TWI260984B - 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles - Google Patents

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Description

1260984 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎2-(2,6-二氯苯基）-二芳基咪唑及其藥學上 可接受之鹽。此等化合物為蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑，尤 其是c-met激酶之抑制劑，因此係為治療癌症之優越治療劑 。本發明亦關於醫藥組合物，其含有此等新穎化合物作為 治療癌症及癌症相關疾病之活性劑。 【先前技術】 蛋白質-酪胺酸激酶（PTK)為會催化ATP之r-磷酸鹽轉移至 蛋白質受質之赂胺酸殘基之酵素，其係為控制細胞增生與 分化之發出訊息途徑之重要成份。PTK可再分成兩大族群， 受體酪胺酸激酶（RTK)與非受體酪胺酸激酶(NRTK)。RTK係跨 越漿膜，且含有結合配位體之胞外功能部位，及具有催化 活性與調節順序之胞内部份。大部份RTK，例如肝細胞生長 因子受體c-met，具有單一多肽鏈，且於配位體不存在下， 係為單體性。結合至RTK胞外部份之配位體，會導致單體性 受體之二聚合作用，造成細胞質部份中之專一酪胺酸殘基 之自磷酸化作用（關於回顧，可參閱：Blume-Jensen，P.與Hunter T·，Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard，S.R·等人，J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990 ; Zwick，E.等人，Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23)。一般 而言，酪胺酸自磷酸化作用係無論是刺激受體之固有催化 激酶活性，或產生反射增進位置，供下游發出訊息蛋白質 用，該蛋白質含有磷酸酪胺酸辨識功能部位，譬如Src同種 性2 (SH2)功能部位或磷酸酪胺酸結合（PTB)功能部位。 84419 1260984 蛋白質酪胺酸激酶在胞内訊息轉導途徑上係扮演一個關鍵 角色’導致各種不同之細胞回應’譬如增纟、細胞凋零及 分化。因此，此等酵素已變成用於發展經設計以阻斷癌細 胞增生、轉移、血管生成及促進細胞调零之新穎治療劑之 主要標的。在臨床發展中已有最長遠進展之策略，是利用 單株抗體’以生長因子受體酪胺酸激酶為標的。但是，小 分子酪胺酸激酶抑制劑之使用，可具有勝過單株抗體之顯 著理論上優點。小分子抑制劑可具有更良好之組織穿透， 可具有抵抗胞内標的與突變標的之活性，並可經設計以具 有口服生物利用率。數種前導化合物已証實有希望之活性 ，以抵抗此種標的，譬如EGFR、血管内皮細胞生長因子受 體及 bcr-abl。 肝細胞生長因子受體c-met係藉由其轉變NIH3T3老鼠成纖 維細胞之能力，首先被確認為一種在經N_甲基祝_亞硝基胍 治療之人類成骨質肉瘤細胞系（MUNG-H〇s)中之經活化致癌 基因。藉由c-met原致癌基因編碼之受體（位在染色體7上）為 種兩鍵虫白負，在190 kDa之α /3複合物中，由經連結至 145kDa(/3)鏈之50kDa(幻鏈二硫化物所組成。此^鏈係在細 胞表面處曝露，而0鏈係跨越細胞膜，且具有胞内酪胺酸激 酶功此部位。此胞内酪胺酸激酶功能部位基團〇met，係存 在作為細胞表面分子之受體酪胺酸激酶（RTK)族群之成員。 肝細胞生長因子（HGF)，亦稱為擴散因子（SF)，係為一種多 功邊性細胞活素，其係在不同細胞與組織中誘出各種不同 回應。由於其最初之發現與特徵鑒定，故HGF/SF已是密集研 84419 1260984 ·% 究之主題，特別是關於其在癌症發展與進展中之角色。目 前許多？正據指出其作為致癌作用、癌症侵入及轉移之調節 劑之角色（關於回顧，可參閱：Herynk，M.H.與Radinsky，R·，In Viro 14(2000)587-596 ; Jiang W.等人，Crit· Rev. Oncol. Hematol· 29(1999) 209-248 ; Longati，P.等人，Curr· Drug Targets 2 (2001) 41-55 ; MaulikG. 等人，CytokineGrowth Factor Rev· 13 (2002) 41-59 ; Parr C·與 Jiang W· G.， Histol· Histopathol. 16 (2001) 251-268。HGF/SF 係結合並誘發成熟 c-met受體/5鏈之酶胺酸磷驢化作用。此種情況被認為會促進 含有src同種性（SH)區域譬如PLC- r、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c_ sk及GRB-2 Socs複合物之胞内發出訊息蛋白質之結合至經活 化受體。各含有SH2之蛋白質可活化發出訊息磷醯肽之不同 子集，因此在細胞内誘出不同回應。
c-met突變型已被充分描述於遺傳性與偶發性人類乳頭狀腎 癌中，且已被報告於卵巢癌、童年肝細胞癌、轉移性頭部 與頸部鱗狀細胞癌及胃癌中。c-met亦在非小細胞肺癌與小 細胞肺癌細胞中，在乳房、結腸及前列腺腫瘤中過度表現 。由於c-met顯示在多種腫瘤之腫瘤生成上扮演一項重要角 色，故已採用各種抑制策略，以在治療上以此受體酪胺酸 激酶為標的。 抑制蛋白質-酪胺酸激酶c-met以抑制腫瘤生長與侵入之實 用性，已在許多充分記載之臨証前實驗中証實（例如： Abounader，R.等人，J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556 ·，Laterra，J· 等人，Lab. Invest· 76 (1997) 565-577 ; Tomioka D.? Cancer Res. 61 2001) 7518-7524; Wang R·等人，J. Cell Biology 153 (2001) 1023-1033)。 84419 1260984 WO 96/18626描述酪胺酸激酶與c-met激酶之抑 2-(2,6-二氯苯基）-4-苯基-5-(吡啶_4_基咪唑之 制劑，其係為 衍生物（實例5 、6及55)。但是，其顯示不利之細胞色素p45〇交互作用，以 及一些不期望之物理性質，例如低生物利用率。 目前已發現根據本發明之2-(2,6-二氯苯基>4-苯基-5—(嘧啶-4-基）-1Η-咪4可避免此等缺點，並顯示作為蛋白質-酪胺酸激 酶抑制劑之經改良性質。 【發明内容】 本發明係關於通式（I)化合物
X 為氫；OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 ;或基團 AkQ ; A1表示q -C3 -次燒基； Q 為 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自包括氫；q-Cr烷基；烯丙基；二甲基膦酸基甲 基；2,3·環氧基小丙基；（R)_2,3_二羥基小丙基；（S)-2,3-二 羥基小丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基小丙 84419 1260984 基，2_甲氧基乙氧基甲基；2,2-二甲基]，3_二氧伍圜_4-基 甲基或基團A1-。1 ; Q1表tjtC^C2-烷氧基；氰基；羧基；Ci_c^烷氧羰基；羧 醯胺；-CO-NR3R4 ; CVCV烷硫基；q-Cr烷次磺基；CV (V燒基磺醯基，且若Αι表示以次乙基—或丨^次丙基， 則Q1為羥基或NR3R4 ; R2為q -C6 -燒基；二甲基膦酸基甲基；2,3_環氧基小丙基 ，2,3-二喪基-1-丙基；2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基甲基 或 A1-。1 ; R3, R4係獨立選自包括氫；Cl -C6烷基，或 一起形成5至7員飽和或不飽和環，視情況被甲基取代 ，並含有一或兩個雜原子，獨立選自^^或〇; Y為氫或基團A2 -R ; A2為次烷基，其可視情況被Ci_C6_烷基、苯基或羥 基取代； R表示羥基；線性或分枝狀Cl-C6_烷氧基；胺基；二甲胺 基，二乙胺基；第三-丁氧羰基胺基；羧基；Ci_c6_烷 氧羰基；三唑基；氰基；六氫吡啶基；^四氫吡咯基 ;嗎福啉基；4_甲基六氫吡畊基；〇·Αι -NR3R4 ; s_Al _ NR3 R4 ; 4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩基或3-甲基噻 吩-2-基； Z表示一或兩個取代基，獨立選自包括齒素；羥基；晞丙 氧基；甲基；q-c：5-烷氧基；甲氧基甲氧基；（2_甲氧基乙 氧基）甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙 84419 -10- 1260984 炔基，二甲基矽烷基乙炔基 齒素、甲氧基、氰基、硝基 基取代； 及_氧基，其係視情況被 亞甲二氧基、羧基或乙氧 及其藥學上可接受之鹽。 已令人驚許地發現，由於根據本發明化合物之e刪抑制作 用’故其醫藥與抗生瘤活性係尤其是因2,6-二氯苯基殘基存 在於咪唑環之2-位置上所提供。 發明詳& 關於 R1、R2、r3、R4 芬 Δ2 — ^ R及Α艾較佳Cl_c6_烷基，係為甲基 乙基及丙基。 關於Q、R及Z <較佳Cl -c6-燒氧基，係為甲氧基、乙氧基 或異丙氧基。 由R3與R4—起形成之較佳環系統，係表示^四氫吡咯基_ 、六氫吡啶基-、嗎福啉基-或4-甲基六氫吡畊小基。 較佳 X = A1 -Q 係表示 _Ch2 0H 或·CIi2 _CH2 ·〇Η。 較佳 X = -O-A1 -Q1 係為-〇Ch2 -CH2 -OH ; -〇-CH2 -COOH 或-0-CH2 _ CN 〇
對Y = A2-R而言，較佳基團為2-羥乙基；羥丙基；2_甲氧 基乙基；3-甲氧基丙基；（R)-2,3-二羥基小丙基；（s)_2,3-二羥基 小丙基；（R)各羥丁基；⑸各羥丁基；2-嗎福啉基乙基；3-嗎 福琳基丙基，（CH2)3COOH，2-(4-甲基六氫批_ +基）乙基；3_ 每基-2,2-二甲基丙基；3-經基-1-苯基丙基；3-第三-丁氧基乙 基；2-胺基乙基，3-胺基丙基，4-胺基丁基；2-(N，N-二甲胺基） 乙基；3-(N，N-二甲胺基）丙基；3-(四氫峨哈-[基）丙基；ch2C00H 84419 -11 - 1260984 ；(CH2)2COOH ； CH(C2H5)COOH ； (CH2)3COOC(CH3)3 ； (CH2)2-N-COOC(CH3)3 ； (CH2)3-N-COOC(CH3)3 ； (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2 ； (CH2)2-〇-(CH2)2-NH2 ； (CH2)2.S-(CH2)2-N(CH3)2 ； (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2 ； (CH2 )3 .S-(CH2 )2-N(CH3 )2 ； (CH2 )3-S-(CH2 )3-N(CH3 )2 ； (1?254-三唑小基）乙基；3_(1，2,4-三唑-3-基）丙基。 鹵素為氟、氯、溴或換。 該取代基X較佳係位於苯環之4-位置，而該取代基Z較佳 係位於3-或4-位置。若Z表示苄氧基或經取代之芊氧基，則 Z較佳係位於3-位置。 尤佳之通式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽，為其中Z係 選自包括3-鼠基，4-鼠基，3->臭基，3-琪基；3-乙決基；3-甲 氧基甲氧基；3-(2-甲氧基乙氧基）甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧 基甲氧基；3,4-亞甲二氧基，或3-苄氧基，其係視情況被鹵 素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、叛基或乙氧基取 代。
亦尤佳之通式（I)化合物，為其中 X 為氫；OR1 ; (SO)CH3 ; (so2)ch3 ;或基團 ch2-q ; Q 為 OH ; NR3 R4 或 NHCH2 CH2 NR3 R4 ; R1係選自包括氫；二甲基膦酸基甲基；⑻-2,3-二羥基小 丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基 -2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基甲基或基團A1 -Q1 ; A1表示亞甲基、次乙基或次丙基； Q1為氰基；羧基；羧醯胺；-CO-NR3R4，且若A1表示1，2-次 84419 -12- 1260984 乙基-或1,3-次丙基，則亦可為羥基或NR3 R4 ; R，R係獨立選自包括氫、甲基、乙基、2_嗎福淋基乙 基，或 一起形成5至7員飽和或不飽和環，視情況被甲基取代 ，並含有一或兩個雜原子，獨立選自N或〇; Y表示2-羥乙基；3-羥丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基； (R)-2,3-二起基-1-丙基；（s)-2,3-二輕基-1_ 丙基；（R)-3-經丁基 ;(S)-3-羥丁基；3,羥基-2,2-二甲基丙基；2-嗎福啉基乙基 ’ 3-嗎福琳基丙基；2-(4-甲基六氫外小基）乙基；3-經基_ 1-本基丙基；2-胺基乙基；3_胺基丙基；4-胺基丁基；2-(N，N-一甲胺基）乙基；3-(N，N-二甲胺基）丙基；3-(四氫p比嘻-1-基） 丙基；CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; ch(c2h5)cooh ;(ch2)2-〇-(ch2)2-n(ch3)2;(ch2)2-o-(ch2)2-nh2;(ch2)2-s-(ch2)2-n(ch3)2 ; (ch2)2-s-(ch2)3-n(ch3)2 ; (ch2)3-s-(ch2)2-n(ch3 )2 或（ch2 )3 -s-(ch2 )3 -n(ch3 )2 ; z係選自包括3-氯基；4-氯基；3-溴基；3-碘基；3-乙炔基； 3-甲氧基甲氧基，或3-苄氧基，其係視情況被鹵素、甲氧 基、戴基、硝基、亞甲二氧基、致基或乙氧基取代； 其中該取代基X係位於苯環之4-位置，及其藥學上可接受之 鹽 〇 亦尤佳之通式（I)化合物，為其中 X 為氫；OR1 ; (SO)CH3 ; (so2)ch3 ;或基團 CH2-Q ; Q 為 OH; NR3R4 或 NHCH2CH2NR3R4 ; R1係選自包括氫；二甲基膦酸基甲基；叫_2,3_二羥基小 84419 -13- 1260984 丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；ι，3_二羥基-2-丙基；3-羥基 -2-樂甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基或基團A1 -Q1 ; A1表7F亞甲基、次乙基或次丙基； Q1表示氰基、羧基，且若Αι表示丨，：次乙基-或丨，3·次丙基 ，則亦可為輕基或NR3 R4 ; R3，R4係獨立選自包括氫、甲基、乙基，或一起形成5至 7員飽和或不飽和環，視情況被甲基取代，並含有一 或兩個雜原子，獨立選自N或〇; Y為2-羥乙基；3-羥丙基；⑻_2,3_二羥基小丙基；（s)_2,3_二羥 基-1-丙基；2-嗎福啉基乙基；3-嗎福啉基丙基；厶⑷甲基 π氫吡畊小基）乙基；2-胺基乙基；3-胺基丙基；2_(n，N-二 甲胺基）乙基；3_(N，N-二甲胺基）丙基或3_(四氫吡咯小基）丙 基； Z係選自包括3-氯基；4_氯基；3_溴基；碘基；3_乙炔基； 3-甲氧基甲氧基，或w氧基，其係視情況被_素^氧 基或氰基取代； 其中該取代基X係位於苯環之4_位置，及其藥學上可接受之 取佳為如非限制性實例H1.U至m7.3. 合物’及其藥學上可接受之鹽。 式（I)表π 2-(2,6-二氣苯基)_4_苯基婦錢基)_既味口坐， 、、、2-(2,6-二氯苯基）_5_苯基_4_(“密咬基）_ιη·味嗤之互心 且兩種互變異構物係表示相同結#，其命名可交 兩種互變異構物係為本發明之-部份。本發明化合《 84419 -14- 1260984 含有或多個對草中心，且可以外消旋物、外消旋混合物 及個别非對映異構物存在，其中所有可能之異構物，包括 光學異構物，係包含在本發明之範圍内。 通式（I)化合物可經由使通式（VI)或（VH)化合物與胺， 其中X、Υ及Ζ均具有如前文所定義之意義，在8〇至i8(rc範 圍 < 溫度下反應，接著單離該化合物而製成。較佳係使用 化學汁量或過量職類。此反應可未使用溶劑或在溶劑中 C行例如一氧Ik圜、—甲氧基乙燒、N_甲基四氮口比口各酉同 或甲苯。 7
7
逋式（VI)與（VII)化合物 圓、β I g柯田述硫醚之硫化彩
團^化而心。為獲得通式(VI)H 用3-氯過苯甲酸進行。較 乍用車乂 i ' 職。 1 又佳係使用—，以合成通式（ 通式（V)硫醚 84419 -15- 1260984
可藉由通式（IV)化合物之N-脫氧作用獲得。此反應較佳係使 用溴醋酸乙酯，於三乙胺存在下進行（Chem. Pharm. Bull. 1981， 29, 3145)。或者，此還原作用可使用亞磷酸三乙酯在二甲基 甲醯胺中達成。 通式（IV)化合物可經由使通式（III)化合物與通式（II)化合物 反應而獲得，其中取代基X與Z均具有如前文定義之意義。 此反應為縮合反應，且較佳係於氨存在下，使用關於其他 酸類已知之方法進行。
本發明之另一項具體實施例，係使用通式（Π)化合物，其 中取代基X具有如前文定義之意義，按上文所提及之方法， 84419 -16- 1260984 製造通式（i)化合物。 本發明之另一項具體實施例為通式（11)化合物’
〇 CI
其中 X 為 OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02 )R2 或 CH2 -Q ; Q 表示 OR1 ·，SR2 ; SOR2 ·，S02R2 ; NR3R4 ; NH-CH2-CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自包括氫；q -C3 -烷基；烯丙基；二甲基膦酸基甲 基；⑻-2,3-二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；1，3-二 羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基 甲基；2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基甲基；三氟甲基磺 醯基；三甲基矽烷基；三異丙基矽烷基；第三-丁基二 甲基矽烷基；苯基二甲基矽烷基；1，3-二-第三-丁基二 甲基矽烷基氧基-2-丙基；3-第三-丁基二甲基矽烷基氧 基-2-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基-1·丙基或基團Αι _ Q1 ; A1表示亞甲基、次乙基或次丙基； Q1係意謂氰基；羧基；cooch3 ; CO〇CH2 CH3 ; R為基；CH2-COO-CH2-CH3 ;二甲基膦酸基甲基 ;2,3-環氧基-1-丙基；2,3-二羥基小丙基；2-羥基小乙基 ’ 2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基甲基或A1 -Q1 ; R3，R4係獨立選自包括氫；甲基；乙基；2-嗎福啉基乙 84419 -17- 1260984 基，或 一起形成5至7員飽和或不飽和環，視情況被甲基取代 ’並含有一或兩個雜原子，獨立選自N或Ο， 其附帶條件是X = OR1係不為OH或0-烯丙基。 該取代基X較佳係位於苯環之4-位置。 2,6-二氯笨甲醛為製造根據本發明通式①化合物之有價值 中間物。2,6-二氯-3-羥基苯甲醛與2,6-二氯-4-羥基苯甲醛係得 知自此項技藝之目前狀態。2,卜二氯各羥基苯甲醛已自3_羥 基苯甲醛合成（Eur j Med chem 1993, 28, 1〇3415)，但其需要使 用高度毒性氯氣，且由於過度氧化而導致副產物。於本發 明（貫例A2)中揭示之程序，係避免此等缺點。2,6-二氯-4-羥 基苯甲酸可藉由無論是Reimer-Tiemann反應（J. Med. Chem. 1988, 31， 72·83)或溴化 / Grignard 順序（WOOl/44154)，製自 3,5-二氯酚。 Reimer-Tiemann程序未能允許以經濟方式製備，此係由於極低 產率（<4% )所致；此外，所需要使用之氯仿會造成實質生態 問題。另一種經由溴化/ Grignard順序之已知反應，總共需 要4個步驟，包括使用溴之化學計量溴化作用，及使用有毒 性之氯甲基甲基醚以保護翁。此外，總產率僅為。 本發明係提供一種製造2,6-二氯-3-羥基苯甲醛與2,6_二氯_4_ #工基苯甲醛之改良方法。此方法之特徵為經保護2,4_二氯酚 酚，使用鋰鹼之金屬取代，接著為與甲酸之酯或
丙基胺或經雙三甲基矽烷基胺， 或3,5-二氯@分， 休瘦興單離。適當鋰鹼為 '里、第三-丁基Μ、I里二異 車乂佳為丁基經。適當溶劑 84419 -18- 1260984 為乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，較佳為四氫呋喃。 此金屬取代步驟係於-100°C至-60Ό下進行，較佳係於-8〇r至 -70°C下。適當保護基為三異丙基矽烷基、第三-丁基二甲基 矽烷基或苯基二甲基矽烷基，較佳為三異_丙基矽烷基。甲 酸之適當衍生物為甲酸甲酯、甲酸乙酯、二甲基甲醯胺或n_ 甲醯基六氫吡啶，較佳為二甲基甲醯胺。此程序亦可應用 於製造根據本發明之2,6_二氯各羥甲基苯甲醛與2,6_二氯斗羥 甲基苯甲醛。 於丽又中使用之，，藥學上可接受之鹽"一詞，係指習用酸加 成鹽或鹼加成鹽，其係保持式⑴化合物之生物有效性與性 經改良物理與化學安定性、吸濕性、流動性及溶解度（夫 ，例如H.MSel等人，醫藥劑量形 < 與藥物傳輸系統，第6 (1995)，第 196 與 1456-1457 頁）。 質，且係製自適當無毒性有機或無機酸或有機或無機鹼。 酸加成鹽貫例包括衍生自無機酸者，無機酸譬如鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸，與衍生自 有機酸者，有機酸譬如對-甲苯磺酸、柳酸、甲烷碏酸、草 酸、琥㈣、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁缔二酸等。驗 加成鹽貫例包括衍生自銨、4甲、鈉及四級銨氫氧化物者， 例如氫氧化四甲基銨。醫藥化合物（意即藥物）之化學改質 成為鹽，係為醫藥化學師所習知之技術，以獲得化合物之 式①化合物及式①化合物之藥學上可接受之鹽，可作為越 錢用」例如呈醫藥製劑形 <。醫藥製劑可經口投藥，= 如主片』、塗層片齊]、糖衣錠、硬與軟明膠膠囊、溶液、 84419 -19- 1260984 乳化液或懸浮液形 例如呈栓劑形式， 式。 式。但是，投藥亦可 以非經腸方式達成， 以直腸方式達成， 例如呈注射溶液形 式⑴化合物可與藥學上惰性之無機或有機 以製造醫藥製劑。例如乳糖、玉米殿粉或其衍生：處理’ 、硬脂酸酸或其鹽I，可作為此種供片劑 物：滑石 衣錠及硬明膠膠囊用之載劑使用。供軟明膠ς =劑、糖 載劑為例如植物油、徵類、脂防類 ^ 〈通當 等。但是’依活性物皙之性質而$ 與液體多元酵 物貝生貝而疋，在軟明膠膠囊之 中、，經常不需要載劑。用於製造溶液與糖聚之適當載劑： 係為例如纟^凡醇、甘油、植物油等。供拾劑用之適杏 載劑’係為例如天然或硬化油類、蠟類、 ： 或液體多元醇等。 & 再者，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤渴劑 ' ㈣ '著色H未劑、用以改變滲透壓之 鹽、緩衝劑、_,j或抗氧化劑。其亦可含有又其他治療 上有價值之物質。 、含—有式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽及治療上惰性載劑 之藥劑，亦為本發明之-項目的，其製造方法亦然，其包 括致使-或多種式（1)化合物及/或藥學上可接受之鹽，以及 若需要時使用之一或多種其他治療上有價值之物質，伴隨 著一或多種治療上惰性之載劑，成為蓋倫投藥形式。 由於通式（I)化合物作為_胺酸激酶抑制劑之活性，較佳為 ㈣讀酶之抑制劑，故其係為治療劑之有價值成份，該治 -20- 84419 1260984 療劑係針對癌症及其他與c_met受體或相關激酶受體之加強 表現相應疾病之治療。典型上，通式⑴化合物係以= 0.5 nM至5 "Μ，阻斷c-met激酶之罐醯化活性。 因此，根據本發明化合物之劑量可在寬廣範園内改變，且 於各特足情況中，亦必須調整至個別需要量。在口服投藥 之情況中，成人用之劑量可從每天約〇〇1毫克改變至約 晕克之通式（I)化合物或相應量之其藥學上可接受之鹽。曰 服劑量可以單一劑量或以分離劑量投予，且此外，亦可超 過此上限，當發現這有需要時。 下述實例與製備係說明本發明，但並非意欲限制其範圍。 【實施方式】 實例 A經取代2,6_二氣茉甲醛之厶t 實例A1 2,6-二氣-4-經基苯甲醛(A1) 3,5-二氣三異丙基碎燒基氧基苯(αι·ι)之製備 於4.08克（25毫莫耳）3,5-二氯酉分與6.70克（62.5毫莫耳）2,6_二 甲基外1：淀在75耄升典水CH2 C12中之經攪;拌溶液内，於〇。〇下 ，添加9.96克（32.5毫莫耳）矽烷基三氟甲烷磺酸三異丙醋， 並將'/m合物在此、/m度下揽掉2小時。以水（15毫升）水解後， 將有機層以飽和NaCl洗務’以]y[gS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾 涸。粗產物於Si膠上層析，使用異己烷作為溶離劑，以定量 產率回收A1.1，為無色油。
1HzNMR(250MHz?CDC13) 5 = 1.03-1.15 (m5 18H, CH3 )； 1.16-1.35 (m53H 84419 -21 - 1260984 CH) ; 6.73-6.80 (m，2H，CH芳族）；6.92_6.98 (m，1H，CH芳族）
L3 C-NMR (62.9 MHz，CDC13) g 二 12.7 (CH) ； 18.0 (CH3)； 119.0, 121.6 (CH 芳族）；135.2,157.4(0芳族） 按比例放大 於200克3,5-二氯酚與330毫升2,6-二甲基吡啶在3.0升無水 CH2C12中之溶液内，於0°C下，在1小時内，添加400克矽烷 基三氟甲烷磺酸三異丙酯，並將混合物於此溫度下再攪拌3 小時。在以L0升水水解後，將有機層以飽和NaCl洗滌，以 MgS04脫水乾燥，及蒸發至乾涸（7〇°c / 80毫巴）。使殘留物溶 於石油醚中，並經過Si膠過濾，而產生360克（92% ) AU，為 無色油。 2,6_二氣-4-羥基苯甲醛（A1)與2,6-二氯-4-三異丙基矽烷基氧基_ 苯甲醛(Α1·2)之製備 將n-BuLi溶液（2.5 Μ，在己烷中，9.4毫升，23毫莫耳）於氮 氣下添加至7.49克（23毫莫耳）Α1·1在無水THF (30毫升）中之經 攪拌溶液内，保持溫度低於-67°C。在-78°C下攪拌45分鐘後 ，添加2.14克（29毫莫耳）無水二甲基甲醯胺，保持溫度低於_ 65°C。使混合物溫熱至-10°C。以NaCl飽和之2 N HC1 (25毫升） 水解後，分離液相，並使有機層以MgS〇4脫水乾燥，蒸發至 乾涸。於殘留物中添加己烷（20毫升），並濾出已沉澱之A1 (4.37 克，23毫莫耳），且以己烷（5毫升）洗滌，熔點229-230°C。 1 H-NMR (250 MHz，DMSO-D6) 5 = 6.94 (s，2H，CH芳族）；10.25 (s，1H， CH=0)，11.46 (s(br)，1H，〇H) 13 C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) 5 = 117.0 (CH芳族）；120.7, 137.8, 162.1 84419 -22- 1260984 (C芳族）；187.2(01=0) 使少里一乳-4-二兴沒基石夕燒某氧基苯甲酸（Ai.2)自異己 烷母液，於Si膠上藉管柱層析分離（異己烷/醋酸乙酯2〇 :丨）。 1 H-NMR (250 MHz, CDC13) δ - 1.05-1.17 (m5 18H?CH3)； 1.19-1.39 (m? 3H9 CH) ; 6.88 (s，2H，CH芳族）；10.41 (s，1H，CH=0) -3 C-NMR (62.9 MHz，CDC13) δ = 12.7 (CH) ; 17.9 (CH3) ; 121.5 (CH芳族） ;123.4, 138.9, 160.4 (C芳族）；187.9 (CH二O) 酚性羥基之去除保護作用，可藉由標準程序，使用THF中 之n-Bi^NF，並於Si膠上藉管柱層析純化（異己烷/醋酸乙酯1 :1)達成（參閱實例A3)。 j安比例放大 於360克A1.1在2·6升無水四氫呋喃中之溶液内，於氮氣下 ，添加440毫升n-BuLi(2.7M，在己烷中），保持溫度低於必它 。在-70 C下攪拌2小時後，添加12〇毫升無水二甲基甲醯胺 ，保持溫度低於-65°C。使混合物溫熱至室溫過夜。於添加7〇〇 耄升4MHC1後，將混合物在室溫下激烈攪拌丨小時。然後， 分離液相（可能必須添加固體NaC1),並以硫酸鈉使有機層脫 水乾燥，及在真空中減量。沉澱物自甲笨/四氫呋喃再結晶 ’產生 154克（70%) A1。 ί^Α2 2,6_二氣_3_幾基苯甲醛(A2) 2,‘二氣三異丙基矽烷基氧基苯之製備 類似實例A1.1中所述之反應，但以2,4、二氯酚開始，獲得 標題化合物，為無色油，定量產率。 84419 -23 - 1260984 iHzNMR (250 MHz, CDC13) 5 = 1.07-U8 (m，18H，CH3); 1.20-1.40 (m，3H， CH) ; 6·82 (d，8·8 Hz，1H，CH芳族）；7.07 (dd，8.8 Hz，2·5 Hz，1H，CH芳族） ;7·34 (d，2.5 Hz, 1H，CH芳族） ilCzNMR(62.9 MHz，CDC13) 5 = 13.0 (CH) ; 18.0 (CH3) ; 120.8 (CH芳族） ;125.9 (C芳族）；126.2 (C芳族）；127.6, 130.1 (CH芳族）；151.0 (C芳族） 2.6- 二氣-3-經基苯甲醛(A2)之製備 類似實例A1中所述之反應，但以A2.1開始，產生標題化合 物，為白色固體。 LH-NMR (250 MHz，DMSO-D6) δ = 7.19 (d，8.8 Hz，1H，CH芳族）；7.39 (d， 8.8 Hz, 1H，CH芳族 >;10.33 (s，1H，CH=0)，10.92 (s (bi〇, 1H，OH) 13 C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) 5 = 121.1 (CH芳族）；121.9, 123.8 (C芳族） ;130_2(CH 芳族）；131.6(CH 芳族）；153.5(C 芳族）·’ 190.5(CH=O) 實例A3 2.6- 二氣-4-¾甲基苯甲醛(A3) 3.5- 二氣(三異丙基矽烷基氧基甲基）苯(Α3·1)之製備 類似實例A1.1中所述之反應，但以3,5-二氯芊醇開始，獲 得標題化合物，為無色油，定量產率。 iHzNMR(250MHz? CDC13) 5 = 0.96-1.25 (m? 21H5 i-Pr)； 4.78 (s? 2H5 OCH2) ;7.23 (s，2H，CH芳族） ilC,NMR(62.9 MHz, CDC13) 5-12.1 (CH) ； 18.1 (CH3) ； 64.0 (OCH2) ;124.2, 127.0 (C芳族 H); 134.9, 145.3 (C芳族） 2.6- 二氣_4·(三異丙基矽烷基氧基甲基）苯甲醛(A3.2)之製備 類似實例A1中所述之反應’但以A3.1開始，並以冰水水解 ，代替HC1水溶液，產生標題化合物，為無色油，在靜置時 84419 -24- 1260984 固化（溶離劑：異己烷/醋酸乙酯20 : 1)。 1H-NMR (250 MHz, CDC13) 5 = 1.03-1.28 (m，21H，kpr); 4.82 (s，2H，OCH2) ;7·37 (s，2H，CH芳族）；10.48 (s，1H，CH二O) ilC-NMR (62.9 MHz，CDC13) (5 = 12.0 (CH) ; 18.1 (CH3) ; 63.6 (〇CH2) ;126.8 (C芳族 H); 128.6, 137.2, 149.0 (C芳族）；188-8 (CH=0) 按比例放大 於70克A3.1在220毫升無水四氫呋喃中之溶液内，於氮氣 下，添加131毫升n-BuLi (1.6 Μ，在己烷中），保持溫度低於_7〇 C。在-75°C下攪拌45分鐘後，添加28毫升無水二甲基甲驗胺 ，保持溫度低於-65°C。將混合物於-75°C下再攪拌30分鐘， 然後在3小時内，使其溫熱至〇°C。於〇°C下2小時後，添加15〇 毫升冰水與150毫升醚。分離液相，並將水層以1〇〇毫升_萃 取。將合併之有機層以NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ，及蒸發至乾涸。產量：73克（95% ) A3.2，為淡褐色油，於 冰上靜置固化。 2,6-二氯-4-幾甲基苯甲醛(A3)之製備 使426毫克（1.2毫莫耳）Α3·2 (426毫克，1.2毫莫耳）溶於無水 四氫吱喃（20毫升）中，並在室溫下，添加n-Bi^NF溶液（1 j毫 升’ 1 Μ ’在THF中，1 ·3毫莫耳），及攪拌過夜。於真空中濃 縮後，使134.0毫克A3於Si膠上藉管柱層析分離（異己烷/醋 酸乙酯2 : 1)，為無色固體，熔點109-110°C。
iHrNMR (250 MHz，CDC13) δ = 1.99 (t，4.4 Hz，1H，OH); 4.74 (d，4·4 Hz，2H OCH2) ; 7·40 (s，2H，CH芳族）；10.48 (s，1H，CH=0) 11.C-NMR (62.9 MHz，CDC13) 5 = 63.4 (OCH2) ; 127.5 (C芳族 Η) ; 129·2， 84419 -25- 1260984 137.4, 147.9 (C芳族）；188.7(ch=〇) 按比例放大 於65克_莫耳）Α3·2在11〇〇毫升乙醇中之溶液内，於筑 下添加180笔升0·25 NHC1，並將混合物在85它下攪拌6小時 。於真空中移除乙醇，此時產物沉澱。添加7〇〇毫升醋酸乙 酯/石油醚（2 : 1)，並將有機層以水與Naa水溶液洗滌，及 以硫酸鈉脫水乾燥。使此溶液減量成約1〇〇克，並添加2〇〇毫 升溫熱石油醚，及短暫溫熱至5(rc。在室溫下靜置過夜後， 濾出已沉殿之A3，並以石油醚/醋酸乙酯（15 ·· 1)洗務。產 量：24.3克（66%)。使母液藉管柱層析純化，產生另外4克八3。 實例A4 (3,5-二氣-4-甲醯基苯氧基）醋酸甲酯（A4)之製備 將382毫克（2.0毫莫耳）A1、337毫克（2.2毫莫耳）溴醋酸甲酯 及387毫克（2.8毫莫耳）碳酸鉀在6毫升無水丙酮中之混合物 ，於60°C下攪拌2小時。在過濾及移除溶劑後，使殘留物於Si 膠上藉管柱層析純化（己烷/醋酸乙酯4 : 1)。產量：508毫 克（97% ) A4，無色固體。 ^H=NMR(250 MHz，DMSO-D6) 5 = 3.72 (s，3H，CH3) ; 5_04 (s，2H，CH2) ;7.28 (s，2H，CH芳族)；10.29 (s，1H，CH=0).
LlCzNMR (62.9 MHz, DMSO-D6) 5 - 52.1 (CH3 )5 65.2 (CH2) ； 116.5 (CH 芳族）；123.1，137.5, 161.1 (C芳族）；168.3(00); 187.8 (CH=0). 實例A5 (3,5-二氯·4_甲醯基苯氧基）醋酸乙酯（A5)之製備 類似實例A4中所述之反應，但與溴醋酸乙酯反應，產生94 84419 -26- 1260984 %A5 〇 lHzNMR(250 MHz5 CDC13)： 5 = 1.32 (t5 7.2 Hz, 3H, CH3)； 4.30 (q5 7.2 Hz5 2H，CH2) ; 4.68 (s，2H，CH2) ; 6.92 (s，2H，CH芳族）；10.41(5，111，0^0)· ll£zNMR (62.9 MHz, CDC13 )： 5 = 14.3 (CH3); 62.1，65.5 (CH2); 116.4 (CH 芳族）；123.8, 139.2, 160.9 (C芳族）；167.3 (OO) ; 187.8 (CH二O). 實例A6 (3,5-二氣-4-甲醯基苯氧基）乙腈(A6)之製備 類似實例A4中所述之反應，但與溴基乙腈反應，產生87% A6。 iHrNMR (250 MHz，CDC13) 5 = 4.87 (s，2H，CH2) ; 7.02 (s，2H，CH芳族）； 10.42 (s，1H，CENO) ilCzNMR(62.9 MHz，CDC13) 5 = 53.7 (CH2) ; 113.7 (CN) ; 116.4 (CH芳 族）；125.1，139.3, 159.1 (C芳族）；187.5 (CH=0) 實例A7 二甲基(3,5-二氯-4-甲醯基苯氧基甲基）氧化膦(A7)之製備 於191毫克（1.00毫莫耳）A1在4毫升無水二甲基甲醯胺中之 溶液内’添加139毫克（L1毫莫耳）氯基甲基二甲基氧化膦與 194毫克（1.4毫莫耳）碳酸鉀。將混合物在微波反應器中加熱 至200°C，歷經10分鐘。移除溶劑及於Si膠上管柱層析（二氯 甲烷/甲醇95 : 5)後，獲得149毫克（53% ) A7，為無色固體， 熔點 136-139°C。 iHiNMR (250 MHz，CDC13) : δ = 1.52 (d，13.5 Hz，6H，PCH3) ; 4·53 (d， 6·6 Hz，2H，PCH2) ; 7.36 (s，2H，CH芳族）；10.29 (s，1H，CH=0). ilC-NMR (62.9 MHz，CDC13): 5 =14.0 (d，69.0 Hz，PCH3); 67.3 (d，78.7 Hz， 84419 -27- 1260984 PCH2); 116.5(CH芳族）；122.9, 137.4(C 芳族）；162.1 (d，10.3Hz，C 芳族） ;187.6 (CHO). 3 ip-NMRXIOU MHz，DMSO-D6) : (5 二 39.2 (C3P二O). 實例A8 (外消旋)·2,6-二氣_4-(2,2_二甲基-[1，3】_二氧伍圜-4-基甲氧基）苯甲 醛(A8)之製備 於6.64克（35.0毫莫耳）A1、10.03克（38.0毫莫耳）三苯膦及5.06 克（38.0毫莫耳）（外消旋）-2,2-二甲基-[1，3]-二氧伍圜-4-甲醇在1〇〇 毫升無水四氫呋喃中之溶液内，添加6.48克（37.0毫莫耳）偶 氮二羧酸二乙酯在20毫升無水四氫吱喃中之溶液，並將混 合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑及於Si膠上管柱層析（己 烷/醋酸乙酯4 : 1)後，獲得6.12克（57% ) A8，為無色油，在 冰上靜置固化。 lii-NMR (250 MHz, CDC13) 5 = 1·41 (s，3H，CH3); 1.46 (s，3H，CH3) ; 3·75 4.61 (m，5H，CHOR 與 CH2 OR); 6.95 (s，2H，CH芳族）；10.41 (s，1H，CH=0). iig-NMR (62.9 MHz，CDC13) (5 = 25.3, 26.8 (CH3) ; 66.4, 69.6, 73.6 (CH， 〇i2); 110.3(C); 116.3(01 芳族)；123.4, 139.2, 161.8 (C芳族)；187.8 (CHK)). (R) -2,6·二氣-4_(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4-基甲氧基）苯甲醛 (Α8·1)之製備 類似實例Α8中所述之反應，但以（R>2,2_二甲基-[1，3]-二氧伍 圜斗甲醇開始，獲得A8.1，63%產率。 (S) -2,6-二氣-4-(2,2-二甲基_[1，3】_二氧伍圜斗基甲氧基）苯甲醛 (A8.2)之製備 類似實例Α8中所述之反應，但以（S)-2,2-二甲基-[1，3]-二氧伍 84419 -28- 1260984 圜冰甲醇開始，獲得Α8·2，55%產率。 實例Α9 2.6- 二氣-4-甲基硫基苯甲醛(Α9)之製備 2,6_二氣-4_硫基甲基苯甲腈(A9J)之製備 於 20.0 克（93 晕莫耳）2,6-二氯-4-硝基苯甲腈（Pestic. chem.，Pr〇c.
Int· Congr. Pestic. Chem·第 2 版，Tahoori，A_ (編著）1972, 5, 125-139)在 250毫升無水2-丁酮中之溶液内，於_78它下’添加7i克（ι〇ι 毫莫耳）硫基甲醇化鈉，並使經攪拌之懸浮液溫熱至室溫過 夜。於真空中移除所有揮發性成份，添加水（2〇〇毫升），並 將混合物以CH2 CL (各1〇〇毫升）萃取三次。以s〇4使合併之 有機層脫水乾燥，及在減壓下濃縮至1/3。12·〇克（59% ) A91 在-78°C下，於靜置過夜時沉澱，並使用之而無需進一步純 化。使分析試樣於Si膠上藉管柱層析純化（異己烷/醋酸乙 酯 9 : 1)。 ULNMR_(250 MHz，CDC13) δ 二 2.52 (s，3H，SCH3) ; 7.18 (s，2H，CH芳族） C-NMR (62.9 MHz, CDC13)占=14.9 (SCH3) ; 109.5 (C芳族）113.8 (CN) ，124.0 (CH芳族），138.4，149.0 (C芳族） 2.6- 二氯-4-硫基甲基苯甲酸(A9)之製備 使11.82克（54毫莫耳）A9.1在65毫升無水CH2C12中之溶液冷 卻至-3 C，並慢慢添加9.24克（65毫莫耳）氫化二異丁基鋁在65 耄升典水CH2 C!2中之i液，保持溫度低於11。於下攪拌3〇 分I里後’使反應物/皿或至A溫，並再攪拌75分鐘。將反應 混合物傾倒在冰（250克）與HC1之混合物（3〇〇毫升，丨：丨）上7 並激烈攪拌1小時。分離液相，並以CH2C12(各200毫升）萃取 84419 -29- 1260984 水層兩次。將合併之有機層以5% NaHC〇3 (各25〇毫升）洗滌兩 次，以飽和NaCl (250毫升）一次，以Ν^§〇4脫水乾燥，及蒗發 至乾涸。於Si膠上管柱層析（異己烷/醋酸乙酯9:丨），回收7 克（48毫莫耳）A9，為淡黃色固體，熔點87.5-89.5°C。 1H-NMR (250 MHz，CDC13) δ = 2.53 (s，3H，SCH3) ; 7.16 (s，2H CH#、
’ 芳族J ;10.43 (s，lH，CH=0) ilC-NMR (62.9 MHz, CDC13) 5 = 14.8 (SCH3) ; 125.6 (CH芳族）；125.7， 137.8, 148.4 (C芳族）；188.0 (CH=0) 實例A10 2,6-二氣_4-甲烷亞磺醯基苯甲醛(A10) 於100毫克（0.452毫莫耳）A9在6毫升二氯甲烷與4毫升醋酸 乙酯中之溶液内，於-40°C下，在5分鐘内，添加142毫克（0.452 毫莫耳）3-氯基過氧苯甲酸（55% )在4毫升醋酸乙酯中之溶液 。於-40°C下攪拌2小時後，使混合物溫熱至室溫，然後添加 水與醋酸乙酯。將有機層以0.1 M NaOH洗滌兩次，以硫酸鈉 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。使殘留物於Si膠上藉管柱 層析純化（庚烷/醋酸乙酯1 : 1)，產生35毫克（33% ) A10，熔 點 100-102°C。 iHzNMR (250 MHz，CDC13) 5 = 2·82 (s，3H，CH3 )，7.65 (s，2H，3-H/5-H)， 10.50 (s? 1H? CHO). ilCzNMR(62.9 MHz，CDC13) 5 = 43.7 (CH3)，124.5 (C-3/C-5)，132.1 (C-l)， 137.7 (C-2/C-6)，152.5 (C-4)，187.9 (CHO). 實例All 2,6·二氯_4-甲烷磺醯基苯甲醛(All) 84419 -30- 1260984 實例A10之層析處理，產生另外2〇毫克（17% ) A11，熔點 125-128°C 。 iil-NMR (250 MHz，CDC13) = 3.14 (s，3H，CH3 )，7.94 (s，2H，3-H/5-H)， 10.50 (s，1H，CH0). il£-NMR (62.9 MHz，CDC13) 5 = 44.6 (CH3 )，128.6 (03/05)，135.1 (C-l)， 137.9 (C-2/C-6)，145.2 (C-4)，187.9 (CHO)· 實例A12 2,6_二氣-4_(2_幾乙氧基）苯甲醛(A12) 於3.00克（15.7毫莫耳）A1與1.4毫升（19.7毫莫耳）2-溴基乙醇 在50毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液内，添加3 〇6克（221毫 莫耳）碳酸鉀，將混合物加熱至8〇°C，歷經2小時。每30分鐘 ，添加0.2毫升2-溴基乙醇，直到藉由TLC (己烷/醋酸乙酯1 :1)不再發現A1為止。於真空中移除溶劑，並使殘留物於 醋酸乙酯與水之間作分液處理。以硫酸鈉使有機層脫水乾 燥，並蒸發至乾涸。將殘留物以醚處理，及過濾，而得3.03 克（82%)A12，熔點 83-85°C。 1H-NMR (250 MHz，CDC13) 5 = 4.02 (t，2H，2’-H)，4.13 (t，2H，Γ-Η)，6.96 (s， 2H，3-H，5-H), 10.50 (s，1H，CHO)· ilC-NMR (62.9 MHz，CDC13) δ = 60.9 (C-2，)，70.3 (C-Γ)，116.2 (C-3，C-5)， 123.1 (C-l), 139.1 (C-2.C-6), 161.9 (C-4)? 187.7 (CHO). 實例A13 2,6-二氯-4-(2,3-二羥基-1-丙氧基）苯甲醛(A13) 類似實例A12中所述之反應，但與3-溴丙烷-1，2-二醇及氫化 鈉反應，並於RP 18上，藉預備等級HPLC純化（甲醇-水-梯度 84419 -31 - 1260984 液），產生 25%A13，熔點 52-55°C。 ltizNMR(250 MHz，CDC13) 5 = 1.5-2.8 (br，2H，OH)，3.75 (mc，1H，3f-H)， 3_88(mc，lH，3，-H)，4.11(mc，lH，2，-H)，4.11(s，2H，l’-H)，7.92(s，2H，3-H/5-H)，10.40 (s，1H5 CHO). LLCtNMR (62.9 MHz，CDC13) 5 = 63.6 (C-3，)，70.26 (C-l，)，70.34 (C-2，)， 116.6 (C-3/C-5), 123.7 (C-ΐχ 139.5 (C-2/C-6), 162.0 (C-4)? 188.1 (CHO). 實例A14 三氟甲烷磺酸3,5-二氯-4-甲醯基苯酯（A14) 使500毫克（2.62毫莫耳）A1在4·0毫升無水批症中之溶液冷 卻至0°C，並添加812毫克（2.88毫莫耳）三氟甲烷磺酸酐，及 在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒在冰與8毫升6 M HC1之混 合物上，並以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉使有機層脫水乾燥 ，蒸發至乾涸，並使殘留物於Si膠上藉管柱層析純化（庚烷 /醋酸乙酯5 : 1)，產生680毫克（80% ) A14，為無色油。 1 關MR(250 MHz? CDC13) 5 = 7.40 (s? 2H? 2-H/6-H), 10.47 (s? 1H5 CHO). 13C-NMR(62.9 MHz? CDC13) δ = 121.1 (q5 CF3)5 123.3 (C-2/C-6), 130.9 (C- 4)，138.7 (C-3/C-5)，151.0 (C-l)，187.4 (CHO). 實例A15 3,5-二氣-4-甲醯基苄氧基醋酸乙酯（A15)之製備 使500愛克（2.4毫莫耳）A3在5毫升無水二甲基甲酿胺中之 溶液’於氮氣下，在冰浴中冷卻，並添加73毫克（3·〇毫莫耳） 氫化鈉，且將混合物攪拌1〇分鐘。於添加41〇毫克（2 6毫莫耳） 溴醋酸乙酯後’將混合物加熱至HOI，歷經8小時。於真空 中移除落劑’並使殘留物溶於醋酸乙酯中，及以水洗滌。 84419 -32- 1260984 以石a 納使有機層脫水乾燥，並蒸發至乾酒。使殘留物於別 膠上藉管柱層析純化（庚烷/醋酸乙酯4: υ，產生40毫克（6 %)Α15。 iHzNMR (500z, CDC13) δ = 1.24 (t, 6Ηζ? 3Η? CH3)； 4.11 (s? 2Η? CH2)； 4.19 (q5 6 Ηζ? 2Η? CH2) ； 4.60 (s5 2Η? CH2) ； 6.96 (s9 2H? C% ^ ); 10.42 (CH-O) _C.--NMR (125.8 MHz? CDC13) δ = 12.7 (CH3) ； 60.5 (CH2 )5 66.9 (CH2)； 70.2 (CH2)； 126.5 (C-2/C-6) ； 128.3 (C-4) ； 136.1 (C-3/C^5) ； 143.4 (C-l) ;168.7 (COOR)，187.4 (CHO) 實例A16 2,6·二氣-4-溴基甲基苯甲醛(A16)之製備 於480毫克（2.3毫吴耳）A3在20毫升無水四氯咬喃中之經攪 拌溶液内，添加21.0毫克（〇·8毫莫耳）三溴化磷，並將此溶液 於室溫下授拌3小時。水解（15毫升）後，分離液相，並將有 機層以飽和NaCl (10毫升）洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。於別 膠上藉管柱層析（異己烷/醋酸乙酯9 : 1)，獲得236毫克（0.9 毫莫耳）A16。 ΐΗ^ίΜΚ(250 MHz，CDC13) δ = 4.38 (s，2Η，CH2Βι〇 ; 7·42 (s，2Η，CH芳族） ;10.46 (s，lH，CH=0) 13C-NMR_(62.9 MHz，CDC13) 5 = 29.9 (CH2 Br) ; 130.0 (C芳族）；130.2 (c 芳族 H); 137.3, 144.1 (C 芳族）；188.3(CH=0) 實例A17 2,6_二氯斗氯基甲基苯甲醛(A17)之製備 於470毫克（13毫莫耳）A3與255毫克（2.5毫莫耳）三乙胺在無 水20毫升二氯甲烷中之經攪拌溶液内，添加289毫克（2.5毫莫 84419 -33- 1260984 耳）氯化甲烷％醯，並將此溶液於室溫下攪拌過夜。水解（15 笔升）後，分離液相，並將有機層以飽和NaC1 (1〇毫升）洗滌 ，及以硫酸鎂脫水乾燥。於別膠上藉管柱層析（異己烷/醋 酸乙酿9 ·· 1) ’獲得236毫克（〇·9毫莫耳）A17。 lHr.NMR (250 MHz，CDC13) δ = 4.52 (s，2H，CH2 Cl) ; 7.42 (s，2H，CH芳族） ;10.46 (s，lH，CH=0) ilC-NMR (62.9 MHz，CDC13) 5 二 43.8 (CH2 Cl) ; 129.6 (C芳族 H) ; 130.0， 137.3, 143.7 (C芳族）；188.3 (CH=0) 實例A18 二氣-4-對-甲苯績醯氧基苯甲醛(A18)之製備 於500毫克（2·44毫莫耳）A3與617毫克三乙胺在20毫升無水 二氯甲烷中之溶液内，於0-5°C下，添加488毫克（2.56毫莫耳） 氯化對-甲苯磺酿在5毫升溶劑中之溶液，並於1小時内溫熱 至室溫。將有機層以水洗滌數次，以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發至乾涸。使殘留物於Si膠上層析（庚烷/醋酸乙酯3 ·· 1) ，產生 180 毫克（21%)A18，熔點 77-80°C。 iHzNMR(250 MHz，CDC13) : 5 = 2.48 (s，3H，CH3)，5.03 (s，2H，〇CH2)， 7.24 (s，2H，3-H/5-H)，7·38 (d，2H，2，-H/6f-H)，7·79 (d，2H，3，-H/5，-H)，10·42 (s，1H，CH0). 13 C-NMR (62.9 MHz，CDC13): δ = 22.1 (CH3 )，69.2 (CH2 )，128.4 (C-2’/C-6，)， 129.0 (C-3/C-5)，130.5 (C-3’/C-5’)，130.7, 133.0, 137.5, 140.4, 146.0 (C芳族）， 188.5 (CHO). 實例A19 N-(3,5-二氣-4-甲醯基）苄基嗎福啉(A19)之製備 84419 -34- 1260984 於215毫克（0·8毫莫耳）A16與75毫克（0·9毫莫耳）嗎福啉在$ 毫升乙腈中之溶液内’添加119毫克（〇·9毫莫耳）碳酸却，並 將所形成之混合物於80t：下攪拌4小時。在過攄及真空中移 除溶劑後，於Si膠上藉管柱層析（異己烷/醋酸乙酿4 : 1)， 獲得94毫克（0·3毫莫耳）A19。 1 H.NMR (250 MHz，CDC13) 5 = 2.45 (d, 4.6 Hz，4H，OCH2) ; 3.48 (s，2H NCH2) ; 3.72 (d，4.6 Hz，4H，NCH2) ; 7.39 (s，2H，CH芳族）；10.46 (s，m， CH=0) ILCzNMR (62.9 MHz，CDC13) (5 = 53.7 (OCH2) ； 62.0? 67.0 (NCH2) ； 129.0 (C芳族）；129.9 (C芳族 Η) ; 137·1，145.8 (C芳族）；188.7 (CH=0) 實例A20 3,5_二氣-4-甲醯基苄基硫代醋酸乙酯（A20)之製備 將200毫克（0.75毫莫耳）A16、98毫克（0.97毫莫耳）三乙胺及 99克（0.82毫莫耳）硫代醋酸乙酯在4·0毫升無水四氫呋喃中之 溶液，於室溫下攪拌8小時。在真空中移除溶劑後，使殘留 物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以硫酸鈉使有機層脫 水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物於Si膠上層析（庚燒/酷 酸乙酯10 : 1)，產生180毫克（79% ) A20。 1 H-NMR (5007, CDC13) 5 = 1.31 (t，6 Hz，3H，CH3) ; 3.08 (s，2H，SCH2); 3.62 (s，2H，Ai*-CH2 ); 4·25 (q，6 Hz，2H，CH2); 7.41 (s，2¾ CH芳族）；10.48 (CH=0) 13C-NMRH25.8 MHz，CDC13) ά = 14.2 (CH3) ; 32.3 (CH2)，35·1 (CH2); 61.6 (CH2)； 129.4 (C-4)； 130.0 (C-2/C-6) ； 137.1 (C-3/C-5) ； 144.6 (C-l) ;169.8 (COOR)，188.3 (CHO) 84419 -35 - 1260984 實例A21 2,6_二氣-4-(2-幾乙基硫基甲基）苯甲路(A21)之製備 於100毫克（0.373毫莫耳）A16與32毫克（〇·41毫莫耳）2-硫基乙 醇在4耄升無水乙腈中之溶液内，添加67毫克（〇 48毫莫耳） 石炭酸4甲’並於80°C下攪拌4小時。在真空中移除溶劑後，使 殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以硫酸鈉使有機 層脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物於Si膠上層析（庚烷 /醋酸乙酯5 ·· 1)，產生30毫克（30% ) A21。 1 H-NMR (250 MHz, CDC13) 5 = 2.05 (br，1H，OH)，2.68 (t，2H，SCH2 )，3.72 (s，2H，Ar-CH2)，3.79 (t，CH2，OH)，7·38 (s，2H，3-H/5-H)，10.47 (s，1H，CHO)· 13 C-NMR (62.9 MHz? CDC13) δ = 34.5 (SCH2)? 35.0 (Ar-CH2 -S)5 60.9 (CH2OH)5 128.9 (C-l)5130.0 (C-3/C-5), 137.2 (C-2/C-6), 145.6 (C-4), 188.4 (CHO). 實例A22 4·(2·嗎福啉基乙基）-3,5-二氣-4-甲醯基苄胺(A22)之製備 類似實例A21中所述之反應，但與4-(2-胺基乙基）嗎福啉反 應，並以醋酸乙酯溶離，產生19% All。 iH=NMR(500z, CDC13) 5=2.41 ; 2.52 ; 2.68 ; 3.66 ; 3.74 ; 7.44 (CH芳 族）；10.48(CH=O);(在芳族範圍中不良解析） 13C-NMRil25.8 MHz, CDC13) 5 = 50.8 (CH2 -CH2) ； 54.0 (CH2 -N) ； 56.7 (CH2-CH2)； 57.9(Ar-CH2) ； 66.8 (CH20)； 129.1 (C-4) ； 129.6 (C-2/C-6) ;137.0 (C-3/C-5); 146.5 (C-l); 188.3 (CHO) 實例A23 2,6·二氣-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(A23)之製備 84419 -36- 1260984 於5〇〇毫克（2.6毫莫耳）A1與342毫克（2.7毫莫耳）氯化甲氧基 乙氧基甲烷在5毫升無水二甲基甲醯胺中之冰冷溶液内，添 加82毫克（3_4毫莫耳）氫化鈉，並將混合物於6〇〇c下攪拌8小 時。蒸餾出溶劑，並使殘留物於氨水與醋酸乙酯之間作分 液處理。以硫酸鈉使有機層脫水乾燥，並蒸發至乾涸，產 生370晕克（51% ) A23 ’使用之而無需進一步純化。 iHzNMBj：250 MHz，CDC13) (5 = 3.38 (s，3H，CH3 )，3.52-3.62 (m，2H，OCH2 )， 3.78-3.88 (m，2H，OCH2 )，5_32 (s，2H，OCH2 0)，7.09 (s，2H，3-H/5-H)，10。42 (s，1H，CHO). 1LC-NMR(62.9 MHz，CDC13) 5 = 59.5 (CH3)，68.8, 71_8 (OCH2)，93.8 (〇CH20)? 118.0 (C-3/C-5), 124.1 (C-l)5 139.2 (C-2/C-6), 160.8 (C-4)? 188.1 (CHO). 實例A24 2,6_一氣-4_[2-(第三丁基二甲基碎娱*基氧基）-1-(第三-丁基二甲 基-碎烷基氧基甲基)-乙氧基1-苯甲醛(A24)之製備 類似實例A8中所述之反應，但與1，3-雙-(第三-丁基二甲基-矽烷基氧基）丙-2-醇反應，並以庚烷/醋酸乙酯（5 : 1)溶離， 產生 86% A24。 lHzNMR(400 MHz，CDC13) δ = -0.01 (s，6H，Si-CH3)，0.02 (s，6H，Si-CH3)， (X82 (s，18H，bn)，3.71-3.89 (m，4H，CH2OSi)，4.71-4.79 (m，1H，CH)，7.22 (s，2H，3-H/5-H)，10.27 (s，1H，CHO). iiCrNMR (100.6 MHz, CDC13) δ =-5.16,-5.14 (SiCH3 )，18.2 (C(CH2 )3 )， 26.0 (C(CH2 )3 )，62.2 (CH2 OSi)，80.4 (OCH)，117.6 (03/05)，1216 (C-l)， 138.0 (C-2/C-6)，162.6 (04)，187.9 (CHO). 84419 -37- 1260984 實例A25 2,6_二氣_4_(2邊基-1_羥甲基-乙氧基)苯甲醛(A25)之製備 將200毫克（0.4毫莫耳）A24與1毫升（13毫莫耳）三氟醋酸在1 毫升二氯甲烷中，於室溫下攪拌兩小時。使混合物蒸發至 乾涸，並於RP 18上藉預備等級HPLC純化（甲醇-水·梯度液）， 而得A25。 1 H-NMR..(400 MHz, CDC13) 5 = 3.44-3.66 (m5 4H? CH2 OH), 4.44-4.56 (m? 1H，CH)，4.90 (t，2H，OH)，7.23 (s，2H，3-H/5-H)，10.28 (s，1H，CHO)· 13 C-NMR (100.6 MHz, CDC13) 5=60.1(CH2OH)，81.5(OCH)，117.i(c_ 3/C-5)，122.0 (C-l)，137.4 (C-2/C-6)，162.4 (04)，187.5 (CHO). 實例A26 2,6-二氣_4_[3_((第三丁基二甲基矽烷基氧基）)_2_(第三_丁基二 甲基矽烷基氧基甲基)_丙氧基)-苯甲醛(A26)之製備 將3.43克（18毫莫耳）A1、7.40克（18毫莫耳）甲垸績酸3-(第三_ 丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基） 丙酯（Kim，H.S·等人，J. Med· Chem. 44 (2001) 3092-3108)、3.72 克（27 毫莫耳）碳酸鉀及41毫克（0.15毫莫耳）18_冠-6醚在40毫升二甲 基甲醯胺中，於40°C下攪拌過夜。添加600毫升醋酸乙酯與250 愛升NaCl水落液。將有機層以飽和NaCl水溶液（各80毫升）洗 滌四次，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾酒。使殘留物於& 膠上管柱層析（庚烷/醋酸乙酯1〇 ·· 1)，產生5〇8毫克（27% ) A26。 1HzNMR.(400 MHz5 CDC13) 5 = 0.00 (s? 12¾ Si-CH3 )5 0.83 (s? 18H? t Bu)? 2.00-2.10 (m，1H，CH)，3.60-3.73 (m，4H，CH2 OSi)，4.05-4.14 (m，2H，0-CH2 )， 7.19 (s，2H，3-H/5-H)，10.26 (s，1H，CHO)· 84419 -38- 1260984 13 C-NMR Π 00.6 MHz. CPC13) 5--5.19, -5.14 (SiCH3 )5 18.3 (C(CH2)3)? 26.1 (C(CH2)3)，43.6 (CH)，60.0 (CH2OSi)，67.0 (0-CH2)，116.6 (C-3/C-5)， 122.7 (C-l)? 138.0 (C-2/C-6), 162.5 (C-4)? 188.0 (CHO). 實例A27 2,6_二氯-4_(3_經基-2_羥甲基·丙氧基)_苯甲酸(A27)之製備 類似實例A25中所述之反應，但以A26開始，產生A27。 實例A28 2.6- 二氣-3-幾甲基苯甲醛(A28) 2,4-二氯(三異丙基矽烷基氧基甲基）苯(A28.1)之製備 類似實例A3.1中所述之反應，但以2,4-二氯芊醇開始，獲 得標題化合物，為無色油，定量產率。 iH=NMR(400 MHz，CDC13) 5 = 1.1 (d，7 Hz，18H，CH3); U5-1.29 (m，3H， CH) ; 4.83 (s，2H，OCH2) ; 7.28 (dd，8 Hz，2 Hz，1H，C5-H) ; 7.32 (d，2 Hz， 1H，C3-H) ; 7.59 (d，8 Hz，1H，C6-H) 13 C-NMR Π 00.6 MHz, CDC13) 5 = 12.4 (CH) ； 18.4 (CH3) ； 62.5 (OCH2) ;127_4, 128.5, 128.9 (C芳族 H); 132.0, 133.1，138.1 (C芳族） 2.6- 二氯-3-(三異丙基矽烷基氧基甲基）苯甲醛(A28.2)之製備 類似實例A3.2中所述之反應，但以A28.1開始，產生標題化 合物，為無色油，於靜置過夜時固化（溶離劑：異己烷/醋 酸乙酯20 : 1)。 iHzNMR (400 MHz? CDC13) δ = 1·03· 1.15 (m，18H，CH3); 1.15-1.29 (m，3H， CH);4.88(s，2H，OCH2);7.44(d，8Hz，lH，C5-H);7.80(d，8HZ，lH，C6-H)，10.50(s，1H，C二O) ilCzNMR(100.6 MHz，CDC13) 5 = 12.3 (CH) ; 18.4 (CH3) ; 62.3 (OCH2) 84419 -39- 1260984
;129.8 (C芳族 Η) ; 130_4(C芳族）；131.6 (C芳族 Η) ; 133.4,135.0, 140.3 (C 芳族 2,6-二氣_3-獲甲基苯甲醛(Α28)之製備 使3·3克（9·1毫莫耳）Α28.2溶於無水四氫呋喃（8〇毫升）中，並 在室溫下，添加n-Bu4NF溶液（1〇·〇毫升，1 μ，在THF中，1〇.〇 毫莫耳），及攪拌15分鐘。於真空中濃縮後，使600.0毫克（32 %)Α28於Si膠上藉管柱層析分離（異己烷/醋酸乙酯2:丨）， 為無色固體，熔點93-95°C。 LH-NMR (400 MHz，CDCl3)(5=4.82(s，2H，OCH2);7.41(d，8Hz，lH，C5-Η) ; 7.67 (d，8 Hz，1H，C6-H)，10·48 (s，1H，C=0) 1 LC-NMR (100,6 MHz, CDC13) δ = 61.7 (OCH2); 129.5 (C芳族 H); 130.5 (C 芳族）132.1 (C芳族 H)，134.2, 135.2, 139.1 (C芳族）；189.2 (C=0) B "Weinreb”類型醯胺類之合成 實例B1 3-溴甲氧基甲基苯甲醯胺(Bi) 於48·9克（0.491莫耳）N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽與140.0毫升 (1.00莫耳）三乙胺在650毫升無水二氯甲燒中之冰冷溶液内， 添加100.0克（0.447莫耳）氯化3-溴基苯甲醯，歷經30分鐘期間 。再攪拌30分鐘後，添加370毫升水，並以硫酸鋼使有機層 脫水乾燥。在真空中分級蒸餾，產生101.4克（93% ) B1，沸點 114-129°C /0.07毫巴，為無色油。 MS ： 246 (API+) ^NMR (250 MHz，CDC13) : 5 = 3.35 (s，3H，NCH3 )，3.56 (s，3H，OCH3 )， 7.27 (t，1H，5-H)，7.58 (m，1H，4-H)，7.60 (m，1H，6-H)，7.82 (t，1H，2-H). 84419 -40- 1260984 實例B2 3_碘善甲氧基甲甚苯甲酿綱 類似實例B1中所述之反應，但以氯化1碘基苯甲醯開始， 產生B2。 MS ： 292 (API+) 實例B3 3_氣-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(B3) 類似實例B1中所述之反應’但以氯化3-氯基苯甲醯開始， 產生B3。 MS ： 200 (API+) 實例B4 3-苄氧基_N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(B4) 於136.8克（0.60莫耳）3-芊氧基苯甲酸在1200毫升二氯甲烷中 之懸浮液内，於l〇°C下，添加60.6克（0.6莫耳）三乙胺。添加64.8 克（0.60莫耳）氯甲酸乙酯在1〇〇毫升二氯甲燒中之溶液，歷經 15分鐘期間，保持溫度在10°C與15°C之間。於攪拌40分鐘並 添加58.2克（0.60莫耳）N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽後，在HM5°C 下，添加60·6克（0.60莫耳）三乙胺溶液，歷經20分鐘期間。進 一步處理係與實例Β1中所述者相同。產量：131.9克（81% )Β4。 MS ： 273 (API+) 實例B5 3-羥基甲氧基甲基苯甲醯胺(B5) 於100克（0·37莫耳）B4在750毫升四氫吱喃中之溶液内，添 加10克Pd/C (10% )，並使混合物於大氣壓力下氬化2小時。 84419 -41 - 1260984 濾出觸媒，並蒸發濾液，而得66.0克B5 (98% )。 MS ： 182 (API+)，180 (API-) 實例B6 3-甲氧基甲氧基甲氧基甲基苯甲醯胺(B6) 使69.0克（380毫莫耳）B5溶於500毫升無水二甲基甲醯胺中 ，冷卻至0°C，並添加11.5克（480毫莫耳）氫化鈉，及將混合 物攪拌10分鐘。於此溫度下，添加31.2毫升（418毫莫耳）(氯基 甲基）甲基醚在100毫升無水二甲基甲醯胺中之溶液，歷經30 分鐘期間。在室溫下攪拌過夜後，蒸餾出溶劑，並使殘留 物於400毫升二氯甲烷與1〇〇毫升水之間作分液處理。將有機 層以50毫升碳酸氫鈉水溶液洗滌，並以水（各8〇毫升）洗務 兩次，及最後以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中移除溶劑，產 生73.5克（87% ) B6，為無色油，使用之而無需進一步純化。 MS ： 226 (API+) 實例B7 3-(4’_氰基芊基氧基)_N-甲氧基-N_甲基苯甲醯胺印7) 類似實例B6中所述之反應，但以溴化孓氰基芊開始，產生 B7。 MS ： 297 (API+) 實例B8 3-(4’-氯苄基氧基甲氧基甲基苯甲醯胺(B8) 使1·81克（1〇·〇毫莫耳）B5、1.57克（11 〇毫莫jj：、」〆#、 兀Vii.u毛旲斗）4·氯苄醇及3〇: 克（15.0 *莫耳）三丁基膦溶於1〇〇冑升四氣味喃巾，並在⑽ 下，添加3J8克（丨5.0毫莫耳）偶氮二羰基六氫吡啶。將混名 84419 -42- 1260984 物於室溫下攪拌過夜。在移除沉澱物後，使母液蒸發至乾 /固’並使殘留物以_酸乙酿溶解。在過滤，並以碳酸氫鋼 水落液、2 N HC1及水洗滌後，以硫酸鈉使有機相脫水乾燥， 並於真空中移除溶劑。使殘留物於si膠上層析（正-庚烷/酷 酸乙酯2 : 1)，產生2 8克（9〇% ) B8。 MS ： 306 (API+) 實例B9 3-(4’-甲氧基苄氧基)_N_甲氧基_N-甲基苯甲醯胺饵9) 類似實例B8中所述之反應，但以4-甲氧基苄醇開始，產生 B9。 MS ： 302 (API+) 實例B10 3-(烯丙氧基)-Ν_甲氧基-Ν_曱基苯甲醯胺(Β10) 於10·8克（59.6毫莫耳）Β5與5.42毫升（71_5毫莫耳）烯丙基溴在 300毫升2- 丁酮中之溶液内，添加41.1克（298毫莫耳）後酸鮮 。於60°C下攪拌15小時後，蒸館出溶劑，並使殘留物於醋酸 乙酉旨與水之間作分液處理。以硫酸納使有機層脫水乾燥， 並在真空中移除溶劑。產量：12.1克（92% ) B10，為帶黃色油 ，使用之而無需進一步純化。 MS ： 222 (API+) 實例B11 4_氣_N-甲氧基·Ν-甲基苯甲醯胺(B11) 類似實例Β1中所述之反應，但以氯化4-氯基苯甲醯開始， 產生Β11。 84419 -43- 1260984 MS ： 200 (API+) 實例B12 4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(B11) 類似實例B1中所述之反應’但以氯化4-氟苯甲醯開始，產 生 B12。 MS ： 184 (API+) 實例B13 4-氣基_3_甲氧基甲氧基甲基苯甲醯胺(B13) 類似實例B1中所述之反應，但以氯化4-氯基-3-甲氧苯甲酸 開始，產生B13。 MS ： 230 (API+) 實例B14 3·爷氧基-4-氟-N-f氧基4甲基苯甲酿胺㈣） 類似實例B4中所述之反應，但以3·苄氧基斗氟苯甲酸開始 ，產生B14。 MS ： 290 (API+) 實例B15 碎氧基_4_甲基Μ氧基_N•甲基苯甲酿胺剛 類似實例B4中所述之反應，但以3_爷氧基冰甲氧基苯甲酸 開始，產生B15。 MS ： 286 (API+) 實例B16 <中基苯甲醯胺(B16) 3-硫基-N-甲氧基+ ^祕述之反應，但以3-甲基硫基苯甲酸開始， 類似實例B4中所^ 84419 -44 - 1260984 產生酸B16。 MS ： 212 (API+) C ”乙酮類”之合i 實例Cl 1-(3-溴苯基）-2-(2_甲基硫基嘧啶·4_基）_乙酮（C1) 使19·8毫升（140毫莫耳）二異丙基胺溶於25〇毫升無水四氯 吱喃中’並冷卻至-75t，且添加87.6毫升正-丁基鋰溶液（16Μ ，在己烷中，140毫莫耳），歷經2〇分鐘期間。於-75°c下攪拌 15分鐘後’在30分鐘内，於-75°C下，添加13.1克（93毫莫耳）2-甲硫基-4-甲基p密淀在80毫升無水四氫咬喃中之溶液，並將 混合物再攪拌15分鐘。然後，在30分鐘内，於_75°C下，添 加25.1克（103毫莫耳）B1溶液。使混合物溫熱至室溫，並傾倒 在600毫升醋酸乙酯/水（1 ·· 1)上。將水層以5〇毫升醋酸乙酯 萃取，並以硫酸納使合併之有機層脫水乾燥。在真空中移 除溶劑，產生23·3克（77%)C1，熔點98-101°C。 MS ： Μ = 325 (ESI+)，Μ = 323 (ESI-). iHzNMR (250 MHz? QOq3J ·· ’’ 烯醇 ’’（75% ) δ = 2.62 (s，3H，SCH3 )，5.97 (s，1H，CH=C)，6.66 (s，1H，5-H-嘧啶），8.34 (d，1H，6_H-嘧啶），14.7 (s，1H， OH). ，，酮基”（25% ) (5 = 2·52 (s，3H，SCH3 )，4.35 (s，2H，CH2 )，6·97 (d，1H，5-H-嘧啶），8.46 (d, 1H，6-H-嘧啶）· 實例C2 1-(3-破苯基)-2-(2-甲基硫基喊淀-4-基）-乙嗣（C2) 類似實例Cl中所述之反應，但以B2開始，產生C2。 84419 -45 - 1260984 MS ： 371 (API.) 實例C3 1·(3_氣苯基）-2-(2-甲基硫基喊淀_4_基）-乙嗣（C3) 類似實例Cl中所述之反應，但以B3開始，產生C3。 MS ： 279 (API+) 實例C4 1-(3-苄氧基苯基）-2-(2-甲基硫基嘧啶-4·基)-乙_ (C4) 類似實例C1中所述之反應，但以B4開始，產生C4。 MS ： 351 (API+) 實例C5 1_(3_經苯基)-2-(2-甲基硫基喊淀冰基)-乙酮（C5) 實例C6 1-(3-曱氧基甲氧落基)4-(2-甲基硫基喊淀_4_基)_乙_ (C6) 類似實例C1中所述之反應，但以B6開始’產生C6。 MS ： 305 (API+) 實例C7 1-(3-[4，-氰基窄基氧基】苯基)：(2-甲基硫基喊淀_4_基)-乙酮（C7) 類似實例C1中所述之反應，但以B7開始，產生C7。 MS ： 376 (API+) 實例C8 1-(3-[4，-氣节基氧暴1輩基)_2-(2·甲基硫基錢_4_基)_乙酮(C8) 類似實例α中所述之反應，但以B8開始，產生C8。 MS ： 385 (API^) 實例C9 -46- 84419 1260984 1·(3·[4，_甲氧基芊氧基】苯基)-2<2·甲基硫基嘧啶基）_乙酮（C9) 類似實例Cl中所述之反應’但以B9開始’產生C9。 MS ： 381 (API+)
實例CIO 1-(3-締丙氧基苯基）_2-(2-甲基硫基嘧啶冰基）_乙酮（cl〇) 類似實例ci中所述之反應’但以bio開始’產生CIO。 MS ： 301 (API+) 實例C11 1-(4-氯苯基）-2_(2- f基硫基淹淀冰基）_乙酮（C11) 類似實例Cl中所述之反應’但以B11開始’產生ci 1。 MS ： 279 (API+) 實例C12 1-(4-氟苯基)-2-(2-甲基硫基嘧啶_4-基)-乙酮（C12) 類似實例Cl中所述之反應，但以B12開始，產生C12。 MS : 263 (API+) 實例C13 1-(4-氣基-3-甲氧苯基)_2_(2_甲基硫基难咬_4_基）_乙酮（C13) 類似實例C1中所述之反應’但以B13開始，產生C13。 MS ： 309 (API+) 實例C14 1-(3_苄氧基·4·氟苯基)-2_(2_曱基硫基喊淀冰基)-乙酮（C14) 類似實例Cl中所述之反應’但以B14開始，產生C14。 MS ： 369 (API+) 實例C15 84419 -47 - 1260984 1_(3-芊氧基-4_甲基苯基)_2_(2-甲基硫基嘧啶_4_基）-乙酮（C15) 類似實例C1中所述之反應’但以B15開始，產生C15。 MS ： 365 (API+) 實例C16 1-(3-甲基硫苯基）-2-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-乙酮（C16) 類似實例C1中所述之反應，但以B16開始，產生C16。 MS ： 291 (API+) 實例C17 1-(3-三甲基碎燒基乙決基)-2-(2-甲基硫基喊淀-4-基）-乙酮（C17) 於16.3克（44.0毫莫耳）C2在260毫升無水THF中之溶液内， 於l〇°C及氮氣下，添加1.5克（2.2毫莫耳）氯化雙_(三苯膦）免_π 、900毫克（4.7毫莫耳）碘化銅-I、12毫升（85毫莫耳）三甲基石夕 燒基乙決及30毫升二異丙基胺，並將混合物攪拌，及連續 溫熱至室溫。在室溫下揽掉過夜後，添加260毫升水，並將 混合物以醚萃取兩次。分離有機層，脫水乾燥，並蒸發至 乾涸。使殘留物於Si膠上管柱層析（異己燒/醋酸乙酯3 : 1) ，產生 12.5 克（83%)C17。 MS ： 341 (API+) D ’’酮肟類”之合成 實例D1 1-(3-溴苯基)-2-(2-甲基硫基喊淀-4-基）-2-巍亞胺基乙酮(D1) 使12.75克（39.5毫莫耳）C1溶於173毫升冰醋酸、136毫升四 氫呋喃及17毫升水之混合物中。於冷卻至5°c後，添加3.24克 (47.0毫莫耳）亞硝酸鈉在25毫升水中之溶液，保持溫度在5〇c 84419 -48- 1260984 與10 C之間。移除冷卻液，並將混合物於室溫下攪掉6小時 。在真空中移除溶劑後，添加320毫升水與320毫升醋酸乙醋 。以3 N NaOH調整pH值至8。分離液相，並將水層以5〇毫升 醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉使合併之有機層脫水乾燥，並於 真空中移除溶劑。將殘留物以乙醚處理，過濾、，及乾、燥。 產量：8.33 克（60%)D1，熔點 156-158°C。 MS ： Μ = 352 (ESI+), Μ = 340 (ESI-). 1H-NMR (；250 MHz. DfDMSCh ： 5 = 2.20 (s? 3H? SCH3)? 7.54 (t? 1H? 5-H-
BrPh)，7.66 (d，1H，5-H-嘧啶），7_81 (m，1H)，7.92 (m，2H)，8·70 (d，1H，6-H- 嘧啶），12.9(s，lH，OH)· 實例D2 1-(3-蛾苯基)-2-(2-甲基硫基喊淀-4-基)-2-經亞胺基乙嗣(j)2) 類似實例D1中所述之反應，但以C2開始，產生D2，88% 產率。 MS ： 400 (API+), 398 (API-) 實例D3 1-(3-氣苯基)-2-(2-甲基硫基痛淀_4·基)-2-經亞胺基乙嗣(D3) 類似實例D1中所述之反應，但以C3開始，獲得D3，76% 產率。 MS ： 308 (API+) 實例D4 1_(3·爷氧基苯基)-2-(2-甲基硫基喊淀-4-基)-2-經亞胺基乙嗣(D4) 類似實例D1中所述之反應’但以C4開始’獲得D4 ’ 86% 產率。 84419 -49- 1260984 M.S : Μ = 380 (API+)? Μ ^ 378 (API-). 實例D5 1_(3-#至苯基)-2-(2-甲基硫基嘧啶_4_基）_2_羥亞胺基乙酮(D5) 使334毫克（1·〇毫莫耳）D6溶於2〇毫升甲醇中，添加2〇〇微升 37% HC1，並將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，於別 膠上管柱層析，使用庚烷-醋酸乙酯梯度液後，回收丨9〇毫克 (65% ) D5，為白色固體。 MS ： 290 (API+)? 288 (API-) iH-NMR (400 MHz, D^-DMSO)： 5 = 2.22 (s? 3H? SCH3 )5 7.08-7.11 (m? 1H)? 7.16-7.20 (m，1H)，7.20麵7.24 (m，1H)，7.37 (t，7·8 Hz，1H)，7.64 (d，5.1 Hz，1H， 5-H-嘧啶），8.70 (d，5.1 Hz，1H，6-H-嘧啶），9_91 (s，1H，OH)，12.73 (s，1H， OH). 13 C-NMR Π01 MHz. Ό^ΌΜΒΏ} : 5 = 13.6 (SCH3 )，111.6, 114.7, 119.9， 121.9, 130.7, 136.4, 154.2, 158.2, 158.8, 159.4, 171.8, 193.5 實例D6 1_(3_甲氧基甲氧苯基)·2_(2-甲基硫基嘧啶冰基）-2•羥亞胺基·乙 酮(D6) 類似實例D1中所述之反應’但以C6開始，獲得D6，79% 產率。 MS ： 334 (API+)，332 (API-) 實例D7 1-(3-[4，-氰基苄基氧基】苯基甲基硫基嘧啶-4-基）_2_羥亞胺 基-乙酮(D7) 類似實例D1中所述之反應，但以C7開始，獲得C7，72% 84419 -50- 1260984 產率。 MS ： 405 (API+) 實例D8 l_(3-[4f-氯爷基氧基]苯基)-2-(2_甲基硫基喊淀_4_基幾亞胺基_ 乙酮（D8) 類似實例D1中所述之反應，但以C8開始，獲得，66% 產率。 MS ： Μ = 414 (ΑΡΙ+)，412 (API-) 實例D9 1-(3-[4，-甲氧基苄氧基】苯基)-2-(2-甲基硫基嘧啶_4_基）_2_羥亞胺 基-乙酮(D9) 類似實例D1中所述之反應’但以C9開始，獲得D9，74% 產率。 MS ： 410 (API+) 實例D10 1-(3-晞丙氧基苯基）-2_(2_甲基硫基痛淀4基）_2_羥亞胺基己_ (D10) 類似實例D1中所述之反應，但以開始’獲得D10 ’ 84% 產率。 MS ： 330 (API+)，328 (ΑΡΗ 實例Dll 1-(4_氣苯基)_2_(2-f基硫基喊淀_冬基）_2邊亞胺基乙_ (D11) 類似實例D1中所述之反應，但以αΐ開始，獲得Dn，85% 產率。 84419 -51 - 1260984 MS ： 308 (API+)，306 (API-) 實例D12 1-(4-氟苯基）-2-(2_甲基硫基嘧啶-4-基）-2-羥亞胺基乙酮(D12) 類似實例D1中所述之反應，但以C12開始，獲得D12，72% 產率。 MS : 292 (API+)，290 (API-) 實例D13 1-(4-氣基-3_甲氧苯基）-2_(2-甲基硫基喊淀-4_基）-2-餐亞胺基-乙 酮（D13) 類似實例D1中所述之反應，但以C13開始，獲得D13，98% 產率。 MS ： 338 (API+), 336 (API-) 實例D14 1-(3-苄氧基-4-氟苯基)-2-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-2-羥亞胺基乙酮 (D14) 類似實例D1中所述之反應，但以C14開始，獲得D14，74% 產率。 MS : 398 (API+)，396 (API-) 實例D15 H3-苄氧基-4-甲基苯基）_2-(2_甲基硫基嘧啶-4-基）-2-羥亞胺基-乙酮（D15) 類似實例D1中所述之反應，但以C15開始，獲得D15，79% 產率。 MS ： 394 (API+)，392 (API-) 84419 -52- 1260984 實例D16 1-(3-甲基硫苯基）-2-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）_2-羥亞胺基乙酮(D16) 類似實例D1中所述之反應，但以C16開始，獲得D16，71% 產率。 MS ： 320 (API+)，318 (API-) 實例D17 1- (3-三甲基矽烷基乙炔基)-2-(2-甲基硫基嘧啶_4_基）-2-羥亞胺基 -乙酮（D17) 類似實例D1中所述之反應，但以C17開始，獲得D17，54% 產率，熔點140-145°C。 MS ： 370 (API+)? 368 (API-) E ”2,6-二氯茉基-N_羥基咪唑”之合成 實例ΕΙ,Ι 2- (2,6_二氣苯基）-4-(3_溴苯基)·5-(2_甲基硫基嘧啶_4_基）_Ν_幾基_ 咪唑(Ε1·1) 使27.9克（79·3毫莫耳）D1、14.6克（83·2毫莫耳）2,6_二氯苯甲 醛及61.0克（793毫莫耳）醋酸銨溶於55〇毫升冰醋酸中，並在1〇〇 C下攪拌150分鐘。在真空中蒸餘出冰酷酸，並將殘留物以 醋酸乙酯/水處理，並以濃氨水調整為ρΗ8。濾出沉澱物， 以醋酸乙醋洗條’及乾燥’而得24.8克（62%)以"溶點Μ咖 C。將水層以醋酸乙酯萃取，並以硫酸鈉使合併之有機層脫 水乾燥。在真空中移除溶劑，並以乙酸處理，產生另㈣ 克（22% )Ε1.1。 = 509 (ΑΡΙ+)，507 (API-) 84419 -53 - 1260984
實例EU 2_(2,6_二氣-4-輕苯基溪苯基)-5_(2-甲基硫基喊淀-4-基）_N-護 基-咪唑(E1.2) 類似實例El 1中所述之反應’但以A1開始’獲得E1.2 ’ 85 %產率。 MS ： Μ = 525 (ΑΡΙ+)，523 (API-) 實例E1.3 2_(2,6_二氣-4-幾甲基苯基H-(3_溴苯基)_5_(2_甲基硫基嘧啶4基)_ N_經基·咪唑(Ε1·3) 類似實例Ε1.1中所述之反應’但以A3開始’獲得El .3 ’ 99 %產率。 MS : Μ = 539 (ΑΡΙ+)，537 (API-) 實例E1.4 2-(2,6_二氣-4-(2-甲氧基_乙氧基甲氧基）苯基)-4_(3_溴苯基)-5-(2-甲 基硫基嘧啶_4_基)-N-羥基·咪唑(Ε1·4) 類似實例Ε1·1中所述之反應，但以Α23開始，獲得Ε1.4，72 %產率。 MS ： Μ = 613 (ΑΡΙ+)，611 (API·) 實例E2.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-破苯基）-5-(2-甲基硫基鳴淀_4_基）-N-經基-咪唑(Ε2·1) 類似實例ELI中所述之反應，但以D2開始，獲得Ε2.1，76 %產率。 MS ： Μ - 555 (ΑΡΙ+)? 553 (API-) 84419 -54- 1260984 實例E2.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4_(3_琪苯基甲基硫基嘧啶_4-基⑼羥 基-咪唑(E2.2) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D2與A1開始，獲得E2·2 ，99%產率。 MS ： Μ = 571 (ΑΡΙ+)，569 (ΑΡΙ·) 、 實例Ε2.3 、 2-(2,6-二氯-4-護〒基苯基)-4分蛾苯基)_5-(2_甲基硫基难淀_4-基春 N-幾基·咪唑（E2.3) 類似實例Ε1.1中所述之反應’但以D2與A3開始’獲得Ε2.3 ’ 99%產率。 MS ： Μ = 585 (API+), 583 (API-) 實例E3.1 2-(2,6_二氣苯基）-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-N-羥基_ 咪唑(E3.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D3開始，獲得E3.1，85 ·% %產率。 MSj_M = 465 (API+), 463 (API-) - t例 Ε3·2 - 2-(2,6-二氣-4-幾苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀-4-基)無 * 基·咪唑(Ε3·2) ίΜΈ33 2Κ2,6-二氣-4·經甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_基)-N-羥基·咪唑(E3.3) 84419 -55 - 1260984 類似實例E1.1中所述之反應’但以D)與A3開始’獲得E3.3 ，67%產率。 MS ： Μ = 495 (ΑΡΙ+)，493 (ΑΡΙ_) 實例Ε4α 2_(2,6_二氣苯基)-4-(34氧基苯基)各(2·甲基硫基喊咬_4_基)-Ν-羥 基-咪唑(Ε4·1) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D4開始，獲得Ε4.1，63 %產率。 MS ： Μ = 535 (API+), 533 (API-)
實例E 2-(2,6-二氣_4-經苯基)-4-(3-苄氧基苯基)_5-(2·甲基硫基嘧啶各基)_ Ν-羥基-咪唑(Ε4.2) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D4與A1開始，獲得Ε4.2 ’ 82%產率。 MS ： Μ = 551 (ΑΡΙ+)，549 (API-) 實例E4.3 2-(2,6-二氣_4_經甲基苯基)-4-(3-卞乳基苯基）_5·(2·»甲硫基·喊淀-4_ 基)_N幾基-咪吐(Ε4·3) 類似實例El_l中所述之反應，但以D4與A3開始，獲得Ε4.3 ，74%產率。 MS ： Μ = 563 (API-) 實例E4.4 2-(2,6_二氣-4_[甲氧羰基甲氧基】苯基）-4-(3-苄氧基苯基）_5-(2-甲 基硫基喊淀-4_基）輕基-咪吐(E4.4) 84419 -56- 1260984 類似實例EU中所述之反應，但以D4與A4開始，獲得E4.4 ，72%產率。 MS ： Μ -623 (ΑΡΙ+Χ 621 (API-) 實例 2-(2,6-二氯[乙氧羰基甲氧基】苯基芊氧基苯基）-5-(2-甲 基硫基嘧啶_4_基）具羥基-咪唑(Ε4·5) 類似實例Ε1.1中所述之反應’但以D4與Α5開始，獲得Ε4.5 ，73%產率。 MS : —M = 635 (API-) 實例 (外消旋)-2-(2,6_二氯-4-(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍園-4-基甲氧基）苯 基）-4-(3-苹氧基苯基）各(2-甲基硫基喊淀冬基）養輕基_咪嗅 (E4.6) 實例E4.6.1 (R) _2-(2,6‘氣-4-(2,2-二甲基-[1，3]_二氧伍圜冰基甲氧基）苯基)_4_ (3_苄氧基苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀4基)-N_經基_咪峻(E46.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D4與Α8·1開始，獲得E4.6.1 ，38%產率。 MS ： Μ = 665 (ΑΡΙ+)，663 (API-) 實例E4.6.2 (S) -2-(2,6-二氣_4_(2,2-二甲基屮，3卜二氧伍圜冬基甲氧基）苯基)-4-(3·苄氧基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶+基)_N-幾基-咪唑(E46.2) 類似實例E1.1中所述之反應’但以D4與A8·2開始，獲得Ε4·6.2 ’ 41%產率。 84419 -57- 1260984 MS · Μ — 665 (API+)5 663 (API-) 實例E4.7 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二輕基丙氧基）苯基)_4_(3_爷氧基苯基 )-5-(2_甲基硫基嘧啶_4-基）-N_羥基咪唑（E4.7) 實例E4.7.1 (R) -2_(2,6-二氯-4-(2,3_二經基丙氧基）苯基）_4_(3_爷氧基苯基)-5_(2_ 甲基硫基嘧啶_4_基)·Ν·羥基咪唑(E4.7.1) Ε4.7.1係自貝例Ε4.6.2以副產物分離（在冰醋酸中，縮酮之部 份去除保護），42%產率。 MS ： Μ = 625 (ΑΡΙ+)，623 (API-) 實例E4.7.2 (S) -2-(2,6-二氣_4-(2,3-二幾基丙氧基）苯基）_4_(3_爷氧基苯基)_5_(2_ 甲基硫基喊淀-4-基）-N·經基-味峻(E4.7.2) E4.7.2係自實例E4.6.1以副產物分離（在冰醋酸中，縮酮之部 份去除保護），37%產率 MS ： Μ = 625 (API+)? 623 (API-) 實例E4.8 2-(2,6-二氯_4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）_4_(3_爷氧基苯基)_ 5-(2-甲硫基-嘧淀-4-基）幾基-咪唑（Ε4·8) 類似實例Ε1.1中所述之反應’但以1)4與八7開始，獲得ε4·8 ，79%產率。 MS ： Μ = 641 (API+), 639 (API-) 實例E4,9 2·(2,6_二氯-4-甲基硫苯基)-4-(3-窄氧基苯基)外甲基硫基* 84419 -58- 1260984 4-基)經基-咪唑(Ε4·9) 青例Ε4.10 2-(2,6-二氣-4-甲娱:亞續醯基苯基)-4-(3•爷氧基苯基）-5-(2-甲硫基-喊淀-4-基）-Ν-經基-味也(Ε4.10) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D4與Α10開始，獲得Ε4.10 ，54%產率。 MS ： Μ = 599 (ΑΡΙ+)，597 (ΑΡΙ_) 實例E4.ll 2-(2,6-二氣-4-甲烷磺醯基苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5<2·甲硫基·喊 啶-4-基)-Ν_幾基-咪唑(E4.ll) 實例Ε4.12 2-(2,6_二氣_4·氛基甲乳基苯基)_4-(3_卞氧基苯基)-5-(2甲硫基-喊 淀-4·基基·味 (E4.12) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D4與Α6開始，獲得Ε4.12 ，68%產率。 MS ·· Μ = 590 (API+)? 588 (API-) 實例E4.13 2-(2,6-二氣-4-(N-嗎福啉基）甲基苯基)_4-(3•爷氧基苯基)-5_(2_甲基 硫基嘧啶-4-基）-N-羥基-咪唑(E4.13) 實例E4.14 2-(2,6-二氯-4-乙乳叛基甲硫基甲基苯基）·4_(3-爷氧基苯基）-5·(2· 甲基硫基嘧啶-4-基)-Ν-羥基-咪唑(Ε4.14) 實例Ε4.15 2-(2,6-二氣-4-羥乙基硫基甲基苯基）-4-(3_苄氧基苯基）-5-(2-甲基 84419 -59- 1260984 硫基嘧啶-4-基）羥基-咪唑(Ε4·15) 實例Ε4.16 2_(2,6_二氯_4_(Ν-嗎福啉基乙胺基甲基）苯基）_4_(3-爷氧基苯基)_5· (2-甲基硫基嘧啶-4-基)羥基-咪唑（Ε4.16) 實例Ε4.17 2-(2,6-二氯-4-[2_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-1·(第三·丁基二 甲基矽烷基氧基甲基)_乙氧基]-苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5_(2-甲 基硫基嘧啶-4-基）_N-羥基_咪唑(E4.17) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D4與A24開始，獲得E4.17 ，使用之而無需進一步純化。 MS ： Μ - 853 (ΑΡΙ+) 實例Ε4.18 2·(2,6_二氯_4·[3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)_2_(第三_丁基二 甲基矽烷基_氧基甲基)-丙氧基]-苯基)-4-(3-苄氧基苯基)甲 基硫基嘧啶-4-基）羥基-咪唑(E4.18) 實例E5.1 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-羥苯基）-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基 >义輕基_ 咪唑(E5.1) 實例E5.2 2-(2,6-一氯-4-經苯基)-4-(3•經苯基)-5-(2_甲基硫基喊淀-4-基）獲 基-咪唑(Ε5·2) 實例Ε5.3 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-羥苯基）-5-(2-甲硫基-嘧啶_‘基）_ N-羥基-咪唑(Ε5·3) 84419 -60- 1260984 類似實例E1.1中所述之反應，但以D5與A3開始，獲得E5.3 ，76%產率。 MS ·· Μ = 475 (API+), 473 (API-) 實例E6.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5_(2_甲基硫基嘧啶-4-基 經基-咪唑(E6.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D6開始，獲得E6.1，. 99 %產率。 MS ： Μ = 487 (API-) 實例E6.2 2_(2,6_二氣_4_護苯基)-4-(3-甲乳基甲乳苯基)_5_(2_甲硫基-喊淀-4_ 基)-N-羥基-咪唑(Ε6·2) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D6與Α1開始，獲得Ε6·2 ’ 99%產率。 MS ： Μ = 505 (API+)5 503 (API-) 實例E6.3 2_(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲基硫基 喊淀-4-基)-]\-經基-咪峻(E6.3) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D6與A3開始，獲得E6.3 ，99%產率。 MS ： Μ = 519 (ΑΡΙ+)，517 (API·) 實例E6. j 2-(2,6-二氣_4_[甲氧羰基曱氧基】苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶_4_基)-N-羥基-咪唑(E6.4) 84419 -61 - 1260984 實例E6.5 2_(2,6-二氣-4-[乙氧羰基甲氧基】苯基）-4_(3-甲氧基甲氧苯基)_5_ (2-甲硫基喊啶-4-基）-Ν_羥基咪唑(Ε6.5) 類似實例Ε1.1中所述之反應’但以D6與Α5開始，獲得Ε6.5 ，71%產率。 MS ： Μ = 591 (ΑΡΙ+)，589 (API·) 、 f例E6.6 導 (外消旋)-2_(2,6-二氯-4-(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍圜_4_基甲氧基）苯春 基）-4_(3-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀_4_基幾基· 咪唑(Ε6·6) 實例Ε6.6.1 (R) _2-(2,6-二氯-4-(2,2-二甲基-[1，3卜二氧伍園_4_基甲氧基）苯基)_4_ (3-甲氧基-甲氧苯基）-5-(2-甲基硫基嘧啶-4_基）_N-羥基-咪唑 (E6.6.1) 實例E6.6.2 (S) _2-(2,6-二氯-4_(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）_4_ (3-甲氧基-甲氧苯基）-5-(2-甲基硫基喊淀-4-基）-N-護基·咪峻 (E6.6.2) ♦ 實例E6.7 ' (夕卜消旋)-2-(2,6-二氯-4-(2,3-二起基丙氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧 ’ 苯基)-5-(2-甲硫基_喊淀-4-基)-N·經基·味吐(E6.7) 實例E6.7.1 (R)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基 )-5-(2-甲硫基-喊淀-4·基)-N_幾基-咪啥（Ε6·7) 84419 -62- 1260984 實例E6.7.2 (S)-2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基輕基-咪唑（Ε6·7) 實例Ε6.8 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次騰酿基甲乳基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯 基)-5-(2-甲硫基·嘧啶-4·基)_N-羥基·咪唑（Ε6·8) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D6與Α7開始，獲得Ε6.8 ，86%產率。 MS ： Μ = 595 (ΑΡΙ+)，593 (API-) 實例E6.9 2-(2,6-二氯-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基）-5-(2-甲 硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.9) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D6與A10開始，獲得E6.9 ，73%產率。 MS ： Μ = 551 (ΑΡΙ+Χ 549 (API-) 實例E7.1 2-(2,6-二氣苯基)·4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶 -4-基)-N-羥基-咪唑（E7.1) 實例E7.2 2-(2,6-二氣-4-經苯基）-4-(3-[4’-氰基爷基氧基]苯基）-5-(2-甲硫基-嘧啶·4_基)_N_羥基-咪唑(Ε7·2) 實例Ε7.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)_4-(3_[4’-氰基芊基氧基]苯基)-5-(2-曱基 硫基嘧啶_4-基）·Ν-羥基-咪唑(Ε7·3) 84419 -63 - 1260984 實例E7.4 2-(2,6-二氣-4-(2-羧乙氧基）苯基Η·(3_[4’_氰基苄基氧基】苯基）-5_ (2-甲基硫基嘧啶-4-基)-Ν-羥基-咪唑（Ε7.4) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D7與Α12開始，獲得Ε7.4 ，84%產率。 MS ： Μ = 620 (ΑΡΙ+)，618 (API-) 實例E8.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-[4’-氯苄基氧基】苯基)_5-(2-甲基硫基嘧啶-4_ 基)-N-羥基-咪唑(Ε8·1) 類似實例Ε1·1中所述之反應’但以D8開始，獲得Ε8.1，99 %產率。 MS ·· Μ = 571 (API+)? 569 (API-) 實例E8.2 2-(2,6-二氣-4-幾苯基氯窄基氧基i苯基)_5_(2_甲基硫基嘧 啶-4-基）-N-經基-咪唑(E8.2) 類似實例E1.1中所述之反應，但以说與八丨開始，獲得ε8·2 ，99%產率。 MS ： Μ = 587 (API+)5 585 (API-) 實例E8.3 2-(2,6d4-經甲基苯基)邻_[4，氯节基氧基】苯基)_5_(2·甲基硫 基嘧啶-4_基）_Ν_羥基_咪唑(£8.3) 實例Ε9.1 2-(2,6·二氣苯基)，，-甲氧基爷氧基】苯基)邻-甲基硫基喊啶 -4_基護基·味嗤^£9·1) 84419 -64- 1260984 2_(2,6-二氣_4_羥苯基）-4-(3_[4’-甲氧基苄氧基】苯基）_5_(2_甲硫基_ 嘧啶-4-基)經基-咪唑(Ε9·2) ΐΐ^ΠΕ93 2_(2,6-二氣_4_經甲基苯基)-4-(3-[4’·甲氧基苄氧基】苯基)各(2•甲基 硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.3)
^1E10J 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4_基)_N_ 羥基-咪唑(Ε10·1) 類似實例Ε1·1中所述之反應，但以D10開始，獲得Ε1〇1，94 %產率。 MSj_M = 485 (API+)? 483 (API-)
SlMMM 2_(2,6_二氣-4_羥苯基）-4-(3-烯丙氧基苯基）-5_(2_甲基硫基嘧啶_4_ 基)_N_經基-咪唑(E10.2) 實例Ε10.3 2·(2,6-二氣-4·經甲基苯基)-4-(3_烯丙氧基苯基)-5_(2-甲硫基-喊淀 _4·基）_Ν-經基-咪唑（Ε10.3) 實例Ε11.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_基）-Ν_羥基_ 咪唑(Ε11.1) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D11開始，獲得E1U，96 %產率。 MS ： Μ 二 465 (ΑΡΙ+)，463 (API-) 84419 -65- 1260984 實例E11.2 2-(2,6-二氣-4-控苯基)-4-(4_氯苯基)-5-(2-甲基硫基痛淀-4-基）-N-經 基-咪唑(E11.2) 實例E11.3 2_(2,6_二氯-4-羥甲基苯基)_4-(4-氯苯基）-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-N-羥基-咪唑(E11.3) 實例E12.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-甲基硫基响淀-4-基）-N-卷基-咪唑(E12.1) 實例E12.2 2-(2,6-二氯-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-N-羥 基-咪唑(E12.2) 實例E12.3 2-(2,6·二氯_4_經甲基苯基)_4·(4_氣苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀-4_基）_ N_羥基-咪唑（E12.3) 實例E13.1 2-(2,6-二氣苯基)-4_(4•氣基各甲氧苯基)-5-(2_甲基硫基嘧啶-4_基）-N-羥基-咪唑(E13.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D13開始，獲得E13.1，88 %產率。 MS ： Μ = 495 (ΑΡΙ+)，493 (API-) 實例E13.2 2_(2,6-二氣-4-技苯基)-4_(4-氯基-3-甲氧苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀-4-基)-N_羥基-咪唑(E13.2) 84419 -66- 1260984 實例Ε13·3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）_4_(4_氣基_3_甲氧苯基）_5_(2_甲基硫基 嘧啶·4_基）羥基·咪唑（Ε13.3) 實例Ε14.1 2_(2,6-二氯苯基)-4-(3-苄氧基-4-氟苯基)-5_(2-甲基硫基嘧啶冬基)_ N-羥基·咪唑（Ε14·1) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D14開始，獲得Ε14.ι，93 %產率。 MS ： Μ = 553 (ΑΡΙ+Χ 551 (API-) 實例E14.2 2_(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-爷氧基-4_氟苯基)_5-(2_甲硫基_喊啶_4一 基)-N-羥基-咪唑(E14.2) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D14與A1開始，獲得E14.2 ，95%產率。 MS ： Μ = 569 (ΑΡΙ+)，567 (API-) 實例E14.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-苄氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲基硫基 嘧啶-4_基)經基-咪唑(Ε14·3) 類似實例Ε1.1中所述之反應，但以D14與A3開始，獲得Ε14.3。 MS ·· Μ = 583 (API+)? 581 (API-) 實例E15.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-芊氧基-4-甲基苯基)_5<2-甲基硫基嘧啶 基)-N-輕基-咪唑(E15.1) 實例E15.2 84419 -67- 1260984 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)冬(3-窄氧基斗甲基苯基)_5-(2_甲硫基4啶_ 4-基)羥基-咪唑(E15.2) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D15與A1開始，獲得E15.2 ’ 89%產率。 MS ： Μ = 565 (ΑΡΙ+)，563 (API-) 實例E15.3 2-(2,6-二氣-4_經甲基苯基)-4-(3-爷氧基_4_甲基苯基)-5_(2·甲基硫 基嘧啶-4-基)羥基-咪唑(Ε15.3) 類似實例Ε1.1中所述之反應中，但以D15與A3開始，獲得 Ε15.3，99% 產率。 MS ： Μ = 579 (API+), 577 (API-) 實例E16.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-甲基硫基喊淀-4-基)經 基-咪唑(E16.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D16開始，獲得E16.1，87 %產率。 MS ： Μ = 475 (ΑΡΙ+)，473 (API-) 實例E16.2 2-(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(3•曱基硫苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)_ N-羥基-咪唑(E16.2) 實例E16.3 2-(2,6-二氯-4-幾甲基苯基)-4-(3•甲基硫苯基)-5-(2_甲硫基喊淀-4-基)_N-羥基·咪唑（E16.3) 實例E17.1 84419 -68- 1260984 2_(2,6-二氣苯基）-4-(3-二甲基珍燒基乙块基苯基）-5-(2-甲基硫基 嘧啶-4-基）_N_輕基_咪唑(E17.1) 類似實例E1.1中所述之反應，但以D17開始，獲得E17.1，61 %產率。 MS ： Μ = 525 (API+)? 523 (API-) 實例E17.2 2-(2,6-二氣-4_羥苯基）-4-(3-三甲基矽烷基乙炔基苯基）-5-(2-甲硫 基-嘧啶-4-基)羥基-咪唑(E17.2) 實例E17.3 2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3_三甲基矽烷基乙決基苯基）-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）_N-羥基_咪唑(E17.3) F ”2,6-二氣笨基-N-H咪唑類”之合成 實例F1.1 2_(2,6_二氣苯基)-4-(3·溴苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)_Ν·Η-咪唑 (F1.1) 使78.1克（130毫莫耳）Ε1.1、59.8克（391毫莫耳）溴醋酸甲酯 及181.6毫升（1.3莫耳）三乙胺溶於3.35升甲醇中，並在60°C下 攪拌過夜。在真空中移除溶劑後，使殘留物於醋酸乙酯/水 之間作分液處理。以硫酸鈉使有機層脫水乾燥，蒸發至乾 涸，將殘留物以二異丙基醚處理，過濾，及乾燥。產量：44.1 克（69%)F1，熔點 183-186°C。 MSJ_M = 493 (ESI+)5 Μ = 491 (ESI-) ilLiiMR (250 MHz^^DMSO)： 5 = 2.18 (s，3H，SCH3 )，7.43 (t，1H, Ar-H)， 7.5-7.8 (m，5H，Ar-H)，7.87 (s，1H，2-H-BrPh)，8.56 (d，1H，6-H-嘧啶），13.4 (s， 84419 -69- 1260984 1H，OH)· 實例F1.2 2·(2,6•一氣_4遍苯基）_4_(3_溴苯基)各(2_甲基硫基喊淀_4_基）_n_h_ 咪唑（FL2) 將1·34克（3·〇毫莫耳）Ε1·2與6/71毫升（38 〇毫莫耳）亞墙酸三 乙酯在57毫升無水二甲基甲醯胺中，於1〇〇。〇下攪拌2小時。 在真玄中移除所有揮發性物質後，使殘留物於Si膠上管柱層 析（二氯甲烷/甲醇20 : 1)，回收F1.2，70%產率。 MS > Μ = 509 (ΑΡΙ+)，507 (API-) 實例F1.3 2-(2,6-二氣-4邊甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5_(2_甲基硫基嘧咬冰基> N-H-咪唑(FL3) 類似實例Fl_l中所述之反應，但以E1.3開始，獲得F1 3，74 %產率。 MS ： Μ - 523 (ΑΡΙ+), 521 (API-) 實例Fl,4 2-(2,6-二氣-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）苯基)-4-(3_溴苯基)-5-(2-甲 基硫基嘧啶-4-基)-N-H4也(Π·4) 類似實例F1.1中所述之反應’但以El.4開始，獲得π·4，99 %產率。 MS : Μ = 597 (ΑΡΙ+)，595 (API-) 實例F2.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(3-破苯基)各(2_甲基硫基嘧啶_4_基)-N-H-咪唑 (F2.1) 84419 -70 - 1260984 類似實例F1.1中所述之反應，但以E2·1開始，獲得F2.1，99 %產率。 MS ： Μ 二 539 (ΑΡΙ+)，537 (API-) 實例F2.2 2-(2,6-二氯_4_經苯基)各(3-蛾苯基）-5-(2-甲基硫基喊淀_4_基） 咪唑(F2.2) 類似實例F1.1中所述之反應，但以開始，獲得F2.2，58 %產率。 MS ·· Μ = 555 (API+), 553 (API-) 實例F2.3 2_(2,6_二氣-4邊甲基苯基H-(3-琪苯基)-5-(2_甲基硫基嘧啶·4_基)_ N-H-咪唑(F2.3) 類似實例F1.1中所述之反應’但以E2·3開始，獲得F2.3，56 %產率。 MS ： Μ = 569 (API+)? 567 (API-) 童例F3.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-氯苯基)各(2-甲基硫基喊啶基)_Ν_Η-咪唑 (F3.1) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε3.1開始，獲得F3.1，64 %產率。 MSj_M - 449 (API+), 447 (API-) 复例F3.2 2_(2,6-二氣·4-羥苯基)各(3_氯苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_基)_N_H_ 咪唑（F3.2) 84419 -71 - 1260984 實例F3.3 2_(2,6-二氯-4邊甲基苯基)-4-(3_氣苯基)-5-(2_甲基硫基嘧啶_4-基)_ N-H-咪唑（F3.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E3.3開始，獲得F3.3，98 %產率。 MS ： Μ - 479 (APR), 477 (API-) 實例F4.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_基） 咪唑（F4.1) 類似實例F1.2中所述之反應，但以E4.1開始，獲得F4.1，76 %產率。 MS ： Μ = 519 (ΑΡΙ+)，517 (ΑΡΙ_) 實例F4.2 2_(2,6_二氣-4-經苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5-(2_甲基硫基嘧啶冬基)-N-H-咪唑(F4.2) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E4·2開始，獲得F4.2，42 %產率。獲得34% F4.4，為副產物。 MS ·· Μ = 535 (ΑΡΙ+)，533 (API，） 實例F4,3 2-(2,6-二氣_4_獲甲基苯基)-4-(3_字氧基苯基）-5_(2-甲基硫基喊淀· 4-基)-N-H-咪唑(F4.3) 類似實例F1.2中所述之反應，但以E4.3開始，獲得F4.3，63 %產率。 MS ： Μ = 549 (API+), 547 (API-) 84419 -72- 1260984 實例F4 j 2-(2,6- 一氣-4-[甲戰叛基甲乳基】苯基）-4_(3-爷氧基苯基）_5_(2_甲 硫基-喊淀_4-基）-N-H·咪咬（F4.4) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E4.4開始，獲得F4.4，79 %產率。以E4.5開始，亦回收F4.4 (在甲醇中之酯交換作用） ，81%產率。 MS ： Μ - 607 (ΑΡΙ+), 605 (API-) 實例F4.g 2-(2,6_一氣_4-(2·幾乙氧基）苯基)-4-(3•爷氧基苯基)_5_(2_甲硫基-痛 啶 _4_基）_Ν·Η-咪唑（F4.5) 於3.96克（6.5毫莫耳）F4.4在70毫升無水THF中之溶液内，於 〇 C下，添加3.59愛升氮化J里銘（1M，在甲苯中）。藉hplc監 控反應，並藉由添加數滴水使反應停止。移除溶劑後，使 殘留物於义膠上藉管柱層析純化（醋酸乙酯），而得34〇克（9〇 % ) F4.5，為淡黃色油，在靜置時固化。 = 579 (API+)? 577 (API-) ίΜ F4.6 2Κ2,6_二氣_4_(2_羧基甲氧基）苯基)_4_(3_苄氧基苯基)_5 (2甲硫基_ 嘧啶_4_基）_Ν_Η_咪唑（F4.6) 於676毫克（U毫莫耳）F4.4在20毫升甲醇中之溶液内，添加 ⑵毫克（2.2毫莫耳）匪在水中之溶液。攪拌3〇分鐘後，添 力M00微升冰醋酸。將混合物進一步處理，無需純化（實例g46) ’假設為100%產率。 MS^_M = 591 (ESI-) 84419 1260984 實例F4.7 (外消旋)-2_(2,6_二氯-4_(2,2-二甲基-[1，3】_二氧伍圜斗基甲氧基）苯 基)-4-(3-爷氧基苯基）_5_(2_甲基硫基嘧啶-4_基）_N_H_咪唑（F4.7) 實例F4.7.1 (阳-2-(2,6-二氣-4-(2,2_二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4-基甲氧基）苯基）冬 (3-爷氧基苯基）-5-(2-甲基硫基痛淀-4-基）-N-H-味唆（F4.7.1) 實例F4.7.2 (S)_2-(2,6-二氣-4_(2,2-二甲基_[1，3卜二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）_4_ (3-苄氧基苯基）_5-(2-甲基硫基嘧啶-4_基）-N_H_咪唑（F47.2) 實例F4.8 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,3_二羥基丙氧基）苯基)_4-(3-爷氧基苯基 )-5-(2-甲硫基-嘧啶-4_基)-N_H_咪唑(F4.8) 實例F4.8.1 (R) -2_(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4_(3-苄氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基）_N_H_咪唑(F4.8.1) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E4.7.1開始，獲得F4.8.1 ，78%產率。 MS ： Μ = 609 (ΑΡΙ+)，607 (API-) 實例F4.8.2 (S) -2-(2,6_二氯冬(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(F4.8.2) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E4.7.2開始，獲得F4.8.2 ，70%產率。 MS ： Μ 二 609 (ΑΡΙ+)，607 (API-) 84419 -74- 1260984 實例F4.9 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2·甲硫基-嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（F4.9) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε4·8開始，獲得F4.9，72 %產率。 MS ： Μ = 625 (ΑΡΙ+)，623 (API-) 實例F4.10 2-(2,6-二氣_4_甲基硫苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-义11_咪唑（F4.10) 實例F4.ll 2-(2,6-二氣-4-甲娱》亞確酿基苯基)-4-(3-宇氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)_Ν-Η-咪唑(F4.ll) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε4.10開始，獲得F4.ll， 98%產率。 MS ： Μ = 581 (ΑΡΙ+)，579 (API-) 實例F4.12 2-(2,6-二氣-4-甲燒績醯基苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5_(2-甲硫基-喊 啶 _4_ 基）_N-H-咪唑（F412) 實例F4.13 2-(2,6_二氣-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基苯基>5-(2-甲硫基-痛 啶-4_基）_N_H-咪唑（F4.13) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E4.12開始，獲得F4.i3， 72%產率。 MS ： Μ = 574 (API+), 572 (API-) 84419 -75 - 1260984 實例F4.14 2-(2,6_二氣_4-(N-嗎福啉基）甲基苯基)_4_(3_苄氧基苯基)_5分甲基 硫基嘧啶-4-基）咪唑（F4.13) 實例F4.15 2-(2,6-二氣_4_乙氧羰基甲硫基甲基苯基）_4_(3_苄氧基苯基）_5_(2_ 甲基硫基嘧啶-4_基)-N-H-咪唑(F4.15) 實例F4.16
2-(2,6-二氣-4-擭乙基硫基甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）_5_(2_甲基 硫基嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(F4.16) 實例F4.17 2-(2,6-二氣-4-(N-嗎福淋基乙胺基甲基）苯基）-4_(3·爷氧基苯基)_5_ (2-甲基硫基嘧啶-4-基)咪唑(F4.17) 實例F4.18
2-(2,6_二氣-4·【2_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-1_(第三_丁基二 甲基矽烷基-氧基甲基）_乙氧基苯基）_4-(3-芊氧基苯基）_5_(2_甲 基硫基嘧啶_4_基）-Ν_Η-咪唑(F4.18) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε4.17開始，獲得F4.i8， 27%產率。 MS ·· Μ = 837 (ΑΡΙ+) 實例F4.19 2-(2,6_二氣-4-[3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-2_(第三·丁基二 甲基碎燒基-氧基甲基)-丙氧基卜苯基)-4-(3-节氧基苯基)-5_(2-甲 基硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪i (F4.19) 實例F5.1 84419 -76- 1260984 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3_羥苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4_基）-N-H-咪唑 (F5.1) 實例F5.2 2_(2,6_二氣-4-羥苯基）-4_(3-羥苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_基）_N-H-咪吃(F5.2) 實例F5.3 2-(2,6-二氣-4-羥基乙基苯基)冬(3邊苯基)-5_(2_甲硫基·喊啶_4_基 )-N-H-咪唑(F5.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E5·3開始’獲得F5.3，55 %產率。 MS ： Μ = 459 (API+)? 457 (API-) 實例F6.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基 咪唑（F6.1) 類似實例F1.2中所述之反應，但以Ε6·1開始’獲得F6.l ’ 93 %產率。 MS ·· Μ = 473 (ΑΡΙ+)，471 (API-) 實例F6.2 2-(2,6_二氣-4-幾苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲硫基_喊淀_4-基)-N-H-咪唑(F6.2) 類似實例F1.1中所述之反應’但以ε6·2開始，獲得F6.2，58 %產率。 MS ： _M = 489 (API+)，487 (API-) ΨΜ F6.3 84419 -77- 1260984 2_(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基）-5-(2-甲基硫基 嘧啶_4_基）-N_H_咪唑（F6.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E6.3開始，獲得F6.3，44 %產率。 MS ： Μ = 503 (ΑΡΙ+)，501 (API-) 實例F6,4 2_(2,6-二氣-4-[甲氧羰基甲氧基]苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_甲硫基-喊啶-4-基）-N-H-咪唑(F6.4) 類似實例F1.1中所述之反應’但以E6.5開始，獲得F6.4，80 %產率。（在甲醇中之酯交換作用） MS ： Μ = 561 (API+)? 559 (API-) 實例F6.5 2-(2,6_二氣-4-(2-輕乙氧基）苯基)-4·(3-甲氧基甲氧苯基)-5_(2·甲硫 基-嘧啶_4_基）_Ν-Η-咪唑(F6.5) 類似實例F4.5中所述之反應，但以F6.4開始，獲得F6.5，70 %產率。 MS ： Μ - 533 (ΑΡΙ+)5 531 (API-) 實例F6.6 2_(2,6-二氯-4-(2-叛基甲氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5_(2-甲 硫基嘧啶_4_基）咪唑(F6.6) 類似實例F4.6中所述之反應，但以F6.4開始，產生F6.6。使 用此粗產物（實例G6.6)，無需進一步純化，假設為1〇〇%產率。 MS ： Μ - 547 (ΑΡΙ+), 545 (API-) 實例F6.7 84419 -78- 1260984 (外消旋)-2-(2,6-二氣_4_(2,2_二甲基-[1，3卜二氧伍圜-4-基甲氧基）苯 基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基）-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）咪唑 (F6.7) 實例F6.7.1 (R) _2-(2,6-二氯_4_(2,2_二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4_基甲氧基）苯基）_4_ (3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)咪唑(F6/7.1) 實例F6.7.2 (S) _2-(2,6-二氯_4_(2,2_二甲基-[1，3卜二氧伍圜_4·基甲氧基）苯基）‘ (3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶冬基)-Ν-Η-咪唑(F6.7.2) 實例F6.8 2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_甲硫基嘧啶-4-基咪唑(F6.8) 實例F6.8.1 (R) -2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基 )-5-(2-甲硫基-嘧啶-4_基)-N-H-咪唑(F6.8.1) 實例F6.8.2 (S) -2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)_N-H-咪唑(F6.8.2) 實例F6.9 2-(2,6_二氯-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）_4-(3_甲氧基甲氧苯 基）_5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基）-Ν·Η_咪唑（F6.9) 類似實例Π·1中所述之反應，但以Ε6.8開始，獲得F6,9，62 %產率。 MS ： Μ = 579 (ΑΡΙ+)，577 (API-) 84419 -79- 1260984 實例F6.10 2-(2,6-二氣-4-甲娱;亞績醯基苯基）4-(3-甲氧基甲氧苯基）_5-(2-甲 硫基-嘧啶-4-基）咪唑（F6.10) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E6.9開始，獲得F6.10，66 %產率。 MS ： Μ 二 535 (ΑΡΙ+)，533 (API-) 實例F7.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3_[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶 -4-基)_N_H-咪唑（F7.1) 實例F7.2 2_(2,6_二氣-4-羥苯基）-4-(3•丨4’-氰基苄基氧基】苯基）_5_(2_甲硫基_ 嘧啶-4_基）-N_H_咪唑(F7.2) 實例F7.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-甲基 硫基嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(F7.3) 實例F7.4 2-(2,6-二氣4(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-[4’-氰基芊基氧基】苯基）-5_ (2-甲基硫基嘧啶_4_基)咪唑(F7.4) 類似實例FU中所述之反應，但以Ε7·4開始，獲得F7.4，62 %產率。 MS ： Μ - 604 (ΑΡΙ+), 602 (API-) 實例F8.1 2-(2,6-一氯苯基)-4-(3-[4T-氯辛基氧基]苯基)-5-(2_甲基硫基喊淀_4-基）-N-H_咪唑（F8.1) 84419 -80- 1260984 類似實例F1.2中所述之反應，但以Ε8·1開始，獲得F8.1，59 %產率。 MS ： Μ = 555 (ΑΡΙ+)，553 (API-) 實例F8.2 2_(2,6_二氣_4_·經苯基）-4-(3-[4 -氯卞基乳基】苯基）-5-(2-甲基硫基喊 啶-4_基）-Ν_Η-咪唑（F8.2) 類似實例F1.2中所述之反應，但以Ε8·2開始，獲得F8.2，63 %產率。 MS ： Μ - 569 (API-) 實例F8.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氣苄基氧基】苯基)-5-(2-甲基硫 基嘧啶_冬基）-Ν_Η-咪唑（F8.3) 實例F9.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-[4’_甲氧基苄氧基】苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶 -4-基）咪唑（F9.1) 實例F9.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）_4-(3_[4’-甲氧基苄氧基】苯基）_5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基）-Ν·Η-咪唑（F9.2) 實例F9.3 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’_甲氧基芊氧基]苯基)-5-(2-甲基 硫基嘧啶-4-基）_N-H_咪唑（F9.3) 實例F10.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（F10.1) 84419 -81 - 1260984 類似實例F1.2中所述之反應，但以E10.1開始，獲得Fiai， 86%產率。 MS ： Μ - 469 (ΑΡΙ+)? 467 (API-) 實例F10.2 2_(2,6-二氯-4-經苯基）-4-(3-締丙氧基苯基）-5-(2_甲基硫基响淀_4_ 基）·Ν-Η-咪唑（E10.2) 實例F10.3 2_(2,6·二氣·4_經甲基苯基)-4-(3-稀丙氧基苯基)_5_(2_甲硫基·痛淀 -4-基）咪唑（F10.3) 實例F11.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(4_氯苯基)-5-(2_甲基硫基嘧啶_4•基咪唑 (F11.1) 類似實例F1.2中所述之反應，但以E11.1開始，獲得F11.1， 80%產率。 MS ： Μ = 449 (API+), 447 (API-) 實例F11.2 2_(2,6_二氣-4-經苯基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-甲基硫基响淀_4_基）-Ν·Η_ 咪唑(F11.2) 實例F11.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)·4·(4_氯苯基)_5_(2_甲基硫基嘧啶-4-基）- Ν-Η-咪唑（F11.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε11.3開始，獲得F11.3， 33%產率。 MS ： Μ - 479 (ΑΡΙ+), 477 (API-) 84419 -82- 1260984 實例F12.1 2_(2,6_二氣苯基）-4-(4_氟苯基)-5-(2_甲基硫基嘧啶-4_基）_N_H-咪唑 (F12.1) 實例F12.2 2-(2,6_二氯-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5_(2_甲基硫基嘧啶_4-基 咪唑(F12.2) 實例F12.3 2-(2,6-二氣_4_幾甲基苯基)-4-(4_氟苯基)_七(2呷基硫基嘧啶冰基)_ Ν_Η·咪唑（F12.3) 實例F13.1 2佩二氣苯基)邻-氣基_3_甲氧苯基贈基硫基料_4基)_ Ν-Η-咪唑（F13.1) 類似實例F1.2中所述之反應 81%產率。 但以Ε13.1開始，獲得F13.1 MS ： Μ = 479 (API+), 477 (API-) 實例F13.2 2_(2,6_二氣 _4_羥苯基)_4_(4_ 氣基 _3 4-基）_N-H_咪唑（F13.2) 實例F13.3 甲氧苯基)_5-(2_甲基硫基嘧啶- 84419 氧苯基)-5_(2-甲基硫基 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-苄氧基_4 )Ν-Η·咪唑（F14.1) 氣苯基)_5_(1 2_甲基硫基嘧啶-4·基 -83- 1 _(1,6·二氯·3邊甲基苯基)_3_(3_氣基3甲 2 嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑（F13.3) 3 實例F14.1 1260984 類似實例F1.1中所述之反應’但以E14_l開始，獲得pm， 87%產率。 MS ： Μ - 537 (ΑΡΙ+)? 535 (API-) 實例F14.2 2_(2,6-二氯-4-幾苯基今乳基冬氟苯基甲基硫基喊淀_ 4-基）_N_H-咪唑（F14.2) 類似實例F1.1中所述之反應’但以E14·2開始，獲得Π4.2， 59%產率。 MS ： Μ 二 553 (API.)，551 (API-) 實例F14.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-芊氧基-4-氟苯基)_5-(2-甲基硫基 嘧啶-4_基咪唑（F14.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε14·3開始，獲得FR3， 65%產率。 MS ： Μ = 567 (API+)? 565 (API-) 實例F15.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-苄氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶_4_ 基）义11_咪唑（Π5·1) 實例F15.2 2-(2,6-二氣-4-護苯基）-4-(3-苄氧基-4-甲基苯基）_5_(2_甲基硫基痛 啶-4-基）-N_H-咪唑（F15.2) 類似實例FL1中所述之反應，但以E15.2開始5獲得F15>2， 87%產率。 MS ： Μ - 549 (ΑΡΙ+), 547 (API-) 84419 -84- 1260984 實例F15.3 2_(2,6_二氯-4-羥甲基苯基）-4-(3-苄氧基_4_甲基苯基）_5_(2_甲基硫 基嘧啶-4-基咪唑（F15.3) 類似實例F1.1中所述之反應，但以E15.3開始，獲得F15.3， 83%產率。 MS ： Μ = 563 (ΑΡΙ+)，561 (API-) 實例F16.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基） 咪唑(F16.1) 實例F16.2 2_(2,6_二氯·4_羥苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4_基)_ N-H-咪唑（F16.2) 實例F16.3 2-(2,6-二氣_4_羥甲基苯基)-4-(3-甲基硫苯基)_5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基）_N-H-咪唑（F16.3) 實例F17.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲基硫基嘧啶-4-基）-Ν·Η-咪唑(F17.1) 類似實例F1.1中所述之反應，但以Ε17.1開始，獲得F17.1， 99%產率。 MS ： Μ = 437 (API+)? 435 (API-) 實例F17.2 2-(2,6_二氣_4-經苯基)-4-(3-乙決基苯基)-5_(2_甲基硫基喊淀-4-基）_ N-羥基-咪唑（F17.2) 84419 -85- 1260984 實例F17.3 2 (2,6-—氣-4-羥甲基苯基)_4_(3_乙炔基苯基)_5_(2_甲硫基_嘧啶_4_ 基)-N-喪基-味嗤 風類”（輿亞砜類）之合成 實例G1.1 2_(2,6_二氣苯基)-4_(3_溴苯基)_5_(2_甲烷磺醯基嘧啶_4_基)·ν_Η-咪 唑(G1.1) 於44.3克（90.0毫莫耳）FL1在2·15升甲醇中之溶液内，添加 116.2克（189毫莫耳）oxoneTM在17升水中之溶液。在室溫下攪 拌5小時後，蒸餾出甲醇，將殘留物以醋酸乙酯溶解，以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發至乾 涸。使殘留物於Si膠上層析（正-庚烷/醋酸乙酯梯度液3 : 1 至 1 : 1)，產生 34.1 克（72% ) G1.1，熔點 231-233°C。 MS ： Μ = 525 (ESI+)，Μ = 523 (ESI-)· LHzNMRi25() MHz, CDC%):主要互變異構物（57% ) 5 = 3.35 (s，3H， CH3 )，7.3-7.7 (m，6Hm Ar-H)，7.84 (t，1H，2-H-Br-Ph)，8.64 (d，1H，6-H-嘧淀）， 11.2(s, 1H，NH). 第 2 種互變異構物（43% ) 5 = 2.92 (s，3H，CH3 )，7.3-7.7 (m，5H，Ar-H)， 7.74 (t，1H，2-H_Br-Ph)，8_23 (d，1H，5-H-嘧啶），8.81 (d，1H，6-H-嘧啶）， 10.4(s，1H，NH)· 實例G1.2 2-(2,6-二氣_4-羥苯基>4-(3_溴苯基)-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶_4_基）_N-Η-咪唑(G1.2) 類似實例GL1中所述之反應’但以F1·2開始，獲得G1.2，70 84419 -86- 1260984 %產率。 MS ： Μ = 541 (ΑΡΙ+)，539 (API-) 實例G1.3 2-(2,6-二氯-4-經甲基苯基)4-(3-溪苯基)-5-(2-甲虎績酿基喊淀-4-基)-N-H·咪唑（G1-3) 類似實例G1.1中所述之反應’但以F1·3開始’獲得G1·3，7 %產率。 MS ： Μ - 555 (ΑΡΙ+), 553 (API-) 實例G1.4 2_(2,6_二氯-4-(2·甲氧基-乙氧基甲氧基）苯基)-4_(3-溴苯基)_5-(2_甲 烷磺醯基嘧啶-4-基)-N-H-咪也(G1.4) 類似實例G1.1中所述之反應’但以F1·4開始’獲得G1·4 ’ 86 %產率。 MS ： Μ = 629 (ΑΡΙ+)，627 (API-) 實例G2.1 2-(2,6_二氣苯基）-4-(3-破苯基)-5·(2-甲燒績酿基喊淀_4_基）_N-H-咪 唑（G2.1) 類似實例G1.1中所述之反應’但以F2.i開始’獲得G2.i ’ 4 %產率。 MS ·· Μ - 571 (ΑΡΙ+), 569 (API-) 實例G2.2 2·(2,6_二氯_4·經苯基）-4-(3_琪苯基)_5-(2_甲燒績醯基喊淀-4_基）·Ν· Η-咪唑（G2.2) 類似實例G1.1中所述之反應’但以F2·2開始’獲得G2.2 ’ 40 84419 -87- 1260984 %產率。 MS ： Μ = 587 (ΑΡΙ+), 585 (API-) 實例G2.3 2·(2,6-二氣-4-經甲基苯基破苯基）-5_(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)_N-H_咪唑(G2J) 類似實例GU中所述之反應，但以F2·3開始，獲得G2.3，88 %產率。 MS ： Μ = 601 (ΑΡΙ+)，599 (ΑΡΙ_) 實例G3.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2_甲烷磺醯基嘧啶-4-基)-Ν-Η_咪 唑(G3.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F3·1開始，獲得G3.1，89 %產率。 MS ： Μ = 481 (ΑΡΙ+)，479 (API-) 實例G3.2 2-(2,6_二氣-4-幾苯基;HK3-氣苯基)-5-(2-甲燒續酿基喊淀-4•基 Η·咪唑(G3.2) 實例G3.3 2-(2,6-二氣-4邊甲基苯基氯苯基)·5·(2-甲燒續酿基’淀_4_ 基)-Ν-Η-咪唑（G3.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F3·3開始，獲得G3.3，62 %產率。 MS : Μ = 511 (ΑΡΙ+), 509 (API-) 實例G4.1 84419 -88- 1260984 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲燒續酿基响淀-4-基)-N-Η-咪唑（G4.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.1開始，獲得G4.1，73 %產率。 MS ： Μ 二 551 (ΑΡΙ+)，549 (API-) 實例G4.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲烷磺醯基-喊啶-4-基)-N-H-咪唑（G4.2) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.2開始，獲得G4.2，91 %產率。 MS ： Μ = 567 (API+), 565 (API-) 實例G4.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基)_5_(2_甲烷磺醯基-嘧 淀-4·基）-N_H-味嗅（G4.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.3開始，獲得G4.3，24 %產率。 MS ： Μ = 581 (ΑΡΙ+)，579 (API-) 實例G4.4 2-(2,6-二氣-4-[甲氧羰基甲氧基]苯基）-4-(3_苄氧基苯基）_5_(2-甲 烷磺醯基-嘧啶-4-基）_Ν_Η·咪唑(G4.4) 實例G4.5 2-(2,6-二氣-4-(2_夢至乙氧基）苯基）-4_(3-爷氧基苯基）各(2_甲烷磺醯 基嘧啶_4_基）·Ν_Η-咪唑(G4.5) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.5開始，獲得G45，94 84419 -89- 1260984 %產率。 MS ·· Μ = 611 (ΑΡΙ+)，609 (API-) 實例G4.6 2-(2,6-二氣-4-(2-羧基甲氧基）苯基)_4·(3-爷氧基苯基甲烷磺 醯基嘧啶-4-基）咪唑（G4.6) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.6開始，獲得G4.6，79 %產率。 MS ： Μ = 625 (ΑΡΙ+)，623 (API-) 實例G4.7 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,2-二甲基-[1，3]_二氧伍園_4-基甲氧基）苯 基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲燒續酿基喊淀-4-基咪峻（G4.7) 實例G4.7.1 (R) _2-(2,6_二氣-4_(2,2-二甲基-[1，3]·二氧伍園-4-基甲氧基）苯基）·4· (3Κ乳基苯基）-5-(2-甲燒績酿基喊淀-4-基）_Ν_Η-味吐（G4.7.1) 實例G4.7.2 (S) _2-(2,6-二氣-4-(2,2_二甲基-[1，3】-二氧伍園·4_基甲氧基）苯基）·4· (3-芊氧基苯基）-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4_基）-Ν-Η-咪唑（G4.7.2) 實例G4.8 2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-芊氧基苯基）-5·(2-甲 烷磺醯基-嘧啶-4-基）-Ν_Η-咪唑(G4.8) 實例G4.8.1 (R)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-甲烷磺醯基_嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.8.1開始，獲得G4.8.1 84419 -90- 1260984 ，99%產率。 MS ： Μ 二 641 (ΑΡΙ+)，639 (API-) 實例G4.8.2 (S)-2-(2,6_二氣_4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4_(3-苄氧基苯基)-5-(2-甲燒續酿基_痛淀-4-基味吐(G4.8.2) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.8.2開始，獲得G4.8.2 ，90%產率。 MS ： Μ = 641 (API+)? 639 (API-) 實例G4.9 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基)-5·(2-甲燒續酿基-喊症-4-基）-N-H-味峻（G4.9) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.9開始，獲得G4.9，91 %產率。 MS = 657 (API+)? 655 (API-) t例 G4.10 2-(2,6-二氣-4-甲基硫苯基)-4-(3•苄氧基苯基)_5_(2_甲燒亞續酿基_ 嘧啶 _4_基）-N-H_咪唑（G4.10) 丨J G4.ll 2-(2,6_二氯-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4_(3-芊氧基苯基)_5_(2_甲烷亞 磺醯基嘧啶_4_基）-N-H-咪唑（G4.ll) 於400毫克（0.7毫莫耳）柯.11在6毫升二氯甲烷/醋酸乙醋（1 :1)中之-40°C溶液内，添加216毫克（0.7毫莫耳）MCpBA。於_4〇 它下2小時後’使混合物溫熱至室溫。將此溶液以水/醋酸 乙酯洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留物管柱層 84419 -91 - 1260984 析，回收180毫克（44%)G4.11。 MS ： Μ = 597 (API+), 595 (API-) 實例G4.12 2-(2,6-二氣-4-甲院續酿基苯基)-4-(3-爷氧基苯基）-5-(2-甲虎磺酿 基-嘧啶_4_基)_N_H-咪唑（G4.12) 實例G4.13 2-(2,6_二氣-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-甲燒績酿
基嘧啶-4-基）_N_H_咪唑（G4.13) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.13開始，獲得G4.13 79%產率。 MS ： Μ = 606 (API+), 604 (API-) 實例G4.14 2-(2,6-二氯-4-(N-嗎福淋基）甲基苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5·(2_甲基 硫基嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑（G4.14) 實例G4.15
2_(2,6_二氣-4-乙氧羰基甲硫基甲基苯基苄氧基苯基)_5_(2_ 甲燒橫酿基-痛淀-4·基)-Ν_Η-味峻（G4.15) 實例G4.16 2-(2,6_二氣_4_羥乙基硫基甲基苯基）-4-(3_苄氧基苯基）_5必甲基 硫基嘧啶-4-基）-Ν_Η-咪唑（G4.16) 實例G4.17 2-(2,6_二氣-4-(Ν_嗎福ρ林基乙胺基甲基）苯基）_4_(3_爷氧基苯基) (2-甲烷-績醯基嘧啶-4_基）_Ν_Η-咪唑（G4.17) 實例G4.18 84419 -92- 1260984 2-(2,6-二氯-4-(2-羥基小羥甲基-乙氧基)-苯基）-4-(3-爷氧基苯基)_ 5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（G4.18) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F4.18開始，獲得G418， 82%產率。 MS ： Μ = 641 (API+) 實例G4.19 2-(2,6-二氣-4-[3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2-(第三-丁基二 甲基矽烷基氧基-甲基V丙氧基卜苯基H-(3•芊氧基苯基)_5_(2•甲 烷磺醯基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.19) 實例G5.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(3-羥苯基)_5-(2_甲烷磺醯基嘧啶_4_基)-N-H-咪 唑(G5.1) 實例G5.2 2·(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(3-每苯基)-5-(2-甲燒績酿基响淀_4_基） H_咪唑（G5.2) 實例G5.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3-羥苯基）-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基）肩-11_咪唑（G5.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F5.3開始，獲得G5.3，81 %產率。 MS ： Μ = 491 (API+)? 489 (API-) 實例G6.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基咪唑（G6.1) 84419 -93 - 1260984 類似實例G1 1中所述之反應，但以F6.1開始，獲仔G6.1 ’ 80 %產率。 MS ： Μ = 505 (API+), 5〇3 (API-) 實例G6.2 2-(2,6·二氣-4-羥苯基）-4-(3_甲氧基甲氧苯基)_5_(2_甲烷磺醯基嘧 啶-4_基）_Ν_Η_咪唑（G6.2) 類似實例G1.1中所述之反應’但以F6.2開始，獲得G6.2 ’ 53 %產率。 MS ： Μ -521 (ΑΡΙ+Χ 519 (API-) 實例G6.3 2-(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲烷磺醯 基嘧啶-4_基）_N-H-咪唑（G6.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F6.3開始，獲得G6.3，58 %產率。 MS ： Μ = 535 (API+)? 533 (API-) 實例G6.4 2-(2,6-二氯-4-[甲氧羰基甲氧基】苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（G6.4) 實例G6.5 2-(2,6-二氣-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5-(2-甲烷 磺醯基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（G6.5) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F6.5開始，獲得G6.5，85 %產率。 MS ： Μ = 565 (API+), 563 (API-) 84419 -94- 1260984 實例G6.6 2_(2,6-二氯-4-(2-羧基甲氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5-(2-甲 燒I續酿基-喊淀_4_基）味吐（G6.6) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F6.6開始，獲得G6.6，58 %產率。 MS ： Μ - 579 (ΑΡΙ+), 577 (API-) 實例G6.7 (外消旋)_2-(2,6-二氯-4-(2,2-二甲基_[1，3】_二氧伍園-4_基甲氧基）苯 基)_4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-甲烷磺醯基嘧啶-4_基）_N-H-咪唑 (G6.7) 實例G6.7.1 (R) _2_(2,6-二氣-4_(2,2-二甲基 _[1，3]_二氧伍園 _4_基甲氧基）苯基）-4-(3_甲氧基甲氧苯基）-5-(2-甲燒績醯基难淀_4_基咪嗤 (G6.7.1) 實例G6.7.2 (S) _2-(2,6_二氣_4-(2,2-二甲基-[1，3】_二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）-4-(3-甲乳基甲氧苯基）-5_(2_甲娱;續酿基喊淀_4_基咪咬 (G6.7.2) 實例G6.8 (外消旋)·2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)—4-(3_甲氧基甲氧 苯基)_5_(2_甲烷磺醯基-喊啶_4_基)_N_H_咪唑（G6.8) 實例G6.8.1 (R)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二經基丙氧基）苯基）_4_(3_甲氧基甲氧苯基 )-5_(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基)·Ν-Η_咪唑（G6.8.1) 84419 -95 - 1260984 實例G6.8.2 (S)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_ 5-(2_甲烷磺醯基-喊啶-4-基）咪唑（G6.8.2) 實例G6.9 2-(2,6·二氯-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基)-4-(3_甲氧基甲氧苯 基）_5_(2_甲烷磺醯基嘧啶-4-基）·Ν_Η-咪唑（G6.9) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F6.9開始，獲得G6.9，77 %產率。 MS ： Μ = 611 (ΑΡΙ+Χ 609 (API-) 實例G6.10 2-(2,6_二氣甲烷亞磺醯基苯基）_4_(3-甲氧基甲氧苯基）_5_(2_甲 烷亞磺醯基嘧啶-4-基）_N-H-咪唑（G6.10) 類似實例G4.ll中所述之反應，但以F6.10開始，獲得G6.10 ，56%產率。 MS ·· Μ = 551 (ΑΡΙ+Χ 549 (API-) 實例G7.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4’-氰基苄基氧基1苯基）-5-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基）咪唑（G7.1) 實例G7.2 2-(2,6-二氣·4-羥苯基）-4-(3-[4’-氰基苄基氧基]苯基）-5-(2-甲烷·磺 醯基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（G7.2) 實例G7.3 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4Ϋ-氰基芊基氧基1苯基)-5-(2-甲烷 磺醯基·嘧啶_4_基）-Ν_Η·咪唑(G7.3) 84419 -96- 1260984 實例G7.4 2-(2,6-二氯-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3_[4’-氰基苄基氧基】苯基）_5_ (2-甲烷績醯基嘧啶-4-基咪峻（G7·4) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F7·4開始，獲得G7.4，81 %產率。 MS ： Μ = 636 (API+), 634 (API-) 實例G8.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4’-氯芊基氧基]苯基）_5-(2-甲烷磺醯基-嘧 啶-4-基）咪唑（G8.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F8.1開始，獲得G8.1，47 %產率。 MS ： Μ = 587 (ΑΡΙ+)，585 (API-) 實例G8.2 2-(2,6_二氣_4_幾苯基）-4-(3-[4，-乳卞基乳基】苯基）-5-(2_甲燒續酿基 嘧啶_4_基）_N_H-咪唑（G8.2) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F8.2開始，獲得G8.2，68 %產率。 MS ： Μ = 603 (API+)? 601 (API-) 實例G8.3 2-(2,6-二氣_4-羥甲基苯基)_4-(3-[4’-氯苄基氧基】苯基)-5-(2-甲烷磺 醯基_嘧啶_4_基）-N-H-咪唑（G8.3) 實例G9.1 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3-[4，-甲氧基芊氧基]苯基）-5-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（G9.1) 84419 -97- 1260984 實例G9.2 2-(2,6-二氯-4·羥苯基)-4-(3-[4’-甲氧基苄氧基】苯基）-5-(2-甲烷磺醯 基嘧啶-4-基）咪唑（G9.2) 實例G9.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基苄氧基]苯基)-5-(2-甲烷 磺醯基嘧啶-4-基）-N-H·咪唑（G9.3) 實例G10.1 2_(2,6_二氯苯基）-4-(3-烯丙氧基苯基）-5-(2•甲烷磺醯基嘧啶-4-基 )-N-H-咪唑（G10.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F10.1開始，獲得G10.1， 75%產率。 MS ： Μ = 501 (API+)? 499 (API-) 實例G10.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲烷績醯基嘧啶一 4-基）-N_H_咪唑（G10.2) 實例G10.3 2-(2,6-二氣-4-#呈甲基苯基H-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲烷磺醯基_ 嘧啶-4-基）_N_H-咪唑（G10.3) 實例G11.1 2·(2,6-二氣苯基)-4-(4-氯苯基)-5_(2_甲烷磺醯基嘧啶_4_基）_N-H_咪 唑（G11.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F1U開始，獲得Gll,l， 87%產率。 MS ： Μ = 481 (ΑΡΙ+)，479 (API-) 84419 -98- 1260984 實例G11.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）_4_(4_氣苯基)-5-(2_甲烷磺醯基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（G11.2) 實例G11.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲烷磺醯基-嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（G11.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F11.3開始，獲得G11.3， 99%產率。 MS ： Μ -511 (ΑΡΙ+Χ 509 (API-) 實例G12.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氟苯基)_5-(2_甲院績酿基喊淀_4_基）-N-H-味 唑（G12.1) 實例G12.2 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(4_氟苯基)_5·(2_甲烷磺醯基嘧啶_4_基）-N_ Η-咪唑（G12.2) 實例G12.3 2-(2,6_二氣·4_經甲基苯基）-4-(4-氟苯基）_5-(2-甲燒續酿基-痛淀_4_ 基咪唑（G12.3) 實例G13.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氯基-3-甲氧苯基）-5-(2•甲烷磺醯基嘧啶冬 基）·Ν-Ημ^ 唑（G13.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F13,l開始，獲得G13.1， 53%產率。 MS ： Μ = 509.01 (ΑΡΙ+), 507 (API-） 84419 -99- 1260984 實例G13.2 2-(2,6_二氣-4_羥苯基）-4_(4_氣基-3-甲氧苯基)-5-(2-甲烷磺醯基-嘧 啶 _4_基咪唑（G13.2) 實例G13.3 2-(2,6-二氯-4_幾甲基苯基)_4-(4-氯基-3-甲氧苯基)-5-(2-甲烷-磺醯 基嘧啶-4_基)-N-H·咪唑(G13.3) 實例G14.1 2_(2,6_二氣苯基）-4-(3-苄氧基-4-氟苯基）-5_(2_甲烷磺醯基嘧啶_4_ 基）-N_H-咪唑（G14.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F14.1開始，獲得G14.1， 61%產率。 MS ： Μ = 569 (ΑΡΙ+)，567 (API-) 實例G14.2 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4_(3-爷氧基-4_氟苯基)_5_(2_甲烷-績醯基嘧 啶-4_基）_Ν_Η·咪唑（G14.2) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F14.2開始，獲得G14.2， 84%產率。 MS ·· Μ = 585 (ΑΡΙ+)? 583 (API-) 實例G14.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-苄氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲烷磺醯 基-喊啶_4_基）-N-H-咪唑（G14.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F14.3開始，獲得G14.3， 80%產率。 MS ： Μ = 599 (ΑΡΙ+)，597 (API-) 84419 -100- 1260984 實例G15.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-字氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲虎確酿基喊症-4-基）_N_H-咪唑（G15.1) 實例G15.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)·4-(3-苄氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲烷-磺醯基 喊淀-4-基）_N_H-味也（G15.2) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F15.2開始，獲得G15.2， 40%產率。 MS ： Μ = 581 (ΑΡΙ+Χ 579 (API-) 實例G15.3 2-(2,6-二氣-4_經甲基苯基)_4-(3-爷氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲娱;橫 醯基-嘧啶-4_基）_N-H-咪唑（G15.3) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F15.3開始，獲得G15.3， 61%產率。 MS ： Μ = 595 (API+)? 593 (API-) 實例G16.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-甲基硫苯基）-5-(2-甲燒亞績醯基喊咬冬基 )-N_H_咪唑（G16.1) KK-一鼠本基）-4-(3-甲基硫本基V5-(2-甲燒亞續驢基密咬-4-基 VN-經基-味唾（G16.1.1) 於480毫克（1毫莫耳）Ε16·1在3毫升二氯甲烷中之溶液内， 於〇°C下，添加246毫克（1毫莫耳）3-氯過苯甲酸在7毫升二氯 甲烷中之溶液，並在此溫度下攪拌6小時。以5%碳酸氫納 水溶液與水（各0°C )洗滌後，以硫酸鈉使有機層脫水乾燥， 84419 1260984 並蒸發至乾涸，而得470毫克G16.1.1 (96% )。 MS ： 475 (API+)5 473 (API-) 實例G16.2 2_(2,6_二氣-4-經苯基)-4-(3-甲基硫苯基)_5-(2- T燒亞橫酿基淀 -4-基）_Ν·Η_咪唑（G16.1) 實例G16.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-甲烷亞磺醯基_ 嘧啶-4-基)咪唑（G16.1) 實例G17.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2•甲烷磺醯基嘧啶·4_基)-N_ Η·咪唑（G17.1) 類似實例G1.1中所述之反應，但以F17.1開始，獲得G17.1， 98%產率。 MS ： Μ = 469 (API+) 實例G17.2 2_(2,6_二氣_4_教苯基）-4-(3-乙決基苯基）-5-(2-甲燒續酿基-喊淀·4_ 基）_Ν_Η-咪唑（G17.1) 實例G17.3 2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3•乙炔基苯基)-5-(2-甲烷磺醯基-嘧 啶-4-基）-N-H-咪唑（G17.1) Η ”2,6-二氯笨基咪唑胺基嘧啶類”之合成 實例Η1.1.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-溴苯基)_5_(2_[3_羥丙基胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η· 咪唑(H1.1.1) 84419 -102- 1260984 將52.4毫克（〇·1〇毫莫耳）G1.1與120.2毫克（1.60毫莫耳）3_胺基__ 1- 丙醇加熱至1UTC，歷經60分鐘。於RP 18上藉預備等級 HPLC/MS純化（甲醇-水-梯度液），產生35.5毫克（68% ) H1.1.1。 MS ： Μ = 520 (API+) 實例Hl.1.2 2_(2,6_二氣苯基)-4_(3-溪苯基)-5-(2·[2-喪乙基胺基]喊淀_4_基） 咪唑(Η1·1·2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以2-胺基乙醇開始，獲 得 Η1.1.2，43% 產率。 MS ： Μ = 506 (API+) 實例Hl.1.3 2- (2,6-二氯苯基）-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3_曱氧基丙胺基】喊啶-4-基）_ N-H-咪唑(H1.1.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以3-甲氧基小胺基丙烷開 始，獲得H1.1.3，83%產率。 MS ： Μ = 534 (API+) 實例Η1·1·4 2-(2,6-二氯苯基）冰(3-溪苯基）-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】喊淀基）_ N-H_咪唑（H1.1.4) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以2_甲氧基小胺基乙烷開 始，獲得Η1·1·4，69%產率° MS ： Μ = 520 (API+) 實例 (外消旋)-2-(2,6-二氯苯基溴苯基)-5-(2-〇二經基丙胺基卜 84419 -103- 1260984 啶-4-基)-N-H-咪唑（Η1·1·11) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以4-胺基丁酸第三-丁酯 開始，獲得H1.1.11，25%產率。 MS ： Μ 二 604 (ΑΠ+) 實例 Η1.1.12 2-(2,6_二氯苯基)_4_(3_溴苯基)-5-(2-[3_羧基丙胺基】喊啶_冬基) 咪唑(Η1·1·12) 於50毫克（80微莫耳）Η1·1.11中，添加1毫升1.96克ΚΟΗ在2.5 毫升水與5毫升乙醇中之溶液’並將混合物加熱至1 l〇°C，歷 經4小時。移除醇，並使沉澱物溶於水中，及添加HC1，直 到達成pH 1為止。以二氯甲烷萃取後，使有機層蒸發至乾涸 ，並使殘留物於在RP 18上藉預備等級HPLC/MS純化（甲醇-水_ 梯度液），回收20.5毫克（47%)Η1·1·12。 MS ： Μ = 548 (API+) 實例Hl.2.1 2-(2,6-二氣_4_幾苯基)-4-(3_溪苯基)-5-(2-[3-幾丙基胺基】嘧啶_4_基 )_N_H_咪唑（H1.2.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1.2開始，獲得H1.2.1 ，76%產率。 MS ： Μ = 536 (API+) 實例Hl.2.2 2-(2,6-二氣-4·幾苯基)-4-(3-溪苯基)-5·(2-[2邊乙基胺基]-痛淀冰基 )_Ν-Η_咪唑(Η1.2.2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G1·2與2-胺基乙醇開始 84419 -106- 1260984 ，獲得Hl.2.2，78%產率。 MS ： Μ = 522 (ΑΡΙ+) 實例Hl.2.3 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-溴苯基)-5_(2_[3_甲氧基丙胺基卜嘧啶-4-基)_Ν·Η_咪唑（H1.2.3) 類似實例H1.L1中所述之反應，但以G1.2與3-甲氧基-1-胺基 丙烷開始，獲得Η1.2.3，84%產率。 MS ： Μ = 550 (API+) 實例Hl.2.4 2-(2,6_二氣_4_幾苯基)-4_(3_溴苯基)_5-(2_[2_甲氧基乙胺基】·嘧啶-4_ 基)-N-H_咪唑(Η1·2·4) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G1.2與2-甲氧基-1-胺基 乙烷開始，獲得H1.2.4，75%產率。 MS ： Μ = 536 (API+) 實例Hl.2.5 (外消旋)-2·(2,6_二氯-4-羥苯基)-4_(3-溪苯基)-5-(2_[2,3_二羥基丙基 _胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H1.2.5) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以GL2與（外消旋）-2,3-二 羥基丙胺開始，獲得Η1·2·5，66%產率。 MS ·· Μ = 552 (ΑΡΙ+) 實例Hl.3.1 2·(2,6-二氣-4-經甲基苯基)_4_(3_溴苯基)_5·(2_[3-經丙基-胺基]喊啶 -4-基)·Ν_Η_咪唑（Η1.3.1) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G1.3開始，獲得Η1.3.1 84419 -107- 1260984 ，58%產率。 MS ： Μ = 550 (ΑΡΙ+) 實例Hl.3.2 2-(2,6-二氣_4-經甲基苯基)_4_(3-溪苯基)-5-(2-[2邊基乙胺基】痛啶 -4-基）-N_H_咪唑（Η1·3·2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G1.3與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η1.3.2，60%產率。 MS ： Μ = 536 (API+) 實例Hl.3.3 2-(2,6_二氣-4_獲甲基苯基)-4_(3-溴苯基)_5-(2·【3_甲氧基丙基-胺基】 嘧啶 _4_基)_Ν-Η_咪唑(Η1.3.3) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G1.3與3-甲氧基小胺基 丙烷開始，獲得Η1.3.3，55%產率。 MS ： Μ = 564 (API+) 實例Hl.3.4 2_(2,6_二氣-4_羥甲基苯基)_4-(3-溴苯基)-5-(2-【2-甲氧基-乙胺基】嘧 淀-4_基）_]\_11_咪咬（H1.3.4) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1.3與2-甲氧基小胺基 乙烷開始，獲得H1.3.4，55%產率。 MSj^M = 550 (API+) 复羞H1.3.5 2_(2,6_二氣-4_羥甲基苯基)-4_(3-溴苯基)-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基卜 喊啶 _4_基）_N-H_咪唑(H1.3.5) i^LHl.4.1 84419 -108- 1260984 2-(2,6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）甲基苯基)_4-(3-溴苯基）_ 5-(2-[3-羥丙基-胺基】嘧啶-4_基)-N-H-咪唑（Η1·4·1) 類似實例Η1_1·1中所述之反應，但以G1.4開始，獲得ηια1 ，62%產率。 MS ： Μ - 622 (ΑΡΙ+) 實例Hl.4.2 2_(2,6·二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）甲基苯基)_4_(3_溴苯基）_ 5-(2_[2_羥乙基-胺基】嘧啶-4-基)-N_H-咪唑（Η1·4·2) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G1.4與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η1.4.2，18%產率。 MS ： Μ = 608 (API+) 實例Hl.4.3 2-(2,6_二氣-4-(2-甲氧基-乙乳基甲乳基）甲基苯基）-4-(3-溪苯基）_ 5·(2_[3-甲氧基-丙胺基I嘧啶-4-基）·Ν-Η_咪唑（Η1·4·3) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G1.4與3-甲氧基-1-胺基 丙烷開始，獲得Η1.4.3，13%產率。 MS ： Μ = 636 (API+) 實例Hl.4.4 2-(2,6-二氣-4-(2_甲氧基-乙氧基甲氧基）甲基苯基)-4-(3-溴苯基）-5-(2_[2_甲氧基乙胺基】嘧淀_4_基）-N_H-咪唑（Η1·4·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G1.4與2-甲氧基-1-胺基 乙烷開始，獲得Η1.4.4，4%產率。 MS ： Μ - 622 (ΑΡΙ+) 實例Hl.4.5 84419 -109- 1260984 2-(2,6-二氣-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基）苯基）-4-(3-溴苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺基]嘧啶斗基)-N-H-咪唑(Η1·4·5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G1.4與（外消旋）-2,3-二 羥基丙胺開始，獲得Η1.4.5，25%產率。 MS ： Μ = 638 (ΑΡΙ+) 實例Η2.1.1 2_(2,6_二氣苯基)-4-(3-琪苯基)_5-(2·[3-羥丙基胺基】喊啶_4_基)-Ν_Η_ 咪唑(Η2.1.1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G2·1開始，獲得Η2.1.1 ，52%產率。 MS ： Μ = 566 (API+) 實例H2.1.2 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-破苯基)_5_(2_[2_羥乙基胺基】喊啶-4_基）_Ν-Η· 咪唑（Η2.1.2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G2·1與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η2.1.2，59%產率。 MS ： Μ = 552 (API+) 實例H2.1.3 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-破苯基)-5·(2-【3-甲氧基丙胺基】喊啶·4-基）_ Ν·Η-咪唑(Η2.1.3) 實例Η2.1.4 2-(2,6_二氯苯基）-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H2.1.4) 實例H2.1.5 84419 1260984 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（Η2·1·5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G2.1與2,3-二羥基丙胺 開始，獲得Η2.1.5，58%產率。 MS ： Μ = 582 (ΑΡΙ+) 實例Η2.2.1 2-(2,6-二氣·4_經苯基）-4-(3-破苯基）-5_(2-[3_起丙基胺基]喊淀-4-基 )_N_H-咪唑(H2.2.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G2.2開始，獲得H2.2.1 ，49%產率。 MS ： Μ = 582 (API+) 實例H2.2.2 2-(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(3-琪苯基)-5_(2-[2_經乙基胺基】_喊淀_4_基 )-N-H_咪唑（Η2·2·2) 類似實例HI.U中所述之反應，但以G2.2與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η2·2.2，49%產率。 MS ： Μ = 568 (API+) 實例H2.2.3 2_(2,6_二氣-4-羥苯基)-4-(3-破苯基)-5-(2_丨3-甲氧基丙胺基】-嘧啶·4-基)-N_H-咪唑(H2.2.3) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G2.2與3-甲氧基小胺基 丙烷開始，獲得Η2.2·3，61%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 實例H2.2.4 84419 -Ill - 1260984 2_(2,6_二氣_4_經苯基)-4-(3-碘苯基)_5-(2-[2_甲氧基乙胺基]嘧啶-4_ 基）-N_H-咪唑（Η2·2·4) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G2.2與2-甲氧基-1-胺基 乙烷開始，獲得H2.2.4，52%產率。 MS ： Μ = 582 (ΑΡΙ+) 實例Η2.2.5 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】-嘧啶― 4-基）-Ν-Η_咪唑(Η2·2·5) 類似實例H1.L1中所述之反應，但以G2_2與2,3-二羥基丙胺 開始，獲得Η2·2·5，39%產率。 MS ： Μ = 598 (API+) 實例H2.3.1 2-(2,6_二氣-4_經甲基苯基)-4-(3-蛾苯基)-5-(2-丨3邊丙基·胺基】喊淀 4-基）_N-H_咪唑（Η2·3·1) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G2.3開始，獲得Η2·31 ，34%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 2_(2,6_二氣-4邊苯基)_4_(3_琪苯基)-5-(2-丨2邊乙基胺基卜嘧咬_4•基 )-Ν-Η-咪唑（Η2·3·2) 類似實例Hl_l.l中所述之反應，但以G2_3與2-胺基乙醇開如 ，獲得Η2.3.2，36%產率。 MS L.M = 582 (API+) tjNH2.3.3 84419 -112- 1260984 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-蛾苯基)_5-(2_[3-甲氧基丙胺基]-响淀_4_ 基）-N_H_咪唑（H2.3.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應’但以G2·3與甲氧基小胺基 丙烷開始，獲得H2.3.3，35%產率。 MS ： Μ = 610 (ΑΡΙ+) 實例Η2.3.4 2-(2,6-二氣_4_#呈苯基)-4-(3-碘苯基)_5-(2_丨2-甲氧基乙胺基】·嘧啶-4_ 基）-Ν_Η•咪唑（Η2·3·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G2.3與2-甲氧基小胺基 乙烷開始，獲得Η2.3.4，20%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 實例H2.3.5 2-(2,6-二氯-4-護苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-【2,3-二羥基丙胺基】·嘧啶-4-基）_乂11_咪唑（H2.3.5) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G2.3與2,3-二羥基丙胺 開始，獲得H2.3.5，27%產率。 MS ： Μ = 612 (ΑΡΙ+) 實例Η3.1.1 2_(2,6-二氣苯基)_4-(3-氯苯基)_5·(2-[3_羥丙基胺基】痛啶_4-基)_Ν_Η-咪唑（Η3.1.1) 實例Η3.1.2 2_(2,6-一氣苯基)-4-(3-氣苯基)-5_(2-[2·經乙基胺基】喊淀基)-Ν_Η· 咪唑（Η3.1.2) 實例Η3.1.3 84419 -113 - 1260984 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-氯苯基）-5_(2-[3_甲氧基丙胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H3.1.3) 實例H3.1.4 2_(2,6_二氯苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2-[2_甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H3.1.4) 實例H3.1.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣苯基）-4_(3-氣苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺 基]嘧啶-4-基）_N-H-咪唑(Η3·1·5) 實例Η3.1.6 (R) -2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-氣苯基)_5-(2-[2,3-二羥基丙胺基卜嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H3.1.6) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G3.1與（R)-2,3-二羥基丙 胺開始，獲得H3.1.6，25%產率。 MS ： Μ = 492 (API+) 實例H3.1.7 (S) -2-(2,6c氣苯基)_4-(3_溴苯基)_5_(2_[2,3_二羥基丙胺基】·嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H3.1.7) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G3.1與⑻-2,3-二羥基丙 胺開始，獲得H3.1.7，35%產率。 MS ： Μ = 492 (API+) 實例H3.2.1 2-(2,6_二氯_4·經苯基)·4_(3_氣苯基)-5-(2-[3_經丙基胺基】-喊淀-4-基 )-Ν-Η_咪唑（Η3.2.1) 實例Η3.2.2 84419 -114- 1260984 2-(2,6_二氯·4-羥苯基)-4-(3-氣苯基)-5_(2-[2-羥乙基胺基卜嘧啶_4-基 咪唑（Η3·2·2) 實例Η3.2.3 2·(2,6-二氣-4-#至苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2-[3·甲氧基丙胺基】-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.3) 實例H3.2.4 2-(2,6-二氣-4-起苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】·响淀-4-
基）_N_H_咪唑（H3.2.4) 實例Η3·2·5 (外消旋)-2_(2,6·二氣_4_羥苯基)-4-(3-氣苯基)_5_(2-【2,3-二羥基丙基 -胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑(Η3.2.5) 實例Η3.3.1 2-(2,6-二氣-4_經甲基苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2_[3-羥丙基胺基】嘧啶· 4-基味吨（H3.3.1) 實例Η3·3·2 基胺基】喊淀_
2-(2,6-二氣_4_起曱基苯基)-4-(3-氣苯基)_5·(2-[2-經乙 4_基）唑（Η3.3.2) 實例Η3.3.3 2-(2,6-二氣-4_羥甲基苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】嘧 啶 _4•基）-]\-11_咪唑（H3.3.3) 實例Η3·3·4 2_(2,6_二氣-4_羥甲基苯基)-4-(3-氣苯基)_5-(2_[2-甲氧基乙胺基】喊 啶-4-基）-Ν-Η-咪唑（Η3.3.4) 實例Η3.3.5 84419 -115 - 1260984 (夕卜消旋)-2-(2,6-二氯-4-經甲基苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2-[2,3-二幾基 丙基-胺基】嘧啶-4-基）_N-H-咪唑(Η3·1·5) 實例Η3·3·6 (R) -2-(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-氣苯基)-5-(2-[2,3·二羥基丙基_ 胺基]嘧啶斗基）_Ν-Η-咪唑(Η3·3·6) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G3.1與⑻-2,3-二羥基丙 胺開始，獲得Η3.1.6，55%產率。 MS ： Μ = 522 (API+) 實例H3.3.7 (S) -2_(2,6·二氣-4-羧甲基苯基）_4-(3-溴苯基）-5-(2-[2,3-二幾基丙胺 基】-嘧啶·4·基)-N_H-咪唑(H3·3·7) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G3·3與（R)_2,3-二羥基丙 胺開始，獲得H3.3.7，40%產率。 MS ： Μ = 522 (API+) 實例H4.1.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(3-芊氧基苯基)_5-(2_[3_羥丙基胺基】喊啶_4_基 )-N-H-咪唑（Η4·1·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.1開始，獲得Η4.1.1 ，72%產率。 MS ： Μ = 546 (API+) 實例H4.1.2 2_(2,6-二氣苯基)-4-(3-芊氧基苯基)-5分[2邊乙基胺基】喊啶_4-基 )-N-H-咪唑（H4.1.2) 類似實例m.i.i中所述之反應，但以G4」與2—胺基乙醇開始 84419 -116- 1260984 ，獲得H4.1.2，64%產率。 MS ： Μ = 532 (ΑΡΙ+) 實例H4.1.3 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5-(2_[3_甲氧基丙胺基】痛淀-4-基）-N-H-咪唑（H4.1.3) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G4.1與3-甲氧基-1-胺基 丙烷開始，獲得Η4.1.3，98%產率。
MS ： Μ = 560 (API+) 實例H4.1.4 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】喊啶-4-基）-N-H-咪唑（H4.1.4) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G4.1與2-甲氧基小胺基 乙烷開始，獲得Η4·1·4，83%產率。 MS ·· Μ = 546 (API+) 實例H4.1.5 (外消旋)-2-(2,6_二氣苯基)_4_(3_苄氧基苯基）-5_(2_【3-幾丁基胺基】 嘧啶-4-基）-Ν-Η_咪唑（Η4.1.5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.1與（外消旋）_4_胺基- * 2-丁醇開始，獲得Η4.1.5，24%產率。 ' MS ·· Μ = 560 (ΑΡΙ+) - 實例Η4.1.6 (夕卜消旋)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[2,3-二經基丙胺 基]嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑(Η4.1.6) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G4.1與（外消旋）-2,3-二 84419 -117- 1260984 羥基丙胺開始，獲得Η4·1·6，62%產率。 MS ： Μ = 562 (API+) 货例H4.1.7 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[2-(2_二甲胺基乙基)-硫基 乙胺基卜嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（Η4·1·7) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G4.1與2-(2-二甲胺基乙 基）硫基乙胺開始，獲得H4· 1.7 ’ 69%產率。 MS ♦ Μ = 619 (ΑΡΙ+), 617 (API-) 實例H4.1.8 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-字氧基苯基)-5-(2-[2-(3-二甲胺基丙基)-硫基 乙胺基】嘧啶-4-基）咪唑(H4.1.8) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G4.1與2-(3-二甲胺基丙 基）硫基乙胺開始，獲得Η4.1·8，63%產率。 MS ： Μ = 633 (ΑΡΙ+Χ 631 (API-) 實例H4.1.9 2_(2,6·二氣苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[3_(2-二甲胺基乙基)-硫基 丙胺基】-嘧啶-4_基）-N-H-咪唆(Η4·1·9) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G4.1與3-(2-二甲胺基乙 基）硫基丙胺開始，獲得H4.1·9，41%產率。 MS ·· Μ = 633 (ΑΡΙ+χ 631 (API-) 實例 H4.1.10 2_(2,6-二氣苯基)_4-(3-苹氧基苯基)_5_(2-[3-(3-二甲胺基丙基)硫基 丙胺基】嘧啶_4_基）-N-H-咪吐(H4.1.10) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以〇4·1與3-(3-二甲胺基丙 84419 -118- 1260984 基）硫基丙胺開始，獲得H4.U0，74%產率。 MS ： Μ = 647 (ΑΡΙ+)，645 (API-) 實例H4.2.1 2-(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[3-經丙基-胺基】喊淀 -4-基）-N_H_咪唑（Η4·2·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.2開始，獲得Η4.2.1 ’ 51%產率。 MS ： Μ - 562 (ΑΡΙ+) 實例Η4.2.2 2_(2,6·二氣-4-¾苯基)-4-(3-宇氧基苯基)-5-(2-丨2-羥乙基胺基】·嘧啶 -4-基）咪唑（H4.2.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G4.2與2-胺基乙醇開始 ，獲得H4.2.2，50%產率。 MS ： Μ = 548 (API+) 實例H4.2.3 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-胺基】 嘧啶 _4_基）_N_H-咪唑(Η4·2·3) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.2與3-甲氧基小胺基 丙烷開始，獲得Η4.2.3，53%產率。 MS ： Μ = 576 (API+) 宽例H4.2.4 2-(2,6_二氣-4_經苯基)-4-(3-卞乳基苯基）_5-(2-[2_甲氧基乙胺基]•痛 啶-4_基咪唑（Η4·2·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以04.2與2-甲氧基-1-胺基 84419 -119- 1260984 乙烷開始，獲得H4.2.4，54%產率。 MS ： Μ - 562 (APR) 實例Η4·2·5 (外消旋)-2-(2,6-二氯-4-羥苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[2,3-二羥基 丙基·胺基]嘧啶_4_基）-Ν-Η_咪唑(Η4·2·5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.2與（外消旋）-2,3-二 羥基丙胺開始，獲得Η4.2.5，40%產率。 MS ： Μ = 578 (ΑΡΙ+) 實例H4.3.1 2_(2,6_二氣-4_經甲基苯基)-4-(3-爷氧基苯基)·5_(2_[3-羥丙基-胺基】 嘧啶-4-基)-Ν-Η_咪唑(Η4·3·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.3開始，獲得Η4.3.1 ，70%產率。 MS ： Μ = 576 (API+) 實例H4.3.2 2_(2,6_二氣-4-經甲基苯基)-4-(3_爷氧基苯基)-5_(2-[2邊乙基-胺基】 嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(Η4·3·2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.3與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η4·3·2，57%產率。 MS ： Μ = 562 (API+) 實例H4.3.3 2-(2,6-一氯-4-¾甲基苯基)-4-(3-爷氧基苯基）-5_(2_[3_甲氧基丙基_ 胺基】嘧啶_4·基）_N-H_咪唑(H4.3.3) 類似實例HL1.1中所述之反應，但以G4.3與3-甲氧基-1-胺基 84419 -120- 1260984 丙烷開始，獲得H4.3.3，76%產率。 MS ： Μ = 590 (ESI+) 實例H4.3.4 2-(2,6·二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）_5_(2-[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4_基）-N-H-咪唑(Η4·3·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.3與2-甲氧基-1-胺基 乙fe開始，獲得Η4.3.4 ’ 75%產率。 MS ： Μ - 576 (ESI+) 實例Η4.3.5 (外消旋)-2-(2,6_二氣-4-羥曱基苯基)-4-(34氧基苯基)-5·(2·[23-二 羥基丙基_胺基】嘧啶-4_基)_Ν-Η_咪唑(Η4.3.5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.3與（外消旋）-2,3-二 羥基丙胺開始，獲得Η4.3.5，50%產率。 MS ： Μ = 592 (API+) 實例Η4·4·1 2-(2,6-二氣-4-[甲氧羰基甲氧基】苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-[3-羥 丙基·胺基】嘧啶_4_基）-Ν_Η-咪唑(Η4.4.1) 實例Η4.4.2 2-(2,6-二氣_4-[甲氧羰基甲氧基】苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-5_(2_[2邊 乙基-胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η·咪唑(H4.4.2) 實例Η4·4·3 2-(2,6-二氣-4-[曱氧羰基甲氧基]苯基)-4-(3-苄氧基苯基)·5_(2-[3_甲 氧基丙基-胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η·咪唑(Η4·4·3) 實例Η4.4.4 84419 1260984 2-(2,6-二氣-4-[甲氧羰基甲氧基1苯基)-4-(3-芊氧基苯基)-5_(2-[2-甲 氧基乙基-胺基]嘧啶斗基）善H-咪唑（H4.4.4) 實例H4.4.5 2-(2,6-二氯-4-[甲氧羰基甲氧基】苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2士 二羥基丙基-胺基】嘧啶冬基)-N_H-咪唑（Η4·4·5) 實例Η4.5.1 2-(2,6-二氯-4_(2_經乙氧基）苯基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[3-經丙基 胺基]嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(H4.5.1) 類似實例H1.1中所述之反應，但以G4.5開始，獲得H4.5.1， 68%產率。 MS ： Μ = 606 (ΑΡΙ+)，604 (API-) 實例H4.5.2 2_(2,6_二氣-4-(2_羥乙氧基）苯基)-4_(3-爷氧基苯基)-5·(2·[2-羥乙基_ 胺基】嘧啶_4_基）-Ν_Η-咪唑(Η4.5.2) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G4.5與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η4·5·2，72%產率。 MS ： Μ = 592 (ΑΡΙ+)，590 (API-) 實例H4.5.3 2-(2,6-二氣_4_(2_經乙氧基）苯基)-4_(3_爷氧基苯基)-5-(2-【3_甲氧基 丙基·胺基】嘧啶-4-基）-N_H咪唑(H4.5.3) 實例H4.5.4 2-(2,6-二氯-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基 乙基_胺基】嘧啶_4_基）_N_H-咪唑(Η4·5·4) 實例Η4.5.5 84419 -122- 1260984 (外消旋)·2-(2,6_二氯-4-(2-羥乙氧基）苯基）_4-(3_爷氧基苯基）_5_(2_ [2,3-二羥基丙基-胺基I嘧啶_4,基)_Ν·Η_咪唑(Η4·5·5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G4.5與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得H4.5.5，35%產率。 MS ： Μ = 622 (ΑΡΙ+) 實例Η4·6·1 2-(2,6-二氣-4-(2-羧基甲氧基）苯基)-4-(3•芊氧基苯基)-5_(2-[3-羥丙 基_胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η_咪唑(Η4·6·1) 類似實例Η1.1中所述乏反應，但以G4.6開始，獲得Η4.6.1， 31%產率。 MS ： Μ = 620 (API+) 實例H4.6.2 2-(2,6-二氣-4-(2-羧基甲氧基）苯基)_4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-[2-羥乙 基·胺基】嘧啶_4_基）-N_H-咪唑(H4.6.2) 實例H4.6.3 2_(2,6_二氣_4-(2_羧基甲氧基）苯基)_4_(3_宇氧基苯基)_5_(2_[3_甲氧 基丙基胺基】嘧啶_4_基)_N-H_咪唑(H4.6.3) 實例H4.6.4 2-(2,6-二氯-4-(2-羧基甲氧基）苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-5-(2-丨2-甲氧 基乙基-胺基]嘧啶-4-基)咪唑(Η4·6.4) 實例Η4.6.5 2-(2,6-二氣-4-(2-羧基甲氧基）苯基）-4-(3-芊氧基苯基）-5-(2-[2,3-二 羥基丙基-胺基】嘧啶-4·基)-N_H-咪唑(H4.6.5) 實例H4.7.1 84419 -123 - 1260984 (夕卜消旋)_2_(2,6-二氣二甲基-[ι，3】_二氧伍園冬基甲氧基）苯 基）-4-(3-爷氧基苯基）-5-(2-[3-喪丙基胺基I喊淀-4-基）_Ν-Η-味嗅 (Η4.7.1) (R) -2-(2,6-二氯-4-(2,2-二甲基-丨1，3】-二氧伍園-4-基甲氧基）苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-丨3-輕丙基胺基]嘧啶_4·基）_N-H-咪唑(H4.7.1.1) (S) -2_(2,6-二氯_4_(2,2_二甲基-[1,3】·二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）-4_ . (3-苄氧基苯基)-5-(2-丨3-羥丙基胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H47.1.2)
實例Η4·7·2 (夕卜消旋)-2-(2,6_二氯-4-(2,2-二甲基-【1，3】_二氧伍園-4-基甲氧基）苯 基）_4-(3•爷氧基苯基）-5-(2-丨2-羥乙基胺基】嘧啶_4_基）_Ν·Η-咪唑 (Η4.7.2) (R) -2_(2,6_二氣-4_(2,2_二甲基-丨1，3】-二氧伍園-4-基甲氧基）苯基)-4-(3-芊氧基苯基）-5-(2-【2-羥乙基胺基】嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(H4.7.2.1) (S) -2-(2,6-二氣-4_(2,2_二甲基-【1，3】_二氧伍園-4_基甲氧基）苯基)-4-(3_苄氧基苯基）-5-(2-[2-羥乙基胺基I嘧啶_4_基）_Ν_Η-咪唑(H47.2.2) 實例Η4.7.3 (夕卜消旋)_2_(2,6_二氣-4-(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍園-4-基甲氧基）苯 基)-4-(3-爷氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基]嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑 (H4.7.3) (R)_2_(2,6-二氣_4·(2,2_二甲基_[1，3】_二氧伍園-4-基甲氧基）苯基）-4_ (3-爷氧基苯基）-5-(2-[3-甲氧基丙胺基]喊淀-4-基）_Ν-Η-味嗅 (Η4.7.3.1) (S)_2-(2,6-二氣-4-(2,2_二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4-基甲氧基）苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑 84419 > 124- 1260984 (H4.7.3.2) 實例H4.7.4 (外消旋)-2-(2,6_二氣-4-(2,2_二甲基_[1，3]-二氧伍園斗基甲氧基）苯 基）-4-(3κ累i基苯基）-5_(2·[2-甲氧基乙胺基】喊淀-4_基）_N_H-味吐 (H4.7.4) (R) _2_(2,6·二氯 _4_(2,2_二甲基 _[1，3]_二氧伍園-4-基甲氧基）苯基）_4_ ▲ (3-苄氧基苯基）·5-(2·[2-甲氧基乙胺基]嘧啶-4_基）咪唑 、 (H4.7.4.1) (S) _2-(2,6_二氯-4-(2,2-二甲基_[1，3卜二氧伍園·4_基甲氧基）苯基）_4_ (3_卞氧基苯基）-5_(2-[2·甲氧基乙胺基】喊淀_4_基）-Ν_Η-咪峻 (Η4.7.4.2) 實例Η4.7.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,2-二甲基-[1，3】_二氧伍園-4_基甲氧基）苯 基)_4-(3-苄氧基苯基)-5-(2·[2,3-二羥基丙胺基】嘧啶-4_基）·Ν_Η_咪 唑（Η4.7.5)
(R)_2_(2,6-二氣-4-(2,2-二甲基_[1，3】_二氧伍圜·4_基甲氧基）苯基）4 (3-芊氧基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】嘧啶-4_基）咪吐 (H4.7.5.1) (S)-2-(2,6_二氯-4-(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4-基甲氧基）苯基）_‘ \ (3-爷氧基苯基）-5-(2-[2,3-二幾基丙胺基】喊淀-4-基）咪吐 - (H4.7.5.2) 實例Η4·8·1 (夕卜消旋)-2-(2,6-二氯_4-(2,3-二超基丙氧基）苯基)-4-(3-爷氧基苯基 )-5_(2-[3-經丙基胺基]痛淀-4-基）·Ν_Η-味峻（Η4.8.1) 84419 -125 - 1260984 (R) -2-(2,6_二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5_(2-[3-輕丙基-胺基】喊咬基）善1^咪咬（肌8·1·1) 類似實例H1.1中所述之反應，但以G4.8.2開始，獲得Η4.8·2.1 ，55%產率。 MS ： Μ = 636 (API+)5 634 (API-) (S) -2_(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）_4_(3-苄氧基苯基)_5_(2-[3-經丙基-胺基】峻啶_4_基）善H_咪峻（Η4·8·1·2) 類似實例HU中所述之反應，但以G4.8.1開始，獲得H4.8.u ，55%產率。 MS ·· Μ = 63ό (ΑΡΙ+)，634 (API-) 實例H4.8.2 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)_4-(3-苄氧基苯基 )-5_(2-[2_羥乙基-胺基】嘧啶冰基)-Ν·Η_咪唑（Η4·8·2) (R) -2_(2,6-二氣-4-(2,3-二經基丙氧基）苯基）-4-(3-节氧基苯基)各(2_ [2-#呈乙基-胺基】嘧啶-4_基）-N-H-咪唑（Η4·8·2·1) 類似實例H1.1中所述之反應，但以G4.8.1與2-胺基乙醇開始 ，獲得H4.8.1.2，46%產率。 MS ： Μ = 622 (API+)? 620 (API-) (S) _2_(2,6-二氣_4_(2,3-二羥基丙氧基）苯基）_4·(3_爷氧基苯基）_5_(2_ [2-#呈乙基·胺基】嘧啶_4_基）-N-H_咪唑（Η4·8·2·2) 類似實例Η1.1中所述之反應，但以G4.8.2與2-胺基乙醇開士Λ ，獲得 Η4.8.2.2，87% 產率。 MS ： Μ = 622 (ΑΡΙ+)，620 (API-) 4J1H4.8.3 84419 -126- 1260984 (外消旋)-2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-爷氧基苯基 )-5-(2-[3-甲氧基丙基-胺基】嘧啶-4-基)咪唑(H4.8.3) (R)_2-(2,6-二氣-4-(2,3-二控基丙乳基）苯基）-4_(3-爷氧基苯基)_5_(2_ [3-甲氧基丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（Η4·8·3·1) 類似實例Η1·1中所述之反應，但以G4.8.2與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得Η4.8.2.3，58%產率。 MS ： Μ = 650 (API+)? 648 (API-)
(S)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基)：(2_ [3-甲氧基丙基·胺基】嘧啶_4_基)_Ν-Η-咪唑（Η4·8·3·2) 類似實例Η1.1中所述之反應，但以G4.8.1與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得Η4.8.1.3，68%產率。 MS ： Μ = 650 (API+)? 648 (API-) 實例H4.8.4 (外消旋)-2-(2,6-二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-爷氧基苯基 )-5-(2-[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4-基)_Ν·Η-咪唑(H4.8.4)
(R) -2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-苄氧基苯基Μ”. [2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4-基）-N-H_咪唑（Η4·8·4·1) 類似實例Η1·1中所述之反應，但以G4.8.1與2-甲氧基·乙胺開 始，獲得Η4.8.1.4，20%產率。 MS ： Μ = 622 (API+), 620 (API-) (S) -2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3•爷氧基苯基)_5_(2β [2-甲氧基乙基·胺基]嘧啶-4-基)-Ν_Η_咪唑（Η4·8·4·2) 類似實例Η1.1中所述之反應，但以G4.8.2與2-甲氧基-乙胺開 始，獲得Η4.8.2.4，45%產率。 84419 -127- 1260984 MS : Μ = 622 (API+)，620 (API·) 實例Η4·8·5 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-芊氧基苯基 )-5-(2-[2,3-二羥基乙基-胺基】嘧啶-4_基）咪唑（H4.8.5) (R)-2-(2,6-二氯 _4-(2,3-* —技基丙乳基）苯基）_4-(3 --κ 氧基苯基)_5-(2_ [2,3-二羥基乙基-胺基】嘧啶_4_基)·Ν_Η-咪唑(Η4·8·5·1)
(S)-2-(2,6·二氯-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3•苄氧基苯基）-5-(2-[2,3·二羥基乙基_胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(Η4·8·5·2) 實例Η4·9·1 2-(2,6_二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4_(3-苄氧基苯基)_ 5-(2_[3-羥丙基胺基】嘧啶_4·基)-Ν-Η-咪唑（Η4·9·1) 類似實例Η1.1中所述之反應，但以G4.9開始，獲得Η4.9.1， 66%產率。 MS ： Μ = 652 (API+) 實例H4.9.2
2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-芊氧基苯基）-5-(2-[2-羥乙基-胺基】嘧啶-4_基）咪唑（H4.9.2) 實例H4.9.3 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5_(2_丨3-甲氧基丙基-胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(Η4·9·3) 實例Η4.9.4 2-(2,6-二氯-4-(二甲基次膦醯基曱氧基）苯基）-4-(3_芊氧基苯基)-5-(2-[2_甲氧基乙基-胺基】嘧啶冬基)_Ν·Η_咪唑(H4.9.4) 實例Η4·9·5 84419 -128- 1260984 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）_4_(3-苄氧基苯基> 5-(2_[2,3-二羥基丙基-胺基】嘧啶_4_基咪唑（H4.9.5) 實例 H4.10.1 2-(2,6-二氣_4_甲基硫苯基)冰(3-苄氧基苯基)_5-(2_丨3-羥丙基-胺基J 嘧啶-4·基）-N-H_咪唑(Η4·10·1) 實例 Η4.10.2 2-(2,6-二氣-4-甲基硫苯基)-4_(3_宇氧基苯基)-5-(2-[2_經乙基胺基】 嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η4.10.2) 實例 Η4.10.3 2-(2,6-二氣-4-甲基硫苯基)-4-(3•苄氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基· 胺基】嘧啶-4-基）_N_H_咪唑(H4.10.3) 實例 H4.10.4 2-(2,6-二氯_4_甲基硫苯基)-4_(3-爷氧基苯基)_5-(2-[2-甲氧基乙基_ 胺基]嘧啶-4-基）_N-H-咪唑(Η4·10·4) 實例 Η4.10.5 2-(2,6-二氣·4_甲基硫苯基）_4_(3·卞乳基苯基）_5-(2-[2,3_二經基丙 基_胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η_咪唑(Η4.10.5) 實例 Η4.11.1 2_(2,6-二氣-4-甲燒亞橫醯基苯基）-4-(3•罕氧基苯基）-5-(2-[3-幾丙 基·胺基]_嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(Η4·11·1) 類似實例Η1.1中所述之反應，但以G4.ll開始，獲得Η4.ιι,ι ，59%產率。 MS ： Μ = 608 (ΑΡΙ+) 實例 H4.11.2 84419 -129- 1260984 2-(2,6-二氣_4_甲烷亞磺醯基苯基）-4-(3-芊氧基苯基）-5-(2-[2-羥乙 基-胺基】"喊淀-4_基味吐(H4.11.2) 實例 H4.11.3 2-(2,6-二氣-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3·苄氧基苯基）-5-(2-[3-甲氧 基丙基-胺基】-嘧啶-4-基）-Ν·Η-咪唑(H4.11.3) 實例 Η4.11.4 2-(2,6-二氯-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2·甲氧
基乙基-胺基】-嘧啶-4-基)咪唑(Η4·11·4) 實例 Η4.11.5 2-(2,6-二氯-4-甲烷亞磺醯基苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-【2,3-二 羥基丙基-胺基】-嘧啶_4_基)-N_H-咪唑(H4.11.5) 實例 H4.12.1 2-(2,6_二氣-4-甲烷磺醯基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[3_羥丙基-胺基】嘧啶-4-基）-N_H-咪唑(H4.12.1) 實例 H4.12.2
2-(2,6-二氣_4_甲燒績酿基苯基)-4-(3_爷氧基苯基）-5-(2-[2_幾乙基-胺基】嘧啶_4_基)-N_H-咪唑(H4.12.2) 實例 H4.12.3 2-(2,6-二氯-4-甲烷磺醯基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[3-甲氧基 丙基_胺基】嘧啶_4_基）_N_H-咪唑(H4.12.3) 實例 H4.12.4 2-(2,6-二氣-4-甲烷磺醯基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2-甲氧基 丙基-胺基】嘧啶-4-基)咪唑(H4.12.4) 實例 H4.12.5 84419 -130- 1260984 2_(2,6-二氣-4-甲烷磺醯基苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2,3·二羥 基丙基-胺基】喊啶_4_基)-Ν_Η-咪唑(Η4.12.5) 實例 Η4.13.1 2_(2,6-二氣-4-氰基甲氧基苯基)_4-(3-爷氧基苯基)_5-(2-[3-#至丙基-胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η4.13.1) 實例 Η4.13.2 2-(2,6-二氣-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3_爷氧基苯基)_5-(2_[2-經乙基_ 胺基】嘧啶-4-基）-Ν_Η-咪唑(Η4.13.2) 實例 Η4.13.3 2-(2,6-二氣-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-苄氧基苯基)-5_(2·丨3·甲氧基 丙基·胺基】嘧啶-4_基)-N-H_咪唑(H4.13.3) 實例 H4.13.4 2·(2,6-二氣-4-氰基曱氧基苯基)-4-(3-爷氧基苯基）-5-(2_【2_甲氧基 乙基-胺基]嘧啶_4_基)_N_H•咪唑(H4.13.4) 實例 H4.13.5 2-(2,6_二氣-4-氛基甲氧基苯基)-4-(3-窄氧基苯基）-5-(2-[2,3-二幾 基丙基-胺基】嘧啶_4_基)-N-H-咪唑(H4.13.5) 實例 H4.14.1 2-(2,6_二氣-4-(]\_嗎福啉基）甲基苯基）_4-(3_芊氧基苯基）_5_(2_[3·羥 丙基·胺基]嘧啶_4_基)-N_H_咪唑(Η4·14·1) 實例 Η4.14.2 2-(2,6-二氯嗎福啉基）甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2-羥 乙基·胺基】嘧啶-4-基)-N_H_咪唑(H4.14.2) 實例 H4.14.3 84419 -131 - 1260984 2-(2,6-二氣-4-(N-嗎福啉基）甲基苯基)-4-(3-芊氧基苯基）_5-(2·[3-甲 乳基丙基-胺基】喊淀-4-基）-Ν_Η-味峻（Η4.14.3) 實例 Η4.14.4 2-(2,6-二氣-4-(Ν-嗎福啉基）甲基苯基)-4-(3-芊氧基苯基）-5-(2-[2-甲 氧基乙基-胺基]嘧啶-4-基）-N_H咪唑（H4.14.4) 實例 H4.14.5
2-(2,6-二氣-4-仍_嗎福啉基）甲基苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5_(2-[2,3-二羥基丙基·胺基】嘧啶-4-基）-N_H-咪唑（H4.14.5) 實例 H4.15.1 2-(2,6-二氯_4·乙氧羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[3-羥丙基胺基】嘧啶-4-基)-N-H·咪唑(H4.15.1) 實例 H4.15.2 2-(2,6-二氯-4-乙氧羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芊氧基苯基)-5-(2-[2_羥乙基胺基】嘧啶-4_基)·Ν-Η_咪唑（H4.15.2) 實例 Η4.15.3
2-(2,6·二氣_4_乙氧談基甲硫基甲基苯基)_4_(3·爷氧基苯基）-5-(2-[3_甲氧基丙基-胺基]嘧啶-4_基)_N-H-咪唑(Η4·15·3) 實例 Η4.15.4 2-(2,6-二氣-4-乙氧談基甲硫基甲基苯基)-4-(3-爷氧基苯基）-5-(2-[2_甲氧基乙基-胺基]嘧啶_4_基)-N_H_咪唑（Η4·15·4) 實例 Η4.15.5 2-(2,6-二氣-4-乙氧羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.5) 實例 H4.16.1 84419 -132- 1260984 2-(2,6-二氯-4-羥乙基硫基甲基苯基）冬(3-芊氧基苯基）-5-(2_[3_羥 丙基·胺基1嘧啶-4·基）-N_H-咪唑(H4H1) 實例 H4.16.2 2-(2,6_二氣-4-羥乙基硫基甲基苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2-羥 乙基-胺基】嘧啶-4-基）-N-H·咪唑(H4.16.2) 實例 H4.16.3 2-(2,6·二氯-4-羥乙基硫基甲基苯基）-4-(3-苄氧基苯基）·5-(2-[3_甲 氧基丙基·胺基】嘧啶_4_基)_Ν-Η_咪唑（Η4.16.3) 實例 Η4.16.4 2·(2,6-二氯·4_羥乙基硫基甲基苯基）_4-(3-苄氧基苯基）-5-(2-[2-甲 氧基乙基-胺基]嘧啶_4_基)_Ν-Η-咪唑(Η4.16.4) 實例 Η4.16.5 2-(2,6-二氣-4-起乙基硫基甲基苯基）-4-(3-爷氧基苯基）-5-(2-[2,3_ 二羥基丙基-胺基】嘧啶-4-基）-Ν_Η-咪唑（Η416.5) 實例 Η4.17.1 2_(2,6-二氣-4-(Ν-嗎福啉基乙胺基甲基）苯基）-4-(3_竿氧基苯基)-5-(2_[3_羥丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N_H-咪唑(H4.17.1) 實例 H4.17.2 2-(2,6-二氯嗎福啉基乙胺基甲基）苯基）-4-(3_苄氧基苯基)-5-(2-[2-羥乙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（H4.17.2) 實例 H4.17.3 2_(2,6_二氣斗(N-嗎福啉基乙胺基甲基）苯基）-4-(3-苄氧基苯基）-5-(2_[3_甲氧基丙基-胺基]嘧啶-4-基)_N-H-咪唑（H4.17.3) 實例 H4.17.4 84419 -133- 1260984 2-(2,6-二氯-4-(IV-嗎福淋基乙胺基甲基）苯基）-4-(3·;氧基苯基）_5-(2-[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H_咪唑（Η4·17·4) 實例 Η4.17.5 2-(2,6-二氣_4-(Ν-嗎福啉基乙胺基甲基）苯基）_4_(3_;氧基苯基）_5-(2-[2,3_二羥基丙基-胺基】喊啶冰基）-Ν_Η_咪唑（Η4.17.5) 實例 Η4.18.1 2-(2,6-二氯-4-(2-羥基-1-羥甲基-乙氧基)-苯基）-4-(3-苄氧基苯基)_ 5-(2-[3-羥丙基-胺基]嘧啶-4-基）·Ν_Η·咪唑（Η4·18·1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G4.18開始，獲得Η4.18.1 ，31%產率。 MS ： Μ = 636 (API+) 實例 H4.18.2 2_(2,6_二氣-4-(2-羥基-1-羥甲基-乙氧基)_苯基）_4_(3_爷氧基苯基)-5-(2-[2_羥乙基-胺基】嘧啶·4-基)-N-H-咪唑（H4.18.2) 實例 Η4.18.3 2-(2,6-二氣-4-(2-羥基-1-羥甲基·乙氧基)-苯基）-4-(3-芊氧基苯基)-5_(2_[3_甲氧基丙基-胺基]嘧啶-4-基)-N_H_咪唑(H4.18.3) 實例 H4.18.4 2_(2,6-二氣_4-(2-羥基-1-羥甲基·乙氧基)-苯基）_4_(3_爷氧基苯基)-5-(2-[2_甲氧基乙基·胺基]嘧啶·4_基）-N_H-咪唑（H4.18.4) 免例 H4.18.5 2_(2,6-二氯_4-(2-羥基-1-羥甲基·乙氧基）-苯基）-4-(3»苄氧基苯基)-5-(2_[2,3-二經基丙基·胺基]喊淀-4_基)-Ν-Η-味峻（Η4.18.5) ί^Η4.19.1 84419 -134- 1260984 2-(2,6-二氣-4-(3-起基-2-喪甲基_丙氧基)-苯基）_4-(3-爷氧基苯基)-5-(2_[3_羥丙基·胺基]嘧啶-4-基)-N_H•咪唑（H4.19.1) 實例 H4.19.2 2-(2,6-二氣-4-(3-喪基-2-喪甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-爷氧基_苯基）_ 5-(2_[2-羥乙基-胺基】嘧啶-4-基）咪唑（H4.19.2) 實例 H4.19.3 2-(2,6-二氣-4-(3-經基_2_幾〒基-丙氧基)-苯基)-4_(3_节氧基-苯基)-5_(2_[3_甲氧基丙基_胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H4.19.3) 實例 H4.19.4 2_(2,6_二氣-4-(3•喪基-2-喪甲基-丙氧基)-苯基)_4-(3-爷氧基-苯基)-5_(2_[2·甲氧基乙基-胺基】喊淀-4-基）-N-H-味嗅（H4.19.4) 實例 H4.19.5 2-(2,6-二氯-4-(3-控基-2-起甲基丙乳基)-苯基)-4-(3_字氧基-苯基）· 5_(2-[2,3-二羥基丙基·胺基]嘧啶_4_基）-N_H•咪唑(H4.19.5) 實例H5.1.1 2-(2,6_二氣苯基)-4_(3-羥苯基)-5-(2-[3_羥丙基胺基】嘧啶-4-基)_N-H-咪唑(Η5·1·1) 實例Η5.1.2 2_(2,6_二氯苯基）-4_(3_羥苯基)-5-(2-[2_羥乙基胺基]嘧啶_4_基）-Ν_Η_ 咪唑（Η5·1·2) 實例Η5.1.3 2·(2,6-二氣苯基）_4-(3-羥苯基)-5·(2-[3_甲氧基丙胺基】嘧啶-4-基）_ Ν-Η-咪唑(Η5.1.3) 實例Η5.1.4 84419 -135- 1260984 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-羥苯基）-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H5.1.4) 實例H5.1.5 2-(2,6-二氣苯基)-4_(3-羥苯基)-5-(2-丨2,3-二羥基丙基·胺基】嘧啶冰 基)_N-H-咪唑(Η5·1·5) 實例Η5.2.1 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-羥苯基)-5-(2-[3·羥丙基-胺基】嘧啶4基 )-N-H-咪唑(H5.2.1) 實例H5.2.2 2-(2,6-二氣-4邊苯基)_4-(3_經苯基)_5-(2·[2邊乙基胺基]_嘧啶-4-基 )-Ν_Η_咪唑（Η5.2.2) 實例Η5.2.3 2-(2,6-二氣_4_經苯基)-4-(3-羥苯基)-5-(2_[3-甲氧基丙胺基]_嘧啶冬 基)_N-H-咪唑(H5.2.3) 實例H5.2.4 2-(2,6-二氣-4_幾苯基)_4-(3_羥苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基1-嘧淀-4-基咪唑(H5.2.4) 實例H5.2.5 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-羥苯基)-5·(2-[2,3-二羥基丙基-胺基】喊 啶 _4_基）-Ν·Η-咪唑（Η5.2.5) 實例Η5.3.1 2-(2,6-二氣-4-經甲基苯基)-4-(3-經苯基)-5_(2-[3-經丙基胺基】喊淀-4-基）-N-H-咪唑(H5.3.1) MS ： Μ = 486.4 (API+) 84419 -136- 1260984 t 例 Η5·3·2 2_(2,6-二氣-4邊甲基苯基)-4_(3-經苯基)_5-(2-丨2·#至乙基胺基】喊啶-4_基)-Ν-Η_咪唑(Η5.3.2) MS ： Μ = 472.4 (API+) 例 Η5·3·3 2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)_4_(3_羥苯基)-5_(2-[3-甲氧基丙胺基】喊 啶-4·基）_Ν_Η-咪唑（Η5·3·3) MS ： Μ = 500.4 (API+) 實例H5.3.4 2_(2,6_二氣·4-羥甲基苯基)-4_(3_羥苯基)-5-(2-[2_甲氧基乙胺基】嘧 啶-4_基）-Ν·Η-咪唑（Η5·3·4) MS ： Μ = 486.4 (API+) 實例H5.3.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)_4_(3_羥苯基)_5_(2-[2,3-二羥基 丙基·胺基]喊淀-4-基)-N-H_味峻(H5.3.5) MS ： Μ = 502.4 (API+) 實例H6.1.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_[3-羥丙基胺基】嘧啶 -4-基）咪唑(H6.1.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.1開始，獲得H6.1.1 ，83% 產率，熔點 160-162°C。 MS ·· Μ = 500 (ESI+)，Μ = 498 (ESl·)· 1 H-NMR Q50 MHl CDC1L、： 5 = 5.20 (s，2H，OCH2 0)，6.63 (d，1H，5-H-嘧啶），8.22 (d，1H，6-H-嘧啶），12.9 (s，1H，NH). 84419 -137- 1260984 13 C-NMR (ω QMHz D6>DMSO^ ： 5 = 32.1 (C-2’)，55.5 (OCH3 )，58.6 (CH2 OH), 93.8 (OCH2 O). 實例H6.1.2 2_(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5_(2-[2-羥乙基胺基】喊啶 _4_基）-Ν·Η_咪唑（H6.1.2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.1與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η6.1.2，45%產率 MS ： Μ = 486 (API+) 實例H6.1.3 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】喊 啶-4-基-N-H-咪唑（H6.1.3) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G6.1與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得H6.1.3，43%產率 MS ： M-514(API+) 實例H6.1.4 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[2·甲氧基乙胺基】喊 啶-4-基-Ν-Η-咪唑（Η6·1·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6·1與2-甲氧基乙胺開 始，獲得Η6.1.4，47%產率 MS ： Μ = 500 (API+) 實例H6.1.5 (外消旋)-2-(2,6-二氯苯基)-4_(3-甲氧基甲氧苯基)-5_(2-[3-經丁基 胺基]嘧啶冰基咪吐(H6·1·5) 類似實例H1.1.1中所述之反應’但以⑼·1與3-羥丁基胺開始 84419 -138- 1260984 ，獲得Η6.1·5，13%產率 MS_^M = 514(API+) 實例H6.1.6 (外消旋)-2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-丨2,3-二羥基 丙胺基卜嘧啶_4-基-N-H-咪唑(Η6·1·6) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G6.1與2,3-二羥基丙胺 開始，獲得Η6.1.6，78%產率 MS ： Μ-516ΓΑΡΙ+) 實例H6.1.7 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_[2-(2-二甲胺基乙基） 硫基乙胺基】-嘧啶-4-基咪唑(H6.1.7) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.1與2-(2-二甲胺基乙 基）硫基乙胺開始，獲得H6.1.7，55%產率 MS ： Μ = 573 (ESI+)，Μ = 571 (ESI-)· iH-NMR (250 MHz: COCUJ : 5 = 2.23 (s，6H，NCH3 )，2.45-2.75 (m，4H， S(CH2 )2 N)，2.82 (t，2H，CH2 S)，3.50 (s，3H，OCH3 )，3.68 (q，2H，CH2 -NH)， 5.22 (s，2H，OCH2 O)，5.54 (t，1H，NH)，6.86 (d，1H，5-H-嘧啶），7.05 (m，1H， Ar-H)，7.3-7.5 (m，6H，Ar-H)，8.12 (d，1H，6_H-嘧啶），10.5 (br，1H，NH). 實例H6.1.8 2_(2,6-二氣苯基)_4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5·(2_[2-(2-二甲胺基·乙基） 硫基丙胺基】-嘧啶-4-基)-Ν·Η-咪唑(Η6·1·8) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.1與2-(2-二甲胺基乙 基）硫基丙胺開始，獲得Η6.1·8，69%產率 MS ： Μ = 587 (ESI+)，M = 585 (ESI-)· 84419 -139- 1260984 1 H-NMR Γ250 MHz. CPq^- 5 = 1.95 (五重峰，211，（：<112_(：)，2.21(5,6氏 NCH3 )，2.42.7 (m，4H，S(CH2 )2 N)，2·65 (t，2H，CH2 S)，3.48 (s，3H，OCH3 )， 3.58 (q，2H，NH-Ch)，5.20 (s，2H，OCH2 0)，5_26 (t，1H，NH)，6.84 (d，1H，5-H-嘧啶），7.05 (m，1H，Ar-H)，7.3-7.5 (m，6H，Ar-H)，8.08 (d，1H，6-H-嘧啶）， 10.8(br，1H，NH)· 實例H6.1.9 2·(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5·(2-[2-(嗎福啉冬基）乙胺 基卜嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑（Η6.1.9) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.1與4-(2-胺基乙基）嗎 福啉開始，獲得H6.1.9，91%產率 MS ： Μ = 555 (API+)? 553 (API-) 實例 H6.1.10 2·(2,6_二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5_(2_[3_(嗎福啉冬基）丙胺 基】-嘧啶-4-基）_N_H•咪唑(H6.1.10) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.1與4-(3-胺基丙基）嗎 福啉開始，獲得H6.1.10，90%產率 MS ： Μ = 569 (API+)9 567 (API-) 實例 H6.1.11 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2·[3-(Ν-甲基六氳吡畊-1_基）丙胺基卜嘧啶-4-基)_乂11_咪唑(Η6.1.11) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.1與1-(3-胺基丙基）-4-甲基六氫吡畊開始，獲得H6.1.11，86%產率 MSl_M - 582 (API+), 580 (API-) 84419 -140- 1260984 2-(2,6_二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5-(2-【2-(2·二甲胺基乙氧 基）乙胺基】-嘧啶-4-基)咪唑(Η6.1.12) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G6.1與2-(2-二甲胺基-乙 氧基）乙胺開始，獲得H6.1.12，86%產率。 MS ： Μ = 557 (API+), 555 (API-) 實例 H6.1.13 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基）-5-(2_[2_(2-嗎福啉_4_基乙 氧基）乙胺基】-嘧啶-4-基）_N_H-咪唑(H6.1.13) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.1與2-(2-嗎福琳斗基· 乙氧基）乙胺開始，獲得H6.1.13，79%產率。 MS ： Μ = 599 (ΑΡΙ+)，597 (API-) 實例H6.2.1 2-(2,6_二氣-4-幾苯基)-4-(3•甲氧基甲氧苯基)_5-(2_丨3_經丙基-胺基j 嘧啶-4-基）咪唑(Η6·2·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.2開始，獲得Η6 21 ’ 43%產率。 MS ： Μ-516ΓΑΡΤ+) 實例H6.2.2 2-(2,6_二氣-4-幾苯基)-4-(3-甲氧基甲乳苯基)-5_(2_[2_幾乙基胺基j 嘧啶-4_基)_N-H_咪唑(Η6·2·2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.2與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η6.2.2，67%產率 MS ： Μ 二 502 (ΑΡΙ+) 實例Η6.2.3 84419 -141 - 1260984 2-(2,6_二氣-4-羥苯基）_4_(3_甲氧基甲氧苯基)-5-(2_丨3-甲氧基丙胺 基I嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.2與3-甲氧基丙胺開 始，獲得H6.2.3，65%產率 MS ： Μ - 530 (ΑΡΙ+) 實例Η6.2.4 2-(2,6-二氣_4_羥苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-【2-甲氧基乙胺 基1嘧啶-4_基-Ν-Η-咪唑(Η6.2.4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6_2與2-甲氧基乙胺開 始，獲得H6.2.4，67%產率 MS ： Μ-516ΓΑΡΙ+) 實例H6.2.5 (外消旋)_2-(2,6-二氯-4-羥苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[23-二 羥基丙胺基卜嘧啶-4-基具H-咪唑(H6.2.5) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6·2與2,3-二羥基丙胺 開始，獲得H6.2.5，57%產率 MS ： Μ - 532 (ΑΡΙ+) 實例Η6.3.1 2-(2,6-二氣-4-輕甲基苯基)冬(3-甲氧基甲氧苯基)-5_(2·[3邊丙基 胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪攻(册·3·1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6·3開始，獲得Η6.3.1 ，4%產率。 MS ·· Μ = 530 (API+) 實例H6.3.2 84419 -142- 1260984 2_(2,6二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)_5_(2_[2_羥乙基_ 胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H6.3.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.3與2-胺基乙醇開始 ，獲得H6.3.2，9%產率。 MS ： M-516(；API+) 實例H6.3.3 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3-甲氧基 丙基-胺基】嘧啶-4-基咪唑(H6.3.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.3與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得H6.3.3，8%產率。 MS ： Μ - 544 (ΑΡΙ+) 實例Η6.3.4 2_(2,6_二氣-4-無甲基苯基)-4_(3-甲氣基甲氧苯基)_5_(2_[2_甲氧基 乙基-胺基】嘧啶_4_基·Ν-Η_咪唑(Η6.3.4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6.3與2-甲氧基-乙胺開 始，獲得Η6.3.4，4%產率。 MS ： Μ = 530 (API+) 實例H6.3.5 (外消旋)-2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[2,3_二羥基丙基·胺基】-嘧啶-4_基-N_H_咪唑(H6.3.5) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.3與2,3-二輕基丙胺 開始，獲得H6.3.5，7%產率。 MS ： Μ = 546 (API+) 實例H6.4.1 84419 -143- 1260984 2-(2,6-二氯-4_[2-經乙氧基丨苯基甲氧基甲氧苯基)_5-(2-[3_幾 丙基-胺基1嘧啶冬基）咪峻（H6.4.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應’但以G6.5開始，獲得H6.4.1 ，57%產率。 MS ： Μ = 560 (API+) 實例H6.4.2 2-(2,6-二氣_4-[2-羥乙氧基】苯基)-4_(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_[2-#呈 乙基-胺基】嘧啶_4_基）咪唑(H6.4.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.5與2-胺基乙醇開始 ，獲得H6.4.2，48%產率。 MS ： Μ = 546 (API+) 實例H6.4.3 2-(2,6-二氣-4-丨2-羥乙氧基]苯基)-4_(3_曱氧基甲氧苯基)-5_(2-[3_甲 氧基丙基-胺基]嘧啶_4·基_N_H-咪唑（H6.4.3) 類似實例Hl.l.l中所述之反應，但以G6.5與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得H6.4.3，65%產率。 MS ： Μ = 574 (API+) 2-(2,6_二氣-4-【2-幾乙氧基】苯基)-4_(3-甲氧基甲氧苯基)_5_(2-[2-甲 氧基乙基-胺基】嘧啶_4_基_N-H-咪唑（H6.4.4) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G6.5與2-甲氧基-乙胺開 始，獲得H6.4.4，59%產率。 MS ： Μ = 560 (API+) tMH6.4.5 84419 -144- 1260984 2_(2,6_二氯-4-[2-羥乙氧基]苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基）·5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺基卜嘧啶-4-基咪唑（Η6.4.5) 實例Η6.5.1 2_(2,6_二氣_4_[羧基甲氧基】苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3_輕 丙基-胺基】嘧啶_4_基）-N_H-咪唑(H6.5.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.6開始，獲得H6.5.1 ，65%產率。 MS ： Μ = 574 (API+) 實例H6.5.2 2_(2,6_二氣-4_[叛基甲氧基】苯基)_4-(3_甲氧基甲氧苯基)-5-(2_[2-經 乙基·胺基】嘧啶_4_基)-N-H_咪唑(H6.5.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.6與2-胺基乙醇開始 ，獲得H6.5.2，70%產率。 MS ： Μ = 560 (API+) 實例H6.5.3 2-(2,6-二氣-4-[羧基甲氧基】苯基甲氧基甲氧苯基)-5_(2·[3_甲 氧基丙基-胺基】喊淀-4-基_Ν-Η-味吐(Η6·5·3) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6·6與3-甲氧基-丙胺開 始，獲得H6.6.3，24%產率。 MSj_M = 588 (API+) 2-(2,6_二氣-4-[叛基甲氧基】苯基)-4-(3_甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[2_甲 氧基乙基-胺基】嘧啶基-Ν-Η-咪吨(Η6·5·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G6·6與2-甲氧基-乙胺開 84419 -145- 1260984 始，獲得Η6·5·4，61%產率。 MS ·· Μ = 574 (API+) 實例H6.5.5 (外消旋)-2_(2,6_二氣_4_[羧基甲氧基】苯基>4_(3_甲氧基甲氧苯基 )-5-(2-[2,3_二羥基丙基_胺基】·嘧啶冬基_Ν_Η-咪唑（Η6·3·5) 實例Η6.6.1 2_(2,6_二氣-4-(2,2-二甲基-丨1，3】_二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）_4_(3_ 甲氧基甲氧苯基）-5-(2_丨3_幾丙基-胺基】喊淀-4·基）·Ν-Η-咪峻 (Η6.6.1) 實例Η6.6.2 2_(2,6_二氣-4-(2,2-二甲基_[1，3】_二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）冬(3_ 甲乳基甲乳苯基）-5-(2-[2_幾乙基·胺基】喊淀-4-基）_N-H-味峻 (H6.6.2) 實例H6.6.3 2_(2,6_二氣_4-(2,2·二曱基_[1，3】_二氧伍園_4_基甲氧基）苯基）_4-(3-甲氧基-甲氧苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-胺基】喊啶-4-基）-N-H-咪 唑（H6.6.3) 實例H6.6.4 2-(2,6-二氣-4_(2,2-二甲基-[1，3卜二氧伍圜-4-基甲氧基）苯基）-4-(3-甲乳基·甲氧苯基）-5-(2_[2_甲氧基乙胺基】喊淀_4_基咪味 (H6.6.4) 實例H6.6.5 2-(2,6-二氯-4-(2,2-二甲基-[1，3】-二氧伍圜-4-基甲氧基）苯基）·4-(3-甲氧基_甲氧苯基)-5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺基】嘧啶-4-基咪 84419 -146- 1260984 唑（Η6·6·5) 實例Η6.7.1 2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3-羥丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑（Η6·7·1) 實例Η6.7.2 2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_[2_羥乙基-胺基]嘧啶-4-基)_N-H-咪唑（Η6·7·2)
實例Η6.7.3 2-(2,6-二氯_4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2_【3_甲氧基丙基·胺基】嘧啶-4-基)-N-H_咪唑(H6.7.3) 實例H6.7.4 2-(2,6-二氣-4-(2,3-二羥基丙氧基）苯基)-4-(3-曱氧基甲氧苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.4) 實例H6.7.5 2-(2,6-二氣-4-(2,3-二經基丙氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-
(2_[2,3_二羥基丙胺基】嘧啶-4-基)_N-H_咪唑（Η6·7·5) 實例Η6.8.1 2-(2,6-二氯-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯 基)-5-(2-[3-幾丙基·胺基】嘧啶-4_基）_N-H_咪唑(H6.8.1) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G6.9開始，獲得H6.8.1 MS ： Μ = 606 (ΑΡΙ+) 實例H6.8.2 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯 基)-5-(2_[2-羥乙基胺基】嘧啶-4-基）_Ν·Η-咪唑（Η6·8·2) 84419 -147- 1260984 實例H6.8.3 2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯 基）-5-(2-[3_甲氧基丙胺基]嘧啶-4·基）咪唑（H6.8.3) 實例H6.8.4 2-(2,6-二氯-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯 基)-5-(2·[2-甲氧基丙胺基】嘧啶_4_基）_N-H-咪唑（H6.8.4) 實例H6.8.5
2-(2,6-二氣-4-(二甲基次膦醯基甲氧基）苯基)-4-(3-甲氧基甲氧笨 基)-5-(2_[2,3-二羥基丙胺基]嘧啶·4_基）咪唑（H6.8.5) 實例Η6.9.1 2-(2,6-二氣-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3-羥丙基-胺基】嘧啶斗基)-N-H-咪唑(H6.9.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G6.10開始，獲得H6.9.1 ，28%產率。 MS ： Μ = 562 (API+)
2-(2,6-二氣_4_甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[2· 羥乙基_胺基】嘧啶_4_基）-Ν_Η-咪唑(Η6·9·2) 實例Η6.9.3 2-(2,6-二氯-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3•甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[3-曱氧基丙基-胺基]嘧啶-4·基)-N-H-咪唑（Η6·9·3) 實例Η6.9.4 2-(2,6-二氣-4-甲烷亞磺醯基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶-4-基)咪唑（Η6·9·4) 84419 -148- 1260984 實例H6.9.5 2-(2,6-二氣-4-甲烷亞磺醯基苯基）-4-(3-甲氧基甲氧苯基）_5_(2 [2,3-二羥基丙基-胺基1嘧啶_4_基)_N_H-咪唑(Η6·9·5) 實例Η7.1.1 2-(2,6-二氣苯基）冬(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基>5_(2_[3邊丙基胺 基】嘧啶-4_基）_N-H-咪唑（H7.1.1) 實例H7.1.2
2-(2,6-二氣苯基)-4_(3-【4’-^L基卞基氧基】苯基）_5_(2-[2-幾乙基胺基 】_嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（Η7·1·2) 實例Η7.1.3 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基 -胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H7.1.3) 實例H7.1.4 2-(2,6_二氣苯基)-4_(3-[4’-氰基宇基氧基】苯基）_5_(2-[2-甲氧基乙基 胺基】嘧啶-4-基)-N_H-咪唑(H7.1.4)
實例H7.1.5 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4’-氰基芊基氧基】苯基）-5-(2-[2,3_二羥基丙 基-胺基]嘧啶·4-基)-N-H-咪唑(H7.1.5) 實例Η7·2·1 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基]苯基)-5-(2-[3-羥丙基 胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η7.2.1) 實例Η7.2.2 2_(2,6_二氣-4·幾苯基)_4_(3-[4’-氰基苄基氧基]苯基)_5-(2_[2-羥乙基 胺基]嘧啶-4-基)-Ν·Η_咪唑(Η7.2.2) 84419 -149- 1260984 實例Η7·2·3 2-(2,6·二氣-4-羥苯基)-4-(3-丨4’-氰基苄基氧基]苯基)-5-(2-丨3-甲氧基 丙胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(Η7·2·3) 實例Η7.2.4 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-[4f-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-[2-甲氧基 乙胺基】嘧啶_4_基）-N-H-咪唑（Η7·2·4) 實例Η7.2.5 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-丨4’-氰基苄基氧基】苯基）-5-(2-[2士二羥 基丙胺基】嘧啶-4-基）咪唑(H7.2.5) 實例H7.3.1 2-(2,6-二氣-4-窺甲基苯基)-4-(3-丨4’_氰基苄基氧基】苯基)-5_(2-[3-羥 丙基胺基】嘧啶-4-基）-N-H_咪唑(H7.3.1) 實例H7.3.2 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-[2-羥 乙基胺基]嘧啶-4-基）_乂11_咪唑(H7.3.2) 實例H7.3.3 2_(2,6_二氣-4_羥甲基苯基)-4_(3_[4’_氰基苄基氧基]苯基)-5-(2_[3-甲 氧基丙胺基】嘧啶-4-基)咪唑(H7.3.3) 實例H7.3.4 2-(2,6-二氣-4-經甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基)-5-(2-丨2-甲 氧基乙胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(Η7·3·4) 實例Η7.3.5 2-(2,6·二氣-4-羥甲基苯基)_4-(3_[4’_氰基苄基氧基]苯基）-5-(2_[23_ 二羥基丙胺基]嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑（Η7.3.5) 84419 -150- 1260984 實例H7.4.1 2-(2,6-二氣-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-[4，-氰基苄基氧基丨苯基 (2-[3-羥丙基胺基】嘧啶-4-基)_N-H-咪唑(Η7·4·1) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G7.4開始，獲得Η7.4.1。 MS ： Μ-631 (ΑΡΙ+) 實例Η7.4.2 2-(2,6-二氯-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基）_5_ (2-[2-輕乙基胺基1嘧啶-4·基)_N_H_咪唑(H7.4.2) 實例H7.4.3 2-(2,6·二氣·4-(2_幾乙氧基）苯基)-4-(3_[4’-氰基节基氧基】苯基）_5_ (2_[3_甲氧基丙胺基]嘧啶_4·基)_Ν-Η_咪唑(Η7.4.3) 實例Η7.4.4 2-(2,6-二氯-4-(2-羥乙氧基）苯基)_4-(3-[4’-氰基苄基氧基】苯基）-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】嘧啶-4_基)-N-H_咪唑(H7.4.4) 實例H7.4.5 2-(2,6-二氣-4-(2-羥乙氧基）苯基)-4-(3-丨4’-氰基苄基氧基】苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】嘧啶_4_基)-N_H_咪唑(H7.4.5) 實例H8.1.1 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-[4f-氣苄基氧基】苯基）_5-(2-[3·羥丙基-胺基】 喊淀 _4_基）-N_H味攻(Η8·1·1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G8.1開始，獲得H8.U ，77%產率。 MS ： Μ = 582 (ΑΡΙ+) 實例Η8.1.2 84419 -151 - 1260984 2-(2,6_二氣苯基）-4-(3-[4f_氯苄基氧基】苯基）各(2_[2_羥乙基-胺基j 淹淀 _4_基）-N-H-咪吐(Η8·1·2) 類似實例HL1.1中所述之反應，但以G8.1與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η8.1.2，46%產率。 MS ： Μ = 568 (API+) 實例H8.1.3 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-[4’-氯苄基氧基I苯基）-5-(2_[3-甲氧基丙基― 胺基】嘧啶-4-基）咪唑(H8.1.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G8.1與3-甲氧基小胺基 丙烷開始，獲得H8.1.3，84%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 實例H8.1.4 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4f-氯苄基氧基】苯基）-5-(2-[2-甲氧基乙基-胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H8.1.4) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G8.1與2-甲氧基小胺基 乙烷開始，獲得Η8.1.4，83%產率。 MS ·· Μ = 582 (ΑΡΙ+) 實例Η8.1.5 (外消旋)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-爷氧基苯基)_5-(2-[2,3-二經基丙基 -胺基】嘧啶_4·基）-Ν-Η-咪唑(Η8.1.5) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G8.1與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得Η8.1·5，46%產率。 MS ： Μ = 598 (API+) f M m.2.i 84419 -152- 1260984 2-(2,6-二氣_4·喪苯基）-4-(3-[4 -乳卞基乳基】苯基）-5-(2-丨3_獲丙基-胺基】嘧啶·4_基）_N-H-咪唑（Η8·2·1) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G8.2開始，獲得Η8.2.1 ，68%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 實例H8.2.2 2-(2,6_二氣-4-羥苯基）-4-(3-[4’-氯苄基氧基】苯基）-5-(2-[2-羥乙基-胺基】嘧啶_4_基）_N_H_咪唑(Η8·2·2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G8.2與2-胺基乙醇開始 ，獲得Η8.2.2，60%產率。 MS ： Μ = 584 (API+) 實例H8.2.3 2-(2,6-二氣-4-幾苯基)-4-(3-[4’-氣苄基氧基】苯基)_5-(2_[3_甲氧基丙 基-胺基】嘧啶_4_基咪唑(H8.2.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G8.2與3-甲氧基-1-胺基 丙烷開始，獲得H8.2.3，67%產率。 MS ·· Μ = 612 (ΑΡΙ+) 實例Η8.2.4 2_(2,6_二氣_4_羥苯基)·4-(3_[4’·氣爷基氧基】苯基）_5_(2普甲氧基乙 基-胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η8.2.4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G8.2與2-甲氧基小胺基 乙烷開始，獲得Η8.2.4，64%產率。 MS ： Μ - 598 (ΑΡΙ+) 實例Η8.2.5 84419 -153 - 1260984 (外消旋）-2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-[4’-氯芊基氧基】苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基_胺基】嘧啶-4-基)-Ν·Η_咪唑(H8.2.5) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G8.2與（外消旋）-2,3_二 羥基丙基-胺開始，獲得Η8.2.5，11%產率。 MS ： Μ -612 (ΑΡΙ+) 實例Η8.3.1 2_(2,6_二氯-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氣苄基氧基】苯基)-5-(2-[3-幾丙 基-胺基】嘧啶-4-基）·Ν_Η_咪唑(Η8.3.1) 實例Η8.3.2 2_(2,6_二氯_4_羥甲基苯基)-4-(3_[4’_氯苄基氧基】苯基）-5-(2_[2_羥乙 基-胺基】嘧啶·4_基)_Ν-Η-咪唑(Η8.3.2) 實例Η8.3.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4_(3-[4’-氯芊基氧基】苯基)-5-(2-[3-甲氧 基丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.3) 實例H8.3.4 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氣苄基氧基】苯基)-5-(2-丨2_甲氧 基乙基胺基]嘧啶_4_基)-N_H-咪唑(H8.3.4) 實例H8.3.5 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’-氯苄基氧基】苯基）-5-(2-[23-二 羥基丙基-胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H8.3.5) 實例H9.1.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4’-甲氧基苄氧基]苯基）-5-(2-[3-羥丙基-胺 基】喊啶-4-基）-N_H-咪唑(H9.1.1) 實例H9.1.2 84419 -154- 1260984 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-[4’-甲氧基芊氧基】苯基）-5-(2-[2-羥乙基-胺 基1嘧啶-4-基）_N_H-咪唑（Η9·1·2) 實例Η9.1.3 2_(2,6_二氣苯基)-4-(3-[4’_甲氧基芊氧基】苯基）-5-(2-[3-甲氧基丙基 -胺基1嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑(Η9.1.3) 實例Η9.1.4 2-(2,6-二氣苯基)-4_(3_[4’-甲氧基苄氧基】苯基)-5-(2-[2_甲氧基乙基 胺基】喊淀-4-基）-N_H-味峻(Η9·1·4) 實例Η9.1.5 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3_[4’-甲氧基苄氧基】苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙 基-胺基]嘧啶·4_基)-N-H-咪唑(Η9.1β5) 實例Η9.2.1 2·(2,6-二氣_4邊苯基)_4-(3-[4f-甲氧基罕氧基】苯基)-5_(2-[3邊丙基 胺基】嘧啶-4-基）-N_H-咪唑(H9.2.1) 實例H9.2.2 2-(2,6-二氯_4_幾苯基)-4·(3_[4’_甲氧基节氧基】苯基)_5-(2-【2邊乙基 胺基]嘧啶-4-基）-Ν-Η-咪唑(Η9.2.2) 實例Η9.2.3 2-(2,6-二氯-4-經苯基)-4-(3-[4’-甲氧基节氧基】苯基)-5-(2-丨3-甲氧基 丙胺基】嘧啶-4-基）-N-H·咪唑(H9.2.3) 實例H9.2.4 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(3-[4’-甲氧基苄氧基】苯基)_5-(2-[2-甲氧基 乙胺基】嘧啶-4-基）-N_H-咪唑(H9.2.4) 實例H9.2.5 84419 -155- 1260984 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4_(3-[4’-甲氧基苄氧基】苯基）-5-(2-[23_二羥 基丙胺基】嘧啶_4_基咪唑(H9.2.5) 實例H9.3.1 2-(2,6-二氣-4-巍甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基苄氧基]苯基)-5-(2-[3-羥 丙基胺基】嘧啶_4_基）咪唑(H9.3.1) 實例Η9·3·2
2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-丨4’-甲氧基苄氧基】苯基)-5-(2-【2邊 乙基胺基】嘧啶-4-基咪唑(H9.3.2) 實例H9.3.3 2-(2,6_二氣-4_經甲基苯基)-4-(3-丨4’-甲氧基苄氧基]苯基)-5-(2_[3-甲 氧基丙胺基】嘧啶-4-基)-N_H-咪唑(H9.3.3) 實例H9.3.4 2-(2,6-二氯-4-經甲基苯基)-4-(3·[4’-甲氧基苄氧基]苯基)_5-(2_[2-甲 氧基乙胺基】嘧啶_4_基)-Ν_Η-咪唑(Η9.3.4) 實例Η9.3.5
2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-[4’·甲氧基芊氧基】苯基)-5-(2-[23_ 二羥基丙胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η·咪唑(Η9·3·5) 實例 Η10.1.1 2_(2,6-二氯苯基)-4-(3-晞丙氧基苯基)-5-(2-[3-經丙基胺基】喊淀-4-基）-N-H_咪唑(H10.1.1) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G10.1開始，獲得H10.1.1 ，55%產率。 MS ： Μ = 496 (ΑΡΙ+) 實例 H10.1.2 84419 -156- 1260984 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-缔丙氧基苯基)_5-(2-[2-超乙基胺基】响淀-4-基）_N_H-咪唑（Η10·1·2) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G10.1與2-胺基乙醇開 始，獲得H10.1.2，99%產率。 MS ： Μ = 482 (API+) 實例 H10.1.3 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基）-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】嘧啶 _4_基）·Ν_Η-咪唑（H10.1.3) 實例 Η10.1.4 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基]嘧啶 -4·基）·Ν_Η_咪唑（H10.1.4) 實例 Η10.1.5 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-烯丙氧基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】嘧 啶-4-基）_义11_咪唑（H10.1.5) 實例 H10.2.1 2-(2,6-一氣-4_爽苯基)-4-(3-稀丙氧基苯基)-5-(2-[3-經丙基-胺基】喊 啶-4-基）-Ν·Η_咪唑（H10.2.1) 實例 Η10.2.2 2·(2,6-一氣-4_經苯基)-4-(3-締丙氧基苯基)-5-(2-[2-經乙基胺基】·喊 啶 _4_基）-N-H-咪唑（H10.2.2) 實例 H10.2.3 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5·(2-[3-甲氧基丙基-胺 基 1嘧啶-4_基）-Ν_Η·咪唑（Η10.2.3) 實例 Η10.2.4 84419 -157- 1260984 2-(2,6_二氣_4_羥苯基）-4_(3·晞丙氧基苯基)·5_(2_[2_甲氧基乙基-胺 基】嘧啶-4-基）_Ν-Η_咪唑(Η10.2.4) 實例 Η10.2.5 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-烯丙氧基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基_ 胺基】嘧啶-4_基）-N-H-咪唑(H10.2.5) 實例 H10.3.1
2-(2,6-二氣-4-起甲基苯基)-4-(3-締丙氧基苯基)-5-(2-[3-經丙基胺 基]嘧啶-4-基)_N-H-咪唑(H10.3.1) 實例 H10.3.2 2_(2,6_二氯_4_羥甲基苯基)-4-(3-晞丙氧基苯基)-5·(2_[2-羥乙基胺 基]嘧啶 _4_基)_Ν·Η_咪唑(Η10.3.2) 實例 Η10.3.3 2-(2,6-二氣-4-羥曱基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙 基-胺基】嘧啶_4_基）-N-H_咪唑(H10.3.3) 實例 H10.3.4
2-(2,6-二氣_4_經甲基苯基)-4-(3-稀丙氧基苯基）-5-(2_[2-甲氧基乙 基-胺基】嘧啶-4_基)-N-H-咪唑(H10.3.4) 實例 H10.3.5 2-(2,6-二氣-4-羥曱基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基-丙胺基]嘧啶_4_基）咪唑(H10.3.5) 實例 H11.1.1 2_(2,6-二氣苯基)-4-(4-氯苯基)_5_(2-[3·羥丙基胺基1喊啶_4_基)-N-H-咪唑（Η11·1·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1開始’獲得HI 1.1.1 84419 •158- 1260984 ，49%產率。 MS ： Μ = 476 (ΑΡΙ+) 實例 Hll.1.2 2-(2,6_二氣苯基)-4-(4-氯苯基)-5_(2-[2-羥乙基胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑（Hll.1.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與2-胺基乙醇開 始，獲得H1U_2，40%產率，熔點129-134°C。 MS ： Μ = 462 (API+) 實例 Hll.1.3 2-(2,6_二氣苯基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-[3-甲乳基丙胺基】喊淀-4-基）_ N-H-咪唑(Η11·1·3) 類似實例Η1_1·1中所述之反應，但以G11.1與3-甲氧基七胺 基丙烷開始，獲得Η11.1.3，73%產率。 MS ： Μ = 490 (API+) 實例 Hll.1.4 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】喊淀-4-基）_ N-H-咪唑（H11.1.4) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與2-甲氧基七腰 基乙烷開始，獲得H1U.4，73%產率。 MS ： Μ = 476 (ΑΡΙ+) 實例 Η11·1·5 (夕卜消旋)-2_(2,6_二氯苯基)-4-(4-氣苯基)-5_(2-[2,3-二幾基丙基-胺 基]难啶-4_基）-Ν_Η•咪唑(Η11·1·5) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以Gin與（外消旋）-2,3、二 84419 -159- 1260984 羥基丙胺開始，獲得Hll.1.5，86%產率。 MS ： Μ = 492 (+) 實例 Hll.1.6 (R) -2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙基-胺基]τ^ 啶 _4_基）-Ν_Η_咪唑（Hll.1.6) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與⑻-2,3-二經基 丙胺開始，獲得H11.1.6，47%產率。 MS ·· Μ = 492 (API+) 實例 Hll.1.7 (S) -2_(2,6-二氣苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-【2,3-二羥基丙基-胺基】嘧啶 -4-基）-N-H-咪唑（Η11·1·7) 實例 Η11.1.8 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4_氣苯基)-5·(2_[4-羥丁基胺基】喊淀_4_基)-Ν_Η_ 咪唑(Η11.1.8) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以giu與4_胺基+丁醇 開始，獲得Η11·1·8，52%產率。 MS ： Μ = 488 (API+) 實例 Hll.1.9 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基)：(2-[5_羥基戊基胺基丨嘧啶_4_基 N-H-咪唑(H11.1.9) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以Glu與5-胺基_ι_戊醇 開始，獲得mu.9，53%產率，熔點18849代。 MS_^M = 504 (API+) ίΜΜΙΑΜ 84419 -160- 1260984 2-(2,6-二氣苯基）_4-(4-氣苯基)-5-(2-[3-羥基-2,2-二甲基丙胺基】-嘧 啶-4-基)_N_H_咪唑(Η11·1·1〇) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與3-胺基-2,2-二甲 基小丙醇開始，獲得H11.1.10，73%產率。 MS ： Μ = 504 (API+) 實例 Hll.1.11 (外消旋)_2-(2,6_二氣苯基)-4-(4-氣苯基)_5_(2_[3_羥丁基胺基】喊啶-4-基）咪唑（Η11·1·11) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G11.1與（外消旋）-4-胺基 -2-丁醇開始，獲得Hll.1.11，53%產率。 MS ： Μ = 490 (API+) 實例 Hll.1,12 (外消旋)_2_(2,6_二氣苯基)_4-(4_氣苯基)_5_(2-[3-羥基·1-苯基丙胺 基]_嘧啶 _4_基）_Ν_Η-咪唑(Η11·1·12) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1與（外消旋）_3_胺基 -3-苯基小丙醇開始，獲得H11.1.12，31%產率，溶點i29-134°C。 MS ： Μ = 552 (API+) 實例 Hll.1.13 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣苯基)-5_(2_[2_第三-丁氧基乙胺基】喊淀冬 基）-Ν·Η_咪唑（Η11·1·13) 類似實例HI.1.1中所述之反應，但以G11.1與2_第三-丁氧基 乙胺開始，獲得H11.1.13，84%產率。 MS ： Μ = 518 (ΑΡΙ+) 實例 Hll.1.14 84419 -161 - 1260984 2-(2,6-二氣苯基）_4-(4_氣苯基）-5-(2-胺基嘧啶_4_基）_N_H_味峻 (H11.1.14) 將30毫克（0.06毫莫耳）G1U之溶液置於熱壓鍋中，並添加⑺ 毫升液態氨。在40°C下20小時後，移除溶劑，並使殘留物於 Si膠上藉管柱層析純化（二氯甲燒/甲醇性氨95 : 5)。產量. 17 毫克（64%)Η11.1·14。 MS ： M-418(API+) 實例 Hll.1.15 2_(2,6_二氣苯基）_4-(4-氣苯基）-5-(2-[(2_第三-丁氧羰基胺基乙基） 胺基】嘧啶-4-基)_N_H_咪唑(Η11·1·15) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1與N-BOC-乙二胺 開始，獲得Η11.1.15，81%產率。 MS ·· Μ = 561 (API+) 實例 Hll.1.16 2-(2,6-二氣苯基）_4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-第三·丁氧羰基胺基丙基） 胺基]嘧啶-4_基）-N-H-咪唑(Η11·1·16) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1與N-BOC-l，3-二胺 基丙烷開始，獲得H11.1.16，81%產率。 MS ： Μ = 575 (API+) 實例 Hll.1.17 2-(2,6_二氣苯基）-4-(4-氯苯基)_5_(2-[(4_第三_ 丁氧羰基胺基丁基） 胺基]喊啶-4-基）-N-H-咪唑(H11.1.17) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1U與N-B0C-1，4-二胺 基丁烷開始，獲得H1U.17，75%產率。 84419 -162- 1260984 MS ： Μ = 589 (API+) 實例 Hll.1.18 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4_氣苯基胺基乙基)胺基丨喊啶_4_基)_ N-H-咪唑(Η11·1·18) 經由在室溫下以三氟醋酸處理過夜，得自H1L1.15。以三 氟醋酸鹽分離，63%產率。 MS ： Μ = 461 (ΑΡΙ+) 實例 Hll.1.19 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4-氣苯基)_5-(2-[(3-胺基丙基)胺基】喊啶-4_基)_ N_H-咪唑(H11.1.19) 類似實例H11.1.18中所述之反應，但以H11.1.16開始，獲得 Η11·1.19，82% 產率。 MS ： Μ = 475 (API+) 實例 Hll.1.20 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4_氯苯基)-5-(2_[(4_胺基丁基)胺基】喊啶_4_基)-N-H-咪唑(Η11·1·20) 類似實例Hll.1.18中所述之反應，但以Η11.1.17開始，獲得 H11.1.20，26% 產率。 MS ： Μ = 489 (API+) 實例 Hll.1.21 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氯苯基)_5_(2·[(2_Ν，Ν-二甲胺基乙基)胺基]喊 啶-4_基）-N-H-咪唑(H11.1.21) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1U與N，N-二甲基乙 二胺開始，獲得H11.1.21，69%產率，熔點i〇9-119°C。 84419 -163- 1260984 MS : Μ - 489 (API+) 實例 Hll.1.22 2-(2,6_二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2_[(3_N，N-二甲胺基丙基)胺基]喊 啶 _4_基）-N_H_咪唑（H11.1.22) 類似實例中所述之反應，但以G11.1與N，N-二甲基-1，3-二胺基丙烷開始，獲得H11.1.22，67%產率，熔點98-113°C。 MS ： Μ = 503 (ΑΡΙ+) 實例 Hll.1,23 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氯苯基)-5-(2-丨3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基】嘧 啶 _4_基）咪唑（H11.1.23) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與1-(3-胺基丙基） 四氫峨洛開始，獲得H11.1.23 ’ 55%產率。 MS ： Μ = 529 (API+) 實例 Hll.1.24 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣苯基)-5·(2·[3-(嗎福淋-4-基）丙胺基】-喊淀_ 4-基）-Ν·Η_咪唑（Η11.1.24) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1與4-(3-胺基丙基） 嗎福啉開始，獲得H11.1.24，55%產率。 MS ： Μ = 545 (API+) 實例 Hll.1.25 2-(2,6_二氣苯基）-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(4-甲基六氫p比p井-1-基）丙胺 基】嘧啶-4-基)_乂11_咪唑(H11.1.25) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G11.1與1-(3-胺基丙基）-4-甲基六氫吡啡開始，獲得H11.1.25，69%產率，熔點113-118°C。 84419 -164- 1260984 MS : Μ - 558 (API+) 實例 Hll.1,26 2-(2,6-二氯苯基）-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(第三-丁基羧基）甲胺基】-嘧 啶 _4_基）咪唑（H11.1.26) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以GU.1與胺基醋酸第 三-丁酯開始，獲得H11.1.26，18%產率。 MS ： Μ = 532 (API+) 實例 Hll.1.27 2_(2,6_二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2_(第三-丁基羧基）乙胺基]喊 啶 _4_基)_N-H_咪唑（H11.1.27) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與3-胺基丙酸第 三·丁基酯開始，獲得H1U.27，62%產率。 MS ： Μ = 546 (API+) 實例 Hll.1.28 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣苯基)-5·(2-[3-(第三-丁基羧基）丙胺基】·嘧 啶 _4·基）-Ν-Η-咪唑（Η11.1.28) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.1與4_胺基丁酸第 三-丁基酯開始，獲得H1U.28，76%產率。 MS ： Μ = 560 (API+) 實例 Hll.1.29 2-(2,6-一氣苯基)_4-(4_氯苯基)-5-(2-[(R)-l_(第三-丁基叛基）丙胺基 】_嘧啶 _4_基)-N_H_咪唑(H11.1.29) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G11.1與2-胺基丁酸第 三-丁酯開始，獲得H11.1.29，47%產率。 84419 -165- 1260984 MS : Μ = 560 (API+) 實例 Hll.1.30 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5_(2-[羧甲基胺基】嘧啶_4-基）_Ν-Η-咪唑（Hll.1.30) 在室溫下’以三氟醋酸處理過夜，得自H11.1.26。 MS ·· Μ = 476 (API+) 實例 Hll.1.31 2-(2,6-二氯苯基)-4_(4_氣苯基)_5-(2_[2-羧乙基胺基]嘧啶-4_基）_N-H_ 咪唑（Hll.1.31) 類似實例H11.1.29中所述之反應，但以H11.1.27開始，獲得 Hll.1.31。 MS ： Μ = 490 (API+) 實例 Hll.1.32 2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)_5_(2_[3_羧基丙胺基】喊啶基)-N_H_ 咪唑（Hll.1.32) 類似實例HI 1.1.29中所述之反應，但以HI 1·1.28開始，獲知 Hll.1.32。 MS ： Μ = 504 (API+) 實例 Hll.1.33 2-(2,6-二氣苯基)·4·(4_氟落基)_5-(2_[(R)_1-羧基丙胺基滩淀冬基 N-H-咪唑(H11.1.33) w述之反應，但以Η11·1_29開始’獲得 類似實例Hll.l_29中所 Η11.1.29。 MS ： Μ - 504 (APR) 84419 -166- 1260984 實例 Hll.1.34 2-(2,6_二氣苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2_(2_胺基乙氧基）乙胺基】喊啶 -4-基）_N-H-咪唑（H11.1.34) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G11.1與2-(2-胺基乙氧 基）乙胺開始，獲得H11.1.34，30%產率。 MS ： Μ = 505 (API+) 實例 Hll.1.35 2-(2,6-二氯苯基）_4_(4_氯苯基)_5-(2-【2-(2-N，N_二甲胺基丙氧基）丙 胺基】-嘧啶-4_基）_N-H-咪唑(H11.1.35) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與2-(2-N，N-二甲胺 基乙氧基）乙胺開始，獲得H11.1.35，76%產率。 MS ： Μ = 561 (API+) 實例 Hll.1.36 2_(2,6·二氣苯基）-4-(4-氯苯基)_5-(2-[2-(2_N，N_二甲胺基乙基)_硫基 乙胺基卜嘧啶_4_基）-N-H-咪唑(H11.1.36) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G11.1與2-(2-N，N-二甲胺 基乙基）硫基乙胺開始’獲得H11.1.36 ’ 79%產率。 MS ： Μ = 549 (API+), 547 (API-) 實例 Η11·1·37 2-(2,6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(3-Ν，Ν-一甲胺基丙基)-硫基 乙胺基】-嘧啶斗基）-N-H-咪唑(H11.1.37) 類似實例H1.1.1中所述之反應’但以G11.1與2-(3-N，N-二甲胺 基丙基）硫基乙胺開始’獲得ΗΠ.1.37 ’ 87%產率。 MS ·· Μ = 563 (ΑΡΙ+)，561 (API-) 84419 ，167- 1260984 實例 Hll.1.38 2-(2,6_二氣苯基）-4_(4-氯苯基)-5-(2-[3-(2-N，N-二甲胺基乙基)_硫基 丙胺基】-嘧啶-4-基咪唑(H11.1.38) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1U與3-(2-Ν，Ν-二甲胺 基乙基）硫基丙胺開始，獲得H11.L38，62%產率。 MS ： Μ = 563 (API+), 561 (API-) 實例 Hll.1.39 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(3_N，N-二甲胺基-丙基）硫基 丙胺基】-嘧啶-4-基）_N-H-咪唑(H11.1.39) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1U與3-(3-N，N-二甲胺 基丙基）硫基丙胺開始，獲得H11.1.39，68%產率。 MS ： Μ = 577 (ΑΡΙ+)，575 (API-) 實例 Hll.1.40 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-甲基嘧吩-2-基）甲胺基卜嘧 啶-4-基）-N_H-咪唑（H11.1.40) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G1U與2-胺基甲基各 甲基嘍吩開始，獲得H1U.40，40%產率。 MS ·· Μ - 528 (ΑΡΙ+) 實例 Hll.1.41 2-(2,6_二氯苯基）-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2七塞吩-2-基）乙胺基】嘧啶_4_ 基）-N_H•咪唑（H11.1.41) 類似實例Hl.1,1中所述之反應，但以G11.1與2-(噻吩-2-基）乙 胺開始，獲得H11.1.41，74%產率。 MS ： Μ = 528 (ΑΡΙ+) 84419 -168- 1260984 實例 Hll.1.42 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-[(咬喃-3-基）甲胺基】-喊淀-4-基 )_Ν-Η·咪唑（H11.1.42) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G11.13-胺基甲基呋喃開 始，獲得Η11.1.42，45%產率。 MS ： Μ = 498 (API+) 實例 Hll.1.43 2_(2,6_二氣苯基）_4-(4-氯苯基）_5_(2-[2-(l，2,4-三唑-1-基）乙胺基】·嘧 啶-4-基）_N_H_咪唑（H11.1.43) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以Gll.l 2-(1，2,4-三唑-1-基） 乙胺開始，獲得H11143，49%產率。 MS ： Μ-513ΓΑΡΙ+) 實例 H11.1.44 2_(2,6_二氣苯基）_4-(4_氯苯基)-5-(2-[3_(1，2,4-三唑-3-基）丙胺基卜嘧 啶-4-基咪唑（H11.1.44) 類似實例HL1.1中所述之反應，但以Gll.l 3-(1，2,4-三唑-3-基） 丙胺開始，獲得H1U.44，81%產率。 MS ： Μ = 527 (API+) 實例 Hll.2.1 2-(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-[3_幾丙基-胺基】喊淀-4-基 )_Ν_Η·咪唑（H11.2.1) 實例 Η11.2.2 2_(2,6-二氣_4_輕苯基)_4_(4_氣苯基)_5_(2-[2_經乙基-胺基】喊啶-4-基 )_Ν_Η_咪唑（Η11·2·2) 84419 -169- 1260984 實例 Hll.2.3 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(4-氯苯基)_5_(2-丨3-甲氧基丙胺基】嘧啶-4_ 基咪唑（Hll.2.3) 實例 H11.2.4 2-(2,6-二氣-4-經苯基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基]喊淀-4-基）-N_H-咪唑（Η11·2·4) 實例 Η11.2.5 2-(2,6·二氣-4_幾苯基）-4-(4_氯苯基)_5_(2_[2,3_二經基丙胺基】喊淀-4-基）-Ν-Η·咪唑（Η11.2.5) 實例 Η11.3.1 2-(2,6_二氯-4-輕甲基苯基)-4-(4-氣苯基)-5-(2_[3_幾丙基胺基]喊淀_ 4-基）-N_H-咪唑（H11.3.1) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G11.3開始，獲得Hn 3 J ，13%產率。 MS ： Μ = 506 (API+), 504 (API-) 實例 Hll.3.2 2-(2,6_二氯_4·幾甲基苯基)-4-(4-氣苯基)-5_(2_[2_幾乙基胺基】喊淀 4_基）_N-H-咪唑（H11.3.2) 實例 H11.3.3 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基)-4-(4-氣苯基)-5_(2-[3_甲氧基丙胺基】喊 啶-4-基）咪唑（H11.3.3) 實例 H11.3.4 2_(2,6-二氯-4_羥曱基苯基)-4-(4-氯苯基)_5-(2_[2_甲氧基乙胺基】喊 啶-4-基）咪唑（Η11·3·4) 84419 ^ 170- 1260984 實例 Hll.3.5 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）-4-(4-氯苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】 嘧啶-4_基）-N_H-咪唑(H11.3.5) 實例 H12.1.1 2-(2,6_二氣苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2_[3-羥丙基胺基]嘧啶_4_基）-N_H_ 咪唑（H12.1.1) 實例 Η12·1·2 2-(2,6_二氣苯基)_4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥乙基胺基]嘧啶_4·基）·Ν-Η_ 咪唑(Η12.1.2) 實例 Η12.1.3 2-(2,6_二氣苯基）-4-(4-氟苯基)-5_(2_[3_甲氧基丙胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(Η12·1·3) 實例 Η12.1.4 2-(2,6-二氣苯基）_4-(4_氟苯基）_5-(2-【2_甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-N_H_咪唑（H12.1.4) 實例 H12.1.5 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4_氟苯基)_5-(2-[2,3·二羥基丙胺基】喊啶-4_基)-N_H-咪唑（Η12·1·5) 實例 Η12.2.1 2-(2,6-二氯斗羥苯基)-4_(4-氟苯基)-5_(2·[3-羥基-丙胺基]嘧啶斗基 )-Ν_Η-咪唑(Η12.2.1) 實例 Η12.2.2 2-(2,6-二氣-4-羥苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥乙基-胺基】嘧啶-4-基 )_N_H_咪唑（H12.2.2) 84419 1260984 實例 H12.2.3 2-(2,6-二氣-4-輕苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-【3-甲氧基丙基-胺基】喊啶 -4-基）_Ν·Η-咪唑（H12.2.3) 實例 Η12.2.4 2-(2,6-二氯-4-經苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2_[2-甲氧基乙基-胺基】嘧啶 _4-基）_N-H-咪唑（H12.2.4) 實例 H12.2.5 2-(2,6-二氯-4-羥苯基）-4_(4-氟苯基)-5-(2_【2,3-二羥基丙胺基】嘧啶-4-基)-Ν·Η-咪唑(Η12·2·5) 實例 Η12.3.1 2-(2,6_二氣_4_經甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5_(2-丨3-羥丙基胺基]嘧啶-4_基）_N-H_咪唑（H12.3.1) 實例 H12.3.2 2·(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥乙基胺基]嘧啶_ 4-基）_N-H-咪唑（H12.3.2) 實例 H12.3.3 2-(2,6_二氣-4-羥甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3_甲氧基丙胺基】嘧 啶-4-基）-Ν_Η·咪唑（H12.3.3) 實例 Η12.3.4 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基]嘧 啶-4_基）_N-H-咪唑（H12.3.4) 實例 H12.3.5 2-(2,6·二氣-4-羥甲基苯基)_4_(4_氟苯基）_5-(2-[2,3-二羥基丙胺基】 嘧啶 _4_基）_N-H_咪唑(H12.3.5) 84419 -172- 1260984 ίΜΜΜΑ 2-(2,6-二氣苯基)-4-(4-氣基-3-甲氧苯基)-5-(2-[3-羥丙基胺基]嘧啶-4_基）_Ν-Η-咪唑（Η13.1.1) 實例 Η13.1.2 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4-氣基-3-甲氧苯基)-5-(2-[2-經乙基胺基】喊淀_ 4-基）_N-H_咪唑（H13.1.2) 實例 H13.1.3 2-(2,6_二氣苯基)-4_(4-氣基_3_甲氧苯基)_5-(2_[3_甲氧基丙胺基】嘧 啶 _4_基）-N-H-咪唑（H13.1.3) 實例 Η13·1·4 2_(2,6_二氣苯基)-4-(4_氯基_3_甲氧苯基)_5·(2_[2-甲氧基乙胺基】痛 啶-4_基）_Ν_Η-咪唑(Η13.1.4) 實例 Η13.1.5 2-(2,6-.—氣苯基）-4-(4氣基-3-甲氧苯基)-5-(2-丨2,3_二輕基丙胺基】 嘧啶-4-基）-N_H-咪唑(H13.1.5) 實例 H13.2.1 2·(2,6-二氯-4-羥苯基）-4-(4_氣基_3_甲氧苯基)-5-(2_[3_羥丙基胺基] 嘧啶-4_基）-N_H-咪唑(Η13·2·1) 實例 Η13.2.2 2_(2,6_二氯-4-羥苯基）-4-(4_氯基-3_甲氧苯基)-5-(2-[2-羥乙基胺基】 嘧啶 _4_基）_Ν-Η-咪唑(Η13.2.2) 實例 Η13.2.3 2_(2,6_二氣_4_羥苯基）-4_(4-氣基-3-曱氧苯基）-5_(2-[3_甲氧基丙胺 基 1嘧啶-4_基)-Ν-Η-咪唑(Η13·2·3) 84419 -173 - 1260984 實例 H13.2.4 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(4-氣基_3_甲氧苯基）-5-(2-[2-甲氧基乙胺 基]嘧啶-4-基）_N-H-咪唑(H13.2.4) 實例 H13.2.5 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(4•氣基-3-甲氧苯基)_5-(2_[2,3-二羥基丙胺 基]嘧啶-4-基)_N-H-咪唑(Η13·2·5) 實例 Η13.3.1 2-(2,6·二氣-4-羥甲基苯基)-4-(4-氯基-3-甲氧苯基)_5·(2-【3-羥丙基 胺基]嘧啶_4_基）-Ν-Η-咪唑(Η13.3.1) 實例 Η13.3.2 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)_4_(4_氣基-3-甲氧苯基）-5_(2-[2-羥乙基 胺基】嘧啶-4_基)·Ν_Η-咪唑(Η13.3.2) 實例 Η13.3.3 2·(2,6·二氣-4·羥甲基苯基)-4-(4-氣基-3-甲氧苯基)-5-(2_[3·甲氧基 丙胺基】嘧啶-4-基)-N_H-咪唑(H13.3.3) 實例 H13.3.4 2_(2,6_二氯-4-羥甲基苯基)-4-(4-氣基-3-甲氧苯基)-5-(2-[2-甲氧基 乙胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑(H13.3.4) 實例 H13.3.5 2_(2,6_二氯-4·無苯基)-4-(4-氯基-3_甲氧苯基)-5-(2-丨2,3-二幾基丙胺 基 1嘧啶-4-基)-乂11_咪唑(Η13·3·5) 實例 Η14.1.1 2-(2,6·二氣苯基)-4-(3-节氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-經丙基胺基】喊淀_ 4-基）-N-H-咪唑（H14.1.1) 84419 -174- 1260984 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G14.1開始，獲得Η14·1·1 ，68%產率。 MS ： Μ = 564 (API+) 免姓 Η14·1·2 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-芊氧基冬氟苯基)_5-(2-【2邊乙基胺基】喊咬-4-基）-N_H-咪唑（H14.1.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應’但以Gl4」與2-胺基乙醇開 始，獲得H14.1.2，73%產率。 MS ： Μ = 550 (API+) 實例 H14.1.3 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基冬氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】痛 啶 _4_基）_N-H-咪唑（H14.1.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G14.1與3-甲氧基-1-胺 基丙烷開始，獲得H14.1.3，80%產率。 MS ： Μ = 578 (API+) 實例 H14.1.4 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙胺基】喊 啶-4-基）-Ν·Η_咪唑（Η14·1·4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G14.1與2-曱氧基小胺 基乙烷開始，獲得Η14.1.4，67%產率。 MS ： Μ = 564 (API+) 實例 H14.1.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣苯基)_4-(3_爷氧基_4_氟苯基)-5-(2-丨2,3_二羥基 丙基-胺基】嘧啶-4-基咪唑(H14.1.5) 84419 -175 - 1260984 類似實例H1.U中所述之反應’但以⑴4.1與（外消旋）_2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得H14·1·5，％%產率。 MSl_M = 580 (API+) Η14·2·1 2-(2,6_二氯-4-經苯基)冬(3-苄氧基冬氟苯基)_5_(2·[3-羥丙基-胺基】 嘧啶-4-基）·Ν_Η-咪唑(Η14.2.1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應’但以G14.2開始，獲得Η14.2.1 ，58%產率。 MS ： Μ = 580 (API+) f 例 H14.2.2 2-(2,6-二氣_4_輕苯基)-4-(3-芊氧基-4_氟苯基)-5-(2-丨2邊乙基·胺基】 嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.2) 類似實例HU.1中所述之反應，但以G14.2與2-胺基乙醇開 始，獲得H14.2.2，76%產率。 MS ·· Μ = 566 (API+) 實例 H14.2.3 2-(2,6-二氣-4·幾苯基）-4-(3-爷氧基_4_氟苯基)-5_(2_[3-甲氧基丙基_ 胺基淀-4-基）_N-H_味峻(H14.2.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G14.2與3-甲氧基-1-胺 基丙烷開始，獲得H14.2.3，77%產率。 MS ： Μ = 594 (API十） 實例 H14.2.4 2-(2,6-二氣_4_#呈苯基)-4-(3-苄氧基_4_氟苯基)_5-(2_[2_甲氧基乙胺 基 1嘧啶-4-基）咪唑(H14.2.4) 84419 -176- 1260984 類似實例Hl.1.1中所述之反應，但以G14.2與2-甲氧基-1-胺 基乙烷開始，獲得H14.2.4，53%產率。 MS ： Μ = 580 (API+) 實例 H14.2.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣_4_超苯基)-4-(3-爷氧基_4_氟苯基)-5_(2_[2,3-二 經基丙基-胺基】喊淀-4-基)-N-H_咪峻（H14.2.5) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G14.2與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得H14.2.5，48%產率。 MS ： Μ = 596 (API+) 實例 H14.3.1 2_(2,6_二氣-4邊甲基苯基)-4-(3-爷氧基_4_氟苯基)_5_(2-[3-羥丙基-胺基】嘧啶-4-基)-N_H_咪唑(H14.3.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G14.3開始，獲得H14.3.1 ，53%產率。 MS ： Μ - 594 (ΑΡΙ+) 實例 Η14.3.2 2-(2,6_二氣-4-餐甲基苯基)-4-(3-爷氧基-4-氟苯基)_5_(2-[2-獲乙基· 胺基】嘧啶-4_基)-Ν_Η_咪唑(Η14.3.2) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G14.3與2-胺基乙醇開 始，獲得Η14.3.2，39%產率。 MS ·· Μ - 580 (ΑΡΙ+) 實例 Η14.3.3 2_(2,6·二氯_4_羥甲基苯基)·4-(3_爷氧基-4_氟苯基)_5-(2_[3_甲氧基 丙基_胺基】嘧啶-4-基)_Ν-Η-咪唑(Η14.3.3) 84419 -177- 1260984 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G14.3與3-甲氧基-1-胺 基丙烷開始，獲得H14.3.3，24%產率。 MS ： Μ = 608 (API+) 實例 H14.3.4 2_(2,6_二氣-4-輕甲基苯基)-4_(3-节氧基-4-氟苯基）·5-(2-[2_甲氧基 乙基-胺基1嘧啶-4-基）咪唑(Η14.3.4) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G14.3與2-甲氧基-1-胺 基乙烷開始，獲得Η14.3.4，60%產率。 MS ： Μ = 594 (API+) 實例 H14.3.5 (外消旋)-2_(2,6·二氯-4-羥曱基苯基)-4-(3-爷氧基-4_氟苯基）-5-(2-R，3-二羥基丙胺基】嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.5) 類似實例H1.U中所述之反應，但以G14.3與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得H14.3.5，49%產率。 MS ： Μ = 610 (ΑΡΙ+) 實例 Η15.1.1 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-罕氧基-4_甲基苯基)-5_(2-[3-羥丙基胺基】嘧 啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η15Λ.1) 實例 Η15.1.2 2_(2,6_二氣苯基)-4-(3-苄氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥乙基胺基】嘧 啶·4_基）-N-H-咪唑（H15.1.2) 實例 Η15.1.3 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-罕氧基-4-甲基苯基)-5-(2·[3-甲氧基丙胺基] 嘧啶-4_基）-Ν_Η-咪唑(Η15.1.3) 84419 -178- 1260984 實例 H15.1.4 2_(2,6-二氣苯基)-4-(3-爷氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙胺基】 嘧啶-4-基）-Ν·Η-咪唑（H15.1.4) 實例 Η15.1.5 2-(2,6-二氣苯基）-4_(3-苄氧基-4-甲基苯基）-5-(2-[2,3-二羥基丙胺 基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（H15.1.5) 實例 H15.2.1 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(3_窄氧基_4_甲基苯基)-5_(2_[3_羥丙基_胺 基】嘧啶_4_基)_N-H-咪唑(H15.2.1) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.2開始，獲得H15.2.1 ，71%產率。 MS ： Μ = 576 (API+) 實例 H15.2.2 2_(2,6_二氣-4-羥苯基）_4-(3_爷氧基-4_甲基苯基）_5_(2_[2_羥乙基·胺 基】嘧啶·4_基)-N-H_咪唑(H15.2.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.2與2-胺基乙醇開 始，獲得H15.2.2，76%產率。 MS ： M = 562 (API+) 實例 H15.2.3 2_(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-苄氧基-4-甲基苯基）-5_(2-[3_甲氧基丙 基-胺基】喊淀-4-基)-N-H-咪唆(H15.2.3) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G15.2與3-甲氧基小胺 基丙烷開始，獲得Η15.2.3，70%產率。 MS ： Μ = 590 (API+) 84419 -179- 1260984 實例 H15.2.4 2-(2,6_二氯-4-經苯基）-4-(3-爷氧基-4-甲基苯基）-5-(2-丨2_甲氧基乙 基·胺基]嘧啶冰基）_N-H_咪唑(H15.2.4) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.2與2-甲氧基-1-胺 基乙烷開始，獲得H15.2.4，70%產率。 MS ： Μ = 576 (API+) 實例 H15.2.5 (夕卜消旋)"2-(2,6-二氯-4_經苯基)_4-(3_爷氧基·4·甲基苯基)-5_(2_【23_ 二羥基丙基-胺基】嘧啶-4-基)-Ν_Η-咪唑(Η15.2.5) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G15.2與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得Η15.2.5，53%產率。 MS ： Μ = 592 (API+) 實例 H15.3.1 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-苄氧基-4·曱基苯基)·5-(2_[3-羥丙 基·胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η15.3.1) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G15.3開始，獲得Η15.3.1 ’ 58%產率。 MS ： Μ = 590 (API+) 實例 H15.3.2 2_(2,6-二氣_4_經甲基苯基）_4-(3-+乳基-4-甲基苯基）-5-(2_[2-幾乙 基-胺基1嘧啶-4_基)-N-H-咪唑(H15.3.2) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.3與2-胺基乙醇開 始，獲得H15.3.2，45%產率。 MS ： Μ = 576 (API+) 84419 -180- 1260984 實例 H15.3.3 2_(2,6_二氣_4·羥甲基苯基）-4-(3-芊氧基-4-甲基苯基）-5-(2_[3_甲氧 基丙基-胺基】嘧啶-4-基)咪唑(H15.3.3) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.3與3-甲氧基小胺 基丙烷開始，獲得H15.3.3，27%產率。 MS ： Μ = 604 (API+) 實例 H15.3.4 2-(2,6-二氯-4-羥甲基苯基）-4-(3-苄氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧 基乙基-胺基】喊淀_4_基)-N_H-味也(H15.3.4) 類似實例Η1·1·1中所述之反應，但以G15.3與2-甲氧基-1-胺 基乙烷開始，獲得Η15.3.4，60%產率。 MS ： Μ - 590 (ΑΡΙ+) 實例 Η15.3.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-爷氧基-4-甲基苯基)-5-(2_[2,3_二羥基丙胺基]嘧啶-4-基）咪唑（H15.3.5) 類似實例H1.1.1中所述之反應，但以G15.3與（外消旋）-2,3-二 羥基丙基-胺開始，獲得H15.3.5，55%產率。 MS ： Μ = 606 (API+) 實例 H16.1.1 2-(2,6-二氣苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5·(2-[3_經丙基胺基】喊啶-4-基 )_Ν_Η_咪唑（Η16.1.1) 實例 Η16.1.2 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-[2-幾乙基胺基】喊啶-4-基 )_N_H-咪唑（H16.1.2) 84419 -181 - 1260984 實例 H16.1.3 2-(2,6·二氣苯基）-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-丨3-甲氧基丙胺基】嘧啶-4-基）·Ν_Η-咪唑（H16.1.3) 實例 Η16.1.4 2_(2,6_二氯苯基)_4·(3-甲基硫苯基)-5_(2_[2-甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-Ν_Η-咪唑（Η16.1.4) 實例 Η16.1.5 (外消旋)-2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-[2,3-二羥基丙基 •胺基】嘧啶_4_基）_Ν·Η_咪唑(Η16.1.5) 實例 Η16.2.1 2-(2,6·二氯-4-經苯基)-4-(3-甲基硫苯基)·5-(2-【3-羥丙基胺基】嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η16.2.1) 實例 Η16,2,2 2_(2,6-二氣-4-¾苯基)_4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-【2-經乙基胺基】喊淀-4-基）-Ν-Η_咪唑（Η16·2·2) 實例 Η16.2.3 2-(2,6-二氣-4-羥苯基）-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】嘧 啶-4_基）-N-H-咪唑（H16.2.3) f 例 Η16·2·4 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2-丨2-甲氧基乙胺基1喊 啶 _4_基）-N-H-咪唑(H16.2.4) 変例 H16.2.5 (夕卜消旋)-2-(2,6-二氣-4-經苯基)-4-(3·甲基硫苯基)-5-(2-[2,3-二起基 丙基_胺基】嘧啶-4_基）_乂11_咪唑(H16.2.5) 84419 -182- 1260984 實例 H16.3.1 2-(2,6-.一氣-4-經甲基苯基）_4-(3-甲基硫苯基)-5-(2·[3-經丙基胺基】 嘧啶 _4_基）-Ν_Η-咪唑(Η16.3.1) 實例 Η16.3.2 2-(2,6-二氣-4-經甲基苯基）_4-(3-甲基硫苯基）-5-(2-[2-經乙基胺基】 嘧啶-4_基）_Ν_Η•咪唑(Η16.3.2) 實例 Η16.3.3 2-(2,6_二氣-4-輕甲基苯基)-4-(3-甲基硫苯基）-5-(2-丨3-甲氧基丙胺 基]嘧啶-4-基)_N_H-咪唑(H16.3.3) 實例 H16.3.4 2_(2,6_二氣·4_羥甲基苯基)_4-(3·甲基硫苯基)-5-(2·[2-甲氧基乙胺 基]嘧啶-4-基)-Ν-Η-咪唑(Η16.3.4) 實例 Η16.3.5 (外消旋)-2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-甲基硫苯基)-5-(2_[23-二 羥基丙基·胺基]嘧啶_4_基)-N-H-咪唑(Η16·3·5) 實例 Η17.1.1 2-(2,6·二氣苯基）冬(3-乙块基苯基）-5-(2-[3-羥丙基胺基】嘧啶-4-基 )_Ν·Η-咪唑（Η17·1·1) 類似實例Η1.1.1中所述之反應，但以G17.1開始，獲得Η17·1·1 ，69%產率。 MS ： Μ = 464 (API+) 實例 H17.1.2 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-乙決基苯基)_5_(2-[2-幾乙基胺基]喊症-4-基 )_N_H-咪唑（H17.1.2) 84419 -183- 1260984 類似實例Hl.l.l中所述之反應，但以G17.1與2-胺基乙醇開 始，獲得H17.1.2，71%產率。 MS ： Μ = 450 (ΑΡΙ+) 實例 H17.1.3 2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙胺基】嘧啶_4-基）_N_H-咪唑（Η17·1·3) 實例 Η17.1.4 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3-乙炔基苯基）-5-(2-[2_甲氧基乙胺基】嘧啶-4-基）-Ν-Η·咪唑(Η17.1.4) 實例 Η17.1.5 (R) -2-(2,6-二氯苯基)-4-(3-乙块基苯基)-5_(2-[2,3-二羥基丙基-胺基】 嘧啶-4-基）-N-H·咪唑(H17.1.5) 類似實例Hl.l.l中所述之反應，但以G17.1與（R)-2,3-二羥基 丙胺開始，獲得H17.1.5，61%產率。 MS ： Μ = 480 (API+) 實例 H17.1.6 (S) -2_(2,6-二氣苯基)-4-(3•乙決基苯基)_5_(2-[2,3-二輕基丙基-胺基】 嘧啶 _4_基）_N_H_咪唑(H17.1.6) 類似實例Hl.l.l中所述之反應，但以G17.1與（S)-2,3-二羥基丙 基-胺開始，獲得Η17·1·6，63%產率。 MS ： Μ = 480 (API+) 實例 H17.2.1 2-(2,6-二氯-4-經苯基)-4-(3-乙炔基苯基)_5_(2·[3_羥丙基胺基】痛淀_ 4-基）-Ν_Η_咪唑（Η17·2·1) 84419 -184- 1260984 實例 H17.2.2 2-(2,6-二氣_4_羥苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-【2-羥乙基胺基】喊啶· 4_基）-N-H_咪唑（H17.2.2) 實例 H17.2.3 2·(2,6-二氣-4-羥苯基）_4-(3-乙決基苯基)-5-(2_[3-甲氧基丙胺基]喊 啶 _4_基）_Ν_Η-咪唑（Η17.2.3) 實例 Η17.2.4 2·(2,6_二氯·4-羥苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5·(2_[2-甲氧基乙胺基】喊 啶-4-基）-Ν_Η-咪唑（Η17.2.4) 實例 Η17.2.5 2_(2,6_二氣-4-經苯基）-4-(3-乙決基苯基）-5-(2_[2,3-二獲基丙胺基】 嘧啶-4-基)咪唑(Η17·2·5) 實例 Η17.3.1 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥丙基胺基】 嘧啶 _4•基咪唑（Η17·3·1) JT 例 Η17·3·2 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）-4_(3-乙炔基苯基）-5-(2-[2_羥乙基胺基I 嘧啶 _4_基)-N-H-咪唑(H17.3.2) f 例 H17.3.3 2-(2,6-二氣-4-羥甲基苯基）-4_(3-乙炔基苯基）-5_(2-[3-甲氧基丙胺 基】嘧啶_4·基）_N-H_咪唑(Η17·3·3) 耋例 Η17.3.4 2-(2,6-二氯斗羥甲基苯基）-4-(3-乙炔基苯基）·5_(2-[2-甲氧基乙胺 基 I嘧啶-4_基）_Ν_Η_咪唑(Η17.3.4) 84419 » 185- 1260984 實例 H17.3.5 2-(2,6·二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3-乙炔基苯基）_5_(2-[2,3-二羥基丙 胺基】嘧啶-4_基）·Ν-Η-咪唑(H17.3.5) 兔例J ·· c_met自體活化作用激酶檢測（aka、 檢測原理 c-met為一種典型酪胺酸激酶，其係涉及腫瘤之轉移、增生 /細胞凋零及血管生成。此檢測為ELISA型檢測，使用磷醯 基·酷胺酸專一抗體，度量c_met之磷醯化作用。 使已知具有高含量c-met之人類結腸腺癌HT29之細胞溶胞產 物’經由抗hHGF受體抗體（抗hHGFR)，結合至微滴定板（MTP) 之井。c-met之ATP-磷驗化作用係於待測化合物存在或不存在 下，利用抗磷醯基-酪胺酸老鼠IgG與P〇D標識之山羊抗老鼠 IgG偵測系統進行偵測。利用古典p〇D受質TMB，將45〇毫微 米/ 620晕微米下之吸收用以計算酵素活性。 物料： 板：96-井聚苯乙烯板(NUNC)鏈黴胺基酸塗覆之微滴定板 細胞系/溶胞產物：將HT29 (ATCC HTB-38)人類結腸腺癌 (匯合：2·5χ1〇5個細胞/平方公分）以pBS洗滌，並在冰上， 以落胞緩衝劑培養1〇分鐘。收集上層清液，並以TBS稀釋。 使溶胞產物於液態氮中急驟冷凍，並在-8(rc下儲存。 試劑（所有工作用溶液均被保持在下，除非另有述及）： 抗hHGFR偵測儲備溶液：5〇微克/毫升（R&E)系統，目錄編 號BAF358)，抗體最後濃度·· 1微克/毫升 P-Tyr (PY99)老鼠儲備溶液·· 200微克/毫升（Santa Cruz生物技 84419 -186- 1260984 術，單株IgG2b目錄編號SC-7020)，最後濃度：0.2微克/毫升 山羊-抗-老鼠IgG : 2毫升（BIO RAD，目錄編號170-6516) (H+L)-HRP共軛物；最後濃度：1 : 2000 阻斷試劑：Roche診斷劑GmbH，目錄編號1112589，供ELISA 用，以1 : 10稀釋於TBS中 ATP :腺甞-5f-三麟酸鹽，儲備溶液10 mM，儲備溶液10 mM (Roche診斷劑GmbH，目錄編號127531)，最後濃度：40 //Μ TBS : Tris 缓衝之鹽水，50 mM TRIS pH 7.5 (Roche 診斷劑 GmbH， 目錄編號 708976)，150 mM NaCl (SIGMA，目錄編號 S-3014) 洗滌緩衝劑TBS-T: Tris緩衝之鹽水，50 mM TRIS，pH 7.5，150 mM NaCl，含有 0.5% Tween 20 激酶緩衝劑：Tris 缓衝之鹽水，50 mM TRIS，pH 7.5, 100 mMNaCl， 60 mM MgCl2 (SIGMA化學公司，目錄編號M-1028) 溶胞緩衝劑·· 50 mM TRIS，pH 7.5,含有 1 % Nonidet P40 (Roche 診 斷劑GmbH，目錄編號1754599)，0.5%脫氧膽酸（SIGMA化學公司， 目錄編號D-6750)，最後濃度：1 mM，PMSF儲備溶液70 mM (診斷 劑GmbH，目錄編號837091)40微升/毫升整體（Roche診斷劑 GmbH，目錄編號1836145)最後濃度：40微升/毫升 TMB :四甲基聯苯胺（Intergen公司，目綠編號91000) 試樣：10 mM在DMSO中（儲存於-20°C下），在室溫下解凍 程序： 1.將阻斷試劑中之50微升抗hHGFR偵測抗體，添加至檢測 板（最後濃度1微克/毫升），使檢測板於室溫下，在MTP 振盪器上培養60分鐘。 84419 -187- 1260984 2.自檢測板移除抗hHGFR偵測抗體落液。 3·每井添加250微升阻斷試劑至檢測板中，使檢測板於4°C 下培養20小時。 4·自檢測板移除阻斷試劑。 5·添加50微升HT29溶胞產物，使檢測板於4°C下，在MTP振 盪器上培養180分鐘。 6·將檢測板以每井2 X 200微升TBS緩衝劑洗滌。 7·將激酶緩衝劑中之40微升0.2% DMSO添加至檢測板。 8. 添加40微升試樣溶液（已溶於激酶緩衝劑中-最後濃度22.5 //M)。 9. 使試樣溶於MTP中（1 ·· 3比例）。 10. 將已於激酶緩衝劑（200 //M)中之10微升ATP添加至試樣中（ 最後濃度40 //Μ ATP)。正對照組：添加40微升激酶緩衝劑 加上10微升200 /zM ATP。負對照組：添加40微升激酶緩衝 劑加上10微升激酶緩衝劑，未具有ATP。使檢測板於室溫 下，在MTP振盪器上培養60分鐘。 U·將檢測板以每井2x200微升TBS緩衝劑與2x200微升阻斷試 劑洗;條。 12·將阻斷試劑中之50微升p-Tyr (PY99)老鼠單株IgG2b(最後濃 度200毫微克/毫升）添加至檢測板，使檢測板於4°C下， 在MTP振盪器上培養過夜。 !3·將檢測板以每井2x200微升TBS緩衝劑與2x200微升阻斷試 劑洗滌。 14.添加阻斷試劑中之50微升山羊抗老鼠IgG (H+L)-HRP共輛物 84419 -188 - 1260984 (1 : 2000比例），使檢測板於舍旧 d极A至，皿下，在Μτρ振盪器上培 養60分鐘。 口 15_將檢測板以每井6x200微升TBS-T緩衝劑洗滌。 16. 添加50微升TMB溶液，於舍、、田丁 * 分万、至，皿下，在MTP振盪器上培養30 分鐘，添加25微升1 M S〇4。 17. 於450毫微米/ 620毫微米下，度量光密度⑹。 18. 计鼻抑制％為： 1 [(E試樣-E負對照組）/ (E正對照组_ E負對照組）χ 1〇〇] 當在上述檢測中測試時，本發明之藥劑典型上具有對於激 酶抑制之ICS0值在約i nM至約10 之範圍内。 方劑配方（濕式诰軲、 3A成份 1 · 式（I)化合物 2· 無水乳糖DTG 3· Sta-Rx 1500 4· 微晶性纖維素 5· 硬脂酸鎂 合計 製造程序 查克/片劑 5 25 100 125 105 30 6 6 6 30 30 30 1 1 1 167 167 167 500 150 30 150 1 831 知員目1、2、3及4混合，並以純水粒化。 2·使類粒於5〇°C下乾燥。 3 於適當壓機上壓縮 使顆粒通過適當研磨設備。 4·泰知項目5，並混合三分鐘 膠囊配方
84419 毫克/膠# -189- 1260984 1. 式（I)化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 --- 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鍰 1 2 2 5 合計 200 200 300 600 製造程序 1. 將項目1、2及3於適當混合器中混合30分鐘。 2. 添加項目4與5，並混合3分鐘。 3·填充至適當膠囊中。 參考資料清單
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Claims (1)

  1. —τι 號專利申請案j々、皮 中又申請專利範圍替換本(94本嘗、月)口叶 、 T ,ji hi | ιιπιιιιιιιιιι ^i<j iy iw ίί ιπτι ΐ·—·τ·ιΐ_ί_自_< 拾、申請專利範圍 種通式（I)化合物
    其中 X 為氫；OR1 ; (SO)CH3 ; (S02)CH3 ;或基團 CH2-Q ; Q 為 OH; NR3R4 或 nhch2ch2nr3r4 ; R1係選自包括氫；二甲基膦酸基甲基；（R)-2,3-二幾基—i. 丙基；（S)-2,3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3名 基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2,2-二甲 基-1，3-二氧伍圜-4-基甲基或基團A1 -Q1 ; A1表示亞甲基、次乙基或次丙基； Q1為氰基；複基；羧醯胺；-CO-NR3 R4，而若A1表示i 2_ 次乙基-或1，3-次丙基，則亦可為羥基或nr3圮： R'R4係'獨立選自包括氫、甲基、乙基、2·嗎福啉基乙 基’或 -起形成5至7員飽和或不飽和環，視情況被甲基取 代，並含有一或兩個雜原子’獨立選自N或0; 1260984 Y表示2-羥乙基；3-羥丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基 ;(R)-2,3-二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基小丙基；（R)-3-羥丁 基；（S)-3-羥丁基；3-羥基-2,2-二甲基丙基；2-嗎福啉基乙 基，3-嗎福淋基丙基，2-(4-甲基：氮p比喷-1-基）乙基，3-羥基-1-苯基丙基；2-胺基乙基；3-胺基丙基；4-胺基丁基 ;2-(Ν，Ν-二甲胺基）乙基；3-(Ν，Ν-二甲胺基）丙基；3-(四氫 吡咯-1-基）丙基；CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5 )COOH ； (CH2)2-〇.(CH2)2-N(CH3 )2 ; (CH2)2-〇-(CH2)2-NH2 ; (ch2 )2 -S-(CH2 )2 -N(CH3 )2 ； (CH2 )2 -S-(CH2 )3 -N(CH3 )2 ； (CH2 )3 -S-(CH2 )2 -N(CH3 )2 或 (CH2 )3 各(CH2 )3 -N(CH3 )2 ; Z係遥自包括3-鼠基，4-氯基；3-溴基；3-破基；3_乙決基 ;3-甲氧基甲氧基，或3-苄氧基，其係視情況被卣素、 甲氧基、氰基 '硝基、亞甲二氧基、複基或乙氧基取 代； 該取代基X係位於苯環之4-位置， 及其藥學上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 為氫；OR1 ; (so)ch3 ; (so2)ch3 ;或基團 ch2-Q ; Q 為 OH; NR3R4 或 nhch2ch2nr3r4 ; R1係選自包括氫；二甲基膦酸基甲基；（R)_2,3-二羥基小 丙基，（8)-2,3-一#莖基小丙基；1，3-二經基-2-丙基；3-經 基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基或基團 A1 -Q1 ; 84419-940819.doc 1260984 A1表示亞甲基、次乙基或次丙基； Q1表示氰基、羧基，而若A1表示1，2-次乙基-或1，3-次丙 基，則亦可為羥基或NR3 R4 ; R3，R4係獨立選自包括氫、甲基、乙基，或 一起形成5至7員飽和或不飽和環，視情況被〒基取 代，並含有一或兩個雜原子，獨立選自N或〇; Y為2-羥乙基，· 3-羥丙基；（R)_2,3·二羥基小丙基；（s>2,3_二 經基-1-丙基；2-嗎福啉基乙基；嗎福啉基丙基，·孓(心 甲基六氫吡畊-1-基）乙基；2-胺基乙基；3-胺基丙基； 2-(N，N-二甲胺基）乙基；3_(N，N•二甲胺基）丙基或3_(四氳吡 咯-1-基）丙基； Z係選自包括3-氯基；4-氯基，· 3-溴基；3-碘基；乙炔基 ,3-甲氧基甲氧基，或3-卞氧基，其係視情況被由素、 甲氧基或氰基取代； 且該取代基X係位於苯環之4-位置； 及其樂學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第丄項之化合物，其係於實例Hui至 H17.3.5中表示。 & 4· 一種根據申請專利範圍第丨或2項之化合物之光學異構物 或互變異構物。 5· —種通式（Π)化合物， 844l9-940819.doc
    1260984 X 為 OR1 ; SR2 ; (SO)R2 ; (S02)R2 或 CH2-Q; Q 表示 OR1 ; SR2 ; SOR2 ; S02R2 ; NR3R4 ; NH-CH2-CH2NR3R4 或鹵素； R1係選自包括氫；q -c3 -烷基；晞丙基；二甲基膦酸基 甲基；（R)-2,3_二羥基-1-丙基；（S)-2,3-二羥基小丙基； 1，3_二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基 乙氧基甲基；2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基甲基；三氟 甲基磺醯基；三甲基矽烷基；三異丙基矽烷基；第 三-丁基二甲基矽烷基；苯基二甲基矽烷基；1，3-二-第三-丁基二甲基矽烷基氧基-2-丙基；3-第三-丁基二 甲基矽烷基氧基-2-第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基 -1-丙基或基團AlQ1 ; A1表示亞甲基、次乙基或次丙基； Q1係意謂氰基；羧基；COOCH3 ; COOCH2CH3 ; R2為C! -CV烷基；CH2-COO-CH2-CH3 ;二甲基膦酸基甲基 ’ 2,3-辱:氧基-1-丙基；2,3-二經基-1-丙基；2-經基-1-乙 基，2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基甲基或A1 -Q1 ; R3，R4係獨立選自包括氫；甲基；乙基；1嗎福啉基乙 基’或 84419-940819.doc 1260984 一起形成5至7員飽和或 其附帶條件是x=0R1係不為〇H或α缔丙'自N或〇 ’ 6· /種製造通式（VI)或（VII)化合物之方法，土
    代，並含有-或兩個雜原二〗=情況被甲基取 戒（颁)
    , (η 通式（V)係藉由通式（ιν)化合物之队脫氧作 用獲得 84419-9408l9.doc 1260984
    文很艨申凊專利範圍第δ 項之通式（Π)化合物與通式㈣化合物反應而獲得
    而其中該通式（ιν)化合物係經由使根 且取代基X與Ζ均具有令請專利範圍第⑴項中之任一項 所予之意義。 7. 一種製造根據申請專利範圍第1或2項之化合物之方法 其特徵是將根據申請專利範圍第6項之通式（νι)或㈣ 合物與胺Υ-ΝΉ2-起加熱，接著是該化合物之單離； 取代基X、Υ及ζ均具有中請專利範圍第i或2 意義。 8· y種製造2,6H幾基苯τ酸與2，卜二氯领基苯甲酸之 方去、/、特彳政疋經保護2,4-二氯酚或3,5-二氯酚以鋰鹼之金 #代#著是與甲酸之酿或酸胺之反應，及該化合物之 去除保護與單離。 9·種製造2,6-二氯-3-幾甲基苯γ酸與2,6•二氯领f基苯甲 84419-9408J9.doc -6- !26〇984 醛（万去，其特徵是經保護二氯芊醇或3,5_二氯苄醇以 4里驗之金屬取# ,, ^ μ 代’接者疋與甲酸之酯或醯胺之反應，以 或氟鹽之去除你禮 -α ^ η α、 · π降保蠖，及孩化合物之單離。 10. 11. 12. 13. 一種用於治痛^i , 口僚精由omet激酶所媒介之疾病之醫藥組合物 ’其含有根據申請專㈣圍第1或2項之化合物作為活性 成份’及常用醫藥佐劑。 :種根據”專利範圍第1或2項之化合物於藥劑製造上 <用途，孩藥劑係用於治療藉由c-met激酶所媒介之疾，. 7種根據申請專利範圍第1或2項之化合物於藥劑：：: 之用途，該藥劑係用於治療癌症。 ^ 根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組合物，其 “ #T、仗馬要治痕 之病患中用於治療癌症。 像 84419-940819.doc
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