PT1499577E - 2-(2, 6-diclorofenil) -diarilimidazoles - Google Patents

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PT1499577E
PT1499577E PT03729926T PT03729926T PT1499577E PT 1499577 E PT1499577 E PT 1499577E PT 03729926 T PT03729926 T PT 03729926T PT 03729926 T PT03729926 T PT 03729926T PT 1499577 E PT1499577 E PT 1499577E
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Michael Brandt
Georg Fertig
Thomas Von Dr Hirschheydt
Edgar Voss
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Hoffmann La Roche
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Description

íS2"· (2 , € -Dlj^aLI^IDA.í-OLlSw
Esta invenção diz respeito a novos 2-(2,6--diclorofenil)-diarilimidazoles e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os compostos são inibidores de proteína tirosina quinase, em especial inibidores de quinase c-met e são portanto terapêuticas excelentes para o tratamento do cancro. A invenção diz também respeito a composições farmacêuticas que contenham estes novos compostos como agentes activos para o tratamento do cancro e de doenças relacionadas com o cancro.
Estado éamica a Xnv&afrjgi·
Os enzimas proteína tirosina quinases (PTK), que catalisam a transferência de y-fosfato de ATP para os resíduos de tirosina nos substratos proteicos, são componentes críticas dos caminhos de sinalização que controlam a proliferação e a diferenciação celular. Podem subdividir-se as PTK em duas grandes famílias, tirosina quinases receptoras (RTK) e tirosina quinases não receptoras (NRTK), As RSK existem por toda a membrana piasmãtíca e ctdtêít um domínio extra-celular, que se liga a ligandos, e uma porção intracelular, que possui actividade catalítica o sequências _ a maior parte das RTK, como 0 c-rnet do factor de crescimento dos hepatócitos, possui uma única cadeia polipeptídica, e são monomérícas na ausência de um ligando. A ligação de ligandos a porção extraceiular dos RTK leva a uma dimerização dcs receptores monoméricos da qual resulta uma autofosforilação de resíduos específicos de tirosina na porção citoplásmica (veja-se uma revisão em: Blume-Jensen, P., e Hunter, T., Nature 411 ( 2001) 355-365; Hubbard, S. R., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., et al., Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23). Em geral, a autofosforilação de tirosina estimula a actividade intrínseca de quinase ou o receptor, e gera locais de recrutamento para proteínas de sinalização a jusante que contenham domínios de reconhecimento de fosfotirosina, tais como o domínio 2 com homologia a Src (SH2) ou o domínio de ligação a fosfotirosina (PTB).
As tirosina quinases de proteínas desempenham um papel crucial nos caminhos de transdução intracelular de sinais que levam a diversas respostas celulares, tais como a proliferação, a apoptose e a diferenciação. Estes enzimas portanto alvos primários para o desenvolvimento de novas terapêuticas concebidas para blcquear a proliferação de células de cancro, a metástase, e a angiogénese, e para promover a apoptose. A estratégia que já progrediu até mais longe no seu desenvolvimento clínica é a utilização de anticorpos monoclonais para alvejar as tirosina quinases do receptor do factor de crescimento. A utilização de inibidores de tirosina quinases que sejam moléculas pequenas poderia no entanto apresentar vantagens teoricamente significativas relativamente a dos anticorpos monoclonais. Ãi pequenas moléculas inibidoras poderiam apresentar ama melhor penetração nos tecidos, possuir actividade contra alvos intracelulares e contra alvos mutados, e poderiam ser concebidas para evidenciar biodisponibiiidade após administração por via oral. Diversos compostos da linha da frente evidenciaram já actividade prometedora contra alvos tais como o EGFR, o receptor de factor de crescimento de células vasculares endoteliais, e o bcr-abl. 0 receptor de factor de crescimento de hepatócitos, c-met, foi identificado inicialmente soba forma de um oncogene activado numa linha de células de sarcoma osteogénico humano (MUNG-OS) tratada com N-metil--N'-nltrosoguanidina, pela sua capacidade de transformar os fibroblastos de murganho NIH 3T3. 0 receptor codificado pelo proto-oncogene de c-met (localizado no cromossoma 7) é uma proteina com duas cadeias constituída por uma cadeia de 50 kDa (a) ligada por dissulfureto a uma cadeia de 145 kDa (β) formando um complexo αβ com 190 kDa. A cadeia a está exposta a superfície da célula enquanto que a cadeia β se encontra disposta na membrana celular e possui um domínio intracelular de tirosina quinase. A presença deste domínio intracelular de tirosina quinase coloca o c-met como membro da família dos receptores de tirosina quinase (RTK) de entre as moléculas da superfície celular. O receptor de factor de crescimento de também conhecido como Factor de hepatócitos, (HGFt,
Dispersão (Scatter Factor) (SF), é uma citoquina multifuncional que elicita diversas respostas em diversos impôs de célula e de tecido. Desde a sua descoberta inicial, e caracterização, o HGF/SF tem sido hlvt de investigação intensa, em especial no que toca ao seu papel no desenvolvimento e na progressão do cancro. Existem muitos dados que hoje em dia apontam para que desempenhe um papel como regulador da carcinogénese, da invasão pelo cancro, e das metástases (veja-se uma revisão em: Herynk, H., e Radinsky, R., em Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang, W., et ai., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999) 209-248;
Longati, P., et al., Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G., et al., Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr, C., e Jiang, W. G., Histol. Histopathol. 16 (2001) 251-268. O HGF/SF liga-se a, e induz a fosforilação da, cadeia p do receptor de c-met maduro. Pensa-se que esses acontecimentos promovem a ligação de proteínas de sinalização intramolecular contendo regiões com homoiogia ao src (SH) , tais como PLC-γ, PI-3 quinase pp60c"src e o complexo GRB-2 Soes, ao receptcr activado. Cada proteína contenda SH2 pode activar um subconjunto diferente de fosfopéptidos de sinalização, elicitando deste modo respostas diferentes dentro da célula.
As mutações de c-met formo bem descritas em carcinomas papilares renais hereditários e esporádicos, e foram descritas -·οη cancro dos ovários, em carcinoma hepatocelular da criança, em carcinomas metastásicos de células escamosas da cabeça e do pescoço, e no cancro do estômago. 0 c-met também se encontra sobre-expresso tanto em células de cancro do pulmão de células não pequenas, como de células pequenas, e em tumores da mama, do cólon e da próstata. Uma vez que o c-met parece desempenhar um papel importante na oncogénese numa série de tumores, tim sido empregues diversas estratégias para alvejar terapeuticamente este receptor de tirosina quinase. A utilidade de se inibir a tirosina quinase de proteína c-met para se inibir o crescimento e a invasão por tumores tem sido bem evidenciada em muitas experiências pré-clínicas bem documentadas (por exemplo: Abounader, R., et al., J. Natl. Câncer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, et ãl., Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tcmioka, D., Câncer Res. 61 (2001) 7518-7524; Wang, R., et al.r J. Cell Biology 153 (2001) 1023-1033).
No WO 96/18626 descrevem-se inibidores de tirosina quinase e de c-met quinase que são derivados de 2-(2,6-diclorofenil)-4-fenil-5-(piridin-4-il)-lA-imidazole (exempios 5, 6 e 55). No entanto, eles evidenciam interseções desfavoráveis a nível do cítocroma L450 e também algumas propriedades físicas indesejáveis, como por exemplo uma pequena biodisponíbilidade.
Verificou-se agora que as 2-(2,6-diclorofenil)-4- de acordo com a ~f enii-5- (pirímidin-4-í 1} invenção presente evitam estas desvantagens e evidenciam melhores propriedades como inibidores de tirosina quinases de proteínas.
Descrição Resumida da Invenção A invenção diz respeito a compostos com a fórmula geral (I)
em que X seja hidrogénio; OR1; {S0) R2; (SO2) W; ou um grupo represente um grupo alquileno Ci-C3; H:: seja seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio; alquilo C1-C3; alilo; dimetílfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-l-propilo; íRp-2,3-dihidroxi-l-propilo; Jn -2,3-dihydroxi-l-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo ou um grupo Q1 represente alcoxilo CI-C2; ciano; carboxilo; alcoxil (.C;:wCdd carbonilo; carboxamida; -CC-luvR*; alquilsulf anilo alquilsulfenilo C2'"Cíd alquilsulfonilo e, no caso em que A' represente um grupo 1,2-etilenilo ou 1,3-propilenilo, Q1 seja hidroxilo R2 seja alquilo C;mVíd dimetílfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-l-propilo; 2,3-dihidroxi-l-propilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-iImetilo ou A1-Qi; R3, dv sejâm are independentemente seieccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio; alquilo Ct-Cg ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído cm um grupo metilo e contendo am ou dois heteroátomos, independentemente seieccionados de entre N ou O; Y seja hidrogénio ou um grupo seja alquilenilo que possa sei substituído opcionalmente com alquilo Ci-C6; fenilo, ou hidroxilo; R represente hidroxilo; alcoxilo Ch-Cg linear ou ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxilo; alcoxil J ; triazolilo; ciano; piperidino; 1-pirrolidinilo; morfolino; 4-metilpiperazin-l-ilo; "U: hsr S- |v •dVRhR*; 4-carboxif enilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo ou 3-metiltiofen-2-iio; Z represente um ou dois substituintes independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo; hidroxilo; aliloxilo; metilo; alcoxilo Ci~C6; metoximetoxiio; (2-metoxietoxijmetiloxilo; metiltio; etoximetoxilo; metilenodioxilo; etinilo; trimetilsililetinilo e benziloxilo que seja substituído opcionalmente com halogéneo; metoxiio; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxilo ou etoxilo; e a saís aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos.
Verificou-se de forma surpreendente que as actividades farmacêuticas e anti tumorais dos compostos de acordo com esta invenção, devidas à inibição de c-met, se devem principalmente à presença de uma espécie 2,6-díclorofenilo na posição 2 do anel de imidazole.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Os grupos alguilo C;"Çs preferidos, no que toca às espécies H E'u Sf e são metilo, etilo e propilo.
Os grupos alcoxilo Ci-Cs preferidos, no que toca às espécies Q1, R e Z, são metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo.
Os sistemas anelares preferidos, formados por R3 em conjunto com R4, representam 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino ou 4-metilpiperazin-l-ilo.
De preferência, X = A1-Q representa -CH^OH ou CH2-
Os grupos preferidos para Y = são 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; {R)-2,3-dihidroxí-l-propílo; ÍJ?-2,3-dihidroxi-l-propilo; (R)-3-hidroxibutilo; (S)— 3— hidroxibutiio; 2-morfolinoetilo; 3-morfoiinopropílo; íCIt: 2- ( 4-metilpiperazin-l-i 1) etilo; 3-hidroxi-2,2- dimetilpropílo; 3-hidroxi-l-fenilpropilo; 3-terc-
Sutiloxyetilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo; 3-(pirrolidin-l-il) propilo; CH2COOH; (CH2) dlQOK; CH (C2H5) COOH; B p5)2; (CH2) 2-S- (ch2) 3-n (CH;) 2; (CH2) 3-S- (CH2) y*8 (CH2) 3-S- (CH2) 3-N (CH3) (1,2,4-triazol-l-ii) etilo; 3-(1,2,4- 1.1:i a zo 1 - 3 - i 1) prop i 1 o ;
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo.
De preferência o substituinte X referido está localizado na posição 4 do anel de fenilo, enquanto o substituinte Z referido está localizado de preferência na posição 3 ou na posição 4. Se Z representar benziloxilo ou um grupo benziloxilo substituído, Z está localizado de preferência na posição 3. São especialmente preferidos os compostos com a fórmula geral ΓΙ; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nos quais Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-iodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxilo; 3-(2- metoxietoxi)metiloxilo; 3-metiitio; 3-ezoximetoxilo; 3,4— metilenodioxilo ou 3-benzi1oxi]o que seja substituído opcionalmente com lialogéneo; metoxilo; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxilo ou etoxilo. São também especialmente preferidos os compostos com a fórmula geral (I), nos quais: X seja hidrogénio; OR1; (SO)CH3; ISO;; J ou um grupo CH2-Q; 0 <bi.í 47rR':! ou R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído hidrogénio; df .f iU>)fO -2, 3·-·4:1Μdróxi-· 1·"ρχ·obá io; fdj·”2y. 1ó'í 1, 3-dihidroxi-2~ propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ilmetilo ou um grupo -Q:lr ãr represente um grupo metileno, etileno ou propileno; y:> seja ciano; carboxilo; carboxamída; -C-0-NR3R4 e no caso de A1 representar um grupo 1,2-etileno ou 1,3-propileno, seja também hidroxílo ou IR-R*; R% R"' sejam are independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por òidrogét:io; metilo, etilo, 2-morfolinilo, ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído com um grupo metílo e contendo um ou dois heteroátomos, independentemente seleccionados de entre N ou 0; Y represente 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropiio; 2-metoxietiio; 3-metoxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S) -2,3-dihidroxi-l-propilc; (R)—3— hidroxibutilo; (S)-3-hidroxibutilo; 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo; 2-morfolinoetiio; 3--morfolinopropilo; 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo; 3-hidroxi-l-fenilpropilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dímetilamino)etilo; 3-(Ν,Ν-dimetilamino)propilo; 3- (pirrolidin-l-il) propilo; CH2C00H; CH(C2H5)COOH; (CH2)i€QdH; CH (C2HE) COOH; (CH2)2-0- N (CH3) v ou (CH2) 3-S- (CH2) (CH3) oí Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 4-bromo; 3-iodo; 3-etiniio; 3-metoximetoxilo ou 3-benziloxilo, que seja substituíao opcionalmente com halogéneo; metcxilo; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxiio ou etoxilo; em que o substítuinte X referido esteja localizado na posição 4 do anel fenílico, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Também são especialmente preferidos os compostos com a fórmula geral (I), em que X seja hidrogénio; 0Ra; (SO)CH3; ·%£')ou um grupo CH2-Q; Q seja OH; uRdd cu;: tC seja seleccionado de entre o conjunto constituído hidrogénio; dimetilfosfonilmetilo; (R) —2,3-dihidroxi-l- propilo; (S)-2,3-dihídroxi-l-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-l,3-díoxolan-4-ilmetilo ou um grupo A^-Q1; rd represente um grupo metileno, etileno ou propileno; Q" represente ciano, carboxilo e no caso de &‘ representar um grupo 1,2-etileno ou 1,3-propileno, seja também hidroxílo ou NR^; RJ, ãd sejam are independentemente seieccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio; íièòfíloç euílo, ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído com um grupo metílo e contendo um ou dois heteroãtomos, independentemente seleccionados ae entre N ou 0; ou dois Y represente 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; propilo; 2-morfclinoetilo; 3-morfolinopropilo; 2- aminopropilo; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo ou 3-(pirrolidin-1- il)propilo; Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 4-bromo; 3-iodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxilo ou 3-benziloxilo, que seja substituído opcionalmente com halogéneo; metoxilo; ciano; nitro; metilenodioxílo; carboxilo ou etoxilo; em que o substituinte X referido esteja localizado na posição 4 do anel fenílico, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos mais preferidos são aqueles com a fórmula geral (I), tal como é definida ror exemplos não limitativos Hl.1.1 a H17.3.5, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A fêtmu.ã (Ij representa 2-(2,6-diclorofeníl) ~4-fenil-5-(4-pirímidinil)-IH-imidazoles que são tautómeros dos imidazoles. Ambos estes tautómeros representam a mesma estrutura, a sua nomenclatura pode ser utilizada íntercambiavelmente, e ambos os tautómeros integram a invenção. Os compostos da invenção presente podem conter um ou mais centros quirais e podem ocorrer sob a forma de racematos, de misturas racémicas, e como diastereómeros individuais, com inclusão de todos os isómeros possíveis, incluindo os isómeros ópticos no âmbito da invenção presente.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula geral (I) fazendo reagir um composto com a fórmula geral (VI) ou (VII) com uma amina Y-NH2, em que X, Y e Z têm os significados que lhes foram atribuídos acima neste documento, a uma temperatura na gama de entre 80 e 180°C, isolando-se em seguida o composto referido. Preferivelmente em quantidades estequiométricas: VA, :Qi i J « I cr
Vf
X
-X tal çpial ou ctrni solvente
Os compostos com as formulas gerais (VI) e (VII) podem ser obtidos pela oxidação do grupo sulfureto dos tioéteres que são descritos pela fórmula geral m , Para se obterem os sulfóxidos com a fórmula geral (VI) leva-se a cabo de preferência a oxidação utilizando ácido 3-ciorperbenzóico. Para a síntese das sulfonas com a fórmula geral (VII), utilize-se de preferência Gxone™.
Podem obter-se os tioéteres com a fórmula geral
podem ser obtidos por uma desoxigenação em N dos compostos com a fórmula geral V Esta reacção ó preferivelmente levada a cabo utilizando bromcacetato de etilo na presença de trietilamina (Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 3145). Em alternativa, esta m&úç&ú pode ser conseguida pela utilização de fosfíto de trietilo em dimetílformamida.
Pode obter-se um composto com s fórmula geral im fazendo reagir um composto com a fórmula geral (III), na os substituintes X e Z tenham o significado que lhes foi atribuído acima neste documento. Esta reacção e uma , » - Ί , a nabo de preferência na condensação e e levada a cao^ , , . , . , . . mót-ndos que são conhecidos presença de amónia, utiiizanao metoa para outros aldeídos.
Uma concretização adicional da invenção é a utilização de um composto com a fórmula geral (II), em que o substituinte X tenha o significado tal como se definiu acima neste documento, para o fabrico de um composto com a fórmula geral (I), tal como se descreve no processo mencionado acima.
Uma concretização composto com a fórmula geral adicional da invenção é um
(II), no qual X seja CR'; SR2; (SO)R?; (S02)R ou CH2-Q; Q represente OR1; SE"; SOE"; ECqlv.? NPlRq NH-CH2-ou halogéneo; R1 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo C1-C3; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-l-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-l- propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroxirnetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-tlmetílo; trifluorometilsulfonilo; trimetilsilanilo; tri-ísopropilsilanilo; t-butildimetilsilanilo; fenildimetilsilanilo; 1,3-di-t- butildimetilsilaniloxi-2-propilo; 3-t- butildimetilsilaniloxi-2-t- butildimetilsilaniloximetil-l-propilo ou um grupo w'x2 ;»· A: represente um grupo metileno, etileno ou propileno; oMíique ciano; ·:η; rooxi ; o; R seja alquilo ál BE L ΐ. 1 f O S f O? íll. .1Be t i 10} dihidroxi-1-propilo; 2,3- 2-hidroxi-i-etiio; 2,2- ίν·:>;ί dl_Q1, Β'ί R* sejam are independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio; metilo, etílo, 2-morfolinoetilo, ou formem em conjunto um anel som 5 a 7 membros, soturodo ou não saturado, opcionalmente substituído com um grupo metilo e contendo um ou dois heteroátomos, independentemente seleccionados de entre N ou C; com a limitação de que X = 0R; nâo seja OH nem 0- alilo.
De preferência, o substituinte X referido está localizado na posição 4 do anel fenílico.
Os 2,6-diclorobenzaldeídos são intermediários valiosos para o fabrico de compostos com a fórmula geral (I) de acordo com a invenção. 0 2, S-dicloro-3- hidroxibenzaldeído e o 2,6-dícloro-4-hidroxibenzaldeído são conhecidos integrando o estado da técnica. 0 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído havia sido sintetizado a partir do 3-hidroxibenzaldeído (Eur. J. Me d. Chem. 1993, 28, 103-115), mas num processo que necessita de utilizar o gás cloro altamente tóxico e leva a subprodutos, uma vez que o processo não permite uma síntese ecoídmtleo devido aos seus rendimentos muito pequenos | < 4 I); para além disso, a utilização necessária de clorofórmio trás consequências ecológicas substanciais. A outra reacção conhecida por intermédio de uma sequência de bromação e Grignard torna necessário utilizar 4 passos completamente, incluindo uma bromação estequiométrica com bromo e a utilização do éter ciorometilmetilico tóxico para proteger o fenol. Para iâlêss disto, o rendimenro global é de apenas 40 I.
Esta invenção proporciona um processo melhorado para o fabrico de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído 2,6-diclcro-4-hidroxibenzaldeído. Este processo e caracterizado por uma metalação do 2,4-diclorofenol ou do 3,5-diclorofenol, protegidos, com uma base de lítio, seguindo-se uma reacção com um éster ou com uma amida do ácido fórmico, e da desprotecção e isolamento dos produtos referidos. Uma base de litio adequada é o metil-lítio, o n-butil-lítio, o sec-butil-litio, o t-butil-lítio, o di-isopropilamideto de lítio ou o bis-trimetilsililamideto de lítio, e prefere-se o butil-lítio. Um solvente adequado é o éter díetílico, o tetrahidrofurano ou o 1,2-dimetoxietano, preferindo-se o tetrahidrofurano. Leva-se a cabo o passo de metalação a entre -100°C e -60°C, de preferência a entre -80°C e -70°C. Os grupos protectores adequados são o tri-isopropilsilanilo, o t-butildimetilsilanilo ou o fenildimetilsilanílo, e prefere-se o tri-isopropilsilanilo. Os derivados de ácido fórmico adequados são o formato de metilo, o formato de etilo, a dimetilformamida c-u a N-formilpipreridina, e prefere-se a dimetilformamida. Este processo também se pode aplicar para o fabrico de 2,6-dicioro-3nidroxibenzaldeído e de 2, ó-di hidroxibenzaldeído de acordo com esta invenção. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico", tal como utilizada acima neste documento, refere-se aos sais de convencionais de adição a ácido ou de adição a base, que mantém a eficiência biológica e as propriedades dos compostos com a fórmula (I) e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicas, adequados e não tóxicos. Incluem-se numa amostragem de sais de adição de ácidos aqueles que derivam dos ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o acido sulfúrico, p ácido sulfâmico, o ácido fosfórico e o ácido nítrico, e os derivados de ácido orgânicos, tais como o ácido p-toluenossulfónico, o ácido salicílico, o ácido metanossulfónico, o ácido oxálico, o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido iáctico, o ácido fumárico, e outros semelhantes. Incluem-se numa amostra dos sais de adição de base, os derivados de hidróxidos de amónio, potássio, sódio e amónios quaternários tais como, por exemplo, o hidróxido de tetrametilamónio. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, de um fármaco) num sal, é uma técnica bem conhecida dos químicos farmacêuticos para se obter uma estabilidade física e química melhoradas, bem como melhores propriedades de higroscopicidade, fluxo e solubilidade, dos compostos (veja-se, por exemplo, H. Ansel et ai.,
Pharmaceutical Dosage Fornas snd Drug Delívery Systems, 6a Ed., s ' " , págs. 196 e 1456-1457.
Os compostos com a fórmula m e os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dcs compostos com a fórmula i;IJ podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas pela via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drageias, de cápsulas de gelatina duras ou moles, de sciuções, de emulsões ou de suspensões. A administração pode no entanto também ser efectuada pela via rectal, sob a forma de supositórios, e pela via parenterica, por exemple sob a forma de soluções inj ectáveis.
Podem processar-se os compostos com a fórmula (Ij em conjunto com veículos inertes do ponto de vista farmacêutico, orgânicos ou inorgânicos, para a produção de preparações farmacêuticas. Pode utilizar-se a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, os ácidos esteáricos ou os seus sais, e outros semelhantes, por exemplo, com a natureza desses veículos, para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas duras de gelatina. São veículos adequados para cápsulas moles de gelatina, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis líquidos e semi-sólidos, e outros semelhantes. De acordo com a natureza da substância active, não são no entanto, necessários quaisquer veículos, habitualmente, no caso das cápsulas de gelatina moles. São veículos apropriados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais, e outros semelhantes. São veículos adequados para supositório, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, os polióis semi-sólidos ou líquidos, e outros semelhantes .
As preparações farmacêuticas podem, para além Jisto, conter conservcntes, solubilizadores, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, saborizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de dissimulação do sabor ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias com valor terapêutico.
Os medicamentos contendo um composto com a fórmula (I) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um veiculo inerte do ponto de vista terapêutico, são também objecto da invenção presente, tal como o e um processo para o seu fabrico, que inclui levar-se um ou mais compostos com a fórmula (I) e/ou sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico desses compostos, e, se tal se pretender, uma ou mais outras substâncias com valor terapêutico, a uma forma de administração galénica, em conjunto com um ou mais veículos inertes do ponto de vista terapêutico.
Por causa da sua actividade como inibidores da torooMOS quinase, e de preferência ca quinase e-met, os compostos a fórmula geral u) são ingredientes valiosos em terapêuticas que alvejem o tratamento do cancro e de ontr&a doenças a que corresponda um aumento da expressão do receptor do c-met ou de receptores de qumases com este relacionados. Os dasqfdiohód com a fórmula geral f I? bloqueiam tipicamente a actividade de fosforilação da quinase , com uíís ICd,i de entre 0,5 nM e 5 μΜ.
Foi esta razão a dosagem diária dd um composto de acordo com a invenção presente e pode variar entre limites largos e também terá que ser ajustada as necessidades individuais de cada caso particular. No caso de uma administração por via oral, a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg por dia, de um composto com a fórmula geral (I) ou a quantidade correspondente de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A dosagem diária pode ser administrada de uma só vez, ou repartida em várias doses e, para além disto, também se poderá exceder o limite superior quando se determinar que tal é indicado.
Os exemplos e as preparaqões seguintes ilustram a invenção, mas não se pretende que limitem o seu âmbito.
Exemplos
A Síntese de 2,6-diclorobenzaldeídos substituídos Exemplo AI
t, é···::; x ··:: λ r iro- d -r: 1 Orox :·. r; do íM did'i idíd
Preparação de isopropilsíliloxibenzeno (Al.l) A 0°C adicionou-se a uma solução agitada de 4,03 § (25 mí&l} de 3,5-diclorofenol e 6,70 g (62,5 iranol) de 2, β-lutidina em 75 ml· de CBzCU seco, 3,96 g (32,5 de triflato de e agitou-se a mistura a esta temperatura durante 2 horas. Depois de uma hidrólise com água (15 mL) iavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl, secou-se sobre ig®:* e evaporou-se à secura. Uma cromatografia do produto em bruto sobre silicagel, utilizando iso-hexanc como eluente, permitiu obter Al.l sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento quantitativo. RMN de (250 MHz, CDC13) 8 = 1,03-1,15 (m, 18H, CH3) ; 1,16-1,35 (m, 3H, CH) ; 6,73-6, 80 (m, 2H, 6, 92-6, 98 (m, 1H, } » RMN de (62,9 MHz, CDC13) δ = 12,7 (CH) ; 18,0 s.j:i·« .i. i ·",· ·..·',· .*. ·&..<., v JCHrom· ) i 135,2, 157,4 (Carom>) .
Aumento de escala
Adicionou-se ao longo de uma hora, a uma solução de SOO g de 3,5-díclorofenol e 330 mL de 2,6-lutidina em 3,0 L de CH;::CIs seco, 400 g de triflato de tri-isopropilsílílo, a 0°C, e agitou-se a mistura durante mais 3 horas a esta temperatura. Depois de uma hidrólise com 1,0 L de água, lavou-se a fase orgânica com solução saturada da-duCd, secou-se sobre dgSCO e evaporou-se d secura (a 70°C/80 mbar). Retomou-se o residuo em éter de petróleo e filtrou-se através de silicagel para se obterem 360 g (92 ij de AI.1 sob a forma de um cleo incolor.
Preparação de 2, 6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído (Al) e de 2,6-dicloro-4-tri-isopropilsililoxi-benzaldeído (A1.2)
Adicionou-se uma solução n-BuLi (2,5 M em hexano, 9,4 mL, 23 mmol) a uma solução agitada de 7/49 g (23 mmol) de Al.l em THF seco (30 mL) em atmosfera de azoto, e mantendo a temperatura abaixo de -67°C. Depois de se agitar durante 45 minutos a adicionaram-se 2,14 g (29 mmol) de dimetilformamida seca mantendo a temperatura abaixo de -65°C. Deixou-se a mistura aquecer até -10°C. Depois de uma hidrólise com solução de KC1 2N saturada em NaCl (25 mL), separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica de um dia para o outro sobre MgSCg e evaporou-se a secura. Adicionou-se hexano ao resíduo (20 mL) e separou-se por filtração o Al que precipitou (4,37 g, 23 mmol), lavando-se com hexano (5 mL), p. f. 223-230°C. RMN de Ή (250 MHz, DMSO-D6) 8 = 6,94 (s, 2H, CHdIOItl. ; 10,25 (s, H CK=0), 11,46 (s (lg) , 1H, OH)-. RMN dti rtff (62,9 MHz, pífSCiHA) δ ·· 117,0 120,/, IJOp op, 162,1 (Carom.)/ 137,2 (CPPPP .
Isolou-se uma pequena quantidade de 2,6-dicloro-4-tri-iSopr0pilSilil0xiben2a.ldeido (Al .2) das água mães de iso-hexano, por cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etílo a 20:1). RMN de (250 MHz, ÇDCiií δ = :)1¾¾. CH3) ; 1 .* 12 ·νΊ d o (m, 3H, CH); 6,83 s, 2H, C ; 12141. (s, 1H, CH=0). RMN de “C (62,9 MHz, CDC13) δ = 12,7 (CH) ; 17,9 íCIfii í m,S (CHarom.) ; 123,4, 138, 9, 160, 4 ( C ); 187,9 (CH=0).
Pode conseguir-se a desprotecção do grupo fenoxilico por um processo habitual, utilizando Bu4NF em THF e purificando por cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) (veja-se o exemplo A3).
Aumento de escala
Sob atmosfera de azoto e mantendo a temperatura baixo de adicionou-se a uma solução de 360 g de Al.l em 2,6 t de THF seco, 443 mL de n-BuLi (2,7 M em hexano) . Depois de se agitar durante 2 horas a -70°C adicionaram-se 120 mL de dimetilformamida seca mantendo a temperatura abaixo dos -65°C. Deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente < ie um dia para 0 outro. Depois da adição de 700 mL de HC1 . 4M agitou-se a mistura vigorosamente durante 1 hora á temperatura ambiente.
Separaram-se então as fases (pode ser necessária a adição de NaCl sólido) e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evaporando-se em vazio. Uma recristalízação do precipitado a partir de permitia obter 154 g PP 0) d® Al.
Exemplo A2
Preparação de f > isopropilsililoxibenzeno (A2.1)
Uma reacção análoga a que foi descrita no exemplo A .1, partindo no entanto de 2,4-d.iclorofenol, permitiu obter-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento quantitativo. RMN de P (250 MHz, CDC13) 6 = 1, 07-1,18 m, 18H, CH;ui P (m, 3H, CH) ; §,-:fg (d, 8,8 Hz, 1H, ClaU3.il;? 7,07 (dd, 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H, c,r;; 7,34 (d, 2,5 Hz, 1H, Carom. ; RMU ·'$« BÇ. .)22,)9 IBt, C)DC 1::2: 13,.2 (CR t- ' ''''P-í ·* í. uví f u ^...¾¾¾¾¾...; .. -utP:® 1¾...¾.¾¾¾· í £<' ·'·' ··· 110,1 151, P 1)2,,^ ( .
Preparação de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído
Uma reacção análoga a descrita no exempla Al, mas em que se partiu de à'S,Xf permitiu obter o composto em tituio sob a forma de um sólido branco. RMN de :H (250 MHz, δ = 7,19 (d, 8,8 Hz, 1H, CH; srom.) / 7,39 (d , 8, co Ή . N 1 H, CHarom. ) 10,33 (s, 1H, CH=0), 10,92 1 (s (lg), 1H, OH) . RNN de "::C ( 62, 9 MHz, DMSO- -D6) 6 = .i-w x'-! .0. ^ Ã 1 121,9, 123, 8 130 ,2 (cif í 131,6 (CHarom. ) 153,5 í 190,5 (CH=0). Exemplo A3
Preparação de 3,5-dicloro-(tri- isopropilsililoximetil)benzano (A3.1)
Uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo Al.1, mas partindo de álcool 3,5-diclorobenzílico, permitiu obter o composto em titule sob a forma de um óleo incoior, com rendimento qualitativo.
Preparação de 2,6-dicloro-4-(tri- isopropilsililoximetil)benzaldeído (A3.2)
Por uma reacção análoga à descrita na exemplo Al, mas partindo de A3.1 e hidrolisando com água gelada em vez de solução aquosa de HC1, obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor que solidifica quando deixado em repouso (eluente: iso-hexano/acetato de etilo 20:1). RMN de H (250 MHz, Ip-Cto δ = 1, 03-1,28 (m, 21H, r ; 4,82 (s, 2H, 0CH2) ; 7/37 (s, 2H, &asc.KiJ ; 10,41 (s, 1H, CH=0). RMN de ^0 (62,9 MHz, CDC13) δ 12,0 (CY) ; 18,1 í:€tb5? 63,6 (0CH2); 126,8 ( H ); 128,6, 137,2, 149,0 C . ); 188,8 (CH=0) .
Aumento de escala
Adicionou-se a uma solução de 70 g de A3.1 em 220 mL de tetrahidrofurano seco, sob atmosfera de azoto e mantendo a temperatura a um valor inferior a -70°C, 13L de n-BuLi (1,6 M em hexanoj. Depois de se agitar durante 45 minutos a adicionou-se 28 mL de dímeti 1 formamida seca mantendo-se a temperatura inferior a -65°C. Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos a --75¾ e depois deixou- se aquecer sté 0°C ao longo de 3 horas. Findas 2 horas a 0°C, adicionaram-se 150 mL de água gelada e 15C mL de éter. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 100 mL de éter. Lavou-se o cantpnto das fases etereas com solução aquosa de NaCl, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Rendimento: 73 g 195 %) de A3.2 sob a forma de um óleo castanho claro que solidificava quando armazenado sobre gelo.
Preparação de Ί * -hidroximetilbenzaldeído (A3)
Dissolveram-se em tetrahidrofurano seco (20 mL), 426 mg (1,2 mmol) de A3.2, e adicionou-se a solução, a temperatura ambiente, uma solução de n-Bu4NF (1,3 mL, 1 M em THF, 3 mmol) , deixando-se sob agitação de um dia para o outro. Depois de se concentrar em vazio isolaram-se 134,0 mg de A3 por crornatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 2:1), sob a forma de um sólido incolor, p. f. 109-110°C. RMN de ' B (250 ", " - δ = 1, 99 (t, 4,4 Hz, 1H, H ; 4,74 (d, 4,4 Hz, 2H, Om*}} 7,40 ( S , 2 ri, v-íiarom.) r 10,48 (s, 1H, CÍSé# RMN de MHz, SMtU; I -- 63,4 rOO&íi ! X A'.· ;>S 137,4, 147,9 (Carom.)/ 1 ÍSÍ ;VmV;,VYí
Aumento de Escala
Adicionou-se a uma solução de 65 g i'% ’|§ mol) de A3.2 em 1100 mL de etanoi e a 50°C, 180 mL de solução 0,25 N de C e agitou-se a mistura durante 6 h a 8¾¾. Retirou-se o etanoi em vazio o que levou o produto a precipitar. Adicionaram-se 700 mL de acetato de etilo/éter de petróleo (a 2:1), e lavou-se a fase orgânica com água e com solução aquosa de NaCl, secando-se sobre sulfato de sódio. Diminuiu-se a solução para cerca de 100 g e adicionaram-se-lhe 200 mL de éter de petróleo quente, aquecendo-se a 50CC durante um período curto. Depois de se manter a temperatura ambiente de um dia para o outro, separou-se ο A3 que precipitara por filtração, e lavou-se com éter de petróleo/acetato de etilo (a 15:1). Rendimento: 24,3 g (66 %). Uma purificação das águas-mães por cromatografia em coluna permitiu obter mais 4 g de A3.
Preparação de (3,5-dicloro-4-formilfenoxiacetato de metilo (A4)
Agitou-se durante 2 horas a 60°C uma mistura de 382 mg (2,0 mmol) de AI, 337 mg (2,2 mmoi) de bromoacetato de metilo, e 387 mg (2,8 ggtól-s de carbonato de potássio, em 6 Μ:: de acetona seca. Cepoiç de iiltr&sâs e de «e remover o purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilo a 4 Rendimento: 508 mg (97 %} de A4, sólido incolor. ,1¾ í ;
i. :Sf
, V: 1 55 7 "C Kl 1 5 -·· ΓΝ··'···:'·ν· „,·''·· ':· .&' ..... ti Ά' _;· Χι'λ'χ Xv v··'cb v' 65,2 liH, .· Λ 1 '·* ·£ ;V ·,<· y $· ·. y :: ;‘tt;7;','.'v :·' Λ · ·' ? . X ;I 00 * ;f ..ift.i.f -í. 1€S,13 v 1 í i 55' 6
Exemplo A5
Preparação de £3,«·»!:£J de etilo (A5)
Por uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo A4, mas fazendo a reacção com bromoacetato de etilo, obteve-se 94 % de A5. RMN de !Η (250 MHz, CDClid : δ = 1,32 (t, 7,2 Hz, 3H, CBAí 4,30 (q, 7,2 Hz, 2H, CH2) ; 4,68 \9, 2H, CH2) ; 6,92 (s, CHarom.) t 10,4x (s, 1H, CH=0) . ê '3 16 Vv <v. .V p .··· >< ·
Preparação de formilfenoxi)acetonitrilo (A6)
Por uma reaeçãc análoga a que se descreveu no exempic mas em que se partiu de brcmoacetonitrilo, obteve-se 87 % de A6. RMN de H (250 MHz, CDC13) : δ = 4,87 (s, 2H, CH2) ; 7,02 (s, 2H, ClteJí 10,42 (s, 1H, CH=0) . RMN de 13C (62,9 MHz, CDC13) : δ = 53,7 (CH2) ; 113,7 187,5 (CN); 116,4 (CHâroffi.) ; 125,1, 139, 3, 159, 1 (Carom.); (CH-0).
Exemplo A7
Preparação de óxido de (3,5-dicloro-4-formilfenoximetil)dimetilfosfina (A7)
Adicionaram-se a uma solução de 191 mg (1,00 rnrnol) de AI em 4 ml de dimetilformamida seca, 139 mg (1,1 mmoi) de óxido de ciorometildimetilfosfina e 194 mg (1,4 ) de carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura nm reactor de microondas, até 200°C durante 10 minutos. Depois de se retirar o solvente e de uma cromatografia em coluna sobre silicagel íticlcí;mcr::ísm-I a 95:5), obtiveram-se 149 mg (53 %) de Ri, sob a forma de um sólido incolor, p. £. 136-139°C. 13,5 Hz, 7,36 Cs, 2H, δ = 1,52 (d, RMN de Ή (250 £ 6H, „ : 4,53 (d, 6,6 R:í:(· 2H, 10,29 (s, 1H, CH=0). RMN de (62,9 MHz, CDC13) : I = 14,0 (d, 69,0 Hz, PCH3) ; 67,3 (d, 78,7 Hz, 1 116,5 (€i4í:5í;:;J ; 122,9,
Idlql C ) ; 162,1 (d, Xíqlfc, 127,¾ (CH=0) . RMN de 31P (101,3 MHz, DMSO-D6) : 3 = 39,2 (C3P=0) .
Exemplo A8
Preparação de ^áú)' [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi)benzaldeído (A8)
Adicionou-se a uma solução de 6,64 g (35,0 mmol) de Àl:í 10,03 g (38,0 mmol) de trifenilfosfina e 5,06 g (38,0 mmol) de (rac)-2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-metanol em 100 mL de tetrahidrofurano seco, uma solução de 6,48 g :··3?>δ iMíálj de azodicarboxilato de dietilo em 20 mL de tetrcbidrofurano seco e agitou-se a mistura de um dia para o outro a temperatura ambiente, Depois de se retirar o solvente e de uma eromatografia em coluna sobre silicagel (hexano/acetato de etilc a 4:1), obtiveram-se 6,12 g (57 %) de AS sob a forma de um óleo incolor que solidifica quando é armazenado sobre gelo.
1,46 (S, ?H de H (250 MHz, r :···-?·ΐ;:' :·' í M - C;: d = 1,41 (s, 3H, (m, 5H, GHOR e 6, 95 (s, H CHarom.) ; 10,41 (s, 1H, CH=0) . RMN de -¾ {62,9 MHz, ΙΑ::.*· * - 25, 3, 26,8 (CH3) ; 66.4, 69, 6, 73, 6 (CH, CH2) ; 110,3 (C) ; 116,3 ; 123.4, 133,2, 161,8 (Carom.); 187,8 (CH=0) .
Preparação de (R)-2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil- |1,3] "dioxolano-4-ilmetoxi)benzaldeído (A8.1)
Por uma reacção análoga a descrita no exemplo A8, mas partindo de Pá Pdisastilpl obteve-se A8.1 com um rendimento de 63 %.
Preparação de (S)-2,6-dicloro-4-(2s2-dimetil- [I,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)benzaldeído (A8.2)
Por uma reacção análoga a descrita no exemplo A8, mas partindo de ·.$} -1,2-disat.ii ··· [ 1,3 J •••rdοκcdanc····4"·'ôo^ncà , obteve-se A8.2 com um rendimento de 55 %>.
Exemplo A9
Preparação de 2,
Preparação de 2,6-dicloro*-4-tiometilbenzonitrilo (A9.1)
Adicionou-se a uma solução de 20,0 g 193 moi) de 2, ri 1,0 (Pestic. Chem., Proc. Lnt.
Congr. Pestic. Chem. 2a, Tahoori, A. (Ed.) 1972, 5, 125— 139) em 250 mL de 2-butanona seca a -78°C, 7,1 g 1101 mmol) de tiometilato, e deixou-se a suspensão agitada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Femoveram-se em vazio todas as componentes voláteis, adicionou-se água (200 mL) e extraiu-se a mistura por três vezes com CH2CI2 (100 mL de cada vez). Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre 1¾¾¾ e concentrou-se sob pressão reduzida ate 1/3. Mantendo a solução a -78°C de um dia para o outro precipitaram 12,0 g (59 %) de A9.1 e foram utilizados sem purificação adicional. Purificou-se uma amostra analítica por cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 9:1). RMN de H (250 MHz, CDC13) δ = 2,52 (s, 3H, SCH3) ; 7,18 (S, 'SÍÇ C;'V:íS5S;., j ,
RMN de : '::C (42,19 MHz, 0: 1C14 δ = 14,9 (SCH3); 109,5 (Car0m.) ; 113,8 (CN) - 124,0 (CHarom.) ; 138,4, 149,C
Preparação de 2,6-dicloro-4-tiontetilbenzaldeído á-S; 11 seco, e i •Síilitít'
Msib.i. 1 de A9.1 em 65 mL de QL-Ct lentamente, mantendo a temperatura inferior a 1°C, smluçlo de 9,24 g 165 mmol) ds hidreto de 165 mmol) (54 Lta uma di- seco. Passados 30 isobutilalumínio em 65 mL de minutos sob agitação a 0°C, deixou-se aquecer a mistura reaccionai até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 75 minutos. Verteu-se a mistura reaecional por sobre uma mistura de gelo (250 g) e HC1 (300 L a 1:1), e agitou-se vigorosamente durante 1 hora. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com Chçvl;: (200 mL de cada vez). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas por duas vezes com uma solução aquosa de NaHCCg a 5 % (250 mL de cada vez), uma vez com solução saturada de NaCl (250 mL), secou-se sobre e evaporou-se »ât.é a secura. Uma cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 9:1) permitiu obter 10,7 g (48 mmol) de A9 sob a forma de um sólido amarelo pálido, p. f. 87* 5Τ'. ^ RMN de Ui (250 MHz, CDC13) δ = 2,53 (s, 3H, SCH3) ; 7,16 (s, 2H, CHarom.) ; 10,43 (s, 1H, CH=0) . 125, 6 RMN de (62,9 MHz, CDC13) 12f -37,8, δ = 14,8 (SCH3) ; : 188,0 (CH=0).
Exemplo AIO 2, diCíl "" 4 tí-deido (AIO)
Adicionou-se a uma solução de 100 mg (0,452 mmol) de A9 em 6 mL de diclorometano e 4 mL de acetato de etilo a -40°C, uma solução de 142 mg (0, 452 mmol) de ácido 3- 55 cloropercxibenzóico la 55 %) em 4 mL de acetato de etilo, ao longo de cinco minutos. Depois de se agitar durante 2 h a -40°C, deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente, e depois adicionaram-se-ihe água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com NaOH 0,i M, secou-se sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente em vazio. Uma purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 1:1) permitiu obter 35 mg (33 %) de M.v>- p. f. 100-102°C. RMN de H (250 MHz, CDC13) 6 = 2,82 (s, 3H, CH3) , 7,65 (s, 2H, 3-H/5-H), 10, (s, 1H, LHO). RMN de T (62,9 MHz, ODCLd 6 = 43,7 (CH3) , 124,5 (C-3/C-5), 132,1 (C-l), 137,7 (C-2/C-6), 152,5 (C-4), 187,9 (CHO).
Exemplo Ml A separação cromatográfica do exemplo AIO permitiu obter-se também 20 mg (17 %) tM All, p. . 125- de (250 MHz, (Η, 3-H/5-H) , 10,50 {, 1H, δ = 3,14 (s, 3H, CHO) . ,·:\ .-: ·. 18 ,·:\ .-: ·. 18 * ;CHX>
Exemplo AI2 2 , -4- < Κ:-^¾¾.Í-ϊ^.3Γϊ Éi^-.XÍÍ^Ϊ3· (Mj j
Adicionou-se a uma solução de 3,00 g (15,7 mmol) de Al e 1,4 mL (19,7 mmol) de 2-bromoetanol em 50 mL de dimetilformamida seca, 3,06 g (22,1 mmol) de carbonato de potássio, e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 2 horas. De meia em meia hora adicionaram-se-lhe 0,2 mL de 2-bromoetanol até não se observar nenhum Al por CCF (hexanos/acetato de etilo a 1:1). Retirou-se o solvente em vazio e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se a secura. Tratou-se o resíduo com éter e separou-se por filttsglo para se obterem 1,03 g (82 8) de A12, p.f. 83- (250 MHz, ax:l.;€ ϋ = 4,02 (t, 2H, 2'- , 6,96 (s, 2H, 3-H, 5-H), 10,50 (s,
RMN de H H), 4,13 (t, 2H, H 1H, CHO). RMN de "d: (€2,9 MHz, ' δ - 60, 9 (í>£M , 70,3 ÍC-1', 116,2 {C—3, C-5), 123,1 ÍC-1), 139,1 (C-2, C-6) , 161,9 {C—4), 187,7 (CHO).
Exemplo A13 2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxi-l-propoxi)benzaldeído (A13)
Por uma reacção análoga à que se descreveu no exemplo A12, mas partindo de 3-bromo-propano-l,2-díol e de hidreto de sódio, e purificando por HPLC a escala preparativa sobre IP 18 (gradiente de metanol-água) obteve- se 25 % de Ά13, p. f. 52-55°C. RMN de H (250 MHz, CDC13) 6 = OH) , 3,75 (mc, 1H, 3'-H), 3/í 38 C , 1H, 3'—H), 4,11 (mc, 1H, 2'-H), 4,11 (s, 2H, 1'-H), 7 r 92 ( .s, 2H, 3-H/5- -H), 10,40 (s, 1H, CHO). RMN de -ó: (62,9 MHz, CDC13) δ - 63,6 (C-3') , 70,26 C -j, 70, 34 (C-2'), 116,6 (C-3/C-5) , 123,7 (C-l), 139,5 (C-2/C-6) , 162,0 (C-4) , 188,1 (CHO).
Exemplo AI4 trifluorometanossulfonato de 3,5-dicloro~4-formilfenil (A14)
Arrefeceu-se uma biiUtmPo de 500 r? f de AI em « ,f Q ml de seca até 0°C e adicionou-se-lhe 812 mg miol; de anidrido agitando-se à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Verteu-se a mistura por sobre t.ma mistura de gelo e 8 aL de HC1 6 n e extrali-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapcrou-se a secura, purificands-se c reskduo por crornatografia sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 5:1) para se obterem 680 mg (80 %) de AI4 sob a forma de um óleo incolor. RMN de XH (250 MHz, CDCI3) δ = 7, 40 (s, 2H, 2-H/6-H), 10,47 (s, 1H, CHO). AÉt OóO Mi, IO, S:: ΟΟ,ΟΟ O IO O )0-4), 1 δ iilfl í«> Citi Í > :·· ····... r · ír; ; · V N,· ··'>·.; ·: ··· ·'· >· ' · ·. " Λ · >
Exemplo A15
Preparação de formilbenziloxiacetato de etilo (A15)
Arrefeceu-se num banho de gelo uma solução de 500 mg (2,4 mmol) de A3 em 5 mL de dimetilformamida seca, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se 73 mg (3,0 mmol) de hidreto de sódio, agitando-se a mistura durante 10 minutos. Depois de se lhe adicionarem 410 mg (2,6 rttó.) de bromoacetato de etilo, aqueceu-se a mistura a 110¾ durante 8 h. Removeu-se o solvente em ψ%Ζ:ί® e retomou-se o resíduo ffit acetato de etilo lavando-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se 1 secura. Uma purificação do resíduo por crornatografia em coluna sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 4:1) permitiu obter 40 mg (6 %) de A15. RMN de (500 MHz, llPCIaJ 6 = 1,24 (t, 6 Hz, 3 H, CH5); 4,11 (s, 2 H, CH2); 4,19 (q, 6 Hz, 2H, CH2) ; 4,60 (s, 2 H, CH2); 6,96 (s, 2 H, CHarom.) ; 10,42 (CH=0) . RMN de nC (125,8 MHz, CDC13) 6 = 12,7 (CH3) ; 60,5 (CH2), 66,9 iCR;:) ; 70,2 (CH2) ; 126,5 (C-2/C-6) ; 128,3 (C-4); 136,1 (C-3/C-5) ; 143,4 (C-l) ; 168,7 (COOR), 187,4 (CH=0).
Exemplo A16
Preparação de 2,6~dicloro-4-bromometilbenzaldeído
Adicionou-se a uma solução agitada de 480 mg (2,3 mmol) de A3 em 20 mL de tetrahidrofuranc seco, 21,0 mg (0,8 mmol) e tribrometo de fósforo, e agitou-se a solução durante 3 horas a temperatura ambiente. Depois de uma hidrólise (15 mL) separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de Na Cl (10 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por cromatografia em coluna sobre silicagel {iso-hexano/acetato de etilo a 9:1). obtiveram-se 236 -r-g (0,9 gctoil de Aâ 6 . RMN de Hf (250 iBsp SDÇlUi δ = 4,38 (s, 2H, CIlíBr) ; 7,42 s, ; 10,46 (s, 1H,CH-G). RMN de ::;;C (62,9 MHz, LLCi.:. : 6 = 29,9 (CHulr); 150, 0 (Carom.); 13G, 2 H ; 137,3, 144,1 C ; 188,3 (CH=0).
Exemplo A17
Preparação de 2,6“dicloro-4-clorometilbenzaldeído
Adicionou-se a uma solução agitada de 470 mg (2,3 mmol) de A3 e 255 mg (2,5 mmol) de trietilamina em 20 mL de diclorometano seco, 289 mg (2,5 mmol) de cloreto de metanossulfonilo, e agitou-se a solução à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois de uma hidrólise (15 mL) , separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl (10 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Obtiveram-se 236 mg (0,9 mmol) de AI7 por cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 9:1).
Je :;L ' mm, :···:>;: ,·*> 9 ’·. ,» ;> · ··.,·: :; v.lv .-x c >s · fi 'v ·: .. Λ
.....χ·.M i i.SLjL, 137., 3, 14 5,7 133,3 0,3-3.-
Exemplo A18
Preparação de t, (AI 8)
Adicionou-se a uma solução de 50C mg (2,44 mmol) de âi e 617 mg de trietilamína em 20 mL de dieiorometano seco, yB:» Aglugld de 488 mg :1,¾¾ mmol) de cloreto de p-toluenossulfonilo em 5 mL de solver-te, a 0-5°C, e deixou-se aquecer ao longo de i hora ate à temperatura ambiente. Lavou-se a fase orgânica com água diversas vezes, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (heptanc/acetato de etilo a 3:i) permitiu obter 180 mg (21 0) de A18, p. f. 77-80°C. RMN de (250 MHz, CDC13) : δ = 2,48 (s, 3H, CH3), 5,03 (s, 2H, 0CH2), 7,24 (s, 2H, 3-H/5-H), 7,38 (d, 2H, 2'-H/6'-H), 7,79 (d, 2H, 3'-H/5'-H), 10,42 (s, 1H, CHO) . RMN de ::7 (62,9 MHz, CDC13) : δ = 22,1 (CH3) , 69,2 ( C ), 128,4 (02706-), 129,0 (03/05), 130,5 ( 03 70 5'), 130,7, 133,0, 137,5, 140,4, 146,0 ( C ), 188,5
Exemplo AI9
Preparação «È# formil)benzilmorfolina (A19)
Adícionou-se a uma solução de 215 mg (0,8 SíMoU de AI 6 e 75 mg (0,9 de morfolina em 5 mL de acetonitrilo, 119 mg (0,9 mmol) de carbonato de potássio, e agitou-se a mistura obtida a 80°C durante 4 horas. Depois de se filtrar e ae se remover o solvente em vazio, obtiveram-se 94 mg (0,3 1 de AI9 por cromatografia em coluna sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 4:1). RMN de H (250 MHz, CDC13) 6 = 2,45 (d, 4,6 Hz, 4 &> CddleM 3,48 (s, 2H, NCH2) ; 3,72 (¾ 4,Q Hz, 4 H, KHd) 7,39 (s, 2H, ; 10,46 (s, 1 H, CH=0) . RMN de * "K (62,3 MHz, CDCIsi 6 = 53,7 (OCH2) ; 62,0, 67, 0 (NCH2) - 129,0 ( C . ); 129,9 (Carom.H) ; 137,1, 145,8 (Carora.) ; 1 8 8 7 (CH=0) .
Exemplo A20
Preparação de formilbenziltioacetato de etilo (A20)
Agitou-se uma solução de 200 mg (0,75 mmol) de A16, 98 mg (0,97 mmol) de trietilamina e 99 g (0,82 mmol) de tioacetato de etilo em 4,0 mL de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente durante 8 h. Depois de se retirar o solvente em vazio, retomou-se 0 resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e eiraporou-se k secura, ior cromatografia do resíduo sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 10:1) obtiveram-se 18 0 mg (79 %) de A2 0. ;! ( SCKI: PRvg 'CTiCl .· . ··> ··:· ···: ·> iÇV U ^ A , Ç 21 ·:> . “·>: ·-· :·· :· ·« '? \:· 4 2214; 1 u? Ι,Ρ'Ι ,í . C, 2:1, âr-:-CH.í; 1 ' í 4,2.1. :¾ RMN de "'C (125,8 MHz δ = 14,2 (CH3) ; 32,3
137,1 (C-3/C-5) ; 144,6 (C-l); 169,8 (COOR) , 188,3 (CH=0) .
Exemplo A21
Preparação de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxietil- tiometil)benzaldeído (A21)
Adicionou-se a uma solução de 100 mg (0,373 mmol) de A16 e 32 mg (0,41 mmol) de 2-tioetanol em 4 mL de acetonitrilo seco, 67 mg (0,48 mmol) de carbonato de potássio, e agitou-se durante 4 h a 80°C. Depois de remover o solvente em vazio, retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se a secura. Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 5:1) permitiu obter 30 mg (30 %) de A21. de XH (250 MHz, CDC13) δ = 2,05 (lg, 1H, OH)
2,68 (t, 2H
,;i; δ = 34,5 IS1L) ( 35,0
RMN de ; :X; (62,9 MHz (Ar-CH2~S), 60,9 137,2 (C-2/C-6), 145,6 (C-4), 188,4 (CHO).
Exemplo A22
Preparação de 4-(2-morfolinoetil)-3,5-dicloro-4-formilbenzilamina (A22)
Por uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo mas fazendo reagir com 4—(2— aminoetil)morfolina e eluindo com acetato de etilo obteve-se 19 % de A22. RMN de :Έ (500 MHz, CDC13) δ = 2,41; 2,52; 2,68; 3,66; :M .í 7,44 (CHarom.) > 10,48 (CH=0) ; (má resolução na zona aromática). RMN de l:iC. (125,8 MHz, CflCijJ δ « 50,8 (CMsrCHsí ; 54,0 '} 56,7 (CBi 8' i 57,9 A ) 66,8 (CH30) ; 129,1 (C-4); 129,6 (C-2/C-6); 137,0 (C-3/C-5); 146,5(C-1); 188,3 (CH=0).
Exemplo A23
Preparação de 2,6-dicloro-4-(2-metoxi- etoximetoxi)-benzaldeído (A23)
Adicionou-se a uma solução arrefecida em gelo, de 500 mg (2,6 de AI e 342 mg {2,7 mo i: de cloreto de metoxietoximetilo em 5 mL de dioietiifseca, 82 mg (3,4 mmol) de hidreto de sódio, e agitou-se a mistura a 60°C durante 8 horas. Separou-se o solvente por destilação e retomou-se o resíduo em amónia e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura obtendo-se 370 mg (51 %) de A23, que se utilizou mm purificação adicional. RMN de :H (250 MHz, CDC13) δ = 3,313 (s, 3H, Cft»} # 3,52-3,62 (m, 2H, OCH2), 3,78-3, 88 (m, 2H, OCH2) , 5,32 (s, 2H, 0CH20), 7,09 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,42 (s, 1H, CHO). RMN de 13C (62,9 MHz, CDC13) S = 59,5 (CH3) , 68,8, 71,8 (0CH2) , 93,8 (0CH20) , 118,0 (C-3/C-5), 124,1 (C-l), 139,2 (C-2/C-6), 160,8 (C-4), 188,1 (CHO).
Exemplo A24
Preparação de 2,6-dicloro-4-[2-(terc- butildimetilsilaniloxi)-1-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-etoxi]-benzaldeido (A24)
Por uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo A8, mas partindo de ,, - ~ „ silanilcxí)propan-2-cl e eluindo com heptano/acetato de etilo (a 5:1) obtiveram-se 86 % de A24.
» dá !h (400 MHz, OPC 0,02 (s, 6 H, - , 0,82 (m, 1H, CH), 7,22 (s, 2H, 3-H/5- (m, 4H, CH2OSÍ), 4tTl~4/Í% H), (s, 1H, CHO). RMN de 13C (100,6 MHz, CDCIE δ = -5,16, -5,14 lêíCmí-, 18,2 (COCi.: J , 26,0 (C;CKd d , 62,2 iiHvÓi:; ;· , 80,4 íOCHí > 117,6 :·:>1 „ 112,6 i'C·'·'· 1 i ,· 138,0 (C-2/C-6) , f 6: (C-4), 187,9 (CHO).
Exemplo A25
Preparação de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -benzaldeído )
Agitaram-se 200 mg (0,04 mmol) de A24 e 1 mL (13 mrnol) de ácido trifluoroacético em 1 mL de diclorometano, a temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura a secura e purificou-se por HPLC a escala preparativa (gradiente de metanol-água) para se obter A25. RMN de Έ (400 MHz, CCllljl δ = 3,44-3,66 (m, 4H, CH2OH), (m, 1H, CH) , 4,50 (t, 2H, OH), 7,23 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,28 (s, 1H, CHO). RMN de ;::õ (100,6 1¾ OhCId δ = 60,1 (CH2OH), 81,5 iCCEj, 1 1 (C-2/C-5), 122,0 (C-l), 137,4 (C-2/C-6), 162,4 (C-4), 187,5 (CHO).
Exemplo A26
Preparação de 2,6-dicloro-4-[3-({terc- butildimetilsilaniloxi))-2-(terc- butildimetilsilaniloximetil)-propoxi)-benzaldeído (A26)
Agitou-se de um dia para o outro 3,43 g (18 de Ai, 4,44 g (i 8 4 de éster 3-( 1«,;e- butildimetilsilaniloxi)-2-(terc- butíldimetilsilaniloximetil)propílico do ácido metonossulfónico (Kim, H. S., et aí., J. Med. Chem. 44 (2001) 3092-3108), 3,72 g (27 mmol) de carbonato de potássio e 41 mg i0>IJ mmol) de 18-coroa-6 em 40 mL de dimetilformamida, a 40°C. Adicionaram-se 600 mL de acetato de etilo e 250 mL de solução aquosa de NaCl. Lavou-se a fase orgânica por quarto vezes com solução aquosa saturada de NaCl (80 mL de cada vez), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se â secura. Uma cromatografia em coluna do resíduo sobre silicagel (heptano/acetato de etilo a 10:1) permitiu obter 508 mg (27 %) de A26. RMN de Ή (400 MHz δ = 0,00 (s, 12 H, Si- CH3), 0,83 (s, 18H, tBu), 2,00-2,10 (m, 1H, CH), 3,60-3,73 (m, 4H, CH20Si), 4,05-4,14 (m, 2H, 0-CH2), 7,19 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,26 (s, 1H, CHO). RMN de ·ί:;:€ (100,6 MHz, CDC13) δ = -5,19 18 26,1 43,6 (CH), 60,0 67,0 116,6 (C-?/C-Sj , 122,7 (C-l) , 138,0 C-2/C-6), (C — 4), 188,0 (CHO).
Preparação de 2,6-dicloro-4-(3-hidroxi-2 hidroximetil-propoxi)-benzaldeído (A2 7)
Por uma reacção análoga à que se descreveu no exemplo A25, mas partindo de Ά26, obteve-se A27.
Exemplo A28
Preparação de 2,4-dicloro-(tri- isopropilsililoximetil)benzeno (A28.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo Ά3.1, mas partindo de álcool 2,4-diclorobenzílico, obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento quantitativo. RMN de H (400 MHz, CiJC.l.;;· j 6 - 1,1 (d, 7 Hz, 18 H, CH3) ; 1,15-1,29 ( m, 3 H, CH) ; 4,83 (s, 2 H, OCH2) ; 7,28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H, C5-H ; 7,32 (d, 2 Hz, 1 H, C3-H) ; 7,59 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H) IlLiálS € Mvt, ÇiAllA I :2,1 {Ais v x λ- Α ^ çDCii:f3 ? m* ti 2 t -.-X· ·:ν' >:<- .·· y Preparação de 2,6-dicloro-3- (tri- isopropílsíliloximetil)benzaldeído (A28.2)
Por una reacção análoga à que se descreveu no exemplo A3.2, mas partindo de A28.1, obteve-se o composto em título sob a forma de um óleo incolor que solidificava de um dia para o outro, em repouso (eluente: iso- ΙΐθXâ.nO /cLCOtcltC de etilo a 20: 1) . RMN de Έ (400 MHz, CDCI3) 8 = 1,03-1,15 (m , 18 H, CH3) ; 1,15- 1,29 (m, 3 H , CH); 4,88 (s, 2 H, 0CH2) r 7,44 (d, 8 Hz, 1H, C5- H); 7,8 J (d, 8 Hz, 1H, C6-H), 10, 50 (s, 1H, C=0) . de ' sc (100, 6 MHz, C0C!:: ) δ = 12,3 (CH) 9 18,4 mTr* 62,3 COCiy ; 129,8 ÍCarcffi.H) ; 130,4 C ); 131,6 (Carom.H) f ·*··3 d #··**.» y, 140,3 ( C ) 189,5 (C—0) .
Preparação de hidroximetilbenzaldeído (A28)
Dissolveu-se 3,3 g (9,1 mmol) de A28.2 em tetrahidrofurano seco (80 mL) e adicionou-se-lhe uma solução de n-Bu4NF (10ç0 mL, 1 M em THF, 10,0 mmol) à temperatura ambiente, e agitou-se durante 15 minutos. Depois de se concentrar em vazio, isoiaram-se 600,0 mg (32 I) de A28 por uma cromatografia em ctluím sobre silicagel (iso-hexano/acetato de etilo a 2:1), sob a forma de um sólido incolor, p. f. 93-95°C. RMN de (400 MHz, CDCl»; δ = 4,82 (s, 2H, OCBm f 7,41 (d, 8 Hz, 1H, C5-H) ; 7,67 (d, 8 Hz, 1H, C6-H) , 10,48
RMN de "C MHz δ C . . y 132,1 134,2, 135,2 B Síntese das amidas de tipo "Weinreb"
Adicionou-se ao longo de um período de 30 minutos, a uma solução arrefecida em gelo de 48,9 g (0,491 mmol} de cloridrato de N,C-dimetil-hidroxilamina e 140,0 mL (1,00 mmol) de trietilamina em 650 mL de diclorometano, 100,0 g (0,447 mmol) de cloreto de 3-bromobenzoílo. Depois de se agitar durante mais meia hora, adicionou-se 370 mL de água e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Uma destilação fraccicnada em vazio permitiu obter 101,4 g (93 %) de Bl, p. eb. 114-129cC / 0,07 mbar, sob a forma de um óleo incolor. MS: 246 (ΙΡΆ+).
RMN íl@ L4 (250
7,82 (t, 1H, 2-H).
Exemplo B2 3-iodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (B2)
Uma reacção análoga a descrita no exemplo Bl, mas partindo de cloreto de 3-iodobenzoilo, permitiu obter B2. MS: 292 (IPA+).
Exemplo B3 3 -ii Xib&rsi&
Uma reacção análoga a descrita no exemplo Bl, mas partindo de cloreto de 3-clorobenzoílo, permitiu obter B3. MS: 200 (IPA+).
Exemplo B4 A 10°C adicionou-se a uma suspensão de 136,8 g Wféú mol) de ácido 3-benzíloxibenzóico em 1200 mL de diclorometano, 60,6 g (0,6 mol) de trietilamina. Adicionou-se ao longo de um periodo de 15 minutos uma de 64,8 § (0:,60 mol) de cloroformato de etilo em 100 mL de diclorometano mantendo a temperatura entre 10;:£ e IltmA Depois de se agitar durante 40 minutos e de se adicionar 58,2 g (0,60 mol) de cloridrato de N, O-diinetll-hidroxilamina, adicionou-se uma solução de 60,6 § {0,1(3 mol) de trietilamina ao longo de um período de 20 minutos a 10-15°C. Em seguida a purificação foi feita tal como se descreveu para o exemplo Bl. Rendimento: 131,9 g (81 %) de B4 . MS: 273 (IPA+).
Exemplo B5 CBS)
Adicionou-se a uma solução de 100 g (0,37 mol) de B4 em 750 mL de tetrahidrofurano, 10 g de Pd/C (a 10 %), e hidrogenou-se a mistura a pressão ambiente durante 2 horas. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obterem 66,0 g de B5 (98 %). MS: 182 (IPA+), 180 (IPA-).
Exemplo B6 'S~s&stom |BS|
Dissolveram-se 69,0 g (380 mmcl) de B5 em 500 ml, de dimetilformamida soca, arrefeceu-se até 0°C e adicionaram-se 11,5 g (480 smcI; de hidreto de sódio, deixando-se a mistura sob agitação durante 10 minutos.
Adicionou-se uma solução de 31,2 mL (418 o de éter (clorometil)metálico em 100 mL de diemtilformamida seca a aquela temperatura ao Ibtuiu de um período de 30 minutos. Depois de se agitar a temperatura ambiente de um dia para o outro separou-se o solvente por destilação e retomou-se o resíduo em 400 mL de diclorometano e 100 mL de agua. Lavou-se a fase orgânica com 50 mL de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes com água (80 mL de cada vez) e por último secou-se sobre sulfato de sódio. Removendo o solvente vazio obtiveram-se 73,5 g (87 %) de Í6 sob a forma de um óleo incolor que se utilizou sem purificação adicional. MS: 226 (IPA+).
Exemplo B7
For uma reacção análoga a que se descreveu no exemplo B6, mas partindo de brometo de 4-cianobenzilo, obteve-se B7„ pSÍ
Dissolveram-se em 100 mL de tetrahidrofurano 1,81 g (10,0 mmol) de B5, 1,57 g (11,0 mmol) de álcool 4-clorobenzilico e 3,03 g (15,0 mmol) de tributilfosfina, e adicionou-se a 10°C 3,78 7 (15,0 mmol) de azodicarbonilpiperidina. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente de um dia para o outro . Depois de se separar 0 precipitado, evaporaram- -se as águas-mães a secura e retomou-se o resíduo em acetato de etilo. Depois de uma filtração e uma lavagem solução aquosa de bicarbonato de sódio, com HC1 2 N e com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente em vazio. Por cromatografia do resíduo sobre silicagel (n-heptano/acetato de etilo a 2:1) obtiveram-se 2,8 g (90 %) de B8. MS: 306 (IPA+)
Exemplo B9 3 -ã?-matoxi -íí-sse ti Ibeazassids
Por una r·;;* o ::· análoga à que se descreveu para o exemplo B8, mas partindo de álcool 4-metoxibenzílico, obteve-se B9. MS: 302 ÍIPA+).
Exemylo ΒΙΟ 3- (aliloxi) ^J8N»èté3Si(B10)
Adicionou-se a '<m& solução de 10,8 g (59,6 ininol) de BS e 5,42 mL Γ' .1 * 5 mmol) de bromeoo de alilo em 300 mL de 2-butanona, 41,1 g (298 mmol) de carbonato de potássio. Depois de se agitar durante 15 horas a 60°C, separou-se o soivente por destilação e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e retirou-se o solvente em vazio. Rendimento: 12,1 g (92 %) de E10 sob a forma de um óleo amarelado que se utilizou sem purificação adicional. MS: 222 (IPA+)
Exemplo Bll 4-cloro-17-metoxi-H-metilbenzamida (Bll)
Por uma reacção análoga a que se das-bmvst para o exemplo Bl, mas partindo de cloreto de 4-clorobenzilo, obteve-se Bll.
UB
Por uma reacção análoga ã que se descreveu para o Bl, mas partindo de cloreto de 4-fiuorobenzilo, obteve-se B12. MS: 184 (IPA+).
Exemplo B13 ' 4“£Í«£0“$“ffiá-fcôâti· --F-^Kístuso. -N-irm fcxlís ists asm ida (Bl 3}
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Bl, mas partindo de cloreto de 4-cloro-3-metoxibenzilo, obteve-se B13. MS: 230 (IPA+).
Exemplo B 14 3-benzi1oxi-4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida ÍB14}
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo B4, mas partindo de ácido 3-benziloxi-4-obteve-se B14 . MS: 290
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo £34, mas partindo de ácido 3-benziloxi-4-me* rxiáPrui.U:·/·, obteve-se B15. MS: 286 (IPA+).
Exenjj3lo_B_16
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo B4, mas partindo de ácido 3-metiltiobenzóico, obteve-se B16. C Síntese das "etanonas"
Exemwlo Cl **w*******«ifc********«OTOTm» 1-(3-bromofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanona (Cl)
Dissolveram-se 19,8 mL (140 stísglí de di-xsopropiiamina em 250 mL de tetrahidrofurano seco, e àrrefeceu-se a.tê -1:L'Cí adicionando-se então ao longo de um período de 20 minutos, 87,6 mL de uma solução de n-butil- lítío (1,6 M em hexano, 140 mmol) . Depois de se agiiar durante i5 minutos a -75°C, adicionou-se ao longo de 30 tót-mos uma solução de 13,1 g '93 mmol) de 2-metiltio-4-metilpirimidina em 80 mL de tetrahidrofurano seco, a -7 5°C e agitou-se a mistura durante mais 15 minutos. Em seguida adicionou-se ao longo de 30 minutos, a --7-5¾ uma solução de 25,1 g (103 mmol) de Bl. Deixou-se aquecer a mistura &tê à temperatura ambiente e verteu-se por sobre 600 mL de acetato de etilo/água (a 1:1). Extraiu-se a fase aquosa com 50 mL de acetato de etilo e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente em vazio obteve-se 23,3 g (77 %) de Cl, p. f. 98-101°C. MS: M = 325 (IEA+), M = 323 (IEA-). RMN de 17 (250 MHz, CDC13) : "enol" (75 %) 6 = 2,62 (s, 3H, SCHVí, 5,97 (s, 1H, Cl-Mlb 6,66 1H, 5-H- pirimidinaj, 8/34 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 14,7 (s, 1H, OH) . "ceto" (25 %} 6 = 2,52 (s, 37, SQL/, 4,35 (s, %H, 2-ϋ;::Κ 6,97 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 8,46 (d, 1H, 6-H- pirimidina) .
Exemplo C2 1-(3-iodofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanona (C2)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B2, obteve-se C2. MS: 371 (IPA+).
Exemplo C3 1-(3-clorofenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-etanona (C3)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B3, obteve-se C3. MS: 279 (IPA+).
Exemplo C4 1-(3-benziloxifenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-etanona (C4)
Per uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B4, obteve-se C4. MS: 351 amH*
Exemplo C5 1-(3-hidroxifenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)~ etanona (C5)
Exemplo C6 1”(3-metoximetoxifenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il) -etanona (C6)
Por uma reaccão análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo ae B6, obteve-se C6. MS: 305 (IPA+).
Exemplo C7 1-(3-[4!-cianobenziloxi]fenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il) -etanona (C7)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B7, obteve-se C7. MS: 376 (IPA+).
.& m 1-(3-[4'-clorobenziloxi]fenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il) -etanona (68)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Ci, mas partindo de B8, obteve-se CS. MS: 385
Exemplo C9 1- |45 .fsail| “i·** C&“ "-©tancina (C§)
For uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B9, obteve-se C9. MS: 381 (IPA+).
Exemplo CIO 1-(3-aliloxifenil) -2-(2-metitiopirimidin-4-il)-etanona (CIO)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B10, obteve-se Clíh MS: 301 ÍIPA+).
Exemplo Cll 1" (4-01'p^ô-fesil 5. “1“ tigpi^áM.áia-4 -“il·)· “ etanona (Cll)
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de Bll, obteve-se Cll. MS: 279 (ΙΡΆ+).
Exemplo Cl2 1-(4-fluorofenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-etanona (C12)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B12, obteve-se C12. NS: 263 (IPA+).
Exemplo C13 4“iij CCXi|
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B13, obteve-se C13. MS: 309 (IPA+).
Exemplo C14 1~ '"2" |2"' tiopirimidiri-1 - il) «etajsàna f Cl #
Por :;;···< tWatuã:;:::- atáiooâ à que ao descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B2, obteve-se C2.
Exemplo Cl5 ^eti t:iõpiriãíiáiS“4 “i.l:| (€3,.5).
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo SI, mas partindo de B2, obteve-se C2. MS: 3650 (IPA+).
Exemplo Cl6 1-(3-metíltiofenil)-2-(2-metitíopirimidin-4-il)-etanona (Cl6)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Cl, mas partindo de B2, obteve-se C2. MS: 291 (ΙΡΆ+). 1 *( ·< *v .c! £11 -afeàagna (β17)
Sob o;ttoKttor.a de azoto adícíonou-se a uma ísdIuçíIo de 16,3 g (44,0 mmol) de C2 em 260 mL de THE seco a 10°C, 1,5 3 (2,. de cloreto de bis- (trifenilfosfina 900 mg (9,7 mmol) de lodeto de cobre-1, 12 mL (85 mml) de trimetilsililacetileno e 30 ml de di-isopropilamina, e agitou-se a mistura e deixou-se aquecer até I temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente ae um dia para o outro adicionou-se-Ihé 260 mL de àgua e extraiu-se a mistura por duas vezes cem éter. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se à secura. Por oromatografia em coiuna do resíduo sobre siiicagei (iso-hexano/acetato de etilo 3: 1) obtiveram-se 12,5 g (83 %) de C17. MS: 341 (IPA+) D Síntese das "cetoximas"
Exemplo Dl 1- (3-bromofenil)-2-(2-metititiopirimidin-4-il)-2-hidroxi-iminoetanona {Dl)
Dissolveram-se 12,75 g (39,5 mmol) de Cl numa mistura de 173 mL de ácido acético glacial, 136 mL de tetrabidrofurano e 17 mL de água. Depois de se arrefecer até 5°C adicionou-se-lhe mantendo a temperatura a entre 5 e 10°C uma solução de 3,24 g (47,0 mmol) de nítrito dks sódio em 25 mL de água. Retirou-se o banho de arrefecimento ® agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente, Depois de se remover o solvente em vaz,ic, adicionaram—se 320 mL de acetato de etilo. Ajustou-se ο ρΗ a 8 com NaOH 1 N. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com 50 mL acetato de etílo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente em vazio. Tratou-se ;:· rP&iduO cosa inor li»>r U ler, por filtração e secou-se. Rendimento: 8,33 g (60 ij>de Dl, p. f. 156-158°C. RMW de :H (250 MHz, Dg-DMSO) : 'ê = 2,20 (s, 3H, SCH3) , 7,54 (t, 1H, 5-Η-ΒΓφ) , 7,66 (d, 1H# 5-H-pirirnidina) , 7,81 Mm 1H), 7,92 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 12,9 (s, 1H, OH) .
Exemplo D2 1 ·· (3--iÇáof«n 111 ·-2(2-í&ítf 111:op 1 r imidl;;··-1 -iX j ~2-hidroxi-iminoetanona (D2)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Dl, nas partindo de C2, obteve-se D2. MS: 398 (IPA+), 398 (IPA-). X - -2" (iívpXrX^idin -4 -11) - 2- (t>3)
Por um® reacção análoga à que se descreveu para /Λ exemplo Dl, mas partindo de CL, obteve-se D2. MS: 308 (IPA+).
Exemplo D4 φ4'ϊ
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C2, obteve-se D2. MS: 3 80 (IPA+) .
Exemplo D5 1-(3-hidroxifenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-2-hidroxi-iminoetanona (D5)
Dissolveram- se 334 mg (1,0 mmol) de D6 em 20 ml ae rtctonolí adicionaram-se 200 μΐ ae HC1 a 37 % e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para c outro. Depois de se remover o solvente, uma cromatograf ia an coluna sobre silicagel ou-cirtto como oto&ofe um gradiente de heptano-acetato cio etílo permitiu obter 190 mg (65 %) de D5 sob a forma de um sôltio branco. MS: 290 288 fIPA-) RMN ú&. 1H (4 00 MHz, ; δ = 2,22 (s, 37, 8CHsb 7,08-7,11 (m, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7.,J1K?,24 (m, Hl) , 7,37 (t, 7,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, 5,1 Hz, IH, 5-H- pirimidina), 8,70 (d, 5,1 Hz, 1H, 6-H-pírímidina), 9,91 (s, 1H, OH), 12,73 (s, 1H, OH).
I
1-(3-metoximetoxifenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-2-hidroxi-imino-etanona (D6)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C6, obteve-se D6 com um rendimento de 79 %.
Exemplo D7 1- |J“|4"
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exáispld; Dl, mas partindo de C7, obteve-se D7 0:¾ um rendimento de 72 8.
Exemplo D8 1-Í3-Í4' £«ilt pi®:t4tispi.M®i.-di:5i“4“iXj -2~&idxp«i·''·Xmiss™®tânpsi.a.
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C8, obteve-se D8 com um rendimento de 66 %. MS: 414 (IPA+).
Es.g3Ep.lci: B9 JIIIIIM Μ11 wjjurnmmmmmmmim 1" C3“' {4 1 } £erLÍl.) **2·^ |2: ~
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C9, obteve-se D9 com um rendimento de 74 %. MS: 410 (IPA+).
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo 31, mas partindo de CM., obteve-se D10 o® rendimento de 84 %.
Exemplo D 11 1- (4-clorofenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-2-hidroxi-imlnoetanona (D 11)
Por uma reacç.ão análoga á que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de Cll, obteve-se Dll com um rendimento de 85 %. MS: 308 (IPA+), 306 (IPA-)
Exemplo D 12 1-(4-fluorofenil)-2-(2-metitiopirimidin-4-il)-2-hidroxi-iminoetanona(D 12)
Por uma reacção àMlOip à que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo ae 312, obteve-se D12 com um rendimento de 72 %. MS: 292 Qf%íU 290 (IPA-) , 1 ··· *2- (|·^^1Μ^ί3^1<ϊ1η:~ 4 "' i í) -2-Mdr©M. “âmií^o^ètsaaís-S CM l|
Por uma reacção análoga i que se descreveu para o exemplo 01, mas partindo de C13, obteve-se D13 com um rendimento de 98 %.
Exemplo D14 1“ -"2~ (2-
;4v«
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de €14, obteve-se D14 com um rendimento de 74 %. MS: MS: 398 (ΪΡΑ+), 396 (IPA-).
Exemplo D15
Por uma reacçao análoga à que se daataaaeu para o exemplo Dl, aaa partindo de C15, obteve-se Dl 5 ©ors um rendimento de 79 %. MS: 394 (IPA+), 39% (IPA-).
Exemplo D 16
Por uma reacção análoga 3 que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C16, obteve-se Dl 6 com um rendimento de 71 %. MS: 320 (IPA+), 318 (IPA-). me fe i i £ ástòd&S·** 4i ” il) ~2 ~hi:dr»«:Í--'i^;ino«t:.anoKa CD17)
Por uma reacção análoga 3 que se descreveu para o exemplo Dl, mas partindo de C17, obteve-se D17 com um rendimento de 54 %, p. f. 14v-44S*C> E Síntese dos "2,6-diclorofenil -ff-hidroxi- .Â.trdda *r 2“ .(f f -5- (2~ ^fil&JtepÍ£ÍM£4£i& ™4·~ίί| ~.^hi^á^*l“iisd'd&fcssoÍ«» {li .1}
Dissolveram-se 27,9 g (79,3 mmoi) de Dl, 14,6 g (83,2 ssl; de 2,6-diclorobenzaldeído e 61,0 g (793 rnmol) de acetato de amónio em 553 mL de ácido acético glacial e agitou-se a lOS-C durante 150 minutos. Removeu-se o ácido acético por destilação em vazio e tratou-se o resíduo com acetato de etilo/água e ajustou-se o pH a 8 com amónia concentrada. Separou-se o filtrado por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se para se obterem 24,8 g (62 I) de El, p. f. 251-253°C. A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio. Por remoção do solvente em vazio e tratamento com éter dietílico, obtiveram-se mais 8,9 g (22 %) de El.1. MS: M - 509 (IPA+), 507 (IPA-).
Exemplo El.2 , -4- {3-h rcsmofeniI} - S- (SI, 2}
Por uma reacção análoga á que se descreveu para c exemplo El.l, mas partindo do Al, El.2 com um rendimento de 85 %. MS: M = 525 (IPA+), 523 (IPA-).
Exemplo El.3 iiiief#M:!) “S* 4-il> -íí-hiároxi - imids«sI&
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo E . mas partindo de A3, obteve-se El.3 com um rendimento de 99 %. ?·!;>: N ^ 113 uEdv* :· t 11? i ??%··- 5 ,
Exemplo EI.4 2- (2,6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi)-fenil) -4- fS-”IS'Sr®3sõ£®B.ilÍ imidazole (El.4)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de A23, obteve-se E1.4 com um rendimento de 72 %. MS: M = 613 (IPA+), 611 (IPA-).
Por uma análoga a que se descreveu para o exemplo i . mas Mltinào de D2, obteve-se E2.1 com vm rendimento de 76 %.
Exemplo E2.2 2” |2 f '^hidsio^i£eíS:il;| —4 - C 3~:iíàd«s£ @«t£I) ~ Çf;2 ol|
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D2 e Al, obteve-se E2.2 com un rendimento de 99 %. MS: M = 571 (IPA+), 569 (IPA-J.
Exemplo E2.3 2- |2s £-d.iiSlí3:rD-4-hidfioK,i:!S.è(3- âéáof«pii;}
Por uma reacção análoga & que se descreveu para o exemplo 31.1, mas partindo de D2 e A3, obteve-se E2.1 com um rendimento de 99 %.
Exemplo E3.1 : 2“ |l, ~4~ (3-clorofenil) ~5~ (f- 4-il| ~í? ~hidroxi--imiOsO® (E3,1 ?
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D3, obteve-se E3.1 com um rendimento de 85 %. |||| i H ** 4M tlMip, 40 = π:α-·;
Exemplo E3.2 2- (2·f $mâá^l4^M4^kâ-dr^M:ifsnill B~ {24”41) OHrtdrsxi-iOdasoIe |13*2)
Exemplo E3.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3- |;2~i^tit4©pÍrÍ^£d4:fâ^4“il) imidazole(E3.3)
Por uma téâítgâc análoga 4 que se descreveu para o exemplo El.i, mm partindo de D3 e A3, obteve-se E3.3 com um rendimento de 67 I, III: 31 ^03 tlXOÒ 4:43 1- (2, «8δΐ|| "4- «t^ti^Íri^idiri-4'· i-ι í -F-hidxtj&i -- ixdd&&ol«: jMdlj
Por una reacção análoga à que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D6, obteve-se E1.2 com um rendimento de 63 %. MS: M = 535 (IPA+), 533 (IPA-)
Exemplo E4.2 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E4.2)
Por uma reacção análoga è que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D4 e Al, obteve-se E4.2 com um rendimento de 82 %. MS: M = 551 (IPA+), 549 (IPA-).
Exemplo E4.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-benziloxifenil) -5- (2-metitiopirimidin-4-il) imidazole (E4.3)
Por uma reaccão análoga à que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo ae D4 e A3, obteve-se E4.3 com um rendimento ae 74 MS: M = 563 (IPA-).
Exemplo E4.4 imidazole 2-(2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil)-4-(E4.4)
For uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D4 e A4, obteve-se E4.4 com um rendimento de 72 %. MS: M = 623 (IPA+), 621 (IFA-).
Exemplo E4.5 2-(2,6-dicloro-4- etoxicarbonilmetoxi]fenil)-4- imidazole (E4.5)
For uma reacção análoga a que se descreveu para c exemplo El.l, mas partindo de D4 e AS, obteve-se E4.5 com um r®mSimíd;ò de 73 %. 14 v
Set (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,31" dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4- (3-benziloxifenil)-5- (2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E4.6)
Exemplo E4.6.1 (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,31 -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4- (3-benziloxifenil)-5- (2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E4.6.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de C4 e A8.1, obteve-se E4.6.1 com um rendimento de 38 %. MS: M = 665 (IPA+), 663 (IPA-) .
Exemplo E4.62 (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)—4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imxdazole (E4.6.2)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo El.l, mas partindo de D4 e A8.2, obteve-se E4.6.2 com um rendimento de 41 %. (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4- (3-benziloxifenil)-5-(2- metitiopirimídin~4-íl)-W-hidroxi-imidazole (E4.7)
Exemplo E4.7.1 (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E4.7.1)
Isolou-se ο E4.7.1 sob a forma de um subproduto (desprotecção parcial do acetai em ácido acético glacial) do exemplo E4.6.2, com um rendimento de 42 %. MS: M = 625 (IPA+), 623 (IPA-)
Exemplo E4.7.2 (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil) hidroxi-imidazole (E4.7.2)
Isolou-se ο E4.7.2 sob a forma de um subproduto (desprotecção parcial do acetai em ácido acético glacial) do upuimtla E4.6.1, com um rendimento de 37 %.
Exemplo E4.8 2-(2,6-dicloro-4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5—(2-metiltio-pirimidin-4-il)—H- hidroxi-· imidazole (E4.8) MS: M = 641 u , 639 (IPA-).
Exemplo E4.9 2-(2,6-dicloro-4-metiltiofenil)-4-(3-imidazole (E4.9)
Exemplo E4.10 2-(2,6-dicloro-4-metanossulfinilfenil)-4-(3-i íieklJNmil1 1ti© £ imtáà©-4 -12) imidazole (E4.10)
Por uma reacção análoga i descrita para o exemplo 1 . partindo de D4 e AIO, obteve-se ο E4.10 com um rendimento de 54 %. MS Γ M '···· PS::? : : , !.? S ? í 1H'" i «
2- |2,©sil.fmil) ^4~ P~ imidazole (E4. 11)
Exemplo E4.12 2-(2,6-dicloro-4-cianometiloxifenil)-4-(3- -s - (2 -as®til fei ©~f> i rissidi»- 4 - i 1* “íHh; id;tο?;! » imidazole (E4.12)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo E , mas partindo de D4 e A6, obteve-se ο E4.12 com um rendimento de 68 %, MS: M = 590 · Ί Μ ·Π , 588 (IPA-) .
Exemplo E4.13 2-(2,6-dicloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3- tiil) imidazole (E4.13)
Exemplo E4,14 "2·" t2 , €^di'íSílíâ:»"4“ -4- ($·~&®ειζιΙοχϊ feaj.il -S" iÈê VI4) 2- -4- (3- -N-hidroxi- imidazole (Ξ4.15) 2-(2,6-dicloro-4-(N~ morpholinoetilaminometil)fenil)-4-(3benz iloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E4.16)
Exemplo E4.17 2-(2,6-dicloro-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-etoxi]-fenil)-4-(3- imidazole (E4.17)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo 1 . 1 mas partindo de D4 e A24, obteve-se o E4.Í7 que se utilizou sem purificação adicional. MS: M = 853 (IPA+).
Exemplo E4.18 2~(2,6-dicloro-4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(terc-but1ldimet i1s ilani1oximet i1)-etoxi]-fenil)-4-(3- imidazole (E4.18) tos*®»!·© 5 .· 1 ~ iH | CBS t i l
Exemplo 5.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxifenil)-5-(metiltiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E5.2)
Exemplo 5.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3- hidboxifenil) ]t -IH&idsesM* imidazole (E5.3)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo E . mas partindo de D5 e A3, obteve-se ο E5.3 com um rendimento de 76 %. MS: M = 475 (IPA+), 473 (IPA-).
Exemplo E6.1 2™ -A- {^-Siidroxi, 11
Por uma reacção análoga à descrita para o i mas partindo de D6, obteve-se ο E6.1 com um rendimento de 99 %. «:
Exemplo E6.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (E6.2)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo El.l, nas partindo de D6 e 1 obteve-se ο E6.2 com um rendimento de 39 %. MS: M = 505 (IPA+), 503 (IPA-).
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-imidazole (E6.3)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo El.l, mas partindo de 36 e A3, cbteve-se ο E6.3 com um rendimento de 99 %. MS: M = 519 (IPM) f 517 (IPA-) . 2-(2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil)-4- hidroxi-imidazole (E6.4)
2-(2,6-dicloro-4-[etoxicarbonilmetoxi]fenil)-4-hidroxi-imidazole (E6.5)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo 1 . 1 mas partindo de D6 e A5, obteve-se ο E6.5 com um rendimento de 71 %. MS: M - 591 ÍIPA+), 589 (IPA-) .
Exemplo E6.6 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4- (3-metoximetoxi-fenil) -5- (2 metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E6.6)
Sxsmplo ÊS (R) -2-(2,6-dicloro-4- f [ ;Lf 3] - dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoxi-metoxifenil)-5-(2- (E6.6.1) (S)-2-(2,6-dieloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4-(3-metoxi-metoxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E6.6.2) (rac)-2—(2,6~dicloro-4-(2,3— dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil)-5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazoe (E6.7) 1 . .1 (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E6.7.1)
Exemplo E6.7.2 (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil)-5- (2-metiltio-pirimidin-4-il)-W-hidroxi-imidazole (E6.7)
Exemplo E6.8 2-12,S-diel|dime tiIfosfinoilde toxi jfmn11)- 4 "· í | »5£2 íp®'tiltia
Por uma reaccão análoga a descrita para o exemplo
El. 1, mas partindo de D6 e A7, obteve-se ο E6.8 com um rendimento de 86 %.
Exemplo E6.9 2-(2,6-dicloro“4-metanossulfinilfenil)-4-(3-imidazole (E6.9)
Por uma reacyão análoga a descrita para o exemplo 1 . 1 mas partindo de D6 e AIO, obteve-se ο E6.9 com um rendimento de 73 %. MS: M = 551 (IPA+), 549 (IPA-)
Ml Λ. 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4!-hidroxi-imidazole (E7.1) l&í85tpÍo 17*2 'Xs\w\\\\\wVk\v.v;v.v.'v%\\V\ViV.v.v.v.y 2- {2 -4-(3- [4 1 - hxdroxi-imidazole {Ml.2)
Exemvlo E7.3 2— —4— (3— [4 ' - cianobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E7.3)
Exemplo E7.4 2-(2,6~dicloro-4~(2-hidroxietoxi)fenil)—4—(3—[4p-hidroxi-imidazole (E7.4)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo El.l, mas partindo de D7 e A12, obteve-se ο E7.4 com um rendimento de 84 %. MS: M = 620 (ΪΡΆ+), 618
Exemplo E8.1 2- (2,6-diclorofenil)-4-(3-[4* - ί2'-ι^ΜΜο§ι£ιτ4«ΜΙίίΐ*4·-:£Χ>· -Jf“ hidroxi-imidazole (£8.1)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo El.l, nas partindo ek; D8, obteve-se ο E8.1 com um rendimento do 99 %. V.í> :$
Exemplo E8.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[41-clorobenziloxi]fenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E8.2)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo E . mas partindo de D8 e AX> obteve-se ο E5.3 com um rendimento de 99 %.
Exemplo E8.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-[4!-clorobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E8.3) 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4'-hidroxi-imidazole (E9.1) m-Λ yvvvXXVvXXXVvVWvkXvXviXXvXvvViXvXYvXvVvvv 2- (2-4- (3- [I * -hidroxi-imidazole (E9.2)
Exemplo E9.3
2 "- (2, $~átiel©«<5~4| ~4~ (3~ ( 4^ imil} "S* HKF hidroxi-imidazole (E9.3)
Exemplo ElO.l 1“ (.¾, “4“ í3“^1Í1í53íí£é«í1} ~I~ (2~ tiap4^itòdis - 4-111 m± -issidgMl#
Exemplo Eli,3 2- j. i“áisÍDr©“4~felíÍr©xii^lll£©íiil| -4- |4~ dlôíó'£#ãilj -5- |2-®@tÍÍl£àp4r:laidi.n-4-âl| -JMiidLr çs:s?.i ~ isids í®
Exemplo E12.1 :2™i& , ”4” ^sil| H3H- t2- ^lit4:ppi.EiMidls-4^i2) C112, lf laasasp-lp 112 ,2 2·» {2 í- $“--di«2o^~4-ís.iídyp!JiÍ;ifi8im3,.) -4" 14-f 2“(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4-(4-imidazole (E12. 3) 1*1® 113,1 2~ {2 “1“* {1X1 .* X:|
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo El.l, mas partindo de 013, obteve-se ο E13.1 com un rendimento de 88 %. MS: M = 495 (IPA+), 493 (IPA-)
Exemplo EI3.2 2,- {2 , C-diclseo-4~kldrQXÍf«β11| -4- (4-α1οχο-3-Éètoxifeíáll) - 5·' {2t11ti©~piτiai diri ~ 4- ~ i I i “M-Mdteosíi-imidazole (E13.2)
Exemplo E13.3 2- (2 ™4>- imidazole (E13.3)
Exemplo 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-imidazole (E14. 1)
Por uma reisídí::; análoga a descrita para o exemplo 1 . mas partindo de D14, obteve-se ο E14.1 com um rendimento de 93 %.
Hf r j:<í - ::>5Ϊ trllli),* :|S! (ÍPJW) Exemplo EI4.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2metiltio-pirimidin-4-il)-N-hidroxi-imidazole (E14. 2)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo E . , mas partindo de D14 e Al, obteve-se ο E14.2 com um rendimento de 95 %. MS: M = 569 (IPA-r), 567 (IPA-)
Exemplo 114 v 2 2- C2 , S-áielorp-4-hi^ --4-(3- (114,3) líi-r uma reacção análoga i descrita para o exemplo 1.1, mas partindo de Di4 e A3, obteve-se ο E14.3.
Exemplo_E15.1 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3- hidroxi-imidazole (E15.1)
Exemplo E 15.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-Imidazole (E15. 2)
Por uma reacçâc análoga a descrita para o exemplo 1 1, mas partindo de D15 e Al, obteve-se ο E15.2 com un rendimento de 89 %. MS: M - 565 1IFM j, 563 (ΙΡΆ-) . 113,3 2-(2,6-dicloro“4“hidroximetilfenil)-4-(3- J -5* (t 4 ~ 111 -^w- hidroxi-imidazole (E15.3) ooteve-se ο E15.3 com um
El.l, mas pa.rtiade de rendimento de 99 %.
Por ama r^mcêc· análoga a descrita para c exemplo DXS e a3í MS: Μ = 579 (ΙΡΆ+), 577 (IPA-)
Exemplo E16.1
Cl '“4~ C3“^tâÍt4of#íSilji “§~ (IXi >1)
Por uma reacçãc análoga a descrita para o exemplo El.l, mas partindo de D16, obteve-se ο E16.1 com um rendimento de 87 %. MS: M = 475 (IPA+), 473 (IPA-)
Exemplo E16.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (E16.2) 'ÍBeétt&Xã' 81¾ .3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-sa©tilfcJvOfMil) “3ί“Ίι£<Ιι?όίεϋ·* imidazole (E16.3) 117,1 1' “ (2 í· i-iiel&rpf -4- 0~· £!'Π, l)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo El.l, mas partindo de D17, obteve-se ο E17.1 nem um rendimento de 61 %. MS: M = 525 (ΪΡΑ+), 523
Exemplo E17.2 2- (2-> S“dielo^o-4“lí£di::oxi^ail| -4- (3-trlsáètil«.i 1 .i-lãd# til&siil £#ail | - i ~ isBÍdi&“4” il)-N-hidroxi-imidazole (E17.2)
Exemplo E17.3 2— (t... €”di.cÍoEo-l”hidKO^.£??ííeiti.X:£®nilÍ -4- P» :|f“Í!kidimíe£“isR£d^*®Isi Çf 17.3} F Síntese dos "2,e-diclorofenil-N-H-imidazoles" 2» (2 i f diclo^fisrplj - --3-- |2:- mkít&&píxàMà.á±n-~à^l} £PX, li :.·· .i· v.;:· ;, 3.5 1., í:!:·!;· íSsí !':: νηηΐ SS M % Ir Wmm mtàtO é*f mm ti L· e 181,6 g (i 3 mol) de tríetilamina, e agítou-se a 60°C de um dia para o outro. Depois de se remover o solvente em vazio, retomou-se o resíduo com acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre suifato de sódio, evaporou-se à secura e tratou-se com éter áÍ~i&òprSp-i!!co<. filtrou-se e secou-se. Rendimento: 44,1 g (69 %) de Fl, p. f, 183 — 186°C. MS: M = 493 (IEA+), M = 491 (IEA-) . RMN de *H (250 MHz, CDC13) S = 2,18 (s, 3H, SCH3) , 7,43 (m, 5H, ArH) , 7,87 (s, 1H, t 8,56 (d, 1H, 1-H- pirimidina), 13,4 (s, 1K, OH).
Exemplo Fl.2 2 ~ C2 í ”4“ (3 oaofaBi 13 ~ -“MHShimà^.toXis 1¾¾>2)
Agitou-se durante 2 horas a 100°C uma mistura de 1,34 g (2,0 mmol) de E.1.2 e i.pt.1 mL í3I>0 mmol) de fosfíto de trietilo, em dimetilformamida seca. Depois de se removerem todos os voláteis em vazio, uma cromatografia em coluna do resíduo sobre aíLlcapíl (diclorometano/metanol a 20:1) permitiu obter Fl.2 com um de 70 %. MS: M = 509 S;Qu . 2'» 12 , $ "dfclosw” 4-Métr mi®» tilf dísill ™ 4 » C 3m -S- í'2 -ms fci iropirrsiáiri"4-il) -Jf-H-imid&so1®
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo 11.1, mas partindo de EI.3, obteve-se o F1.3 com um rendimento de 74 %. MS: M = 523 (IPA+), 521 (IPA-)
Exemplo F 1.4 i™|{2"W®fcmlmftm&l £μ£1| ~4«* í SHbmmfmil Ϊ “5“
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.i, mas partindo de E1.4, obteve-se o F1.4 com um rendimento de 99 %. MS: M - 597 (XMti ( 595 (IPA-)
Exemplo F2.1 £2, JH&^6£á£éft41) “4“ (3 «·§·“*{Ê*· HPHMteiáititel· {F2, 11
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E2.1, obteve-se o F2.1 com um 99 %. rendimento
Exemplo F2.2 ~#~S™im4asele (JF2\2)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E2.2, obteve-se o F2.2 com um rendimento de 58 %. MS: M = 555 (IPA+), 553 (IPA-)
Exesaplo F2 v 3 2- (2 f i^diâlOT-0^4»il} -4- (3-iodofenil)-5- (2-metitiopirimidin-4-il)-íí-H-imidazole (F2.3)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E2.3, obteve-se o F2.3 com um rendimento de 56 %. MS: M - 569 (IPA+), 567 (IPA-)
VmV.V.V.V.V.V.WV.V.V«V»V»V.V.V»W.\SV«V.V 2“ 11 - 0"-dÍí3ÍO^®f ell) »4"* |3":ííl:SS;Of®;S3Íl) “S™ (2--
wi,l) --itóífes?o 1« ff3, II
Por uma reaccão análoga a descrita para o exemplo E' ,, moo partindo de 3.1, obteve-se o F3.1 com um rendimento de 64 %.
Exemplo F3.2 2“ *»4~ S-- -MS-imidâ2oi& |F3.2}
Exemplo F3.3 t- ^2, 6-di:Cl.aro“4~Mâm5$im-®tilfMil| --4-- (3--"B"- 12/ms®®.tifeiqpisíímidia^i^il} --£?-H-imiàa.ssúlé m*}
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E?.?, obteve-se o F3.3 cem um rendimento de 98 %. WBàElhl 2-12, ·»4~ C3"-fe».i:iIs33£i fsni 1) (2-
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.1, obteve-se o F4.1 com um rendimento de 76 %. w-
Pd 1
Exemplo F4.2
2-”4" {.V ····1¾ · M-· imitto%«d#
Cf4,21
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.2, obteve-se o F4.2 com um rendimento de 42 %. Gomo subproduto obteve-se 34 % de F4.4 MS: M = 535 (IPA+), 533 (IPA-) -3F-B-iáKf Píc;: uma pfaaçlí;:: :::m;ái5ga â ::i#,õartta para o οκοχρίο Fl.l, mas partindo de E4.3, obteve-se o F4.3 com um rendimento de 63 lo MS: M = 549 (IPA+), 547
Exemplo F4.4 2- (2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil)-4-imidazole (F4.4)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.4, obteve-se o F4.4 com um rendimento de 79 . Partindo de E4.5 também se obteve o F4.4 (por transesterificação em metanol), com um rendimento de 81 8. MS: M = 607 (IPA+), 605 (IPA-)
Exemplo F4.5 iij - iai da sole
Adicionou-se a uma solução de 3,96 g (6,5 s®.o.n de F4.4 em 70 mL de THF seco, 3,59 mL de aianato de tritio (1 M em tolueno), a 0°C. Seguiu-se a m&smç&o por HPLC e parou-se adicionando algumas gotas dm água. Depois de se remover o solvente, purificou-se o resíduo por cromar, ogra fia <stm coluna sobre silicagel (acetato de etilbi para se obterem 3/40 g (90 %') de F4.5 sob a forma de um óleo amarelo claro, que solidificava ao longo do tempo. MS: Μ - 579 (IPA+), 577 (IPA-).
Exemplo F4.6 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)-4-(3- (F4.6)
Adicionou-se a uma solução de 676 mg Π.,! ntmol) de F4.4 em 20 ml de metanol, uma solução de 125 mg (2,2 ramol) de KOH em água. Depois de se agitar durante 30 minutos adicionou-se a mistura 100 μΐ de ácido acético glacial. Tratou-se em seguida a mistura, sem se purificar (exemplo G4.6) assumindo um rendimento de 100 %. MS: M = 591 (IEA-).
Exemplo F4.7 (rac)-2-{2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[l,3] -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F4.7)
Exemplo F4.7,1 (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[lf 3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2- (F4.7.1) (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]“ dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2- rEôtitiopirimidin-4-il) -N-H-imidasole (F4.7.2)
Exemplo F4.8 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F4.8)
Exemplo F4.8.1 (R)-2- (2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil) -4- (3-benziloxifenil) -5-primidin-4-il)-W-H-imidazole (F4.8.1)
Por uma reacção análoga â descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.7.1, obteve-se o F4.8.1 com um rendimento de 78 %.
Exemplo F4.8.2 (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2 ,3- dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benziloxifenil) -5·- (2-metiltio- p£riaddi®"·4~il) (F4.8.2)
Por uma reacção análoga á descrita para o exemplo
Fl.l, mas partindo de E4.7.2, obteve-se o F4.8.2 com um rendimento de 70 %. MS: M = 609 ΠΡΑο: , 607 ΓΠ;:Α··ο Exemplo F4.9 2-(2,6-dicloro~4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-B-imidazole (F4.9)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.8, obteve-se o F4.9 com um rendimento de 72 %, MS: M - 625 (IPA+), 623 (IPA-)
Exemplo F4.10 (2, *4- (3- CM SM1
Fllll 2 -1$ * $iailf Ç3- 1
Por uma m&ççtp abálcga à descrita para c mas partindo de E4.1G, obteve-se o F4.ll com uss rendimento dê 98 %.
M .Ι,ίΛίΐ'ί" f... vi :
Exemplo F4.12 m*tn
Exemplo F4.13 .$!- -4“ (-5“
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.12, obteve-se o F4.13 com um rendimento de 72 %. t '1 PíVt?
F4,14 S- (È, “4~ P“ IF4.1S)
Exemplo F4.15 1} -4- t3-^»®iloxif #ail J »S- 42 ~ metlirepi£íísMí:si-4 ~il) (M«IS)
Exemplo F4.16 1- (2 í 6-disisr o--4~M;&t^xisrísiI£4ο&&i;iX£®ui 1) -4- 0-bfânEÍloxt f««il) -5-{2-«bitÍopirm^ -latidas»!® (24...li)
Exemplo F4.17 2-(2,6-dicloro-4-(N- morfolinoetilaminometil)fenil) -4-(3-benziloxifenil)-5-(2- metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F4.17)
Exemplo F4.18 2-(2,6-dicloro~4-[2-(fcerc- butildimetilsilaniloxi)-1-(terc-butildimetilsilanil-oximetil) -etoxí] -fenil) -4- (3-benziloxifen.il) -5- (2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F4.18)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E4.7, obteve-se o- F4.18 com um rendimento de 27 %. MS: Μ = 837 (IΡΆ+)
Exemplo F4.19 2-(2,6-dicloro-4-[3-(terc- butildimetilsilaniloxi)-2-(terc-butildimetilsilanil-oximetil)-propoxi]-fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F4.19)
Exemplo F5.1 2- , €-- dic;loEQfaKÍl|· -4- -S- (2~
Exemplo F5.2 2-- -4“ ÇSh ~S~ f2 -jsati - il) -IHS - imd&sssl e (FS.,2)
Exemplo F5.3 »4" C$·»· 3) um
Por ®s reacção análoga I descrita para o οχν; Fl.i, mas partindo de Ξ5.3, obteve-se o F5.3 com rendimento de 55 I. 2- fg* —4·^~S~ ÇS^BtiifciõpdTámidâa:"#"·!.!): “^“ll;“Í3&id^íg;íSi# {F6 ij;
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo F1.2, mas partindo de E6.1, obteve-se o F6.1 com um rendimento de 93 %. MS: M = 473 (IPA+), 471 (ILA-) Ã-fS.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (F6.2)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E6.2, obteve-se q F6.2 com um rendimento de 58 %.
2 ···· f >4- fj" imidazole (F6.3) Fór uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de EE.3, obteve-se o F6.3 com um rendimento de 44 %. ζ X F;'i' i -
Exemplo F6.4 2« (2> 6->4iáàMr-om4w|^^X:idáaEl^áâíaáeitiéiÉ£| ^4
Imidazole (F6.4)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E6.5, obteve-se o F6.4 com um rendimento de 80 % (tiansesterificação em metanol). 14Βϊ F; til · i t<} , iii ·irã-; pio f6,5 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil) -4- (3- - (2 ís~4~àl-> «·#·#- imidazole < F6.5)
Por mm reacção análoga à descrita para o exemplo F4.5, mas partindo de F6.4, obteve-se o F6.5 com ias rendimento de 70 %. MS: Μ = 533 (IPA+), 531 (IPA-)
Exemplo F6.6 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)—4—(3— | -“-Μ) ~$MXr imidazole (F6.6)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo F4.6, mas partindo de F6.4, obteve-se o L6.6. 0 produto foi utilizado em bruto (exemplo G6.6), sem purificação adicional, assumindo um rendimento de 100 %. MS: M = 547 (IPA+), 545 (IPA-)
Exemplo F6.7 (rae)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)ftoi.l) -4-(3-metoximetoxifenil) -5- (2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F6.7)
Exemplo F6.7.1 (R)-2-(2,6-dicloro~4-(2 t2-dimetil-[1,3] ~ dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il) (P6.7.1) SMfiô -18:17,¾ SSV»VrtVmwA^V.V«SSS\\\V»V»V»V»\V.WiV.YiV.·. (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2 ,2-dimetil~[I, 3]- dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4-(3-metoximetoxifenil) -5-(2-matitiopiriraidin-á-il)“N-H”imidazole (F6.7.2)
Exemplo F6.8 2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-"S~ (2tio-pirimidin-&-il) imidazole (F6.8)
Exemplo F6.8.1 (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi) fenil) -4-(3-metoximetoxifenil) -5-(2 -metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F6.8.1)
Exemplo F6.8.2 (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi )fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)—5—(2 -raetíltio-pirimidin-4-il)-M-H-imidazole (F6.8.2)
2- (2,6-dicloro-4“ (dimetilfosfinoílmetoxi) fjaaailjí -I~ tõxifmil| ~S" {24 “il | -¥-83 imidazole (F6.9)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo
Fl.i, mas partindo í.te E8.6, obteve-se o F6.9 com um rendimento de 62 %. MS: M = 579 (IPA+), §7? (IPA-)
Exemplo F6.10 2-(2,6-dicloro-4-metanossulfinilfenil)-4-(3- imidazole (F6.10)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E6.9, obteve-se o F6.10 com um rendimento de 66 °/o. MS: M = 535 (ΪΡΑ+), 533 (IPA-)
Exemplo F7.1 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-14" cianobenziloxi]fenil) -5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F7.1) 2- -4- (3-14s - ç i&adbens imidazole (F7.2)
Exemplo F7.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfeixil) -4- (3— [ 4— cianobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-Y-H-imidazole (F7.3)
Exemplo F7.4 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil) -4-(3-[4'-cianobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-Y-H-imidazole (F7.4)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo dê E7.4, obteve-se o F7.4 com um rendimento de 62 %. MS: M = 604 (IPA+), 602(IPA-)
Exemplo F8.1 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4!-clorobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F8.1)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo F1.2, mas partindo de E8.1, obteve-se o 18.1 com um rendimento de 59 %. MS: M = 555 (IPA+), 553 (IPA-) 2-(2,6-dieloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4!~ clorobenziloxi]fenil) -5- ^-metitiopirimidin-^il) -N-S-imidazole (F8.2)
Por uma reacção analoga à descrita para o exemplo Fl.2, mas partindo de E8.2, obteve-se o F8.2 com um rendimento de 63 %. MS: M = 569 (IPA-)
Exemplo F8.3 2-{2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-[4'-clorobenziloxi]fenil)-5-(2-metitiopirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F8.3)
Exemplo F9.1 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4!- feniií -s- ti fciopir "IHÈI* imidazole (F9.1) F9 2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[45 -metoxibenziloxi1fenil)-5-(2-metiltio-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (F9.2)
Exemplo F9.3 ; "ΠΊ s i";Ki 'bíSv;>:? ;; .iíj&d \ £isni,l ·; :'> ·· ν'·: .:ν .:;t ·>'':·1 '·> v &xeaapio FIO.a, 2 -# S-siislomfésál) “4“ f ÇflO:» Ij
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo F1.2, mas partindo de £1-2,1, obteve-se o F10.1 com um rendimento de 86 %. MS: M -- 469 (IPA+) , 467 (IPA-)
Exemplo F 10.2 màmiè f is.3 2 ~ |2»4- (3-
2- (21 '*“4" -S” iSN m^tei tispirijMãÍB^4“iI) (Fil,. 1,1
Por uma reacçãc análoga à descrita para o exemplo F1.2, mas partindo de Ell.l, obteve-se o Fil.l com um rendimento de 80 %, MS: M - 449 (IPA+), 447
Exemplo F 11.2 1-(£ r “Mdãf^SÊif «ii) Hh C4-al.«of«aaiÍ) ~ 5- |g”^fcÍtiof£s:i^á:difi-4~ilj ÍWl'Í .2} Εχ»ρ1ο F' 11.3 çi^põf®ài£) (2: ti tiopir imidin-4 ™ 11} |F11,3}
Par uma rtdtçáo análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de 1 . obteve-se o FS1.3 com um rendimento de 33 %.
Exemplo F12.1
Exemplo F12.2 i- (2, Hl·* |4“f S~ 11íF12.3:1
Exemplo F 12.3 2" (2, Çí--í£iclaro-4~hld:ES3sim©til£s-ni.l) ~4— £4- fflf,3)
Exemplo F13.1 2“|2? “4- í 4-fslss.ro-Jtosifmi 1) -S' opi^imiíiÍ5Sw4-£Í) £F1S. 1}
Por uma reacção análoga â descrita para o exemplo Fl.2, mas partindo de E13.i, obteve-se c F13.1 com um rendimento de 81 %. :»st®3É££síiiI)
Exemplo F13.3 2-fS, l-di:S|:0£*“è“Mfeaxi®ãtÍl£®âil) '“4“ (4-doso-3~
IflJjj
Exemplo F14.1 2~ {t ,, S-dÍ£5lotQ:£áSi:l| «4- :£X«OM-:£mi.l) -S™ p-is®itit£ppÍ2çm£á:ip-|^il| ”·ρ~1«ΐΜ&·ά8.*οΧ^
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E14.1, obteve-se o F14.1 com um rendimento de 87 %. MS: M - 537 (IPA+), 535 (IPA-)
Exemplo F14,2 2 “ Itv €“ dieifâx·» ·“ 4 ™h±$íék£t$m;i 11 ~ 4 “ | :l “
IYX4 M
Por uma reacção análoga s descrita para o exemplo F1,1, mas partindo de E14.2, chteve-se o F14.2 com um rendimento de 59 %.
Exemplo F14.3 -B- |2 4-"Íl$ imidazole (F14. 3)
Por uma reacção analoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E14.3, obteve-se o F14.3 com um rendimento de 65 %. B$i H ^ S61 npíi-nf ôds (Iia-pj
Exemplo F15.1 ma ti I fsrsil) -S~ ($ "ΊΗ3-tFlS.2)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo
Fl.l, mas partindo de E15.2, obteve-se o F15.2 rendimento de 87 %. MS: M = 549 PÒn : ( 547 ίτρΑ»)
Exemplo F 15.3 2-(2,6-dicloro"4-hidroximetilfenil)-4-(3-imidazole (F15.3)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E15.3, obteve-se o F15.3 com um rendimento de 83 %. MS: M = 563 (IPA+), 561 (IPA-)
Exemplo F16.1 !®®ti 4:“il 1 ff li, 1) o IIP-· 2 2“ (2 :t m 4"·
Exemplo F16.3
Exemplo F17.1 feispiri^iíiijS” 4 " il) ·χΉ"Ί ~ iasidmzoi® (Fl? ,11
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Fl.l, mas partindo de E .1, obteve-se o F17.1 com um rendimento de 99 %. MS: M = 437 (IPA+), 435 (IPA-)
Exemplo F 17.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (F17.2) F 17.3
" H . i Λ G Síntese das ” sulfonas de 2,6-diclorofenil-N-H-jmidazole" (e dos sulfóxidos)
Exemplo Gl.l 2" -4- (3~bro®o£si3Íl) -S- (2- mstaK.âs3a;,lfaniIpÍr.mÍ5ÍiP“4-111 {G1.1}
Adicionou-se a uma solução de 44,3 g (90,0 mmol) de Fl.l em 2,15 L de metanol, uma solução de 116,2 g (189 mmol) de Oxone™ em 1,7 L de água. Depois de se agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, destilou-se o metanol e retomou-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se a secura. Uma cromatografia do resíduo sobre silicagel (gradiente de n-heptano/acetato de etilo de 3:1 a 1:1) permitiu obter 34,1 g (72 %) de Gl.l, p. f. 231-233°C. MS: M = 525 (IEA+), M = 523 (TEA-). RMN de H (250 MHz. CDCI*) i tautómero principal ;;|:ç I) δ = 3,2¾ (s, 3H, Ci;::.;, 7,3-7, 7 6H, Ar-H) , 7^4 (t, 1H, 2-Η-ΒΓ-φ), 8,64 (d, 1H, §^~pi:£ÍMMÍM:f * 11,2 (s, 1H, m). 2" (43 %) δ = 2,92 (s, 3H, cjp; f 7.,3- 7,7 , 5H, Ar-H), 7,74 't, 1 2~Η-ΒΓ-φ) , 8,23 (d, 1H, 5- H - i r i a 8,81 (d, 1H, §eH^pÍríml-dÍ^&}.> 10,4 IH,
Exemplo 61.2
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F1.2, obteve-se o G1.2 com um rendimento de 70 %. MS: M - 541 (IPA+), 539 (IPA-)
Exemplo 61.3 imidazole (G1.3)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F1.3, obteve-se o G1.3 com um rendimento de 7 %,
2-* ttrsioio&:i I £«r,í! } ·* 4 - S- imidazole (61.4)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Gl.l, partindo de F1.4, obteve-se o 51.4 com um rendimento de 86 I. MS: M = 629 f 627 adiv-b
Exemplo G2.1 2^ (I f ~S~· C2» jsaetsso 4 1 {S2 < i í
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F2.1, obteve-se o G2.1 com um rendimento de 4 %. MS: M = 571 (TPA+), 569 (IPA-)
Exemplo 62.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxife n i1)-4-(3-iodofenil)-5-(2-metanossulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (62.2)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F2.2, obteve-se o G2.2 com um ::1¾.¾ de 40 %. MS: M = 587 (IPA+) , 585 (IPA-)
Exemplo 62.3 itíj- " 12 ^ & --- úX C12 -v D™ 4ΪΙ i. ú %' -’-'Ο:: !' :¾.¾ X ::i -'y^Tii;. i, "í> Ç-,£. ^dd: U;-,;t.d,. · , :;l; · £ " 4'·,χ' I. i: imxi ;| 'V/ V ;
Por uma reacção análoga â descrita para o exemplo Gl.l, mM partindo de F2.3, obteve-se c G2.3 com um rendimento de 88. %.
Exemplo G3.1
Por uma reacção análoga á descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F3.1, obteve-se o G3.1 com um rendimento de 89 %. λ ·- ·ίν.ϊ ; i i'ίΐ. > f 'S > ·.; ·. ΰ C Ά í t- C2·, -4- f3-çl.aTO£«&á$.$ - S- {2 qísiI|jiriMÍ:áÍ8.-4-i 1) £®3, t} £x*mpls> 03,3 4·'·· <3- 2:™ imidazole (63.3)
Por uma reacção análoga â descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F3.3, obteve-se o G3.J com um rendimento de 62 %. MS: M = 511 (IPA+), 509 (IPA-)
Exemplo 64.1 “4-|3-fe#n.£á.lfôíí4Ê«^il| '(%.<*
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F4.1, obteve-se o G4.1 com um rendimento de 73 %.
Exemplo 64.2 2-(2,6“dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (G4.2)
Por uma reacção análoga è descrita para o exemple Gl.l, mas partindo de F4.2, obteve-se o G4.2 com um rendimento de 91 %. MS: M = 567 (IPA+), 565 (IPA-)
2 (2 ^ 6 dro» 1 jt»o 4 ro^^xxís^Xi3» 1»J 4 (3
Mn&il “S « f 2 “»«ail. «pit.i-tóiiís·'» 4 ·» il j HMH imidazole (G4.3)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo Gl.l, mas partindo de F4.3, obteve-se o G4.3 com um rendimento de 24 %. NS: M = 581 (IPA+), 579 (IPA-) 2- (2,6-dicloro-4- fenil) -4- H-imidazole (64.4)
Exemplo 64,5 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-4-(3- m&&$4tâlpi£ÍMàl4âMr4' V-4 ^ \ AVA' ;> -N-H- imidazole (G4.5)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo G1.1, mas partindo de F4.5, obteve-se o G4.5 com um rendimento de 94 %. MS: M - 611 (IPA+), 609 (IPA-)
Exemplo 64.6 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)—4—(3-imidazole (64.6)
Por uma reacção análoga a descrita para o exemplo 1 . 1 mas partindo de F4.6, obteve-se o G4.6 com um rendimento de 79 %.
Exemplo 64.7 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[l,3]" dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4- (3-benziloxifenil)-5- (2-metanossulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (G4.7)
Exemplo 64.7.1 (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi) fenil} -4- ) -5- (2- metanossulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (G4,7.1)
Exemplo G4.7.2 (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4- (3-benziloxif enil) -5-(2-metanossulfonilpirimidin-4-il)-W-H-imidazole (G4.7.2)
Exemplo 64.8 1-(¾ Ψ (2, S-diMdroxiproposi} £#M1> -4- S- IsÉid®ê olé f'^4. #)
Exemplo 64.8.1 (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (64.8.1)
Por uma reacção análoga à descrita para o exemplo G1.1, mau partindo de F4.8.1, obteve-se o G4.8.1 com um rendimento de 99 %.
MS: M - 641 (IPA+) , 639 UlGH
Exemplo 114,82 \N>XXXXX\\VvvVÍ!;vv\VvV'.XvVCvvVvVv'vvVv'vV>:v'vvv'v»:v‘<<>- (S) -2-(2,6-dicloro-4~(2f3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-27-H-imidazole (64.8.2)
Por uma reaccão análoga à que se descreveu para o exemplo Gl.l, 5¾.¾¾ psstdbífc de F4.8.2, obteve-se G4.8.2 com rendimento de 90 %.
Exemplo G4.9 2-(2,6-dicloro-4“(dimetilfosfinoílmetoxi)fenil)-N-H-imidazole (64.9)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo do F4.9, obteve-se G4.9 com um rendimento de 91 %. MS: M = 657 (IPA+), 655 (IPA-)
Exemplo 64.10 2-(2,6-dicloro-4-metiltiofenil)-4-(3-imidazole (64.10) (í <" 4 " |1-fesissilbSíifon.xl) v-S·-ftipIriBidi,®·"4-075 ··??··&- imid&fco&é C®^·· H )
Adicionou-se a uma solução de 4C0 mg (0,7 mmol} de 14.11 em 6 mL de diclorometano/acetato de etilo (a 1:1), a -40°C, 216 mg (0,7 mmol) de MCPBA. Passadas 2 horas a -40°C. deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a solução com água e acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Uma cromatografia em coluna do residuo permitiu obter 180 mg (43 %) de (1411, MS: M = 597 (IPA+), 595 (IPA-)
Exemplo 64.12 •-4-(3- 1“ imidazole (64.12)
Exemplo G4.13 2- (2 > -4- (1- (3 sulfoMlfdiMldldm4 - LI) imidazole (64.13)
Psu: uma reacção análoga à que sê para o exemplo Gl.i, mac partindo de 14.i?, abtòam-aá G4.13 com um rendimento de 79 I, MS: M - 606 (IPA+), 604 (IPA-)
Exemplo 64.14
Exemplo G4.15 2- (-2 ,. €v"diclora-4- --4-- í S^teasilassiféiail ) -5-12 ~??-H -imidasole (G4.15)
Exemplo G4.16 2* f ~4~ | j- “Sr {2 ti t iopir imidin - 4 -11} m.m
Exemplo G4.17 2- {2,6-dicloro-4- (N- morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-methane-sulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (64.17)
SiMnl» Q4 ;il 2 - Ι^.ν'^^οΙ,ξϊ»^:’' C2 '-Μ$τό»»·2 “ at-osílj -f©ϊΐΐΐ) ·»4“ “1“ |t-
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo GL.l, mas partindo de 14.18, obteve-se G4.18 com um rendimento de 82 %. MS: M = 641 (IPA+)
Exemplo 64.19 2-(2,6-dicloro-4-[3-(terc- me til) -propoxi] -fenil) -4- (3-benziloxifenil)-5- (2-metanossulfonilpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (G4.19)
Exemplo 65.1 Êkdipi&mÊ^il) “4- ~ {2~ íssoãiI;piráígi.dáa""4^Íl| |il1 > pio &S.2 2-{2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- I -“b “ I i Φ-i I-) “$Mh imidazole (G5.2)
Baefppíp 2~ (2, ->-4^ Mâr«âfmi2)-“S“· -N-E- imidazole (65.3)
Por una reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F5.3, 0bteve-se G5.3 com un rendimento de 81 %. MS: M = 491 (IPA+), 489 (ipA_j
Exemplo G6.1 5S-olorofan.il) ->4···· C3-:
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F6.1, obteve-se G6.1 com un rendimento de 80 %. MS: M = 505 (IPA+), 503 (IPA-)
Exemplo 66.2 !!“ fl , - Hl·* ρμ» «MT. 2)
Por t;ta reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F6.2, obteve-se G6.2 com um rendimento de 53 V.
MS: M (2 , -·4····· tl- Ι>1Μΐ&&*e&® Pi .3)
Por uma reacção análoga a que :¾¾ descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F6.3, obteve-se G6.3 com um rendimento de 58 %. MS: M = 535 (IPA+), 533 (IPA-) 4 2- (2,6-dicloro-4- [xoetoxicarbonilmetoxi] fenil) -4-N-H-imidazole (G6.4) I- Ç2 s S“'diàÍoro-4·” C2~feidrs»:i«t*xij £#&! jj
Por uma reacção análoga à que se descreveu para c exemplo 61.1, bbs partindo de F6.5, obteve-se G6.5 com m. rendimento de 85 %. n íí ί !i'iv·':
Exemplo 66.6 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)-4-(3-H-imidazole (66.6)
Por uma análoga a que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F6.6, obteve-se G6.6 com um rendimento de 58 %. MS,: M = 579 (IPA+) , 577 íIPA-)
Exemplo 66.7 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,11 -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-metanossulfonilpirimidin-4-il) -íí-H-imidazole (66.7)
Exemplo G6.7.1 (R) -2-(2,6-dieloro-4- (2í.2-dimetíl-[lf 3] -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4—(3-metoximetoxifenil)-5-(2- HSfHBl·'··(G6.7,1)
(S) |Í f (2 v2"d:uEíati.l“· |1 Ϋ || - fesilj ~S~ {2-
Exemplo G6.8 (rae)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-metanossulfonil~pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (66.8)
mmmiQ (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (G6.8.1)
Exemplo_G6.8.2 (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (G6.8.2)
Exemplo G6.9 2-(2,6-dicloro-4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-il)-N-H-imidazole (G6.9)
Por uma reacção à que se descreveu para c exemplo Gl.i, 5¾.¾¾ partindo de F6.9, obteve-se G6.9 com um rendimento de 77 %.
Isí:« SNWV.SVmVil1 2- (2,6-dicloro-4-metanossulfinilfen.il) -4- (3- -5- ~W~E- imidazole (G6.10)
Por uma reacção análoga & que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F6.10, obteve-se G6.106 com um rendimento de 56 %.
MssajÉI® Q7,1 (2^dicloitof en.il | -I -13~ [ 4f £en.il,| - w~E~±m±áãmM (®?Λ)
Exemplo 67.2 2- <*, ~4~ |1- [4' - l cn41|3Í:^:imdÍ:«“4“i£) “ ^~imÈà&3telm (G1,2* i47,3 2- Í2 i6^dicXc^c™4^£dia«i^.®tiÍ£éBÍl| -4- (3-f|. * - I ¢13.3) l-3í:#s&t3ls $7„4 C ®7 * l|
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo GI,". , mas partindo de F7.4, obte e-se G7.4 com um rendimento de 81 %. MS: M = 636 (IPA+), 634 (IPA-) 2 “ (S f -4~|3~ |4s ·» ÍS8,2>
Por uma reacção análoga à que s^7 descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F8.1, obteve-se G8.1 com um rendimento de 47 %. MS: M = 587 (IPA+), 585 (IPA-)
2 - -4~ £3- |4’ -
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o e&é&pló 01»1, mas partindo de F8.2, obteve-se G8.S com um rddíti^snto de 68 %. íw; I- (2* f-tiialásSQ-~4-Mdrofcim#iilf«pil| -4™·|;3-- [4s -i&0 »31
2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4'- il)-N-H-imidazole (69.1) E&astplo ,1 2- i%.; d-diuifflro-í-h.id.rexlfeail) -4- í3-|4 ' »' ©mipdr«idis“4“ilí ~
1 "h dj: οχ ; o»í·; ' ·· ? ··:. ,.,· .·> .N, ϊ ‘S _ í . ..:.· .t.':<·: :·.·:·. d:..^-;. .1 *· '·, :,-;-· · :. 4>- . $ t o; i ip 11 iíSí iid i:;: ddd:&b.llí5d.ut'. ,d:o::;.;d 'b:d::i n, ·.
Exemplo 610.1 2-(2,-I-(2~ met^ossálfoáilpiri^dl:n-4~il) f&l®. 1}
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F10.1, obteve-se G10.1 com um rendimento de 75 %. MS: M - 501 (IPA+), 499 (IPA-) G1G *2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-imidazole (610. 2)
Exemplo G10.3 2-'· (2 f 6 --d£âltsXô“4~hidraxiiastil£sniÍ| -4- (3» aliloxâfmil) ~ S— (JHtortatiMNl 4 ~il> imidazole (G10. 3)
Fcr uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de Fll.l, obteve-se Gll.l com um rendimenuo de 87 %. MS: M = 481 (IPA+), 479 (ΙΡΆ-)
Exemplo G 11.2 2-(¾,< ~4~ (4-clcxofer5il| ~ 5-- (2fcaaoal.pdE:Ímidm--4 ---11} ǧ11... .¾ ΐ 2-(2,6-dicloro“4-hidroximetilfenil)-4-(4-imidazole (G11.3)
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F11.3, cbteve-se G11.3 com um rendimento de 99 %.
i- (t s. "'4“ f4wflpaááfwil) -S- <2* ^l^>lr :u\LÍ;il-:i 4 " i .:. 'j 'Άί ·' iii^ isfò.ii, λ j
Exemplo 612.3 2- (2,6-dicloro-4-hidxoximetilfen.il) -4- (4- imidazole (612.3)
.2- (2,6^diclox3af#55til) “4- (2-metanos sulf oniipiriMdia-4 - il) 1^13.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F13.1, obteve-se G13.1 com um rendimento de 53 %. IIM: íT íí iU ;· v .y, . .·. ,·.· y
>la SI3J 2- Pf f^dicl^ro-l-hidroxifesiiil -4” imidazole (613.2)
sás! ·<« «HelOíO-S* wsteKif'mailf "1”· ΗΚΜΒτ imidazole (613. 3)
Exemplo G14.1 2—(2,6-diclorofenil)-4—(3-benziloxi-4- £ Im©sofs«ÈÍÍ) ·~ϊ": ·*$ΗΦ· imidazole (614.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para c exemplo 61.1, mas partindo de F14.1, obteve-se G14.1 com um rendimento de 61 %. gapwgfoo 8lâ.*2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxi£enil)-4-(3-benziloxi-4- £.l»d«o£«sm£l| “S-imidazole (614.2)
Por uma reacçao análoga i que se descreveu para o exemplo Gl.l, mas partindo de F14.2, obteve-se G14.2 com um rendimento de 84 %.
Mv M · SSF · Ivt , Çâ -"4“ Ρ“ i 11 ^3M&~Im=á&3tó.# <m:4131
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o Gl.l, mas partindo de F14.3, obteve-se G14.3 com um rendimento de 80 %. n:& N - ôtf nan utA'··'
SIS, I 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4- »tvilf ^ail ) “S“· -IMI- imidazole (G15.1)
Exemplo G15.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4- s^t±i£ô&il| “S·^· {2w^'tiie^*«uiiòni.igir'midiá'*»-4'~.£l} HjSM!·" imidazole (615.2)
For uma análoga à que se descreveu para o exemplo Ql-ii* mas partindo de F15.2, obteve-se G15.2 com um rendimento de 40 %. M ·£·&·* í:.S-.vd := ?
Exemplo 616.2 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4-(3- “1“ sulf iniipiriisidls-4 ~ il) -N-R- imidazole (616.2)
G1S «J g-12 f Í-dielò®ô~4-&âdro^imetil,fesil) -4- (3-.C2-sfcet«Éo.s»ulf i3s£.lpirimidi»-“4- il) imidazole (G16.3)
Exesíplo 01Ί.Ι 2- Ç2í “4“ -S™ (2- <4-il)mIA.)
Por una reacçâo análoga à que se descreveu para o exemplo Gl.i, mas partindo de F17.1, obteve-se G17.1 com um rendimento de 98 %. MS: M = 469 2- p,f€-feitosçjf"4- (3-imidazole (617.1)
Exemplo 617.3 2- p (. €-âiâlor&~4~b.id.Eo:si.mst,ilfenill -4~ í'3~ «il| «sr-S** imidazole (617.1) H Síntese das "2, 6-diclorofenil-N-H-imidazole aminopirimidinas"
Exemplo H 1.1.1 2“ p:f €*dislds?âfáSiil| -4«|3^fewèf®Kil| |3»; hixlrô:^i|?rop.il^ísírjol pir issi di n. ~ 4 - 13..) -F-H - is; idas c le (Η 1 * 1,1}
Aqueceu-se uma mistura de 52,4 mg (0,10 mmol) de Gl.i e 120,2 mg QfbO mmol) de 3-amino-l-propanol a 110°C durante 60 minutos. Uma purificação por HPLC em fase reversa/MS a escala preparativa sobre RP 18 (gradiente de metanol e água) permitiu obter 35,5 mg (68 %) de Hl.1.1. 1,1,2 2" ~4--S·· (2-p~ h i dr j| (BI. 1 A$.
Por uma reacção análoga á que se descreveu para e exemplo 1 . 1 mas partindo de 2-aminoetanol, obteve-se
Hl.i.2 com um rendimento d® 43 %. MS: M = 536 2 “£2, ”4» Η£·~ |2~f 1- :isiolpiris>.idiii~4~il) -IP-B-iJsid&zole (Hl .1,3)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo 11.1 mas partindo de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se Hl.1.3 com um rendimento de 83 %. MS: M = 534 (IPA+)
Exemplo Hl.1.4
,a.. W £2 ··· 4 ·· ""S”· P -'4«i 1> -mV-H-imidassile (Hl. 1.
Por uma reacção análoga á que se descreveu para c exemplo H . . mas partindo de 2-,etoxi-l-aminoetano, obteve-se Hl.1.4 com um rendimento de 69 %. (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2- 1)
Ili.LS)
For uma rSíooio análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de (rac)-2,3-dihidroxipropilamina, obreve-se Hl.1.5 com um rendimento de 74 %. MS: M = 536 (IPA+) (R)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2- [2,- - imidázóie (Hl.1.6)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de (R)-2,2-•i: i::idrC'Xi proí:·: obteve-se Hl. 1.6 com um rendimento ae 84 I. i-5- (2- i-il) (S) -4· (Hl.1.7)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de (S)-2,3-dihídroxipropilamina, obteve-se Hl.1.7 com um rendimento de 71 %. MS: M = 536
Exemplo H 1.1.8 2- (2 .φ ê-disl-
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de Z7-(2-aminoetil)morfolina, obteve-se Hl. 1.2 com um rendimento de 85 %, p. f. 104- MH: M - SIS; ί|ΙΡ]>· H - 57Í. |l£A"-d· RMN de :H (250 MHz, : δ = 2,4-2,7 (m, 6Hf CH2N), 3 (q, ... 3,70 (t, 4H, OCrhh 5,67 (lg, 1H, NH) / 6,67 (d, ÍH, 5-H-pirimidina), 7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,64 (d, 1H, Ar-H), 7,90 (t, 1H, 2-H-bromofenílo) , 8,17 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 10,6 (lg, 1H, NH). i ι,, ι , Ι 2 "· £ 2, f wil) 4 "v (3 11tH*
Por uma reacção análoga à que se descreveu para c exemplo Hl. 1.1, as partindo ae !?«· l ' , obteve-se Hl. 1.9 ca';:, um rendimento de 89 C, p.f. 102-105°C. «S: M "· til iXEla) r tf - (IM-f , RMN de :H (250 MHz, CDCl·:; : δ = 1,79 (quinteto 2H, C-CH2-C), 2,4-2,6 (m, 6H, Cbbb, 3,51 (q, 28, CH:bi1: 3,72 (t, 4E# dltp 5,177 (ig, 1H, NH), 6, 73 (d, 1H, 5-H pirimidina), N5 1 F 00 r - , 7,66 (d, 1H, Ar-H) 7,88 (t, 1H, 2-H bromofenilo) , 8,13 (d, 1H, 6-H- pirimidina), 10,5 (Ig, 1H, NH) .
Exemplo Hl.1.10 2 -(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-(3-[N- imidazole (Hl.1.10)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.L.l, mas partindo de 1 ·· · i; -4- metilpiperazina, obteve-se Hl.1.10 com um rendimento ú& 73 %, p. f. 113-116°C. RMN de (250 MHz, CO-Cla = 1,79 (quinteto, 2c, C-CH2-C), 2,24 mbbbb 2,3-2,7 (m, 10H, íbblb, 3,49 ?qs 2H, H ,5,92 (Ig, 1H, NH) , 6,74 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 1,2-1,6 (m, útp Ar-H), 7,66 (d, 1H, Ar-H), 7,89 (t, Iff, 2-H-bromofenilo), 8,14 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 10,4 (lg, 1H, SI.1,11 2“(2,6-diclorofenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-imidazole (Hl, 111)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo ΕΙ.ΙΙΙ,. mas partindo de 4-aminobutirato de terc-butilo, obteve-se Hl. 1.11 com um rendimento de 25 %. MS: M = 604 (IPA+)
Exemplo Η 1.1.12 2- (IS-diél©:»£Miá) ~4~ (3 - (3-
piri *·SHS-imrtfesοIi& (Í1 12) & si. ol.tBítu'"«e a 50 mg (80 de H . .11, 1 mL de uma mim tio de 1,96 g de KOH em 2,5 mL de água e 5 mL de etanol, e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 4 h. Removeu-se o áilsóivd por destilação e dissolveu-se c precipitado em água e adicionou-se-lhe ácido cloi idxd.CC concentrado até se atingir um pH de 1. Depois de se extrair com diclorometano, evaporou-se a fase orgânica à secura e purificou-se o resíduo por HPLC em fase reversa/MS â escala preparativa (gradiente de metanol e água), para se obterem 20,5 mg (47 %) de Hl.1.12. Εκ-gmplò 11 v 2 v 1
Cl f Hh í «* $81*2.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.2, obteve-se Hl.2.1 com um rendimento de 76 %. MS: M = 536 (ΙΡΛ+)
Exemplo Hl.2.2 SíEsfesilt ·~ pi. .2)
Por vma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.2 e de 2-aminoetanol, obteve-se Hl. 2.2 com um rendimento de 78 I. MS: M = 522 (IPA+)
Exemplo Hl. 2.3 2“ -Mdtó&fci leni 11 Hh· £3~i&ò^Jr«ail | S~. 12“13-®etoMpròpilaMi&o| 4 *»il ^ (ΕΙΛ„$)'
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G1.2 e de 3-metoxí-l-aminopropano, obteve-se Hl.2.3 com um rendimento de 84 %. MS: M = 5.50 (IPA+)
Exemplo Hl. 2.4 5~ (2« CHli1,4}
Por una reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.l.I, mas partindo de G1.2 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se Hl.2.4 com um rendimento de 75 I. lx«pIo 11,1,5 (rac) -2- §2 f B«ã±úl:úx&*'ê«hiàmxM§ziM!l -4-<3--i» C2"· Í1 ,· piráai4i^™4 » il 1 -F-H-ímidazole (Hl.. 2 „ S)
Por umâ reacção análoga à que se descreveu para o exemplo 11.1, mas partindo de G1.2 e de ilstlí"!, 3-dihidroxipropilamina, obteve-se Hl.2.5 ecsrs um rendimento de 66 8. MS: M = 552 (IPA+)
Exemplo Hl.3.1 2- {2, “ 4 “SsMrsii* iilf {3 ~ « S" - |3“'hiái'C3x;ipropil“.ajttiaci | pirimiíiia-4 -il |
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.3, obteve-se Hl.3.1 com um rendimento de 58 %. MS: M = 550 (ΙΡΆ+)
Exemplo Nl,3.2 2-12, -4- (3- bromofenil) -5- (2- -23'-E- imidazole (Hl.3.2) ror uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 61.3 e de 2-aminoetanol, obteve-se Hl.3.2 com um rendimento de 60 %. MS: Μ = 536 (IPA+)
Exemplo Hl.3.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-metoxipropil-winolpirimidin-4-il) -N-E-imidazole (Hl.3.3)
Por uma reacção a que se descreveu para 0 exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.3 e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se Hl.3.3 com um rendimento de 55 %. MS: M = 564 (IPA+)
Exemplo Hl.3.4 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-imidazole (Wl.3.4)
Por rimes reacção análoga à que se descreveu para o exemplo i , as partindo de G1.3 e de 2-metoxi-l- aminoetano, obteve-se Hl.3.4 com um rendimento de 55 %. li - 5 ;>ií hzm&imiLXI-S-(2~ [2 ?:3-daÍKl<;Uo^ifíS«pils%.min«·] il)-N-H-imidazole (Hl.3.5)
Exemplo Hl.4.1 2-(2,6-dicloro-4“(2-metoxi-etoximetoxi)metilfenil)-4-(3-bromofenil)-5-(2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Hl.4.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.4, obteve-se Hl.4.1 com um rendimento de 62 %. MS: M = 622 (IPA+)
Exemplo Hl.4.2 -4- Ç3-krtmtt£eaiI$ -S- (.2- [2- hifeòxiaMl~âmi:nt©lpirÍ3si:di:jã^ 4.2)
Por uma reacção análoga à que sus descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 61.4 e d# 2-aminometanoç, obteve-se Hl.4.2 com um rendimento d« 18 %. 2~ Ç1 f m^tiifteíl) "-4- |:3-bròmof®nii j -£- {2- ! B“ss&t(3M~ pxépiImiFialpirmldin -4~il) -Έτ-Η~imidas.ala {Kl, 4 . 3)
For uma rtagflw análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.4 e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se Hl.4.3 com um rendimento de 13 %. MS: M = 636 (IPA+) Exempla ll. 4:. 4 .V»\.V\V«\W.\N.’O^VVVVVVVy«\\\\\\\\V>*.\W.*.W.*AW. 2“ {2 j ~4" í3:-br<mofers.il J -£- {2*{2^&£δίεί··> <& 11 1 MÍIS& 1 pixlmldla-4-ii f ^H-imidax.ols (Hl„ 4,4)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G1.4 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se Hl.3.4 com um rendimento de 4 %.
MS: M = 622 (IPA+) K&ffela: Hl .4S 2- |:2 > »4* {3áto^p£®ssil| -S“ |;2“ pl f i .11 ···#-S··· imid&zolô fll. 4, i)
Por uma reacção análoga 3 que se descreveu para o mas partindo de Gi.4 e de exemplo St,1,1* dihidroxipropílamina, obteve-se Hl.4.5 com um rendimento dí» 25 %. MS: M = 638 (IPA+)
Exemplo H2.1.1 12 * ~4“ -3™ £t~ |3~ il> -M-iimíéazole (B3L 1,1)
Por uma reacção Miâttíp. à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.1, obteve-se H2.1.1. com um rendimento de 52 %. MSí M - M€ ÓrASí 2-i-didlOTfrol}Hl·* (3-iodofeEil) ~B~ $i~ £â~ £12. |. 2) Q, Ό .
Por uma reacção sujiarousí à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, -tas pmtírS® m G2.1 e de 2-aminoetanol, obteve-se H2.1.2 com um rendimento qe 59 12 ,1,3
Exemplo H2.1.4
{Ê. i “4" (3 “ £õd<i£®ai,l ’| —S- (2 »hhu) hbmbh
Exemplo H2.1.5 2« β , .«‘àiciááíof^
'di&I^^Mpre^àlieali»©I4“£!) Ct2,1,SJ
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G2.1 e de 2,3- dihidroxipropilamína, obteve-se H2.1.5 com um rendimento de 58 °/o. MS: M - 582 (IPA+)
Exemplo H2.2.1 |2-'· |:-3 ^1sA€^p^±-p-3r^^.:i.:i-'aestÈ-á-sí:Ss;J
Por %ΒΒ reacção análoga h que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.2, obteve-se H2.2.1. com um rendimento de 49 %. MS: Μ = 582 (IPA+)
Exemplo H2.2.2 (21 P~isda£e&il| ~S~ (È -11 pisimiáim- 4 ”11} rMl^^wà^toXm
Por uma ívomcíGio análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2. S e de 2-aminoetanol, obteve-se H2.2.2 com um rendimento de 49 %. MS: M = 568 (IPA+)
Exemplo H2.2.3 ZHt i2" 1pçáràmidi&Hbil)·
Por ama reacção análoga à que se descreveu paro o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.2 e de 3-metoxi-l-propanol, obteve-se H2.2.3 com um rendimento de 61 %.
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.2 w de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se H2.2.4 com um rendimento de 52 %. MS: M = 582 (IPA+) (82.2,5)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de 62.2 e de 2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se H2.2.5 com um rendimento de 39 %. MS: M = 598 (IPA+)
Jt2vlf 2- (2, |â> íMàtezol* (12,3.1)
Por uma reacção ãsilcvá a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.3, obteve-se H2.3.1. com um rendimento de 34 %. MS: M = 596
Exemplo H2.3.2 (K2.3..2:}
Por tma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G2.3 e de 2-aminoetanoi, obteve-se H2.3.2 com um rendimento ae 36 %. MS: M - 582 (IPA+)
Exemplo H2.3.3 2“ í2 , -4" f -3- [3”^®fcQ®ipropili®ÍE!.e J ^pirx®i4MTO4”il)
Per uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1f nas partindo de G2.3 e de 3-metoxi-l-aminopropano, tòltum-tú H2..j com um rendimento de 35 %.
Exemplo N2.3.4 í: ~4“ í3-Í^ds£Kid.Í| -S-
Por uma reacção análoga i que se descreveu põra o exemplo Hl.I.l, mas partindo de G2.3 e de 2-metoxi-l~ aminoetano, obteve-se H2.3.4 com um rendimento de 20 %, MS: M = 596 (IPA+)
Exemplo W2.3.5 £ ώ (2 , -4- {i^d®;£è&iX! ,, 3 -dihisixoKÍprQpilsísi.»:OÍ HSHí “-isai-da s»le -3.S}
Por ura reacção análoga â que se descreveu para o exemplo I 1.1, mas partindo de G2.3 e de 2,3-dixidroxipropilamina, obteve-se H2.3.5 com «b rendimento de 27 %. MS: M = 612 ilSd
Exemplo H3.1.1 4- -S-P -13- 11) (83 ...1,1)
Exemplo H3,1.2 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)—5—(2—[2— hidroxietilamino] (H3.1.2) 2“ (f „ ~S“ £1·*
H3.1.4 2“ f 2:,,-4“ 31* eloars^aBsil) “S™- í 2™ -|S1* I „4)
Exemplo H3.1.5 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil) -5-(2- (H3.1.5) 33.3.$ (R)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2- (H3.1.6)
Por ursa reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G3.1 e de i; 31-2,3- dihidroxipropilamina, obteve-se H3.1.6 com um rendimento de 25 %. MS: M = 492 (IPA+)
(S)-2-(2,6-diclorofenil)-4H(3-bromofenil)-5H(2- (H3.1.7)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exempio Hl.1.1, mas partindo de G3.1 e de (S)-2,3-dihidroxipropiiamina, obteve-se H3.1.7 com um rendimento de 35 m MS: M = 492 (IPA+)
Exemplo N3.2,1
* C 3 ~p:l or ofepi, 3,;) · ! -H - Í3SÍí|âÈ:l:©i^ ^3.2,1$
2 ·· Cl -4”· (3 "al.oíXffmiX)
Exemplo H3.2.3 2“ 13~al^^P:fe:ai.l j CU ,2,3) S&áMtàw.' 13 i 2 >4 2 ~ (1Í™idic2qw ) ·~4*- | ) ms.2,4}
Exemplo H3.2.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-clorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H3.2.5)
Exemwlo H3.3.1
m_mA—««———M %** 12 j. UdiplOPO·"·4-liidroji.iiís^tilÍ®ni 1) -4- Ç3
I) “1- 2 ·· Çá |3“ (2 - pi r£smIáiB”4“£I I ♦f'
Exemplo H3.3.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-clorofenil)-5—(2-[3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H3.3.3)
2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-imidazole (H3.3.4)
Exemplo H3.3.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H3.1.5)
Exemplo H3.3.6 (R) -2- fl f -4- (3- sXórô£ èts.il} \2·* 12 >3 il)-N-H-imidazole (B3.3.6)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas ptrtlíidí* dê G3.1 e de (R) -2,3- dihidroxipropilamina, obteve-se H3.3.6 com um rendimento de 55 %.
(S) -2- (S*€«dÍQlSír43«.4'-àidte^i»tiif«1ΙΪ -4- (3-fcTOm^f-^mil·} «5~ (2- [2 í il)-N-H-imidazole (H3.3.7)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para c exemplo 1 . 1 mas partindo de G3.1 e de (S) -2,3- díhidroxipropilamina, obteve-se H3.1.6 com um rendimento de 40 %. MS: M = 522 (ΙΡΛ+) ΪΜΛΛ)
Por uma reacçiv análoga à que se descreve- para o exemplo Hl.1.1, mas parcindo de G4.1, obteve-se H4.1.1 com um r>e?Pi'í®nto de 72 %. .Ç2, ».4“ -B- i'2" t^hxúrúàÈmf^iimim]|H4,Í..2)
For uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G4.1 e de 2-arnincetanol, obteve-se H4.1.2 com um rendimento de 64 %. MS: M = 532 (IPM)
Exemplo H4.1.3 2Cl t “4r C3"Í?®msilejel.fenilj: -S~ ||^ - R-E - is$ i da sole· (Eà. 1.3$
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.1 e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se H4.1.3 com um rendimento de 98 %. MS: M - 560 (IPA+) mio ΜΛΛ 2·* i%€“dislotof exl| ”4»itS·”·
Por uma rd&Cdld análoga à que a doo:or«o'«;u ^ ; c exemplo EI„1»1, mas partindo de G4.i e de 3 s®tòxll.o'adib.o#'tsiK;'d obteve-se H4.1.4 com um rendimento de 83 %. MS: Μ = 546 (ΙΡΆ+)
Exemplo H4.1.5 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxifenil)-5- (2- [3-hidroxibutilamino]pirind.din-4-il) -N-H-imidazole (H4.1.5)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.1 e de (rac)-4-amino-2-butanol, obteve-se H4.1.5 com um rendimento de 24 %.
(rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxifenil)- m“ £2 r 34--11} imidazole (H4.1.6)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G4.1 e de tracl"víá 3" dihidroxipropilamina, obteve-se H4.1.6 com um rendimento de q, Ό · 62 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminoetil)-tioetilami.no] -pirimidin-4-il) -N-R-imidazole (H 4.1.7)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, nas partindo de G4.1 e de 2— (2 — dimerilaminoetil)tioetilamina, obteve-se H4.1.7 com um rendimento de 69 %. |1§ϊ M ** ii?) ΠΡΜ-Μ, 61?
Exemplo H 4.1.8 2 ·· (2, ^4- t-ii***- ig^tosidiásíel# (h4, í ,.S)
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo 131.1.1, mas partindo de G4.1 e de 2-(3- dimetilaminopropil)tioetilamina, obteve-se H4.1.8 com um rendimento de 63 %. MS: M = 633 (IPA+), 631 (IPA-)
2-1¾, -4-· èdil| :~I:-12- § (14 v X v S|
Por uma reâsiçlò análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de 6 4.1 e de 3— (2 — aminoetil)tiopropilamina, obteve-se H4.1.9 c« um rendimento de 72 %, MS: M = 633 (IPA+), 631 (IPA-) e partindo da 3-VX** dimetilaminopropil)tiopropilamina obteve-se W4.1.10 com um rendimento de 74 %.
Exemplo N4.2.1
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo ae G4.S, obteve-se H4.2.1 com um rendimento de SI %. MS: M = 562 uloMp ......v
/rtWHAY»*%WiW»VlV>V>VlWl,lW»ViViViV«V.\V.\\\V (.£ ; bensJ; H5r» ít " ^pi.ri:Ss.líiÍ33.· -:ild
Por uma reacção análoga â que se aescreveu para o exemplo 1.11 mas partindo de G4.2 e de 2-ammoetanol, obteve-se H4.2.2 com um rendimento de 50 %.
MS: M 548 Π']%-· 2- -4- {3~
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.2 e de 3-metozi-l- aminopropano, obteve-se H4.2.3 com um rendimento de 53 %.
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo I . , mas partindo ae G4.2 e de 2-metcxi-l- aminoetano, obteve-se H4.2.4 com um rendimento de 54 I. MS: Μ = 562
Exemplo H4.2.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- hsfòsilís&if S~ (2* 4-il)-2í-H-imidazole (H4.2.5)
For una reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.2 e de (rac)-2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se H4.2.15com um rendimento de 40 %. MS: M = 578 (IPA+)
Exemplo H4.3.1 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-il) -N-H-imidazole (H4.3.1)
Por uma .ressçãó análoga à que se descreveu pafa o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.3, obteve-se Hl.3.1 ccm um rendimento de 73 %.
2 - (I, Hl·» (3~ fcfôas,ilo*ífesiii| -$-18* |2-h44r^»ifttiiHiiato? 1 H3L * - Jí^I ~ mxd&&Qle (H4 .3.. 2 >
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.3 e de 2-aminoetanol, obteve-se H4.3.2 com um rendimento de 57 %. MS: M = 562 (IPA+) '3l·· |t:# |14,3,3|
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.I.l, mas partindo de G4.3 e de 3-metoxi-l-amínopropano, obteve-se H4.3.3 com um rendimento de 76 %. MS: M = 590 (1EA+)
«pM M,3.H 2- {'£, €-d.icl, Ρ?3:ίχ xi lo&i limi X J “5“ 12“ -4 - p·· • f 2 t çstíptiil -áasiao 1 pir is&i dinrH^iX) *¥- H~imidã.xgl# fMi'3V4)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.l.l* mas partindo ae G4.3 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se W4.3.4 com um rendimento de 75 %. MS: M = 576 (IEA+)
Exemplo H4.3.5 (rac) -2- -4- (3- 4-il)-N-H-imidazole (H4.3.5)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.3 e de (rac)-2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se H4.3.5 com um rendimento de 50 %. MS: M = 592 (IPA+) Exemplo H4.4.1 2- (2,6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fen.il) -4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-hidroxipropi1-amino]pirimidin-4-il) (H4.4.1) :vOOvV^VVV\.VV^VN>VVXV-\\VVVVW>VV\VW>>7i'>W' 2-(2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]ftólll -4- 0sil| -5- t2 il) (H4.4.2)
Exemplo H4.4.3 2-(2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.4.3)
& 1É4.4.4 2-(2,6“dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil)-4-il) -tf-H-imidazole (H4.4.4)
Exemplo H4.4.5 2-(2,6-dicloro-4-[metoxicarbonilmetoxi]fenil) -4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.4.5)
Exemplo H4,5.1 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-hidroxipropi1-amino]pi rimidin-4-il) ΗΝΗ*"Μ£4»«βΧ* (H4.5.1) F&r a?sa reacçâo análoga à que se descreveu para o exemple mas partindo de G4.5, obteve-se H4.5.1 coík ura rendimento de 68 %. H " iii ilflí;, 504 ; 14411“ j teia a 4,5.. a 2- , fôxiii) - 4- (â- jr~H“imd«È*ei· cM.B.aj
Por uma rs«.?:çlo análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.5 e de 2-aminoetanol, obteve-se H4.5.2 com um rendimento de 72 %. ?4 tSl: ·; ! Ψΐ'··Λ · f díív : ; rl" > 2-(2,6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi)fenil) -4-(3- lítóSâXíísifeaill |2 “ (f*&rámi&i;8.w4wil} - W-H-imidazole (H4.5.3) $·*(&* i“d^él;ô3Çd“4“ fe^ÉilfSSifsÉiiX)." 5” til-a^aino]párimidin-4-11} ~#~ e-i^ddaxola |14< 1.4)
14.B.S pad) ~ p jf fa&ilj ~4~ C3 - 1>s§b.s·: ilocsif «s?si:U d>····· 12 ···· fâ , 3--'-dihidro:Kiprs;pil- ''#"i"âáÍéaK»Í® 114 < § * S)
For urra reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mãs partindo de 64.5 e de (rac)-2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se 114.5.5 com um rendimento de 35 %. MS: M = 622 (1PA+)
Exemplo H4.6.1 2-(2,β-dicloro-4-(2-carboximet oxi)feni1)-4-(3- ;beis$;illo$Íâ:feiSil;) (2- [3“hidrsxipropil- amino] il)-N-H-imidazole (H4.6.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.6, obteve-se H4.6.1 com um rendimento de 31 %. MS: M = 620 (TPA+) 3 ~ |i, 4 ··* i enil )--4- Çl- (M .e.i} H4 . §.3 â- fi t€-4iclo.«0"4- féail) -4-f3 - ÇM, f.; 3| §14,6,4 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)-4-(3- H-imidazole (N4.6.4)
Exemplo H4.6.5 2-(2,6-dicloro-4-(2-carboximetoxi)fenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H4.6.5)
Exemplo H4.7.1 (rac) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]- dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2 — [ 3— hidroxipropilaminaJpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.1) (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2 ,2-dimetil-[1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-hidroxipropilamina] pirimidin-4-il) ff-M,, 7,1,1) (S) -2- (2,6-dicloro-4- t 2--diss®tvil:··' [1 s, 3] -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-{2-[3- (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]- dioxolano-4-iãmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil) -5-(2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (N4.7.2) (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]- dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4-(3-benziloxifenil) -5-(2- [2-hidroxietilaminoJpirimidin-4-ii)-N-H-imidazole (H4.7.2.1) (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]- dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4-(3-benziloxifenil)-5-(2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-W-H-imidazole (H4.7.2.2) 14.,7, :-,3: (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2 ,2-dimetil- [1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4-(3-benziloxifenil} -5-(2- [3-metoxipropilamina]pirimidin-4~il)-W-H-imidazole (N4.7.3) (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1f 3] -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-metoxipropilamína]pirimidin-4-il}-W-H-imidazole (B4.7.3.1) mi í ss c i .:¾ -(rac) -2- (2,6-dicloro-4- £2)2--dimetiI~ [1 > 3] - dioxolano-4-ilmetoxi)fenil) -4-(3-benziloxifenil) -5-(2- [2-metoxietilamino Jpirimidin-4-il) -Kf-H-imídazole (H4.7.4) (R) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]“ dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imid&sole (H4.7.4.1} (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[2,3]-dioxolano-4-ilmetoxi )fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2-metoxietílâmino]pirimidín-4“il) -lí-H-imidazole (H4.7.4.2) B4.7.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[l, 3]-dioxolano-4-ilmetoxi)f «m£l| -4-(3-benziloxifenil) -5-(2- [2,3-dihidroxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.7.5) (R) -2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- (il, 3] -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil}-5-(2- [2,3-dihidroxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-Himidazole (H4.7.5.1) (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-(1,3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil}-4-(3-benziloxifenil}-5-(2-[1,3···· dihidroxipropilamina3pirimidin-4-il) (14.7.5.2) (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2—[3— hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) - H-H-Onida (H4.8.1) (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2—[3— (H4.8.1.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.8.2, obteve-se H4.8.1.1 com um rendimento de 55 %>. (S)—2—(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2—[3— (H4.8.1.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hí.1.1, mas partindo de G4.8.1, obteve-se H4.8.1.2 com um rendimento de 55 %.
Exsjsplo H4 .. i. 2 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benzíloxifenil)—5—(2 —[2— hidroxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.8.2) (R) -2-(2,6-dicloro~4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2—[2— hidroxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.8. 2.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.8.1 e de 2-aminoetanol, obteve-se H4.8.1.2 com um rendimento de 46 %. MS: M = 622 (IPA+), 620 (IPA-) (S) -2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2-hidroxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.8.2.2)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.8.2 e 2-aminoetanol, obteve-se H4.8.2.2 com um rendimento de 87 %. MS: M = 622 (IPA+), 620 (IPA-) (rac) —2—Ç2 (3“ dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.8.3) (R) -2-(2,6-dicloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi)fenil)—4—(3-benziloxifenil)-5-(2—[3- jm* boxiptopi X ~ I pir~ i 11 (N4.8.3.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.8.2 e de 3-metoxiprcpilamina, obteve-se H4.8.2.3 com ars rendimento de 58 %. MS: M = 650 648 (IPA-) (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2—[3— metoxipropil-amino]pirimidin-4-il)-2í-B-imidazole (N4.8.3.2)
Por uma reacção análosp a que se descreveu para o exemplo 11.1, mas partindo de G4.8.1 e de 3-metoxi-2-propilamina, obteve-se H4.8.2.6 com um rendimento de 68 %. (rac)-2-(2, 6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2- pirimidin-4-il) (H4.8.4) (R)-2-(2,6-dicloro-4-(2f3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-{3-benzi1oxifeni1)-5-(2-[2 CXII '~#~É~iMáiiS®:l« (;$$, $ ^
For uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G4.8.1 e de 2-mei-0xi-etilamina, obteve-se H4.8.4.1 com um rendimento de 20 % MS: M = 622 {Zfh*}, 620(IPA-) (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3- dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2- ^^"àÈàáâm&m (W4.8.4.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Yl.1.1, mas partindo de G4.8.2 e de 2-metoxi-etílamina, obteve-se H4.8.2.4 com um rendimento de 45 %. MS: M = 622 (ΙΡΆ+), 620 (IPA-) (rac)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2,3- -N-H-imidazole (H4.8.5) (R) -2- (2,6-dícloro-4- (23- dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-bsá.síIbxif-5- (2- (H4.8.5.1) (S)-2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2,3-(H4.8.5.2) obteve-se K4.9.1 com um rendimento de 66 %. MS: M = 652 (ΙΡΆ+Ι 2-(2,6-dicloro~4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-4" 4-il)-N-H-imidazole (H4.9.3)
Exemplo B4.9.4 2-(2,6-dicloro-4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-il) -N-H-imidazole (H4.9.4)
4- ··· §· ” p-K (Hi. $, 5) B&esiplo B4 ,lg,i 2- (2,6-dicloro-4-metilthiofenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H4.10.1)
Exemplo H4.10.2 2- (2, -4 - {>- M-M-imiíisaol© íli, 10;2$
2 “ f 2, é-diçlísro-i-^tiltMèf«mil) ~4~ p~ S^íssil«£f «mil ) .-§* |2.«- f 3“Stmia®] pisimiáiá-i-il | |84.,1(L3$
Exemplo B4.10.4 2> (2r feMof ««ilj ”4“ f 3- ilosíif ® jsil) “S~ 12 - [2 | pi :risiái:»"4 - ll| «®f s-È&iâmmi^ im r 10. i) 2- 10: ? i 1 feidfamill ”φ» |3« .b#^Éilp«ifèPÍl) *£-· íf~ 12 < i-ilj ! IS4,10 > S) 2-(2,6~dicloro-4-metanossul£inílfenil)-4~(3-il)-N-H-imidazole (H4.11.1)
Por una reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G4.ll, obteve-se H4.11.1 com um rendimento de 59 %. MS: M = 608 (ZM*) H4»11,2 2-(2,6-dicloro-4-metanossulfinil£enil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2-hidroxietil-amino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.11.2)
Exemplo H4.11.3 2-(2,6-dicloro-4-metanossulfinilfenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H4.11.3) 14 - il v 4 S"· (2, -4··· iMlâé 14,113 2-(2,6-dicloro-4-metanossulfinilfenil)-4-(3- 4-il)-N-H-imidazole (H4.11.5)
Exemplo H4.12.1 2- (2,6-dicloro-4-metanossulfonilfen.il) -4- (3- b&msllmd j il) -27-H-imidazole (H4.12.1) 2:~ (2> ^4"· (3™ lm« 11 «ifanil) -S- C2^idrom#tiI"«iassJ pÍriíáidin-4-il) ™ £14o 12.2)
Exemplo H4.12.3 |21 -S- (a-13jsisiaiiaám-4“ P~!-imid&:Ko3a |M,11,3) s Hl:-12,4 -''S- (2·- f a$»'* x· i«MÍss~4~;ài} » C14,11 > 11 2 * Hl·· |3“· iMmaiIc^i&eaáX) -S- (2-12,piri^idim-4'~ál) ~M“iftiáàaòle («4V12, S|
2-|2 , $ “didlMs©“ 4del&fts«*ti loslf#s$i 1) »4 «(3** l»sil«i£4ws.i:y -3- (^“CS-lii^osiprppil-.OTi.^lpi^ámdlã^á-il) -N-H-imidazole (H4.13.1)
2- (2 # €-ái½i^^w4“«I4».spϊ®Mià^rfé£sii.) ™4~ (3» bâ*6-Mlék£:ftóil J «·§- (2 -"'•λ X > -ÇS4 κ 13 ♦ 2J E^ípl© 14 λ 13,3 2“ (2,, ®-iiisÍ0£ss:-l-;S^^ (3- ~S~ (2- í$”^|^lp*^iÍ“^£ns3pipisiidip-4-iÍ) -'íHiHmd&s&el# (14,13*3) Μμ®1&·ΜΛ$Λ SWVVW\W^VS\\W\\\\\\X\\\\ytX\\XÚ\tfrtV»V»Í· 2- C2y S»á£ei^^“4-:eia^<^t£lçs?(2f^i.l.|· -4- (3- -SHl~ ··.!·· (14 , 13,4) E4.lg, 3 .1- ρ,-4-p-brásdlctófMill --S" |:1- {2, (84, 13-S)
Exemplo H4.14.1 2-(2,6-dicloro-4-(N-morfolino)metilfenil)-4-(3- h&nziloxif eni 1) -S- (2™|;3»Md^d«:Í|ferí^il-«Ííí©Ípi:râMdÍ:&“'4~ il)-N-H-imidazole (H4.14.1)
liqC-â t™ (2 f §“âi«l.€sKõ“4“ -4- (3- •-S" {2- [2-kidros:x®:t.il'^mÍ^s]piri^idiri-4'^Íl! -" im, 14.-2)
Exemplo H4.14.3 2-P S-dieloKõ^l^(N-morfolino)metilfenil)-4-(3-benziloxifenil) -5-(2--ií-H-imidazole (N4.14.3)
lisilaJiJM "·3"' C2·» l&s
Ml) “«“Mtelê |S4,14, .§) l&èrólçí 14.13.1 ,'>>w>'W>NvAvvvvs\\vy,v<^S^‘^'^^^s.vS<<'^y··· 2" (2, -4- {.3“b$&&Í.loiá£b&il)' -S- (2- [3mlíid^fô^:ipropil“^iss|^irMidis*-· ««AI3 iaidaiola (14,11. I|
Exemplo H4.15.2 2- i-dlí3lsrp'''4''' |2 “kiároxiebil.-gmÍB©| il) (H4.15.fi
Exemplo H4.15.3 2™ 12 -4- C3-fxmiilb3iifesi.il> H>~ |2- “#~H-M2éazola: (14.13,31
Exemplo H4.15.4 2-' (2,6" didl£>:i:cv-4····· “4“ ti”l3«:á:£ilQ3çif^mI| -S~ (1“ ig:»«t«i«ti£-aMÍ:Sõ|pi^is5.i4l»-4“ili ~$bÉ~3j^éa*ol« (14 ,1®* 4)· Eíísss.|- I \j ΜΑ&Λ
t“ (2 f f-<liclaw-4'TO #to^is?arfeani.l^efil,'tià«:feii:féiii;X|--4- !3-b#Sí«i;l€í«if®a.iÍÍ w4“il) -1(-1 -is&idsMlé (Ν4.15.5)
Exemplo H4.16.1 2-(2,6-dicloro-4-hidroxietiltiometilfenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (N4.16.1) H4 o 14. t be^ilóxifwnil}' -5« (2- l2™hi4m3^t&l"wá'mlψ&xi^ãL·ι~ê*>±t$ ~ |i:4 Λ1 i . 2 }
Exemplo W4.16.3 2™ (2 tiMll -4~ (3- M - imdmsolsà C i'4, M , 31
S«»i§ Uâ. MA 2- Ci f «il) -4-13- -§~P~p |-il) »#- H-imid&aPl# í»4,14.."4} %Μ%$φΧ<ϊ H4 >.1 & - § 2“ |t,i-dipÍo«s-4«M^i?wi#t41tios&tó-iÍf«alll *-4- {3 ···· £^S®iI'òKÍ£#nil) ~:S'« i[2 , 4“IX) -l?”Í“-iíKÍí!Íà^i® (É4.. M. S)
Exemplo B4.17.1 2-(2,6-dicloro-4-(N- morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloxi£enil)-5-(2- [ 3 imdia4 - il| >$?'”# (H4.27.1) f„17.2 2-(2,6-dicloro-4-(N~ morfolinoetilaminometil) felil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2- 2 ”bi:dr-ss:ié til;
Exemplo N4.17.3 2—(2,6-dicloro-4-(N- morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3-benziloxifenil)—5— ¢2- 114,17,3) 14:.12,4 2 “ m €-dicl or<?-4 -*· £teil) --4 * m&l·) -S - {2- p* -HIMhiÉiiíiáfeal® v|l4 5171.4} ΜΛΊΛ 2-(2,6-dicloro-4-(N- morfolinoetilaminometil)fenil)-4-(3benziloxifenil)-5-(2-(H4.17.5) 1&Μ4Λ9Λ 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi)-fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-W-H-imidazole (N4.18.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G4.18, obteve-se H4.18.1 com um rendimento de 31 %. MS: M = 636 _......... , 11, | M:*efrw^vmm\w.wxx\xx\\x\>xi.\\\xi -fenil) -4- (3-ben ziloxifenil) -5- (2- Í4,i§,3
»wmwi?^>^>vs<.>>>>>>>>>%V.SV.VVS,Vi>vs>v,XV»\V.SV 2 - |2 t. i2-Isidr&seí~1-»áÍd»Mi3S®tl 1 - {H4,18'·, 3) M. 18,4 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil)-4-(3benziloxi£enil)-5-(2-[2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.18.4) .IS, 5 "Χ\\ΛΛΛΛΧνΧΧΧΧΧΧ\\\\\\νν·ΧΟώ 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi)-fenil)-4-(3-benziloxifenil)-5-(2-[2,3- (H4.18.5)
Exemplo H4.19.1 2-(2,6-dicloro-4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-fenil)—4—(3-benziloxifenil)—5—(2—[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H4.19.1) W&mmM- fMLIS.é :wÍK©|pi*:«idl.a--4“i.I| ÍM, U .4)
l&mmlo -.84, l&v S
Sl·? t S“ídisel-OSO·4 13 m propoxi)-fenil)-4-(3-benziloxi-£enil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino] pirim.idin-4-il) -Jf-H-imidazole (H4.19.5)
Exemplo H5.1.1 1“ |2,f“4“ @ail| ~§~ (2- 13-2- (2 , S^sM.ElQyisStíiill -4^ 0-jfei^àxiÍ^nilj -5- C2" C2”
Exemplo H5.1.3 2" |I>“4" ||~Mto*iftó$Í)-S~ 12- [3- 1,31 plp 15,1 ,·< (I, .e“'dÍQ;l^eía»iÍ) *!” Ct-Cf
iMSSplé 5S,1,S
tuv«xvvvvaxvA\\.\\\\\\\\\\\\\WVVi\WAWMAW 2~ |t f I-^ialórafeisil) -4-|2-fei4rotófsíKÍl| -S- ff- (Η5.1.5)
Exemplo H5.2.1 i^®~iaí£dfc*ííi® CHS. a . 1! & K 5 . a, 2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxifenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H5.2.2)
Exemplo H5.2.3 2-(2, 6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-hidroxifenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]-pirimidin-4-il)-N- H-imidazole (H5.2.3) Ά5,2,4 2“ (t 4^ “4“ t3“··· -B- 12 " Í2 - i 1! imdmi $1« {IS .1*41 : m ,2,5 il) -N-H-lmidazole (H5.2.5)
Exemplo N5.3.1 (1 s. ®-dlcXdsro-f-Ísiêr©»»t:i.lfeail| ~4“ -S- ΐ2» :[ 3"Μ&όΜρ^όρΧΙ»ΐΒ«1ρ1:Γΐ®1ίΜ:?ϊ·-4·”41) |iS, 3*1) MS: M = 486, 4 Llm-?-;
Exemplo H5.3.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-hidroxifenil)-5-(2-[2hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-E- imidazole (H5.3.2) MS: M = 472,4 (IPA+)
Exemplo H5.3.3 1“ f2, €-dloles:s-4“Md«©$s:im^tilfíeí55;il) -4-feidrowif««'ilj($" p~»tP4£ipr^il^ «$?·>“ i-itóSMoi® CMS3. 3) MS: M = 500,4 IS , 3,1 hidroxifenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N-B-imidazole (W5.3.4) HS .3.5 (rac) -2- -4-(3- hké&m.íimiil) «‘S·-* |t ~ ff»J^áilsiéraxipròpil^gmiiidl pi.titóéáíi-4 ·* il)-N-H-imidazole (H5.3.5)
Exemplo Hl.1,1 2 -12 f €™dièlerpf©&ÍX) -4- C3“metoxast:ox:Ífdml| ·»$-p-- pirfã&Mia- 4 - il ) (Hl,I,I)
Por uma reacçào análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.1, obteve-se H6.1.1 com um rendimento de 83 %. RMN de ;'H (250 dmq C.DCl:í) : δ = 5,22 (s, v \ 6,0 —* ( d , i~i , ,·, y,·' , ,, , y..! , ·, y, ;·, i , :yí ; ,· ' ; À ; \y y y y ^
pirimidína) , 12,9 (s, 1H, OíHK
Exemplo H6.1.2 ti ,< eil j “4” ~S^· ÍSfibl.Jt)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.1 e 2-aminoetanol, obteve-se W6.1.2 com um rendimento de 45 %. MS: M = 486 (IPA+)
Exemplo H6.1.3 tMiX.31
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o Hl. 1. i = mas partlvdç ge G6.1, obteve-se H6.1.3 com um rendimento clt 43 S. MS: M = 514 (IPA-) |2> [2-^fes^isfcilaml^s]|ii,1*i £
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo 1 .1.1, mas partindo de G6.1 e de 2- metoxietilamina, obteve-se H6.1.4 com um rendimento de 47 q, O . §i:: $ ** ilVM}
Exemplo N6.1.5 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3- <m£lj '(2* il-N-H-imidazole (H6.1.5)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.1 e de 3-hidrcxibutilanina, obteve-se H6.1.5 com um rendimento de 13 MS: M = 514 (IPA+) I^SiSplo ii λ! , €·
Por una reacção análoga á que se descreveá para o exemplo Hl. 1*1, mas partindo de G6.1 e de 2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se ΕΕΛ.-6 mm um rendimento de ' : g. w *0 «
Exemplo 16.1.7 ÍÊ™ãàM&Èàlmà®&“®tàlc) J -pirimidáni-4--111 —#·» |Hi, 1
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G6.1 e de 2-(2-diaminoetil)tíoetilamina, obteve-se H6.1.7 com rendimento de 55 %. RMN de 1H (250 MHz, CDC1 3) : S = 2,23 (s, 6H li ,- Π 3; r , to-a, ; 0 (m, 4 H, H;:'} # ·, 2,82 (t, 2H, CH; S) 3 50 (s, 3H, Per 3,68 (q, 2H, CHo-NH), 5,22 7 r 2H 1. .3 ; ·;;· > V -- .3 1‘. , NH) , M7 6 (d 1H, 5- H-pirimidin â ) 7 05 (m, 1H, Ar-ií , 7,3-7, 5 (m, 6H, Ar- H), 8 ,12 (d, 1H, 6 H- -píriraídina) , 10, 5 ílg, 1 Η, NH) *4* ( 3-m®tosíif^^.iX) -5- í^l-MiiáásQi®: (MS.v 1.8) ?ôr uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.1 e de 2- (2- áte€-T^:iaB'l^etS;i51, obteve- se H6.1.8 com um rendimento de 69 %. MS: M = 587 (IEA+) , M = 585 (IEA-) HVN de - H (250 MHz, CDC13) : 1 = 1,95 (quinteto, 2H, C-CH2-C), 2,21 (s, 6H, iC®|, 2,1-2,7 (m, 4 7iS:·: ·: 1 í' j. 2,65 (t, 2H, H , 3/48 (s, 3H, :XH?: , 2, 52 íq, 2H, NH-CH2), 5,20 (s, 2H, 2CH;>0i , 5,26 (t, 1H, NH) , 6,84 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05 (m, 1H, Ar-H), 7,3-7,5 (m, 6H, Ar-H), 8,08 (d, 1H, 6-H-pirirnidina), 10,8 (lg, 1H, NH). pio (2- [2- (morf alip-4 - ii) -pirimidiis-4-il) imiâséM® |Ηβ.Ι,9)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1* mas partindo ã& G6.1 e de 4-(aminoetil)morfolina, obteve-se H6.1.9 com um rendimento de 91 %. Ιί, 1-,10 2“ £2 , Í“dÍ«l©Po£^:íl) -4" |3”»te^.iiiS!St.o^£f!a:6Íll *5** ί·2“.£3- ^piri^£din~|:~il| ·»$Μ8™ Í3Sidâ,soi« |M£.1.10|
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G6.1 e de 4-(3-aminopropil)morfolina, obteve-se H6.1.10 com um rendimento de 90 %. 567 (IPA- MS: M = 569 (IPA+) Ç2, i-disiorQtMÍl| -4- £3<^texirot&ei£«&i 1} -i-12 » [ 3- .“·1·”11) prfâpilsisimj -fi£Méi;.a-Í - il)
Por uma reacção análoga 1 que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G6.1 e de 1- (3- obteve-se H6.1.11 som um. ám.á ::} ;!.;:S.v: x'\:; lAt i ''' Old:';·'·., .:. 1 \c endimento de 86 %. 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)etilamino]-pirimidin-4-il)-N-E-imidazole (B6.1.12)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o Hl. 1.1, mas partindo ae GQ.l e de 2— (2— uiC-xd.Uxx ;· -;u: 11as:;na, obteve-se H6.1.12 com ar* rendimento de 86 %.
Exemplo H6.1.13 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-[2-(2-morfolin-4-iletoxi)etilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (N6.1.13)
Por uma rdsiCyãíÇ análoga I que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.1 e de 1-(2-morfolin-4-il-etoxi)-etilamina, obteve-se H6.1.13 com um rendimento de 79 %. MB: M = 599 (ΙΡΆ+), 597 (IPA- 2- “4- (3- iá) -í7-H-imidazole (H6.2.1)
Por una reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.2, obteve-se H6.2.1 com um rendimento de 43 %. MS: M = 516 tlgM)
Exemplo H6.2.2 2* (2, ^4“ (3" il)-N-H-imidazole (B6.2.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.2 e de 2-aminoetanol, obteve-se H6.2.2 com um rendimento de 67 %.
Exemplo H6.2.3 .vv jj^ .v. |3« smiooj pixÍHÍdi»~4 - «#toxissa»toxlfép|.l.> ~S~ 12- p-xEetóxâ^s^ll-il ξϋοΐ,ί)
Por uma reacção análoga á que se descreveu para c tMíViipio i .1.1, mas partindo de G6.6 e ae obteve-se MS*2,3 com um rendimento de a o · 65 ::: t
iS.2.4 2 ·· 12 v4" (3 - toxif esii) ”í -,íâ- [I -^fesi#ti;|imi;so 1 pirJjsiil®» 4 ™-il ~ J$-I-\im£áaso&.# fIS'M i 4|
Por uma reacção análoga 4 que se descreveu para o exemplo H 1.1, mas partindo de G6.S e de 2-metoxietilamina, obteve-se H6.2.4 com um rendimento de 67 o o . MS: M = 516 (IPA+)
(rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- piriaidin-4-il-2í-H-iHiidazole (H6.2.5)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de G6.2 e de 2,3-dixidroxipropilamina obteve-se com um rendimento de 57 I. :m*· 'Bxismplo 1Í.3U1 {2 y 4a*ili “4“ $ %r ) -S- CS-1 I t^s r imidiíi- 4- ií f-W^ÊszààmêM (FA , 3.1}
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.3, obteve-se H6.3.1 com um rendimento de 4 %. MS: M = 530 (IPA+) 11} -Sí-I: -imidoáÈól^: Cif, S. ;
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.3 e de 2-amincetanol, obteve-se H6.3.2 com um rendimento de 9 %. MS: M = 516 (IPA+)
ExssKtpIo M.3.3 tr P :f ÍA^àXòm^4“àiár^là*ít.i -1- (3- 11 CII ,1,3!
For uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de GE. 3 e de 3-metoxi-f obteve-se H6.3.3 com um rendimento de 8 %, MS: M = 544 (IPA+) ÇSl· ~ê~ (3- tPmfPail| -i- (2~ l2 -JSiStosíiet.í 1 -astiao|4-11 -$ ϋ§* 3., 4}
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo 11.1, mas partindo de G6.3 e de 2-metoxi-etílamina, obteve-se H6.3.4 com um rendimento de 4 %. MS: M - 530 (IPA+) (rac) -2- (2 , €-álfôÍôS«“4-àidm3Élsá®tilfmÍl} -4- (3-pirimidin-4-il-N-H-imidazole (H6.3.5) fer uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.3 e de 2,3- dihídroxipropilamina, H6.3.5 com um rendimento de 7 %. 2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H6.4.1)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo 1 . 1 mas partindo de úb.5, obteve-se H6.4.1 com um rendimento de 57 %. MS: M = 560 (IPA+) v ·», w b- 2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]fenil)-4-(3-™5····· (2— u-tldv.-χ; ai s. i ) tiricddi il)-JV-H-imidazole (H6.4.2)
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.5 e de 2-aminoetanol, obteve-se H6.4.2 com um rendimento dts 48 8.
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo 1 .'. J aas partindo de 65.5 e de 3-metoxipropilamina, obteve-se H6.4.3 com um rendimento d% 65 MS: M = 574 (IPA+) if ti. 4 1 XXXXXXXXXX^XVj^>\\XsX\.X>XCCÍ«<««<0<í<<OXO:·;· 1“ II ,< 6 ~âi ~ 4· “ [ 2 ~ h i droxi ® t o x,i ] f s· n i X.) ~4·" 13'" [ 2 -i»e to xi etil "asar so ] p i rimrdi ri “ 4 “ i 1~ (KC>. 4 + $$
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Kl. 1.1, mas partindo de G6.5 e de 2- metoxietilamina, obteve-se H6.4.4 com um rendimento de 59 0_ o . MS: M = 560 (IPA+)
H€ . 4.. § 2-(2,6-dicloro-4-[2-hidroxietoxi]feail)-4-(3-metoximetoxifenil) -5- (2-|f»3-w4iàI^^áf'^|>ildÉasà-á©| -pirimidin-4-il-íí-H-imidazole (H6.4.5) ,;S ,t 1 (24”· í&
Sssáil) il) -N-H-imidazole (H6.5.1)
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.6, obteve-se H6.5.1 com um rendimento de 65 %- MS: M = 574 (IPA+)
Exemplo H6.5.2 2-(2,6-dicloro-4-[carboximetoxi]fenil)-4-(3-il) -N-H-imidazole (H6.5.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.6 e de 2-aminoaetanol, obteve-se H6.5.2 com um rendimento de 70 %. MS: M = 560 (ΙΡΆ+) m&M- 3)
Por uma reacção análoga h que se dçsíiiçvtu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo ds G6.6 e de 3- 2- (2,6-dicloro-4“[carboximetoxi]fenil)-4-(3-N-H-imidazole (16,5.4)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.6 e de 2-metcxi-etilamina, obteve-se H6.5.4 com um rendimento de 61 %. MS: M = 574 (IPA+)
Exemplo H6.5.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-[carboximetoxi]fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino]- il H8HI“imí {H6.3.5) 2- (2,6-dicloro~4- P .. 2 -••disseti. 1-- [1 ·.3] ilmetoxi) fenil) -4- -5- <2— [3- -M-Ivimdasçla (16.6.1) 2-(2,6-dicloro-4-(2,2-dimetil-[1f 3]-dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-[2-hidroxietil-amino]piriniidin~4-il) -N-H- imidazole (H6.6.2) 5P- {&-y (2,ζϊ f 3 Jlaís.&-4“ ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoxi-metoxifenil)-5-(2-[3- (H6.6.3)
Exemplo H6.6.4 1-(.2 p.»3|-dÍDXDláao^4- ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxi-metoxifenil)-5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H6.6.4) E^splg li, §, § 2- (2,6-dicloro-4~ (2 f 2*»ãàjm&£l~ [I f 31 -dioxolano-4-ilmetoxi)fenil)-4-(3-metoxi-metoxifenil)-5-(2- [3f3- (»6,€.5) ÈSsÍ.-&líl P í fesilf -4- [ 3 ml&dl4-il) “E—B-imidasiole IBS..7,,%$
Exemplo H6.7.2 2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-4-il)-N-H-imidazole (H6.7.2)
Exemplo H6.7.3 2-(2 f 6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-4-il)-N-H-imidazole (H6.7.3)
Exemplo H6.7.4 2-(2,6-dicloro-4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil)-4-il)-N-H-imidazole (H6.7.4)
Exemplo H6.7.5 2« $2,6"^1«2αε·«κ'4” C3 -ssetas:isKet:^xifmH} 12 “ 1213-' dlhidr^xiprt^ilaísiím] -il) “àmiâã&õle CB;S.; 7 '3! VAá {B6 'Μ, :!.|
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.9, obteve-se H6.8.1. 606 MS: i* 2-(2,6-dicloro-4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-4-(3-metoximetoxifenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (W6.8.2)
2-(2,6-dicloro-4-(dimetilfosfinoilmetoxi)fenil)-4— < 3-metoximetoxifenil)-5-(2-[3- metoxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H6.8.3)
IMii 4- í$~ P~
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|pirÍ3sidlàn-4-il) -M~i~imidlásol® |IÍ* i, §}
MS.1.Í 2-(2,6-dieloro-4-metanossulfinilfenil)-4-(3-il)-N-E-imidazole (H6.9.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G6.10, obteve-se Ηβ.9.1 com um rendimento de 28 %. MS: M = 562 (ΙΡΆ+) ;i.l| (Mi.. 0 Λ\ tf i y i.. |j 2~ |:I ;5 -4-13~ il.): imiieísl^ p«, M , 3) SSeaspla l€ , 9,.4 me toxime toxi feni1)-5-(2-[2-metoxietil~aiaino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H6.9.4) fâ“ “S* i2~ |2,3“di&idr&^i|?'r<5'pil“' aisinoipIri;Ridia--4-iÍ;í -Μ'-Η-i^idasoIe:
2-(2,6-dicloro£enil)-4-(3-[4'-cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4~il)-N-H-imidazole (H7.1.1)
Exemplo H7.1. 2 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4!-cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]-pirimidin 4-il) -N-H-imidazole (H7.1.2)
f ~il} -M-issidasolã |H1:; 1.. 3) 1171.4 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4*-cianobenziloxi ] f enil) -5- (2- il)-N-H-imidazole (H7.1.4) 2- p f i-diâlásrQf#ai3ij »4··· (3-1 4f “ cianobenziloxi]fenil)-5—(2-(2 f 3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (B7.1.5) 2- (2, -4- (3- [4' - cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[3-hidroxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H7.2.1) (1 ,* esiil) ”4- f 3™· |4? il) -N-H-imldazole (H7.2.2) 1,3 2- "4- (3-- Í4S- 4“11) |B7,: 1,3;| 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4 f ~ cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[ 2-metilino ]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H7.2.4) § 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4 * -cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[2,3- (B7.2.5) 173,1 2- (2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-14 · " cianobenziloxi]fenil) -5- (2- [pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (B7.3.1)
>2 2- Í2f -4- (3- [4 *" il)-N-H-imidazole (H7.3.2) «7.3,3 2- Í-d£:0lí5j"^^4~hidroxÍTOtiifi4!all| -4·- |3H |4f -fmi:y ít-4rm.~$hÊ"íàlã®MÒl® im, 3 Λ31 «7,4,2 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-4-(3-[4!- 1 f «ii ) il)-W-H-imidazole (H7.4.2)
Exemplo H7.4.3 2- i2yS"di€Íaro"4" C2mMdroxi«toxI-) fmil) ~4~{3Η f4* ~ sÍMfòbia&silo^ii ffmill "'S"· II - jisiriísidi:»" 4 "ilí |I7,4,31 2-(2,6-dicloro-4-(2-hidroxietoxi)fenil)-4-(3-[4!-il) -N-H-imidazole (H7.4.4)
asla 17.4,S 2-(2,6-dicloro-4-(2-h idroxietoxi)fenil)-4-(3-[4'-cianobenziloxi]fenil)-5-(2-[2,3- il) (H7.4.5)
C r: :"· i5.í;ííj;· 30r ? ma reacção à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.1, obteve-se H8.1.1 com um rendimento de 77 %.
Exemplo H8.1.2 2- (2,6-diclorofen.il) -4- (3- [4 ! -clorobenziloxi]fenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -íí-H-imidazole (H8.1.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.1 e de 2-aminoetanol, obteve-se H8.1.2 com um rendimento de 46 %. MS: M = 568 (IPA+) li: 1,3 i|I, §-4-1!“ aÍOE#âéRsiloxilfemii) (2- "im Λ, 3)
Por uma reacção análoga a gua se aafarafea para a exemplo Hí.1.1, mas partindo de 88.1 a da 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se H8.1.3 com um rendimento da 84 %. MS: M = 596 dXPPtj
Exemplo H8.1.4 2-(2,6-diclorofenil) -4-(3-[4! - 'Μ 1 -aminò j - il)-N-H-imidazole (H8.1.4)
Por uma reacção atíuc-qa à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.1 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se H8.1.3 com um rendimento de 83 %. MS: M = 582 (IPA+)
Exemplo H8,1.5 (rac)-2“(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxifenil)-imidazole (H8.1. 5)
For uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de 6 8.1 e de trai cj , obteve-se H8.1.5 com um rendimento ae 46 8. (»£<* .2. 2- Çt > -4** |3> |4! - smi.mj'1f»Í£à»Í43;m~4~iÍ) |lf «&»*>
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.2, obteve-se H8.2.1 com um rendimento ae 68 %. 88.2.2 2- (ft“4” P*C-É' ^ 4-il) -Mhimáâa©!# fSI ,2, 2 |
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.2 e de 2-amínoetanol, obteve-se H8.2.2 com um rendimento de 60 %. MS: M = 584 (IPA+) M^.3 2- (f {3“|4* ~ clç5P<5:b«^ilsjsá!-5--- p-lâ^raôto^ipr^piX-TOi^olisixàmMiB·»· 4---111 -W~l“imid;8.wl<a (li < t.: fl
Por uma r®iscçàt análoga à que o« do00:00:0:¾u para o Hl.l.' >artindo de G8.2 e dm 3-metoxi-l- r-ouu od;teoo---ae Hd, li. d com um rendimento de 67 %. MS; Μ - i IMSH Exemplo li, f ,4 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4s“ ~5·~ |;2- il)-N-H-imidazole (H8.2.4)
For uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G8.2 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se SSo 2 *.4 com um rendimento de 64 %. MS: M = 598 (IPA+)
(rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4!“ clorobenziloxi]fenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-aminojpirimidin—4-il)—N-H—imidazole (H8.2.5)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o ííXéMpiS HI.I.l, mas partindo de G8.2 e de (rac) -2,3-S ,:.S 1 o r c λ 1 pro i 1 - cm i cu, obteve-se H8.2.5 com um rendimento de 11 Io C .V íC: C Ϊ CSÍC-:- :: v‘;>, :··.>. .....Μ-c. ·, .o, >·. ·: · ;
Exares X<e* .3.1 2- ~4~ (3 - [4' ~ clorobenziloxi]fenil)-5-(2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-tf-H-imidazole (N8.3.1) 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxiiaetilfenil)-4- (3- [4!_ clorobenziloxi] fenil)-5- (2-[2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H8.3.2)
4”il) “H-H-isiidasale (liâ.l.S) afosrop&o; lf , 3,4 i.l) - lí- íi1 íSi í d&. S * X®i ( M, 3.4) fes»!© .1:0 .; 3 *'.$ .V.V.V^VV.VV.V^VV.W.W.V.V.VV^W.WvVxWW.V.’. %1<&Φ^&&Ιύίϋ>$ί®§&Χ$ |2“Í.21S~diMdm&ip«^àX~ amxrsojpiai^adÍM-4-iÍ1· (11*3 <11 m.i, t 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4’-metoxibenziloxi]fenil)-5-(2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazole (W9.1.1)
Exemplo H9.1,2 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3- [4'-metoxibenziloxi] fenil) -5- (2-4-il)-H-H-imidazole (H9.1.2) ggpIo J? 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4-metoxibenziloxi]fenil)—5—(2-[3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazole (H9.1.3) 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-[4 s-metoxibenziloxi] fenil) -5- (2-4-il)-N-H-imidazole (H9.1.4) 2- P t f“dióiòrofèísill -4- (3- [.# ' -sitMiMâfilMi 1 fe&il) Ct~f 3 * â®ÍB:oj|sârá^idás“4"'ii! fi91,5)
Jgaeaáspl» S9.2.1 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[41 - metoxibenziloxi]fenil)-5 -(2—[3— hidroxipropilamina]piriiuidin-4-il) -N-H-iraidazole (H9.2.1)
Exemplo H9.2.2 2-(2, 6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-[4’-metoxibenziloxi]fenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H9.2.2)
Exemplo H9.2.3 -4- (3” [4 *~ 4-11) |íl ,2 *3)
Exemplo H9.2.4 ftollí. “I™ |2™ - il) C«i, 2 , 4)
E&s&api p 19 -.2 S 2™ $2 f -4-(.3- (4 - j f«il) -S- £3- p: s 3- áihiá£^ssip3rspilaajis.â|pi.tiM.lM^'4-il) |li, 2S) -4- <3~ |4- ~ ímill -s- <a~ fi* hi<irox.iprspilaiaiFia|pir iiíd-di & ~ 4-iI) -ijsidasiol.^ (Hf . 3.1} feMplo 19,3 .,¾ '&"' Çt :í iéiísii I -4- |3~|4' ~ 4-iIf - í?- S-iitilds.&<sld CHf, 3:, 2}
Ii»l8jl, 3.3 .2“ -4- £3-14* - 4-tl! -^H-ijrddssole |1S , 3,3}
Si?.,! Ê- (2 f È-diçloro-4^ llsísilj -4- fl- 14: -
f#ail,| -i*· (3- Íá'“^ét^i«tiÍdmiaolpir£©i^i:^*4·" £11 -#«8.~iffiic<á&24di«· |Sf * 3 x 4 J
*\>W»NV»\W 2-(3., â“#.®l®y®~4~:fel«lr03£iasétllfááij:) -4-12- |4! -"'§“' CÍWp#.$« *W^M™míéàm2$ Cif - $«.
Exemplo H10.1.1 a- ii.. Misioroí^aiij -4- (3-al.ilox:if) ~3» (£~ |3-
Por uma reacção análoga I que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G10.1, obteve-se H10.1.1 com um rendimento de 55 %. MS: M = 496 (IPA+) f Ê-diclorsfenii} -4- {S-âliloxifersll) -5- 01.:¾
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G10.1 e de 2-aminoetanol, obteve-se H10.1.2 com um rendimento de 99 %. MS: M = 482 (ΙΡΆ+)
Mijyj 2- «, «-"iisisiswf «aiil -«-(3-ttiísaf «aii} -5- 0- {3- IBS, 1,3| 1“ -5“ p™ ta» (110, 1,4)
EKàdiplõiMIO, 1, S 2~ p ,t i-4i:©lo:r©fé3SiÍ| “4“ ll^ãlilíSSf^lsill (2- 0 s 3-dx.hidroxipròpilMM«aJpx£imdi:s-4--il3 -Μ-4®Μ&*ο1« OIIQI.S}
Lo 110,2,1 2 - Ç;0;í:- 4- (3- “$* 0» |3:^k£ásfâMÍpr®piI™aMâaDl piEi^i:áiiJ“4“il! ~ (W 10 - 2,1)"
Exemplo Hl0.2.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-aliloxifenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H10.2.2) 2- Ç2 í -4-(3-- "'S - (2" P^a^tastiprepll^~wi:miipi riísMiis-4 ”11} -#« i»lssi.dssslé (110 > 2.»3) 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-allloxifenil)-5-(2-[2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (N10.2.4)
Exemplo Hl0.2.5 -3- -4- (3~ 11 jji ^Μ-Έ “ iMXá&s®£m £810*251
Exemplo N10.3.1 2- ~4~ P- ”·!·“ (t:~ pirisiidla-4-iI) - !?-I~iaiâítiiiKO-là CílO*3,1.} 118 , 3 λ 2 '1 ·· p , f -íticIo^'a"4~h.idr'S^iaàtil£e»i. 11 ~4~ C3" aliloxi-feail) ~S~ (2-- [2-kidsox:i^til"a3KlnoJpirimidiR“-4-il} 8·~|I1 δ i. 3 * 2)
2«· ~·4“,£3~ tóUc^»Íl)“3r.{í» f 3~m# sslp-o J p ííS-íssíIíb È~àMiúMmt®· mm .3.31 2«· |2 ,· 6'-dic:l*ro-4-liidrQK.i.saatilfsniIJ (3- ©ãi 11 “S“ |2;“ |;1 tiΪ|~ ii$ ~j8f“§h isjid&K#l® fííl.§ ... 3.- 41
Exemplo Hl0.3.5 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3- I) -S ” |2~ {2 Ί: 3 pi:ris®idi:fs-4 il)-N-H-imidazole (H10.3.5)
Exemplo Hll.1.1 3 - (2 .> 4 - d.ic 1 o ró £ BK .il) -4- |4“sl«íof:énil| ~S“ . |3« k:idm^ip:»pil»Í3ss5] pirmsidia-“4"il;| f Ml.1.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de Gll.l, obteve-se Hll.1.1 com un rendimento de 49 %. MS: M = 476 (IPA+) gll. 1 v 2 2-: fg , -4-" f4 -slsrfâfftól) "'5·“ί1"·'Ρ> flll, 1,2}
Por uma reacção iarálcafc S que se descreveu para o exemplo Hl.l.i, mas parSifráa de Gll.l e de 2-aminoetanol, obteve-se Hll.1.1 com um rendimento de 49 %. í.:; . Ο ' ^ 7 1' EI1.1,3 2 " {2/ -4- (4-cXorofea ii} -ã~ P™ 13 ~ ^:fco%ipropÍXwiíi®l piíÍ3siâiír-4çll! ~E™H-iicd.dazale pll^ 1,3|
Por uma reacção análoga à que se descreveu para c exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se Hll.1.3 com um rendimento de 73 %. MS: M = 490 (IPA+)
Exemplo Hl1.1.4 2“P/ “4 “ ·~Β~ (2~ |2- M) |1U , 1,4!
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o ts«tvplo 1.1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-metoxi-l- aminoetano, obteve-se Hll.1.4 com um rendimento de 73 %. 'S.:íí: --2- {2 j --4 - "$"· |2-- [2* 3 --;;ii1 pir imidit. - 4 --11) -l^-i-imidazoiss çeii..I.S>
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, nas partindo de Gll.l e de (rac)-2,3- dihídroxipropilamina, obteve-se Hll.1.5 com um rendimento de 86 %.
Exemplo Hll.1.6 (R)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2- (Hll.1.6)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de (R)—2,3— dihidroxipropilamina, obteve-se Hll.1.6 com um rendimento de 47 %. MS: M = 492 (IPA+) (S) -2-Çl f -4- (4-clorofenil) -5- (2- {Eli,1.6) |,4- • ο I® rufares.!) ~S~ ¢2- í |ΗΙ1 * 1 J)
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo 1.11 mas partindo de Gll.l e de 4-amíno-l- butanol, obteve-se Hll.1.8 com um rendimento de 52 %. MS: M = 488 (IPA+)
Exemplo Hll.1.9 (2 .> «4« (4f*âe&s$n£ij -Sr £2-15-- (Eli * 1.§1
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 5-amino-l- pentanol, obteve-se Hll.1.9 com um rendimento de 52 % e p. f. 188-194°C. :¾ i'5.0 2- (2,6-diclorofenil) -4- Cl^Io^fenil) -5- (2-[3-imidazole (Hll.
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo 1 mas partindo de 011vl e de 3-amino-2,2- dimetil-l-propanol, obteve-se Hll.1.10 com um rendimento de
Exemplo Hll.1.11 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2- ÇHllll ..li)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de (rac)-4-amino-2-butanol, obteve-se Hll.1.11 com um rendimento de 53 %. MS: M = 490 (ΙΡΆ+)
Exemplo Hll.1.12 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-imidazole (ilI.1.12)
Por ums reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de (rac)-3~amino-3-fenil-l-propanol, obteve-se Hll.1.12 com um rendimento de 31 % e com p. f. 129-134°C. MS: M = 552 pai)
Exemplo Hll.1.13 2·"· {2 * fcil) ”4“ pÍÉlMÍ$âM"ê“iI) HM~iaPd&s©la ÍUl .1.1,13)
For uma reacção análoga á que se de&er#’wí2 para o exemplo 1 .1.1, mas partindo de i . 1 e de 2-terc-butiloxietilamino, obteve-se Hll.1.13 com um: rendimento de 84 I. MS: M = 518 (IPA+) Exemplo Hll.1.14 2- p, €“dlí;I«ríífsKÍl) «4* |4-olsrpífi®ii) “l»p» ($11,2 *14:)
Colocou-se num autoclave uma solução de 30 mg (0, 06 mmol) de Zll.l e adicionou-se 10 mL de amoníaco líquido. Passadas 2Ό h a 40°C removeu-se o. solvente s purificou-se o resíduo por uma cromatografia em coluna sobre tulittgtl {d i c lo >· ο?::*·. v. tn o / icd c ç t :.· metanólica de amoníaco a !SíS} . Rendimento: 17 mg (64 %) ã® Hll.1.14. MS: ® = 418 (IPA+)
l&eaÉ&sil& Eli . 1.1S f f 4' Oloro-f? grsiii-i- cã-ica- t.1 OKfea rtenil-a^sinsat il) assim sjplrisi issidascile Çili Por uma reacção análoga à que se descreveu para exemplo 11.1. 1, mas partindo de Gll.l e de N-(BOC etilenodiamína , obteve-se Hll.1.15 ooíTs um rendimento de NS: Μ = 561 (IPA+)
Bll.1.16 I-isas imiá.
Por uma reacção análoga 4 que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de N-(B0C)-1,3-diaminopropano, obteve-se Hll.1.16 com um rendimento de 81 MS: M = 575 IIMí:; S*«â3íplo 111,1.17 2·* C2 f -4-114- -iMh sole £Hii. 1.114
Por uma reaccão análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de N-(B0C)-1,4-cp UíPLf-òtm obreve-op Hll.1.17 com um rendimento dia 15 %. MS: Μ - :>id 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5- (2-[ (2-aminoetil)mino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Hll.1.18)
Obteve-se a partir de Hll.1.15 por tratamento com ácido trifluoroacético â temperatura ambiente de um dia para o outro. Isolado sob a forma de um trifluoroacetato com um rendimento de 63 %. MS: M = 461 (IPA+) 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-| (3-aainopropil)mino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Eli.1.19) 0. "0 .
Por uma reacção análoga d que se descreveu pura o exemplo Hll.1.18, mas partindo de Hll ;p.: l-S, Pbtmr:m--aa Itllvivi.y com um rendimento de 82 2- ff :í·|-«Ιίό1©Γ©£@&ίΙ|-4- Í4*etat6f«nil} -5- |2-[ C4~-«Mi».obUt4Í> affiind j piriMdií5w4“il |i |HI1 * 1 *
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hll.1.18, mas partindo de Hll.1.16, obteve-se
Hil.1.20 com um rendimento de 26 I. MS: M - 489 (IPA+) t » CS (i-áisl©Esf asil i -4- [ (%»> lillil.ill
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo 11.1 mas partindo de Gll.l e de N,N-dimetiletilenodiamina, obteve-se Hll.1.21 com um rendimento de 69 % e com p. f. 109-119°C. MS: M = 4S9 1,22 2>- {2 :í f-dxírlcsm£«nii; “4“ -$' Çt-I.Ç3- 1111..1.221
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl«1.1, nas partindo de Gll.l e de N,N-dimetil-3-diaminopropano, obteve-se Hll.1.22 com a rendimento de 67 % e com p. f. 98-113°C. MS: M = 503 flflvi}
Exemplo Hll.1.23 2« (2 f "4- í ~§-12- f.3“
IpiÉXO.I irises «1 -11 | pr ©pileism | -pirlMdi:»- 4 - il | ©l® 1111,1,231
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 1— (3— aminopropil)pirrolidina, obteve-se Hll.1.23 com um rendimento de 55 %. MS: M = 529 íIPA+) 2- {2 -4" |4'”SíÍorqf*SiÍll (2~ 13*
Por uma reacção análoga â que se descreveu pata o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 4-(3-aminopropil)morfolina, obteve-se Hll.1.24 com um rendimento MS: 545 (IPA+)
Lo SI 1,1 * 2$ 2-(2,6-dicloro£enil)-4-(4-clorofenil)-5-(2—[3—(4-imidazole (Bll.1.25)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo FI1.1.1, mas partindo de Gll.l e de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina, obteve-se Hll.1.25 com um rendimento de 69 % e com um p. f. de 113-118°C.. MS: M = 558 (IPA+) 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-imidazole (Bll.1.26) um rendimento de
Por uma reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-aminoacetato de terc-butilo, obteve-se Hll. 1.26 ísxm ^*7 V& y È~ 'fà* €“dí«Íoa?.»f!®&iI i ^4- f4~àlé:£0fW£l) HjH £f>; I ti Id-sil&sxi | étiiMís © J pi rimiiàr4 ~i:I | *M~W»ÍMàAmM. mi-ΛΛΊ)
Por una reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl,1.1, mas partindo de Gll.L e de 3- aminopropionato de terc-butilo, obteve-se Hil.1.27 com um rendimento de 62 I. MS: M = 546 (IPA+)
ΜΛ,Μ i· ;iii·· 2·» (% t C4^sla^££&xtii> -I- íll·" £3- C Icarb^i | | ~ ) imidassal©; ί111.ΐΛ ^§|
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hi.i-1, mas partindo de Gll.l e de 4-aminobutirato de terc-butilo, ob til:. 1*2'% com. um rendimento de 76 o. 0 M - 560 9Χ1·Λ&$ 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[[R)- 1- (terc-butilcarboxi) propilamina] -pirimidin-4-il) -H-H-imidazole fltii.1.29)
Por uma reacçâo análoga a que se descreveu para o exemple Hl.1.1, mas partindo ae Gll.l e de 3-arninobatirato de tere-butilo, obteve-se Hll.1.29 com um rendimento de 47 MS: M = 560 (Xp&y
Exemplo Hll.1.30 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[carboximetilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Hll. 1.30)
Obteve-se a partir de H 11.26, com ácido trifluoroacético, a temperatura ambiente de um dia para o outro.
Exempla Sli ,1..3:1 2 ·· 2,1 “âiplprpfPPil- 4- -S~ f 2~ [ 2 - ÍEÍJ, i . 31}
Por uma zmcçlm análoga à que se descreveu para c exemplo Hll.1.29, mas partindo de Hll. 1.27, 43 Μ® Λ *.ί y-^·: \ >.:c .·· .V. -· i. :C\í'i: ΐ·η;χ.33 2~0f é^ââSSiè^SgSSlfci:!·|~4- i4“CÍ:«SS"©:f#St:Íl) ~5~ (2·· [3 m!|si^.£M4iS“4-il! »M-itó4átol« tnll,14
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hll.1.29, mas partindo e Hll.1.28, obteve-se Hll.1.32. MS: M = 504 «1.1.33 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)—5—(2—[(R)-1-carboxipropilaminaJpirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Hll.1.33)
Por uma análoga a que se descreveu para o exemplo Hll.1.29, mas partindo de Hll.1.29, obteve-se Hll.1.33. 'iv,; ;:'v ·>
4,34 2- , S-drslorafeail) -4 - <4-cXm:»£e«Jj -5- (2- |t- |2- amnô®tsaç£} ®til ássine J MriMdÈiii.- 4 ·“·£!)
Por uma exemplo Hl.1.1, mas aminoetoxí})etilamina,
Io análoga à que se descreveu para o partindo de Gll.l e de 2-(2-obteve-se Hll.i.34 com um rendimento de 30 I.
MS: M - 505 (IPA+) S11.1.3S 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[2- (2-imidazole (Hll.1.35)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-(2-N,N-dimetilaminoetoxi)etilamina, obteve-se Hll.1.35 com um rendimento de 76 S. MS: M = 561 515¾}
uma ooaogii::· análoga à que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-{2-N,N-dimetilaminoetil)tioetilamina, obteve-se Hll.1.36 "ía un rendimento de 79 %. I&SSKpIes Hl!, 1 * B7 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[2-(3-N,N-dimetilaminopropil)-tioetilamino]-pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (Hll.1.37)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-(3~N,N-dimetilaminopropil)tioetilamina, obteve-se Hll.1.37 com un rendimento de 87 %. 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[3-(2- imidazole (N21.2.38)
For sass reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 3-(2-N,N- iisMitõsitili t^i^pfQpiX.sKi.iríâ, obteve-se Hll.1.38 com um rendimento de 62 %. MS: Μ = 563 (IPA+), 561 Εχβκρίο Ml 1,1,¾ 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[3— <3— imidazole (Hll.1.39) dor uma reacção análoga à que se descreveu para a exemplo WI.1.1, mas partindo de Gil.l e de 3-(3-N,N-dimetilaminopropil)tiopropilamina, obteve-se Hl1,1,.39 com um rendimento de 68 %. MS: M = 577 (IPA+), 575 (ΙΡΔ-) m.1.40 .2“ (2-t Í^dl'ssiôTO£«il| “4“ “5“ 1¾fΡ·~· 5«:fôt.i.lt.:i.£>.fan-2--pirimÍ.áM“4-iij 1111,1,40} rendimento de 40 1.
Por uma reacçáo análoga à que se descreveu para o exemplo Hl,1.1, mas partindo de Gil.l e de 2-amincmetil-3-msHril.tietHll.1.40 com :&™Í2, -4“ “S-* (t~ f:2“
Cfciofsn-:2~iÍ|®t:i-l^ÍBs:!pári^idiE“4“iÍí “I“l>»àM«sk |lil,1;41)
Por uma reacçl k que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 2-(ti ofen-2-il)etilamina, obteve-se Hll.1.40 com um rendimento de 74 %. MS: M = 528 ΓΠΪΜο II í.. 1,42 2“ (2 f -4- í4-«Í:Osrq£ô&il) ~*μ
Cili,l,42|
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.l.lj mas partindo de Gll.l e de 3- aminometílfurano, obteve-se Hll.1.41 com um rendimento de 45 %. ill, 1,4 3 2“ tt „ i-dieloro&ml) --4^- |4“elo^of«ailj (%*« p~ (1.2,••pit.L&.s/lUs--4--415- -|2~I™ i«dasfôl*s (HlI 1.42)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo 1 . 1 mas partindo de Gll.l e de 2-(1,2,4- triazol-1-il)etílamina, obteve-se H13.1.43 com um rendimento de 4 9 %. Ç· .1,44 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[3-(1,2 -pirimidin-4-il) -Jsr-H- imidazole (Hll.1.44)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de Gll.l e de 3-(1,2,4-triazol-3-il)propilamina, obteve-se Hll.1.44 com um rendimento de 81 %.
MS: M = 527 íim-H
Cl ,· eilj -4- ~ (Sl 1.2.1.1 ΜΙ 1 J|2 2- (2 , |-diqlom-4“:hidMXÍfs8íS.il| -4--
Exemplo Hll.2.3 2- (2, Í-Él«lo£®*4-feidro^if «*4111. “4“ ~ 1111.1,3|· S~ (2 ·· C2~»ta3de%il«tó^^^ -Βί-H--iraidasoia fHli * 2,4)
Exemplo Hl1.2.5 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-clorofenil)-bmidazole (Hll.2.5)
111 ..3..1 2 " pp €:~di«lorq~" 4 - {4 *- cíót^f#áil| r S - {Ê» !·3·“^1^0^^^4:1·?ρ4ΐ4] f ir".^-1» itóê&sólei Çlll ,3,1!
For uma reacção à que se descreveu para o exemple Hl.1.1, mas partindo de G11.3, obteve-se Hll.3.1 13 %. com um rendimento dt v;; . v.:: ..... i:[ i :Λ: ,a 111 v í 2~ CS f -4-(4^ clorofenil) -5- (2-[ 2 i^tó-Xamiiao 1 pirimidm- 4 -il) -N-H- imidazole (Wll.3.2) ^ΜΜ:ΙΙΙ..;.Ι..·.Ι 2“ |.2>eis.il) “'4^|4l·* clorofenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirirrddin-4-il)-N-E-imidazole (Hl1.3.3) isele 111.3.4 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(4-clorofenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N- H-imidazole (Hll.3.4)
Exemplo 111, 3> 5 2“ 12 ,· -“4"* |4« wlpirimdim’'4-ill - III1,3,11 ÇSlâ <. 1,1} bid£ó;KÍ|ssapiIâ®iím! pÍS:imidia~J§»Íi - i9$idâjK$l&
t. 2 2- (2 í ^“ái0l«ôf;@í3.il| “4“ 14“flssuíofsail) -§- |2« [2- “j^i^íM-àatsKáié iú%2,1 *2} 3S««*tót& B 12..1,3 S~ .<· &“di&lò*^£à$£l) “4“ (4rf'làôifàf^áiX) -S*- $Ή[3'* “JHl-issisi&ssoIs: (Hl 2.1 ..3) iio Έ&%ΛΛ .11) "S"' (i~p~ (112.:1.4) 2 " (21S £1-)
Ks@'tess3si e 'feâ lasairael m
2- |t f '$-^clo;^fersil) ·~4~ (4-f l^iDsoíesi 1) (I - [2 ,< 3" |M12 .1.1)
2 - (2 .. I-dl e: 1 ard - 4>;iidte&if #âii | -4- 14 - £lm©4d£sii 1) "·
Exemplo H12.2.2 Κ·-"' ,. -t- p~f l©oro£è®£l| ” 5-(2« [2-¾ pir imàdis-i ~iX) i^idà.2 £SI2.,2,2|
Sxeaaplo 112,2.3 2- $%. f §«35|1ο3,ο®©··“Ι^idí-osif#Sfeií) ~4~ C4“iI-fâOs-õf^riiÍ) -5“ 12“ P“»teKipr^iIsmâ;»^lpÍ£i®ldiB“4~Il| -If-l-iísidiâEolaÍ 2- !.I „ -4- C4"£im©s©£«mà.l| - 5“ 12-£ t -^etPdiè-tilsminò! plxiMidi:a-4”il.) Í8i2.£,4|
Exemplo H12.2.5 2™ (t ,* -4- (4~íImpofèsil!- B- £2- £2, 2:“dik£dr^ifrâpil^iaa.lpiriaidis“4™il) imidãsõle (B12.2.51
IssMpla 112,3,1 2- (2 . "á- (4- tlTOmfmil) -S·· (2-1J>Mdm®ipr^pi£.$imp^|pirim£d£¥s.'"4-'"Í.Í> "#" l^imidã^óle (Híf ·.„ 3. í |
Exemplo H12.3.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H12.3.2)
Exemplo H12.3.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il)-W-H-imidazole (H12.3.3)
Exemplo H12,3.4 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H12.3.4) 'Ê&m&l# -812.3.$ 2~ p f -4- p-- 11) f »3, §} .2“ |2, Hi- P -f·.?*··®- i jsida$ssl.®
{$13,1 , II
Exemplo H13.1.2 2~ (t # ~4~· i é~elo:r©~ >· 1113,,1,2}
Exemplo H13.1.3 2-(2,6-diclorofenil)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5- C3 " 13 pit imidin - t-il} “lT“H“imiàâgvól^a (H13.1.3)
Exemplo H13.1.4 |J“ 12 -m#]p3Ls?ísèMí&“4“il') (813.1.4)
Exemplo H13.1.5 2- S-:diíal:©sfof:eíiiI} -4"· “S“ Í2M2, 1113,1.,¾ 113,2 Λ 2- (2*i-dial©ro-3-àidE^«ifaml) -1“ i4”«l©:rs-3-m&&&3s.s»l.·® CHI3 v2 v 1}
Exemplo H13.2.2 metoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirdLmidin-4-il) -N-H-imidazole (H13.2.2)
Exemplo H13.2.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il) -N-H-imidazole (H13.2.3)
Exemplo H13.2.4 1» 12; -4--- metoxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il) “®^I-imidazole (H13.2.4) 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(4-cloro-3-il)-N-H-imidazole (Hl3.2.5) li&sppio 113,$,i -.WA^^\\\\V^\\XXXXXXV\\\\\XX>.XXVvVvVvV»>X»»*V»»V· 1.1} ~1?~- 2 “ , I “Éi to"4-- hi-árqpipsstilf £ 4 ~e H-imidasolp | SI 3.3.. 11
St» .$2.* frdi .c Iô:^“4“kid£òxiiaafciXf' #ai:X $ - 4 ·» |4: » imidazole (H13.3.2) fe«X» 113.3.3 2"· (¾ f |4^Ι©*?©·“2" metoxifenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H13.3.3) li a $«4 fnHPMHNriMMMMMMMMMMÉÉllÉÉlIll 2"' {Sf>'f“^®^d«ar4»feid^^ii»ixl£'eéi'J;:)-'»'-4:,,'Í4»'el©«‘ièí>‘3-‘ metoxifenil)-5-(2-[2-metoxiatilamino]pirimidin-4-il)-N-W-imidazole (H13.3.4)
Exemplo H13.3.5 f4-clarq-3- -5- C2“ £1, m iã&mm IMS3 ? S)
Hl 4.1.1 2~ It 5; » C3-fe®fôsilí?:sÍ "4 ·' ftHteidMioi» mU < 1 o i)
Por uma reacção à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.1, obteve-se H14.1.1 com um rendimento de 68 V. MS: M = 564
Exemplo Hl4.1.2 2- (2,6-diclorof en.il) -4-(3-benziloxi-4-fluorofenil) -5-(2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -Í7-H-imidazole (H14.1.2)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl. 1.1, mas partindo de 614.1 e de 2-arninoetanol, obteve-se H14.1.2 com um rendimento de 73 %. MS: M = 550 (IPA+)
Exemplo H14.1.3 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H14.1.3)
Por ums reacção análoga à que se descreveu pa-ra o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.1 e de 3-metoxi-l-amínopropano, obteve-se Hiicl.c com um. rendimento de 80 I.
Exemplo Hl4.1.4 2- (2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-F-H-imidazole (H14.1.4)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.1 e de 2-metoxi-l-amionetano, obteve-se H14.1.4 com um rendimento de 67 %. MS: M =564 (IPA+)
Exemplo Hl4.1.5 (rac)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H14.1.5)
For uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.1 e de (rac)-2,3-dihidroxipropilamina, obteve-se H14.1.5 com um rendimento de 58 8. il.4.2.1 fluorofenil)-5-(2-[3hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il)-N-
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.2, obteve-se H14.2.1 com um rendimento de 58 %. MS: M = 580 (IPA+)
Exemplo Hl4.2.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-imidazole (H14.2.2)
Por iima reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 614.2 e de 2-aminoetanol, obteve-se H14.2.2 com um rendimento de 76 %. MS; M = 566 (IPA+)
Exemplo H14,2,3 2- {2, M-imidazsle (Hl4,2 <. 3$
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo HL.1.1, mas partindo de G14.2 e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se H14.2.3 com um rendimento de 77 %. MS: Μ = 594
Exemplo H14.2.4 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2-[2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H14.2.4)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.2 e 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se H14.2.4 com um rendimento de 13 %. MS: M = 580 (IPA+)
Exemplo H14.2.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- i«ild w ff , “ amino]pirimidin-4“il) -N-H-imidazole (H14.2.5)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.2 e de (rac)-2,3-dihídroxipropílamina, obteve-se H14.2.5 ard mm rendimento de 48 %. 2-"{2, " 4··· ÍJ» l5«:asiÍa^i-4^fÍsorofeiii2| -1- (2- [3 -hi^resips-^pi 1 -miaol piffiiaidi.si-4-ii) -#' |Μ14\ S. I$
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo i _, mas partindo de G24.3, obteve-se H14.3.1 com um rendimento de 53 %. MS: M = 594 (IPA+)
mpio «14JJ 2 - (2 ,· "4" |3- à-£l^òEa:£a^il| -S- (2- ^in^lpà^imidÍB-4-iÍ| »Μ»*Μ·&»*οΙ*!ϊ ¢114,3 , Z}
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.3 e de 2-aminoetanol, obteve-se H14.3.2 com um rendimento de 39 %. MS: M = 580 (ΙΡΆ+) .,'E.^jp^ld· li 41 > 3 aisinoj piris&idin.·· l -i 1} Μ^- ^ΙΜ&οΙ^ i Wl i .3..3)
Por uma análoga à que se descreves para o exemplo 1.1, mas partindo de G14.3 e de 3-metoxi-l-obteve-se H14.3.3 com um rendimento de 24 %. mt M 10* IPA- :·
Exemplo H14.3.4 2~ H, -4- il - -S-(2-(2-mébCíXÍefeii- i®£í?^l^i:riíSÍÉi:a^4^il| £114,3 >4}
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G14.3 e de 2-metoxi-l-aminoetano, cbteve-se H14.3.4 com um rendimento de 60 %. MS: M = 594 (IPA+)
Exemplo H14.3.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-benziloxi-4-fluorofenil)-5-(2-[2,3- diàid*^%*òpi4»i«||í£r£m£á£ft ~ 4 ~il f (H14.3.5) por uma reacçao análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1 mas partindo de G14.3 e de (rac)-2,3- obteve-se PIO:. 3>S com um rendimento de 4 9
Exemplo Hl5.1.1 2-(2,6-diclorofenil)-4—(3-benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[3-hidroxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H15.1.1)
Exemplo H15.1.2 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H15.1.2)
Exemplo H15.1.3 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H15.1.3)
Exemplo H15.1.4 2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[2metoxipropilamina]pirimidin-4-il)~N-H-imidazole (H15.1.4)
Ifl§, 1-, 5 41:.? í 2 " I '2 ,* 3'~^1ϊι1^ΓΡ*#·|^·^Ι.3ί^|^3ρίΐΓ±Βκ1ί|ΐΛ* mt.E *i*si
Exemplo H15.2.1 2- (2,6-dicloro-4“hidroxifenil) -4- (3-benziloxi-4- sÉtóilf ®ϊΐϋ| “5“ Í2" |3MdÊ<siipecp£4^j6^no|^rlieiià^w4'~i.l>'rllH|* imidazole (M15.2.1)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 615.2, obteve-se H15.2.1 com um rendimento úê. 71 %. MS: M = 576 (IPA-) 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4~(3-benziloxi-4- «ssítálf^sSiill 12“ IZ-hidroxxatil -amirto] | -&-B~
Imidazole (H15.2.2) q, "o .
Por una reacção análoga â que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 615.2 e de 2-aminoetanol, obteve-se H75.2.2 com um rendimento ae 76 MS: M = 562 (IPA+) B15.2.3 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-metilfenil) -5- (2- [3-metoxipropil-aminoJpirimidin-4-il) -27-H-imidazole (H15.2.3)
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o 1.1.1, mas partindo de G15.2 ® de 3-metoxi-l-aminopropa.no, obteve-se H15.2.3 com um rendimento de 70 %. MS: M = 590 (IPA+)
Exemplo Hl5.2.4 2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3-benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il)-N-E-imidazole (H15.2.4)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G15.2 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se H15.2.4 com um rendimento de 70 %. MS: M = 576 (IPA+)
Exemplo Hl5.2.5 (rae)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxifenil)-4-(3- benziloxi-4-metilfenil)-5-(2-[2,3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -KT-H-imidazole (H15.2.5) P3r uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de 615.2 e de 13» dibliioxiprdpilamina,: obteve-se H15.2.5 com um rsrmmsm:u de 53 %.
MS 592
Exemplo Hl5.3.1 lm$K£l«&£HÍ-ftft.il·) "S"' tÈ“· fllS . 3,1}
Por uma reacção análoga á que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G15.3, obteve-se H15.3.1 com um rendimento de 58 %. MS: M = 590 (IPA+)
i” (2 ~4~ (Sr* -W-l-ijsiássesl# $1X5.
Por uma reacção análoga à que se dee:oiewo para o exernpio Hl. 1.1, mas partindo de G15.3, e de 2-aminoetanol, obteve-se H15.3.2 com um rgodiítfmtô de 45 I. MS: M =576
Exemplo Hl5.3.3 í- (2 , ) “4“ Ç3- f EIS. 3.31
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G15.3, e de 3-metoxi-l-aminopropano, obteve-se H15.3.3 com um rendimento de 27 %. MS: M = 604 (IPA+)
Exemplo H15.3.4 ÍH1S, $.. 4)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo i .1, mas partindo de G15.3 e de 2-metoxi-l-aminoetano, obteve-se H15.3.4 com um rendimento de 60 C. (rac) -2- K f -4- (3- benziloxi-4-metilf enil) -5- (2-12 * 3“ piximiáia-4 - il:} |Hl.$ . 3. S|
Por uma reacçâo análoga a que se descreveu para c exemplo Hl.1.1, mas partindo de G15.3, e de (rac)-2,3-dihidroxipropílamina, obteve-se H15.3.5 com um rendimento de 55 %. MS: M = 606 (IPA+)
Exemplo Hl6.1.1 2™ íi.. '»4* P·-
Exemplo Hl6.1.2 (21 €~ii&iòx©f«sí£i) -4- «S*- -1%«· ítiés-ôMi®til mi&s) pi riasi diis - 4 ™£l $ (II '€1.>2 )
Exemplo Hl6.1.3 2- (2, §-di«lsírofeni!;S ~Ι~ {I~«®t.£XtÍPt«.ll) -S- (2-f 3“ »t©i:ip»pil«iM.3pisiMáia“4-ilÍ ill€.1 ..3)
Exemplo Hl6.1.4 PWPPfiiiwpmmffiiiimicffWMiMMiff 2“ Í2f -4- (2~ t2~
Exemplo Hl6.1.5 (rac)—2— <2,6-diclorofenil)-4-(3-metiltiofenil)-5- (H16.1.5)
Exempilo H16.2.1 2™ (2 f -4- (3-
M*aMagôl® fi 1S.2.U
Exemplo Hl6.2.2 2“ {2 ? $-éíeia*«-4-hirir oxif sçail| ™4» (3-aét:ilfei©áe®.il) -§·- p- -Sr- (8X6 * 2.2)
Exemplo H16.2.3 2" (2? 6's-di<'loto~4“hidroxi£®n.xi) -4- {3™ m®tilt:.i«j£è«:il| -S-f2- [3-®etoxxpr^pii^i»s]|íirisiidi»~4“£i.l ~N-,H*-dí8id*»*lt« {816, 2,3 ί '·: ;-·:·?·.::*?·: ’í (rac)-2-(2,6-dicloro“4*-hidroxifenil)-4-(3- -5-12"' [21 il)-N-H-imidazole (H16.2. 5) 1
:»til fciíáf tóli } “ S'~ ( 2 - fpiriisidi®- 4 - iI} " M-I^imiidálsÈóIé CHIS, 3.1:J
Exemplo Hl6.3.2 2-P 0. S^dá:ôl^3^^4-Mdrò^i«tiif#mil} "4" (3- -3 - (2™ Í2^Md^©^i^tÍÍ»i^ ~if>~ iii6., 3 J|
Exemplo Hl6.3.3 2-(2,6-diclorO"4-hidroximetilfenil)-4-(3-metiltiofenil)-5-(2-[3-metoxipropilamina]pirimidin-4-il) -H-H-imidazole (Hl6.3.3)
Elg.,5.4 2- (2:í -4-(3- metiltiofenil)-5-(2-[2-metoxietilamino]pirimidin-4-il)-N-B-imidazole (N16.3.4)
Exemplo Hl6.3.5 (rac)-2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4-(3-il)-N-H-imidazole (H16.3.5)
Exemplo Hl7.1.1 2“ (2 f i“dielô»£ési 1J ~4~ -*&*» (2- 13 I pi&imldio - 4 - ii| -M-H- .yddazaie
Por uma reacção análoga a que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G17.1, obteve-se H17.1.1 com um rendimento de 69 %. MS: M = 464 íIP&*|
Exemplo Hl7.1.2 .1“ il f. S^dial&TO£».il| “4“ $ -S- flll. 1.11
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o Hl. 1.1, mta partindo de G17.1 e de 2-aminoetanol, obteve-se H17.1.2 uom um rendimento de 71 I.
Kac«tBg>ÍQ· Eli > 1 .· 3 g- (¾ * -4" Ç3-aç®tile^.iIf«ÍI) ~S~ (2™ C$'^^it*:X%:mpÍ:l^ÍM3pi.:®-âàsÍdÍ;i3:w4-:Íl> »:M~l~4saÍáa«ôl© (Hlldl . 3)
Exemplo Hl7.1.4 2“ (t, €-áial*síeí&siI| “4“ <3 ^'il! |g-®a:tg«iS:fcilMÍsdl;pi^imàÍR'“4“il) (ΗΓ7. % , 41
I»glg Β1;ί 1 , S (R) -2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5- C2“ j 3“Màidr&sápr©pi.iajM:aalpÍ£Ímidin“4“lI) (H17.1.5)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo Hl.1.1, mas partindo de G17.1, e de (R)-2,3-dibidroxipropilamina, obteve-se H17.1.5 com um rendimento de 61 6. MS: M = 480 aPl-H 117 , l ,j (S) -2-(2,6-diclorofenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5- VZ·"· (2} taHKHLM.da*ôl«i (H17.1.6)
Por uma reacção análoga à que se descreveu para o exemplo H , mas partindo de G17.1, e de 333^3·“ dihidroxipropilamina, ΗΐΡ,Ι,β com um r&nàÍB&dtd de 63 %. MS: M = 480 ΗΠ ,2.1 2-(2, 6-dicloro-4"hidroxifenil)-4-(3-il)-N-H-imidazole (H17.2.1) 2 ···· i$.- 4·-· {3-mllj “S“ f|2.“íiidíqs:i«| pirmldi»“4~il} -#“t“£Mââ&S3l« (Hl7,2,2$ 2 -12, -4~ CB~ C Hl?»2,3} 2-(2 -f Hl·* (3- -“S~ (2~ C2“®sfe:ox£®til^ia^ipi«:iMdi:a“4“iÍ| H-imidazole (H17.2.4)
Exemplo H17.2.5 ~4»Í3» 2 - (.2 , i—
Exemplo H17.3.1 2 — (2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-
Mtí leaii fímil} “S-|2 - [ 3"hidpoxiprDpiXimip®| piri&idlp-4~ il)-W-H-imidazole (H17.3.1)
Exemplo Hl7.3.2 2-(2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil)-4-(3-acetilenilfenil)-5-(2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il)-N-H-imidazole (H17.3.2)
Exemplo Hl7.3.3 eiii.il) -4-|3~ íaxlpríspilaúsip# j pirmidi» “4 - i 1) 2“ (Èf(3·
Exemplo Hl7.3.5 2> (2; -f $-^i&lpsp-4 ^hidrfis:Imsfcilf&»,0. | - 4 - (3-ti.XófààXfÍ®»&Χ) -3-- (2- [2 -f 3 "«íi&idí-«ísip.s ^|>i Imias J p isr imíst i n -4-£tt (II?. 3.51
Exemplo I: Determinação da autoactivação da
Base sobre a qual assenta a determinação A c-met é uma tirosina quinase típica que está envolvida na actividade metastásica, na proliferação e apoptose e na angiogenese de tumores. A determinação é uma determinação do tipo ELISA que mede a fosforilação da c-met recorrendc a um anticorpo específico para a fosfotirosina.
Liga-se aos poços de orna placa de microtítulo (MTP), lisado celular de adenocarcinoma HT29 do cólon humano, cujo conteúdo em c-met se sabe ser elevado, através de um anticorpo contra o receptor hHGF (anti-hHGFR). Detecta-se a fosforilação de c-met por ATP na presença, ou na ausência, dos compostos em teste, utilizando ov: IgG de murganho aatie um sistema de detecção de IgG de cabra anti marcado ccm FCIA Utilizando o substrato habitual de POD, TMB, utilize-se a absorção a 450 nm e 620 nm para calcular a actividade enzimática.
Materiais:
Placas: placas de microtítulo em poliestireno com 96 poços (NUNC), revestidas com estreptavidina
Linhagem de células/lisado: lavam-se células de adenocarcinoma do cólon humano HT29 (ATCC HTB-38), (confluência: 2,5 x 10b células/cm2) com PBS e incuba-se com tampão de lise, durante 10 minutos sobre gelo. Recolhe-se o sobrenadante e dilui-se com TBS. Congela-se rapidamente o lisado em azoto líquido e armazena-se a -80°C).
Reagentes (todas as soluções de trabalho são mantidas s 4°C, a não ser que se declare algo em contrário):
SPitefo de Sâse para detecção de anti-hHGFR: 50 \iq/mL (R & D Systems, N°. de Cat°. BAF 358) com concentração final de anticorpo de: 1 pg/mL
solução de &«;» de p-Tyr {PY99) dt murganho: 200 dg/ml (Santa Cruz Bíotechnology, IcGlA monoclonal, , d®: Cat°. ílc-õdFD; com concentração final de: 0,2 dy/cP igG de cabra anti murganho: 2 mL sETO RAD, N°. de
Cat°. 170-6516) Conjugado ii-HL) -HRP; concentração final de: 1:2000
Reagente de Bloqueio: Roche Diagnostica GmbH, N°. de Cat°. 1112589 para ELISA diluído a 1:10 em TBS ATE': Adenosina-5'-trifosfato, solução de base 10 mM, (Roche Diagnostics GmbH, N°. de Cat°. 127531) concentração final: 40 μΜ TBS: soro salino tamponizado com Tris, 50 mM em TRIS, pH 7,5 (Roche Diagnostics GmbH, N°. de Cat°. 708976), 150 mM em NaCl (SIGMA, N°. de
Cat°. S-3014)
Tampão de lavagem TBS-T: Soro salino tamponizado com Tris, 50 mM em TRIS, pH 7,5, 150 mM em NaCl, contendo D,· 1 % de Tween 20
Tampão de quinase: Soro salino tamponizado com Tris, 50 mM em TRIS, pH 7,5, 150 mM em NaCl, 60 em ;MqC.l;:· (SIGMA Chemical Company, N°. de
Cat°.Μ—10 2 8)
Tampão de lise: 50 mM em TRIS, pH 7,5 contendo 1 8 de Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, N°. de Cat°.l ' , v;t C, 5 d* ácido desoxicólico (SIGMA Chemical Company, Γ0. de Cbt:> 21"Õ710í,; concentração final de: 1 mM
Solução de base de PMSF 70 mM (Diagnostics GmbH, N°. de Cat°. 837091 40 μΙ/;:·5ΐ de Complete íRucSça Diagnostics GmbH, 8?* de Cat°,1836145), Concentração final de: 40 μΧ:/Μ: TMB: Tetrametilbenzidina (Intergen Company, N°. de Cat°.91000)
Amostras: 10 mM em DMSO (armazenadas a -20°C), descongeladas á temperatura ambiente
Procedimento: 1. Adicionar 50 μΒ de anticorpo de detecção anti-hHGFR em Reagente de Bloqueio à placa da determinação (concentração final de 1 pg/mX?f incubar a placa de determinação durante 60 minutos à temperatura ambiente num agitador MTP. 2. Remover a solução de anticorpo de detecção antí-hHGFR da placa de determinação. 3. Adicionar 250 μΐ Reagente de Bloqueio por poço da placa de detertilròícóiç;, incubar a placa de db:t'ã4!::cti.:aiõl·::;· durante 20 h, a 4'C. 5. Adicionar 50 pL de lisado de HT29, incubar a placa de determinação durante 180 minutos a 4°C num agitador MTP. 6. Lavar a placa de determinação com 2 x 200 pL de tampão TBS por poço. 7. Adicionar 40 μΐ de uma solução a 0,2 % de DMSO em tampão de quinase, a placa de determinação. 8. Adicionar 40 pL de solução de amostra !dissolvida em tampão de quinase, a uma concentração final de 22,5 M). 9. Dissolver amostras (à razão de 1:3) em MTP. 10. Adicionar 10 pL de ATP dissolvido em tampão de quinase (200 μΜ) as amostras (concentração final de ALP 40 μΜ). Controlo positivo: adicionar 40 pL de tampão de quinase e 10 pL de ATP 200 μΜ. Controlo negativo: adicionar 40 pL de fáKX-ãd de quinase e 10 pL de tampão de quinase sem ATP. Incubar a placa de determinação durante 60 minutos â temperatura ambiente, num agitador MTP. 11. Lavar a placa de coa 2 x 200 μ'·, de Reagente de de tampão TBS e 2 x Bloqueio, por poço. 12. Adicionar 50 μΒ de monoclonal de murganho P-Tyr (PY99) em Reagente de Bloqueio (concentração final de 200 ng/mL) a placa de determinação, incubar a placa de determinação de um dia para o outro a 4°C num agitador MTP. 13. Lavar a placa de determinação com 2 x 200 μΒ de tampão TES e com 2 x 20 0 μΒ de Reagente de Bloqueio, por poço. 14. Adicionar 50 μΒ de conjugado de IgG de cabra anti murganho (H+L)-HRP em Reagente de Bloqueio (a uma razão de 1:2000), incubar a placa de determinação durante 60 minutos a temperatura ambiente num agitador MTP. 15. Lavar a placa de determinação com 6 x 200 μΒ de tampão TBS-T por poço. 16. Adicionar 50 μΒ de solução de TMB, incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente num agitador MTP, adicionar 25 μΒ de BAAA 1 M. 17. Medir a densidade óptica (!;; a 450 nm / 620 18. Calcular a % de ±niblsob a forma de: ............ y ·· y " <"<*·> í f: v.ú vc· ---:11-:1: ivld: ^ -·- u-' 1
Cs agentes da invenção têm tipicamente valores de 1¾ para a inibição de quinase na gama de entre cerca de 1 &M e cerca de 10 μΜ, quando testados usando a deierminação acima.
Item Ingredientes mg/comp rimido 1. Composto com a fórmula (I) 5 25 100 500 £. Lactose Anidra DTE 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 i 1 1 Total 167 167 167 831
Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 5Q°C. 3. Passar os através de um egcippsrit<; de moenda apropriado, 4. MyàOiMuu: c item 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada.
Exemplo L: Formulação para cápsulas item_Ingredientes_mg/comprimído i. Composto com a fórmula (I) 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 - 3. de -.'li. 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 O £ L· -J 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 200 600
Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2, e 3 num misturador adequado durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Utilizar como enchimento de uma cápsula adequada.
Listagem da Bibliografia
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Lisboa, 2 de Agosto de 2007

Claims (10)

  1. I. Um composto com a formula geral (I]
    que X seja hidrogénio; OR1; (SO)R%* fSClimp m ã®, grupo A^-Q; It ttõrtõprnts un grupo aiquiieno Cr^Cd Q seja 0R;,;SU.'g SOfr; SCRi-t ou halogéneo; 1’ seja seleccíonado de entre o grupo constituído por hidrogénio; alquilo Ci'R'h? alilo; (R)- {S)-2,3~áíhyiítú&í-~l·-ψζόρϊΐύ; 1,3-dihidroxi-2-propilo 3-hidroxi-2-hidroximeti1-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2,2- dímeti.1-1,3-dioxolan-4-ilmetilo ou um grupo A1- * alcoxilo C1-7A;? ciano; carboxilo; alooxil íAv-Ab;:·;; carbonilo; carboxamida; aiquilsulf anilo ÇjrCU* alquilsulfenilo Ci-C6; alquilsulfonilo e, no caso em que AJ represente um grupo 1,2-etilenilo ou 1,3-propilenilo, y:i seja hidroxilo OU IfíFc; ϊΓ seja alquilo Çr*C*7 dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-l-propilo; 2,3-dihidroxi-l-propilo; 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilmetilo ou E:---07 l.'b Bó sejam are independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio; alquilo Ci-Cg ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído com um grupo metilo e contendo a-Tí ou dois heteroátomos, independentemente seleccionados de entre N ou 0; v’··' d:'·px ν·>·\:7';··Χ:'Ρ> ú p\ ·;>'·.···: ·*: · ··:;>. :>-v>·.·j ν.ν.,«·. ji·.·.·.-·) *· .·. ·..· ·.. ,·. ..··:· ·>··*-.·:·.·' · v :·.··.,♦ è2 seja alquilenilo 7:.-2¾ goo possa sei substituído opcionalmente com alquilo Ci-C6; fenilo, ou hidroxilo; linear ou R represente hídroxilo; alcoxilo ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxiio; xlwmill fCi* Ce) z tríazolilo; ciano; piperidino; i._ pirrolidinilo; morfolino; 4-metílpiperazin-l-ilc; S-A1-NR3R4; 4-carboxifenílo; furan-3-iio; tiofen~2-ilo ou 3-metlltiofen-2-ilo; Z represente ou dois substituintes independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por halogéneo; hídroxilo; aliloxilo; metilo; alcoxilo Ci~C6; metoximetoxilo; (2-metoxietoxi)metiloxilo; metiltio; etoximetoxilo; metilenodioxilo; etinilo; trimetilsililetinilo e benziloxilo que seja substituído opcionalmente com balogeneo; metoxilo; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxiio ou etoxilo; e sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico destes compostos. S, Um composto de acordo com a reivindicação 1, no que toca t , R“, õ':; e d:, os grupos alquilo sejam etílo ou propilo; em que os grupos alcoxilo no tocante a Q1, ϋ e Z ou isopropilcxilo; sejam metoxilo, uYóxi.·o em os sistemas anelares, formados por ;R:: em conjunto com ;R% representam l-pirrolidinilo, piperidíno, morfoiino ou 4-metílpiperazin-l-ilo; em que X = A1-Q represente -CH2OH ou CH2-CH2-OH; em que X = KHfcHS* s«ja -0-CH2-CH2-0H; -0-CH2-C00H o» -0-CH2-CN; em que Y = A2-R seja 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; (R) -2,3-dihidroxi~l-propilo; \ } -2 , d —dάhx05>01 — Y -propilo; (R)-3-hidroxibutilo; íid-3- hidroxibutilo; 2-morfolinoetilo; 3- morfolinopropilo; (CH2) ΐΦΥοΗί 2-(4- metilpiperazin-l-il}etilo; 3-hidroxi-2,2- dimetilpropilo; 3-hidroxi-l-fenilprcpilo; 3-terc-butíloxietilo; 2-aminoetiic; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2-(N,N-dimetílamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino)propilo; 3-(pirrolidín-l-il)propilo; CduCDOH; íCH2) xSOH; CH ' 00H; (CH2) s€OQ£ 0¾):í; ÍCH3) s; (CiR': (¾] 5 ; 0¾) 2-o- íCH;;-í í:'-vY (CdtκJ ,:p ÍCB;:Y (CbY 2-S~ íCm) 2~ N Ri 3¾; í:í RCB;R íí">siQii .? :;Y pC;|:R: 5 ;::Ύ: i Cr Υ-ύ;.· íd ::Uí'Í'í;.í ;P ; n ,%4-Ír :ί a ΪΙΙ 1 etiio; 3- í; 1*2-, Φ- til: ítiònj. O j propilo.; e o substituinte X referido esteja localizado na oosição 4 do anel de fenilo, enquanto o substituinte Z referido esteja localizado na posição 3 ou na posição 4, com a limitação de que se Z representar benziloxilo ou um qrupo benziloxilo substituído, Z esteja localizado na posição 3.
  2. 3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qual Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-iodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxilo; (2- metoxietoxi)metiloxilo; 3-metiltio; a- etoximetoxilo; 3,4-metilenodioxilo ou 3-benziloxilo que seja substituído opcionalmente com halogéneo; metoxiio; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxilo ou etoxilo.
  3. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual: í:! seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio; dimeti 1 f os f oni Imet iio; í 10 }- 3^á:úú.datai. -1 -propilo; -33 i, 3- dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2- hídroximetil-1-propilo; 2-metoxíetoximetilo; 2 í 2-d 1.5¾.¾2:12. ·" 1 f 3- 31 a:s a-Ian~ 3 - :iim-e111 o ou um grupo 2:;'"'Q;:3 A* represente um grupo metileno, etileno ou propileno; Q: seja ciano; carboxilo; carboxamida; -C-0-dRdl e no caso de A1 representar um grupo 1, 2-etíleno ou 1,3-propileno, seja também hidroxilo ou g t 33 sejam are independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio; metilo, etilo, 2-morfolínilo, ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído com am grupo metilo e contendo um ou dois Y represente 3- 2-metoxietilo; hidroxipropilo; metoxipropilo; 3- (R)-3- hidroxíbutílo; (S)-3-hidroxibutilo; 3- hidroxi-2,2-dimetílpropilo; 2- morf olinoetílo; 3-(4- metilpiperazin-l-il)etilo; 3-hidroxi-l- fenilpropilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 4-aminobxtiiu; 2-(N,N-dimetilamino)etilo; 3-(N,N-dimetilamino}propilo; 3-(pirrolidin-1-il) propilo; CílllOOR; ; Cib bCboH; CH K;:H>3 COOH; íCH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2) 2-0- íCH2) 2-N (CH3) )Cfc) 2-0- )CÍM 2-NH2; (1¾) 2-S- (CH2) 2- 1 íCB:íí 2; í.CHs) 2-3- (CH2) :0¾ (CR:)) 2; (CH2)-R- (CHsb-PdHsh ou : Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 4-bromo; 3-iodo; 3-etinilo; 3-meteximetexilo ou 3-benziloxilo, que seja substituído opcionalmente com halogéneo; metoxilo; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxilo ou etoxilo; em que c substituinte X referido esteja localizado na posição 4 do anel fenílico, e os seus saís aceitáveis do pouco de vista Um composto de acordo com a reivindicação l, no qual X . hidrogénio; OR1; (SO) Cri; um grupo CibrÇc R seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-díhidroxi-1-propilo; (S)-2, 3-dihidroxi-1-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoxirnetilo; 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-iimetilo ou um grupo A1-Q1; A1 represente um grupo metileno, etileno ou propileno; Q1 represente ciano, carboxilo e no caso de h: representar um grupo lf2-etileno ou 1,3-propileno, seja também hidroxilo ou NRJR4; R3, Pi sejam are índependent emente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio; metilo, etilo, ou formem em conjunto um anel com 5 a Ί membros, saturado ou não saturado, opcíonalmente substituído eoss um grupo metílo e contendo um ou dois heteroátomos, independentemente seieccíonados de ectre N ou 0; Y represente 2-hídroxietilo; 3- hidroxipropilo; (R)-2,3-bihidroxi-l-propilo; morfolinoetilo; 3-morfolinopropilo; 2— ( 4— metilpiperazin-l-il)etilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 2-(N,N-dimetilamino)etiio; 3-(N,N-dimetilamino)propilo ou 3-(pirrolidin-1-il)propilo; Z seja seleccionado de entre o conjunto constituído por 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 4-bromo; 3-iodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxilo ou 3-benziloxilo, que seja substituído opcionalmente com halogéneo; metoxilo; ciano; nitro; metilenodioxilo; carboxiio ou etoxílo; e o substituinte X referido esteja localizado na pooipão: 4 do anel fenílico, e os seus saís acercáveis do ponto de vista farmacêutico. 6. composto de acordo com a 1, que esta representado nos exemplos Hl.1.1 a H17.3.5 7. ÍM isómero óptico ou um tnrutómero de composto de acordo com aaa das reivindicações 1 a 6.
  4. 8. Um composto com a fórmula geral (II)
    no qual X seja OR1; SR2; (SO)R2; (S02)R2 ou CH2-Q; Q represente OR1; GR'Ç SQR3; SCRIOO MR/'·!"; GH·· ou halogeneo; RI seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio; alquilo C1-C3; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R j ·3“òi::lh::Ld0'0:xi™'l-proolloç ; S 1. 3-
    3-t-butildímetilsilaniloxi-2-t-butíldimetilsilaniloximetil-l-propilo ou um grupo iu-yb A1 represente um grupo metileno, etileno ou propileno; Q: signifique ciano; carboxiio; COOCH3; seja alquilo dimetilfosfonilmetilo; 2, 3-epoxi-l-propilo; 2,3-dihidroxi-l-propilo; 2-hidroxi-l-etilo; 2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetilo ou R.:~- Rq Rl sejam are independentemente seleccionados de entre o conjunto constituído por hidrogénio; metilo, etilo, 2-morfolínoetilo, ou formem em conjunto um anel com 5 a 7 membros, saturado ou não saturado, opcionalmente substituído com um grupo metilo e contendo um ou dois heteroátomos, independentemente seleccionados de entre N ou 0: a limltdçâo de que X = OR1 não seja OR nem 0- com a α sjm processo para c fabrico de um composto fittioit geral (VI)
    OU (VII)
    dos t caracterizado pela oxidação do grupo sulfureto oéteres que são descritos pela formula geral (V) •Sv Uí /vf Ya q u 01 m / que sejam Vbtidos pela desoxigenação em N dc compostos com a fórmula geral
    em que os compostos referidos com a fórmula geral (IV) sejam obtidos fazendo reagir um composto com a fórmula geral (II) de acordo com a reivindicação 8, com um composto com a fórmula geral (Ili)
    tendo os substituintes X e Z os significados que lhes foram atribuídos numa das reivindicações 1 a 5.
  5. 10. Um processo para o fabrico de um composto tal. tfcaao os reivindicados mm das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se aquecer um composto com a fórmula geral uf ou Γ^ΠΊ* de acordo com a 9, com 1 a 5. uma amina Y-NH2, e subsequentemente se isolar c composto referido; tendo os substituintes X, Y e Z os significados que lnes foram atribuídos nas reivindi;s
  6. 11. Um processo para o fabrico de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído e de 2, 6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído, caracterizado pela metalação de 2,4-diclorofenol protegido ou de 3,5-diclorofenol protegido, com uma base de lítio, seguida pela reacção com um éster ou uma amida do ácido fórmico e a desprotecção e isolamento dos compostos referidos.
  7. 12. Um processo para o fabrico de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeído e de 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldeído, caracterizado pela metalação de 2,4-diclorofenol protegido ou de 3,5-diclorofenol protegido, com uma base de litio, seguida pela reacção com um ester ou uma amida do ácido fórmico e a desprotecção com um ácido ou com um sal de flúor e isolamento dos compostos referidos .
  8. 13. Uma composição farmacêutica contendo um composto tal como reivindicado numa das reivindicações 1 a 7, como ingrediente activo, e os adjuvantes farmacêuticos habituais.
  9. 14. A utilização de um composto tal como reivindicado numa das reivindicações 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças que sejam mediadas por quinase c-met.
  10. 15. A utilização de um composto tal como reivindicado numa das reivindicações 1 a 7, para a ppoduçêo de um medicamento para o tratamento do cancro. Lisboa, 2 de Agosto de 2007
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