MXPA04010195A - 2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles. - Google Patents
2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles.Info
- Publication number
- MXPA04010195A MXPA04010195A MXPA04010195A MXPA04010195A MXPA04010195A MX PA04010195 A MXPA04010195 A MX PA04010195A MX PA04010195 A MXPA04010195 A MX PA04010195A MX PA04010195 A MXPA04010195 A MX PA04010195A MX PA04010195 A MXPA04010195 A MX PA04010195A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- imidazole
- dichloro
- api
- pyrimidin
- starting
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,3-epoxy-1-propyl Chemical group 0.000 claims description 1579
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 373
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 101150003374 sor2 gene Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 3
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001354404 Cyanus Species 0.000 claims 1
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 claims 1
- 101150079116 MT-CO1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical group NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 645
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 405
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 41
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 28
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 22
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- SFAASJSQMPARPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 SFAASJSQMPARPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC=N1 FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YBUFWZQLIGIKLO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylsulfinylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 YBUFWZQLIGIKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDKSACKGCFKERW-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-formylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 ZDKSACKGCFKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUTIKZOOQHDVAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 HUTIKZOOQHDVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNMXAVZNOHQFGC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 ZNMXAVZNOHQFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGBUNWZZHSWTQC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 CGBUNWZZHSWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAPDRONRNCAIGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(I)C=CC=2)=N1 MAPDRONRNCAIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWCBLXZMPGXLNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 GWCBLXZMPGXLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIMZMJARWUCINR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 CIMZMJARWUCINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUXJRDPFOBVIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O)OC GUXJRDPFOBVIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPMVEGFWYGRUGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 XPMVEGFWYGRUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUMQJWXSVCMQBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)=N1 JUMQJWXSVCMQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKUXRTIIVOEBGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1F)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O LKUXRTIIVOEBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQFVLCBGDSDMHY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 PQFVLCBGDSDMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCFTYXUXKDGCEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)=N1 LCFTYXUXKDGCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTZYQCZLRCISTB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound COCOC1=CC=CC(C(=O)CC=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 GTZYQCZLRCISTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfanylmethyl)benzaldehyde Chemical compound OCCSCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQTHSQSSWFKVLV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(dimethylphosphorylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound CP(C)(=O)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 HQTHSQSSWFKVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLQFIKYINZIOM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propoxy]benzaldehyde Chemical compound OCC(CO)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 JGLQFIKYINZIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C=S)C(Cl)=C1 MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOZUCDPTSSVLRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 ZOZUCDPTSSVLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWJJHLJWVTYVOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-4-formylphenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(OCC#N)=CC(Cl)=C1C=O HWJJHLJWVTYVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJJPTZJZNJYZAQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(3-iodophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound IC=1C=C(C=CC1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O QJJPTZJZNJYZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXCYLENPTVGEHV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(3-methylsulfanylphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC=1C=C(C=CC1)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O CXCYLENPTVGEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBUYBXRVPCZMGO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(C=CC1C)C(C(=NO)C1=NC(=NC=C1)SC)=O WBUYBXRVPCZMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEQGFSVHQBONGD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(C(=NO)C(=O)C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 HEQGFSVHQBONGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,6-dichloro-1-(2-morpholin-4-ylethyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CN)=CC(Cl)C1(C=O)CCN1CCOCC1 VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-tert-butylsilyloxy-3-methylbutan-2-yl]oxy-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC(=C1)OC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)Cl DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-phenyl-1h-imidazol-5-yl]pyrimidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2N=CN=CC=2)N1 ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,3-dimethoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOLLAQPUNQSNMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HOLLAQPUNQSNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEUARXCMMTUGMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dichloro-4-formylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 GEUARXCMMTUGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-(methoxymethoxy)-n-methylbenzamide Chemical compound COCOC1=CC=CC(C(=O)N(C)OC)=C1 HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,4-dimethyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-methylsulfanylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(SC)=C1 OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMSGZTUMPVKYOU-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 3-(3,5-dichloro-4-formylphenyl)propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 WMSGZTUMPVKYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-formylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(O)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-tri(propan-2-yl)silyloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMJYEXQVZXYKE-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrimidin-2-ylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1=NC=CC=N1 KTMJYEXQVZXYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylcyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(CC)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CC(Cl)=C1C=O PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- INILELQXCUQJDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,5-dichloro-4-formylphenyl)methoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 INILELQXCUQJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PKDFHHLFTHQYEW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COCCNC1=NC=CC=N1 PKDFHHLFTHQYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-HXUWFJFHSA-N (2r)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VYWYVMLTHGOWRA-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VYWYVMLTHGOWRA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CN SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URABDNKQPAQGIC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound CSC1=NC=CC(CC(=O)C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 URABDNKQPAQGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical class ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(C#N)C(Cl)=C1 MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWZESHNJMMWTR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1C=NC=N1 IDWZESHNJMMWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)OCCN BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVAPJKKRTVDLKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetonitrile Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCC#N)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 XVAPJKKRTVDLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenyl]ethynyl-trimethylsilane Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZLXZVQPAHAPH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VTZLXZVQPAHAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMMNFZZZISFDN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 WRMMNFZZZISFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGINZIMBMPFQHE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrimidin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=NC=CC=N1 UGINZIMBMPFQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTELTOREECFDBC-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 DTELTOREECFDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUBHOLGHXMYGR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=S)=C1 KUUBHOLGHXMYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)(=O)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-iodophenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-methylsulfanylphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfinylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)=O)=C1 AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQJQJNYXURBAK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-phenyl-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 LBQJQJNYXURBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(OCOCCOC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIUWDGUBPXTKBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl OIUWDGUBPXTKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C)=N1 UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPMDZSMAYHRGN-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1C=CC=CC1(Cl)Cl WEPMDZSMAYHRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184069 Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000001702 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068964 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-methylsulfanylphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]-3,5-dichlorophenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CCl VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCOC)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOWYQTWMLZKQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 HYOWYQTWMLZKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methylsulfanyl]acetate Chemical compound ClC1=CC(CSCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=COC=1 XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N ilamine Natural products COC(C)C(O)(C(=O)OCC1=CCN2CCCC12)C(C)(C)O AKQZEFRALAUBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC(=O)OC)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGANFQUYVANLFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 FGANFQUYVANLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical group C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CNCCN4CCOCC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000002689 pediatric hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000011340 peptidyl-tyrosine autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCN ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCN XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAINFSRMWGKLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propoxy]-dimethylsilane Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 LZAINFSRMWGKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Se describen compuestos de formula general (I)(ver formula I)que son elementos terapeuticos valiosos para el tratamiento de cancer y enfermedades relacionadas con el cancer.
Description
2- (2, 6-DICLOROFENIL) -DIARILIMIDAZOLES
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos 2- (2 , ß-diclorofenil) -diarilimidazoles y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos son inhibidores de proteín-tirosin quinasas, especialmente inhibidores de la c-met quinasa y son por lo tanto terapias excelentes para el tratamiento del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos nuevos compuestos como agentes activos para el tratamiento de cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer. Antecedentes de la Invención Las proteín-tirosin quinasas (PTKs) , enzimas que catalizan la transferencia de ?-fosfato de ATP a los residuos tirosina de las proteínas sustrato, son componentes críticos de las vías de señalización que controlan la proliferación y diferenciación celular. Las PTKs se pueden subdividir en dos grandes familias, las tirosin quinasas receptores (RTKs) y las tirosin quinasas no receptores (NRTKs) . RTKs abarcan la membrana plasmática y contienen un dominio extra-celular, que se une al ligando, y una porción intracelular, que tiene actividad catalítica y secuencias reguladoras. Muchas RTKs, como el receptor c-met del factor de crecimiento del Ref . No. : 158921 hepatocito posee una cadena poipeptídica simple y son monoméricos en ausencia de ligando. La unión del ligando a la porción extracelular de RTKs, lleva a la dimerización de los receptores monoméricos resultando en una autofosforilacion de residuos tirosina específicos en la porción citoplasmática (para revisión ver: Blume-Jensen, P., and Hunter, T.( Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S.R., et al., J. Biol . Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., et al., Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23) . En general, la autofosforilacion tirosina tanto estimula la actividad quinasa catalítica intrínseca del receptor o genera lugares de reclutamiento para proteínas señalizadoras corriente abajo que contienen dominios de reconocimiento de fosfotirosina, tal como el dominio 2 (SH2) con homología Src o el dominio de unión a fosfotirosina (PTB) . Las protein tirosin quinasas desarrollan un papel crítico en las vías de transducción de la señal intracelular llevando a diversas respuestas celulares tal como la proliferación, apoptosis y diferenciación. Por consiguiente estas enzimas se han convertido en dianas primarias para el desarrollo de nuevas terapias diseñadas para bloquear la proliferación de células cancerígenas, metástasis, angiogénesis y promover la apoptosis. La estrategia que ha llegado más lejos en el desarrollo clínico es el uso de anticuerpos monoclonales para las tirosin quinasas del receptor del factor de crecimiento diana. El uso de pequeñas moléculas inhibidoras de tirosin quinasa no obstante puede tener ventajas teóricas significativas sobre los anticuerpos monoclonales . Las pequeñas moléculas inhibidoras pueden tener mejor penetración en los tejidos, pueden tener actividad contra dianas intracelulares y dianas mutadas se pueden diseñar de forma que tengan biodisponibilidad oral. Varios compuestos líderes han mostrado una actividad prometedora contra tales objetivos como EGFR, el receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular y bcr-abl. El receptor c-met del receptor del factor de crecimiento de hepatócitos se identificó primeramente como un oncogen activado en una linea celular de sarcoma osteogénico humano tratado con N-metil-N'-nitrosoguanidinico (MUNG-HOS) por su capacidad para transformar los fibroblastos de ratón NIH 3T3. El receptor codificado por el proto-oncogen c-met (localizado en el cromosoma 7) es una proteína de dos cadenas compuesta de una cadena de 50 kDa (a) unida por un puente disulfuro a la cadena de 145 kDa(p) en un complejo ccji de 190 kDa. La cadena ce se expone en la superficie celular mientras que la cadena ß penetra en la membrana celular y posee un dominio intracelular tirosin quinasa. La presencia de estos grupos c-met de dominio tirosin quinasa intracelular como miembro de la familia de receptores tirosin quinasa (RTK) de moléculas de superficie celular.
El factor de crecimiento del hepatocito (HGF) , también conocido como factor Scatter (SF) , es una citosina multifuncional que provoca diversas respuestas en diferentes células y tejidos. Desde su descubrimiento inicial y caracterización HGF/SF ha sido sujeto de intensas investigaciones, particularmente recordando su papel en el desarrollo y progreso del cáncer. Muchos nuevos puntos evidencian su papel como regulador de la carcinogénesis, la invasión del cáncer y metástasis (para revisión ver: Herynk, M.H., and Radinsky, R. , In Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang, W., et al., Crit. Rev. Oncol . Hematol . 29 (1999) 209-248; Longati, P., et al., Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G., et al., CytokineGrowth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr, C, and Jiang, W.G., Histol . Histopathol . 16 (2001) 251-268. HGF/SF se une e induce la fosforilación de tirosina de la cadena ß del receptor c-met maduro. Tales eventos se cree que promueven la unión de proteínas de señalización intracelular que contienen regiones de homología src (SH) tales como PLC-?, Ras-GAP, PI-3 quinasa pp60c"src y el complejo GRB-2 Socs para el receptor activado. Cada proteína que contiene SH2 puede activar un subgrupo diferente de fosfopéptidos de señalización permitiendo así diferentes respuestas en la célula. Las mutaciones c-met se han descrito bien en los carcinomas renales papilares humanos esporádicos y hereditarios y se han revelado en cáncer de ovarios, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas de células escamosas de cuello y cabeza metastásicos , y cáncer gástrico. C-met también está sobreexpresado en tanto las células pequeñas de cáncer de pulmón como en las células no pequeñas de cáncer de pulmón, en tumores de mama, colon y próstata. Desde que c-met parece desarrollar un papel importante en la oncogénesis de una variedad de tumores, se han empleado varias estrategias de inhibición para señalar terapéuticamente este receptor tirosin quinasa. La utilidad de inhibir el c-met de protein-tirosin quinasa para inhibir el crecimiento del tumor y su invasión se ha demostrado en muchos experimentos pre-clínicos bien documentados (por ejemplo: Abounader, R., et al., J. Nati. Cáncer Inst . 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J. , et al., Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D. , Cáncer Res. 61 2001) 7518-7524; ang, R., et al., J. Ceil Biology 153 (2001) 1023-1033) . WO 96/18626 describe inhibidores de tirosin quinasas y c-met quinasa que son derivados de 2 - (2 , 6-diclorofenil) -4-fenil-5- (piridin-4il) -lH-imidazol (ejemplos 5, 6 y 55). No obstante, éstos muestran interacciones desfavorables con la citocromo P450 y también muchas propiedades físicas no deseadas como una baja biodisponibilidad .
Se ha descubierto, que los 2- (2, 6-diclorofenil ) -4-fenil-5- (pirimidin-4il ) -lH-imidazoles de acuerdo con esta invención evitan estos inconvenientes y muestran mejores propiedades como inhibidores de la protein-tirosin quinasa. Sumario de la Invención La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I)
en donde X es hidrógeno; OR1; SR2; (SO) R2; (S02)R2; o un grupo
Aa-Q; A1 representa un grupo Ci-C3-alquileno; Q es OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 o halógeno; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno;
Ci-C3-alquilo; alilo; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-l-propilo; (R) -2, 3-dihidroxi-l-propilo; (S) -2 , 3-dihidroxi-l-propilo; 1 , 3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil o un grupo A1-Q1;
Q1 representa Ci-C2-alcoxilo; ciano; carboxilo; Ci-C6-alcoxicarbonilo; carboxamida; -CO-NR3R4; Ci-Ce-alquilsulfañilo; Ci-C6-alquilsulfenilo; Ci-C6-alquilsulfonilo y En el caso que A1 represente un grupo 1,2-etilen- ó 1,3-propileno, Q1 es hidroxilo o NR3R4; R2 es Ci-Ce-alquilo; dimetilfosfonilmetilo; 2,3-epoxi-1-propilo; 2 , 3-dihidroxi-l-propilo; 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetilo o A1-Q1; R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; Ci-C6-alquilo o Juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos , independientemente seleccionados de N ó O; Y es hidrógeno o un grupo A2-R A2 es C1-C5- lquilen, que puede estar opcionalmente sustituido por Ci-C6-alquilo; fenilo o por hidroxilo; R representa hidroxilo; un Ci-C6-alcoxilo lineal o ramificado; amino; dimetilamino; dietilamino; t-butiloxicarbonilamino; carboxilo; Ci-C6-alcoxicarbonilo; triazolilo; ciano; piperidino; 1-pirrolidinilo; morfolino; 4-metilpiperazin-l-ilo; 0-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-carboxifenilo; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo o 3-metiltiofen-2-ilo; Z representa uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno; hidroxilo; aliloxilo; metilo; Ci- C5-alcoxilo ; metoximetoxilo; (2 -metoxietoxi ) metiloxilo ; tiometilo; etoximetoxilo; metilendioxilo; etinilo; trimetilsil-iletinilo y benciloxilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxilo; ciano; nitro; metilendioxilo; carboxilo o etoxilo;
Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se descubrió sorprendentemente que las actividades farmacéuticas y anti-tumorogénicas, debido a la inhibición de c-met de los compuestos de acuerdo con esta invención se obtiene especialmente en presencia de un residuo 2,6-diclorofenilo en la posición 2 del anillo de imidazol . Descripción detallada de la invención Los grupos Ci-C6-alquilo preferidos con atención a R1, R2, R3, R4 y A2 son metilo, etilo y propilo. Los grupos C2-C6-alcoxilo preferidos con atención a Q1, R y Z son metoxilo, etoxilo o isopropiloxilo . Los sistemas de anillo preferidos, formados por R3 y R4 juntos- representan 1-pirrolidinil- , piperidino-, morfolino-4-metilpiperazin-l-ilo. Preferiblemente X=A1-Q representa -CH2OH o -CH2-CH2-OH. Preferiblemente X=-0-A1-Q1 es -0-CH2-CH2-OH; -0-CH2-COOH o -0-CH2-CN. Los grupos preferidos para Y=A2-R son 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo, 2 -metoxietilo; 3 -metoxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-l-propilo (S) -2 , 3 -dihidroxi-l-propilo; (R) -3-hidroxibutilo ; (S) -3-hidroxibutilo; 2 -morfolinoetilo 3-morfolinopropilo; (CH2) 3CO0H; 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo; 3-Hidroxi-2,2-dimetilpropilo; 3-hidroxi-l-fenilpropilo; 3-terc-butiloxietilo; 2-aminoetilo; 3 -aminopropilo ; 4-aminobutilo; 2 - (?,?-dimetilamino) etilo; 3-(N,N-dimetilamino) propilo ; 3- (pirrolidin-l-il) propilo; CH2COOH; (CH2)2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2) 3COOC (CH3) 3; (CH2) 2-N-COOC (CH3 ) 3 ; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (C¾)2-0- (CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-0- (CH2)2-NH2; (CH2)2-S- (CH2)2-N(CH3)2; (CH2) 2-S- (CH2) 3-N (CH3) 2 ; (CH2) 3-S- (CH2) 2-N(CH3)2; (C¾)3-S- (CH2) 3-N (CH3 ) 2 ; (1,2, 4-triazol-l-il) etilo; 3- (1,2, 4 -triazol-3 -il) propilo; Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el sustituyente X se localiza en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que el sustituyente Z se localiza preferiblemente en la posición 3- o 4. Si Z representa benciloxilo o un grupo benciloxilo sustituido, Z se localiza preferiblemente en la posición 3. Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Z se selecciona del grupo consistente en 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3 -yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxilo; 3 - (2 -metoxietoxi) metiloxilo; 3-tiometilo; 3-etoximetoxilo; 3 , 4 -metilendioxilo o 3 -benciloxilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxilo; ciano;
nitro; metilendioxilo; carboxilo o etoxilo. También son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I), en donde X es hidrógeno; OR1; (SO)CH3; (S02)CH3; o un grupo CH2-Q; Q es OH; NR3R4 o NHCH2CH2NR3R ; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno ,-dimetilfosfonilmetilo; (R) -2 , 3 -dihidroxi-l-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-l-propilo; 1, 3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1 -propilo; 2 -metoxietoximetilo; 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetilo o un grupo A1-Q1; A1 representa un grupo metileno, etileno o propileno; Q1 es ciano; carboxilo; carboxamida ; -CO-NR3R4 y en caso que A1 represente un grupo 1,2-etilen- o 1 , 3 -propileno, también puede ser hidroxilo o NR3R4; R3 , R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, 2-morfolinoetilo o Juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos, independientemente seleccionados de N ó O; Y representa 2 -hidroxietilo ; 3 -hidroxipropilo; 2-metoxietilo; 3 -metoxipropilo ; (R) -2 , 3 -dihidroxi - 1 -propilo ; (S) -2 , 3-dihidroxi-l-propilo; (R) -3-hidroxibutilo; (S)-3-hidroxibutilo ; 3 -Hidroxi-2 , 2 -dimetilpropilo; 2-morfolinoetilo; 3 -morfolinopropilo; 2 - (4-metilpiperazin-l-il) etilo; 3-hidroxi-l-fenilpropilo; 2 -aminoetilo ; 3-aminopropilo; 4-aminobutilo; 2- (N, -dimetilamino) etilo; 3- (N, N-dimetilamino) propilo; 3 - (pirrolidin- 1 -il) propilo; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH (C2H5) COOH; (CH2) 2-0- (CH2) 2-N (CH3) 21 (CH2)2-0- (CH2)2-NH2; (CH2) 2-S- (CH2) 2-N (CH3) 2 ; (CH2) 2-S- (CH2) 3- N(CH3)2; (CH2)3-S- (CH2)2-N(CH3)2 o (CH2) 3-S- (CH2) 3-N (CH3) 2 ; Z se selecciona del grupo consistente en 3 -cloro; 4-cloro; 3 -bromo; 3 -yodo; 3-etinilo; 3 -metoximetoxilo o 3-benciloxilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxilo; ciano; nitro; metilendioxilo; carboxilo o etoxilo;
Con el sustituyente X estando localizado en la posición 4 del anillo de fenilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) , en donde X es hidrógeno; OR1; (SO)CH3; (S02)CH3; o un grupo CH2- Q; Q es OH; NR3R4 o NHCH2CH2NR3R ; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; dimetilfosfonilmetilo; (R) -2 , 3-dihidroxi-l-propilo; (S)-2,3-dihidroxi-1 -propilo; 1, 3-dihidroxi- 2 -propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-1 -propilo; 2 -metoxietoximetilo o un grupo A1-Q1; A1 representa un grupo metileno, etileno o propileno; Q1 representa ciano, carboxilo y en el caso que A1 represente un grupo 1,2-etilen- o 1, 3-propileno, también puede ser hidroxilo o NR3R4; R3, R4 son independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo o juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o más heteroátomos , independientemente seleccionados de N ó O; Y es 2-hidroxietilo; 3-hidroxipropilo; (R)-2,3-dihidroxi-1-propilo; (S) -2 , 3 -dihidroxi-1 -propilo; 2 mor olinoetilo; 3 -morfolinopropilo; 2- (4-metilpiperazin-l-il) etilo; 2-aminoetilo; 3-aminopropilo; 2-(N,N-dimetilamino) etilo; 3- (?,?-dimetilamino) propilo o 3 (pirrolidin-l-il) propilo; Z se selecciona del grupo consistente en 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3 -metoximetoxilo o 3 -benciloxilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxilo o ciano; con el sustituyente X estando localizado en la posición 4 del anillo de fenilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula general (I) , tal como se definen en los ejemplos no limitantes Hl .1.1 hasta el H17.3.5 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula (I) representa 2- (2 , 6-diclorofenil) -4-fenil-5- (4-pirimidinil) -lH-imidazoles que son los tautómeros de 2- (2 , 6-diclorofenil) -5-fenil-4- (4-pirimidinil) -lH-imidazoles . Ambos tautómeros representan la misma estructura, su nomenclatura se puede usar intercambiablemente y ambos tautómeros son parte de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y pueden estar como racémicos, mezclas de racémicos, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, incluyendo los isómeros ópticos, estando incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de formula general (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de formula general (VI) ó (VII) con una amina Y-NH2/ en donde X, Y e Z tienen el significado definido aquí anteriormente, a una temperatura en el rango de 80 a 180°C y a continuación el aislamiento de el compuesto. Preferiblemente se usaron cantidades estequiométricas o un exceso de las aminas. La reacción se puede llevar a cabo sin solvente o en un solvente del tipo dioxano, dimetoxietano, N-metilpirrolidona o tolueno.
VI VII Y-NHj, calor Solo o con disolvente Los compuestos de formula general (VI) y (VII) se pueden obtener por oxidación del grupo sulfuro de los tioéteres, descritos por la fórmula general (V) . Para obtener los sulfóxidos de la fórmula general (VI) la oxidación se realiza preferiblemente usando ácido 3-cloroperbenzoico . Para la síntesis de las sulfonas de la fórmula general (VII) se usó preferiblemente oxone™. Los tioéteres de formula general (V)
se puede obtener por la N-desoxigenación de los compuestos de fórmula general (IV) . Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente usando etil bromoacetato en presencia de trietilamina (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3145). Alternativamente, esta reducción se puede obtener usando trietilfosfita en dimetilformamida . Un compuesto de formula general (IV) se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general (II), en donde los sustituyentes X y Z tienen el significado que se ha definido anteriormente. Esta reacción es una condensación y se realiza preferiblemente en presencia de amoniaco, usando métodos que son conocidos para otros aldehidos.
Otra modalidad de la invención es el uso de un compuesto de fórmula general (II), en donde el sustituyente X tiene el significado tal como se ha definido aquí anteriormente, para la elaboración de un compuesto de fórmula general (I) tal como se describe en el proceso anteriormente mencionado. Otra modalidad de la invención es el compuesto de fórmula general (II),
(II)
en donde X es OR1; SR2; (SO)R2; (S02)R2 o CH2-Q; Q representa OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NH-CH2_
CH2NR3R4 o halógeno; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; Ci-C3-alquilo; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3-dihidroxi-l-propilo; (S) -2 , 3-dihidroxi-l-propilo; 1,3-dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximetil-l-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilmetilo; trifluorometilsulfonilo; trimetilsilanilo; triisopropilsilanilo; t-butildimetilsilanilo; fenildimetilsilanilo; 1, 3-di-t-butildimetilsilaniloxi-2-propilo; 3-t-butildimetilsilaniloxi-2-t-butildimetilsilaniloximetil-l-propilo o un grupo A^Q1; A1 representa un grupo metileno, etileno o propileno; Q1 indica ciano; carboxilo; COOCH3; COOCH2CH3; R2 es Ci-C6-alquilo; CH2-COO-CH2-CH3; dimetilfosfonilmetilo; 2 , 3-epoxi-l-propilo; 2 , 3-dihidroxi-l-propilo; 2 -hidroxi - 1 -etilo ; 2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 -ilmetilo o A1-Q1; R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; metilo; etilo; 2 -morfolinoetilo o Juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos , independientemente seleccionados de N ó 0, Con la condición, que X=0R1 no es OH o 0-alilo. Preferiblemente el sustituyente X se localiza en la posición 4 del anillo de fenilo. Los 2 , 6-diclorobenzaldehidos son valiosos intermediarios para la elaboración de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención. El 2 , 6 -dicloro- 3 -hidroxibenzaldehído y 2 , 6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído son conocidos a partir del estado del arte. El 2 , 6-dicloro-3 -hidroxibenzaldehído se ha sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 103-115), pero esto requiere el uso de cloro en gas altamente tóxico y lleva a productos colaterales debido a la sobreoxidación. El procedimiento revelado en esta invención (ejemplo A2) evita estos inconvenientes. 2 , 6-dicloro-4-hidroxibenzaldehido se puede preparar a partir de , 5-diclorofenol por una reacción de Reimer-Tiemann (J. Med. Chem. 1988, 31, 72-83) o por una secuencia de bromación/Grignard (WO 01/44154) . El procedimiento Reimer-Tiemann no permite una preparación económica debido a sus bajos rendimientos (< 4%) ; además, se requiere el uso de cloroformo lo que causa daños ecológicos sustanciales. La otra reacción conocida es vía una secuencia bromación/Grignard que requiere un total de 4 pasos, incluyendo la bromación estequeométrica con bromo y el uso de clorometil metil éter tóxico para proteger el fenol. Además, el rendimiento total es de sólo el 40%. Esta invención proporciona un proceso mejorado para la elaboración de 2 , 6-dicloro-3 -hidroxibenzaldehido y 2,6-dicloro-4 -hidroxibenzaldehido . Este proceso se caracteriza por la metilación de 2 , 4 -diclorofenol o 3 , 5-diclorofenol protegido con una base lítica, seguido de la reacción con un éster o amida de ácido fórmico y la desprotección y aislamiento de los compuestos. Una base lítica apropiada es metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio, litiodiisopropilamida o litio bistrimetilsililamida, el preferido es butil-litio. Un solvente apropiado es dietil éter, tetrahidrofurano o 1 , 2 -dimetoxietano, preferido es tetrahidrofurano. El paso de metalación se realiza a -100°C hasta -60°C, preferiblemente de -80°C a -70°C. Grupos protectores apropiados son triisopropilsilanilo, t-butildimetilsilanilo o fenildimetilsilanilo, preferido es triiso-propilsilanilo . Los derivados apropiados de ácido fórmico son metil formiato, etilformiato, dimetilformamida o N-formilpiperidina , preferido es dimetilformamida . Este procedimiento se puede aplicar a la elaboración de 2,6-dicloro-3 -hidroximetilbenzaldehído y 2 , 6-dicloro-4-hidroximetilbenzaldehído de acuerdo con esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa aquí anteriormente se refiere a sales de adición acida o básica convencionales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de fórmula (I) y están formadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos apropiados incluyendo aquellas sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulf nico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales de adición básica muestra incluye aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio y, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (esto es, un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener una mejor estabilidad química y física, higroscopicidad, viscosidad y solubilidad de los compuestos (ver, por ejemplo, H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6t ed., (1995), pp . 196 y 1456- 1457. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar para administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, realizarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo en forma de suspensiones inyectables. Los compuestos de fórmula (I) se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blandas, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de las sustancias activas se podría dar el caso, no obstante, que no se necesitarán normalmente en las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi -líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas puede, además, contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes . Éstos también pueden contener además otras sustancias valiosas terapéuticamente. Los medicamentos contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, así como el proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes . Debido a su actividad como inhibidores de la tirosin quinasa, preferiblemente de la c-met quinasa, los compuestos de fórmula general (1) son ingredientes valiosos del objetivo terapéutico con el fin del tratamiento de cáncer y otras enfermedades que corresponden con una expresión potenciada del receptor c-met o receptores quinasa relacionados. Normalmente los compuestos de formula general (I) bloquean la actividad de fosforilación de la c-met quinasa con una IC50 de 0.5 nM hasta 5 µ . Por lo tanto la dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de la administración oral la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general (I) o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también exceder cuando se crea que sea necesario. Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran la invención pero no intentan poner límite a su alcance. Ej emplos A Síntesis de 2 , 6-diclorobenzaldehídos sustituidos Ejemplo Al 2 , 6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (Al) Preparación de 3 , 5-diclorotriisopropilsililoxibenceno (Al.l) A una solución en agitación de 4.08 g (25 mmol) de 3,5-diclorofenol y 6.70 g (62.5 mmol) de 2,6-lutidina en 75 mi de CH2C12 seco se añadió 9.96 g (32.5 mmol) de triisopropilsililtriflato a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Tras la hidrólisis con agua (15 mi) la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía del producto bruto en SiGel usando iso-hexano como eluyente proporcionó Al .1 en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantit ti o. ^-RMN (250 MHz, CDCl3) 5=1.03-1.15 (m, 18 H, CH3) ; 1.16- 1.35 (m, 3 H CH) ; 6.73-6.80 (m, 2 H, CHarom.); 6.92-6.98 (m, 1 H/ CHarom_ ) . 13C-RM (62.9 MHz, CDC13) 6=12.7 (CH) ; 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CHarom.); 135.2, 157.4 (Carom.). Escalaj e A una solución de 200 g de 3 , 5-diclorofenol y 330 mi de 2,6-lutidina en 3.0 1 de CH2C12 seco se añadieron 400 g de triisopropil-síliltriflato a 0°C en 1 h y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales a esta temperatura. Tras la hidrólisis con 1.0 1 de agua la fase orgánica se lavó con NaCl saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad (70°C/80 mbar) . El residuo se recogió en éter de petróleo y se filtró a través de SiGel para obtener 360 g (92%) de Al .1 en forma de aceite incoloro.
Preparación de 2, 6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (Al) y 2 , 6 -dicloro-4-triisopropilsililoxi-benzaldehído (Al .2 ) Una solución de n-BuLi (2.5 M en hexano, 9.4 mi, 23 mmol) se añadió a una solución en agitación de 7.49 g (23 mmol) de Al.l en THF seco (30 mi) bajo nitrógeno manteniendo la temperatura por debajo de -67°C. Tras agitar durante 45 minutos a -78°C se añadieron 2.14 g (29 mmol) de dimetilformamida seca manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla se dejó reposar a -10°C. Tras la hidrólisis con NaCl-HCl 2N saturado (25 mi) las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 evaporado a sequedad. Al residuo se añadió hexano (20 mi) y precipitó Al (4.37 g, 23 mmol) se filtró y se lavó con hexano (5 mi), p.f. 229-230°C. 1H-R1V1N (250 MHz, DMSO-D6) 5=6.94 (s, 2 H, CHarom.); 10.25
(s, 1 H, CH=0) , 11.46 (s (br) , 1 H, OH). 13C-RMN (62.9 MHz , DMSO-D6) 5=117.0 (CHarom. ) ; 120.7, 137.8, 162.1 (Carom.); 187.2 (CH=0) . Una pequeña cantidad de 2 , 6-dicloro-4-triisopropilsililoxibenzaldehído (Al.2) se aisló a partir de la solución madre de iso-hexano por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 20:1). •""H-RMN (250 MHz , CDCl3) 5=1.05-1.17 (m, 18 H, CH3) ; 1.19-1.39 (ra, 3 H, CH) ; 6.88 (s, 2 H, CHarom. ) ; 10.41 (s, 1 H, CH=0) .
13C-R N (62.9 MHZ , CDCl3) d=12.7 (CH) ; 17.9 (CH3) ; 121.5 (CHarora.); 123.4, 138.9, 160.4 {Carom.) ; 187.9 (CH=0) . La desprotección del grupo hidroxilo fenólico se puede conseguir por un procedimiento estándar usando n-Bu4NF en THF y purificación por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) (ver ejemplo A3) . Escalaje A una solución de 360 g de Al.l en 2.6 1 de tetrahidrofurano seco se añadieron 440 mi de n-BuLi (2.7 M en hexano) bajo nitrógeno manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Tras agitar durante 2 h a -70°C se añadieron 120 mi de dimetilformamida seca manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras añadir 700 mi de HCl 4 M la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces las fases se separaron (adición de NaCl sólido puede ser necesaria) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se redujo al vacío. La recristalización del precipitado a partir de tolueno/tetrahidrofurano proporcionó 154 g (70%) de Al. Ejemplo A2 2, 6-dicloro-3-hidroxibenzaldehído (A2) Preparación de 2 , -diclorotriisopropilsililoxibenceno (A2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Al .1 , pero partiendo con 2 , 4 -diclorofenol proporcionó el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (250 MHz, CDC13) 5=1.07-1.18 (m, 18 H , CH3) ; 1.20-1.40 (m, 3 H CH) ; 6.82 (d, 8.8 Hz, 1 H, CHarom. ) ; 7.07 (dd, 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1 H, CHar0m.) ; 7.34 (d, 2.5 Hz, 1 H, CHarom. ) . "C-RMN (62.9 MHz , CDC13) d= 13.0 (CH) ; 18.0 (CH3) ; 120.8 (CHarom.) / 125.9 ( Carom. ) 126.2 (Carom.) 127.6, 130.1 (CHarom.) ; 151.0 (Carom. · Preparación de 2, 6 -dicloro-3 -hidroxibenzaldehído (A2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Al, pero partiendo con A2.1 proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. 2H-RMN (250 MHz, DMSO-D6) 5=7.19 (d, 8.8 Hz , 1 H,
CHarom.) ; 7.39 (d, 8.8 Hz, 1 H, CHarom.); 10.33 (s, 1 H, CH=0) , 10.92 (s (br) , 1 H, OH) . 13C-RMN (62.9 MHz, DMSO-D6) 5=121.1 (CHarora.) ; 121.9, 123.8 (Carom.); 130.2 (CHarom.); 131.6 (CHarom.); 153.5 (Car0m.); 190.5 (CH=0) . Ejemplo A3 2 , 6 -dicloro-4 -hidroximetilbenzaldehído (A3 ) Preparación de 3,5-dicloro (triisopropilsililoximetil) benceno (A3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Al.l, pero partiendo con alcohol 3 , 5 -diclorobencílico dio el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo. XH - R N (250 MHz , CDC13) 6=0.96-1.25 (m, 21 H, i-Pr) ; 4.78 (S, 2 H, OCH2) ; 7.23 (s, 2 H, CHarom. ) 13C-RMN (62.9 MHz , CDC13) 5=12.1 (CH) ; 18.1 (CH3) ; 64.0 (OCH2) ; 124.2, 127.0 (CaromH); 134.9, 145.3 (Carom.) Preparación de 2 , 6-dicloro-4- (triisopropilsililoxi-metil) benzaldehido (A3.2) Una reacción análoga a aquella descrita en el ejemplo
Al, pero partiendo con A3.1 e hidrolizando con agua-hielo en lugar de HC1 acuoso proporcionó el compuesto del título en forma de aceite incoloro que solidificó al depositarse el hielo (eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 20:1). ¾- RMN (250 MHz , CDC13) 6=1.03-1.28 (m, 21 H, i-Pr) ;
4.82 (s, 2 H, OCH2) ; 7.37 (s, 2 H, CHarom.); 10.48 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) 6=12.0 (CH) ; 18.1 (CH3) ; 63.6 (OCH2) ; 126.8 (Carom.H) ; 128.6, 137.2, 149.0 (Carom.); 188.8 (CH=0) . Escalaj e A una solución de 70 g de A3.1 en 220 mi de tetrahidrofurano seco se añadieron 131 mi de n-BuLi (1.6 M en hexano) bajo nitrógeno manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Tras agitar durante 4.5 minutos a -75°C se añadieron 28 mi de dimetilformamida seca manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla se agitó 30 minutos adicionales a -75°C y entonces se dejó enfriar a 0°C en 3 h. Tras 2 h a 0°C se añadieron 150 mi de agua-hielo y 150 mi de éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 mi de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuosa se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 73 g (95%) A3.2 en forma de aceite marronoso claro, que solidificó al depositarse el hielo. Preparación de 2, 6-dicloro-4-hidroximetilbenzaldehído
(A3) 426 mg (1.2 mmol) de A3.2 (426 mg, 1.2 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano seco (20 mi) y se añadió una solución de n-Bu4NF (1.3 mi, 1 M en THF , 1.3 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Tras concentrar al vacío se aislaron 134.0 mg de A3 por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 2:1), en forma de sólido incoloro, p.f. 109-110°C. XH - RMN (250 MHz, CDCl3) 5=1.99 (t, 4.4 Hz , 1 H, OH);
4.74 (d, 4.4 Hz, 2 H, OCH2) ; 7.40 (s, 2 H, CHarom. ) ; 10.48 ( s , 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDCl3) 5=63.4 (OCH2) ; 127.5 (Carom.H) ; 129.2, 137.4, 147.9 (Car0m.) ; 188.7 (CH = 0) .
Escalaje A una solución de 65 g (0.18 mol) de A3.2 en 1100 mi de etanol a 50°C se añadió 180 mi de HC1 0.25 N y la mezcla se agitó durante 6 h a 85°C. Se eliminó el etanol al vacío una vez el prodúcto precipitó. Se añadió 700 mi de acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) y la fase orgánica se lavó con agua y NaCl acuoso y se secó sobre sulfato sódico. La solución se redujo hasta alrededor de 100 g y se añadieron 200 mi de éter de petróleo caliente calentó un poco hasta 50 °C. Tras dejar reposar a temperatura ambiente durante toda la noche precipitó A3 que se filtró y se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (15:1). Rendimiento: 24.3 g (66%). Purificación de la solución madre por cromatografía en columna proporcionando otros 4 g de A3. Ejemplo A4 Preparación de (3 , 5-dicloro-4-formilfenoxi) acetato de metilo (A4) Una mezcla de 382 mg (2.0 mmol) de Al, 337 mg (2.2 mmol) bromoacetato de metilo y 387 mg (2.8 mmol) de carbonato potásico en 6 mi de acetona seca se agitaron durante 2 h a 60°C. Tras la filtración y la eliminación del solvente el residuo se purificó por cromatografía en columna en SiGel (hexano/acetato de etilo 4:1). Rendimiento: 508 mg (97 %) A4 , sólido incoloro. 1H-RM (250 MHz, DMS0-D6) 5=3.72 (s, 3 H, CH3) ; 5.04 (s, 2 H, CH2) ; 7.28 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.29 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RM (62.9 MHz, DMSO-D6) 5=52.1 (CH3), 65.2 (CH2) ; 116.5 (CHarom.); 123.1, 137.5, 161.1 (Carom.); 168.3 (C=0) ; 187.8 (CH=0) . Ejemplo A5 Preparación de (3 , 5-dicloro-4-fonnilfenoxi) acetato de etilo (A5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A4, pero reaccionando con bromoacetato de etilo proporcionó 94% A5. ¾ - R N (250 MHz , CDCl3) : d=1.32 (t, 7,2 Hz, 3 H, CH3) ; 4,30 (q, 7,2 Hz , 2 H, CH2) ; 4,68 (s, 2 H, CH2) ; 6,92 (s, 2 H, CHarom.); 10,41 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62,9 MHz, CDCl3) : 5=14,3 (CH3) ; 62, 1, 65,5 (CH2) ; 116,4 ( CHarom . ) ; 123, 8, 139, 2, 160,9 (Carom.); 167,3 (C=0) ; 187,8 (CH =0) . Ejemplo A6 Preparación de (3 , 5-dicloro-4-formilfenoxi) acetonitrilo
(A6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A4, pero reaccionando con bromoacetonitrilo proporcionó un 87% de A6. 1H - RMN (250 MHz, CDCl3) 5=4.87 (s, 2 H, CH2) ; 7.02 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.42 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDCl3) 5=53.7 (CH2) ; 113.7 (CN) ; 116.4 (CHarom.) ; 125.1, 139.3, 159.1 (Carom.) ; 187.5 (CH=0) . Ejemplo A7 Preparación de dimetil (3, 5-dicloro-4-formilfenoximetil) fosfina óxido (A7) A una solución de 191 mg (1,00 mmol) de Al en 4 mi de dimetilformamida seca se añadieron 139 mg (1.1 mmol) de clorometildimetilfosfina óxido y 194 mg (1.4 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se calentó en un reactor de microondas 200 °C durante 10 minutos. Tras la eliminación del solvente la cromatografía en columna en SiGel (diclorometano/nietanol 95:5) se obtuvieron 149 mg (53 %) de A7 en forma de sólido incoloro, p.f. 136-139°C. ^-RMN (250 MHz, CDC13) 6=1.52 (d, 13.5 Hz, 6 H, PC¾) ; 4.53 (d, 6.6 Hz, 2H, PCH2) ; 7.36 (e?, 2 H, CHar0m.); 10.29 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDCl3) 6=14.0 (d, 69.0 Hz, PCH3) ; 67.3 (d( 78.7 Hz, PCH2) ; 116.5 (CHarom.); 122.9, 137.4 (Carotn.); 162.1 (d, 10.3 Hz, Carom.); 187.6 (CH=0) . 31P-RMN (101.3 MHz , DMSO-D6) : 6=39.2 (C3P=0) . Ejemplo A8 Preparación de (rae) -2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxolan-4-ilmetoxi) benzaldehído (A8) A una solución de 6.64 g (35.0 mmol) de Al, 10.03 g (38.0 mmol) de trifenilfosfina y 5.06 g (38.0 mmol) de (rae) -2 , 2-dimetil- [1, 3] -dioxolan-4-metanol en 100 mi de tetrahidrofurano seco se añadió una solución de 6.48 g (37.0 mmol) de dietil azodicarboxilato en 20 mi de tetrahidrof urano seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la eliminación del solvente y cromatografía en columna en SiGel (hexano/acetato de etilo 4:1) se obtuvieron 6.12 g (57%) de A8 en forma de aceite incoloro que solidificó al depositarse en hielo. 1H-R (250 MHz, CDC13) 6=1.41 (s, 3 H, CH3) ; 1.46 (s, 3 H, CH3) ; 3.75-4.61 (m, 5 H, CHOR und CH2OR) ; 6.95 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.41 (s, 1 H, CH=0) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDCl3) 5=25.3, 26.8 (CH3); 66. 4, 69.6, · 73.6 (CH, CH2) ; 110.3 (C) ; 116.3 (CHarom.) ; 123.4, 139.2, 161.8 (Caroin.) ; 187.8 (CH = 0) . Preparación de (R) -2 , 6 -dicloro- 4- (2,2 -dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) benz -aldehido (A8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A8 , pero partiendo con ( R) - 2 , 2 - dimet i 1 -[ 1 , 3 ] - di oxo 1 an- 4 - met anol dio A8.1 con un rendimiento del 63%. Preparación de ( S ) - 2 , 6 - di c lor o - 4 - ( 2 , 2 - dime t i 1 - [1,3] - dioxol ano - 4 - i lmetoxi ) benz - aldehido (A8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A8 , pero partiendo con ( S ) - 2 , 2 - di me t i 1 -[ 1 , 3 ] - di oxol an - 4 - me t anol proporcionó A8.2 en un rendimiento del 55%.
Ejemplo A9 Preparación de 2, 6-dicloro-4-metiltiobenzaldehído (A9) Preparación de 2, 6-dicloro-4- tiometilbenzonitrilo (A9.1)
A una solución de 20.0 g (93 mmol) de 2 , 6 -dicloro-4 -nitrobenzonitrilo (Pestic. Chem. , Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 2nd, Tahoori , A. (Ed.) 1972, 5, 125-139) en 250 mi de 2-butanona sec a -78°C se añadió 7.1 g (101 mmol) de tiometilato de sodio y la suspensión agitada se dejo reposar a temperatura ambiente toda la noche. Todos los componentes volátiles se eliminaron al vacío, se añadió agua (200 mi) y la mezcla se extrajo 3 veces con CH2C12 (100 mi cada una) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron bajo presión reducida hasta 1/3. 12.0 g (59%) de A9.1 precipitaron durante toda la noche a -78°C y se usaron sin necesidad de purificación. Una muestra analítica se purificó por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 9:1) . ^-RM (250 Hz, CDCl3) 5=2.52 (s, 3 H, SC¾) ; 7.18 (s, 2
H , CHar0m · ) 13C-RMN (62.9 MHz , CDC13) 5=14.9 (SCH3) ; 109.5 (Carom.);
113.8 (CN) ; 124.0 (CHarom.) ; 138.4, 149.0 (Carom.) Preparación de 2, 6-dicloro-4-tiometilbenzaldehído (A9) Una solución de 11.82 g (54 mmol) de A9.1 en 65 mi de CH2C12 seco se enfriaron a -3°C y una solución de 9.24 g (65 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio en 65 mi de CH2C12 seco se añadieron lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 1°C. Tras 30 minutos bajo agitación a 0°C la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente y se agitó durante 75 minutos adicionales. La mezcla de reacción se puso en una mezcla de hielo (250 g) y HCl (300 mi, 1:1) y se agitó enérgicamente durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 (200 mi cada una) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5% NaHC03 (250 mi cada una) una vez con NaCl saturado (250 mi) se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 9:1) proporcionó 10.7 g (48 mmol) de A9 en forma de un sólido de color amarillo pálido, p.f. 87.5-89.5°C. 1H-RMN (250 MHz , CDCl3) 5=2.53 (s, 3 H, SCH3) ; 7.16 (s, 2 H, CHarom.); 10.43 (s, 1 H, CH=0) 13C-P.MN (62.9 MHz, CDCl3) 5=14.8 (SCH3) ; 125.6 (CHarom.) ; 125.7, 137.8, 148.4 (Carom. ) ; 188.0 (CH=0) Ejemplo A10 2 , 6-dicloro-4-metanosulfinilbenzaldehído (A10) A una solución de 100 mg (0.452 mmol) de A9 en 6 mi de diclorometano y 4 mi de acetato de etilo a -40 °C se añadió una solución de 142 mg (0.452 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico (55%) en 4 mi de acetato de etilo en 5 minutos. Tras agitar durante 2 h a -40°C la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 0.1 M NaOH, se secó sobre sulfato sódico y el solvente se eliminó al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna en SiGel (heptano/acetato de etilo 1:1) proporcionó 35 mg (33%) de A10, p.f . 100-102°C. XH-RMN (250 MHz, CDCl3) 5=2.82 (s, 3H, CH3) , 7.65 (s, 2H, 3-H/5-H) , 10.50 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz , CDC13) 5=43.7 (CH3) , 124.5 (C-3/C-5) , 132.1 (C-l) , 137.7 (C-2/C-6) , 152.5 (C-4), 187.9 (CHO). Ejemplo All 2, 6 -dicloro-4-metanosulfonilbenzaldehído (All) El desarrollo cromatográfico del ejemplo A10 proporcionó adicionalmente 20 mg (17%) de All, p.f. 125-128°C. •"•H-RMN (250 MHz, CDC13) 6=3.14 (s, 3H, CH3) , 7.94 (s, 2H, 3-H/5-H) , 10.50 (s, 1H, CHO). 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) d=44.6 (CH3) , 128.6 (C-3/C-5) , 135.1 (C-l), 137.9 (C-2/C-6) , 145.2 (C-4), 187.9 (CHO). Ejemplo A12 2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) benzaldehído (A12) A una solución de 3.00 g (15.7 mmol) de Al y 1.4 mi
(19.7 mmol) de 2 -bromoetanol en 50 mi de dimetil formamida seca se añadieron 3.06 g (22.1 mmol) de carbonato potásico, la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 horas. Cada 30 minutos se añadieron 0.2 mi de 2 -bromoetanol hasta que no se observó más Al por TLC (hexanos/acetato de etilo 1:1). El solvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El residuo se trató con éter y se filtró para obtener 3.03 g (82%) de A12 , p.f. 83-85°C. 1H-RM (250 MHz, CDCl3) 5=4.02 (t, 2H, 2"-H), 4.13 (t, 2H, l'-H), 6.96(s, 2H, 3-H,5-H), 10.50(s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) ' 5=60.9 (C-2'), 70.3 (C-l'), 116.2 (C-3,C-5), 123.1 (C-l) , 139.1 (C-2,C-6), 161.9 (C-4) , 187.7 (CHO) . Ejemplo Al3 2 , 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxi-l-propoxi) benzaldehido
(A13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A12, pero reaccionando con 3 -bromo-propano- 1 , 2-diol e hidruro sódico y purificación por HPLC preparativa en RP 18 (gradiente de metanol-agua) proporcionó 25% de A13, p.f. 52-55°C. 1H - RMN (250 MHz, CDCl3) 5 = 1.5-2.8 (br, 2H, OH) , 3.75 (me, 1H, 3'-H) , 3.88 (me, 1H, 3'-H) , 4.11 (me, 1H, 2'-H) , 4.11 (s, 2H, l'-H) , 7.92 (s, 2H, 3-H/5-H) , 10.40 (s, 1H, CHO) . 13 C - RMN (62.9 MHz, CDC13) 5 = 63.6 (C-3') , 70.26 (C-l') , 70.34 (C-2 ') , 116.6 (C-3/C-5) , 123.7 (C-l) , 139.5 (C-2/C-6) , 162.0 (C-4) , 188.1 (CHO) .
Ejemplo A14 3 , 5-dicloro-4-formilfenil trifluorometanosulfonato (A14)
Una solución de 500 mg (2.62 mmol) de Al en 4.0 mi de piridina seca se enfrió a 0°C y se añadieron 812 mg (2,88 mmol) de trifluorometanosulfonato y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se puso en una mezcla de hielo y 8 mi de 6 M HCl y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna en SiGel (heptano/acetato de etilo 5:1) proporcionando 680 mg (80%) de A14 en forma de aceite incoloro . ^-RMN (250 MHz, CDCl3) 5=7.40 (s, 2H, 2-H/6-H) , 10.47 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) 5=121.1 (q, CF3) , 123.3 (C-2/C-6), 130.9 (C-4), 138.7 (C-3/C-5) , 151.0 (C-l) , 187.4 (CHO) . Ejemplo Al5 Preparación de 3 , 5-dicloro-4-formilbenciloxiacetato de etilo (A15) Una solución de 500 mg (2.4 mmol) de A3 en 5 mi de dimetil formamida seca bajo nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 73 mg (3.0 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Tras la adición de 410 mg (2.6 mmol) de bromoacetato de etilo la mezcla se calentó a 110°C durante 8 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La purificación del residuo por cromatografía en columna en SiGel (heptano/acetato de etilo 4:1) proporcionando 40 mg (6%) de Al5. H-RM (500Z, CDC13) d=1.24 (t, 6 Hz , 3 H, CH3) ; 4.11 (s,
2 H, CH2) ; 4.19 (q, 6 Hz, 2 H, CH2) ; 4.60 (s, 2 H, CH2) ; 6.96 (S, 2 H, CHarom.); 10.42 (CH=0) 13C-RMN (125.8 MHz, CDC13) 5=12.7 (CH3) ; 60.5 (CH2) , 66.9 (CH2) ; 70.2 (CH2) ; 126.5 (C-2/C-6) ; 128.3 (C-4) ; 136.1 (C-3/C-5); 143.4 (C-l) ; 168.7 (COOR) , 187.4 (CH=0) Ejemplo Al6 Preparación de 2, 6-dicloro-4-bromometilbenzaldehído
(A16) A una solución en agitación de 480 mg (2.3 mmol) de A3 en 20 mi de tetrahidrofurano seco se añadió 21.0 mg (0.8 mmol) de tribromuro de fósforo y la solución se agitó durante
3 horas a temperatura ambiente. Tras la hidrólisis (15 mi) las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Se obtuvieron 236 mg (0.9 mmol) de A16 por cromatografía en columna en SiGel ( iso-hexano/acetato de etilo 9:1). ^-RMN (250 MHz, CDC13) 6=4.38 (s, 2 H, CH2Br) ; 7.42 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.46 (s, 1 H, CH=0) 13C-RMN (62.9 MHz, CDCl3) 5=29.9 (CH2Br) ; 130.0 (Carom.);
130.2 (Carom.H) ; 137.3, 144.1 (Carom.) ; 188.3 (CH=0) Ej emplo A17 Preparación de 2, 6-dicloro-4-clorometilbenzaldeh£do
(A17) A una solución en agitación de 470 mg (2.3 mmol) de A3 y
255 mg (2.5 mmol) de trietilamina en 20 mi de diclorometano seco se añadió 289 mg (2.5 mmol) de metansulfonilcloruro y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la hidrólisis (15 mi) las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado (10 mi) y se secó sobre sulfato magnésico. Se obtuvieron 236 mg (0.9 mmol) de A17 por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 9:1). 1H-RMN (250 MHz, CDCl3) 5=4.52 (s, 2 H, CH2Cl) ; 7.42 (s, 2 H, CHarora.); 10.46 (s, 1 H, CH=0) 13C-RMN (62.9 MHZ, CDCl3) 6=43.8 (CH2C1) ; 129.6 (Carora.H); 130.0, 137.3, 143.7 (Carom.) ; 188.3 (CH=0) Ejemplo Al8 Preparación de 2 , 6-dicloro-4-p-toluenosulfoniloxibenzaldehido (A18) A una solución de 500 mg (2.44 mmol) de A3 y 617 mg de trietilamina en 20 mi de diclorometano seco se añadió una solución de 488 mg (2.56 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo en 5 mi de solvente a 0-5°C y se dejó reposar a temperatura ambiente en 1 h. La fase orgánica se lavó con agua varias veces, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo en SiGel (heptano/acetato de etilo 3:1) proporcionó 180 mg (21%) de A18, p.f. 77-80°C. 1 H - RMN (250 MHz , CDC13) : 5=2.48 (s, 3H, CH3) ,
5.03 (S, 2H, 0CH2) , 7.24 (s, 2H, 3-H/5-H) , 7.38 (d, 2H, 2'-H/6'-H) , 7.79 (d, 2H, 3'-H/5'-H) , 10.42 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDCI3 ) : 5=22.1 (CH3) , 69.2 (CH2) , 128.4 (C-2'/C-6') , 129.0 (C-3/C-5) , 130.5 ( C - 3 " / C - 5 " ) , 130.7, 133.0, 137.5, 140.4, 146.0 (Carora. ) , 188.5 (CHO) . Ejemplo Al9 Preparación de N- (3 , 5-dicloro-4 - formil) bencil morfolina (A19) A una solución de 215 mg (0.8 mmol) de Al 6 y 75 mg (0.9 mmol) de morfolina en 5 mi de acetonitrilo se añadieron 119 mg (0.9 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Tras la filtración y la eliminación del solvente al vacío se obtuvieron 94 mg (0.3 mmol) de Al 9 por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 4:1). """H - RMN (250 MHz, CDCl3 ) 5=2.45 (d, 4.6 Hz, 4 H, OCH2) ; 3.48 (s, 2 H, NCH2) ; 3.72 (d, 4.6 Hz, 4 H, NCH2) ; 7.39 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.46 (s, 1 H, CH = 0) 13C-RMN (62.9 Hz, CDC13) 5=53.7 (OCH2) ; 62.0, 67.0 (NCH2) ; 129.0 (Carom.) ; 129.9 (Car0m.H) ; 137.1, 145.8 (Carom. ) ; 188.7 (CH = 0) Ejemplo A20 Preparación de 3 , 5-dicloro-4- formilbenciltioacetato de etilo (A20) Una solución de 200 mg (0.75 mmol) de Al 6, 98 mg (0.97 mmol) de trietilamina y 99 g (0.82 mmol) de tioacetato de etilo en 4.0 mi de tetrahidrofurano seco se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Tras la eliminación del solvente al vacío el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo en SiGel (heptano/acetato de etilo 10:1) proporcionó 180 mg (79%) de A20. ^-RM (500z, CDC13) 5=1.31 (t, 6 Hz, 3 H, CH3) ; 3.08 (s, 2 H, SCH2) ; 3.62 (s, 2 H, Ar-CH2) ; 4.25 (q, 6 Hz, 2 H, CH2) ; 7.41 (s, 2 H, CHarom.); 10.48 (CH=0) 13C-RMN (125.8 MHz, CDC13) 5=14.2 (CH3) ; 32.3 (CH2) , 35.1 (CH2) ; 61.6 (CH2) ; 129.4 (C-4) ; 130.0 (C-2/C-6) ; 137.1 (C-3/C-5) ; 144.6 (C-l) ; 169.8 (COOR) , 188.3 (CH=0) Ejemplo A21 Preparación de 2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietil-tiometil)benzaldehído (A21) A una solución de 100 mg (0.373 mmol) de A16 y 32 mg (0.41 mmol) de 2-tioetanol en 4 mi de acetonitrilo seco se añadieron 67 mg (0.48 mmol) de carbonato potásico y se agitó durante 4 h a 80°C. Tras la eliminación del solvente al vacío el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre' sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo en SiGel
(heptano/acetato de etilo 5:1) proporcionó 30 mg (30%) de A21. ^-RMN (250 MHz, CDC13) 5=2.05 (br, 1H, OH), 2.68 (t, 2H, SCH2) , 3.72 (s, 2H, Ar-CH2) , 3.79 (t, CH2OH) , 7.38 (s, 2H, 3-H/5-H) , 10.47 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) 5=34.5 (SC¾) , 35.0 (Ar-CH2-S) , 60.9 (CH2OH) , 128.9 (C-l) , 130.0 (C-3/C-5) , 137.2 (C-2/C-6) , 145.6 (C-4) ( 188.4 (CHO) . Ejemplo A22 Preparación de 4- (2 -morfolinoetil) -3 , 5-dicloro-4-formilbencilamina (A22) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A21, pero reaccionando con 4- (2 -aminoetil) morfolina y eluyendo con acetato de etilo proporcionó 19% de All. ^-RMN (500z, CDC13) 5=2.41; 2.52; 2.68; 3.66; 3.74; 7.44 (CHarom.) ; 10.48 (CH=0) ; (resolución pobre en intervalo aromático) 13C-RMN (125.8 MHz, CDC13) 5=50.8 (C¾-CH2) ; 54.0 (CH2-N) ; 56.7 (CH2-CH2) ; 57.9 (Ar-CH2) ; 66.8 (CH20) ; 129.1 (C-4); 129.6 (C-2/C-6) ; 137.0 (C-3/C-5); 146.5 (C-l) ; 188.3 (CH=0) Ejemplo A23 Preparación de 2, 6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi) -benzaldehido (A23) A una solución enfriada en hielo de 500 mg (2.6 mmol) de
Al y 342 mg (2.7 mmol) de metoxietoximetilcloruro en 5 mi de dimetilformamida seca se añadieron 82 mg (3.4 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas. El solvente se destiló y el residuo se repartió entre amoníaco acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad proporcionó 370 mg (51%) de A23, que se usó sin necesidad de purificación. ^-RMN (250 MHz , CDCl3) 5=3.38 (s, 3H, CH3) , 3.52-3.62 (m, 2H, OCH2) , 3.78-3.88 (m, 2H, OC¾) , 5.32 (s, 2H, OCH20) , 7.09 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.42 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (62.9 MHz, CDC13) 6=59.5 (CH3) , 68.8, 71.8 (OCH2) , 93.8 (OCH20) , 118.0 (C-3/C-5) , 124.1 (C-l), 139.2 (C-2/C-6) , 160.8 (C-4) , 188.1 (CHO) . Ejemplo A24 Preparación de 2, 6-dicloro-4- [2- (terc-butildimetilsilaniloxi) -1- ( terc-butildimetil-silaniloximetil) -etoxi] -benzaldehído (A24) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A8 , pero reaccionando con 1, 3-bis- (terc-butildimetil-silaniloxi)propan-2-ol y eluyendo con heptano/acetato de etilo (5:1) proporcionó 86% de A24. Hi-RMN (400 MHz, CDC13) d= -0.01 (s, 6 H, Si-CH3), 0.02 (s, 6 H, Si-CH3) , 0.82 (s, 18H, tBu) , 3.71-3.89 (m, 4H, CH2OSi) , 4.71-4.79 (ra, 1H, CH) , 7.22 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.27 (s, 1H, CHO) . 13C-RM (100.6 Hz , CDCl3) d=-5.16, -5.14 (SiCH3) , 18.2 (C (CH2)3), 26.0 (C (C¾)3), 62.2 (CH2OSi) , 80.4 (OCH) , 117.6 (C-3/C-5), 122.6 (C-l) , 138.0 (C-2/C-6) , 162.6 (C-4) , 187.9 (CHO). E j em lo A25 Preparación de 2 , 6 - di c 1 o r o - 4 - ( 2 - i dr ox i - 1 -h i dr o ime t i 1 - e t oxi ) - ben z a ldeh í do (A25)
200 mg (0.4 mmol) de A24 y 1 mi (13 mmol ) de ácido t ifluoroacetico se agitaron en 1 mi de diclorometano a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa en RP 18 (gradiente de me t ano 1 - agu a ) para obtener A25. 1H - RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 3.44 - 3.66 ( m , 4H, CH2OH) , 4.44 -4.56 (m, 1H, CH) , 4.90 (t, 2H, OH) , 7.23 (s, 2H, 3-H/5-H) , 10.28 (s, 1H, CHO) . 13C-RMN (100.6 MHz, CDCl3) 5=60.1 (CH2OH) , 81.5 (OCH) , 117.1 (C-3/C-5) , 122.0 (C-l) , 137.4 (C-2/C-6) , 162.4 (C-4) , 187.5 (CHO) .
E emplo A26 Preparación de 2, 6-dicloro-4- [3- ( (terc-butildimetil-silaníloxi) ) -2- ( terc-butildimetilsilaniloximetil) -propoxi) -benzaldehído (A26) 3.43 g (18 mmol) de Al, 7.40 g (18 mmol) de metanosulfonato de 3- (terc-butildimetilsilaniloxi) -2- (terc-butildimetilsilaniloximetil) propilo (Kim, H.S., et al., J. Med. Chem. 44 (2001) 3092-3108), 3.72 g (27 mmol) carbonato potásico y 41 mg (0.15 mmol) de 18-crown-6 se agitaron en 40 mi de dimetilformamida a 40 °C durante toda la noche. Se añadieron 600 mi de acetato de etilo y 250 mi de NaCl acuoso. La fase orgánica se lavó cuatro veces con NaCl saturado acuoso (80 mi cada vez) , se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía en columna del residuo en SiGel (heptano/acetato de etilo 10:1) proporcionó 508 mg (27%) de A26. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6=0.00 (s, 12 H, Si-CH3) , 0.83 (s, 18H, fcBu) , 2.00-2.10 (m, 1H, CH) , 3.60-3.73 (m, 4H, CH2OSi) , 4.05-4.14 (m, 2H, 0-CH2) , 7.19 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.26 (s, 1H, CHO) .
13C-RMN (100.6 MHz, CDCl3) d=-5.19, -5.14 (SiCH3) , 18.3 (C (CH2)3), 26.1 (C(CH2)3) , 43.6 (CH) , 60.0 (CH2OSi) , 67.0 (0-CH2) , 116.6 (C-3/C-5) , 122.7 (C-l) , 138.0 (C-2/C-6) , 162.5 (C-4) , 188.0 (CHO) .
Ejemplo A27 Preparación de 2 , 6 -dicloro-4- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-propoxi) -benzaldehido (A27) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A25 pero partiendo de A26 proporcionó A27. Ejemplo A28 2, 6-dicloro-3-hidroximetilbenzaldehído (A28) Preparación de 2,4 dicloro (triisopropilsililoximetil) benceno (A28.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A3.1, pero partiendo de alcohol 2 , 4 -diclorobencílico dio el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5=1.1 (d, 7 Hz, 18 H, CH3) ; 1.15-1.29 (m, 3 H, CH) ; 4.83 (s, 2 H, 0CH2) ; 7.28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1 H C5-H) ; 7.32 (d, 2 Hz, 1 H C3-H) ; 7.59 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H) 13C-RM (100.6 MHz, CDCl3) 5=12.4 (CH) ; 18.4 (CH3) ; 62.5 (OCH2) ; 127.4, 128.5, 128.9 (Carom.H) ; 132.0, 133.1 , 138.1 (Carom.) Preparación de 2 , 6 -dicloro-3 - (triisopropilsililoximetil) benzaldehido (A28.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo A3.2 , pero partiendo de A28.1 proporcionó el compuesto del título en forma de aceite incoloro que solidificó al dejarlo reposar durante toda la noche (eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 20:1) . 1H-RM (400 MHz , CDCl3) 5=1.03-1.15 (m, 18 H, CH3) ; 1.15-1.29 (ra, 3 H, CH) ; 4.88 (s, 2 H, 0CH2) ; 7.44 (d, 8 Hz, 1 H, C5-H) ; 7.80 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H) , 10.50 (s, 1 H, C=0) 13C-RMN (100.6 MHz, CDCl3) 5=12.3 (CH) ; 18.4 (CH3) ; 62.3 (0C¾) ; 129.8 (Carora.H) ; 130.4 (Carom. ) ; 131.6 (Car0m.H) ; 133.4, 135.0, 140.3 (Carom.); 189.5 (C=0) Preparación de 2, 6-dicloro-3-hidroximetilbenzaldeh£do
(A28) 3.3 g (9.1 mmol) de A28.2 se disolvieron en tetrahidrofurano seco (80 mi) y se añadió una solución de n-BuNF (10.0 mi, 1 M en THF, 10.0 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Tras concentrar al vacío se aislaron 600.0 mg (32%) de A28 por cromatografía en columna en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 2:1), en forma de sólido incoloro, p.f. 93-95°C. i-RM (400 MHz, CDCl3) 5=4.82 (s, 2 H, OCH2) ; 7.41 (d, 8 Hz, 1 H, C5-H) ; 7.67 (d, 8 Hz, 1 H, C6-H) , 10.48 (s, 1 H, C=0)
13C-RM (100.6 MHz, CDCl3) 5=61.7 (OCH2) ; 129.5 (Car0m.H) ; 130.5 (Carom.); 132.1 (Car0m.H) ; 134.2, 135.2, 139.1 (Carom.); 189.2 (C=0) B Síntesis de las amida de tipo "Weinreb" Ejemplo Bl 3 -bromo-N-metoxi-N-metilbenzamida (Bl) A una solución enfriada en hielo de 48.9 g (0.491 mol) de N, O-dimetilhidroxilamina hidrocloruro y 140.0 mi (1.00 mol) de trietilamina en 650 mi de diclorometano seco se añadieron 100.0 g (0.447 mol) de cloruro de 3 -bromobenzoilo durante un período de 30 minutos. Tras agitación adicional durante 30 minutos se añadieron 370 mi e agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La destilación fraccionada al vacío proporcionó 101.4 g (93%) de Bl, p.f. 114-129°C/0 , 07 mbar, en forma de aceite incoloro. MS: 246 (API+) ""¦H-RMN (250 MHz, CDC13) d=3.35 (s, 3H, NCH3) , 3.56 (s, 3H, 0CH3) , 7.27 (t, 1H, 5-H) , 7.58 (m, 1H, 4-H), 7.60 (m, 1H, 6-H) , 7.82 (t, 1H, 2-H) . Ejemplo B2 3 -yodo-N-metoxi-N-metilbenzamida (B2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Bl, pero partiendo de cloruro de 3-yodobenzoílo proporcionó B2. MS: 292 (API+) Ejemplo B3 3 -cloro-N-metoxí-N-metilbenzamida (B3 ) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Bl, pero partiendo de cloruro de 3 -clorobenzoilo proporcionó B3.
MS : 200 (API+) E emplo B4 3 -benciloxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (B4) A una suspensión de 136.8 g (0.60 mol) de ácido 3-benciloxibenzoico en 1200 mi de diclorometano se añadió 60.6 g (0.6 mol) de trie ilamina a 10°C. Una solución de 64.8 g (0.60 mol) de cloroformiato de etilo en 100 mi de diclorometano se añadió durante un período de 15 minutos manteniendo la temperatura entre 10°C y 15°C. Tras agitar durante 40 minutos y adición de 58.2 g (0.60 mol) de una solución de N, O-dimetilhidroxilamina hidrocloruro se añadió una solución de 60.6 g (0.60 mol) de trietilamina durante un período de 20 minutos a 10-15°C. El posterior trabajo es el mismo que el descrito en el ejemplo Bl . Rendimiento: 131.9 g (81%) de B4. MS: 273 (API+) Ejemplo B5 3 -hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (B5) A una solución de 100 g (0.37 mol) de B4 en 750 mi de t e t rahi dro furano se añadieron 10 g de Pd/C (10%) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para obtener 66,0 g de B5 (98%) . MS: 182 (API+) , 180 (API-) Ejemplo B6 3 -metoximetoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (B6) 69.0 g (380 mmol) de B5 se disolvieron en 500 mi de dimetilformamida seca, se enfrió a 0°C y se añadieron 11.5 g (480 mmol) de hidruro sódico y la mezcla se dejó agitando durante 10 minutos. Se añadió una solución de 31.2 mi (418 mmol) de (clorometil) metiléter en 100 mi de dimetilformamida seca a esta temperatura durante un período de 30 minutos. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche el solvente se etilo y el residuo se repartió entre 400 mi de diclorometano y 100 mi de agua. La fase orgánica se lavó con 50 mi de hidrogenocarbonato sódico acuoso y dos veces con agua (80 mi cada una) y finalmente se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente al vacío proporcionó 73.5 g (87%) de B6 en forma de aceite incoloro que se usó sin necesidad de purificación. MS : 226 (API+) Ejemplo B7 3- ( '-cianobenciloxi) -N-metoxi-N-metilbenzamida (B7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo B6, pero partiendo de bromuro 4 -cianobencílico proporcionó B7.MS: 297 (API+) Ejemplo B8 3- (4 '-clorobencíloxi) -N-metoxi-N-metilbenzamida (B8) 1.81 g (10.0 mmol) de B5, 1.57 g (11.0 mmol) de alcohol 4-clorobencílico y 3.03 g (15.0 mmol) de tributilfosfira se disolvieron en 100 mi de tetrahidrofurano y se añadió 3.78 g (15.0 mmol) de azodicarbonilpiperidina a 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la eliminación del precipitado la solución madre se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en acetato de etilo. Tras la filtración y el lavado con hidrogenocarbonato sódico acuoso, HCl 2 N y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía del residuo en SiGel (n-heptano/acetato de etilo 2:1) proporcionó 2.8 g (90%) de B8. MS: 306 (API+) Ejemplo B9 3- (4' -metoxibenciloxi) -N-metoxi-N-metilbenzamida (B9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo B8, pero partiendo de alcohol 4-metoxibencílico proporcionó B9. MS: 302 (API+) Ejemplo B10 3- (aliloxi) -N-metoxi-N-metilbenzamida (B10) A una solución de 10.8 g (59.6 mmol) de B5 y 5.42 mi (71.5 mmol) de bromuro alílico en 300 mi de 2-butanona se añadieron 41.1 g (298 mmol) de carbonato potásico. Tras agitar a 60°C durante 15 horas el solvente se destiló y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el solvente se eliminó al vacío. Rendimiento: 12.1 g (92%) B10 en forma de un aceite Amarillo que se usó sin necesidad de purificación.
MS: 222 (API+) Ejemplo Bll 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzaniida (Bll) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Bl, pero partiendo de cloruro de 4-clorobenzoilo proporcionó Bll. MS: 200 (AP1+) Ejemplo B12 4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (Bll) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Bl, pero partiendo de cloruro de 4-fluorobenzoilo proporcionó B12. MS: 184 (API+) Ejemplo B13 4-cloro-3-metoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (B13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Bl, pero partiendo de cloruro de 4 -cloro-3 -metoxibenzoilo proporcionó B13. MS: 230 (API+) Ejemplo B14 3 -benciloxi-4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamxda (B14) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo B4, pero partiendo de ácido 3-benciloxi-4-flucrobenzoico proporcionó B14.
MS: 290 (API+) Ejemplo B15 3 -benciloxi-4-metil-N-metoxi-N-metilbenzamida (B15) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo B4, pero partiendo de ácido 3-benciloxi-4-metoxibenzoico proporcionó B15. MS: 286 (API+) Ejemplo B16 3 -metiltio-N-metoxi-N-metilbenzamida (B16 ) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo B4, pero partiendo de ácido 3 -metiltiobenzoico proporcionó B16. MS: 212 (API+) C Síntesis de las "etanonas" Ejemplo Cl 1- (3-bromofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(Cl) 19.8 mi (140 mmol) de diisopropilamina se disolvieron en 250 mi de tetrahidrofurano seco y se enfrió a -75 °C y se añadieron 87.6 mi de una solución de n-butil -litio (1.6 M en hexano, 140 mmol) durante un período de 20 minutos. Tras agitar durante 15 minutos a -75°C se añadió una solución de 13.1 g (93 mmol) 2-metiltio-4-metilpirimidina en 80 mi de tetrahidrofurano seco en 30 minutos a -75°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales. Entonces se añadió una solución de 25.1 g (103 mmol) de Bl en 30 minutos a - 75°C.
La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente y se puso en 600 mi de acetato de etilo/agua (1:1). La fase acuosa se extrajo con 50 mi acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente al vacío proporcionó 23.3 g (77%) de Cl, p.f. 98-101°C. MS: M=325 (ESI+) , M=323 (ESI-). '•H-R (250 MHz, CDCL3) : "enol" (75%) d=2.62 (s, 3H, SCH3) , 5.97 (s, 1H, CH=C) , 6.66 (s, 1H, 5 -H-pirimidina) , 8.34 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 14.7 (s, 1H, OH). "ceto" (25%) 5=2.52 (s, 3H, SCH3) , 4.35 (s, 2H, CH2) , 6.97 (d, 1H, 5-H-pirimidin) , 8.46 (d, 1H, 6-H-pirimidin) . Ejemplo C2 1- (3-yodofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B2 proporcionó C2. MS: 371 (API+) Ejemplo C3 1- (3-clorofenil) -2- (2-metiltíopirimidin-4-il) -etanona
(C3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B3 proporcionó C3.
MS : 279 (API + ) Ejemplo C4 1- (3 -benciloxifen.il) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B4 proporcionó C4. MS : 351 (API+) Ejemplo C5 1- (3-hidroxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(C5) Ejemplo C6 1- (3-metoximetoxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B6 proporcionó C6. MS: 305 (API+) Ejemplo C7 1- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B7 proporcionó C7. MS: 376 (API+) Ejemplo C8 1- (3- [4 -clorobenciloxi] fenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B8 proporcionó C8. MS : 385 (API+) Ejemplo C9 1- (3- [4-metoxibenciloxi] fenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il)-etanona (C9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B9 proporcionó C9. MS: 381 (API+) Ejemplo CIO 1- (3 -aliloxifenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(CIO) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de BIO proporcionó CIO. MS: 301 (API+) Ejemplo Cll 1- (4-clorofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(Cll) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de Bll proporcionó Cll. MS: 279 (API+) Ejemplo C12 1- (4-fluorofenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(C12) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B12 proporcionó C12.
MS: 263 (API+) Ejemplo C13 1- (4-cloro-3-metoxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B13 proporcionó C13. MS : 309 (API+) Ejemplo C14 1- (3 -benciloxi-4-fluorofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C14) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B14 proporcionó C14. MS: 369 (API+) Ejemplo C15 1- (3 -benciloxi-4-metilfenil) -2 - (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C15) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B15 proporcionó C15. MS: 365 (API+) Ejemplo C16 1- (3-metiltiofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona
(C16) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Cl, pero partiendo de B16 proporcionó C16. MS: 291 (API+) Ejemplo C17 1- (3-trimetilsililacetilenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -etanona (C17) A una solución de 16.3 g (44.0 mmol) de C2 en 260 mi de THF seco a 10°C bajo nitrógeno se añadieron 1.5 g (2.2 mmol) de bis- (trifenilfosfina) aladio-II-cloruro, 900 mg (4.7 mmol) de yoduro de cobre I, 12 mi (85 mmol) de trimetilsililacetileno y 30 mi de diisopropilamina y la mezcla se agitó y sucesivamente se dejó reposar a temperatura ambiente . Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche se añadieron 260 mi de agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a sequedad. La cromatografía en columna del residuo en SiGel (iso-hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionó 12.5 g (83%) de C17. MS : 341 (API+) D Síntesis de la "cetoximas" Ejemplo DI 1- (3 -bromofenil) -2 - (2 -metiltiopirímidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (DI) 12.75 g (39.5 mmol) de Cl se disolvieron en una mezcla de 173 mi de ácido glacial, 136 mi de tetrahidrofurano y 17 mi de agua. Tras enfriar a 5°C se añadió una solución de 3.24 g (47.0 mmol) de nitrito sódico en 25 mi agua manteniendo la temperatura ente 5°C y 10°C. El enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Tras la eliminación del solvente al vacío se añadieron 320 mi de agua y 320 mi de acetato de etilo. El pH se ajustó a 8 con NaOH 3 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 50 mi de acetato de etilo. El combinado de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con dietiléter, se filtró y se secó. Rendimiento: 8.33 g (60%) DI, p.f. 156-158°C. MS: M=352 (ESI+) , M=340 (ESI-) . ^-RMN (250 MHz, D6-DMSO) : 5=2.20 (s, 3H, SCH3) , 7.54 (t, 1H, 5-H-BrF) , 7.66 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 7.81 (m, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 8.70 (d, IH, 6 -H-pirimidina) , 12.9 (s, 1H, OH) . Ejemplo D2 1- (3-yodofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (D2 ) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C2 proporcionó D2 en un rendimiento del 88%. MS: 400 (API+) , 398 (API - ) Ejemplo D3 1- (3-clorofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (D3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C3 dio D3 en un rendimiento del 76%.
MS: 308 (API+) Ejemplo D4 1- (3 -benciloxifen.il) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (D4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C4 dio D4 en un rendimiento del 86%. MS: M=380 (API+) , M=378 (API-) . Ejemplo D5 1- (3-h.idroxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (D5) 334 mg (1.0 mmol) D6 se disolvieron en 20 mi de metanol , se añadieron 200 µ? de 37% Cl y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la eliminación del solvente la cromatografía en columna en SiGel usando un gradiente de heptano-acetato de etilo proporcionó 190 mg (65 %) de D5 en forma de un sólido de color blanco. MS: 290 (API+) , 288 (API-) 1H-RM (400 MHz, D6-DMSO) ; 5=2.22 (s, 3H, SCH3) , 7.08 7.11 (m, 1H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.37 (t, 7.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, 5.1 Hz, 1H, 5 -H-pirimidina) , 8.70 (d, 5.1 Hz, 1H, 6-H-pirimidina) , 9.91 (s, 1H, OH), 12.73 (s, 1H, OH) . 13C-RM (101 MHz, D6-DMS0) : 5=13.6 (SCH3) , 111.6, 114.7, 119.9, 121.9, 130.7, 136.4, 154.2, 158.2, 158.8, 159.4, 171.8, 193.5 Ejemplo D6 1- (3-metoximetoxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiimino-etanona (D6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C6 dio D6 en un rendimiento del 79%. MS : 334 (API+) , 332 (API-) Ejemplo D7 1- (3- [4-cianobenciloxi] fenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiimino-etanona (D7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C7 proporcionó C7 en un rendimiento del 72%. MS: 405 (API+) Ejemplo D8 1- (3- [ '-clorobenciloxi] fenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiimino-etaiiona (D8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C8 proporcionó D8 en un rendimiento del 66%. MS: M=414 (API+) , 412 (API-) Ejemplo D9 1- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -2- (2 -metiltiopirimidín-4-il)-2- idroxiimino-etanona (D9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C9 proporcionó D9 en un rendimiento del 74%. MS : 410 (API+ ) Ejemplo DIO 1- (3-aliloxifen.il) -2- (2 -metiltiopirimidin-4 -il) -2- idroxilminoetanon (DIO) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de CIO proporcionó DIO en un rendimiento del 84%. MS: 330 (API+) , 328 (API-) Ejemplo Dll 1- (4-clorofenil) -2- (2-metiltiopiriniidin-4-il) -2-hidroxiiminoetanona (Dll) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de Cll proporcionó Dll en un rendimiento del 85%. S: 308 (API+) , 306 (API - ) Ejemplo D12 1- (4-fl orofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4 -il) -2-hidroxiiminoetanona (D12) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C12 proporcionó D12 en un rendimiento del 72%. MS: 292 (API+) , 290 (API-) Ejemplo D13 1- (4-cloro-3-metoxifenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2 -hidroxiimino-etanona (D13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C13 proporcionó D13 en un rendimiento del 98%. MS: 338 (API+) , 336 (API - ) Ejemplo D14 1- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4 -il) -2 -hidroxiimino-etanona (D14) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C14 proporcionó D14 en un rendimiento del
74%. MS: 398 (API+) , 396 (API-) Ejemplo D15 1- (3-benciloxi-4-metilfenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiimino-etanona (D15) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C15 proporcionó D15 en un rendimiento del 79%. MS: 394 (API+) , 392 (API-) Ejemplo D16 1- (3-metiltiofenil) -2- (2-metiltiopirimidin-4-il) -2 -hidroxiiminoetanona (D16) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C16 proporcionó D16 en un rendimiento del 71%.
MS: 320 (API+), 318 (API-) Ejemplo D17 1- (3 -trimetilsililacetilenil) -2- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -2-hidroxiimino-etanona(D17) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo DI, pero partiendo de C17 proporcionó D17 en un rendimiento del 54%, p.f. 140-145°C. MS: 370 (API+) , 368 (API - ) E Síntesis de "2, 6 -diclorofenil-N-hidroxi imidazoles" Ejemplo El.l 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (El.l) 27.9 g (79.3 inmol ) de DI, 14.6 g (83.2 mmol) de 2 , 6 -diclorobenzalde ído y 61.0 g (793 mmol) de acetato de amonio se disolvieron en 550 mi de ácido glacial y se agitaron a 100 °C durante 150 minutos. El ácido glacial se destiló al vacío y el residuo se trató con acetato de etilo/agua y se ajustó a pH 8 con amoníaco acuoso concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener 24.8 g (62%) de El, p.f. 251-253 °C . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y el combinado de fases orgánicas se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente al vacío y el tratamiento con dietiléter proporcionó otros 8.9 g (22%) de El.l.
MS: M=509 (API+) , 507 (API-) Ejemplo El.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (El.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El pero partiendo de Al proporcionó El.2 en un rendimiento 85%. MS: M=525 (API+) , 523 (API-)
Ejemplo El.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetílfenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (El.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de A3 proporcionó El.3 en un rendimiento del 99%. MS: M=539 (API+) , 537 (API-)
Ejemplo El.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi) fenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (El.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de A23 proporcionó El.4 en un rendimiento del 72% . MS: M=613 (API+) , 611 (API-) Ejemplo E2.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D2 proporcionó E2.1 en un rendimiento del 76%. MS: M=555 (API+) , 553 (API - ) Ejemplo E2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D2 y Al proporcionó E2.2 en un rendimiento del 99%. MS: M=571 (API+) , 569 (API-) Ejemplo E2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (3 -yodofenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (?2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D2 y A3 proporcionó E2.3 en un rendimiento del 99%. MS: M=585 (API+) , 583 (API - ) Ejemplo E3.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D3 proporcionó E3.1 en un rendimiento del 85%. MS: M=465 (API+) , 463 (API-) Ejemplo E3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-metiltíopírimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E3.2) Ej emplo E3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4 -il) -N-hidroxi-imidazol (E3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D3 y A3 proporcionó E3.3 en un rendimiento del 67%. MS: M=495 (API+) , 493 (API-) Ejemplo E4.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 proporcionó E4.1 en un rendimiento del 63%. MS: M=535 (API +) , 533 (API-) Ejemplo E4.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5-(2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y Al proporcionó E4.2 en un rendimiento del 82%. MS: M=551 (API+) , 549 (API-) Ejemplo E4.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A3 proporcionó E4.3 en un rendimiento del 74%. MS: M=563 (API-) Ejemplo E4.4 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A4 proporcionó E4.4 en un rendimiento del 72%. MS: M=623 (API+) , 621 (API-) Ejemplo E4.5 2- (2, 6-dicloro-4- [etoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A5 proporcionó E4.5 en un rendimiento del 73%.
MS: M=635 (API-) Ejemplo E4.6 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxolano-4 -ilmetoxi) feníl) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4 -il) -N-hidroxi -imidazol (E4.6) Ejemplo E4.6.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metíltiopirimidín-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.6.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A8.1 proporcionó E .6.1 en un rendimiento del 38%. MS: M=665 (API+) , 663 (API-) Ejemplo E4.6.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirímidin-4-il) -N-hidroxi -imidazol (E4.6.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A8.2 proporcionó E4.6.2 en un rendimiento del 41%. MS: M=665 (API+) , 663 (API-) Ej emplo E4.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4-(3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.7) Ejemplo E4.7.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imídazol (E4.7.1) E4.7.1 se aisló en. forma de un intermediario
(desprotección parcial del acetal en ácido glacial) a partir del ejemplo E4.6.2 en un rendimiento del 42%. MS: M=625 (API+) , 623 (API - ) Ejemplo E4.7.2 (S) -2- (2,6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.7.2) E4.7.2 se aisló como un intermediario (desprotección parcial del acetal en ácido glacial) a partir del ejemplo E4.6.1 en un rendimiento del 37%. MS: M=625 (API+) , 623 (API - ) Ejemplo E4.8 2- (2, 6-dícloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A7 proporcionó E4.8 en un rendxmiento del 79%.
MS: M=641 (API+) , 639 (API-) Ej emplo E4.9 2- (2, 6 -dicloro-4-metiltiofenil) -4- ( 3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.9)
Ejemplo E4.10 2 - (2 , 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A10 proporcionó E4.10 en un rendimiento del 54%. MS: =599 (API+) , 597 (API - )
Ejemplo E4.ll 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfonilfen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi imidazol (E4.ll)
Ejemplo E4.12 2- (2, 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxífenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.12) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A6 proporcionó E .12 en un rendimiento del 68%.
MS: M=590 (API+) , 588 (API - ) Ejemplo E4.13 2- (2 , 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4 -il) -N-hidroxi-imídazol (E4.13) Ejemplo E4.14 2- (2, 6-dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltiopirimidin- -il) -N-hidroxi- imídazol (E4.14) Ejemplo E4.15 2- (2, 6-dicloro-4- idroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.15) Ejemplo E4.16 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.16) Ejemplo E4.17 2- (2, 6 -dicloro-4- [2- (terc-butildimetilsilaniloxi) -1-(terc-butildimetilsilaniloximetil) -etoxi] -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E4.17) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D4 y A24 proporcionó E4.17 que se usó sin necesidad de purificación.
MS: V=853 (API+) Ejemplo E4.18 2- (2 , 6-dicloro-4- [3 - (terc-bu ildimetilsilaniloxi) -2 - (terc-butildimetilsilanil-oximetil) -propoxi] -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-ímidazol (E4.18) Ejemplo E5.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E5.1) Ejemplo E5.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E5.2) Ejemplo E5.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -hidroxifen.il) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E5.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D5 y A3 proporcionó E5.3 en un rendimiento del 76%. MS : M=475 (API+) , 473 (API - ) Ejemplo E6.1 2- (2, 6-diclorofeníl) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 proporcionó E6.1 en un rendimiento del 99%. MS: M=487 (API-) Ejemplo E6.2 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 y Al proporcionó E6.2 en un rendimiento del 99%. MS: M=505 (API+) , 503 (API - ) Ejemplo E6.3 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 y A3 proporcionó E6.3 en un rendimiento del 99%. MS: M=519 (API+) , 517 (API - ) Ejemplo E6.4 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.4) Ejemplo E6.5 2- (2, 6-dicloro-4- [etoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (?6.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 y A5 proporcionó E6.5 en un rendimiento del 71%. MS: M=591 (API+) , 589 (API-) Ejemplo E6.6 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2 -dimetil- [1,3] -dioxolano-4 -ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxi-fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N- idroxi-imidazol (E6.6 ) Ej emplo E6.6.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoxi-metoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.6.1) Ejemplo E6.6.2 (S) -2- (2 , 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxi-metoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.6.2) Ejemplo E6.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifen.il) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.7) Ejemplo E6.7.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidiii-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.7) Ejemplo E6.7.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.7) Ejemplo E6.8 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirímidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 y A7 proporcionó E6.8 en un rendimiento del 86%. MS: M=595 (API+) , 593 (API-)
Ejemplo E6.9 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifeníl) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E6.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D6 y A10 proporcionó E6.9 en un rendimiento del 73%. MS: M=551 (API+) , 549 (API-) Ej emplo E7.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 ' -cianobenciloxi] fenil) -5-(2-metiltiopirimídin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E7.1) Ej emplo E7.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4"-cianobenciloxi] fenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E7.2) E emplo E7.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E7.3) Ejemplo E7.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4 ' -cianobenciloxi] fen.il) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imídazol (E7.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D7 y A12 proporcionó E7.4 en un rendimiento del 84%. MS: M=620 (API+) , 618 (API-) Ejemplo E8.1 2- (2, 6 -diclorofen.il) -4- (3- [4 '-clorobenciloxi] fenil) -5-(2 -metiltiopirimidxn-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D8 proporcionó E8.1 en un rendimiento del 99%. MS: M=571 (API+), 569 (API-) Ejemplo E8.2 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 ' -clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D8 y Al proporcionó E8.2 en un rendimiento del 99%. MS: M=587 (API+) , 585 (API-) Ejemplo E8.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hldroxi-imidazol (E8.3) Ejemplo E9.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 '-metoxlbenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E9.1) Ejemplo E9.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E9.2) Ej emplo E9.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4 ' -metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E9.3)
Ejemplo E10.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E10.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de DIO proporcionó E10.1 en un rendimiento del 94%. MS: M=485 (API+) , 483 (API-) Ejemplo E10.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin- -il) -N-hidroxi-imidazol (E10.2) Ejemplo E10.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E10.3) Ejemplo E11.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E11.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de Dll proporcionó Ell.l en un rendimientc del 96%. MS: M=465 (API+) , 463 (API - ) Ejemplo E11.2 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E11.2) Ejemplo Eli.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E11.3) Ejemplo E12.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E12.1) Ejemplo E12.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E12.2) Ejemplo E12.3 2- (2, 6-dicloro-4-h.idroximetilfen.il) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopiriinidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E12.3 ) Ejemplo E13.1 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E13.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D13 proporcionó E13.1 en un rendimiento del 88%. MS: M=495 (API+) , 493 (API - ) Ejemplo E13.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E13.2) Ejemplo E13.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E13.3) Ejemplo E14.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -benciloxi -4-fluorofenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E14.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D14 proporcionó E14.1 en un rendimiento del 93%. MS: M=553 (API+) , 551 (API-) Ejemplo E14.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifen.il) -4- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E14.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D14 y Al proporcionó E14.2 en un rendimiento del 95%. MS: M=569 (API+) , 567 (API - ) Ejemplo E14.3 2- (2, 6-dicloro-4 -hidroximetilfen.il) -4- (3-benciloxi-4-fluorofen.il) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E14.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D14 y A3 proporcionó E14.3. MS: M=583 (API+) , 581 (API - ) Ejemplo E15.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-me ilfenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E15.1) Ejemplo E15.2 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4-metilfenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E15.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D15 y Al proporcionó E15.2 en un rendimiento del 89%.
MS: M=565 (API+) , 563 (API - ) Ejemplo E15.3 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxi-4-itietilfen.il) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E15.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D15 y A3 proporcionó E15.3 en un rendimiento del 99%. MS: M=579 (API+) , 577 (API-)
Ejemplo El6.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imxdazol (E16.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D16 proporcionó E16.1 en un rendimiento del 87%. MS: =475 (API+) , 473 (API-)
Ejemplo El6.2 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2-metiltiopirimidxn-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E16.2) Ejemplo E16.3 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E16.3) Ejemplo E17.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-trimetilsililacetilenilfenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E17.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo El.l, pero partiendo de D17 proporcionó E17.1 en un rendimiento del 61%. MS: M=525 (API+) , 523 (API - ) Ejemplo E17.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-trimetilsililacetilenilfenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E17.2) Ejemplo E17.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-trimetilsililacetilenilfenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (E17.3) F Síntesis de "2 , 6-diclorofenil-N-H-imidazoles" Ejemplo Fl .1 2- (2 , ß-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Fl.l) 78.1 g (130 mmol) de El.l, 59.8 g (391 mmol) de bromoacetato de metilo y 181.6 mi (1.3 mol) de trietilamina se disolvieron en 3.35 1 de metanol y se agitaron a 60°C durante toda la noche. Tras la eliminación del solvente al vacío el residuo se repartió entre acetato de etilo/agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó a sequedad y el residuo se trató con diisopropiiléter, se filtró y se secó. Rendimiento: 44.1 g (69%) de Fl, p.f. 183-186°C. MS: M=493 (ESI+) , M=491 (ESI-) 1H-RMN (250 Hz, Dg-DMSO) : 6=2.18 (s, 3H, SCH3) , 7.43 (t, 1H, Ar-H) , 7.5-7.8 (m, 5H, Ar-H) , 7.87 (s, 1H, 2-H-BrF), 8.56 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 13.4 (s, 1H, OH). Ejemplo F1.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F1.2) 1.34 g (3.0 mmol) de El.2 y 6.71 mi (38.0 mmol) de trietil fosfito en 57 mi de dimetilformamida seca se agitaron a 100°C durante 2 h. Tras la eliminación de todos los volátiles al vacío, la cromatografía en columna del residuo en SiGel (diclorometano/metanol 20:1) proporcionó Fl .2 en un rendimiento del 70%. MS: M=509 (API+) , 507 (API-) Ejemplo F1.3 2 - ( 2 , 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de El.3 proporcionó Fl .3 en un rendimiento del 74%. MS: M=523 (API+) , 521 (API-) Ejemplo F1.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -metoxi-etoximetoxi) feiiil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metiltiopiriniidin-4-il) -N-H- imidazol (F1.4)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl .1 , pero partiendo de El.4 proporcionó F1.4 en un rendimiento del 99%. MS; M=597- (API+) , 595 (API - ) Ejemplo F2.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E2.1 proporcionó F2.1 en un rendimiento del 99%. MS: M=539 (API+) , 537 (API-) Ejemplo F2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E2.2 proporcionó F2.2 en un rendimiento del 58%. MS: M=555 (API+) , 553 (API-) Ejemplo F2.3 2 - (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -yodofenil) -5-(2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E2.3 proporcionó F2.3 en un rendimiento del 56%. MS: M=569 (API+) , 567 (API - ) Ejemplo F3.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E3.1 proporcionó F3.1 en un rendimiento del 64%. MS: M=449 (API+) , 447 (API - ) Ej emplo F3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F3.2) Ejemplo F3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -clorofenil) 5- (2-metiltiopirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (F3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E3.3 proporcionó F3.3 en un rendimiento del 98%. MS; M=479 (API+) , 477 (API-) Ej emplo F4.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de E4.1 proporcionó F4.1 en un rendimiento del 76%. MS: M=519 (API+) , 517 (API-) Ejemplo F4.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H- imidazol (F4.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.2 proporcionó F4.2 en un rendimiento del 42%. Como intermediario se obtuvo un 34% de F4.4. MS: M=535 (API+) , 533 (API - ) Ejemplo F4.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetil£enil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de E4.3 proporcionó F4.3 en un rendimiento del 63%. MS: M=549 (API+) , 547 (API-) Ej emplo F4 ? 4 2- (2, 6 -dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.4 proporcionó F4.4 en un rendimiento del 79%. Partiendo de E4.5 también se obtuvo F4.4 (trans-esterificación en metanol) en un rendimiento del 81%.
S: =607 (API+) , 605 (API - ) Ejemplo F4.5 2- (2 , 6 -dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.5) A una solución de 3.96 g (6.5 mmol) de F4.4 en 70 mi de THF seco se añadieron 3.59 mi de alanato de litio (1 M en tolueno) a 0°C. La reacción se monitorizó por HPLC y se paró mediante la adición de unas pocas gotas de agua. Tras la eliminación del solvente el residuo se purificó por cromatografía en columna en SiGel (acetato de etilo) para obtener 3.40 g (90%) de F4.5 en forma de aceite de color amarillo claro, que solidificó al reposar. MS: M=579 (API+) , 577 (API - ) Ejemplo F4.6 2- (2 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.6) A una solución de 676 mg (1.1 mmol) de F4.4 en 20 mi de metanol se añadió una solución de 125 mg (2.2 mmol) de KOH en agua. Tras agitar durante 30 minutos se añadieron 100 µ? de ácido glacial . La mezcla se trató además sin purificación (ejemplo G4.6) obteniendo un rendimiento del 100%.
MS: M=591 (ESI-) Ejemplo F4.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1, 3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifen.il) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.7) Ejemplo F4.7.1 (R) -2- (2 , 6-dicloro-4- (2 , 2 -dimetil- [1, 3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifen.il) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.7.1) Ejemplo F4.7.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 2-dimetil- [1, 3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.7.2) Ejemplo F4.8 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4-(3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.8)
Ejemplo F4.8.1 (R) -2 - (2 , 6 -dicloro-4- (2, 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.7.1 proporcionó F4.8.1 en un rendimiento del 78%. MS: M=609 (API+) , 607 (API - ) Ejemplo F4.8.2 (S) -2 - (2 , 6 -dicloro- - (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.7.2 proporcionó F4.8.2 en un rendimiento del 70%. MS: M=609 (API+) , 607 (API - ) Ejemplo F4.9 2- (2, 6 -dicloro- - (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.8 proporcionó F4.9 en un rendimiento del 72%. MS; M=625 (API+) , 623 (API - ) Ejemplo F4.10 2- (2, S-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5-(2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.10) Ejemplo F4.ll 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.ll) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.10 proporcionó F4.11 en un rendimiento del 98%. S : M=581 (API+) , 579 (API - ) Ejemplo F4.12 2- (2 , 6 -dicloro-4 -metanosulfonilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.12) Ejemplo F4.13 2- (2, 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.12 proporcionó F4.13 en un rendimiento del 72%. MS: M=574 (API+) , 572 (API-) Ejemplo F4.14 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.13) Ejemplo F4.15 2- (2 , 6 -dicloro-4 -etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidín-4-il) -N-H-imidazol (F4.15) Ejemplo F4.16 2 - (2 , 6 -dicloro-4 -hidroxietiltiometilfenil) -4 - (3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.16) Ejemplo F4.17 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.17) Ejemplo F4.18 2- (2, 6-dicloro-4- [2- (terc-butildimetilsilaniloxi) -1- ( terc-butildimetilsilanil-oximetil) -etoxi] -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopírimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.18) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E4.17 proporcionó F4.18 en un rendimiento del 27%. MS : M=837 (API+) Ejemplo F4.19 2- (2, 6-dicloro-4- [3- (terc-butildimetilsilaniloxi) -2- ( terc-butildimetilsilanil-oximetil) -propoxi] -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F4.19) Ejemplo F5.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (F5.1) Ejemplo F5.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5-(2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F5.2) Ejemplo F5.3 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F5.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E5.3 proporcionó F5.3 en un rendimiento del 55%. MS: M=459 (API+) , 457 (API - ) Ejemplo F6.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de E6.1 proporcionó F6.1 en un rendimiento del 93%. MS: M=473 (API+) , 471 (API-)
Ejemplo F6.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de ES .2 proporcionó F6.2 en un rendimiento del 58%. MS: M=489 (API+) , 487 (API-) Ejemplo F6.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metíltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E6.3 proporcionó F6.3 en un rendimiento del 44%. MS : M=503 (API+) , 501 (API - ) Ejemplo F6.4 2- (2 , 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E6.5 proporcionó F6.4 en un rendimiento del 80%. (trans-esterificación en metanol) MS: M=561 (API+) , 559 (API-) Ejemplo F6.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F4.5, pero partiendo de F6.4 proporcionó F6.5 en un rendimiento del 70%. MS: M=533 (API+) , 531 (API - ) Ejemplo F6.6 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4 -il) -N-H- imidazol (F6.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F4.6 , pero partiendo de F6.4 proporcionó F6.6. El producto bruto se usó (ejemplo G6.S) sin necesidad de purificación obteniendo un 100% de rendimiento. MS: =547 (API+) , 545 (API - ) Ejemplo F6.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.7) Ejemplo F6.7.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltiopirimidín-4-il) -N-H-imidazol (F6.7.1) Ejemplo F6.7.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.7.2) Ejemplo F6.8 2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.8) Ejemplo F6.8.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2 -metiltio-pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (F6.8.1) Ejemplo F6.8.2 (£3) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.8.2) Ejemplo F6.9 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F6.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E6.8 proporcionó F6.9 en un rendimiento del 62%. MS: M=579 (API+) , 577 (API-) Ejemplo F6.10 2- (2, 6 -dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) - 5- (2 -metiltio-pirimidin-4 -il) -lili- imidazol (F6.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E6.9 proporcionó F6.10 en un rendimiento del 66%. MS: M=535 (API+) , 533 (API-) Ejemplo F7.1 2- (2, 6 -diclorofen.il) -4- (3- [4' -cianobenciloxi] fenil) -5-(2 -metíltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F7.1) 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 'cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F7.2) Ejemplo F7.3 2 - (2 , 6-dícloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 - [4 'cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirímidin-4-il) -N-H-imidazol (F7.3) Ejemplo F7.4 2- (2,6-dicloro-4- (2 - idroxietoxi) fenil) -4-(3-[4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F7.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E7.4 proporcionó F7.4 en un rendimiento del 62%. MS: =604 (API+) , 602 (API-) Ejemplo F8.1 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3- [4 'clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de E8.1 proporcionó F8.1 en un rendimiento del 59%. MS: M=555 (API+) , 553 (API-) E emplo F8.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 'clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de E8.2 proporcionó F8.2 en un rendimiento del 63%. MS: M=569 (API- ) Ejemplo F8.3 2- (2, 6-dicloro-4- idroximetilfenil) -4- (3- [4 'clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F8.3) Ejemplo F9 ? 1 2 - (2 , 6-diclorofenil) -4- (3 - [4 ' -metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F9.1) Ejemplo F9.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F9.2) Ejemplo F9.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4 'metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F9.3) Ejemplo F10.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F10.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo F1.2, pero partiendo de ElO.l proporcionó FlO.l en un rendimiento del 86%. MS: M=469 (AP1+) , 467 (API-) Ejemplo FIO.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (E10.2) Ejemplo FIO.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (FIO.3) Ejemplo Fll.l 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin- -il) -N-H-imidazol (Fll.l) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl .2 , pero partiendo de Ell.l proporcionó Fll.l en un rendimiento del 80%. MS: M=449 (API+) , 447 (API-) Ejemplo F11.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F11.2) Ejemplo F11.3 2- (2, 6-dicloro-4-h.idroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F11.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E11.3 proporcionó F11.3 en un rendimiento del 33%. MS : M=479 (API+) , 477 (API-) Ejemplo F12.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-fl orofenil) -5- (2-metiltiopirimidin- 4 - il ) -N-H- imidazol (F12.1) Ejemplo F12.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- ( -fluorofenil) -5- (2-ietiltiopirimidin-4-il) -N-H- imidazol (F12.2) Ejemplo F12.3 2 - ( 2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) - 5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F12.3) Ejemplo F13.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (F13.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl .2 , pero partiendo de E13.1 proporcionó F13.1 en un rendimiento del 81%. MS: M=479 (API+) , 477 (API - ) Ejemplo F13.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifeníl) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F13.2) Ejemplo F13.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metiltiopirímidin-4-il) -N-H-imidazol (F13.3) Ejemplo F14.1 2- (2 , 6 -diclorofenil) -4- (3-beiiciloxi-4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F14.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E14.1 proporcionó F14.1 en un rendimiento del 87%. MS: M=537 (API+), 535 (API- ) Ejemplo F14.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F14.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E14.2 proporcionó F14.2 en un rendimiento del 59%. MS: M=553 (API+) , 551 (API-)
Ejemplo F14.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifetilfenil) -4- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F14.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E14.3 proporcionó F14.3 en un rendimiento del 65%. MS: M=567 (API+) , 565 (API-) Ejemplo F15.1 2- (2, 6 -diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfen.il) -5- (2-metiltiópirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F15.1) Ejemplo F15.2 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3 -bencíloxi-4-metilfenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-H- imidazol (F15.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E15.2 proporcionó F15.2 en un rendimiento del 87%. MS: M=549 (API+) , 547 (API - ) Ejemplo F15.3 2- (2f 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F15.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E15.3 proporcionó F15.3 en un rendimiento del 83%. MS: M=563 (API+), 561 (API - ) Ejemplo F16.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F16.1) Ejemplo F16.2 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3-metiltiofenil) -5-(2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F16.2) 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F16.3) Ejemplo F17.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -acetilenilfenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (F17.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Fl.l, pero partiendo de E17.1 proporcionó F17.1 en un rendimiento del 99%. MS: M=437 (API+) , 435 (API-) Ejemplo F17.2 2 - (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -acetilenilfenil) -5- (2 -metiltiopirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (F17.2) Ejemplo F17.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2-metiltio-pirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (F17.3) G Síntesis de "2, 6-diclorofenil-N-H-imidazol sulfonas" (y sulfóxidos) Ejemplo Gl.l 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (61.1) A una solución de 44.3 g (90.0 mmol) de Fl.l en 2.15 1 de metanol se añadió una solución de 116.2 g (189 mmol) de oxone en 1.7 1 de agua. Tras agitar 5 horas a temperatura ambiente el metanol se destiló y el residuo se recogió con acetato de etilo, se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo en SiGel (n- heptano/acetato de etilo gradiente 3:1 a 1:1) proporcionó 34.1 g (72%) de Gl.l, p.f. 231-233°C. MS: M=525 (ESI+) , M=523 (ESI-). XH-RMN (250 MHz , CDCl3) : tautómero principal (57%) 5=3.35 (s, 3H, CH3) , 7.3-7.7 (m, 6H, Ar-H) , 7.84 (t, 1H, 2- H-Br-F) , 8.64 (d, 1H, 6 -H-pirimidina) , 11.2 (s, 1H, NH) . 2o tautómero (43%) 5=2.92 (s, 3H, CH3) , 7.3-7.7 (m, 5H, Ar-H), 7.74 (t, 1H, 2-H-Br-F), 8.23 (d( 1H, 5-H-pirimidina) , 8.81 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 10.4 (s, 1H, NH) . Ejemplo G1.2 2- (276-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F1.2 proporcionó Gl .2 en un rendimiento ¦ del 70%. MS: M=541 (API+) , 539 (API - ) Ejemplo G1.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2 -metanos lfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F1.3 proporcionó G1.3 en un rendimiento del 7%. MS: ?=555 (API+) , 553 (API-) Ejemplo G1.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -metoxi-etoximetoxi) fenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2-metanos lfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F1.4 proporcionó G1.4 en un rendimiento del 86%. MS: M=629 (API+) , 627 (API-) Ejemplo G2 ? 1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F2.1 proporcionó G2.1 en un rendimiento del 4%. MS: M=571 (API+) , 569 (API - ) Ejemplo G2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F2.2 proporcionó G2.2 en un rendimiento del 40%. MS: M=587 (API+) , 585 (API-) Ejemplo G2.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F2.3 proporcionó G2.3 en un rendimiento del 88%. MS: M=601 (API+) , 599 (API-) Ejemplo G3.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F3.1 proporcionó G3.1 en un rendimiento del 89%. MS: M=481 (API+) , 479 (API-) Ejemplo G3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-metanos lfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G3.2)
Ejemplo G3.3 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F3.3 proporcionó G3.3 en un rendimiento del 62%. MS: M=511 (API+) , 509 (API-) Ejemplo G4.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F4.1 proporcionó G4.1 en un rendimiento del 73%. MS; M=551 (API+) , 549 (API-) Ejemplo G4.2 2- (2, 6-dicloro-4 - idrox fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (G4.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.2 proporcionó G4.2 en un rendimiento del 91%. MS: M=567 (API+) , 565 (API - ) Ejemplo G4.3 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -benciloxífenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.3 proporcionó G4.3 en un rendimiento del 24%. MS: M=581 (API+) , 579 (API-) Ej emplo G4.4 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H- imidazol (G4.4) Ejemplo Q4.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2-h.idroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metano-sulforilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.5 proporcionó G4.5 en un rendimiento del 94%. MS: M=611 (API+) , 609 (API - ) Ejemplo G4.6 2- (2 , 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metano-sulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.6 proporcionó G4.6 en un rendimiento del 79%. MS: M=625 (API+) , 623 (API - ) Ejemplo G4.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.7) Ejemplo G4.7.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxí) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.7.1) Ejemplo G4.7.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2 -dimetil- [1,3] -dioxolano-4 -ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (G4.7.2) Ej emplo G .8 2- (2, 6-dicloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.8) Ejemplo G4.8 ? 1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.8.1 proporcionó G .8.1 en un rendimiento del 99%. MS: M=641 (API+) , 639 (API - ) Ejemplo G4.8.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ej emplo Gl . l , pero partiendo de F4 . 8 .2 proporcionó G4 . 8 . 2 en un rendimiento del 90% . MS : M = 641 (API + ) , 639 (API- ) Ejemplo G4.9 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F4.9 proporcionó G4.9 en un rendimiento del 91%. MS: M=657 (AP1+) , 655 (API - ) Ejemplo G4.10 2- (2, 6-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3 -benciloxifenil) - 5- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.10) Ejemplo G4.11 2- (2 , 6 -dicloro-4 -metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfinilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.ll) A una solución a -40°C de 400 mg (0.7 mmol) de F4.ll en 6 mi de diclorometano/acetato de etilo (1:1) se añadieron 216 mg (0.7 mmol) de MCPBA. Tras 2 horas a -40°C la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua/acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó . La cromatografía en columna del residuo proporcionó 180 mg (44%) de G .11. MS: M=597 (API+) , 595 (API-) Ejemplo G4.12 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metanosulfoníl-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.12) Ejemplo G4.13 2 - (2 , 6-dicloro-4-cianometiloxifen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.13 proporcionó G4.13 en un rendimiento del 79%. MS: M=606 (API+) , 604 (API - ) Ejemplo G4.14 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)xnetilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltiopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.14) Ejemplo G4.15 2 - (2 , 6 -dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.15) Ejemplo G4.16 2- (2 , 6 -dicloro-4-hidroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-metiltíopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.16) Ejemplo G4.17 2 - (2 , 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4-(3 -benciloxifenil) -5- (2-metano-sulfonilpirimidin-4-il) -N- H-ímidazol (G4.17) Ejemplo G4.18 2- (2 , 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi] - fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.18) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F4.18 proporcionó G4.18 en un rendimiento del 82%. MS: M=641 (API+) Ejemplo G4.19 2- (2 , 6-dicloro-4- [3- ( terc-butildimetilsilaniloxi) -2- ( terc-b tildimetílsilaniloxi-metil) -propoxi] -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 -metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G4.19) Ejemplo G5.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G5.1) Ejemplo G5.2 2- (2 , 6-dicloro-4- idroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G5.2) Ejemplo G5.3 2 - (2,6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G5.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F5.3 proporcionó G5.3 en un rendimiento del 81%. MS : M=491 (API+) , 489 (API-) Ejemplo G6 ? 1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F6.1 proporcionó G6.1 en un rendimiento del 80%. MS: M=505 (API+) , 503 (API - ) Ejemplo G6.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F6.2 proporcionó G6.2 en un rendimiento del 53%. MS: M=521 (API+) , 519 (API-) Ejemplo G6.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoximetoxifen.il) -5- (2-metano-sulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F6.3 proporcionó G6.3 en un rendimiento del 58%.
MS: M=535 (API+) , 533 (API-) Ejemplo G6.4 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxícarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (G6.4) Ejemplo G6.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F6.5 proporcionó G6.5 en un rendimiento del 85%. MS: M=565 (API+) , 563 (API - ) Ejemplo G6.6 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanos lfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F6.6 proporcionó G6.6 en un rendimiento del 58%. MS: =579 (API+) . 577 (API - )
Ejemplo G6.7 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4 ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.7) Ejemplo G6.7.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.7.1) Ejemplo G6.7.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxi-metoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.7.2) Ejemplo G6.8 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,3-di idroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.8) Ejemplo G6.8.1 (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,3-dihídroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.8.1) Ejemplo G6.8.2 (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.8.2) Ejemplo G6.9 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H- midazol (G6.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F6.9 proporcionó G6.9 en un rendimiento del 77%. MS: =611 (API+) , 609 (API - ) Ejemplo G6.10 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2-metanosulfinilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G6.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo G4.ll, pero partiendo de F6.10 proporcionó G6.10 en un rendimiento del 56%. MS: M=551 (API+) , 549 (API-) Ejemplo G7.1 2- (2 , 6-diclorofen.il) -4- (3- [4 '-cianobenciloxi] fenil) - 5-(2 -metanosulfonil-pirimidin-4- il) -N-H-imidazol (G7.1) Ejemplo G7.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-[4 'cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metano-sulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G7.2) Ejemplo G7.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G7.3) Ejemplo G7.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G7.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F7.4 proporcionó G7.4 en un rendimiento del 81%. MS: M=636 (API+) , 634 (API-) Ejemplo G8.1 2 - (2 , 6-diclorofenil) -4- (3 - [4 ' -clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imídazol (G8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F8.1 proporcionó G8.1 en un rendimiento del 47%. MS: M=587 (API+) , 585 (API - ) Ejemplo G8.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 'clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G8.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F8.2 proporcionó G8.2 en un rendimiento del 68%. MS: M=603 (API+) , 601 (API-)
Ejemplo G8.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4 ' -clorobenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G8.3) Ejemplo G9.1 2- (2 , 6 -diclorofenil) -4- (3- [4 '-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G9.1) Ejemplo G9.2 2- (2 , 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3- [4 *-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2 -metanosulfonilpirimidin- 4 -il) -N-H-imídazol (G9.2) Ejemplo G9.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2 -metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G9.3) Ejemplo G10.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G10.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F10.1 proporcionó G10.1 en un rendimiento del 75%. S : M=501 (API+) , 499 (API - ) Ejemplo G10.2 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (G10.2)
Ejemplo G10.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G10.3) Ejemplo Gll.l 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Gll.l) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de Fll.l proporcionó Gll.l en un rendimiento del 87%. MS : M=481 (API+) , 479 (API-) Ejemplo Gil.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifeii.il) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Gil.2) Ejemplo Gil.3 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Gil.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F11.3 proporcionó Gil.3 en un rendimiento del 99%. MS: M=511 (API+) , 509 (API-) Ejemplo G12.1 2- (2 , ß-diclorofenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G12.1) Ejemplo G12.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G12.2) Ejemplo G12.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G12.3) Ejemplo G13.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G13.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl .1 , pero partiendo de F13.1 proporcionó G13.1 en un rendimiento del 53%. MS: =509,01 (API+) , 507 (API- ) Ejemplo G13.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2-metanosulfon±l-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G13.2) Ejemplo G13.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2 -metano- sulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G13.3) Ejemplo G14.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-fl orofenil) -5-(2 -metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G14.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F1 .1 proporcionó G14.1 en un rendimiento del 61%. MS: M=569 (API+) , 567 (API-) Ejemplo G14.2 2- (2.6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxi-4- fluorofenil) -5- (2-metano-sulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G14.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F14.2 proporcionó G14.2 en un rendimiento del 84%. MS: M=585 (API+) , 583 (API-) Ejemplo G14.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G14.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F14.3 proporcionó G14.3 en un rendimiento del 80%. MS: M=599 (API+) , 597 (API-) Ejemplo G15.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -benciloxi-4 -metilfenil) -5- (2-metanosulfonílpirimidin-4-il) -N-H- imidazol (G15.1) Ejemplo G15.2 2- (2 , 6 -dicloro-4-hídroxifenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2-metano-sulfonílpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G15.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F15.2 proporcionó G15.2 en un rendimiento del 40%. MS: M=581 (API+) , 579 (API - ) Ejemplo G15.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -benciloxi-4 -metilfenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G15.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F15.3 proporcionó G15.3 en un rendimiento del 61%. MS: =595 (API+) , 593 (API-) Ejemplo G16.1 2- (2, 6-diclorofeníl) -4- (3-metíltiofeníl) -5- (2-metanosulfinilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (616.1) 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-metanosulfinilpirimidin-4-il) -N-hidroxi-imidazol (G16.1.1) A una solución de 480 mg (1 mmol) de E16.1 en 3 mi de diclorometano se añadió una solución de 246 mg (1 mmol) de ácido 3 -cloroperbenzoico en 7 mi de diclorometano a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 6 horas. Tras lavar con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5% y agua (cada uno a 0°C) la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para obtener 470 mg de G16.1.1 (96%) . MS: 475 (API+) , 473 (API - )
Ejemplo G16.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metiltiofenil) (2 -metanosulfinil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G16.1) Ejemplo G16.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-metanosulfinil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G16.1) Ejemplo G17.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2-metanosulfonilpirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G17.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Gl.l, pero partiendo de F17.1 proporcionó G17.1 en un rendimiento del 98%. MS : M=469 (API+) Ejemplo G17.2 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxífenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2-metanosulfonil-pirímidin-4-il) -N-H-imidazol (G17.1) Ejemplo G17.3 2 - (2 , 6-dicioro-4-hidroximetilfenil) -4 - (3 -acetilenilfenil) -5- (2-metanosulfonil-pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (G17.1) II Síntesis de "2, 6 -diclorofenil -N-H- imidazol aminopirimidinas" Ejemplo Hl.1.1 2- (2, 6 -diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.1.1) 52.4 mg (0.10 mmol) de Gl.l y 120.2 mg (1.60 mmol) de 3 -amino- 1 -propanol se calentaron a 110 °C durante 60 minutos.
La purificación por HPLC/MS preparativa en RP 18 (gradiente de metanol-agua) proporcionó 35.5 mg (68%) de Hl .1.1. MS : ?=520 (API+) Ejemplo Hl.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2- idroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl .1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.i, pero partiendo de 2-aminoetanol proporcionó Hl.1.2 en un rendimiento del 43%. MS: M=506 (API+) Ejemplo Hl.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó Hl.1.3 en un rendimiento del 83%. MS: M=534 (API+)
Ejemplo Hl.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó Hl.1.4 en un rendimiento del 69%. MS: M=520 (API+) Ej emplo Hl « 1.5 (rac) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-bramofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] -pirimidin- -il) -N-H-imidazol (Hl.1.5)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de (rac) -2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó Hl.1.5 en un rendimiento del 74%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl.1.6 (R) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (Hl.1.6)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de (R) -2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó Hl.1.6 en un rendimiento del 84%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl.1.7 (S) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] -pirimid£n-4-il) -N-H-imidazol (Hl.1.7)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de (S) -2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó Hl.1.7 en un rendimiento del 71%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl .1.8 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2- [2-N-morfolinoetil] pirimidin- 4 - il ) -N-H- imidazol (Hl .1.7 ) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de N- (2 -aminoetil ) morfolina proporcionó Hl .1.8 en un rendimiento del 85%, p.f. 104-108°C. MS : M=575 (ESI + ) , M=573 (ESI-) . 1H-RMN (250 MHz, CDCl3 ) : 5=2.4-2.7 (m, 6 H, CH2N) ,
3.61 (q, 2H, CH2NH) , 3.70 (t, 4H, OCH2), 5.67 (br, 1H, NH) , 6.67 (d, 1H, 5 -H-pirimidina) , 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H) , 7.64 (d, 1H, Ar-H) , 7.90 (t, 1H, 2 -H-bromofenil ) , 8.17 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 10.6 (br, 1H, NH) . Ejemplo Hl .1.9 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3-N-morfolinopropil] pirimidiii-4-il) -N-H- imidazol (Hl.1.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de N- (3 -aminopropil ) morfolina proporcionó Hl .1.9 en un rendimiento del 89%, p.f. 102-105°C . MS: M=589 (ESI+), M=587 (ESI-) . 1H-RMN (250 MHz, CDC13) : 5=1.79 (quinteto, 2H, C-CH2-C) , 2.4-2.6 (m, 6 H, CH2N) , 3.51 (q, 2H, CH2NH) , 3.72 (t, 4H, OCH2) , 5.77 (br, 1H, NH) , 6.73 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, Ar-H), 7.88 (t, 1H, 2 -H-bromofenil ) , 8.13 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 10,5 (br, 1H, NH). Ejemplo Hl.1.10 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- (3- [N-metilpiperaz in- 1 - il] propilamino) pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (Hl.1.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de 1 - ( 3 -aminopropi 1 ) - 4 -met ilpiperaz ina proporcionó Hl.1.10 en un rendimiento del 73%, p.f. 113 -116°C .MS: M=602 (ESI+), M=600 (ESI-) .
1H-RMN (250 MHz , CDC13) : 5=1.79 (quinteto, 2H, C-CH2-C) , 2.24 (NCH3) , 2.3-2.7 (m, 10H, CH2N) , 3.49 (q, 2H, CH2NH) , 5.92 (br, 1H, NH) , 6.74 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H) , 7.66 (d, 1H, Ar-H) , 7.89 (t, 1H, 2-H-bromofenil) , 8.14 (d, 1H, 6-H-piriraidina) , 10.4 (br, 1H, NH) . Ejemplo Hl.1.11 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3-terc-butoxicarbonilpropilamino] -pirimidin- - il ) -N-H- imidazol (Hl .1.11) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de terc-butil 4 - aminobut irato proporcionó Hl.1.11 en un rendimiento del 25%. MS: M=604 (API + ) Ejemplo Hl.1.12 2 - (2 , 6-diclorofenil) -4 - ( 3 -bromo fenil) - 5 - (2 - [3 -carboxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H- imidazol (Hl.1.12) A 50 mg (80 pmol) de Hl.1.11 se añadió 1 mi de una solución de 1.96 g de KOH en 2.5 mi de agua y 5 mi de etanol y la mezcla se calentó a 110°C durante 4 h. El alcohol se eliminó y el precipitado se disolvió en agua y se añadió HC1 concentrado hasta alcanzar pH 1. Tras la extracción con diclorometano la fase orgánica se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC/MS a escala preparativa en RP 18 (gradiente de metanol-agua) y se obtuvieron 20,5 mg (47%) de Hl.1.12. MS: M=548 (API+) Ejemplo Hl.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.2.1)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .2 proporcionó Hl.2.1 en un rendimiento del 76%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifen.il) -4- (3-bromofenil) -5- (2-[2 -hídroxietilamino] -pirimidin-4 - il) -N-H-imidazol (Hl.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gl .2 y 2 -aminoetanol proporcionó Hl.2.2 en un rendimiento del 78%. MS: M=522 (API+) Ejemplo H1.2.3 2- ( 2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G1.2 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó Hl.2.3 en un rendimiento del 84%. MS: M=550 (API+) Ejemplo H1.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifeníl) -4- (3 -bromofenil) -5- (2-[2-metoxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.2.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .2 y 2 -metoxi-l-aminoetano proporcionó Hl.2.4 en un rendimiento del 75%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl.2.5 (rae) -2- (2 , 6 -dicloro- -hidroxifenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .2 y (rae) -2,3-dihidroxipropilamina proporcionó Hl.2.5 en un rendimiento del 66%. MS: M=552 (API+) Ej emplo Hl .3.1 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5-(2- [3 -hidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .3 proporcionó Hl.3.1 en un rendimiento del 58%. MS: =550 (API+) Ejemplo Hl.3.2 2 - (2,6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4 - (3 -bromofenil) -5- (2- [2 -hidroxi-etilamino] pirímidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .3 y 2 -aminoetanol proporcionó Hl.3.2 en un rendimiento del 60%. MS: M=536 (API+) Ejemplo Hl.3.3 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4 - (3 -bromofenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H1.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1/ pero partiendo de Gl .3 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó Hl.3.3 en un rendimiento del 55%. MS: M=564 (API+) Ej eroplo Hl .3.4 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5-(2- [2-metoxi-etilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.3.4)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .3 y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó Hl.3.4 en un rendimiento del 55%. MS : M=550 (API+) Ej emplo Hl .3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.3.5) Ej emplo Hl .4.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi)metilfenil) -4- (3 -bromofenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil -amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de G1.4 proporcionó Hl.4.1 en un rendimiento del 62%. MS: M=622 (API+) Ejemplo Hl.4.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi)metilfenil) -4-(3 -bromofenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.4.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .4 y 2 -aminoetanol proporcionó Hl.4.2 en un rendimiento del 18%. MS: M=608 (API+)
Ejemplo Hl.4.3 2- (2 , 6-dicloro-4- (2 -metoxi-etoximetoxi)metilfenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [3 -metoxi-propilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (Hl.4.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .4 y 3 -metoxi-l-aminopropano proporcionó Hl.4.3 en un rendimiento del 13%. MS: M=636 (API+) E emplo Hl .4.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-metoxi-etoximetoxi)metilfenil) -4-(3-bromofenil) -5- (2- [2-metoxi-etilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.4.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl . y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó Hl.4.4 en un rendimiento del 4%. MS: ?=ß22 (API+) Ejemplo Hl.4.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -metoxi-etoximetoxi) fenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2, 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hl.4.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gl .4 y (rae) -2,3-dihidroxipropilamina proporcionó Hl.4.5 en un rendimiento del 25%. MS: M=638 (API+) Ej emplo H2.1.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [3- idroxipro ilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H2.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.1 proporcionó H2.1.1 en un rendimiento del 52%. MS: M=566 (API+) Ejemplo H2.1.2 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H2.1.2 en un rendimiento del 59%. MS: M=552 (API+) Ejemplo H2.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.1.3) Ej em lo H2.1.4 2- (2, 6-diclorofeníl) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.1.4) Ejemplo H2 ? 1.5 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.1 y 2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó H2.1.5 en un rendimiento del 58%. MS: M=582 (API+) Ejemplo H2.2.1 2- (2,6-dicloro-4-hidroxi£enil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G2.2 proporcionó H2.2.1 en un rendimiento del 49%. MS: M=582 (API+) Ejemplo H2.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G2.2 y 2 -aminoetanol proporcionó H2.2.2 en un rendimiento del 49%. MS: M=568 (API+) Ejemplo H2.2.3 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G2.2 y 3 -metoxi - 1 -aminopropano proporcionó H2.2.3 en un rendimiento del 61%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H2.2.4 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.2.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.2 y 2 -metoxi-1 -aminoetano proporcionó H2.2.4 en un rendimiento del 52%. MS: M=582 (API+) Ejemplo H2.2.5 2- (2, 6-dicloro-4- idroxifeníl) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.2 y 2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó H2.2.5 en un rendimiento del 39%. MS: M=598 (API+) Ejemplo H2.3.1 2- (2, 6-dicloro-4- idroximetilfenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G2.3 proporcionó H2.3.1 en un rendimiento del 34%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H2.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.3 y 2 -aminoetanol proporcionó H2.3.2 en un rendimiento del 36%. MS: M=582 (API+) Ejemplo H2.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- ( 3 -yodofenil ) -5- (2- [3-metoxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.3 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H2.3.3 en un rendimiento del 35%. MS: M=610 (API+) Ej emplo H2 ? 3 ? 4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-yodofenil) -5- (2- [2-metoxíetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.3.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.3 y 2 -metoxi-l-aminoetano proporcionó H2.3.4 en un rendimiento del 20%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H2.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -yodofenil) -5- (2-[2 , 3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H2.3.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G2.3 y 2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó H2.3.5 en un rendimiento del 27%. MS: M=612 (API+) Ejemplo H3.1.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [3-hidroxipropiland.no] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.1) Ejemplo H3.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-clorofeiiil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.2) Ejemplo H3.1.3 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.3) Ejemplo H3.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.4) Ejemplo H3.1.5 (rae) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H3.1.5) Ejemplo H3.1.6 (R) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G3.1 y (R) -2,3 -dihidroxipropilamina proporcionó H3.1.6 en un rendimiento del 25%. MS : M=492 (API+) Ejemplo H3.1.7 (S) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G3.1 Y (R) -2 , 3 -dihidroxipropilamina proporcionó H3.1.7 en un rendimiento del 35%.
MS: =492 (API+) Ejemplo H3.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-[3-hidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol- (H3.2.1) E emplo H3.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -clorofenil) -5- (2-[2 -hidroxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.2.2) Ejemplo H3.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-[3 -metoxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.2.3) Ejemplo H3.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-[2-metoxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.2.4) Ejemplo H3.2.5 (rae) -2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2-[2,3 -dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.2.5) Ejemplo H3.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-clorofenil) -5-(2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.3.1) Ejemplo H3.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetil fenil) -4- (3-clorofenil) - - (2- [2 -hidroxietilamino] pirimidín-4-il) -N-H-imidazol (H3.3.2) Ejemplo H3.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetil fenil) -4- (3 -clorofenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin- 4- il) -N-H-imidazol (H3.3.3) Ejemplo H3.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxiniet.il fenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H3.3.4) E emplo H3.3.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetil fenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.1.5) Ejemplo H3.3.6 (R) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetil fenil) -4- (3-clorofenil) -5- (2- [2, 3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.3.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G3.1 y (R)-2,3-dihidroxipropilamina proporcionó H3.1.6 en un rendimiento del 55%. S: M=522 (API+) Ejemplo H3.3.7 (S) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroxímetilfenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H3.3.7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero ' partiendo de G3.3 y (R)-2,3-dihidroxipropilamina proporcionó H3.3.7 en un rendimiento del 40%. MS: M=522 (API+) Ejemplo H4.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxípropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 proporcionó H4.1.1 en un rendimiento del 72%. MS: M=546 (API+) Ejemplo H4.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.1.2 en un rendimiento del 64%. MS: M=532 (API+) Ejemplo H4.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H4.1.3 en un rendimiento del 98%.
MS; M=560 (API+) Ejemplo H4.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó H4.1.4 en un rendimiento del 83%. MS: M=546 (API+) Ejemplo H4.1.5 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxib til-a ino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H .1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y (rae) -4 -amino-2 -butanol proporcionó H4.1.5 en un rendimiento del 24%. MS: M=560 (API+) Ejemplo H4.1.6 (rae) -2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2-[2, 3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.1.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y (rae) -2, 3-dihidroxipropilamina proporcionó H4.1.6 en un rendimiento del 62%.
MS: M=562 (API+) Ejemplo H4.1.7 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2- (2-dimetilaminoetil) -tioetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-iitiidazol (H4.1.7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y 2- (2-dimetilaminoetil) tioetilamina proporcionó H4.1.7 en un rendimiento del 69%. MS: ?=619 (API+), 617 (API-) Ejemplo H4.1.8 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2- (3-dimetilaminopropil) -tioetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.1.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.1 y 2- (3-dimetilaminopropil ) tioetilamina proporcionó H4.1.8 en un rendimiento del 63%. MS: M=633 (API+) , 631 (API-) Ejemplo H4.1.9 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3- (2-dimetilamínoetil) - tiopropilamino] -pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.1.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G .1 y 3- (2-dimetilaminoetil) tiopropilamina proporcionó H .1.9 en un rendimiento del 41%. MS; M=633 (API+) , 631 (API-) Ejemplo H4.1.10 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3- (3-dimetilaminopropil) tiopropilamino] -pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.1.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G4.1 y 3- (3-dimetilaminopropil) tiopropilamina proporcionó H4.1.10 en un rendimiento del 74%. MS: M=647 (API+) , 645 (API-) Ejemplo H4.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5-(2- [3-hidroxipropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G4.2 proporcionó H4.2.1 en un rendimiento del 51%. MS : M=562 (API+) Ejemplo H4.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5-(2- [2 -hidroxietílamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G4.2 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.2.2 en un rendimiento del 50%. MS : M=548 (ÁPI+) Ejemplo H4.2.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.2.3 ) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.2 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H4.2.3 en un rendimiento del 53%. MS: M=576 (API+) Ejemplo H4.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] -pirímidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.2.4)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.2 y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó H4.2.4 en un .rendimiento del 54%. MS: M=562 (API+) Ej emplo H4.2.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxípropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (H4.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.2 y (rae) -2,3-dihidroxipropilamina proporcionó H4.2.5 en un rendimiento del 40%.
MS : M=578 (API+) Ej emplo H .3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxímetilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.3 proporcionó H4.3.1 en un rendimiento del 70%. MS: M=576 (API+) Ejemplo H4.3.2 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imídazol (H4.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.3 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.3.2 en un rendimiento del 57%. MS: M=562 (API+) Ejemplo H4.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.3 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H4.3.3 en un rendimiento del 76%. MS: M=590 (ESI+) Ej emplo H4.3.4 2 - (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4 - (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.3.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G4.3 y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó H4.3.4 en un rendimiento del 75%. MS: =576 (ESI+) Ejemplo H4.3.5 (rae) -2- (2, -6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.3.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.3 y (rae) -2,3-dihidroxipropilamina proporcionó H4.3.5 en un rendimiento del 50%. MS: M=592 (API+) Ejemplo H4.4.1 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.4.1) Ejemplo H4.4.2 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.4.2) E emplo H4.4.3 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifen.il) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.4.3) Ejemplo H4.4,4 2- (2, 6-dicioro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -NH-imidazol (H4.4.4) Ejemplo H4.4.5 2- (2, 6-dicloro-4- [metoxicarbonilmetoxi] fenil) -4- (3-benciloxifen.il) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.4.5) Ej emplo H4.5.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.5.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1 , pero partiendo de G4.5 proporcionó H4.5.1 en un rendimiento del 68%. MS: M=606 (API+) , 604 (API-) Ejemplo H4.5.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.5.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G .5 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.5.2 en un rendimiento del 72%. MS: M=592 (API+) , 590 (API-) Ejemplo H4.5.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.5.3) Ejemplo H4.5.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.5.4) Ej emplo H4 , 5.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.5.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G4.5 y (rae) -2 , 3 -dihidroxipropil -amina proporcionó H4.5.5 en un rendimiento del 35%. MS: M=622 (API+) Ej emplo H4.6.1 2 - (2 , 6 -dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil -amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.6.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.6 proporcionó H4.6.1 en un rendimiento del 31%. MS ; =620 (API+) Ejemplo H4.6.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil -amino]pirimidin-4-il) -N H-imidazol (H4.6.2) E emplo H4.6.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.6.3) Ejemplo H4.6.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.6.4) Ejemplo H4.6.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2 -carboximetoxi) fernil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 il) -N-H-imidazol (H4.6.5) Ejemplo H4.7.1 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.1) (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropilandno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.1.1) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4- ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifen.il) -5- (2- [3- hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.1.2)
Ejemplo H4.7,2 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4- ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimid£n-4-il) -N-H- imidazol (H4.7.2) (R) -2- (2,6-dicloro-4- (2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4- ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.2.1) (S) -2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidín- -il) -N-H-imidazol (H4.7.2.2) Ejemplo H4.7.3 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.3 )
(R) -2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilainino]pirinddin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.3.1) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilandno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.3.2) Ejemplo H4.7.4 (rae) -2- (2, 6-dieloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4- ilmetoxi) feníl) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.4) (R) -2- (2,6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4- ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietílamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.4.1) (S) -2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.4.2) Ejemplo H4.7.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2, 3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.5) (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2, 3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.5.1) (S) -2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1,3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2, 3-dihidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.7.5.2) Ejemplo H4.8.1 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.1) (R) -2 - (2 , 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) N-H-imidazol (H4.8.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1 , pero partiendo de G4.8.2 proporcionó H4.8.2.1 en un rendimiento del 55 %. MS: M=636 (API+) , 634 (API - ) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.8.1 proporcionó H4.8.1.1 en un rendimiento del 55%. MS: M=636 (API+) , 634 (API - ) Ejemplo H4.8.2 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.2) (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietíl-amino] pirimidín-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.8.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.8.1.2 en un rendimiento del 46%. MS: M=622 (API+) , S20 (API - ) (S) -2- (2 , 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 - [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G .8.2 y 2 -aminoetanol proporcionó H4.8.2.2 en un rendimiento del 87%. MS: M=622 (API+) , 620 (API - ) Ej em lo H .8.3 (rae) -2- (2 , 6 -dicloro- - (2 , 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.3) (R) -2 - (2# 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.8.2 y 3 -metoxi -propilamina proporcionó H4.8.2.3 en un rendimiento del 58%. MS: M=650 (API+) , 648 (API-) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.8.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.8.1 y 3 -metoxi-propilamina proporcionó H4.8.1.3 en un rendimiento del 68%. MS: M=650 (API+) , 648 (API-) Ejemplo H4.8.4 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidroxipropoxi) fenil) -4-(3 -benciloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.4) (R) -2- (2 , 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G .8.1 y 2 -metoxi-etilamina proporcionó H4.8.1.4 en un rendimiento del 20%. MS: M=622 (API+) , 620 (API - ) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2 - [2 -metoxietil-amino] pirimidin- -il) -N-H-imidazol (H4.8.4.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.8.2 y 2-metoxi-etilamina proporcionó H4.8.2.4 en un rendimiento del 45%. MS: M=622 (API+) , 620 (API - ) Ejemplo H4.8.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4-(3 -benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxietil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.8.5) (R) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.5.1) (S) -2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.8.5.2) Ejemplo H .9.1 2 - (2 , 6 -dicloro-4 - (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil ) -4 - ( 3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.9.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1 , pero partiendo de G4.9 proporcionó H4.9.1 en un rendimiento del 66%. MS: =652 (API+) Ejemplo H4.9.2 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (H4.9.2) Ejemplo H4.9.3 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.9.3) Ejemplo H4.9.4 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietíl-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.9.4)
Ejemplo H4.9.5 2- (2, 6 -dicloro-4- (dimmetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxípropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-ímidazol (H4.9.5) Ejemplo H4.10.1 2- (2, 6-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropi1-amino] pirimidín-4- il) -N-H-imidazol (H4.10.1) Ejemplo H4.10.2 2- (2, 6-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.10.2) Ejemplo H4.10.3 2- (2, 6-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxípropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.10.3)
Ejemplo H4.10.4 2- (2, 6 -dicloro-4 -metíltiofenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H .10.4) Ejemplo H4.10.5 2- (2, 6-dicloro-4-metiltiofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5-(2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.10.5) Ej emplo H4.11.1 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinílfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.11.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l, pero partiendo de G4.11 proporcionó H4.11.1 en un rendimiento del 59%.
MS : M=608 (AP1+) Ejemplo H4.11.2 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.11.2) Ejemplo H4.11.3 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] -pirimidin-4-il) N-H-imidazol (H4.11.3) Ejemplo H4.11.4 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] -pirimidin-4-il) -N H-imidazol (H4.11.4) Ejemplo H4.11.5 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.11.5) Ejemplo H4.12.1 2 - (2 , 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3 - idroxipropil-amino] pirimidin-4-il) N-H-imidazol (H4.12.1) Ej emplo H4.12.2 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N H-imidazol (H4.12.2) Ejemplo H4.12.3 2 - (2 , 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (H4.12.3) Ejemplo H4.12.4 2- (2 , 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxipropil-amino] irimidin-4-il) -NI-H-imidazol (H4.12.4) Ejemplo H4.12.5 2 - {2 , 6-dicloro-4-metanosulfonilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino]pirinddin-4-il) -N-H-imidazol (H4.12.5) Ejemplo H .13 ? 1 2- (2, 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.13.1) Ejemplo H4.13.2 2 - { 2 , 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.13.2)
Ej emplo H4.13.3 2- (2, 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H imidazol (H4.13.3) Ejemplo H4.13.4 2 - (2 , 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.13.4) Ejemplo H4.13.5 2- (2, 6-dicloro-4-cianometiloxifenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.13.5) E emplo H4.14.1 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.14.1) Ejemplo H4.14.2 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H imidazol (H4.14.2) Ejemplo H4.14.3 2- (2 , 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H imidazol (H4.14.3)
Ejemplo H4.14.4 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benc loxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.14.4) Ejemplo H4.14.5 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolino)metilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.14.5) Ejemplo H4.15.1 2- (2, 6 -dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino]pirimidiri-4-il) -N-H-imidazol (H4.15.1) Ejemplo H4.15.2 2- (2, 6 -dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfen.il) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.15.2) Ejemplo H4.15.3 2- (2, 6-dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifeníl) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.15.3) Ejemplo H4.15.4 2- (2, 6-dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifen l) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.15.4)
Ejemplo H4.15.5 2- (2, 6-dicloro-4-etoxicarbonilmetiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2 ,3-dihidroxipropil-amino]pirímidin-4 il) -N-H-imidazol (H4.15.5) Ejemplo H4.16.1 2- (2, 6 -dicloro- -hidroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3- droxipropil-amino]pírimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.16.1) Ejemplo H4.16.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.16.2) Ejemplo H4.16.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.16.3) Ejemplo H4.16.4 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxietiltiometil£enil) -4- (3-benciloxífenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (114.16.4) Ejemplo H4.16.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxietiltiometilfenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.16.5)
Ejemplo H4.17.1 2 - (2 , 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4 (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] irimidin-il) -N-H-imidazol (H4.17.1) Ej emplo H .17.2 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4- ( 3 -benciloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.17.2) Ejemplo H4.17.3 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.17.3) Ejemplo H4.17.4 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4- (3-benciloxífenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.17.4) Ej emplo H4.17.5 2- (2, 6-dicloro-4- (N-morfolinoetilaminometil) fenil) -4-(3 -benciloxifenil) -5- (2 - [2.3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.17.5) Ejemplo H4.18.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fenil) -4- (3 -benciloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H4.18.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G4.18 proporcionó H4.18.1 en un rendimiento del 31%.
MS: M=636 (API+) Ejemplo H4.18.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fesn.il) -4- (3 -benciloxifen.il) -5- (2- [2-hidroxietil-aiiilno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.18.2) Ejemplo H4.18.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-airdno]piriinidin-4-il) -N-H-imídazol (H4.18.3) Ejemplo H4.18.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-ainino]piriinidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.18.4) Ejemplo H4.18.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fenil) -4-(3-benciloxifenil) -5- (2- [2 ,3-dibidroxipropil-aiidno]piriinidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.18.5) Ejemplo H4.19.1 2- (2, 6-dicloro-4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -fenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-aiidno]piriinidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.19.1)
Ejemplo H4.19.2 2- (2, 6-dicloro-4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -fenil) -4- (3-benciloxi-fenil) -5- (2- [2-hidroxietil-andno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.19.2) Ejemplo H4.19.3 2- (2, 6-dicloro-4- (3-hidroxi-2-hidroxi-tnetil-propoxi) -fenil) -4- (3-benciloxi-fenil) -5- (2- [3-metoxipropil-a_mno]piriit-idin-4-il) -N-H-imidazol (H4.19.3) Ejemplo H4.19.4 2- (2, 6-dicloro-4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propox£) -fenil) -4- (3-benciloxi-fenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H .19.4) Ejemplo H4.19.5 2- (2, 6-dicloro-4- (3-hidroxi-2- idroximetil-propoxi) -fenil) -4- (3-benciloxi-fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H4.19.5) Ejemplo H5.1.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H51.1) Ejemplo H5.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilaitd.no] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.1.2) Ejemplo H5.1.3 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [3-inetoxipropilaitdno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.1.3)
Ej emplo H5.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2- [2-metoxietilainino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.1.4) Ejemplo H5.1.5 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.1.5) Ejemplo H5.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [3-hidroxípropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.2.1) Ejemplo H5.2.2 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [2 hidroxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.2.2) Ejemplo H5.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [3 metoxlpropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.2.3) Ejemplo H5.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.2.4) Ejemplo H5.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2-[2.3 -dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H- imidazol (H5.2.5)
Ejemplo H5.3.1 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimídin-4-il) -N-H-imidazol (H5.3.1) MS: M=486.4 (API+) Ejemplo H5.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.3.2) S: ?=472.4 (API+) Ejemplo H5.3.3 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.3.3) MS: M=500.4 (API+) Ejemplo H5.3.4 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroxímetilfenil) -4- (3 -hidroxifenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5.3.4) MS: M=486.4 (API+) Ejemplo H5.3.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-hidroxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H5 . 3 .5) MS: M=502.4 (API+) Ejemplo H6.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil -amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 proporcionó H6.1.1 en un rendimiento del 83%, p.f. 160-162°C. MS : M=500 (ESI+), M=498 (ESI-). XH-RMN (250 MHz , CDCl3) : 5=5.20 (s, 2H, OCH20) , 6.63 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 8.22 (d, 1H, 6-H-pirimidina) , 12.9 (s, 1H, NH) . 13C-RMN (62.9 MHz , Dg-DMSO) : 5=32.1 (C-2'), 55.5 (OCH3) , 58.6 (CH2 OH), 93.8 (OCH20) . Ejemplo H6.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H6.1.2 en un rendimiento del 45%. MS: M=486 (API+) Ejemplo H6.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxífenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4 -il-N-H-imidazol (H6.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 3 -metoxi-propilamina proporcionó H6.1.3 en un rendimiento del 43%. MS: M=514 (API+) Ejemplo H6.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-metoxietil -amino] pirimidin-4 -il-N-H- imidazol (H6.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G6.1 y 2 -metoxietilamina proporcionó H6.1.4 en un rendimiento del 47%. MS: M=500 (API+) Ejemplo H6.1.5 (rae) -2- (2, 6 -diclorofenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2 - [3 -hidroxibutil-amino] pirimidin-4 -il-N-H-imidazol (H6.1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G6.1 y 3 -hidroxibutilamina proporcionó H6.1.5 en un rendimiento del 13%. MS: M=514 (API+) Ejemplo H6.1.6 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] -pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.1.6) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G6.1 y 2.3 -dihidroxipropilamina proporcionó H6.1.6 en un rendimiento del 78%. MS: M=516 (API+) Ejemplo H6.1.7 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-(2 -dimetilamino-etil) tioetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.7) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G6.1 y 2- (2- dimetilaminoetil ) tioetilamina proporcionó H6.1.7 en un rendimiento del 55%. . MS: M=573 (ESI+) , M=571 (ESI-). 1H-RMN (250 MHz, CDCl3) : d=2.23 (s, 6H, NCH3) , 2.45-2.75 (m, 4 H, S(CH2)2N), 2.82 (t, 2H, CH2S) , 3.50 (s, 3H, OCH3) , 3.68 (q, 2H, CH2-NH) , 5.22 (s, 2H, OCH20) , 5.54 (t, 1H, NH) , 6.86 (d, 1H, 5-H-pirimidina) , 7.05 (m, 1H, Ar-H) , 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.12 (d, 1H, 6-H-pirimidma) , 10.5 (br, 1H,
NH) . Ejemplo H6.1.8 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2- (2 -dimetilaiaino-etil) tiopropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 2-(2-dimet ilaminoet il ) tiopropilamina proporcionó H6.1.8 en un rendimiento del 69%. MS: M=587 (ESI+), M=585 (ESI-) . ^-R N (250 MHz, CDCl3) : 5=1.95 (quinteto, 2H, C-CH2-C) , 2.21 (s, 6H, NCH3), 2.4-2.7 (m, 4 H, S(CH2)2N), 2.65 (t,2H, CH2S) , 3.48 (s, 3H, OCH3) , 3.58 (q, 2H, NH-CH2) , 5.20 (s, 2H, OCH20) , 5.26 (t, 1H, NH) , 6.84 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.08 (d, 1H, 6 -H-pirimidina) , 10.8 (br, 1H, NH) .
Ejemplo H6.1.9 2 - (2,6-diclorofenil) -4- (3 -metoximetoxifenil ) - 5 - (2 - [2 - (morfolin-4 - il ) eti lamino] -pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H6.1.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 4- (2-aminoetil) morfolina proporcionó H6.1.9 en un rendimiento del 91%. MS: M=555 (API+) , 553 (API - ) Ejemplo H6.1.10 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -metoximetoxifenil ) - 5 - (2 - [3- (morfolin-4-il)propilamino] -pirimidin-4 - il) -N-H-imidazol (H6.1.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 4- (3-aminopropil ) morfolina proporcionó H6.1.10 en un rendimiento del 90°. MS: M=569 (API+), 567 (API-) Ejemplo H6.1.11 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3- (N-metilpiperazin-l-il) propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.11) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 1- (3 -aminopropil) -4-metilpiperazina proporcionó H6.1.11 en un rendimiento del 86% . MS : =582 (API+) , 580 (API-) Ejemplo H6.1.12 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2- (2-dimetilamino-etoxi) etilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.12) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 2- (2 -dimetilamino-etoxi ) etilamina proporcionó H6.1.12 en un rendimiento del 86%. MS: M=557 (API+) , 555 (API-) Ejemplo H6.1.13 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-(2 -morfolin-4-iletoxi) etilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.1.13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.1 y 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) etilamina proporcionó H6.1.13 en un rendimiento del 79%. MS: M=599 (API+) , 597 (API - ) Ejemplo H6.2.1 2- (2, 6-dicloro-4- idroxifenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.2 proporcionó H6.2.1 en un rendimiento del 43%. MS: M=516 (API+) Ejemplo H6.2.2 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metoximetoxifen.il) - 5- (2- [2 -hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de G6.2 y 2-aminoetanol proporcionó H6.2.2 en un rendimiento del 67%. MS: M=502 (API+) Ejemplo H6.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -metoximetoxifeníl) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidín-4-il-N-H-imidazol (H6.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.2 y 3 -metoxipropilamina proporcionó H6.2.3 en un rendimiento del 65%. MS: M=530 (API+) Ejemplo H6.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifen.il) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4 -il-N-H-imidazol (H6.2.4)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.2 y 2 -metcxietilamina proporcionó H6.2.4 en un rendimiento del 67%.
MS: M=516 (API+) Ejemplo H6.2.5 (rae) -2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3-metoxímetoxífenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropilamino] -pirimidín-4-il-N-H-imidazol (H6.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.2 y 2.3 -dihidroxipropilamina proporcionó H6.2.5 en un rendimiento del 57%. MS: M=532 (API+) Ejemplo H6 ? 3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.3 proporcionó H6.3.1 en un rendimiento del 4%. MS: M=530 (API+) Ejemplo H6.3.2 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.3 y 2 -aminoetanol proporcionó H6.3.2 en un rendimiento del 9%. MS: M=516 (API+) Ejemplo H6.3.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G6.3 y 3-metoxi-propilamina proporcionó H6.3.3 en un rendimiento del 8%. MS: M=544 (APÍ+) Ejemplo H6.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-h£droximetilfenil) -4- (3-metoxímetoxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.3 y 2 -metoxi-etilamina proporcionó H6.3.4 en un rendimiento del 4%. MS: M=530 (API+) Ejemplo H6.3.5 (rae) -2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metoxime oxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] -pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.3 y 2.3 -dihidroxipropilamina proporcionó H6.3.5 en un rendimiento del 7%.
MS: M=546 (AP +) Ejemplo H6.4.1 2- (2, 6-dicloro-4- [2 -hidroxietoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil- mino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl .1.1 , pero partiendo de G6.5 proporcionó H6.4.1 en un rendimiento del 57%. MS: M=560 (API+) Ejemplo H6.4.2 2- (2, 6-dicloro-4- [2 -hidroxietoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.4.2) Una reacción análoga' a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.5 y 2 -aminoetanol proporcionó H6.4.2 en un rendimiento del 48%. MS: M=546 (API+)
Ejemplo H6.4.3 2- (2, 6-dicloro-4- [2 -hidroxietoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.5 y 3 -metoxi-pro ilamina proporcionó H6.4.3 en un rendimiento del 65%. MS: M=574 (API+) Ejemplo H6.4.4 2- (2, 6-dicloro-4- [2 -hidroxietoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G6.5 y 2 -metoxi -etilamina proporcionó H6.4.4 en un rendimiento del 59%. MS : M=560 (API + ) Ejemplo H6.4.5 2- (2, 6-dicloro-4- [2 -hidroxietoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-a ino] -pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.4.5) Ejemplo H6.5.1 2- (2 , 6-dicloro-4- [carboximetoxi] fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.5.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.6 proporcionó H6.5.1 en un rendimiento del 65%. MS : M=574 (API+ ) Ejemplo H6.5.2 2- (2 , 6-dicloro-4- [carboximetoxi] fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.5.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.6 y 2 -aminoetanol proporcionó H6.5.2 en un rendimiento del 70%. MS : M=560 (API+) Ejemplo H6.5.3 2- (2, 6-dicloro-4- [carboximetoxi] fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.5.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo H.1.1, pero partiendo de G6.6 y 3 -metoxi-propilamina proporcionó H6. 6. 3 en un rendimiento del 24%. MS: M=588 (API+) Ejemplo H6.5.4 2- (2 , 6-dicloro-4- [carboximetoxi] fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.5.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.6 y 2 -metoxi-etilamina proporcionó H6.5.4 en un rendimiento del 61%. MS: M=574 (API+) Ejemplo H6.5.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4- [carboximetoxi] fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] -pírimidin-4-il-N-H-imidazol (H6.3.5) Ej emplo H6.6.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2.2-dimetil- [1.3] -dioxolano-4- ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H- imidazol (H6.6.1) Ejemplo H6.6.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2.2-dimetil- [1.3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.6.2) Ejemplo H6.6.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2.2-dimetil- [1.3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3 -metoxi-metoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.6.3) Ejemplo H6.6.4 2- (2,6-dicloro-4- (2,2-dimetil- [1.3] -dioxolaiio-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxi-metoxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.6.4) Ejemplo H6.6.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2 , 2-dimetil- [1.3] -dioxolano-4-ilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxi-metoxifeiiil) -5- (2 - [2,3-dihidroxipropil-amino]pirimidiii-4-il) -N-H-imidazol (H6.6.5) Ejemplo H6.7.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2.3-dihídroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.7.1) Ejemplo H6.7.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2.3 -dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pírimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.7.2) Ejemplo H6.7.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2.3-di idroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.7.3) Ejemplo H6.7.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2.3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] irimidiix-4-il) -N-H-imidazol (H6.7.4) Ejemplo H6.7.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2.3-dihidroxipropoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2.3-di droxipropilandno]piriniidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.7.5) Ejemplo H6.8.1 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.8.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.9 proporcionó H6.8.1 MS: M= 606 (API+)
Ejemplo H6.8.2 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2-hídroxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.8.2) E emplo H6.8.3 2- (2 , 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetoxifen.il) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.8.3) Ejemplo H6.8.4 2- (2 , 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoximetox fenil) -5- (2- [2 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.8.4) Ejemplo H6.8.5 2- (2, 6-dicloro-4- (dimetilfoshinoilmetoxi) fenil) -4- (3-metoxxmetoxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropilamino] pirimídin-4-il) -N-H-imidazol (H6.8.5) Ejemplo H6.9.1 2- (2, 6-dicloro-4-metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.9.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G6.10 proporcionó H6.9.1 en un rendimiento del 28%. MS: M=562 (API+)
Ejemplo H6.9.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4-'cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.1).
E emplo H6.9.3 2- (2, 6 -dicloro- -metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.9.3) Ejemplo H6.9.4 2- (2, 6 -dicloro-4 -metanosulfinilfenil) -4- (3-metoximetoxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) N-H-imidazol (H6.9.4) Ejemplo H6.9.5 2- (2 , 6-dicloro-4 -me anosulfinilfenil) -4- (3 -metoximetoxifenil) -5- (2- [2 , 3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H6.9.5) Ejemplo H7.1 ? 1 2- (2 , 6-diclorofenil-4- (3- [4 '-cianobenziloxi] fenil) -5-(2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.1.1) Ejemplo H7.1.2 2- (2, 6-diclorofenil-4- (3- [4 '-cianobenziloxi] fenil) -5-(2- [2 -hidroxietilamino] -pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H7.1.2)
Ejemplo H7.1.3 2- (2, 6-diclorofenil-4- (3- [4 ' -cianobenziloxi] fenil) -5-(2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.1.2) Ejemplo H7.1.4 2- (2,6 -diclorofenil-4- (3 - [4 '-cianobenziloxi] fenil) -5 -(2- [2-meroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.1.4) Ejemplo H7.1.5 2- (2, 6-diclorofenil-4- (3- [4 "-cianobenziloxi] fenil) -5-(2 - [2,3-dihidroxipropi1-amino] pirimidin-4-il)-N-H-imidazol (H7.1.5) Ejemplo H7.2.1 2- (2, 6-dicloro-hidroxifenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H7.2.1) Ejemplo H7.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [2 -hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.2.2) Ejemplo H7.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.2.3) Ejemplo H7.2.4 2- (2, 6-dicloro-hidroxifenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.2.4) Ejemplo H7.2.5 2- (2, 6-dicloro-hidroxifenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H- imidazol (H7.2.5) Ejemplo H7.3.1 2- (2, 6 -dicloro-hidroximetilfenil) 4- (3- [4'-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4 - il) -N-H-imidazol (H7.3.1) Ejemplo H7.3.2 2- (2, 6-dicloro- idroximetilfenil) 4- (3- [4~-cianobenziloxi] fenil) -5- (2- [2 -hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.2) Ejemplo H7.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfer.il) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.2) Ejemplo H7.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.3) Ejemplo H7.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4"-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.4) Ejemplo H7.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilaitd.no] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.3.5) Ejemplo H7.4.1 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.4.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1 pero partiendo de G7.4 proporcionó H7.4.1. MS:. M=631 (API-) Ejemplo H7.4.2 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2-hxdroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.4.2) Ejemplo H7.4.3 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4 cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H7.4.3) Ejemplo H7.4.4 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4'-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2 -metoxietilámino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.4.4)
Ej emplo H7.4.5 2- (2, 6-dicloro-4- (2-hidroxietoxi) fenil) -4- (3- [4~-cianobenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H7.4.5) Ejemplo H8.1.1 2- (2, 6 -diclorofen.il) -4- (3- [4 "-clorobenciloxi] fenil) -5- (2-[3-hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imídazol (H8.1.1)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G8.1 proporcionó H8.1.1 en un rendimiento del 77%. MS: M=582 (API+) Ejemplo H8.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [ '-clorobenciloxi] feníl) -5- (2-[2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G8.1 y 2-aminoetanol proporcionó H8.1.2 en un rendimiento del 46%. MS: M=568 (API+) Ejemplo H8.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 " -clorobenciloxi] fenil) -5-(2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G8.1 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H8.1.3 en un rendimiento del 84%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H8.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 '-clorobenciloxi] fenil) -5-(2- [2-metoxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G8.1 y 2 -metoxi - 1 - aminoetano proporcionó H8.1.4 en un rendimiento del 83%. MS : M=582 (API+) Ej emplo H8.1.5 (rae) -2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-benciloxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G8.1 y (rae) -2 , 3-dihidroxipropil-amina proporcionó H8.1.5 en un rendimiento del 46%. MS: M=598 (API+) Ejemplo H8.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 clorobenciloxí] fenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] piri idin-4-il) -N-H-imidazol (H8.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G8.2 proporcionó H8.2.1 en un rendimiento del 68%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H8.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G8.2 y 2 -aminoetanol proporcionó H8.2.2 en un rendimiento del 60%. S : M=584 (API+) Ejemplo H8.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4"-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G8.2 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H8.2.3 en un rendimiento del 67%. MS: M=612 (API+) Ejemplo H8.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.2.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G8.2 y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó H8.2.4 en un rendimiento del 64%. MS: M=598 (API+) Ejemplo H8.2.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G8.2 y (rae) -2 , 3 -dihidroxipropil-amina proporcionó H8.2.5 en un rendimiento del 11%.
MS: M=612 (API+) Ejemplo H8.3.1 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.3.1) Ejemplo H8.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2-h£droxíetil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.3.2) Ejemplo H8.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H8.3.3) Ejemplo H8.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.3.4) Ejemplo H8.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-clorobenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H8.3.5)
Ejemplo H9.1.1 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3- [4-nétoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3 hidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.1.1) Ejemplo H9.1.2 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3- [4 " -metoxibenciloxi] fen.il) -5- (2 - [2 -hidroxieti1-amino] irimidi -4-il)-N-H-imidazo1 (H9.1.2) Ejemplo H9.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 ' -metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-ímídazol (H9.1.3) Ejemplo H9.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- I4'-netaxIbencilc^ (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.1.4) Ejemplo H9.1.5 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3- [4 '-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2-[2.3-dihidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.1.5) Ejemplo H9.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4 ' -metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.2.1) Ejemplo H9.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4-(3-[4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.2.2) Ejemplo H9.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.2.3) Ejemplo H9.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2-metoxietilairdno]piriniidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.2.4) Ejemplo H9.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilanano]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.2.5) Ejemplo H9.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4~-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3- droxipropilamino]piriinidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.3.1) Ejemplo H9.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2-hidroxietilandno]piriniidin-4-il) N-H-imidazol (H9.3.2) Ejemplo H9.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.3.3)
Ejemplo H9.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4'-metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.3.4) -
Ejemplo H9.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3- [4 metoxibenciloxi] fenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H9.3.5) Ejemplo H10.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2 - [3 -hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de GlO.l proporcionó H10.1.1 en un rendimiento del 55%. MS: M=496 (API+) Ejemplo H10.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [2 -hidroxíetilandno]piriniidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de GlO.l y 2-aminoetanol proporcionó H10.1.2 en un rendimiento del 99%. MS: M=482 (API+) Ejemplo H10.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.1.3)
Ejemplo H10.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.1.4) Ejemplo HIO.1.5 2- (2,6-diclorofenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropílamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.1.5) Ejemplo H10.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.2.1) Ejemplo H10.2.2 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.2.2) Ejemplo H10.2.3 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.2.3) Ejemplo H10.2.4 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.2.4) Ejemplo H10.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2-[2 ,3-di droxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.2.5) Ejemplo H10.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxmetilifenil) -4- (3-aliloxifenil) -5- (2- [3- d.roxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.3.1) E emplo H10.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.3.2) Ejemplo H10.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2- [3 -metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H10.3.3) Ejemplo H10.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilferi.il) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2- [2 -metoxietil -amino] irimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H10.3.4) Ejemplo H10.3.5 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -aliloxifenil) -5- (2- [2.3-dihídroxi-propilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H10.3.5) Ejemplo Hll.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l proporcionó Hll.1.1 en un rendimiento del 49%. MS: ?=47ß (API+) Ejemplo Hll.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (Hll .1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2 -aminoetanol proporcionó Hll.1.2 en un rendimiento del 40%, p.f. 129-134°C. MS: M=4S2 API+) Ejemplo Hll.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] írimidin-4-il) -N-H- imidazol (Hll.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó Hll.1.3 en un rendimiento del 73%. MS: M=490 (API+) Ejemplo Hll.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofen£l) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirim£din-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2-metoxi-l-aminoetano proporcionó Hll.1.4 en un rendimiento del 73%. MS: M=476 (API+) Ejemplo Hll.1.5 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H- imidazol (Hll .1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y (rae) -2,3-dihidroxipropilamina proporcionó Hll.1.5 en un rendimiento del 86%.
MS: M=492 (-E) Ejemplo Hll.1.6 (R) -2- (2,6-diclorofenil)-4- (4-clorofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.6)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y (R)-2,3-dihidroxipropilamina proporcionó Hll.1.6 en un rendimiento del 47%. MS: M=492 (API+) Ejemplo Hll.1.7 (S) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bromofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.7)
Ejemplo Hll.1.8 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [4- idroxibutilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.8) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 4-amino-l-butanol proporcionó Hll.1.8 en un rendimiento del 52%. MS: M=488 (API+) Ejemplo Hll.1.9 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [5-hidroxipentilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.9) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 5-amino-l-pentanol en un rendimiento 53%, del proporcionó Hll.1.9 en un rendimiento del 53%, p.f. 188-194°C.
MS: M=504 (API+) Ejemplo Hll.1.10 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (Hll .1.10) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 3 -amino-2 , 2 -dimetil - 1-propanol proporcionó Hll.1.10 en un rendimiento del 73%. MS: M=50 (API+) Ejemplo Hll.1.11 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-hidrox-Lbutilarnino]piriiiddin-4-il) -N-H-imidazol (Hll .1.11) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y (rae) -4 -amino-2 -butanol proporcionó Hll.1.11 en un rendimiento del 53%. MS: M=490 (API+) Ejemplo Hll.1.12 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-hidroxi-l-fenilpropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (Hll.1.12) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y (rae) -3-amino-3-fenil-l-propanol proporcionó Hll.1.12 en un rendimiento del 31%, p.f. 129-134°C.
MS: M=552 (API+) -
Ejemplo Hll.1.13 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2-terc-butiloxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.13) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2 -terc-butiloxietilamina proporcionó Hll.1.13 en un rendimiento del 84%. MS: M=518 (AP1+) Ejemplo Hll.1.14 2- (2, 6-diclorofen.il) -4- (4-clorofenil) -5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.14) Una solución de 30 mg (0.06 mmol) de Gll.l se puso en un autoclave y se añadieron 10 mi de amoníaco líquido. Tras 20 h a 40°C el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en SiGel (diclorometano/amoníaco metanólico 95:5). Rendimiento: 17 mg (64%) Hll.1.14. MS: M=418 (API+) Ejemplo Hll.1.15 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (2-terc-butiloxicarbonil-aminoetil) amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.15) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y N-BOC-etilendiamina proporcionó Hll.1.15 en un rendimiento del 81%. MS: M=561 (API+) Ejemplo Hll.1.16 2- (2,6-díclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (3-terc-butiloxicarbonil-aminopropil) amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.16) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gil .1 y N-BOC- 1 , 3 -diaminopropano proporcionó Hll.1.16 en un rendimiento del 81%. MS: M=575 (API+) Ejemplo Hll.1.17 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (4-terc-butiloxicarbonil-aminobutil) amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.17) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y N-BOC- 1 , 4-diaminobutano proporcionó Hll.1.17 en un rendimiento del 75%. MS: M=589 (API+) Ejemplo Hll.1.18 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-[ (2aminoetil) amino] pirimidin-4-il) -N-H-i idazol (Hll .1.18) A partir de Hll.1.15 por tratamiento con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante toda la noche. Se aisló en forma de trifluoroacetato en un rendimiento del 63%.
MS: M=461 (API+) Ejemplo Hll.1.19 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (3-aminopropil) amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.19) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hll.1.18, pero partiendo de Hll.1.16 proporcionó Hll.1.19 en un rendimiento del 82%. MS; M=475 (API+) Ejemplo Hll.1.20 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (4-aminobutil) amino] pirirnidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.20) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo H.1.1.18, pero partiendo de Hll.1.17 proporcionó Hll.1.20 en un rendimiento del 26%. MS: M=489 (API+) Ejemplo Hll.1.21 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [(2-N,N-dímetilaminoetil) -amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.21) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y N, N-dimetiletilendiamina proporcionó Hll.1.21 en un rendimiento del 69%, p.f. 109-119°C. MS: M=489 (API+) Ejemplo Hll.1.22 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [(3-N,N-dimetilaminopropil) amino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Rll.1.22) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l y N, -dimetil -1 , 3 -diaminopropano proporcionó Hll.1.22 en un rendimiento del 67%, p.f. 98-113°C. MS: M=503 (API+) Ejemplo Hll;1.23 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4 -clorofenil) -5- (2- [3-(pirrolidin-l-il)propilamino] -pirimidin- - il) -N-H-imidazol (Hll.1.23) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1, pero partiendo de Gll.l y l-(3-aminopropil ) irrolidina proporcionó Hll.1.23 en un rendimiento del 55%. MS: M=529 (API+) Ejemplo Hll.1.24 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4 -clorofenil) -5- (2- [3-(morfolin-4 - il ) propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.24) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l y 4- (3-aminopropil ) morfolina proporcionó Hll.1.24 en un rendimiento del 55%. MS: M=545 (API+) Ejemplo Hll.1.25 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3- (4-metilpiperazin- 1- il) propilamino] pirim din-4-il) -N-H-imídazol (Hll.1.25) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 1 - ( 3 -aminopropi 1 ) - 4 -metilpiperazina proporcionó Hll.1.25 en un rendimiento del 69%, p.f. 113-118°C. MS: M=558 (API+) Ejemplo Hll.1.26 2- (2, 6-dicloro£enil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (terc-butilcarboxi)metilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.26) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y terc-butil 2 -aminoacetato proporcionó Hll.1.26 en un rendimiento del 18%. MS: M=532 (API+) Ejemplo Hll.1.27 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (terc-butilcarboxi) etilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.27) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y terc-butil 3-aminopropionato proporcionó Hll.1.27 en un rendimiento del 62%.
MS: ?=54ß (API+) Ejemplo Hll.1.28 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3- (terc-butilcarboxi) propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.28) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y terc-butil 4-aminobutirato proporcionó Hll.1.28 en un rendimiento del 76%. MS: M=560 (API+) Ejemplo Hll.1.29 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (R) -1- (terc-butilcarboxi) propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imídazol (Hll.1.29) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y terc-butil 2 - aminobutirato proporcionó Hll.1.29 en un rendimiento del 47%. MS: M=560 (API+) Ejemplo Hll.1.30 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-[carboximetilam£no]pirimidin-4-il) -N-H-im£dazol (Hll.1.30) A partir de Hll.1.26 con ácido trifluoroacético atemperatura ambiente durante toda la noche. MS: M=476 (API+) Ejemplo Hll.1.31 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2-carboxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll .1.31) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hll.1.29, pero partiendo de Hll.1.27 proporcionó Hll .1.31. MS: M=490 (API+) Ejemplo Hll.1.32 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-carboxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll .1.32) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo H.11.1.29, pero partiendo de Hll.1.28 proporcionó Hll .1.32. MS: M=504 (API+) Ejemplo Hll.1.33 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (R) -1-carboxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (Hll.1.33) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo H.11.1.29, pero partiendo de Hll.1.29 proporcionó Hll.1.29. MS: M=504 (API+) Ejemplo Hll.1.34 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (2-aminoetoxi) etilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.34) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2 - (2 -aminoetoxi ) etilamina proporcionó Hll.1.34 en un rendimiento del 30%. MS : =505 (API+) Ejemplo Hll.1.35 2- (2,6-diclorofenil)-4- (4-clorofenil) -5- (2- [2-(2-N,N-dimetilaminopropoxi) -propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.35) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2-(2-N,N-dimetilaminoetoxi) etilamina proporcionó Hll.1.35 en un rendimiento del 76%. MS: M=561 (API+) Ejemplo Hll.1.36 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (2-N,N-dimetilaminoetil) - tioetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.36) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2- (2-N,N-dimetilaminoetil) tioetilamina proporcionó Hll.1.36 en un rendimiento del 79%. MS: M=549 (API+) , 547 (API-) Ejemplo Hll.1.37 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (3-N,N-dimetilaminopropil) -tioetilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.37) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l y 2-(3-N,N-dimetilaminopropil) tioetilamina proporcionó Hll.1.37 en un rendimiento del 87%. MS: M=563 (API+) , 561 (API-) Ejemplo Hll.1.38 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3- (2-N,N-dimetilaminoetil) -tiopropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.38) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l y 3-(2-N,N-dimetilaminoetil) tiopropilamina proporcionó Hll.1.38 en un rendimiento del 62%. MS: M=563 (API+) , 561 (API-) Ejemplo Hll.1.39 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-(3-N,N-dimetilamino-propil) tiopropilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.39) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l y 3- ( 3 -N, -dimetilaminopropil) tiopropilamina proporcionó H.11.1.39 en un rendimiento del 68%.
MS: M=577 (API+) , 575 (API-) Ejemplo Hll.1.40 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (3-metiltiofen-2-il)metilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.40) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l y 2 -aminometil -3 -metiltiofeno proporcionó Hll.1.40 en un rendimiento del 40%.
MS: M=528 (API+) Ejemplo Hll.1.41 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (tiofen-2-il) etilamíno] -pirimídin-4-il) -N-H-imídazol (Hll.1.41) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l 2- (tiofen-2-il) etilamina proporcionó Hll.1.41 en un rendimiento del 74%. MS: M=528 (API+) Ejemplo Hll.1.42 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [ (furan-3-il)metilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.42) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l 3 -aminometilfurano proporcionó Hll.1.42 en un rendimiento del 45%. MS: M=498 (API+) Ejemplo Hll.1.43 2- (2,6-diclorofenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2- (1.2.4-triazol- 1-il) etilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.43) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de Gll.l 2- ( 1.2.4 -triazol - 1-il) etilamina proporcionó Hll.1.43 en un rendimiento del 49%. MS: M=513 (API+) Ejemplo Hl1.1.44 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro£enil) -5- (2- [3- (1,2,4-triazol-3-il)propilamino] -pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.1.44) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de Gll.l 3 - ( 1.2.4 - triazol -3 -il ) ropilamina proporcionó Hll.1.44 en un rendimiento del 81%. MS : M=527 (API+) Ejemplo H11.2.1 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.2.1) Ejemplo Hll.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2 -hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll .2.2) Ejemplo H11.2.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll .2.3) Ejemplo Hll.2. 2- (2,6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] irimídín-4-il) -N-H-imidazol (Hll.2.4) Ejemplo Hll.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2-[2.3-dihidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.2.5) Ejemplo Hll .3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5-(2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de Gil.3 proporcionó Hll.3.1 en un rendimiento del 13%. MS: ?=506 (API+) , 504 (API - ) Ejemplo Hll.3.2 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4 -clorofenil) -5- (2-[2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.3.2) Ejemplo Hll.3.3 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.3.3) Ejemplo Hll.3. 2- (2 , 6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5-(2- [2-metoxietil=mino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.3.4)
Ejemplo Hll.3.5 2- (2,6-dicloi¾-4-hidroximetilfenil) -4- (4-clorofenil) -5- (2- [2 , 3-dihidroxipropilandno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (Hll.3.5) Ejemplo H12.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-f luorof enil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino]piriinidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.1.1) Ejemplo H12.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-f l orof enil) -5- (2- [2-hidroxietilantino]piriniidin-4-il) -N-H-imídazol (H12.1.2) Ejemplo H12.1.3 2- (2, 6-diclorofeiiil) -4- (4 -f luorof enil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H- midazol (H12.1.3) Ejemplo H12.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-f luorof enil) -5- (2- [2-metoxietilainino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.1.4) Ejemplo H12.1.5 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-f luorof enil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilainino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.1.5) Ejemplo H12.2.1 2- (2, 6-dicloro-4- drx_xifenil) -4- (4-f luorof enil) -5- (2- [3-hidroxi-propilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.2.1) Ejemplo H12.2.2 2- (2,6-dacloro-4- droxifenil) -4- (4-f luorof enil) -5- (2- [2-hidroxietil-andno]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.2.2) Ejemplo H12.2.3 2- (2,6-dicloro-4- draxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2- [3-metoxípropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.2.
Eje plo H12.2.4 2- (2,6-dicloro-4- droxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimídin-4-il) -N-H-imidazol (H12.2.4) Ejemplo H12.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2- [2,3 díhidroxipropílamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.2.5) Ejemplo H12.3.1 2- (2, 6-dicloro-4- droxiitetilfenil) -4- (4-fluarofenil) -5- (2- [3-hidroxipropxlamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.3.1) Ejemplo H12.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2 [2-hidroxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.3.2) Ejemplo H12.3.3 2- (2# 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2 [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.3.3) Ejemplo H12.3.4 2- (2,6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2 [2 -metoxietílamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.3.4) Ejemplo H12.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-fluorofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilainino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H12.3.5)
Ejemplo H13.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.1.1) Ejemplo H13.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino]pirinddin-4-il) -N-H-imidazol (H13.1.2) Ejemplo H13.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4 -cloro-3 -metoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H- midazol (H13.1.3) Ejemplo H13.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [2-metoxietilandno]pir:Lmidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.1.4) Ejemplo H13.1.5 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (4 -cloro-3 -metoxifenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.1.5) Ejemplo H13.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3 -metoxifenil) - 5- (2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (1313.2.1) Ejemplo H13.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.2.2) Ejemplo H13.2.3 2 - (2 , 6-dícloro-4-hidroxifenil) -4- (4 -cloro-3 -metoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.2.3) Ejemplo H13.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [2-metoxietilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.2.4) Ejemplo H13.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2 - [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) N-H-imidazol (H13.2.5) Ejemplo H13.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] irimidin-4-il) -N-H imidazol (H13.3.1) Ejemplo H13.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2 - [2-hídroxietilamíno] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.3.2) Ejemplo H13.3.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.3.3)
Ejemplo H13.3.4 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (4-cloro-3-metoxifenil) -5- (2- [2 -metoxietílamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.3.4) Ejemplo H13.3.5 2- (2 , 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (4 -cloro- 3 -metoxifenil) -5- (2- [2, 3 -dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H13.3.5) Ejemplo H14.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-bencíloxi-4-fluorofenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H14.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G1 .1 proporcionó H14.1.1 en un rendimiento del 68%. MS: M=564 (API+) Ejemplo H14.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -5-(2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H14.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H14.1.2 en un rendimiento del 73%. MS: M=550 (API+) Ejemplo H14.1.3 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-fluorofenil) -5-(2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H14.1.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , . pero partiendo de G14.1 y 3 -metoxi - 1 -aminopropano proporcionó H14.1.3 en un rendimiento del 80%. MS : M=578 (API+) Ejemplo H14.1.4 2 - (2,6 -diclorofenil) -4 - ( 3 -benciloxi - 4 - fluorofenil ) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4 - il) -N-H- imidazol (H14.1.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.1 y 2 -metoxi - 1 -aminoet ano proporcionó H14.1.4 en un rendimiento del 67%. MS: M=564 (API+) Ejemplo H14.1.5 (rae) -2- (2,6 -diclorofenil ) -4 - (3 -benciloxi - -fluorofenil) - 5 - ( 2 - [2.3 -dihidroxipropil -amino] pirímidín-4-il) -N-H-imidazol (H14.1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.1 y (rae) -2,3-dihidroxipropil - amina proporcionó H14.1.5 en un rendimiento del 58%. MS: M=580 (API+) Ejemplo H14.2.1 2- (2, 6 -dicloro-4 -hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi -4 -fluorofenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H14.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.2 proporcionó H14.2.1 en un rendimiento del 58%. MS: =580. (API+) Ejemplo H14.2.2 2- (2, 6- dicloro -4 -hidroxifenil) -4 - ( 3 -benciloxi- 4 -fluorofenil) -5- (2- [2 -hidroxietil - amino] irimidin- 4 - il ) -N-H-imidazol (H14.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.2 y 2 -aminoetanol proporcionó H14.2.2 en un rendimiento del en 76%. MS: M=566 (API+) Ejemplo H14.2.3 2 - (2 , 6 - dicloro -4 -hidroxifenil) -4 - ( 3 -benciloxi -4 -fluorofenil) -5- (2- [3 -metoxipropil - amino] pirimidin- 4 -il) -NH-imidazol (H14.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.2 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H14.2.3 en un rendimiento del 77 % . MS: M=594 (API+) Ejemplo H14.2.4 2- (2, 6- dicloro -4 -hidroxifenil ) -4 - ( 3 -benciloxi -4 -fluorofenil) -5- (2- [2 -metoxietil -amino] pirimidin-4 - il ) -N-H-imidazol (H14.2.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de G14.2 y 2 -raetoxi - 1 -aminoetano proporcionó H14.2.4 en un rendimiento del 53%. MS : M=580 (API + ) Ejemplo H14.2.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4 -fluorofenil) -5- (2 - [2.3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H14.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.2 y (rae) -2 , 3 -dihidroxipropil -amina proporcionó H14.2.5 en un rendimiento del 48%. MS: M=596 (API+) Ejemplo H14.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -benciloxi-4-fluorofenil) -5- (2- [3 -hidroxipropil-amino] pirimídin-4 -il) -N-H-imidazol (H14.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G14.3 proporcionó H14.3.1 en un rendimiento del 53%. MS: M=594 (API+) Ejemplo H14.3.2 2 - (2,6 -dicloro-4-hidroximetilfenil) -4 - (3 -benciloxi-4 -fluorofenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H14.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G14.3 y 2 -aminoetanol proporcionó H14.3.2 en un rendimiento del 39%. MS: M=580 (API+) Ejemplo H14.3.3 2 - (2,6 -dicloro -4 -hidroximetilfenil ) -4 - (3 -benciloxi -4 - fluorofenil ) -5- (2- [3 -metoxipropil- amino] pirimidín-4 -il) -N-H-imidazol (H14.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G14.3 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H14.3.3 en un rendimiento del 24% . MS: M=608 (API+) Ejemplo H14.3.4 2 - (2,6 - dicloro-4 -hidroximetilfenil ) -4 - (3 -benciloxi -4 - fluorofenil) -5- (2- [2 -metoxietil-amino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H14.3.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G14.3 y 2 -metoxi - 1 -aminoetano proporcionó H14.3.4 en un rendimiento del 60%. MS: M=594 (API+) Ejemplo H14.3.5 (rae) -2- (2, 6- dicloro -4 -hidroximetil fenil ) - 4 - ( 3 -benciloxi - 4 - flúorofenil ) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4 - il) -N-H-imidazol (H1 .3.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de G14.3 y (rae) -2,3-dihidroxipropil - amina proporcionó H14.3.5 en un rendimiento del 49%. MS: M=610 (API+) Ejemplo H15.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H15.1.1) Ejemplo H15.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.1.2 ) Ejemplo H15.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.1.3) Ejemplo H15.1.4 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2 -metoxipropilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.1.4) Ejemplo H15.1.5 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -benciloxi-4 -metilfenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.1.5) Ejemplo H15.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [3-hidroxipropil-amino] irimidin-4-il) -N-H- imidazol (H15.2.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.2 proporcionó H15.2.1 en un rendimiento del 71%. MS: M=576 (API+) Ejemplo H15.2.2 2 - (2, 6-dícloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imldazol (H15.2.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G15.2 y 2-aminoetanol proporcionó H15.2.2 en un rendimiento del 76%. MS: M=562 (API+) Ejemplo H15.2.3 2 - (2 , 6 -dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.2.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.2 y 3-metoxi-l-aminopropano proporcionó H15.2.3 en un rendimiento del 70%. MS: M=590 (API+) Ejemplo H15.2.4 2- (2, 6 -dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.2.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl .1.1 , pero partiendo de G15.2 y 2 -metoxi - 1 -aminoetano proporcionó H15.2.4 en un rendimiento del 70%. MS: M=576 (API+) Ejemplo H15.2.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfen.il) - 5- (2 - [2.3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4 - il) -N-H-imidazol (H15.2.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.2 y (rae) -2 , 3-dihidroxipropil-amina proporcionó H15.2.5 en un rendimiento del 53%. MS: M=592 (API+) Ejemplo H15.3.1 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximet£lfenil) -4- (3-benciloxi-4-metílfenil) -5- (2- [3-hidroxiprop£l-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.3.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.3 proporcionó H15.3.1 en un rendimiento del 58%. MS: M=590 (API+) Ejemplo H15.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetílfenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2-hidroxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.3.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.3 y 2 -aminoetanol proporcionó H15.3.2 en un rendimiento del 45%. MS: =576 (API+) Ejemplo H15.3.3 2- (2 , S-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3 -benciloxi -4 -metilfenil) -5- (2- [3-metoxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.3.3) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.3 y 3 -metoxi-1 -aminopropano proporcionó H15.3.3 en un rendimiento del 27%. MS; M=604 (API+) Ejemplo H15.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxi-4-metilfenil) -5- (2- [2-metoxietil-amino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.3.4) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.3 y 2 -metoxi-1-aminoetano proporcionó H15.3.4 en un rendimiento del 60%. MS: M=590 (API+) Ejemplo H15.3.5 (rae) -2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-benciloxi- -metilfenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H15.3.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G15.3 y (rae) -2 , 3-dihidroxipropil- amina proporcionó H15.3.5 en un rendimiento del 55%. MS: M=606 (API+) Ejemplo H16.1.1 2- (2 , 6-diclorofenil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2- [3-hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.1.1) Ejemplo H16.1.2 2- (2, 6-diclorofeixil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.1.2) Ejemplo H16.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.1.3) Ejemplo H16.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.1.4) Ejemplo H16.1.5 (rae) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.1.5) Ejemplo H16.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2-[3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.2.1) Ejemplo H16.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2-[2 -hidroxietilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H1 .2.2) Ejemplo H16.2.3 2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3 -metiltiofenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.2.3) Ejemplo H16.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.2.4) Ejemplo H16.2.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil-amino]pirimidin-4-il) -N-H-ímidazol (H16.2.5) Ejemplo H16.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- t3-hidroxipropilamino]pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.3.1) Ejemplo H16.3.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2 -hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.3.2) Ejemplo H16.3.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.3.3)
Ejemplo H16.3.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H16.3.4) Ejemplo H16.3.5 (rae) -2- (2 , 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) -4- (3-metiltiofenil) -5- (2- [2.3 -dihidroxipropil-amino] pirimidin-4- il) -N-H-imidazol (H16.3.5) Ejemplo H17.1.1 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [3-hídroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.1.1) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.l.l, pero partiendo de G17.1 proporcionó H17.1.1 en un rendimiento del 69%. MS: M=464 (API+) Ejemplo H17.1.2 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [2-hidroxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.1.2) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.l.l, pero partiendo de G17.1 y 2 -aminoetanol proporcionó H17.1.2 en un rendimiento del 71%. MS: M=450 (API+) Ej emplo H17.1.3 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3 -acetilenilfenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.1.3)
Ejemplo H17.1.4 2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [2-metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.1.4) Ejemplo H17.1.5 (R) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5 - (2- [2.3 -dihidroxipropil -amino] pirimidin-4-il) -N-H- imidazol (H17.1.5) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
Hl.1.1, pero partiendo de G17.1 y (R)-2,3-dihidroxipropilamina proporcionó H17.1.5 en un rendimiento del 61%. MS: M=480 (API+) Ejemplo H17.1.6 (S) -2- (2, 6-diclorofenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [2.3-dihidroxipropil -amino] irimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.1.6)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo Hl.1.1, pero partiendo de G17.1 y (S) -2 , 3 -dihidroxipropil -amina proporcionó H17.1.6 en un rendimiento del 63%. MS: M=480 (API+) Ejemplo H17.2.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2-[3 -hidroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.2.1) Ejemplo H17.2.2 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2-[2 -hidroxietilamino] irimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H17.2.2) Ejemplo H17.2.3 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [3-metoxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.2.3) Ejemplo H17.2.4 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- ( [2 -metoxietilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.2.4) Ejemplo H17.2.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroxifenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- ( [2.3-di idroxipropilamino] pirimidin-4-il) -N-H-imidazol (H17.2.5) Ejemplo H17.3.1 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfenil) -4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [3 -hidroxipropilamíno] irimidin-4 -il) N-H-imidazol (H17.3.1) Ej emplo H17.3.2 2 - ( 2 , 6 -dieloro-4 -hidroximetilfenil ) - 4 - ( 3 -acetilenilfenil) -5- (2- [2 -hidroxietilamino] pirimidin-4 -il) -N-H-imidazol (H17.3.2) Ejemplo H17.3.3 2 - (2,6 -dicloro-4 -hidroximetilfenil) - 4 - (3 -acetilenilfenil) -5- (2- [3 -metoxipropilamino] pirimidin- 4 il) -N-H-imidazol (H17.3.3) Ej emplo H17.3.4 2 - ( 2 , 6 -dicloro- 4 -hidroximetilfenil ) - 4 - ( 3 -acetilenilfenil) -5- (2- [2 -metoxietilamino] pirimidin-4 - il) -NH-imidazol (H17.3.4) Ejemplo H17.3.5 2- (2, 6-dicloro-4-hidroximetilfen.il) - 4- (3-acetilenilfenil) -5- (2- [2,3-dihidroxipropilamino] pirimidin-4 -il) -N-H- imidazol (H17.3.5) Ejemplo J; Ensayo de quinasa de auto-activación de c-met (AKA) Motivo del ensayo C-met es una tirosin quinasa típica que está implicada en la metástasis, prol iferación/apoptosis y angiogénesis de tumores. El ensayo es un ensayo de tipo ELISA midiendo la fosforilación de c-met usando un anticuerpo fosfo- tirosina específico. El lisado de células de adenocarcinoma humano de colon HT29 conocido por su elevado contenido de c-met se une a los pocilios de una microplaca titulada (MTP) vía un anticuerpo del receptor anti-hHGF (anti-hHGF ) . La fosforilación del ATP de c-met se detecta en presencia o ausencia de los . compuestos del ensayo usando IgG de ratón ant i - fosfo-1 irosina y un sistema de detección de IgG anti-ratón de cabra marcado con POD . Usando el TMB sustrato clásico POD, se usó una absorción a 450 nm/620nm para calcular la actividad enzimática .
Materiales: Placas: placas micro- tituladas de poliestireno de 96 pocilios (NUNC) cubiertas de estreptavidina . Línea celular/Lisado : adenocarcinoma de colon humano HT29 (ATCC HTB-38) (confluencia: 2.5xl05 células/cm2) se lavaron con PBS y se incubaron en un tampón de lisis durante 10 min en hielo. El sobrenadante se recogió y se diluyó con TBS . El lisado se congeló por shock en nitrógeno líquido y se conservé a -80° C) Los reactivos (todas las soluciones de trabajo se guardaron a 4o C, a menos que se indicara de otro modo) : La solución de reserva de detección anti-hHGFR: 50 g/ml ( R&D Sistems, Cat.No. BAF 358) conc. de anticuerpo final: 1 µ9/p?1 Solución de reserva de ratón p-Tir (PI99) : 200 g/ml (Santa Cruz Biotechnology , monoclonal IgG2b Cat.No. SC-7020) conc final.: 0.2 pg/ml IgG de cabra anti-ratón: 2 mi (BIO RAD ,
Cat .No .170-6516) Conjugado (H+L) -HRP ; conc. final: 1:2000 Reactivo de bloqueo: Roche Diagnostics GmbH, Ca .No .1112589 para ELISA diluido 1:10 en TBS ATP: Adenosina-5 " -trifosfato, solución de reserva 10 mM, solución de reserva lOmM (Roche Diagnostics GmbH, Cat. o. 127531) conc. final.: 40 µ? TBS : solución salina tampón Tris, 50 mM TRIS pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. o. 708976), 150mM NaCl (SIGMA, Cat . o . S-3014) Tampón de lavado TBS - T : solución salina tampón Tris, 50 mM TRIS pH 7.5 150mM NaCl, conteniendo 0.5 % Tween20 Tampón quinasa: solución salina tampón Tris, 50 mM TRIS pH 7.5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl2 (SIGMA Chemical Company, Cat. o. M-1028) Tampón de lisis: 50 mM TRIS ph 7.5 conteniendo 1% Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, Cat .No .1754599) 0.5% ácido desoxicólico (SIGMA Chemical Company, Cat. o. D-6750) cono, final: lmM 1 mM PMSF solución de reserva 70 mM (Diagnost icsGmbH , Cat . No .837091 40 µ?/ml Completo (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 1836145) conc. final: 40 µ?/ml TMB : Tetrametilbencidin (Intergen Company, Cat. No. 91000) Muestras: 10 mM en DMSO (conservados a -20°C), tratados a temperatura ambiente Procedimiento : 1. Añadir 50 µ? de anticuerpo de detección anti-hHGFR en un reactivo de bloqueo a la placa de ensayo (cono, final 1 pg/ml), incubación en la placa de ensayo durante 60 min a emperatura ambiente en un agitador MTP . 2. Eliminar la solución de anticuerpo de detección anti-hHGFR de la placa de ensayo. 3. Añadir 250 µ? de reactivo de bloqueo por pocilio a cada placa, incubar la placa del ensayo durante 20 h, a 4°C. 4. Eliminar el reactivo de bloqueo de la placa del ensayo. 5. Añadir 50 µ? del lisado HT29, incubar la placa del ensayo durante 180 min, a 4°C en un agitador MTP. 6. Lavar la placa del ensayo con 2 x 200 µ? de tampón TBS por pocilio. 7. Añadir 40 µ? de 0.2%DMSO en tampón de quinasa a la placa del ensayo. 8. Añadir 40 µ? de la solución muestra (disueltos en un tampón de quinasa - conc . final 22.5 µ?) . 9. Diluir las muestras (proporción 1:3) en MTP. 10. Añadir 10 µ? de ATP disueltos en tampón de quinasa (200 µ?) a las muestras (conc. final 40 µ? ATP) Control positivo: añadir 40 µ? de tampón quinasa más 10 µ? de 200 µ? ATP. Control negativo: añadir 40 µ? de tampon quinasa más 10 µ? de tampón quinasa sin ATP. Incubar la placa del ensayo durante 60 min a temperatura ambiente en un agitador MTP. 11. Lavar la placa del ensayo con 2x 200 µ? tampón TBS y 2x 200 µ? de reactivo de bloqueo por pocilio. 12. Añadir 50 µ? de P-Tir (PI99) IgG2b monoclonal de ratón en el reactivo de bloqueo (conc. final 200 ng/ml) a la placa del ensayo, incubar la placa del ensayo durante toda la noche a 4°C en un agitador MTP.
13. Lavar la placa del ensayo con 2x 200µ1 de tampón TBS y 2x 200 µ? de reactivo de bloqueo por pocilio. 14. Añadir 50 µ? de IgG de cabra anti-ratón (H+L) -HRP conjugado en reactivo de bloqueo (proporción 1:2000) , incubar la placa del ensayo durante 60 min a temperatura ambiente en un agitador MTP. 15. Lavar la placa del ensayo con 6x 200 µ? de tampón TBS-T por pocilio. 16. Añadir 50 µ? de solución TMB , incubar durante 30 min a temperatura ambiente en un agitador MTP, añadir 25 ?µ de 1 M H2S04. 17. Medir la densidad óptica (E) a 450nm /620nm.
18. Calcular de inhibición como: " [ (Emuestra Econtrol negativo ) / (Econtrol positivo — Econtrol negativo) X 100] Los agentes de la invención normalmente tienen - -
unos valores de IC50 para la inhibición de quinasas en el rango de alrededor de 1 nM hasta alrededor de 10 µ? cuando se ensayan mediante el anterior ensayo. Ejemplo K; Formulación de Comprimidos (Granulación húmeda) Item Ingredientes mg/ comprimido 1. Compuesto de fórmula (I) 5 25 100 500
2. Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150
5 Estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 granular con agua purificada. 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar el granulado a través de un equipo de molienda adecuado. 4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante 3 minutos; comprimir en una prensa apropiada. Ejemplo L: Formulación de cápsulas Item Ingredientes mg/cápsula 1. Compuesto de fórmula (I) 5 25 100 500
2. Lactosa hidratada 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato Magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de elaboración _ 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado durante 30 minutos. 2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Introducir en las cápsulas apropiadas. Listado de Referencias Abounader, R . , et al. , J. Nati. Cáncer Inst. 91 (1999) 1548-1556 Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., (1995) , pp . 196 y 1456-1457 Blume- Jensen, P., and Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365 Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3145 Eur. J. Med. Checo. 1993, 28, 103-115 Herynk, M.H., and Radinsky, R.f In Vivo 14 (2000)
587-596 Hubbard, S.R., et al., J. Biol . Chem. 273 (1998) 11987-11990 J. Med. Chem. 1988, 31, 72-83 Jiang, W., et al., Crit . Rev. Oncol . Hematol . 29 (1999) 209-248 Kim, H.S., et al., J. Med. Chem. 44 (2001) 3092- 3108 Laterra, J . , et al . , Lab. Invest . 76 (1997) 565-577 Longati, P., et al . , Curr. Drug Targets 2 (2001)
41-55 Maulik, G. , et al . , Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59 Parr, C, and Jiang, W.G., Histol . Histopathol. 16 (2001) 251-268 Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 2nd, Tahoori, A. (Ed.) 1972, 5, 125-139 Tomioka, D., Cáncer Res. 61 2001) 7518-7524 Wang, R . , et al., J. Cell Biology 153 (2001) 1023-1033 WO 01/44154 WO 96/18626
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la formula general (I) caracterizado porque es hidrógeno; OR1; SR2; (SO) R2; (S02)R2; o un grupo A1-Q; A1 representa un grupo Ci - C3 - lqui 1 eno ; Q es OR1; SR2; SOR2; S02R2 ; NR3R4 ; NHCH2CH2NR3R4 o halógeno ; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; Ci-C3-alquilo ; alilo; dimetilfosfonilmetilo; 2,3 - epoxi - 1 -propi lo ; (R) - 2 , 3 -dihidroxi - 1 -propi lo ; (S) -2,3- dihidroxi -1-propilo; 1,3- dihidroxi -2 -propilo ; 3 -hidroxi -2 -hidroximetil - 1 -propilo ; 2 - metoxietoximetilo ; 2,2 - dimet il -1,3 -dioxolan- 4-ilmetilo o un grupo A1-Q1; representa Ci - C2 - al coxi 1 o ; ciano; carboxilo; Ci-C6-alcoxicarbonilo ; carboxamida ; -CO-NR3R4; Ci -C6 - alqui 1 sul fanilo; Ci - C6 - alqui 1 sul feni 1 o ; Ci -C6 - alqui 1 sul foni lo y en el caso de que A1 represente un grupo 1,2-etileno- o 1,3- propileno, Q1 es hidroxilo o NR3R4; es Ci - Cs - lqui lo ; dimet i 1 f osf oni lraet i 1 o ; 2,3- epoxi-l-propilo; 2,3- dihidro i -l-propilo; 2 , 2 -dimetil - 1 , 3 -dioxolan-4 -ilmet ilo o A^Q1; , R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno; Ci-C6-alquilo o juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros opcionalmente • sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos he teroátomos , independientemente seleccionados de N u 0; hidrógeno o un grupo A2-R; es Ci - C5 - alqui 1 eno , que puede estar opcionalmente sustituido por Ci - C6 - alqui lo ; fenilo o por hidroxilo; representa hidroxilo; Ci-Ce-alcoxilo lineal o ramificado; amino; dimet ilamino ; dietilamino; t -but i loxi carboni 1 amino ; carboxilo; Ci-C6- alcoxicarbonilo ; triazolilo; ciano; piperidino; 1 -pirrolidinilo ; morfolino; 4- metilpiperazin-l-ilo; O-A^N^R4; S-A^NR^4 4 -carboxifenilo ; furan-3-ilo; tiofen-2-ilo o 3 -met ilt iofen-2 - ilo ; Z representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en halógeno; hidroxilo; aliloxilo; metilo; Ci-C5- alcoxilo; metoximetoxilo ; (2- netoxietoxi) metiloxilo; metiltio; etoximetoxi 1 o ; met i 1 endioxi 1 o ; etinilo; trimet ilsililetinilo y benciloxilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; metoxilo; cíano; nitro; met i lendioxi lo ; carboxilo o etoxilo; Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos . 2. Compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque los grupos alquilo con excepción de R1 , R2 , R3 , R4 y A2 son metilo, etilo o propilo; los grupos alcoxilo con excepción de Q1, R y Z son metoxilo, etoxilo o isopropiloxilo ; sistemas de anillos, formados por R3 y R4 juntos representan 1 -pirrol idinilo - , piperidino-, morfolino-o 4 -met ilpiperazin- 1 - ilo ; -238 - X= A1 - Q representa -CH2OH o -CH2-CH2-OH; X= -0-A1-Q1 es -0-CH2-CH2-OH; -0-CH2-COOH o -0- CH2-CN; Y= A2-R es 2 -hidroxiet ilo ; 3 - hi droxipro i 1 o ; 2- 5 metoxietilo ; 3 -me t oxipropi 1 o ; ( R ) - 2 , 3 - dihidroxi - 1 - propilo; ( S ) - 2 , 3 - dihi droxi - 1 - propi 1 o ; (R) -3- hidroxibut ilo ; ( S) - 3 -hidroxibutilo ; 2 -mor f ol inoet i lo ; 3 -morf olinopropilo ; (CH2)3COOH; 3 - ( 4 - me t i lpipera z i n- 1 - il)etilo; 3 -Hidroxi -2 , 2 -dimetilpropilo ; 3 - hidroxi - 1 -10 f eni Ipropi lo ; 3 - terc-butiloxietilo ; 2 -aminoetilo ; 3- aminopropilo ; 4 -aminobutilo ; 2- (N,N- dimetilamino) etilo ; 3 - (N, -dimetilamino) propilo ; 3- (pirrolidin- 1- il) propilo; CH2COOH; (CH2) 2COOH; CH (C2H5) COOH ; (CH2)3COOH (CH3) 3; (CH2) 2-N-COOC (CH3)3; 15 (CH2) 3-N-COOC (CH3)3; ( CH2 ) 2 - 0 - ( CH2 ) 2 -N ( CH3 ) 2 ; (CH2)2-0- (CH2)2-NH2; (CH2)2-S- ( CH2 ) 2 -N ( CH3 ) 2 ; CH2 ) 2 - S - ( CH2 ) 3 - N(CH3)2; (CH2) 3-S- (CH2) 2-N(CH3) 2; ( CH2 ) 3 - S - ( CH2 ) 3 - N(CH3)2; (1 , 2 , 4 -triazol-1- il ) etilo o 3 - ( 1 , 2 , 4 - triazol-3-il) propilo ; 20 y el sustituyente X se localiza en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que el sustituyente Z se localiza en la posición 3 ó 4, con la excepción que , si Z representa un grupo benciloxilo o 25 benciloxilo sustituido, Z se localiza en la posición 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Z se selecciona del grupo consistente en 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3-metoximetoxi lo ; 3 - ( 2 - me t oxi e t oxi ) me t i 1 oxi 1 o ; 3-metiltio; 3 - etoximetoxi lo ; 3 , 4 -me t i 1 endioxi lo ; 3 -benciloxilo que está opcionalment e sustituido por halógeno; metoxilo; ciano; nitro; metilendioxilo; carboxilo o etoxilo. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es hidrógeno; OR1 ; (SO)CH3; (S02)CH3; o un grupo CH2-Q; Q es OH; NR3R4 o NHCH2CH2NR3R4 ; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; dimet i 1 f osfoni lme t i lo ; (R) - 2, 3- dihidroxi - 1 -propi lo ; (S) - 2 , 3 - dihidroxi - 1 - propilo; 1 , 3 - dihidroxi - 2 -prop i 1 o ; 3-hidroxi- 2 -hidroximetil - 1 -propilo ; 2- metoxietoximetilo; 2,2-dimetil-l,3 -dioxolan- 4 - i lme t ilo o un grupo A1-Q1; A1 representa un grupo metileno, etileno o propileno ; Q1 es ciano; carboxilo carboxamida ; -CO-NR3R4 y en el caso que A1 represente un grupo 1,2-etileno- o 1 , 3 -propileno, también puede ser hidroxilo o NR3R4; R3 , R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, 2- morfolinoetilo o juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos , independientemente seleccionados de N o O; Y representa 2 -hidroxie t i lo ; 3 - hidroxipropi lo ; 2- metoxietilo ; 3 -metoxipropilo ; ( R ) - 2 , 3 - dihi droxi - l-propilo; (S) -2 , 3 - dihi droxi - 1 -prop i 1 o ; (R) -3- hidroxibut i lo ; ( S ) - 3 -hidroxibutilo ; 3-Hidroxi- 2 , 2 -dimetilpro ilo ; 2 -morfolinoetilo ; 3morfol inopropilo ; 2- ( 4 -met ilpiperaz in- 1 - il) etilo; 3 -hidroxi - 1 - f eni lpropi lo ; 2-aminoetilo,- 3 - aminopropi lo ; 4 -aminobutilo; 2- (N,N- dimetilamino) etilo; 3- (N, N-dimetilamino) propilo ; 3- (pirrolidin-l-il) propilo; CH2COOH; (CH2) 2COOH; (CH2)3COOH; CH (C2HS) COOH; ( CH2 ) 2 - O - ( CH2 ) i - N ( CH3 ) 2 ; (CH2) 2-0- (CH2) 2-NH2; ( CH2 ) 2 - S - ( CH2 ) 2 - N (CH3)2; (CH2)2-S- (CH2) 3-N- (CH3) 2; ( CH2 ) 3 - S - ( CH2 ) 2 -N ( CH3 ) 2 o (CH2) 3-S- (CH2)3-N(CH3)2; Z se selecciona del grupo consistente en 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3- rae toxirae t oxi 1 o o 3 -benciloxilo que está opcionalment e sustituido por halógeno; metoxilo; ciano; nitro; metilendioxilo ; carboxilo o etoxilo; estando el sustituyente X localizado en la posición 4 del anillo de fenilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es hidrógeno; OR1; (SO)CH3; (S02) CH3 ; o un grupo CH2-Q; Q es OH; NR3R4 o NHCH2CH2NR3R4 ; 1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; dimetilfosfonilmetilo ; (R) - 2,3- dihidroxi -1-propilo; ( S ) - 2 , 3 -dihidroxi - 1 - propilo; 1.3 - dihidroxi - 2 -propi lo ; 3-hidroxi- 2 -hidroxime t i 1 - 1 -propi lo ; 2 -metoxietoxi - metilo o un grupo A1-Q1; A1 representa un grupo metileno, etileno o pro i 1 eno ; Q1 representa ciano, carboxilo y en el caso que A1 represente un grupo 1,2-etileno- o 1 , 3 - propi 1 eno , también puede ser hídroxilo o NR3R4 ; R3 , R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo o juntos forman un anillo de 5 a 7 miembros, saturado o insaturado opcionalment e sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos , independientemente seleccionados de N ó 0; Y es 2 -hidroxiet ilo ; 3 -hidroxipropilo ; (R) -2,3- dihidroxi -1-propilo (S) -2,3-dihidroxi-l-propilo; 2 -morfol inoet i lo ; 3 - morfol inoprop i lo ; 2- (4- met i lpiperaz in- 1 - i 1 ) etilo; 2 -aminoetilo ; 3- aminopropi lo ; 2 - (N, N- dimet i 1 amino ) et ilo ; 3- (N,N- dimetilamino) propilo o 3 - (pirrol idin- 1 - il ) propilo ; Z se selecciona del grupo consistente en 3-cloro; 4-cloro; 3-bromo; 3-yodo; 3-etinilo; 3- me toxime t oxi lo o 3 -benciloxilo que está opcionalment e sustituido por halógeno; metoxilo o ciano; y el sustituyente X se localiza en 1 posición 4 del anillo de fenilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por los ejemplos Hl .1.1 a H17.3.5. 7. Isómero óptico o tautómero de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6. 8 Compuesto de formula general (II), eterizado porque es OR1; SR2; (SO) R2; (S02) R2 o CH2-Q; representa OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NH-CH2-CH2NR3R4 o halógeno; se selecciona del grupo consistente en hidrógeno; C1-C3- alquilo; alilo; dimetilfosfonilmetilo; (R)-2,3- dihidroxi-l-propilo; (S) -2, 3-dihidroxi-l-propilo; 1,3- dihidroxi-2-propilo; 3-hidroxi-2-hidroximeti1-1-propilo; 2-metoxietoximetilo; 2.2-dimetil-l, 3-dioxolan-4- ilmetilo; trifluorometilsulfonilo; trimetilsilanilo; triisopropilsilanilo; t-butildimetilsilanilo; fenildimetilsilanilo; 1, 3-di-t-butildimetilsilaniloxi-2- propilo; 3-t-butildimetilsilaniloxi-2-t- butildimetilsilaniloximetil-l-propilo o un grupo A^Q1; representa un grupo metileno, etileno o propileno; indica ciano; carboxilo; COOCH3; COOCH2CH3; es Ci-C6~alquilo; CH2-COO-CH2-CH3; dimetilfosfonil-metilo; 2 , 3-epoxi-l-propilo; 2, 3-dihidroxi-l-propilo; 2-hidroxi- 1-etilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetilo o A1-Q1; R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno; metilo; etilo; 2- morfolinoetilo o juntos forman un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido por un grupo metilo y conteniendo uno o dos heteroátomos, independientemente seleccionados de N ó 0, con la excepción, que X= 0R1 no es OH o 0-alilo. 9. Proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula general (VI) (VII) caracterizado porque la oxidación del grupo sulfuro de os tioéteres, descritos por la fórmula general (V) que se obtienen mediante la N-desoxigenación de los compuestos de fórmula general (IV) en donde los compuestos de formula genral (IV) se obtienen mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (II) de acuerdo con la reivindicación 8 con un compuesto de la fórmula general (III) (III), y los sustítuyentes X y Z con el significado dado en una de las reivindicaciones de 1 a 5. 10. Proceso para la elaboración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque consiste en calentar un compuesto de fórmula general (VI) o (VII) de acuerdo con la reivindicación 9 con una amina Y-NH2 y a continuación el aislamiento de el compuesto; los sustítuyentes X, Y e Z con el significado dado en una de las rei indicaciones de 1 a 5. 11. Proceso para la elaboración de 2 , 6 - dicloro - 3 -hidroxibenzaldehído y 2 , 6 - dicloro - 4 -hidroxibenzaldehído , caracterizado porque consiste en la metalación de un 2 , 4 -diclorofenol o 3,5-diclorofenol protegido con una base de litio, seguido de reacción con un áster o amida de ácido fórmico y la desprotección y aislamiento de los compuestos. 12. Proceso para la elaboración de 2 , 6 - dicloro - 3 -hidroximet ilbenzaldehído y 2 , 6 -dicloro-4 -hidroximet ilbenzaldehído , caracterizado porque consiste en la metalación del alcohol 2,4-diclorobencí lico o 3 , 5 -diclorobencí lico protegido con una base de litio, seguido de reacción con un éster o amida de ácido fórmico, desprotección con un ácido o una sal de flúor y el aislamiento de los compuestos. 13. Composición, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 y adyuvantes típicos. 14. Composición f rmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 como ingrediente activo y adyuvantes farmacéuticos usuales . 15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, que están mediadas por la c-met quinasa . 16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer . 17. Método para el tratamiento del cáncer en un paciente en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque se administra a un paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02008228 | 2002-04-18 | ||
PCT/EP2003/003969 WO2003087026A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA04010195A true MXPA04010195A (es) | 2005-02-03 |
Family
ID=28799635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA04010195A MXPA04010195A (es) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6790852B2 (es) |
EP (1) | EP1499577B1 (es) |
JP (1) | JP2005522499A (es) |
KR (1) | KR100760885B1 (es) |
CN (1) | CN1289455C (es) |
AR (1) | AR039430A1 (es) |
AT (1) | ATE363463T1 (es) |
AU (1) | AU2003240452B2 (es) |
BR (1) | BR0309355A (es) |
CA (1) | CA2482544A1 (es) |
DE (1) | DE60314124T2 (es) |
DK (1) | DK1499577T3 (es) |
ES (1) | ES2286438T3 (es) |
GT (1) | GT200300087A (es) |
HK (1) | HK1078568A1 (es) |
HR (1) | HRP20040954A2 (es) |
IL (1) | IL164608A0 (es) |
MX (1) | MXPA04010195A (es) |
MY (1) | MY135477A (es) |
NO (1) | NO20044475L (es) |
NZ (1) | NZ535686A (es) |
PA (1) | PA8571001A1 (es) |
PE (1) | PE20040087A1 (es) |
PL (1) | PL372965A1 (es) |
PT (1) | PT1499577E (es) |
RU (1) | RU2320645C2 (es) |
TW (1) | TWI260984B (es) |
WO (1) | WO2003087026A1 (es) |
ZA (1) | ZA200407817B (es) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101870691A (zh) | 2002-08-19 | 2010-10-27 | 劳洛斯治疗公司 | 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途 |
US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
EP1692113B1 (en) | 2003-11-14 | 2017-09-27 | Lorus Therapeutics Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
KR100799535B1 (ko) * | 2004-02-27 | 2008-01-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2) |
ES2473597T3 (es) | 2005-05-25 | 2014-07-07 | Lorus Therapeutics Inc. | Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer |
WO2007016286A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine |
CN101198590B (zh) | 2005-08-24 | 2012-05-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 吡啶衍生物及嘧啶衍生物(3) |
JP2009529047A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
US20110053931A1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-03-03 | John Gaudino | Quinoline compounds and methods of use |
WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
CA2661333C (en) * | 2006-08-23 | 2014-08-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
US7790885B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
HUE026659T2 (en) | 2006-11-22 | 2016-07-28 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2008071451A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
WO2008079972A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer |
JP2009132660A (ja) * | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
JP2009203226A (ja) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
WO2009104520A1 (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | フェノキシピリジン誘導体の製造方法(2) |
US20110092452A1 (en) * | 2008-03-05 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer |
SI2300455T1 (sl) | 2008-05-21 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo |
KR20110068987A (ko) * | 2008-08-29 | 2011-06-22 | 제넨테크, 인크. | Vegf-비의존적 종양의 진단 및 치료 |
AU2011269788B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-12-10 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors |
EP2586443B1 (en) | 2010-06-25 | 2016-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US9334239B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
US9309247B2 (en) | 2013-03-20 | 2016-04-12 | Lorus Therapeutics Inc. | 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP6946000B2 (ja) | 2013-10-04 | 2021-10-06 | アプトース バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | がんの治療用組成物及び方法 |
MX2016012285A (es) | 2014-03-24 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf. |
PL3524595T3 (pl) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN111417395A (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-14 | 艾普托斯生物科学公司 | 用于治疗癌症的芳基咪唑 |
WO2022249192A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Broad-spectrum metastasis suppressing compounds and therapeutic uses thereof in human tumors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9509998A (pt) | 1994-12-13 | 1997-12-30 | Hoffmann La Roche | Derivados imidazol como inibidores de proteína quinase em particular egf-r tirosina quinase |
AU2023801A (en) | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dihalopropenyloxybenzene derivatives and pesticides containing the same as the active ingredient |
-
2003
- 2003-04-07 US US10/408,539 patent/US6790852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 GT GT200300087A patent/GT200300087A/es unknown
- 2003-04-15 TW TW092108660A patent/TWI260984B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 PA PA20038571001A patent/PA8571001A1/es unknown
- 2003-04-15 PE PE2003000382A patent/PE20040087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 CA CA002482544A patent/CA2482544A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 EP EP03729926A patent/EP1499577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 DE DE60314124T patent/DE60314124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 RU RU2004133760/04A patent/RU2320645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 KR KR1020047016717A patent/KR100760885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 MX MXPA04010195A patent/MXPA04010195A/es active IP Right Grant
- 2003-04-16 JP JP2003583984A patent/JP2005522499A/ja active Pending
- 2003-04-16 PL PL03372965A patent/PL372965A1/xx unknown
- 2003-04-16 DK DK03729926T patent/DK1499577T3/da active
- 2003-04-16 AR ARP030101336A patent/AR039430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 BR BR0309355-7A patent/BR0309355A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 PT PT03729926T patent/PT1499577E/pt unknown
- 2003-04-16 CN CNB038085119A patent/CN1289455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 NZ NZ535686A patent/NZ535686A/en unknown
- 2003-04-16 WO PCT/EP2003/003969 patent/WO2003087026A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-16 ES ES03729926T patent/ES2286438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 MY MYPI20031436A patent/MY135477A/en unknown
- 2003-04-16 AU AU2003240452A patent/AU2003240452B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 AT AT03729926T patent/ATE363463T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-18 US US10/848,611 patent/US6946471B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-28 ZA ZA200407817A patent/ZA200407817B/xx unknown
- 2004-10-12 HR HR20040954A patent/HRP20040954A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 IL IL16460804A patent/IL164608A0/xx unknown
- 2004-10-20 NO NO20044475A patent/NO20044475L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 HK HK06101104A patent/HK1078568A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA04010195A (es) | 2-(2,6-diclorofenil)-diarilimidazoles. | |
MXPA06003698A (es) | Nuevos derivados de imidazol y su uso como agentes farmaceuticos. | |
IE893881L (en) | Cyclic ether derivatives | |
US5132328A (en) | Alcohol and ether derivatives | |
IE893300L (en) | Pyridyldioxanes | |
EP3354653A1 (en) | Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof | |
US7144889B2 (en) | Triarylimidazoles | |
NO861867L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksensyrer. | |
CN100436450C (zh) | 三芳基咪唑 | |
KR20070032051A (ko) | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 | |
US5214069A (en) | Alcohol and ether derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |