benziloksi-4-fluorobenzojevom kiselinom dala je B14.
MS: 290 (API+)
Primjer B15
3-benziloksi-4-metil-27-metoksi-N-metilbenzamid (B15)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B4, ali počevši s 3-benziloksi-4-metoksibenzojevom kiselinom dala je B15.
MS: 286 (API+)
Primjer B16
3-metiltio-N-metoksi-N-metilbenzamid (Bi6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru B4, ali počevši s 3-metiltiobenzojevom kiselinom dala je B16.
MS: 212 (API+)
C Sinteza "etanona"
Primjer C1
1-(3-bromofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C1)
19.8 ml (140 mmol)diizopropilamina otopljeno je u 250 ml suhog tetrahidrofurana i ohlađeno na -75°C te je tijekom perioda od 20 minuta dodano 87.6 ml otopine n-butillitija (1.6 M u heksanu, 140 mmol). Nakon 15 minuta miješanja na -75°C unutar perioda od 30 minuta dodana je otopina 13.1 g (93 mmol)2-metiltio-4-metilpirimidina u 80 ml suhog tetrahidrofurana te je smjesa miješana dodatnih 15 minuta. Zatim je unutar 30 minuta dodana otopina 25.1 g (103 mmol)BI na -75°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te je izlivena na 600 ml etil-acetata/vode (1:1). Vodeni sloj je ekstrahiran s 50 ml etil-acetata i kombinirani organski slojevi isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala u vakuumu dobiveno je 23.3 g (77%)Cl, tt. 98-1011°C.
MS: M = 325 (ESI+), M = 323 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): "enol" (75%)δ = 2.62 (s, 3H, SCH3), 5.97 (s, 1H, CH=C), 6,66 (s, 1H, 5-H-pirimidin), 8.34 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 14.7 (s, 1H, OH).
"keto" (25%) δ = 2.52 (s, 3H, SCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 8.46 (d, 1H, 6-H-pirimidin).
Primjer C2
1-(3-jodofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B2 dala je C2.
MS: 371 (API+)
Primjer C3
1-(3-klorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B3 dala je C3.
MS: 279 (API+)
Primjer C4
1-(3-benziloksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B4 dala je C4.
MS: 351 (API+)
Primjer C5
1-(3-hidroksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C5)
Primjer C6
1-(3-metoksimetoksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B6 dala je C6.
MS: 305 (API+)
Primjer C7
1-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B7 dala je C7.
MS: 37 6 (API+)
Primjer C8
1-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B8 dala je C8.
MS: 385 (API+)
Primjer C9
1-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B9 dala je C9.
MS: 381 (API+)
Primjer C7
1-(3-aliloksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B10 dala je C10.
MS: 301 (API+)
Primjer C11
1-(3-klorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B11 dala je C11.
MS: 279 (API+)
Primjer C12
1-(3-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B12 dala je C12.
MS: 263 (API+)
Primjer C13
1-(4-kloro-3-metoksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B13 dala je C13.
MS: 309 (API+)
Primjer C14
1-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C14)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B14 dala je C14.
MS: 369 (API+)
Primjer C15
1-(3-benziloksi-4-metilfenil)-2-(2-metiltiopiritnidin-4-il)-etanon (C15)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B15 dala je C15.
MS: 365 (API + )
Primjer C16
1-(3-metiltiofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C16)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru C1, ali počevši s B16 dala je C16.
MS: 291 (API+)
Primjer C17
1-(3-trimetilsililacetilenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanon (C17)
U otopinu 16.3 g (44.0 mmol)C2 u 260 ml suhog THF na 10°C u atmosferi dušika dodano je 1.5 g (2.2 mmol)bis-(trifenilfosfin)paladij-II-klorida, 900 mg (4.7 mmol)bakar-I-jodida, 12 ml (85 mmol)trimetilsililacetilena i 30 ml diizopropilamina te je smjesa miješana i postupno ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći dodano je 260 ml vode i smjesa dvaput ekstrahirana s eterom. Organski sloj je odvojen, isušen i uparen do suhog. Kolonskom kromatografijom ostatka na SiGelu (izo-heksan/etil-acetat 3:1)dobiveno je 12.5 g (83%)C17.
MS: 341 (API+)
D Sinteza "ketoksima"
Primjer D1
1-(3-bromofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D1)
12.75 g (39.5 mmol)C1 otopljeno je u smjesi 173 ml ledene octene kiseline, 136 ml tetrahidrofurana i 17 ml vode. Nakon hlađenja na 5°C dodana je otopina 3.24 g (47.0 mmol)natrijeva nitrita u 25 ml vode održavajući temperaturu između 5°C i 10°C. Hlađenje je uklonjeno te je smjesa miješana 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu dodano je 320 ml vode i 320 ml etil-acetata. pomoću 3 N NaOH pH je podešen na 8. Faze su odvojene i vodeni sloj ekstrahiran s 50 ml etil-acetata. Kombinirani organski slojevi su isušeni preko natrijeva sulfata i otapalo uklonjeno u vakuumu. Ostatak je obrađen s dietileterom, odfiltriran i isušen. Donos: 8.33 g (60%)Dl, tt. 156-158°C.
MS: M = 352 (ESI+), M = 340 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz. D6-DMSO): δ = 2.20 (s, 3H, SCH3), 7.54 (t, 1H, 5-H-BrPh), 7.66 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 7.81 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 12.9 (s, 1H, OH).
Primjer D2
1-(3-jodofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C2 dala je D2 u 88% donosu.
MS: 400 (API+), 398 (API-)
Primjer D3
1-(3-klorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C3 dala je D3 u 76% donosu.
MS: 308 (API+)
Primjer D4
1-(3-benziloksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C4 dala je D4 u 86% donosu.
MS: M = 380 (API+), M = 378 (API-).
Primjer D5
1-(3-hidroksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D5)
334 mg (1.0 mmol)D6 otopljeno je u 20 ml metanola, dodano je 200 μl 37% HCl te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja otapala kolonskom kromatografijom na SiGelu pomoću gradijenta heptana-etil acetata dobiveno je 190 mg (65 %)D5 kao bijele krutine.
MS: 290 (API+), 288 (API-)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2.22 (s, 3H, SCH3), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, 5.1 Hz, 1H, 5-H-pirimidin), 8.70 (d, 5.1 Hz, 1H, 6-H-pirimidin), 9.91 (s, 1H, OH), 12.73 (s, 1H, OH).
13C-NMR (1011 MHz, D6-DMSO): δ = 13.6 (SCH3), 111.6, 114.7, 119.9, 121.9, 130.7, 136.4, 154.2, 158.2, 158.8, 159.4, 171.8, 193.5
Primjer D6
1-(3-metoksimetoksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C6 dala je D6 u 79% donosu.
MS: 334 (API+), 332 ({API-)
Primjer D7
1-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C7 dala je D7 u 72% donosu.
MS: 405 (API+)
Primjer D8
1-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C8 dala je D8 u 66% donosu.
MS: M = 414 (API+), 412 (API-)
Primjer D9
1-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C9 dala je D9 u 74% donosu.
MS: 410 (API+)
Primjer D10
1-(3-aliloksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C10 dala je D10 u 84% donosu.
MS: 330 (API+), 328 (API-)
Primjer D11
1-(4-klorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C11 dala je D11 u 85% donosu.
MS: 308 (API+), 306 (API-)
Primjer D12
1-(4-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D12)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C12 dala je D12 u 72% donosu.
MS: 292(API+), 290 (API-)
Primjer D13
1-(4-kloro-3-metoksifenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C13 dala je D13 u 98% donosu.
MS: 338 (API+), 336 (API-)
Primjer D14
1-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2hidroksiiminoetanon (D14)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C14 dala je D14 u 74% donosu.
MS: 398 (API+), 396 (API-)
Primjer D15
1-(3-benziloksi-4-metilfenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D15)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C15 dala je D15 u 79% donosu.
MS: 394 (API+), 392 (API-)
Primjer D16
1-(3-metiltiofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D16)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C16 dala je Dl6 u 71% donosu,
MS : 320 (API+), 318 (API-)
Primjer D17
1-(3-trimetilsililacetilenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-2-hidroksiiminoetanon (D17)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru D1, ali počevši s C17 dala je D17 u 54% donosu, tt. 140-145°C.
MS 370 (API+), 368 (API-)
E Sinteza "2,6-diklorofenil-N-hidrokalimidazola"
Primjer E 1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4- (3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E1.1)
27.9 g (79.3 mmol)Dl, 14.6 g (83.2 rαmol)2,6-diklorobenzaldehida i 61.0 g (793 mmol)amonijeva acetata otopljeno je u 550 ml ledene octene kiseline i miješano na 100°C 150 minuta. Ledena octena kiselina je oddestilirana u vakuumu i ostatak obrađen s etil-acetatom/vodom i podešen na pH 8 s koncentriranom vodenom otopinom amonijaka. Talog je odfiltriran, ispran s etil-acetatom i isušen čime je dobiveno 24.8 g (62%)El, tt. 251-253°C. Vodeni sloj je ekstrahran s etil-acetatom, a kombinirani organski slojevi isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala u vakuumu i obradom s dietileterom dobiveno je još 8.9 g (22%)E1.1.
MS: M = 509 (API+), 507 (API-)
Primjer E1.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4- (3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s A1 dala je E1.2 u 85% donosu.
MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
Primjer E1.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s A3 dala je E1.3 u 99% donosu.
MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
Primjer E1.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimeto)csi)fenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s A23 dala je E1.4 u 72% donosu.
MS : M = 613 (API+), 611 (API-)
Primjer E2.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D2 dala je E2.1 u 76% donosu.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
Primjer E2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D2 i A1 dala je E2.2 u 99% donosu.
MS : M = 571 (API+), 569 (API-)
Primjer E2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D2 i A3 dala je E2.3 u 99% donosu.
MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
Primjer E3.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D3 dala je E3.1 u 85% donosu.
MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
Primjer E3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E3.2)
Primjer E3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D3 i A3 dala je E3.3 u 67% donosu.
MS: M = 495 (API + ), 493 (API-)
Primjer E4.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-{3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 dala je E4.1 u 63% donosu.
MS : M = 535 (API+), 533 (API-)
Primjer E4.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i Al dala je E4.2 u 82% donosu.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
Primjer E4.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A3 dala je E4.3 u 74% donosu.
MS : M = 563 (API-)
Primjer E4.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A4 dala je E4.4 u 72% donosu.
MS : M = 623 (API+), 621 (API-)
Primjer E4.5
2-(2,6-dikloro-4-[etoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A5 dala je E4.5 u 73% donosu.
MS: M = 635 (API-)
Primjer E4.6
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.6)
Primjer E4.6.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.6.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A8.1 dala je E4.6.1 u 38% donosu.
MS : M = 665 (API+), 663 (API-)
Primjer E4.6.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.6.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A8.2 dala je E4.6.2 u 41% donosu.
MS: M = 665 (API+), 663 (API-)
Primjer E4.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.6)
Primjer E4.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.7.1)
E4.7.1 je izoliran kao nusprodukt (djelomično deprotektiranje ketala u ledenoj octenoj kiselini)iz primjera E4.6.2 u 42% donosu
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
Primjer E4.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidrofcsipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.7.2)
E4.7.2 je izoliran kao nusprodukt (djelomično deprotektiranje ketala u ledenoj octenoj kiselini)iz primjera E4.6.1 u 37% donosu
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
Primjer E4.8
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A7 dala je E4.8 u 79% donosu.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
Primjer E4.9
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.9)
Primjer E4.10
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A10 dala je E4.10 u 54% donosu.
MS : M = 599 (API+), 597 (API-)
Primjer E4.11
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.11)
Primjer E4.12
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.12)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A6 dala je E4.12 u 68% donosu.
MS: M = 590 (API+), 588 (API-)
Primjer E4.13
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.13)
Primjer E4.14
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.14)
Primjer E4.15
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.15)
Primjer E4.16
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-{3-benziloksifenil)-5-{2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.16)
Primjer E4.17
2-(2,6-dikloro-4-[2-(tert-butildimetilsilaniloksi)-1-(tert-butildimetilsilaniloksimetil)-etoksi]-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.17)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D4 i A24 dala je E4.17 koji je upotrijebljen za daljnje pročišćavanje.
MS: M = 853 (API+)
Primjer E4.18
2-(2,6-dikloro-4-[3-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-(tert-butildimetilsilaniloksimetil)-propoksi]-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E4.18)
Primjer E5.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E5.1)
Primjer E5.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E5.2)
Primjer E5.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E5.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D5 i A3 dala je E5.3 u 76% donosu.
MS: M = 475 (API+), 473 (API-)
Primjer E5.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 dala je E6.1 u 99% donosu.
MS: M = 487 (API-)
Primjer E6.2
2-(2,6-diklo-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 i Al dala je E6.2 u 99% donosu.
MS: M = 505 (API+), 503 (API-)
Primjer E6.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 i A3 dala je E6.3 u 99% donosu.
MS: M = 519 (API+), 517 (API-)
Primjer E6.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.4)
Primjer E6.5
2-(2,6-dikloro-4-[etoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 i A5 dala je E6.3 u 71% donosu.
MS: M = 591 (API+), 589 (API-)
Primjer E6.6
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi-fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.6)
Primjer E6.6.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi-fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6. 6.1)
Primjer E6.6.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi-fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.6.2)
Primjer E6.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.7)
Primjer E6.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi-fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.7.1)
Primjer E6.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi-fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.7.2)
Primjer E6.8
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5- (2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 i A7 dala je E6.8 u 86% donosu.
MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
Primjer E6.9
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E6.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D6 i A10 dala je E6.9 u 73% donosu.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
Primjer E7.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4/-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E7.1)
Primjer E7.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E7.2)
Primjer E7.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi] fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E7.3)
Primjer E7.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi] fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E7.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D7 i A12 dala je E7.4 u 84% donosu.
MS: M = 620 (API+), 618 (API-)
Primjer E8.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D8 dala je E8.1 u 99% donosu.
MS : M = 571 (API+), 569 (API-)
Primjer E8.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol
(E8.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D8 i Al dala je E8.2 u 99% donosu.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
Primjer E8.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol
(E8.3)
Primjer E9.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E9.1)
Primjer E9.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E9.2)
Primjer E9.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E9.3)
Primjer E10.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E10.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s DIO dala je E10.1 u 94% donosu.
MS: M = 485 (API+), 483 (API-)
Primjer E10.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E10.2)
Primjer E10.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E10.3)
Primjer E11.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (Eli.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D11 dala je E11.l u 96% donosu.
MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
Primjer E11.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E11.2)
Primjer E11.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E11.3)
Primjer E12.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorfenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E12.1)
Primjer E12.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorfenil)-5-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E12.2)
Primjer E12.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorfenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E12.3)
Primjer E13.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E13.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D13 dala je E13.1 u 88% donosu.
MS: M = 495 (API+), 493 (API-)
Primjer E13.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E13.2)
Primjer E13.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4- (4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E13.3)
Primjer E14.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorfenil)-5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E14.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D14 dala je E14.1 u 93% donosu.
MS : M = 553 (API+), 551 (API-)
Primjer E14.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorfenil)-5-(2-metiltio-primidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E14.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s Dl4 i Al dala je E14.2 u 95% donosu.
MS : M = 569 (API+), 567 (API-)
Primjer E14.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorfenil)- 5-(2-metiltioprimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol
(E14.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D14 i A3 dala je E14.3.
MS : M = 583 (API+), 581 (API-)
Primjer E15.1
2-(2,6-difclorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-{2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E15.1)
Primjer E 15.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E15.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D15 i Al dala je E15.2 u 89% donosu.
MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
Primjer E15.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5- (2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E15.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D15 i A3 dala je E15.3 u 99% donosu.
MS : M = 579 (API+), 577 (API-)
Primjer E16.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E16.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D16 dala je E16.1 u 87% donosu.
MS : M = 475 (API+), 473 (API-)
Primjer E16.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4- (3-metiltiofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E16.2)
Primjer E16.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E16.3)
Primjer E17.1
2-(2,6-diklorofenyil)-4-(3-trimetilsililacetilenilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E17.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru E1.1, ali počevši s D17 dala je E17.1 u 61% donosu.
MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
Primjer E17.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-trimetilsililacetil fenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E17.2)
Primjer E17.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-trimetilsilil acetilenilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (E17.3)
F Sinteza "2,6-diklorofenil-N-H imidazola"
Primjer F1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4- (3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F1.1)
78.1 g (130 mmol)E1.1, 59.8 g (391 mmol)metil-bromoacetata i 181.6 ml (1.3 mol)trietilamina otopljeno je u 3.35 1 metanola i miješano na 60°C preko noći. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu ostatak je razdijeljen između etil-acetata/vode. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata, uparen do suhog i ostatak obrađen s diizopropileterom, odfiltriran i isušen. Donos: 44.1 g (69%)Fl, tt. 183-186°C.
MS: M = 493 (ESI+), M = 491 (ESI-)
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 2.18 (s, 3H, SCH3), 7.43 (t, 1H, Ar-H), 7.5-7.8 (m, 5H# Ar-H), 7.87 (s, 1H, 2-H-BrPh), 8.56 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 13.4 (s, 1H, OH).
Primjer F1.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F1.2)
1.34 g (3.0 mmol)E1.2 i 6.71 ml)(38.0 mmol)trietil fosfita u 57 ml suhog dimetilformamida miješano je na 100°C 2h. Nakon uklanjanja svih volatila u vakuumu, kolonskom kromatografijom ostatka na SiGelu (diklorometan/metanol 20:1)dobiveno je F1.2 u 70% donosu.
MS: M = 509 (API+), M = 507 (API-)
Primjer F1.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E1.3 dala je F1.3 u 74% donosu.
MS: M = 523 (API+), 521 (API-)
Primjer F1.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)fenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E1.4 dala je F1.4 u 99% donosu.
MS: M = 597 (API+), 595 (API-)
Primjer F2.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E2.1 dala je F2.1 u 99% donosu.
MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
Primjer F2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E2.2 dala je F2.2 u 58% donosu.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
Primjer F2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E2.3 dala je F2.23 u 56% donosu.
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
Primjer F3.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E3.1 dala je F3.1 u 64% donosu.
MS : M = 449 (API+), 447 (API-)
Primjer F3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F3.2)
Primjer F3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E3.3 dala je F3.3 u 98% donosu.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
Primjer F4.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E4.1 dala je F4.1 u 76% donosu.
MS : M = 519 (API + ), 517 (API-)
Primjer F4.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.2 dala je F4.2 u 42% donosu.
Kao nusprodukt dobiveno je 34% F4.4.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
Primjer F4.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E4.3 dala je F4.3 u 63% donosu.
MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
Primjer F4.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.4 dala je F4.4 u 79% donosu. Reakcijom koja je započela s E4.5 također je dobiven F4.4 (trans-esterifikacija u metanolu)u 81% donosu.
MS: M = 607 (API+), 605 (API-)
Primjer F4.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.5)
U otopinu 3.96 g (6.5 ramol)F4.4 u 7 0 ml suhog THF na 0°C dodano je 3.59 ml litijeva alanata (1 M u toluenu). Reakcija je praćena HPLC-om i zaustavljena dodatko nekoliko kapi vode. Nakon uklanjanja otapala ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na SiGelu (etil-acetat)dajući 3.40 g (90%)F4.5 kao svijetložutog ulja, koje je stajanjem očvrsnulo
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
Primjer F4.6
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.6)
U otopinu 676 mg (1.1 mmol)F4.4 u 20 ml metanola dodana je otopina 125 mg (2,2 mmol)KOH u vodi. Nakon 30 minuta miješanja dodano je 100 μl ledene octene kiseline. Smjesa je dalje obrađivana bez pročišćavanja (primjer G4.6)pretpostavljajući 100% donos.
MS: M = 591 (ESI-)
Primjer F4.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.7)
Primjer F4.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.7.1)
Primjer F4.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.7.2)
Primjer F4.8
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.8)
Primjer F4.8.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.7.1 dala je F4.8.1 u 78% donosu.
MS: M = 609 (API+), 607 (API-)
Primjer F4.8.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(F4.8.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.7.2 dala je F4.8.2 u 70% donosu.
MS: M= 609(API+), 607 (API-)
Primjer F4.9
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.8 dala je F4.9 u 72% donosu.
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
Primjer F4.10
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.10)
Primjer F4.11
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.10 dala je F4.11 u 98% donosu.
MS : M = 581(API+), 579 (API-)
Primjer F4.12
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.12)
Primjer F4.13
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.12 dala je F4.13 u 72% donosu.
MS: M - 574 (API+), 572 (API-)
Primjer F4.14
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.14)
Primjer F4.15
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(F4.15)
Primjer F4.16
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.16)
Primjer F4.17
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.17)
Primjer F4.18
2-(2,6-dikloro-4-[2-(tert-butildimetilsilaniloksi)-1-(tert-butildimetilsilanil-oksimetil)-etoksi]-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.18)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E4.17 dala je F4.18 u 27% donosu.
MS: M = 837 (API+)
Primjer F4.19
2-(2,6-dikloro-4-[3-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-(tert-butildimetilsilanil-oksimetil)-propoksi]-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F4.19)
Primjer F5.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F5.1)
Primjer F5.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F5.2)
Primjer F5.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F5.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E5.3 dala je F5.3 u 55% donosu.
MS: M = 459 (API+), 457 (API-)
Primjer F6.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E6.1 dala je F6.1 u 93% donosu.
MS: M = 473 (API+), 471 (API-)
Primjer F6.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E6.2 dala je F6.2 u 58% donosu.
MS: M = 489 (API+), 487 (API-)
Primjer F6.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E6.3 dala je F6.3 u 44% donosu.
MS : M - 503 (API+), 5Q1 (API-)
Primjer F6.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E6.5 dala je F6.4 u 80% donosu, {trans-esterifikacija u metanolu)
MS: M = 561 (API+), 559 (API-)
Primjer F6.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F4.5, ali počevši s F6.4 dala je F6.5 u 70% donosu.
MS : M = 533 (API+), 531 (API-)
Primjer F6.6
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksi fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F4.6, ali počevši s F6.4 dala je F6.6. Upotrijebljen je sirovi produkt (primjer G6.6)bez daljnjeg pročišćavanja pretpostavljajući 100% donos.
MS: M = 547 (API+), 545 (API-)
Primjer F6.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.7)
Primjer F6.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.7.1)
Primjer F6.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.7.2)
Primjer F6.8
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.8)
Primjer F6.8.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.8.1)
Primjer F6.8.2
(S)-2-(2,6-difcloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.8.2)
Primjer F6.9
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E6.8 dala je F6.9 u 62% donosu.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
Primjer F6.10
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F6.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E6.9 dala je F6.10 u 66% donosu.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
Primjer F7.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F7.1)
Primjer F7.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F7.2)
Primjer F7.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]5enil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F7.3)
Primjer F7.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F7.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E7.4 dala je F7.4 u 62% donosu.
MS: M = 604 (API+), 602(API-)
Primjer F8.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E8.1 dala je F8.1 u 59% donosu.
MS: M - 555 (API+), 553 (API-)
Primjer F8.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F8.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru Fl. 2, ali počevši s E8.2 dala je F8.2 u 63% donosu.
MS: M = 569 (API-)
Primjer F8.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F8.3)
Primjer F9.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F9.1)
Primjer F9.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F9.2)
Primjer F9.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F9.3)
Primjer F10.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F10.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E10.1 dala je F10.1 u 86% donosu.
MS: M = 4 69 (API+), 4 67 (API-)
Primjer F10.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F10.2)
Primjer F10.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F10.3)
Primjer F11.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F11.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E11.l dala je F11.l u 80% donosu.
MS: M = 449 (API+), 447 (API-)
Primjer F11.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F11.2)
Primjer F11.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F11.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E11.3 dala je F11.3 u 33% donosu.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
Primjer F12.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F12.1)
Primjer F12.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F11.2)
Primjer F12.3
2-(2,6-dikloro-4-hidrofcsimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F12.3)
Primjer F13.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F13.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.2, ali počevši s E13.1 dala je F13.1 u 81% donosu.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
Primjer F13.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F13.2)
Primjer F13.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F13.3)
Primjer F14.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F14.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E14.1 dala je F14.1 u 87% donosu.
MS: M = 537 (API + ), 535 (API-)
Primjer F14.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F14.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E14.2 dala je F14.2 u 59% donosu.
MS: M = 553 (API+), 551 (API-)
Primjer F14.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F14.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E14.3 dala je F14.3 u 65% donosu.
MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
Primjer F15.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F15.1)
Primjer F15.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F15.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E15.2 dala je F15.2 u 87% donosu.
MS: M = 549 (API + ), 547 (API-)
Primjer F15.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F15.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E15.3 dala je F15.3 u 83% donosu.
MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
Primjer F16.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F16.1)
Primjer F16.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F16.2)
Primjer F16.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F14.3)
Primjer F17.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F17.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru F1.1, ali počevši s E17.1 dala je F17.1 u 99% donosu.
MS: M = 437 (API + ), 435 (API-)
Primjer F17.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F17.2)
Primjer F17.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (F17.3)
G Sinteza "2,6-diklorofenil-N-H-imidazol sulfona" (i sulfoksida)
Primjer G1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G1.1)
U otopinu 44.3 g (90.0 mmol)F1.1 u 2.151 metanola dodana je otopina 116.2 g (189 mmol)oxone™ u 1.7 1 vode. Nakon 5 sati miješanja na sobnoj temperaturi metanol je oddestiliran i ostatak umiješan u etil-acetat, ispran zasićenom vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, isušen preko natrijeva sulfata i uparen do suhog. Kromatografijom ostatka preko SiGela (n-heptan/etil-acetat gradijent 3:1 do 1:1)dobiveno je 34.1 g (72%)G1.1, tt. 231-233°C.
MS; M = 525 (ESI+), M = 523 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz. CDCl3): glavni tautomer (57%)δ = 3.35 (s, 3H, CH3), 7.3-7.7 (m, 6H, Ar-H), 7.84 (t, 1H, 2-H-Br-Ph), 8.64 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 11.2 (s, 1H, NH).
2. tautomer (43%)δ = 2.92 (s, 3H, CH3), 7.3-7.7 (m, 5H, Ar-H), 7.74 (t, 1H, 2-H-Br-Ph), 8.23 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 8.81 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.4 (s, 1H, NH).
Primjer G1.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F1.2 dala je G1.2 u 70% donosu.
MS; M = 541 (API+), 539 (API-)
Primjer G1.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (61.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F1.3 dala je G1.3 u 7% donosu.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
Primjer G1.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)fenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F1.4 dala je G1.4 u 86% donosu.
MS: M = 629 (API+), 627 (API-)
Primjer G2.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F2.1 dala je G2.1 u 4% donosu.
MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
Primjer G2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F2.2 dala je G2.2 u 40% donosu.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
Primjer G2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F2.3 dala je G2.3 u 88% donosu.
MS: M = 601 (API + ), 599 (API-)
Primjer G3.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonil pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F3.1 dala je G3.1 u 89% donosu.
MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
Primjer G3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G3.2)
Primjer G3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F3.3 dala je G3.3 u 62% donosu.
MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
Primjer G4.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.1 dala je G4.1 u 73% donosu.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
Primjer G4.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.2 dala je G4.2 u 91% donosu.
MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
Primjer G4.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.3 dala je G4.3 u 24% donosu.
MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
Primjer G4.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.4)
Primjer G4.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.5 dala je G4.5 u 94% donosu.
MS: M = 611 (API + ), 609 (API-)
Primjer G4.6
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metan-sulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.6 dala je G4.6 u 79% donosu.
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
Primjer G4.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.7)
Primjer G4.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.7.1)
Primjer G4.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.7.2)
Primjer G4.8
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.8)
Primjer G4.8.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.8.1 dala je G4.8.1 u 99% donosu.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
Primjer G4.8.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.8.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.8.2 dala je G4.8.2 u 90% donosu.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
Primjer G4.9
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (64.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F4.9 dala je G4.9 u 91% donosu.
MS: M = 657 (API+), 655 (API-)
Primjer G4.10
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenyil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfinil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.10)
Primjer G4.11
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfinilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.11)
U otopinu na -40°C od 400 mg (0.7 mmol)F4.11 u 6 ml diklorometana/etil-acetata (1:1)dodano je 216 mg (0.7 mmol)MCPBA. Nakon 2 sata na -40°C smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Otopina je isprana s vodom/etil-acetatom, isušena preko natrijeva sulfata i uparena. Kolonskom kromatografijom ostatka dobiveno je 180 mg (44%)G4.11.
MS: M - 597 (API+), 595 (API-)
Primjer G4.12
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metanesulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.12)
Primjer G4.13
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil) 5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u G1.1, ali počevši s F4.13 dala je G4.13 u 79% donosu.
MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
Primjer G4.14
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.14)
Primjer G4.15
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(G4.15)
Primjer G4.16
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.16)
Primjer G4.17
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.17)
Primjer G4.18
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.18)
Analogna reakcija onoj opisanoj u G1.1, ali počevši s F4.18 dala je G4.18 u 82% donosu.
M5: M = 641 (API+)
Primjer G4.19
2-(2,6-dikloro-4-[3-(tert-butildimetilsilaniloksi)-2-(tert-butildimetilsilaniloksi-metil)-propoksi]-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G4.19)
Primjer G5.1
2- (2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G5.1)
Primjer G5.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G5.2)
Primjer G5.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G5.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F5.3 dala je G5.3 u 81% donosu.
MS: M = 491 (API+), 489 (API-)
Primjer G6.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.1 dala je G6.1 u 80% donosu.
MS: M - 505 (API+), 503 (API-)
Primjer G6.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.2 dala je G6.2 u 53% donosu.
MS: M = 521 (API+), 519(API-)
Primjer G6.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.3 dala je G6.3 u 58% donosu.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
Primjer G6.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.4)
Primjer G6.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5- (2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.5 dala je G6.5 u 85% donosu.
MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
Primjer G6.6
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-lmidazol (G6.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.6 dala je G6.6 u 58% donosu.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
Primjer G6.7
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.7)
Primjer G6.7.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.7.1)
Primjer G6.7.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.7.2)
Primjer G6.8
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.8)
Primjer G6.8.1
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.8.1)
Primjer G6.8.2
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.8.2)
Primjer G6.9
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F6.9 dala je G6.9 u 77% donosu.
MS: M = 611 (API+), 609 (API-)
Primjer G6.10
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksi fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G6.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G4.11, ali počevši s F6.10 dala je G6.10 u 56% donosu.
MS: M - 551 (API+), 549 (API-)
Primjer G7.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G7.1)
Primjer G7.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G7.2)
Primjer G7.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G7.3)
Primjer G7.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G7.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F7.4 dala je G7.4 u 81% donosu.
MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
Primjer G8.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F8.1 dala je G8.1 u 47% donosu.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
Primjer G8.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G8.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F8.2 dala je G8.2 u 68% donosu.
MS: M = 603 (API+), 6Q1 (API-)
Primjer G8.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4 '-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G8.3)
Primjer G9.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G9.1)
Primjer G9.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G9.2)
Primjer G9.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenzil oksi]fenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G9.3)
Primjer G10.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G10.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F10.1 dala je G10.1 u 75% donosu.
MS: M = 501 (API+), 499 (API-)
Primjer G10.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G10.2)
Primjer G10.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G10.3)
Primjer G11.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G11.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F11.l dala je G11.1 u 87% donosu.
MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
Primjer G11.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G11.2)
Primjer G11.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (611.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F11.3 dala je G11.3 u 99% donosu.
MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
Primjer G12.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G12.1)
Primjer G12.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G12.2)
Primjer G12.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G12.3)
Primjer G13.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G13.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F13.1 dala je G13.1 u 53% donosu.
MS: M = 509.01 (API + ), 507 (API-)
Primjer G13.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-mβtansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G13.2)
Primjer G13.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G13.3)
Primjer G14.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G14.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F14.1 dala je G14.1 u 61% donosu.
MS: M = 569 (API + ), 567 (API-)
Primjer G14.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G14.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F14.2 dala je G14.2 u 84% donosu.
MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
Primjer G14.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(G14.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F14.3 dala je G14.3 u 80% donosu.
MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
Primjer G15.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G15.1)
Primjer G15.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G15.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F15.2 dala je G15.2 u 40% donosu.
MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
Primjer G15.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-mβtansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G15.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F15.3 dala je G15.3 u 61% donosu.
MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
Primjer G16.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G16.1)
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-hidroksi-imidazol (G16.1.1)
U otopinu 480 mg (1 mmol)E16.1 u 3 ml diklorometana na OoC dodana je otopina 246 mg (1 mmol)3-kloroperbenzojeve kiseline u 7 ml diklorometana i miješana na toj temperaturi 6 sati. Nakon ispiranja s 5% vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata i vodom (svaki na 0°C)organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata uparen do suhog čime je dobiveno 470 mg G16.1.1 (96%).
MS: 475 (API + ), 473 (API-)
Primjer G16.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G16.2)
Primjer G16.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G16.3)
Primjer G17.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G17.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru G1.1, ali počevši s F17.1 dala je G17.1 u 98% donosu.
MS: M = 469 (API+)
Primjer G17.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G17.2)
Primjer G17.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-metansulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (G17.3)
H Sinteza "2,6-diklorofenil-N-H-imidazol aminopirimidina"
Primjer H 1.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H 1.1.1)
52.4 mg (0.10 mmol)Gl.l i 120.2 mg (1.60 mmol)3-amino-1-propanola zagrijavani su na 110°C 60 minuta. Pročišćavanjem preparativnom gradijentnom HPLC/MS na RP 18 (gradijent metanol-voda)dalo je 35.5 mg (68%)H1.1.1.
MS: M = 520 (API+)
Primjer H 1.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s 2-aminoetanolom dala je H1.1.2 u 4 3% donosu.
MS: M = 506 (API+)
Primjer H1.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H1.1.3 u 83% donosu.
MS: M = 534 (API+)
Primjer H1.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (Hl. 1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H1.1.4 u 69% donosu.
MS: M = 520 (API+)
Primjer H1.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru Hl. 1.1, ali počevši s (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H1.1.5 u 74% donosu.
MS: M = 536 (API+)
Primjer H1.1.6
(R)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino] -pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H1.1.6 u 84% donosu.
MS: M = 536 (API+)
Primjer H1.1.7
(S)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s (S)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H 1.1.7 u 71% donosu.
MS: M = 536 (API + )
Primjer H 1.1.8
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-N-morfolinoetil]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H 1.1.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s N-(2-aminoetil)morfolinom dala je H1.1.8 u 85% donosu, tt. 104-108°C.
MS: M = 575 (ESI+), M = 573 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 2.4-2.7 (m, 6 H, CH2N), 3.61 (q, 2H, CH2NH), 3.70 (t, 4H, OCH2), 5.67 (br, 1H, NH), 6.67 [d, 1H, 5-H-pirimidin), 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.64 (d, 1H, Ar-H), 7.90 (t, 1H, 2-H-bromofenil), 8.17 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.6 (br, 1H, NH).
Primjer H 1.1.9
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-N-morfolinopropil]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s N-(3-aminopropil)morfolinom dala je H1.1.9 u 89% donosu, tt. 102-105°C.
MS: M = 589 (ESI+), M - 587 (ESI-).
1H-NMR(250 MHz, CDCl3): δ = 1.79 (kvintet, 2H, C-CH2-C), 2.4-2.6 (m, 6 H, CH2N), 3.51 (q, 2H, CH2NH), 3.72 (t, 4H, OCH2), 5.77 (br, 1H, NH), 6.73 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, Ar-H), 7.88 (t, 1H, 2-H-bromofenil), 8.13 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.5 (br, 1H, NH).
Primjer H1.1.10
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-(3-[N-metilpiperazin-1-il]propilamino)pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H1.1.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazinom dala je H1.1.10 u 73% donosu, tt. 113-116°C.
MS: M = 602 (ESI+), M = 600 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3)δ = 1.79 (kvintet, 2H, C-CH2-C), 2.24 (NCH3), 2.3-2.7 (m, 10H, CH2N), 3.49 (q, 2H, CH2NH), 5.92 (br, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, Ar-H), 7.89 (t, 1H, 2-H-bromofenil), 8.14 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.4 (br, 1H, NH).
Primjer H1.1.11
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-tert-butoksikarbonilpropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.1.11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s tert-butil 4-aminobutiratom dala je H1.1.11 u 25% donosu.
MS: M = 604 (API+)
Primjer H1.1.12
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-karboksipropil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (Hl. 1.12)
U 50 mg (80 μmol)H1.1.11 dodan je 1 ml otopine 1.96 g KOH u 2.5 ml vode i 5 ml etanola te je smjesa zagrijavana na 110°C 4 h. Alkohol je uklonjen i talog otopljen u vodi te je dodavana koncentrirana HCl sve dok se nije postigao pH 1. Nakon ekstrakcije s diklorometanom organski sloj je uparen do suhog i ostatak pročišćen preparativnom gradijentnom HPLC/MS na RP 18 (gradijent metanol-voda)te je dobiveno 20.5 mg (47%)H1.1.12.
MS: M - 548 (API+)
Primjer H1.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.2 dala je H1.2.1 u 7 6% donosu.
MS: M = 536 (API + )
Primjer H1.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.2 i 2-aminoetanolom dala je H1.2.2 u 78% donosu.
MS: M = 522 (API+)
Primjer H1.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H1.2.3 u 84% donosu.
MS: M = 550 (API + )
Primjer H1.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.2 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H1.2.4 u 75% donosu.
MS: M = 536 (API+)
Primjer H1.2.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.2 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H1.2.5 u 66% donosu.
MS: M = 552 (API+)
Primjer H1.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.3 dala je H1.3.1 u 58% donosu.
MS: M = 550 (API+)
Primjer H1.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.3 i 2-aminoetanolom dala je H1.3.2 u 60% donosu.
MS: M = 536 (API+)
Primjer H1.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.3 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H1.3.3 u 55% donosu.
MS: M = 564 (API+)
Primjer H1.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.3 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H1.3.4 u 55% donosu.
MS: M = 550 (API+)
Primjer H1.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.3.5)
Primjer H1.4.1
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)metilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.4 dala je H1.4.1 u 62% donosu.
MS: M = 622 (API+)
Primjer H1.4.2
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)metilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.4 i 2-aminoetanolom dala je H1.4.2 u 18% donosu.
MS: M = 608 (API+)
Primjer H1.4.3
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksijmetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.4.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.4 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H1.4.3 u 13% donosu.
MS: M = 636 (API+)
Primjer H1.4.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)metilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.4.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.4 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H1.4.4 u 4% donosu.
MS: M = 622 (API+)
Primjer H1.4.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-metoksi-etoksimetoksi)metilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1.4.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G1.4 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H1.4.5 u 25% donosu.
MS: M = 638 (API+)
Primjer H2.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.1 dala je H2.1.1 u 52% donosu.
MS; M = 566 (API+)
Primjer H2.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.1 i 2-aminoetanolom dala je H2.1.2 u 59% donosu.
MS: M - 552 (API+)
Primjer H2.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.1.3)
Primjer H2.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.1.4)
Primjer H2.1.5
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.1 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H2.1.5 u 58% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H2.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.2 dala je H2.2.1 u 49% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H2.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.2 i 2-aminoetanolom dala je H2.2.2 u 49% donosu.
MS: M = 568 (API + )
Primjer H2.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H2.2.3 u 61% donosu.
MS: M = 596 (API+)
Primjer H2.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.2 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H2.2.4 u 52% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H2.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.2 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H2.2.5 u 39% donosu.
MS: M = 598 (API+)
Primjer H2.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.3 dala je H2.3.1 u 34% donosu.
MS: M = 596 (API+)
Primjer H2.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.3 i 2-aminoetanolom dala je H2.3.2 u 3 6% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H2.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.3 i 3-iαetoksi-1-aminopropanom dala je H2.3.3 u 35% donosu.
MS: M = 610 (API+)
Primjer H2.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H2.3.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.3 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H2.3.4 u 20% donosu.
MS; M = 596 (API+)
Primjer H2.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-jodofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H2.3.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G2.3 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H2.3.5 u 27% donosu.
MS: M = 612 (API + )
Primjer H3.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino] -pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.1)
Primjer H3.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.2)
Primjer H3.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.3)
Primjer H3.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.4)
Primjer H3.1.5
(rac)-2- (2,6-diklorofenil)-4- (3-klorofenil)-5- (2- [2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.5)
Primjer H3.1.6
(R)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1. 6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G3.1 i (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H3.1.6 u 25% donosu.
MS: M = 492 (API+)
Primjer H3.1.7
(S)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-fclorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.1.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G3.1 i (S)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H3.1.7 u 35% donosu.
MS: M = 492 (API+)
Primjer H3.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.2.1)
Primjer H3.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.2.2)
Primjer H3.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.2.3)
Primjer H3.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.2.4)
Primjer H3.2.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.2.5)
Primjer H3.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.1)
Primjer H3.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.2)
Primjer H3.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.3)
Primjer H3.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.4)
Primjer H3.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.5)
Primjer H3.3.6
(R)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G3.1 i (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H3.1.6 u 55% donosu.
MS: M = 522 (API+)
Primjer H3.3.7
(S)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H3.3.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G3.3 i (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H3.3.7 u 40% donosu.
MS: M = 522 (API+)
Primjer H4.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 dala je H4.1.1 u 72% donosu.
MS: M = 546 (API+)
Primjer H4.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4 -(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilami.no] -pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 2-aminoetanolom dala je H4.1.2 u 64% donosu.
MS: M = 532 (API+)
Primjer H4.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H4.1.3 u 98% donosu.
MS: M = 560 (API+)
Primjer H4.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5- (2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H4.1.4 u 83% donosu.
MS: M = 546 (API+)
Primjer H4.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i (rac)-4-amino-2-butanola dala je H4.1.5 u 24% donosu.
MS: M - 560 (API+)
Primjer H4.1.6
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H4.1.6 u 62% donosu.
MS: M = 562 (API+)
Primjer H4.1.7
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminoetil)-tioetilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H4.1.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 2-(2-dimetilaminoetil)tioetilaminom dala je H4.1.7 u 69% donosu.
MS: M = 619 (API+), 617 (API-)
Primjer H4.1.8
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminopropil)-tioetilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 2-(3-dimetilaminopropil)tioetilaminom dala je H4.1.8 u 63% donosu.
MS: M = 633 (API+), 631 (API-)
Primjer H4.1.9
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminoetil)-tiopropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.1.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.1 i 3-(2-dimetilaminoetil)tiopropilaminom dala je H4.1.9 u 41% donosu.
MS: M = 633 (API + ), 631 (API-)
i 3-(3-dimetilaminopropil)tiopropilaminom dala je H4.1.10 u 74% donosu.
MS: M = 647 (API+), 645 (API-)
Primjer H4.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.2 dala je H4.2.1 u 51% donosu.
MS: M = 562 (API+)
Primjer H4.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.2 i 2-aminoetanoloin dala je H4.2.2 u 50% donosu.
MS: M = 548 (API+)
Primjer H4.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4- (3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H4.2.3 u 53% donosu.
MS: M = 576 (API+)
Primjer H4.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.2 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H4.2.4 u 54% donosu.
MS: M = 562 (API+)
Primjer H4.2.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.2 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H4.2.5 u 40% donosu.
MS: M = 578 (API+)
Primjer H4.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.3 dala je H4.3.1 u 70% donosu.
MS: M = 57 6 (API+)
Primjer H4.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.3 i 2-aminoetanolom dala je H4.3.2 u 57% donosu.
MS: M - 562 (API + )
Primjer H4.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.3 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H4.3.3 u 76% donosu.
MS: M = 590 (ESI+)
Primjer H4.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.3.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.3 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H4.3.4 u 75% donosu.
MS: M = 576 (ESI+)
Primjer H4.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.3.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.3 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H4.3.5 u 50% donosu.
MS: M = 592 (API+)
Primjer H4.4.1
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-hidroksipropilaminoJpirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.4.1)
Primjer H4.4.2
2-(2,6-dikloro-4-Emetoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.4.2)
Primjer H4.4.3
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.4.3)
Primjer H4.4.4
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.4.4)
Primjer H4.4.5
2-(2,6-dikloro-4-[metoksikarbonilmetoksi]fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.4.5)
Primjer H4.5.1
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.5.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.5 dala je H4.5.1 u 68% donosu.
MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
Primjer H4.5.2
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.5.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.5 i 2-aminoetanolom dala je H4.5.2 u 72% donosu.
MS: M = 592 (API+), 590 (API-)
Primjer H4.5.3
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.5.3)
Primjer H4.5.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.5.4)
Primjer H4.5.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.5.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1,1.1, ali počevši s G4.5 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H4.5.5 u 35% donosu.
MS: M = 622 (API+)
Primjer H4.6.1
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.6.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.6 dala je H4.6.1 u 31% donosu.
MS: M = 620 (API+)
Primjer H4.6.2
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.6.2)
Primjer H4.6.3
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino3pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.6.3)
Primjer H4.6.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-karboksimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.6.4)
Primjer H4.6.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-karbofcsimetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.6.5)
Primjer H4.7.1
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.1)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.1.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.1.2)
Primjer H4.7.2
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.2)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.2.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.7.2.2)
Primjer H4.7.3
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.3)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.3.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.3.2)
Primjer H4.7.4
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.4)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.4.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.4.2)
Primjer H4.7.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilami.no]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.5)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.5.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.5.2)
Primjer H4.8.1
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.1)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.2 dala je H4.8.2.1 u 55 % donosu.
MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.1 dala je H4.8.1.1 u 55% donosu.
MS: M - 636 (API+), 634 (API-)
Primjer H4.8.2
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.2)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.1 i 2-aminoetanolom dala je H4.8.1.2 u 46% donosu.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.2 i 2-aminoetanolom dala je H4.8.2.2 u 87% donosu.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
Primjer H4.8.3
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.3)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.2 i 3-metoksi-propilamina dala je H4.8.3.1 u 58% donosu.
MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.1 i 3-metoksi-propilaminom dala je H4.8.3.2 u 68% donosu.
MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
Primjer H4.8.4
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.4)
(R)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4. 8.1 i 2-metoksi-etilaminoin dala je H4. 8.1. 4 u 20% donosu.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
138
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.8.2 i 2-metoksi-etilaminom dala je H4.8.2.4 u 45% donosu.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
Primjer H4.8.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.5)
(R)-2-(2,6-difcloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.5.1)
(S)-2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5- (2- [2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.8.5.2)
dala je H4.9.1 u 66% donosu.
MS : M = 652 (API+)
Primjer H4.9.3
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5- (2- [3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.9.3)
Primjer H4.9.4
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.9.4)
Primjer H4.9.5
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-ainino3pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4. 9.5)
Primjer H4.10.1
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.10.1)
Primjer H4.10.2
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.10.2)
Primjer H4.10.3
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.10.3)
Primjer H4.10.4
2-(2,6-dikloro-4-metiltiofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.10.4)
Primjer H4.10.5
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.10.5)
Primjer H4.11.1
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-
N-H-imidazol (H4.11.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1, ali počevši s G4.11 dala je H4.11.1 u 59% donosu.
MS: M - 608 (API+)
Primjer H4.11.2
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H4.11.2)
Primjer H4.11.3
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.11.3)
Primjer H4.11.4
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.11.4)
Primjer H4.11.5
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.11.5)
Primjer H4.12.1
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.12.1)
Primjer H4.12,2
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.12.2)
Primjer H4.12.3
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.12.3)
Primjer H4.12.4
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.12.4)
Primjer H4.12.5
2-(2,6-dikloro-4-metansulfonilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.12.5)
Primjer H4.13.1
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.13.1)
Primjer H4.13.2
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.13.2)
Primjer H4.13.3
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.13.3)
Primjer H4.13.4
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.13.4)
Primjer H4.13.5
2-(2,6-dikloro-4-cijanometiloksifenil)-4-{3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.13.5)
Primjer H4.14.1
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.14.1)
Primjer H4.14.2
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.14.2)
Primjer H4.14.3
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.14.3)
Primjer H4.14.5
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-aitiino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.14.5)
Primjer H4.15.1
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilinetiltiornetilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.15.1)
Primjer H4.15.2
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.15.2)
Primjer H4.15.3
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.15.3)
Primjer H4.15.4
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.15.4)
Primjer H4.15.5
2-(2,6-dikloro-4-etoksikarbonilmetiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.15.5)
Primjer H4.16.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.16.1)
Primjer H4.16.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.16.2)
Primjer H4.16.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.16.3)
Primjer H4.16.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.16.4)
Primjer H4.16.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksietiltiometilfenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.16.5)
Primjer H4.17.1
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.17.1)
Primjer H4.17.2
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.17.2)
Primjer H4.17.3
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4- (3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.17.3)
Primjer H4.17.4
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.17.4)
Primjer H4.17.5
2-(2,6-dikloro-4-(N-morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.17.5)
Primjer H4.18.1
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidrofcsimetil-etoksi)-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.18.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G4.18 dala je H4.18.1 u 31% donosu.
MS: M = 636 (API+)
Primjer H4.18.2
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.18.2)
Primjer H4.18.3
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.18.3)
Primjer H4.18.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.18.4)
Primjer H4.18.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etoksi)-fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino3pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.18.5)
Primjer H4.19.1
2-(2,6-dikloro-4-(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.19.1)
Primjer H4.19.4
2-(2,6-dikloro-4-(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.19.4)
Primjer H4.19.5
2-(2,6-dikloro-4-(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propoksi)fenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H4.19.5)
Primjer H5.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.1.1)
Primjer H5.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.1.2)
Primjer H5.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.1.3)
Primjer H5.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.1.4)
Primjer H5.1.5
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.1.5)
Primjer H5.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.2.1)
Primjer H5.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.2.2)
Primjer H5.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.2.3)
Primjer H5.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.2.4)
Primjer H5.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.2.5)
Primjer H5.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2- [3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.3.1)
MS: M = 486.4 (API+)
Primjer H5.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.3.2)
MS; M = 472.4 (API+)
Primjer H5.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.3.3)
MS: M = 500.4 (API+)
Primjer H5.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.3.4)
MS: M = 486.4 (API+)
Primjer H5.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-hidroksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H5.3.5)
MS: M = 502.4 (API+)
Primjer H6.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 dala je H6.1.1 u 83% donosu, tt. 160-162°C.
MS: M = 500 (ESI+), M = 498 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 5.20 (s, 2H, OCH2O), 6.63 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 8.22 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 12.9 (s, 1H, NH).
13C-NMR (62.9 MHz, D6-DMSO): δ = 32.1 (C-2'), 55.5 (OCH3), 58.6 (CH2OH), 93.8 (OCH2O).
Primjer H6.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2-aminoetanolom dala je H6.1.2 u 45% donosu
MS: M = 486 (API + )
Primjer H6.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 3-metoksi-propilaminom dala je H6.1.3 u 43% donosu
MS: M= 514 (API+)
Primjer H6.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2-metoksietilaminom dala je H6.1.4 u 47% donosu
MS: M = 500 (API + )
Primjer H6.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksibutil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 3-hidroksibutilaminom dala je H6.1.5 u 13% donosu
MS: M = 514 (API+)
Primjer H6.1.6
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]-pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.1.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H6.1.6 u 78% donosu
MS: M = 516 (API+)
Primjer H6.1.7
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilamino-etil)tioetilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.7)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2-(2-dimetilaminoetil)tioetilaminom dala je H6.1.7 u 55% donosu
MS: M - 573 (ESI+), M = 571 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz. CDCl3): δ = 2.23 (s, 6H, NCH3), 2.45-2.75 (m, 4 H, S(CH2)2N), 2.82 (t, 2H, CH2S), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.68 (q, 2H, CH2-NH), 5.22 (s, 2H, OCH2O), 5.54 (t, 1H, NH), 6.86 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.12 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.5 (br, 1H, NH).
Primjer H6.1.8
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilamino-etil)tiopropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru Hl,1.1, ali počevši s G6.1 i 2-(2-dimetilaminoetil)tiopropilaminom dala je H6.1.8 u 69% donosu
MS: M = 587 (ESI+), M = 585 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.95 (kvintet, 2H, C-CH2-C), 2.21 (s, 6H, NCH3), 2.4-2.7 (m, 4 H, S(CH2)2N), 2.65 (t, 2H, CH2S), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.58 (q, 2H, NH-CH2), 5.20 (s, 2H, OCH2O), 5.26 (t, 1H, NH), 6.84 (d, 1H, 5-H-pirimidin), 7,05 (m, 1H, Ar-H), 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.08 (d, 1H, 6-H-pirimidin), 10.8 (br, 1H, NH).
Primjer H6.1.9
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-(morfolin-4-il)etilamino] -pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H6.1.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 4-(2-aminoetil)morfolinom dala je H6.1.9 u 91% donosu
MS: M =555 (API+), 553 (API-)
Primjer H6.1.10
2-(2,6-diklorofenil)-4-{3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 4-(3-aminopropil)morfolinom dala je H6.1.10 u 90% donosu
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
Primjer H6.1.11
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-(N-metilpiperazin-1-il)propilamino3-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazinom dala je H6.1.11 u 8 6% donosu
MS: M = 582 (API+), 580(API-)
Primjer H6.1.12
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminoetoksi)etilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.12)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2-(2-dimetilamino-etoksi)etilaminom dala je H6.1.12 u 8 6% donosu.
MS: M = 557 (API+), 555 (API-)
Primjer H6.1.13
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-(2-morfolin-4-iletoksi)etilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.1.13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.1 i 2-(2-morfolin-4-il-etoksi)etilaminom dala je H6.1.13 u 79% donosu.
MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
Primjer H6.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.2 dala je H6.2.1 u 43% donosu.
MS: M = 516 (API+)
Primjer H6.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.2 i 2-aminoetanolom dala je H6.2.2 u 67% donosu.
MS; M = 502 (API+)
Primjer H6.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.2 i 3-metoksipropilaminom dala je H6.2.3 u 65% donosu
MS: M = 530 (API+)
Primjer H6.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.2 i 2-metoksietilaminom dala je H6.2.4 u 67% donosu
MS: M = 516 (API+)
Primjer H6.2.5
(raα)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]-pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.2 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H6.2.5 u 57% donosu
MS: M = 532 (API+)
Primjer H6.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.3 dala je H6.3.1 u 4% donosu.
MS: M = 530 (API+)
Primjer H6.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.3 i 2-aminoetanolom dala je H6.3.2 u 9% donosu.
MS: M = 516 (API+)
Primjer H6.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.3 i 3-metoksi-propilaminom dala je H6.3.3 u 8% donosu.
MS: M = 544 (API+)
Primjer H6.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.3 i 2-metoksi-etilaminom dala je H6.3.4 u 4% donosu.
MS: M = 530 (API+)
Primjer H6.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]-pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.3 i 2,3-dihidroksipropilaminom dala je H6.3.5 u 7% donosu.
MS: M = 54 6 (API+)
Primjer H6.4.1
2-(2,6-dikloro-4-[2-hidroksietoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.5 dala je H6.4.1 u 57% donosu.
MS: M = 560 (API+)
Primjer H6.4.2
2-(2,6-dikloro-4-E2-hidroksietoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.4.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.5 i 2-aminoetanolom dala je H6.4.2 u 48% donosu.
MS: M = 546 (API+)
Primjer H6.4.3
2-(2,6-dikloro-4-[2-hidroksietoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.5 i 3-metoksi-propilaminom dala je H6.4.3 u 65% donosu.
MS: M = 574 (API+)
Primjer H6.4.4
2-(2,6-dikloro-4-[2-hidroksietoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.5 i 2-metoksi-etilaminom dala je H6.4.4 u 59% donosu.
MS; M = 560 (API+)
Primjer H6.4.5
2-(2,6-dikloro-4-[2-hidroksietoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]-pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.5)
Primjer H6.5.1
2-(2,6-dikloro-4-[karboksimetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.5.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.6 dala je H6.5.1 u 65% donosu.
MS: M = 574 (API+)
Primjer H6.5.2
2-(2,6-dikloro-4-[karboksimetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.5.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.6 i 2-aminoetanolom dala je H6.5.2 u 70% donosu.
MS: M = 560 (API+)
Primjer H6.5.3
2-(2,6-dikloro-4-[karboksimetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.5.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.6 i 3-metoksi-propilaminom dala je H6.6.3 u 24% donosu.
MS: M = 588 (API+)
Primjer H6.5.4
2-(2,6-dikloro-4-[karboksimetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino3pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.5.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.6 i 2-metoksi-etilaminom dala je H6.5.4 u 61% donosu.
MS: M = 574 (API+)
Primjer H6.5.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-[karboksimetoksi]fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]-pirimidin-4-il-N-H-iiαidazol (H6.3.5)
Primjer H6.6.1
2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.6.1)
Primjer H6.6.2
2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.6.2)
Primjer H6.6.3
2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksi-metoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.6.3)
Primjer H6.6.4
2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-{3-metoksi-metoksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.6.4)
Primjer H6.6.5
2-(2,6-dikloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksi-metoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.6.5)
Primjer H6.7.1
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.7.1)
Primjer H6.7.2
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.7.2)
Primjer H6.7.3
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.7.3)
Primjer H6.7.4
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.7.4)
Primjer H6.7.5
2-(2,6-dikloro-4-(2,3-dihidroksipropoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.7.5)
Primjer H6.8.1
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.8.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.9 dala je H6.8.1.
M5: M = 606 (API+)
Primjer H6.8.2
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.8.2)
Primjer H6.8.3
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.8.3)
Primjer H6.8.4
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.8.4)
Primjer H6.8.5
2-(2,6-dikloro-4-(dimetilfosfinoilmetoksi)fenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.8.5)
Primjer H6.9.1
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.9.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G6.10 dala je H6.9.1 u 28% donosu,
MS: M = 562 (API+)
Primjer H6.9.2
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.9.2)
Primjer H6.9.3
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.9.3)
Primjer H6.9.4
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[3-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.9.4)
Primjer H6.9.5
2-(2,6-dikloro-4-metansulfinilfenil)-4-(3-metoksimetoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H6.9.5)
Primjer H7.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.1)
Primjer H7.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.2)
Primjer H7.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.3)
Primjer H7.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.4)
Primjer H7.1.5
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.5)
Primjer H7.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.2.1)
Primjer K1.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.2.2)
Primjer H7.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.2.3)
Primjer H7.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.2.4)
Primjer H7.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.2.5)
Primjer H7.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.3.1)
Primjer H7.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-
4-il)-N-H-imidazol (H7.3.2)
Primjer H7.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.3.3)
Primjer H7.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-
4-il)-N-H-imidazol (H7.3.4)
Primjer H7.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroks±me-tilfenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi3 fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-
amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.3.5)
Primjer H7.4.1
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.4.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G7.4 dala je H7.4.1.
MS: M = 631 (API+)
Primjer H7.4.2
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.4.2)
Primjer H7.4.3
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.4.3)
Primjer H7.4.4
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-ff-H-imidazol (H7.4.4)
Primjer H7.4.5
2-(2,6-dikloro-4-(2-hidroksietoksi)fenil)-4-(3-[4'-cijanobenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H7.4.5)
Primjer H8.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.1 dala je H8.1.1 u 77% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H8.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.1 i 2-aminoetanolom dala je H8.1.2 u 4 6% donosu.
MS: M = 568 (API+)
Primjer H8.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.1 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H8.1.3 u 84% donosu.
MS: M = 596 (API+)
Primjer H8.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.1 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H8.1.4 u 83% donosu.
MS: M = 582 (API+)
Primjer H8.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.1 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H8.1.5 u 4 6% donosu.
MS: M = 598 (API+)
Primjer H8.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.2 dala je H8.2.1 u 68% donosu.
MS: M = 596 (API+)
Primjer H8.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.2 i 2-aminoetanolom dala je H8.2.2 u 60% donosu.
MS: M = 584 (API+)
Primjer H8.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H8.2.3 u 67% donosu.
MS: M = 612 (API+)
Primjer H8.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.2 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H8.2.4 u 64% donosu.
MS: M = 598 (API + )
Primjer H8.2.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G8.2 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H8.2.5 u 11% donosu.
MS: M = 612 (API+)
Primjer H8.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksilfenil)-5-(2-E3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.3.1)
Primjer H8.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.3.2)
Primjer H8.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.3.3)
Primjer H8.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.3.4)
Primjer H8.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-klorobenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H8.3.5)
Primjer H9.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.1.1)
Primjer H9.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H9.1.2)
Primjer H9.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.1.3)
Primjer H9.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.1.4)
Primjer H9.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.1.5)
Primjer H9.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.2.1)
Primjer H9.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.2.2)
Primjer H9.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.2.3)
Primjer H9.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.2.4)
Primjer H9.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.2.5)
Primjer H9.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-W-H-imidazol (H9.3.1)
Primjer H9.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-{2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.3.2)
Primjer H9.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.3.3)
Primjer H9.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenziloksi]fenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.3.4)
Primjer H9.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-[4'-metoksibenzil oksi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H9.3.5)
Primjer H10.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G10.1 dala je H10.1.1 u 55% donosu.
MS: M = 496 (API+)
Primjer H10.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G10.1 i 2-aminoetanolom dala je H10.1.2 u 99% donosu.
MS: M = 482 (API+)
Primjer H10.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.1.3)
Primjer H10.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.1.4)
Primjer H10.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.1.5)
Primjer H10.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.2.1)
Primjer H10.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.2.2)
Primjer H10.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.2.3)
Primjer H10.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.2.4)
Primjer H10.2.5
2-(2,6- dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.2.5)
Primjer H10.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.3.1)
Primjer H10.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.3.2)
Primjer H10.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.3.3)
Primjer H10.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.3.4)
Primjer H10.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-aliloksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H10.3.5)
Primjer H11.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 dala je H11.1.1 u 49% donosu.
MS: M = 476 (API+)
Primjer H11.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-aminoetanolom dala je H11.1.2 u 40% donosu, tt. 129-134°C.
MS: M = 462 (API+)
Primjer H11.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H11.1.3 u 73% donosu.
MS: M = 490 (API+)
Primjer H11.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H11.1.4 u 73% donosu.
MS: M = 476 (API+)
Primjer H11.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i (rac)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H11.1.5 u 86% donosu.
MS: M = 492 ( + )
Primjer H11.1.6
(R)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H11.1.6 u 47% donosu.
MS: M = 492 (API+)
Primjer H11.1.7
(S)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-bromofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.7)
Primjer H11.1.8
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[4-hidroksibutilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.8)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 4-amino-1-butanolom dala je H11.1.8 u 52% donosu.
MS: M = 488 (API+)
Primjer H11.1.9
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[5-hidroksipentilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.9)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 5-amino-1-pentanolom dala je H11.1.9 u 53% donosu, tt.l88-194°C.
MS: M = 504 (API+)
Primjer H11.1.10
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksi-2,2-dimetilpropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.10)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-amino-2,2-dimetil-1-propanolom dala je H11.1.10 u 73% donosu.
MS: M = 504 (API+)
Primjer H11.1.11
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksi butilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.11)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i (rac)-4-amino-2-butanolom dala je H11.1.11 u 53% donosu.
MS: M = 490 (API+)
Primjer H11.1.12
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksi-1-fenilpropilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.12)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i (rac)-3-amino-3-fenil-1-propanolom dala je H11.1.12 u 31% donosu, tt. 129-134°C.
MS: M = 552 (API+)
Primjer H11.1.13
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-tert-butiloksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.13)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-tert-butiloksietilaminom dala je H11.1.13 u 84% donosu.
MSI M = 518 (API+)
Primjer H11.1.14
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-aminopirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.14)
Otopina 30 mg (0.06 mmol)G11.1 stavljena je u autoklav te je dodano 10 ml tekućeg amonijaka. Nakon 20 h na 40°C otapalo je uklonjeno i ostatak pročišćen kolonskom kromatografijom na SiGelu (diklorortietan/metanolni amonijak 95:5). Donos: 17 mg (64%)H11.1.14.
MS: M = 418 (API+)
Primjer H11.1.15
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(2-tert-butiloksikarbonil-aminoetil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.15)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i N-BOC-etilendiaminom dala je H11.1.15 u 81% donosu.
MS: M = 561 (API + )
Primjer H11.1.16
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[{3-tert-butiloksikarbonil-aminopropil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.16)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i N-BOC-1,3-diaminopropanom dala je H11.1.16 u 81% donosu.
MS: M = 575 (API + )
Primjer H11.1.17
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(4-tert-butiloksikarbonil-aminobutil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.17)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i N-BOC-1,4-diaminobutanom dala je H11.1.17 u 75% donosu.
MS: M = 589 (API+)
Primjer H11.1.18
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.18)
Iz H11.1.15 obradom s trifluoroctenom kiselinom na sobnoj temperaturi preko noći. Izoliran kao trifluoracetat u 63% donosu.
MS: M = 461 (API+)
Primjer H11.1.19
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[ (3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.19)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.18, ali počevši s H11.1.16 dala je H11.1.19 u 82% donosu.
MS: M = 475 (API+)
Primjer H11.1.20
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(4-aminobutil)amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.20)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.18, ali počevši s H11.1.17 dala je H11.1.20 u 26% donosu.
MS: M = 489 (API+)
Primjer H11.1.21
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(2-N,N-dimetilaminoetil)-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.21)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i N,N-dimetiletilendiaminom dala je H11.1.21 u 69% donosu, tt. 109-119°C.
MS: M = 489 (API+)
Primjer H11.1.22
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(3-N,N-dimetilaminopropil)-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.22)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i N,N-dimetil-1,3-diaminopropanom dala je H11.1.22 u 61% donosu, tt. 98-113°C.
MS: M = 503 (API+)
Primjer H11.1.23
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3- (pirolidin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.23)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 1-(3-aminopropil)pirolidinom dala je H11.1.23 u 55% donosu.
MS: M = 529 (API+)
Primjer H11.1.24
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(3-[(morfolin-4-il)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.24)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 4-(3-aminopropil)morfolinom dala je H11.1.24 u 55% donosu.
MS: M = 545 (API+)
Primjer H11.1.25
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.25)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazinom dala je H11.1.25 u 69% donosu, tt. 113-118°C.
MS: M = 558 (API+)
Primjer H11.1.26
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(tert-butilkarboksi)-metilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.26)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i tert-butil 2-aminoacetatom dala je H11.1.26 u 18% donosu.
MS: M - 532 (API+)
Primjer H11.1.27
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(tert-butilkarboksi)-etilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.27)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i tert-butil 3-aminopropionatom dala je H11.1.27 u 62% donosu.
MS: M = 546 (API+)
Primjer H11.1.28
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-(tert-butilkarboksi)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.28)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i tert-butil 4-aminobutiratom dala je H11.1.28 u 76% donosu.
MS: M = 560 (API+)
Primjer H11.1.29
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(R)-1-(tert-butilkarboksi)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.29)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i tert-butil 2-aminobutiratom dala je H11.1.29 u 47% donosu.
MS: M = 560 (API+)
Primjer H11.1.30
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[karboksimetilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.30)
Iz H 11.1.26 s trifluoroctenom kiselinom na sobnoj temperaturi preko noći.
MS: M = 476 (API+)
Primjer H11.1.31
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-karboksietil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.31)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.29, ali počevši s H11.1.27 dala je H11.1.31.
MS: M = 490 (API + )
Primjer H11.1.32
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-karboksipropilamino]pirimidin-4-il)-N'-H-imidazol (Hl 1.1.32)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.29, ali počevši s H11.1.28 dala je H11.1.32.
MS: M = 504 (API+)
Primjer H11.1.33
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(R)-1-karboksipropilamino]pirimidin-4-il)-.N'-H-imidazol (H11. 1.33)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.29, ali počevši s H11.1.29 dala je H11.1.29.
MS: M = 504 (API+)
Primjer H11.1.34
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(2-aminoetoksi)etilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.34)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-(2-aminoetoksi)etilaminom dala je H11.1.34 u 30% donosu.
MS: M = 505 (API+)
Primjer H11.1.35
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(2-N,N-dimetilaminopropoksi)-propilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.35)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-(2-N,N-dimetilaminoetoksi)etilaminom dala je H11.1.35 u 76% donosu.
MS: M = 561 (API+)
Primjer H11.1.36
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(2-N,N-dimetilaminoetil)-tioetilamino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H11.1.36)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-(2-N,N-dimetilaminoetil)tioetilaminom dala je H11.1.36 u 79% donosu.
MS; M = 549 (API + ), 547 (API-)
Primjer H11.1.37
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(3-N,N-dimetilaminopropil)-tioetilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.37)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-(3-N,N-dimetilaminopropil)tioetilaminom dala je H11.1.37 u 87% donosu.
MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
Primjer H11.1.38
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-tiopropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-{2-N,N-dimetilaminoetil)tiopropilaminom dala je H11.1.38 u 62% donosu.
MS: M - 563 (API+), 561 (API-)
Primjer H11.1.39
2- (2,6-diklorof enil)-4- (4-klorofenil)-5-(2-[3-(3-N,N-dimetilaminopropil)-tiopropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.39)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-(3-N,N-dimetilaminopropil)tiopropilaminom dala je H11.1.39 u 68% donosu.
MS: M = 577 (API+), 575 (API-)
Primjer H11.1.40
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(3-metiltiofen-2-il)-metilamino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H11.1.40)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-aminometil-3-metiltiofenom dala je H11.1.40 u 40% donosu.
MS: M = 528 (API+)
Primjer H11.1.41
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(tiofen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.41)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2- (tiofen-2-il)etilaminom dala je H11.1.41 u 74% donosu.
MS: M = 528 (API+)
Primjer H11.1.42
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[(furan-3-il)-metilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.42)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-aminometilfuranom dala je H11.1.42 u 45% donosu.
MS: M = 498 (API+)
Primjer H11.1.43
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-etilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11. 1.43)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 2-(l,2,4-triazol-1-il)etilaminom dala je H11.1.43 u 49% donosu.
MS: M = 513 (API+)
Primjer H11.1.44
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-(1,2,4-triazol-3-il)-propil]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.1.44)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.1 i 3-(1,2,4-triazol-3-il)propilaminom dala je H11.1.44 u 81% donosu.
MS: M = 527 (API+)
Primjer H11.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilami.no]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.2.1)
Primjer H11.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H11.2.2)
Primjer H11.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.2.3)
Primjer H11.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H1 1.2.4)
Primjer H11.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.2.5)
Primjer H11.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G11.3 dala je H11.3.1 u 13% donosu.
MS: M = 506 (API+), 504 (API-)
Primjer H11.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H11.3.2)
Primjer H11.3.3
2- (2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N'-H-imidazol (H11.3.3)
Primjer H11.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (Hl1.3.4)
Primjer H11.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H11.3.5)
Primjer H12.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.1.1)
Primjer H12.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.1.2)
Primjer H12.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.1.3)
Primjer H12.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.1.4)
Primjer H12.1.5
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.1.5)
Primjer H12.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.2.1)
Primjer H12.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.2.2)
Primjer H12.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.2.3)
Primjer H12.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.2.4)
Primjer H12.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.2.5)
Primjer H12.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.3.1)
Primjer H12.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.3.2)
Primjer H12.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.3.3)
Primjer H12.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.3.4)
Primjer H12.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H12.3.5)
Primjer H13.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.1.1)
Primjer H13.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.1.2)
Primjer H13.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.1.3)
Primjer H13.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.1.4)
Primjer H13.1.5
2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.1.5)
Primjer H13.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.2.1)
Primjer H13.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.2.2)
Primjer H13.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.2.3)
Primjer H13.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.2.4)
Primjer H13.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.2.5)
Primjer H13.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksi fenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.3.1)
Primjer H13.3.2
2-(2,6-difcloro-4-hidroksimetilfenil)-4-{4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.3.2)
Primjer H13.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.3.3)
Primjer H13.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.3.4)
Primjer H13.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-kloro-3-metoksifenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H13.3.5)
Primjer H14.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.1 dala je H14.1.1 u 68% donosu.
MS: M = 564 (API+)
Primjer H14.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.1 i 2-aminoetanolom dala je H14.1.2 u 73% donosu.
MS: M = 550 (API+)
Primjer H14.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.1.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.1 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H14.1.3 u 80% donosu.
MS: M = 578 (API+)
Primjer H14.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-n-H-imidazol (H14.1.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.1 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H14.1.4 u 67% donosu.
MS: M = 564 (API+)
Primjer H14.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.1 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H14.1.5 u 58% donosu.
MS: M = 580 (API+)
Primjer H14.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.2 dala je H14.2.1 u 58% donosu.
MS: M = 580 (API+)
Primjer H14.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.2 i 2-aminoetanolom dala je H14.2.2 u 76% donosu.
MS: M = 566 (API+)
Primjer H14.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino3pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H14.2.3 u 77% donosu.
MS: M = 594 (API+)
Primjer H14.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.2 i 2-metoksi-1-aiαinoetanom dala je H14.2.4 u 53% donosu.
MS: M = 580 (API+)
Primjer H14.2.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.2 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H14.2.5 u 48% donosu.
MS: M = 596 (API+)
Primjer H14.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.3 dala je H14.3.1 u 53% donosu.
MS: M = 594 (API+)
Primjer H14.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši 5 G14.3 i 2-aminoetanolom dala je H14.3.2 u 39% donosu.
MS: M = 580 (API+)
Primjer H14.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.3 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H14.3.3 u 24% donosu.
MS: M = 608 (API+)
Primjer H14.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.3.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.3 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H14.3.4 u 60% donosu.
MS: M = 594 (API+)Primjer H14.3.5
Primjer H14.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H14.3.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G14.3 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H14.3.5 u 49% donosu.
MS: M = 610 (API+)
Primjer H15.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.1.1)
Primjer H15.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.1.2)
Primjer H15.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.1.3)
Primjer H15.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-metoksietil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.1.4)
Primjer H15.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.1.5)
Primjer H15.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.2.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.2 dala je H15.2.1 u 71% donosu.
MS: M = 576 (API+)
Primjer H15.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.2.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.2 i 2-aminoetanolom dala je H15.2.2 u 76% donosu.
MS: M = 562 (API+)
Primjer H15.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.2.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.2 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H15.2.3 u 70% donosu.
MS: M = 590 (API+)
Primjer H15.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.2.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.2 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H15.2.4 u 70% donosu.
MS: M = 576 (API+)
Primjer H15.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.2.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.2 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H15.2.5 u 53% donosu.
MS: M = 592 (API+)
Primjer H15.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.3.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.3 dala je H15.3.1 u 58% donosu.
MS: M = 590 (API+)
Primjer H15.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-(2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.3.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.3 i 2-aminoetanoloin dala je H15.3.2 u 45% donosu.
MS: M = 576 (API+)
Primjer H15.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.3.3)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.3 i 3-metoksi-1-aminopropanom dala je H15.3.3 u 27% donosu.
MS: M = 604 (API+)
Primjer H15.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-benziloksi-4-metilfenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.3.4)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.3 i 2-metoksi-1-aminoetanom dala je H15.3.4 u 60% donosu.
MS: M = 590 (API+)
Primjer H15.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H15.3.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G15.3 i (rac)-2,3-dihidroksipropil-aminom dala je H15.3.5 u 55% donosu.
MS: M = 606 (API+)
Primjer H16.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.1.1)
Primjer H16.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.1.2)
Primjer H16.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.1.3)
Primjer H16.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.1.4)
Primjer H16.1.5
(rac)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.1.5)
Primjer H16.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.2.1)
Primjer H16.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.2.2)
Primjer H16.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.2.3)
Primjer H16.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.2.4)
Primjer H16.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H16.2.5)
Primjer H16.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.3.1)
Primjer H16.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.3.2)
Primjer H16.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.3.3)
Primjer H16.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.3.4)
Primjer H16.3.5
(rac)-2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-metiltio fenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H16.3.5)
Primjer H 17.1.1
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.1)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G17.1 dala je H17.1.1 u 69% donosu.
MS: M = 464 (API+)
Primjer H17.1.2
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-hidroksietil amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.2)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G17.1 i 2-aminoetanolom dala je H17.1.2 u 71% donosu.
MS: M = 450 (API+)
Primjer H17.1.3
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[3-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.3)
Primjer H17.1.4
2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.4)
Primjer H17.1.5
(R)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.5)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G17.1 i (R)-2,3-dihidroksipropilaminom dala je H17.1.5 u 61% donosu.
MS: M = 480 (API+)
Primjer H17.1.6
(S)-2-(2,6-diklorofenil)-4-(4-klorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.1.6)
Analogna reakcija onoj opisanoj u primjeru H1.1.1, ali počevši s G17.1 i (S)-2,3-dihidroksipropil-amine dala je H17.1.6 u 63% donosu.
MS: M = 480 (API+)
Primjer H17.2.1
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino3pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H17.2.1)
Primjer H17.2.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.2.2)
Primjer H17.2.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[3-metoksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.2.3)
Primjer H17.2.4
2-(2,6-dikloro-4-hxdroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-metoksietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.2.4)
Primjer H17.2.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksifenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol
(H17.2.5)
Primjer H17.3.1
2-(2,6-dikloro-4-hidrofcsimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[3-hidroksipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.3.1)
Primjer H17.3.2
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-(2-hidroksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.3.2)
Primjer H17.3.3
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-metoksipropil-amino]pirimidin-4-il)-27-H-imidazol (H17.3.3)
Primjer H17.3.4
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-metoksietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.3.4)
Primjer H17.3.5
2-(2,6-dikloro-4-hidroksimetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroksipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H17.3.5)
Primjer J: ispitivanje autoaktivacije c-met kinaze (AKA)
Princip ispitivanja
C-met je tipična tirozin-kinaza koja je uključena u metastaze, proliferaciju/apoptozu i angiogenezu tumora. Ispitivanje je tipa ELISA koje mjeri fosforilaciju c-met pomoću fosfo-tirozin specifičnog protutijela.
Stanični lizat humanog kolonskog adenokarcinoma HT29 poznat po visokom sadržaju cmet vezan je na jažice mikrotitarske ploče (MTP)pomoću protutijela anti-hHGF receptora (anti-hHGFR). Fosforilacija ATP c-met detektirana je u prisutnosti ili odsutnosti testnih spojeva pomoću anti-fosfo-tirozin mišjeg IgG i POD označenog kozjeg anti-mišjeg IgG detekcijskog sustava. Pomoću klasičnog supstrata POD TMB, korištena je apsorpcija na 450 nm/620nm kako bi se izračunala enzimatska aktivnost.
Materijali:
Ploče: Polistirenske ploče s 96 jažica (NUNC)mikrotitarske ploče obložene streptavidinom
Stanična linija/lizat: HT29 (ATCC HTB-38), humani kolonski adenokarcinom (konfluencija: 2.5x105 stanica/cm2)isprane su s PBS i inkubirane s puferom za analizu 10 min na ledu. Supernatent je skupljen i razrijeđen s TBS. Lizat je smrznut na brzinu u tekućem dušiku i pohranjen na -80°C.
Reagensi (sve radne otopine održavane su na 4°C, osim ako nije drugačije navedeno): anti-hHGFR detekcijska štok otopina: 50 μg/ml (R & D Systems, Kat. Br. BAF 358)protutijela konačna konc.: 1 μg/ml
Štok otopina mišjeg p-Tyr (PY99): 200 μg/ml (Santa Cruz Biotechnology, monoclonal IgG2b Kat. Br. SC-7020)konačna konc.: 0.2 μg/ml
Kozji-protu-mišji IgG: 2 ml (BIO RAD, Kat. Br. 170-6516)(H+L)-HRP konjugat; konačna konc: 1:2000
Reagens za blokiranje: Roche Diagnostics GmbH, Kat. Br. 1112589 za ELISA razrijeđen 1:10 u TBS
ATP: adenozin-5'-trifosfat, štok otopina 10 mM, štok otopina 10 mM (Roche Diagnostics GmbH, Kat. Br. 127531)konačna konc: 40 μM
TBS: Tris-puferirana slana otopina, 50 mM TRIS pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH, Kat. Br. 708976), 150 mM NaCl (SIGMA, Kat. Br. S-3014)
Pufer za ispiranje TBS-T: Tris-puferirana slana otopina, 50 mM TRIS pH 7.5 150 mM NaCl, koja sadrži 0.5% Tween20
Kinazni pufer: Tris-puferirana slana otopina, 50 mM TRIS pH 7.5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl2 (SIGMA Chemical Company, Kat. Br. M-1028)
Pufer za analizu: 50 mM TRIS pH 7.5 koji sadrži 1% Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, Kat. Br. 1754599)0,5 % Deoksikolne kiseline (SIGMA Chemical Companγ, Kat. Br. D-6750)konačna konc:l mM 1 mM PMSF štok otopina 70 mM (Diagnostics GmbH, Kat. Br. 837091 40 μl/ml Complete (Roche Diagnostics GmbH, Kat. Br. 1836145)konačna konc.:40 μl/ml
TMB: Tetrametilbenzidin (Intergen Companγ, Kat. Br. 91000)
Uzorci: 10 mM u DMSO (pohranjeni na -20°C), otapani na sobnoj temperaturi
Procedura:
1. Dodati 50 μl anti-hHGFR detekcijskog protutijela u reagensu za blokiranje na ploču za ispitivanje (konačna konc. 1 μg/ml), inkubirati ploču 60 min na sobnoj temperaturi na MTP tresilici.
2. Ukloniti otopinu anti-hHGFR detekcijskog protutijela s ploče za ispitivanje.
3. Na ploču za ispitivanje dodati 250 μl reagensa za blokiranje po jažici, inkubirati ploču za ispitivanje 20 h, na 4°C.
4. Ukloniti reagens za blokiranje s ploče za ispitivanje.
5. Dodati 50 μl HT29 lizata, inkubirati ploču za ispitivanje 180 min, na 4°C na MTP tresilici.
6. Isprati ploču za ispitivanje s 2 x 200 μl TBS pufera po jažici.
7. Na ploču za ispitivanje dodati 40 μl 0.2% DMSO kinaznog pufera.
8. Dodati 40 μl otopine uzorka (otopljene u kinaznom puferu-konačna konc. 22.5 M).
9. Otopiti uzorke (omjer 1:3)u MTP.
10. Uzorcima dodati 10 μl ATP otopljenog u kinaznom puferu (200 uM)(konačna konc.40 μM ATP)Pozitivna kontrola: dodati 40 μl kinaznog pufera i 10 μl 200 μM ATP. Negativna kontrola: dodati 40 μl kinaznog pufera i 10 μl kinaznog pufera bez ATP. Inkubirati ploču za ispitivanje 60 min na sobnoj temperaturi na MTP tresilici.
11. Isprati ploču za ispitivanje s 2x200 μl TBS pufera i 2x 200 1 reagensa za blokiranje po jažici.
12. Na ploču za ispitivanje dodati 50 μl P-Tyr (PY99)mišjeg monoklonalnog IgG2b u reagens za blokiranje (konačna konc. 200ng/ml), inkubirati ploču za ispitivanje preko noći na 4°C na MTP tresilici.
13. Isprati ploču za ispitivanje s 2x200 μl TBS pufera i 2x200 μl reagensa za blokiranje po jažici.
14. Dodati 50 μl konjugata kozjeg protu-mišjeg IgG (H+D-HRP u reagens za blokiranje (omjer 1:2000), inkubirati ploču za ispitivanje 60 min na sobnoj temperaturi na MTP tresilici.
15. Isprati ploču za ispitivanje s 6x 200 μl TBS-T pufera po jažici.
16. Dodati 50 μl otopine TMB, inkubirati 30 min na sobnoj temperaturi na MTP tresilici, dodati 25 μl 1 M H2SO4.
17. Mjeriti optičku gustoću (E)na 450nm/620nm.
18. Izračunati % inhibicije kao:
-1- [(Euzorka-Enegativne kontrole/ (Epozitivne kontrole -Enegativne kontrole) X 100]
Sredstva iz izuma tipično imaju vrijednosti IC50 inhibicije kinaze u rasponu od oko 1 nM do oko 10 μM kada su testirani u gornjem ispitivanju.
Primjer K: Formulacija tablete (mokra granulacija)
[image]
Procedura izrade
1. Miješati stavke 1, 2, 3 i 4 i granulirati s pročišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50°C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mljevenje.
4. Dodati stavku 5 i miješati tri minute; prešati na odgovarajućoj preši.
Primjer L: Formulacija kapsule
[image]
Procedura izrade
1. Miješati stavke 1, 2 i 3 u odgovarajućem mikseru 30 minuta.
2. Dodati stavke 4 i 5 i miješati 3 minute.
3. Puniti u odgovarajuće kapsule.
Popis referenci
Abounader, R., et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999)1548-1556
Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. izd., (1995), str. 196 i 1456-1457
Blume-Jensen, P., i Hunter, T., Nature 411 (2001)355-365
Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 3145
Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 103-115
Herynk, M. H., i Radinsky, R., In Vivo 14 (2000)587-596
Hubbard, S. R., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998)11987-11990 J. Med. Chem. 1988, 31, 72-83
Jiang, W., et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999)209-248
Kim, H. S., et al., J. Med. Chem. 44 (2001)3092-3108
Laterra, J., et al., Lab. Invest. 7 6 (1997)565-577
Longati, P., et al., Curr. Drug Targets 2 (2001)41-55
Maulik, G., et al., CytokineGrowth Factor Rev. 13 (2002)41-59
Parr, C, i Jiang, W. G., Histol. Histopathol. 16 (2001)251-268
Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 2., Tahoori, A. (izd.)1972, 5, 125-139
Tomioka, D., Cancer Res. 61 2001)7518-7524
Wang, R., et al., J. Ce11 Biologγ 153 (2001)1023-1033
WO 01/44154
WO 96/18626
Zwick, E,, et al., Trends Mol. Med. 8 (2002)17-23

Claims (17)

1. Spoj, naznačen time, da je opće formule (I), [image] pri čemu X vodik; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; ili skupina A1-Q; A1 predstavlja C1-C3-alkilensku skupinu; Q OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 ili halogen; R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; C1-C3-alkil; alil; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili skupina A1-Q1; Q1 predstavlja C1-C2-alkoksi; cijano; karboksil; C1-C6-alkoksikarbonil; karboksamid; -CO-NR3R4; C1-C6-alkilsulfanil; C1-C6-alkilsulfenil; C1-C6-alkilsulfonil u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, Q1 je hidroksi ili NR3R4; R2 je C1-C6-alkil; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; 2,3-dihidroksi-1-propil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili A1-Q1; R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik; C1-C6-alkil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, koji je moguće supstituiran metilnom skupinom i sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili 0; Y je vodik ili A2-R; A2 je C1-C5-alkilen, koji se može supstituirati s C1-C6-alkilom; fenilom ili hidroksi; R predstavlja hidroksi; linearni ili razgranati C1-C6-alkoksi; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloksikarbonilamino; karboksil; C1-C6-alkoksikarbonil; triazolil; cijano; piperidino; 1-pirolidinil; morfolino; 4-metilpiperazin-1-il; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-karboksifenil; furan-3-il; tiofen-2-il ili 3-metiltiofen-2-il; Z predstavlja jedan ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine halogen; hidroksi; aliloksi; metil; C1-C5-alkoksi; metoksimetoksi; (2-metoksietoksi)metiloksi; metiltio; etoksimetoksi; metilendioksi; etinil; trimetilsililetinil i benziloksi koji je moguće supstituiran s halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi; i na njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da alkilne skupine s obzirom na R1, R2, R3, R4 i A2 su metil, etil ili propil; alkoksi skupine s obzirom na Q1, R i Z su metoksi, etoksi ili izopropiloksi; sistemi prstenova koje zajedno oblikuju R3 i R4 predstavljaju 1-pirolidinil-, piperidino-, morfolino- ili 4-metilpiperazin-1-il; X = A1-Q predstavlja -CH2OH ili -CH2-CH2-OH; X= -O-A1Q1 je -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH ili -O-CH2-CN; Y = A2-R je 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil, 2-metoksietil; 3-metoksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; (R)-3-hidroksibutil; (S)-3-hidroksibutil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil;(CH2)3COOH; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 3-hidroksi-2,2-dimetilpropil; 3-hidroksi-1-fenilpropil; 3-tert-butiloksietil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 4-aminobutil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimeti1amino)propil; 3-(pirolidin-1-il)propil; CH2COOH; (CH2)2COOH;CH(C2H5)COOH; (CH2)3COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-triazol-1-il)etil; 3-(1,2,4-triazol-3-il)propil; i spomenuti supstituent X nalazi se na poziciji 4 fenilnog prstena, dok je povoljno da se spomenuti supstituent Z nalazi na poziciji 3- ili 4-, uz uvjet da ako Z predstavlja benziloksi ili supstituiranu benziloksi skupinu, povoljno je da se Z nalazi na poziciji 3-.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da Z je izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-metoksimetoksi; 3-(2-metoksietoksi)metiloksi; 3-metiltio; 3-etoksimetoksi; 3,4-metilendioksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran s halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da X je vodik; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; ili skupina CH2-O; O je OH; NR3R4 ili NHCH2CH2NR3R4; R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimeti1-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili skupina A1-Q1; A1 predstavlja metilensku, etilensku ili propilensku skupinu; Q1 je cijano; karboksil; karboksamid; -CO-NR3R4 i u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, također može biti hidroksi ili NR3R4; R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, metil, etil, 2-morfolinoetil ili zajedno oblikuju 5 do 7 eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili 0; Y predstavlja 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil; 2-metoksietil; 3-metoksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; (R)-3-hidroksibutil; (S)-3-hidroksibutil; 3-hidroksi-2, 2-dimetilpropil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 3-hidroksi-1-fenilpropil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 4-aminobutil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimetilamino)propil; 3- (pirolidin-1-il)propil; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH (C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2S- (CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2 ili (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; Z je izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-metoksimetoksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran halogenom; metoksi; cijano; nitro; metilendioksi; karboksi ili etoksi; spomenuti supstituent X nalazi se na poziciji 4 fenilnog prstena, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da X je vodik; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; ili skupina CH2-Q; Q je OH; NR3R4 ili NHCH2CH2NR3R4; R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi~2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; ili skupina A1-Q1; A1 predstavlja metilensku, etilensku ili propilensku skupinu; G1 predstavlja cijano; karboksil; i u slučaju da A1 predstavlja 1,2-etilen- ili 1,3-propilen skupinu, također može biti hidroksi ili NR3R4; R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik, metil, etil ili zajedno oblikuju 5 do 7-eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran s metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili O; Y je 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 2-morfolinoetil; 3-morfolinopropil; 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil; 2-aminoetil; 3-aminopropil; 2-(N,N-dimetilamino)etil; 3-(N,N-dimetilamino)propil ili 3-(pirolidin-1-il)propil; Z je izabran iz skupine koju čine 3-kloro; 4-kloro; 3-bromo; 3-jodo; 3-etinil; 3-rαetoksimetoksi ili 3-benziloksi koji je moguće supstituiran halogenom; metoksi ili cijano; i spomenuti supstituent X koji se nalazi na poziciji 4 fenilnog prstena, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je prikazan u primjerima H1.1.1. do H17.3.5.
7. Spoj, naznačen time, da je optički izomer ili tautomer spoja u skladu sa zahtjevom 1.
8. Spoj, naznačen time, da je opće formule (II), [image] pri čemu X je OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 ili CH2-Q; Q predstavlja OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NH-CH2-CH2NR3R4 ili halogen; R1 je izabran iz skupine koju čine vodik; C1-C3-alkil; alil; dimetilfosfonilmetil; (R)-2,3-dihidroksi-1-propil; (S)-2,3-dihidroksi-1-propil; 1,3-dihidroksi-2-propil; 3-hidroksi-2-hidroksimetil-1-propil; 2-metoksietoksimetil; 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil; trifluormetilsulfonil; trimetilsilanil; triizopropilsilanil; t-butildimetilsilanil; fenildimetilsilanil; 1,3-di-t-butildimetilsilaniloksi-2- propil; 3-t-butildimetilsilaniloksi-2-t-butildimetilsilaniloksimetil-1-propil ili skupina A1-O1; A1 predstavlja metilensku, etilensku ili propilensku skupinu; Q1 znači cijano; karboksil; COOCH3; COOCH2CH3; R2 je C1-C6-alkil; CH2-COO-CH2-CH3; dimetilfosfonilmetil; 2,3-epoksi-1-propil; 2,3-dihidroksi-1-propil; 2-hidroksi-1-etil; 2, 2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ili A1Q1; R3, R4 su nezavisno izabrani iz skupine koju čine vodik; metil; etil; 2-morfolinoetil ili zajedno oblikuju 5 do 7-eročlani, zasićeni ili nezasićeni prsten, moguće supstituiran s metilnom skupinom i koji sadrži jedan ili dva heteroatoma, nezavisno izabrana između N ili 0, uz uvjet da X = OR1 nije OH ili 0-alil.
9. Proces za izradu spoja opće formule (VI), [image] ili (VII), [image] naznačen time, da se sastoji od oksidacije sulfidne skupine tioetera, opisanih općom formulom (V), [image] koji su dobiveni N-deoksigenacijom spojeva opće formule (IV) [image] pri čemu su spomenuti spojevi opće formule (IV)dobiveni reakcijom spoja opće formule (II)u skladu sa zahtjevom 8 sa spojem opće formule (III), [image] i supstituenti X i Z imaju značenje dano u jednom od zahtjeva 1 do 5.
10. Proces za izradu spoja kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da uključuje zagrijavanje spoja opće formule (VI)i (VII)u skladu sa zahtjevom 9 s aminom Y-NH2 i zatim izoliranje spomenutog spoja; i supstituenti X i Z imaju značenje dano u jednom od zahtjeva 1 do 5.
11. Proces za izradu 2,6-dikloro-3-hidroksibenzaldehida i 2,6-dikloro-4-hidroksibenzaldehida, naznačen time, da uključuje metalaciju zaštićenog 2,4-diklorofenola ili 3,5-diklorofenola s litijevom bazom, a zatim reakciju s esterom ili amidom mravlje kiseline i deprotektiranje i izolaciju spomenutih spojeva.
12. Proces za izradu 2,6-dikloro-3-hidroksimetilbenzaldehida i 2,6-dikloro-4-hidroksimetilbenzaldehida, naznačen time, da uključuje metalaciju zaštićenog 2,4-diklorobenzil alkohola ili 3,5-diklorobenzil alkohola s litijevom bazom, a zatim reakciju s esterom ili amidom mravlje kiseline i deprotektiranje kiselinom ili fluorovom soli i izolaciju spomenutih spojeva.
13. Pripravak, naznačen time, da sadrži spoj kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 7 i uobičajene adjuvante.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 7 kao aktivni sastojak i uobičajene farmaceutske adjuvante.
15. Uporaba spoja kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti koje su posredovane c-met kinazom.
16. Uporaba spoja kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje karcinoma.
17. Postupak za liječenje karcinoma u pacijenta kojem je potrebno takvo liječenje, naznačen time, da se pacijentu daje farmaceutski djelotvorna količina spoja kakav je naveden u jednom od zahtjeva 1 do 7.
HR20040954A 2002-04-18 2004-10-12 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles HRP20040954A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02008228 2002-04-18
PCT/EP2003/003969 WO2003087026A1 (en) 2002-04-18 2003-04-16 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040954A2 true HRP20040954A2 (hr) 2005-08-31

Family

ID=28799635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040954A HRP20040954A2 (hr) 2002-04-18 2004-10-12 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6790852B2 (hr)
EP (1) EP1499577B1 (hr)
JP (1) JP2005522499A (hr)
KR (1) KR100760885B1 (hr)
CN (1) CN1289455C (hr)
AR (1) AR039430A1 (hr)
AT (1) ATE363463T1 (hr)
AU (1) AU2003240452B2 (hr)
BR (1) BR0309355A (hr)
CA (1) CA2482544A1 (hr)
DE (1) DE60314124T2 (hr)
DK (1) DK1499577T3 (hr)
ES (1) ES2286438T3 (hr)
GT (1) GT200300087A (hr)
HK (1) HK1078568A1 (hr)
HR (1) HRP20040954A2 (hr)
IL (1) IL164608A0 (hr)
MX (1) MXPA04010195A (hr)
MY (1) MY135477A (hr)
NO (1) NO20044475L (hr)
NZ (1) NZ535686A (hr)
PA (1) PA8571001A1 (hr)
PE (1) PE20040087A1 (hr)
PL (1) PL372965A1 (hr)
PT (1) PT1499577E (hr)
RU (1) RU2320645C2 (hr)
TW (1) TWI260984B (hr)
WO (1) WO2003087026A1 (hr)
ZA (1) ZA200407817B (hr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101870691A (zh) 2002-08-19 2010-10-27 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
EP1692113B1 (en) 2003-11-14 2017-09-27 Lorus Therapeutics Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
KR100799535B1 (ko) * 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2)
ES2473597T3 (es) 2005-05-25 2014-07-07 Lorus Therapeutics Inc. Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer
WO2007016286A1 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine
CN101198590B (zh) 2005-08-24 2012-05-09 卫材R&D管理有限公司 吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3）
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
US20110053931A1 (en) * 2006-06-08 2011-03-03 John Gaudino Quinoline compounds and methods of use
WO2008021781A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
CA2661333C (en) * 2006-08-23 2014-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
US7790885B2 (en) * 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
HUE026659T2 (en) 2006-11-22 2016-07-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008071451A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2008079972A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
WO2009104520A1 (ja) * 2008-02-18 2009-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２）
US20110092452A1 (en) * 2008-03-05 2011-04-21 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer
SI2300455T1 (sl) 2008-05-21 2017-12-29 Incyte Holdings Corporation Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo
KR20110068987A (ko) * 2008-08-29 2011-06-22 제넨테크, 인크. Ｖｅｇｆ-비의존적 종양의 진단 및 치료
AU2011269788B2 (en) 2010-02-03 2015-12-10 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9309247B2 (en) 2013-03-20 2016-04-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6946000B2 (ja) 2013-10-04 2021-10-06 アプトース バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド がんの治療用組成物及び方法
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN111417395A (zh) 2017-10-30 2020-07-14 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的芳基咪唑
WO2022249192A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Broad-spectrum metastasis suppressing compounds and therapeutic uses thereof in human tumors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9509998A (pt) 1994-12-13 1997-12-30 Hoffmann La Roche Derivados imidazol como inibidores de proteína quinase em particular egf-r tirosina quinase
AU2023801A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Mitsubishi Chemical Corporation Dihalopropenyloxybenzene derivatives and pesticides containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
AR039430A1 (es) 2005-02-16
RU2004133760A (ru) 2005-09-10
IL164608A0 (en) 2005-12-18
AU2003240452A1 (en) 2003-10-27
KR20050005451A (ko) 2005-01-13
KR100760885B1 (ko) 2007-10-04
NO20044475L (no) 2004-11-10
DK1499577T3 (da) 2007-09-24
NZ535686A (en) 2006-06-30
MY135477A (en) 2008-04-30
DE60314124D1 (de) 2007-07-12
US6946471B2 (en) 2005-09-20
ES2286438T3 (es) 2007-12-01
PA8571001A1 (es) 2003-12-10
HK1078568A1 (en) 2006-03-17
ZA200407817B (en) 2005-10-04
PL372965A1 (en) 2005-08-08
AU2003240452B2 (en) 2008-12-04
DE60314124T2 (de) 2008-01-24
WO2003087026A1 (en) 2003-10-23
MXPA04010195A (es) 2005-02-03
US6790852B2 (en) 2004-09-14
JP2005522499A (ja) 2005-07-28
PT1499577E (pt) 2007-08-14
US20040214874A1 (en) 2004-10-28
EP1499577A1 (en) 2005-01-26
ATE363463T1 (de) 2007-06-15
TW200306821A (en) 2003-12-01
TWI260984B (en) 2006-09-01
BR0309355A (pt) 2005-02-22
CA2482544A1 (en) 2003-10-23
GT200300087A (es) 2004-01-15
CN1646460A (zh) 2005-07-27
US20030199691A1 (en) 2003-10-23
PE20040087A1 (es) 2004-03-06
EP1499577B1 (en) 2007-05-30
CN1289455C (zh) 2006-12-13
RU2320645C2 (ru) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040954A2 (hr) 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
FI93545C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi
KR100796971B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체 및 약학적 작용제로서의 그의 용도
CN101711231A (zh) 具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途
JPWO2021020429A1 (ja) Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
US7144889B2 (en) Triarylimidazoles
KR20070032051A (ko) 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸
CN100436450C (zh) 三芳基咪唑
Aggarwal et al. Stereochemical control in the synthesis of tetrahydrofurans by cyclisation of diols with [1, 2]-phenylsulfanyl migration
CN101014593A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的1,2,3－三唑衍生物
JP6699011B2 (ja) 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体
WO2004031116A1 (en) Novel substituted arylhexadienoic acids and esters thereof which can be used for the treatment and prevention of diabetes, dyslipidaemia and atherosclerosis, pharmaceutical compositions comprising them and processes for the preparation of them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080402

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn