KR20050005451A - 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 - Google Patents
2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050005451A KR20050005451A KR10-2004-7016717A KR20047016717A KR20050005451A KR 20050005451 A KR20050005451 A KR 20050005451A KR 20047016717 A KR20047016717 A KR 20047016717A KR 20050005451 A KR20050005451 A KR 20050005451A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- imidazole
- dichloro
- api
- yield
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 2,3-epoxy-1-propyl Chemical group 0.000 claims description 1785
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 368
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 WWFRBIPLCLSKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl KXRPJEJYDMNMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PLSBLWXOKQLJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JDTZZOXWEJEADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 3
- VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VSNNLLQKDRCKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 704
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 358
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 76
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 60
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 23
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 23
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- XMNREZSXQPVNJR-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-ylamino)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CNC1=CC=CC=N1 XMNREZSXQPVNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VPWARUVASBJSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWKZUNXEWSNXOC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OCC1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CFCHGJIJMJDHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SPPJORDMIFTUHU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(CO)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 SPPJORDMIFTUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethylsulfanylmethyl)benzaldehyde Chemical compound OCCSCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 IGBQWZSPHVFPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 POOLFTKUDSIJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQZHULVUBHVTNG-UHFFFAOYSA-N ClC1(C(C=O)C(=CC=C1)Cl)S(=O)C Chemical compound ClC1(C(C=O)C(=CC=C1)Cl)S(=O)C BQZHULVUBHVTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-(methoxymethoxy)-n-methylbenzamide Chemical compound COCOC1=CC=CC(C(=O)N(C)OC)=C1 HPQHSSDPBVLOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-formylphenyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FDSWFODJKQUCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDKSACKGCFKERW-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-formylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 ZDKSACKGCFKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCLFCSXLCCJBKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(1,4-dihydroxybutan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC(=C1)OC(CCO)CO)Cl LCLFCSXLCCJBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound OCC(O)COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 DJUPVTWYLXMIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 FTUYQZQDHXQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PZDMKQDLXQBSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 YGSPQRZKTFUKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 PSBWPCLUVGDBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C=S)C(Cl)=C1 MKYFBCBLYZWOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound CN1CCN(CCCN)CC1 RGUABPVONIGVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEKLISROHBMKQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenyl)methoxy]-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ZEKLISROHBMKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PIEZXKIADRCNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IIWHRRXAJKWKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(I)=C1 ROGHWIPFADBJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2,6-dichloro-1-(2-morpholin-4-ylethyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CN)=CC(Cl)C1(C=O)CCN1CCOCC1 VHNVFLOGZQOVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CC(Cl)=C1C=O PMQHPGGWLNSRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-tert-butylsilyloxy-3-methylbutan-2-yl]oxy-2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC(=C1)OC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C)Cl DBAJPEDPEXMZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,3-dimethoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(OC)=C1 JDENWUHDRFDORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHUOAIXJPPMULP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LHUOAIXJPPMULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DSUFRPVVBZLHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKOFIIANQMQGO-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylphosphorylmethoxy)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CP(COC1=CC(=CC(=C1)C(=O)Cl)C(=O)Cl)(C)=O YCKOFIIANQMQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- XGYLVMSDGRMXIO-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C=1C=C(OCC#N)C=C(C1)C(=O)Cl Chemical compound ClC(=O)C=1C=C(OCC#N)C=C(C1)C(=O)Cl XGYLVMSDGRMXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 DTVUIOFLSPLWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,4-dimethyl-3-phenylmethoxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 RRYWWCGZMQSYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-methylsulfanylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC(SC)=C1 OLUVHIOXLODFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-tri(propan-2-yl)silyloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 OHHOHXSLRJBSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-4-phenyl-1h-imidazol-5-yl]pyrimidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2N=CN=CC=2)N1 ZADUKTYNDBDSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCN XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RERIKHVPXKEGRT-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RERIKHVPXKEGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MTRLPHHIFJSNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-HXUWFJFHSA-N (2r)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@@H](O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XVHQNCBPFNJVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 OPTBLIYAMCHJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CN SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C BICVCKKJDDTEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGBEAONBPBMW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 RRHGBEAONBPBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl JXARXZHVUFWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BWKZUNXEWSNXOC-VIFPVBQESA-N 2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1COC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 BWKZUNXEWSNXOC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]benzaldehyde Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=C1 JKNRWLSKNLGFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(C#N)C(Cl)=C1 MADGWOCVYGHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJKIUVXXQXJFO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=NN=CN1 GQJKIUVXXQXJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNWGSSVJMXOTP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN1CCOCC1 XXNWGSSVJMXOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)OCCN BLMLZYILSIZQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN MIOZXHSALLZYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenyl]ethynyl-trimethylsilane Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 HOVOFSDGXHEPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNMTIFXXKVTKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CSCCO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 OJNMTIFXXKVTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSBOOGCJQDNFS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1F NFSBOOGCJQDNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHHWVJNZNRONY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 WSHHWVJNZNRONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical compound CN=C(N)NN=O DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAZALCVKRKQHU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 ONAZALCVKRKQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLZZDHDIZWXMI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-iodophenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 QZLZZDHDIZWXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBADRFUFDNPLIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-methylsulfanylphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)O)Cl)C=1N(C(=C(N1)C1=CC(=CC=C1)SC)C1=NC(=NC=C1)SC)O DBADRFUFDNPLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 UFBVLBRANFAHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHHLRSLOXQWFQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 RSHHLRSLOXQWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLNDXKIOVCEBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 AQLNDXKIOVCEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUYOWUDEULJRM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(3-ethynylphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C)O)=N1 MHUYOWUDEULJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNBQOXJKHUEGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 VSNBQOXJKHUEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYFFAYJIWRND-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 MYYYFFAYJIWRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 SBDLOVPEEGXXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQWLORBOSWDGW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC=1N=CNN=1 XGQWLORBOSWDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTTQBQLTBUGHCD-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=CC=CC=N1 QTTQBQLTBUGHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 WXUFRQHXBQIVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRLQKBPBRTAIF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)phenyl]-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-4-yl]phenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(O)C=CC=2)O)=N1 HIRLQKBPBRTAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYIDRKSALIRRU-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCC(O)CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 MRYIDRKSALIRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTELTOREECFDBC-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 DTELTOREECFDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUBHOLGHXMYGR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=S)=C1 KUUBHOLGHXMYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CISXCTKEQYOZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYCFCLPOLKLII-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(SC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 CUYCFCLPOLKLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 DHAXSHPHBLRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfinylphenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)=O)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 ORHKOCXRXFRHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(=CC=3Cl)S(C)(=O)=O)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 RMCDPSRIOVCPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-iodophenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 GDVUUANBLGOZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHCGTCOFNBFSO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-methylsulfanylphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 DSHCGTCOFNBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-methylsulfanylphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfinylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)=O)=C1 AMTDRMXPNLCIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 SLSDCDGNSDPRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEIAJBFOMBBKY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-(4-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=CC=2)O)=N1 JYEIAJBFOMBBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HWVDVHYANXNINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 UNDJICABVJKQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dichlorophenyl)-5-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 GMNZNLOUJXWTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSZBTWYRKDYDI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-(dimethylphosphorylmethoxy)phenyl]-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCP(C)(C)=O)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BWSZBTWYRKDYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCC4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGIUGRZAQZUSU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-[3-(methoxymethoxy)phenyl]imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 UPGIUGRZAQZUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AGEQEHTXRCMLRG-DEOSSOPVSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxy-5-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OC[C@@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 AGEQEHTXRCMLRG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 4-[2-[2,6-dichloro-4-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OC[C@@H]4OC(C)(C)OC4)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1OC QETBRFIEWQZSMJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XEICNSJKOINFJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]-3,5-dichlorophenol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(O)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 XEICNSJKOINFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 DMEOZAZNXGDMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-bromophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(2-methoxyethoxymethoxy)phenyl]-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(OCOCCOC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 QBBZLALBLLYCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 ALMCAQBQIYLKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BPFQDLTZFJRDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxyimidazol-4-yl]-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 IVSIJXARCWLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIUWDGUBPXTKBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl OIUWDGUBPXTKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C)=N1 UCERVHYBSTYCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100459438 Caenorhabditis elegans nac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- VUJDYRFCGSUQQX-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-iodophenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(I)C=CC=2)O)=N1 VUJDYRFCGSUQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-(3-methylsulfanylphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 BQJZKOACBXHKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXMNFFZCKIDSG-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 LEXMNFFZCKIDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJQWNBESYERBE-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 KZJQWNBESYERBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIMSOOAQHFGCZ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-[3-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C[Si](C)(C)C)O)=N1 QTIMSOOAQHFGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(3-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Cl)C=CC=2)O)=N1 LTRJMFQIXBUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZKMCNVTPBTEKR-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(3-ethynylphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(C=CC=2)C#C)O)=N1 MZKMCNVTPBTEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 RFLLNZGNOHYKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(Cl)=CC=2)O)=N1 NDKPILLNOBBQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-fluoro-3-phenylmethoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=CC=2)O)=N1 ALKMYPPGXOZPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAABPVBODYVKJ-UHFFFAOYSA-N [3,5-dichloro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)O)=N1 NFAABPVBODYVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWLOOSZBZNOHO-UHFFFAOYSA-N [3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(COS(C)(=O)=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C WLWLOOSZBZNOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]-3,5-dichlorophenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CO)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(Br)C=CC=2)O)=N1 PAKNDETYMAPDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003508 chemical denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CCl VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=CC(OCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCOC)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 CULDTLIZZFVWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methylsulfanyl]acetate Chemical compound ClC1=CC(CSCC(=O)OCC)=CC(Cl)=C1C(N1O)=NC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=C1C1=CC=NC(SC)=N1 HILCMBYTPJWSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=COC=1 XNABHFLZYMCJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-4-[3-(methoxymethoxy)phenyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazol-2-yl]phenoxy]acetate Chemical compound COCOC1=CC=CC(C2=C(N(O)C(C=3C(=CC(OCC(=O)OC)=CC=3Cl)Cl)=N2)C=2N=C(SC)N=CC=2)=C1 HVPPEZXXAFTTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJJQNKWLPPNKB-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxypropyl)pyridin-2-amine Chemical compound COCCCNC1=CC=CC=N1 QQJJQNKWLPPNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(CNCCN4CCOCC4)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 GNPHRYPUBFKSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000011340 peptidyl-tyrosine autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCN ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNFNNLRDOXEQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-[3,5-dichloro-4-[1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-4-(3-phenylmethoxyphenyl)imidazol-2-yl]phenoxy]propoxy]-dimethylsilane Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2N(C(C=3C(=CC(OCC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=3Cl)Cl)=NC=2C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)O)=N1 UYNFNNLRDOXEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
암 및 암 관련 질병을 치료하기 위한 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 유용한 치료제:
Description
ATP 의 γ-포스페이트의 단백질 기체의 티로신 잔기로의 이동을 촉진하는 효소인 단백질-티로신 키나제 (PTK) 는 세포 증식 및 분화를 제어하는 신호 경로의 중요한 성분이다. PTK 는 2개의 큰 부류, 즉 수용체 티로신 키나제 (RTK) 및 비수용체 티로신 키나제 (NRTK) 로 세분될 수 있다. RTK 는 원형질막을 관통하고, 리간드를 결합하는 세포외 영역, 및 촉매 활성 및 조절 서열을 갖는 세포내 부분을 포함한다. 간세포 성장 인자 수용체 c-met 와 같은 대부분의 RTK 는 단일 폴리펩티드 사슬을 가지며 리간드의 부재에서 단독중합성이다. RTK 의 외부 부분에 결합하는 리간드는 세포질 부분에 있는 특이 티로신 잔기의 자가인산화로 귀결되는 단독중합체성 수용체의 이량체화의 원인이 된다 [재검토를 위한 참조: Blume-Jensen, P., 및 Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S.R., 등, J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., 등, Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23)]. 통상적으로, 티로신 자가인산화는 수용체의 고유 촉매 키나제 활성을 자극하거나 포스포티로신 인식 영역, 예컨대 SH2 (Src homology 2) 영역 또는 PTB (포스포티로신 결합) 영역을 포함하는 하류 신호 단백질을 위한 모집 부위를 발생시킨다.
단백질 티로신 키나제는 세포 반응의 원인이 되는 세포내 신호 형질도입 경로, 예컨대 증식, 세포사멸 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 이들 효소는 암세포 증식, 전이, 혈관신생 및 세포사멸 촉진을 막기 위한 신규 치료술의 개발을 위한 제1 목표로 되었다. 임상 개발에서 최대한 진전된 방책은 표적 성장 인자 수용체 티로신 키나제에 대한 단일세포 유래 항체의 사용이다. 그러나, 작은 분자 티로신 키나제 저해제의 사용은 단일세포 유래 항체에 대한 중요한 이론적인 이점을 갖는다. 작은 분자 저해제는 더 나은 조직 침투를 가질 수 있고, 세포내 표적 및 돌연변이 표적에 대한 활성을 가지며, 구강 생체이용률을 가지도록 계획될 수 있다. 몇개의 주도적인 화합물은 EGFR, 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 및 bcr-abl 와 같은 표적에 대한 유망한 활성을 보여준다.
간세포 성장 인자 수용체 c-met는 먼저 NIH 3T3 마우스 섬유아세포를 변형시키기 위해 활성으로 N-메틸-N'-니트로소구아니딘 처리 인간 종양형성 육종 세포주 (MUNG-HOS) 에서 활성 종양형성 유전자로서 증명되었다. c-met 암원유전자 (7번 염색체 상에 위치함) 에 의해 코딩된 수용체는 190 kDa 의 αβ착체에서 145 kDa(β) 사슬에 연결된 50 kDa(α) 사슬 디술파이드로 이루어진 2개의 사슬 단백질이다. α사슬은 세포 표면에 노출되지만, β사슬은 세포막을 관통하고, 세포내 티로신 키나제 영역을 갖는다. 이 세포내 티로신 키나제 영역의 존재는 세포 표면 분자의 수용체 티로신 키나제 (RTK) 부류의 멤버로서 c-met 그룹을 만든다.
산란 인자(SF)로서 또한 공지된 간세포 성장 인자 (HGF) 는 상이한 세포 및 조직에서 다양한 반응을 이끌어 내는 다기능성 시토킨이다. 그의 초기 발견 및 특성 HGF/SF 는 특히 암 발생 및 진전에서의 역할에 대하여 철저한 연구의 대상이기 때문에, 많은 증거는 이제 종양발생, 암 침입 및 전이의 조절제로서 역할을 겨냥한다 [재검토용 참조: Herynk, M.H, 및 Radinsky, R., In Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang, W., 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999) 209-248; Longati, P., 등, Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G., 등, CytoGrowth Factor Rev.13 (2002) 41-59; Parr, C., 및 Jiang, W.G., Histol. Histopatho1.16 (2001) 251-268].
HGF/SF 는 성숙한 c-met 수용체 β사슬의 티로신 인산화와 관련되고 야기한다. 그와 같은 일은 SH 영역을 포함하는 세포내 신호 단백질, 예컨대 PLC-γ, Ras-GAP, PI-3 키나제 pp6Oc-src및 GRB-2 Socs 착체의 활성 수용체로의 결합을 촉진하는 것으로 생각된다. SH2 함유 단백질 각각은 신호 포스포펩티드의 상이한 부분을 활성화하고, 따라서 세포 내의 상이한 반응을 야기할 수 있다.
c-met 돌연변이는 유전성 및 돌발성 인간 젖꼭지 모양의 신장 암종에서 잘묘사되었고, 난소 암, 유아 간세포 암종, 전이성 머리 및 목 비늘모양 세포 암종, 및 위암에서 보고되었다. c-met는 또한 작지 않은 세포 폐암 및 작은 세포 폐암 세포 모두에서, 가슴, 결장 및 전립선 암에서 과발현된다. c-met는 다양한 종양의 발암에서 중요한 역할을 하는 것으로 보이기 때문에, 각종 저해 전략은 치료적 표적 상기 수용체 수용체 티로신 키나제에 적용되었다.
종양 성장 및 침투를 억제하기 위한 단백질-티로신 키나제 c-met를 억제하는 유용성은 많은 문헌 예비임상 실험에 나타나 있다 [예를 들어: Abounader, R., 등, J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J., 등, Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D., Cancer Res. 61 2001) 7518-7524; Wang, R., 등, J. Ce11 Biology 153 (2001) 1023-1033].
WO 96/18626 은 2-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸 (실시예 5, 6 및 55) 의 유도체인 티로신 키아제 및 c-met 키나제의 억제제를 기재하고 있다. 그러나, 상기 억제제는 불리한 시토크롬 P450 상호작용, 및 낮은 생체이용률과 같은 어떤 바람직하지 못한 물리적 성질을 보여준다.
이제, 본 발명에 따른 2-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸은 이들 불리한 점을 피하고 단백질-티로신 키나제 저해제로서 향상된 성질을 보여준다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; 또는 기 A1-Q 이고;
A1는 C1-C3-알킬렌 기를 나타내고;
Q 는 OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4또는 할로겐이고;
R1는 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 기 A1-Q1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기를 나타내는 경우, Q1은 히드록시 또는 NR3R4이고;
R2는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1이고;
R3, R4는 독립적으로 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 메틸 기에 의해 임의 치환되고 독립적으로 N 또는 O 로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;
Y 는 수소 또는 기 A2-R 이고;
A2는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 히드록시에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C5-알킬렌이고;
R 는 히드록시; 선형 또는 분지형 C1-C6-알콕시; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; t-부톡옥시카르보닐아미노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 트리아졸릴; 시아노; 피페리디노; 1-피롤리디닐; 모르폴리노; 4-메틸피페라진-1-일; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-카르복실페닐; 푸란-3-일; 티오펜-2-일 또는 3-메틸티오펜-2-일을 나타내고;
Z 는 할로겐; 히드록시; 알릴록시; 메틸; C1-C5-알콕시; 메톡시메톡시; (2-메톡시에톡시)메틸록시; 메틸티오; 에톡시메톡시; 메틸렌디옥시; 에티닐; 트리메틸실릴에티닐 및 벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 나타냄].
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물의 c-met 저해로 인하여 약학적 및 항종양발생 활성은 특히 이미다졸 고리의 2위치에서 2,6-디클로로페닐 잔기의 존재에 의해 제공된다는 것을 발견했다.
본 발명은 신규 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 단백질-티로신 키나제 저해제, 특히 c-met 키나제의 저해제이고, 따라서, 암의 치료를 위한 탁월한 치료술이다. 본 발명은 또한 암 및 암 관련 질병의 치료를 위한 활성제로서 상기 신규 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
R1, R2, R3, R4및 A2에 대한 바람직한 C1-C6-알킬 기는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
Q1, R 및 Z 에 대한 바람직한 C1-C6-알콕시 기는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시이다.
R3및 R4에 의해 형성된 바람직한 고리계는 함께 1-피롤리디닐-, 피페리디노-, 모르폴리노- 또는 4-메틸피페라진-1-일을 나타낸다.
바람직하게는 X = A1-Q 는 -CH20H 또는-CH2-CH2-OH 를 나타낸다.
바람직하게는 X = -O-A1-Q1는 -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CN 이다.
Y = A2-R 에 대한 바람직한 기는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; (CH2)3COOH; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 3-히드록시-1-페닐프로필; 3-tert-부틸옥시에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-트리아졸-1-일)에틸; 3-(1,2,4-트리아졸-3-일)프로필이고;
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
바람직하게는 상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재하지만, 상기 치환기 Z 는 바람직하게는 3- 또는 4위치에 존재한다. Z 가 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시 기를 나타내면, Z 는 바람직하게는 3위치에 존재한다.
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직한데, Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시; 3-(2-메톡시에톡시)메틸록시; 3-메틸티오; 3-에톡시메톡시; 3,4-메틸렌디옥시 또는 3-벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기인 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다:
X 는 수소; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; 또는 기 CH2-Q 이고;
Q 는 OH; NR3R4또는 NHCH2CH2NR3R4이고;
R1는 수소; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 기 A1-Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;
Q1는 시아노; 카르복실; 카르복사미드; -CO-NR3R4이고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기인 경우에, 또한 히드록시 또는 NR3R4일 수 있고;
R3,R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 2-모르폴리노에틸로 이루어진군으로부터 선택되고, 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;
Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시 페닐프로필; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2N(CH3)2; (CH2)2(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2또는 (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2를 나타내고;
Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 3-벤질옥시 (이는 할로겐으로 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재한다.
또한, 하기인 화학식 (I) 의 화합물이 특히 바람직하다.
X 는 수소; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; 또는 기 CH2-Q 이고;
Q 는 OH; NR3R4또는 NHCH2CH2NR3R4이고;
R1는 수소; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸 또는 기 A1-Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;
Q1는 시아노, 카르복실을 나타내고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기를 나타내는 경우, 또한 히드록시 또는 NR3R4일 수 있고;
R3,R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;
Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 또는 3-(피롤리딘-1-일)프로필이고;
Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 3-벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시 또는 시아노이고;
상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재한다.
비제한적인 예 H1.1.1 ∼ H17.3.5 에 의해 정의 되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
식 (I) 은 2-(2,6-디클로로페닐)-5-페닐-4-(4-피리미딘-4-일)-lH-이미다졸의 호변이성질체인 2-(2,6-디클로로페닐)-4-페닐-5-(4-피리미딘-4-일)-lH-이미다졸이다. 호변이성질체 모두는 동일한 구조를 나타내고, 그의 명명법은 교환적으로 사용될 수 있고, 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서 존재할 수 있고, 개별적인 부분입체이성질체로서, 광학 이성질체를 포함하는 모든 가능한 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물은 (VI) 또는 (VII) 의 화합물을 아민 Y-NH2(여기서, X, Y 및 Z 는 상기의 정의와 동일함) 와 80 -180 ℃ 범위의 온도에서 반응시키고, 그 다음 상기 화합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는 상기 아민의 화학양론적 양 또는 과량을 사용한다. 반응은 용매의 부재에서 또는 용매, 예컨대 디옥산, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈 또는 톨루엔에서 수행될 수 있다.
식 (VI) 및 (VII) 의 화합물은 식 (V) 에 의해 기재된 티오에테르의 술파이드 기의 산화에 의해 얻을 수 있다. 식 (VI) 의 술폭시드를 얻기 위해, 산화는바람직하게는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행된다. 식(VII) 의 술폰을 합성하기 위해 oxoneTM을 사용하는 것이 바람직하다.
하기 식 (V) 의 티오에테르는 식 (IV) 의 화합물의 N-탈산소화로 얻을 수 있다:
이 반응은 바람직하게는 트리에틸아민의 존재에서 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 수행된다 (Chem. Pharm. Bu11.1981, 29, 3145). 대안적으로, 이 환원은 디메틸포름아미드 중 트리에틸포스파이트의 사용으로 달성될 수 있다.
식 (IV) 의 화합물은 식 (III) 의 화합물을 식 (II) (여기서, 치환기 X 및 Z 는 상기에서 정의한 바와 동일함) 의 화합물과 반응시켜서 얻을 수 있다. 이 반응은 축합 반응이고, 바람직하게는 암모니아의 존재에서 다른 알데히드에 대해 공지된 방법을 사용하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 상기 방법에 기재된 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 식 (II) (여기서, 치환기 X 는 상기의 정의와 동일함) 의 화합물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 식 (II) 의 화합물이다:
[식 중,
X 는 OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2또는 CH2-Q 이고;
Q 는 OR1; SR2;SOR2; S02R2; NR3R4; NH-CH2-CH2NR3R4또는 할로겐을 나타내고;
R1은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸; 트리플루오로메틸술포닐; 트리메틸실라닐; 트리이소프로필실라닐; t-부틸디메틸실라닐; 페닐디메틸실라닐; 1,3-디-t-부틸디메틸실라닐옥시-2-프로필; 3-t-부틸디메틸실라닐옥시-2-t-부틸디메틸실라닐옥시메틸-1-프로필 또는 기 A1-Q1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;
Q1은 시아노; 카르복실; COOCH3; COOCH2CH3를 의미하고;
R2는 C1-C6-알킬; CH2-COO-CH2-CH3; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2-히드록시-1-에틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1이고;
R3, R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 2-모르폴리노에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;
단, X = OR1는 OH 또는 O-알릴은 아님].
바람직하게는 상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재한다.
2,6-디클로로벤즈알데히드는 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 귀중한 중간체이다. 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드는 선행기술에 공지되어 있다. 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드는 3-히드록시벤즈알데히드로부터 합성되지만 (Eur. J. Med. Chem.1993, 28, 103-115), 이는 독성이 높은 염소 가스의 사용을 필요로 하고, 과산화로 인해 상기 생성물이 생긴다. 본 발명 (실시예 A2) 에 기재된 절차는 이들 불리한 점을 피한다. 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드는 Reimer-Tiemann 반응 (J. Med. Chem.1988, 31, 7283) 또는 브롬화/Grignard 서열 (WO 01/44154) 에 의해 3,5-디클로로페놀로부터 제조될 수 있다. Reimer-Tiemann 절차는 매우 낮은 수율 (< 4%) 로 인해 경제적인 제조를 허용하지 않고; 또한, 클로로포름의 필수 사용은 상당한 생태학적 문제를 일으킨다. 브롬화/Grignard 서열을 통한 다른 공지된 반응은 브롬에 의한 화학양론적 브롬화 및 페놀을 보호하기 위한 독성 클로로메틸 메틸 에테르의 사용을 포함하는 총 4단계를 필요로 한다. 또한, 총수율은 단지 40 % 이다.
본 발명은 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드의 향상된 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 리튬 염기에 의한 보호된 2,4-디클로로페놀 또는 3,5-디클로로페놀의 금속화, 그 다음, 포름산의 에스테르 또는 아미드와 반응, 및 상기 화합물의 탈보호 및 분리를 특징으로 한다. 적합한 리튬 염기는 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드이고, 부틸리튬이 바람직하다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄이고, 테트라히드로푸란이 바람직하다. 금속화 단계는 -100 ℃ ∼ -60 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ ∼ -70 ℃ 에서 수행된다. 적합한 보호 기는 트리이소프로필실라닐, t-부틸디메틸실라닐 또는 페닐디메틸실라닐이고, 트리이소-프로필실라닐이 바람직하다. 포름산의 적합한 유도체는 메틸포르메이트, 에틸포르메이트, 디메틸포름아미드 또는 N-포르밀피페리딘이고, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 이 절차는 또한 본 발명에 따른 2,6-디클로로-3-히드록시메틸벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드의 제조에 적용될 수 있다.
상기의 명세서에 기재된 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적 효과 및 화학식 (I) 의 화합물의 성질을 유지하는 종래의 산 부가 염 또는 또는 염기 부가 염을 의미하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래한 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유래한 것을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 암모늄, 포테슘, 소듐, 및 4차 암모늄 히드록시, 예컨대, 테트라메틸암모늄 히드록시로부터 유래한 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 의약) 의 염으로의 화학 변성은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 얻기 위해 약학적 화학자에게 공지된 기술이다 (참조, 예를 들어, H Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제6판, (1995), pp.196 및 1456-1457).
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 의약으로서 예를 들어 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 서스펜션 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로 예를 들어 좌제 형태로 비경구적으로 예를 들어 주사 용액 형태로 투여되는 것이 효과적일 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 약학적 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐요 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 부분 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 본성에 따라, 담체는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제용 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방, 부분 고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학적 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키는 염, 버퍼, 마스킹제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 의약은 또한 본 발명의 목적이고, 그의 제조 방법은 화학식 (I) 의 1종 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요하다면 1종 이상의 다른 치료적 유용한 물질을 생약 투여 형태에 1종 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 도입함을 포함한다.
티로신 키나제 저해제로서의 그의 활성, 바람직하게는 c-met 키나제 때문에, 화학식 (I) 의 화합물은 c-met 수용체 및 관련 키나제 수용체의 향상된 발현에 부합하는 암 및 다른 질병의 치료를 목적으로 하는 치료제의 유용한 성분이다. 화학식 (I) 의 화합물은 통상 0.5 nM ∼ 5 μM 의 IC50을 갖는 c-met 키나제의 인산화 활성을 막는다.
따라서, 본 발명에 따란 화합물의 복용량은 넓은 범위 내에서 변할 것이고 각 특정 경우에서 개개의 필요조건에 부합되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우에, 성인 복용량은 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.01 mg ∼ 약 1,000 mg/1일의 범위에서 변할 수 있다. 1일 복용량은 한꺼번에 또는 나누어서 투여될 수 있고, 또한 상한은 징조가 보일 때 초과될 수 있다.
하기 실시예 및 제제는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
치환 2,6-디클로로벤즈알데히드의 합성
실시예 A1
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A1)
3,5-디클로로트리이소프로필실릴옥시벤젠 (A1.1) 의 제조
75 ml 건조 CH2C12중 4.08 g (25 mmol) 3,5-디클로로페놀 및 6.70 g (62.5 mmol) 2,6-루티딘의 교반 용액에 9.96 g (32.5 mmol) 트리이소프로필실릴트리플레이트를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 상기 온도에서 교반했다. 물 (15 ml) 로 가수분해한 후, 유기 층을 포화 NaC1 로 세정하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발 건조했다. 용출액으로서 이소-헥산을 사용하는 실라가켈 상의 조(粗) 생성물의 크로마토그래피로 정량적 수율로 무색 오일로서 A1.1 을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 1.03-1.15 (m, 18H, CH3); 1.16-1.35 (m, 3H CH); 6.73-6.80 (m, 2H, CH방향족); 6.92-6.98 (m, 1H, CH방향족)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 12.7 (CH); 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CH방향족); 135.2, 157.4 (C방향족)
스케일-업(scale-up)
3.0 ℓ건조 CH2C12중 200 g 3,5-디클로로페놀 및 330 ml 2,6-루티딘의 용액에 400 g 트리이소프로필-실릴트리플레이트를 0 ℃ 에서 1시간 이내에 첨가하고,혼합물을 추가 3시간 동안 상기 온도에서 교반했다. 1.0 ℓ물로 가수분해한 후, 유기 층을 포화 NaC1 로 세정하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발 건조했다 (70 ℃/80 mbar). 잔기를 석유 에테르에서 취하고, SiGel 를 통해 여과하여 360 g (92%) A1.1 을 무색 고체로서 수득했다.
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A1) 및 2,6-디클로로-4-트리이소프로필실릴옥시-벤즈알데히드 (A1.2) 의 제조
n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 9.4 ml, 23 mmol) 의 용액을 건조 THF (30 ml) 중 7.49 g (23 mmol) A1.1 의 교반 용액에 질소 하에서 -67 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 45분 동안 -78 ℃ 에서 교반한 후, 2.14 g (29 mmol) 건조 디메틸포름아미드를 -65 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 -10 ℃ 로 상승시켰다. NaC1-포화 2 N HC1 (25 ml) 로 가수분해한 후, 상들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기에 헥산 (20 ml) 을 첨가하고, 침전된 A1(4.37 g, 23 mmol) 를 여과 제거하고, 헥산 (5ml) 으로 세정했다. m.p. 229-230 ℃.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ= 6.94 (s, 2H, CH방향족); 10.25 (s, 1H, CH=O), 11.46 (s(br), 1H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ= 117.0 (CH방향족); 120.7, 137.8, 162.1 (C방향족); 187.2 (CH=O)
소량의 2,6-디클로로-4-트리이소프로필실릴옥시벤즈알데히드 (A1.2) 를, SiGel 상의 칼러 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 20:1) 로 모액으로부터 이소-헥산을 분리했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 1.05-1.17 (m, 18H, CH3); 1.19-1.39 (m, 3H, CH); 6.88 (s, 2H, CH방향족); 10.41 (s, 1H, CH=O)
1C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 12.7 (CH); 17.9 (CH3); 121.5 (CH방향족); 123.4, 138.9, 160.4 (C방향족); 187.9 (CH=O)
페놀 히드록시 기의 탈보호는 THF 중 n-BU4NF 및 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 1:1) 에 의한 정제를 사용하는 표준 절차에 의해 달성될 수 있다 (참조, 실시예 A3).
스케일-업
2.6 ℓ건조 테트라히드로푸란 중 360 g A1.1 의 용액에 440 ml n-BuLi (헥산 중 2.7 M) 를 질소 하에서 -65 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 2시간 동안 -70 ℃ 에서 교반한 후, 120 ml 건조 디메틸포름아미드를 -65 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 밤새 상승시켰다. 700 ml 4 M HC1 의 첨가 후, 혼합물을 격렬히 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 상들을 분리하고 (고형 NaC1 의 첨가는 필요할 수 있음), 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 환원했다. 톨루엔/테트라히드로푸란으로부터 침전물의 재결정화로 154 g (70%) A1 을 수득했다.
실시예 A2
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A2)
2,4-디클로로트리이소프로필실릴옥시벤젠 (A2.1) 의 제조
실시예 A1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 2,4-디클로로페놀로 개시하여 정량적 수율로 무색 오일로서 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 1.07-1.18 (m, 18H, CH3); 1.20-1.40 (m, 3H CH); 6.82 (d, 8.8 Hz, 1H, CH방향족); 7.07 (dd, 8.8 Hz, 2.5Hz, 1H, CH방향족); 7.34 (d, 2.5Hz, 1H, CH방향족)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 13.0 (CH); 18.0 (CH3); 120.8 (CH방향족); 125.9 (C방향족); 126.2 (C방향족); 127.6, 130.1 (CH방향족); 151.0 (C방향족)
2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (A2) 의 제조
실시예 A1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A2.1로 개시하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ= 7.19 (d, 8.8 Hz, 1H, CH방향족); 7.39 (d) 8.8 Hz, 1H, CH방향족); 10.33 (s, 1H, CH=O), 10.92 (s (br), 1H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ= 121.1 (CH방향족); 121.9, 123.8 (C방향족); 130.2 (CH방향족); 131.6 (CH방향족); 153.5 (C방향족); 190.5 (CH=O)
실시예 A3
2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드 (A3)
3,5-디클로로(트리이소프로필실릴옥시메틸)벤젠 (A3.1) 의 제조
실시예 A1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3,5-디클로로벤질 알콜로 개시하여 정량적 수율로 무색 오일로서 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= δ= 0.96-1.25 (m, 21H, i-Pr); 4.78 (s, 2H, OCH2); 7.23 (s, 2H, CH방향족)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 12.1 (CH); 18.1 (CH3); 64.0 (OCH2); 124.2, 127.0 (C방향족); 134.9) 145.3 (C방향족)
2,6-디클로로-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)벤즈알데히드 (A3.2) 의 제조
실시예 A1 와 유사한 반응을 수행하지만, A3.1 로 개시하고 수성 HC1 대신에 빙수로 가수분해하여 얼음 정치 상에서 고체인 무색 오일로서 표제 화합물을 수득했다 (용출액: 이소-헥산/에틸 아세테이트 20:1).
1H-NMR (2.50 MHz, CDC13) δ= 1.03-1.28 (m, 21H, i-Pr); 4.82 (s, 2H,OCH2); 7.37 (s, 2H, CH방향족); 10.48 (s, 1H) CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 12.0 (CH); 18.1 (CH3); 63.6 (OCH2); 126.8 (C방향족H); 128.6, 137.2,149.0 (C방향족); 188.8 (CH=O)
스케일-업
220 ml 건조 테트라히드로푸란 중 70 g A3.1 의 용액에 131 ml n-BuLi (헥산 중 1.6 M) 를 질소 하에서 -70 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. -75 ℃ 에서 45분 동안 교반한 후, 28 ml 건조 디메틸포름아미드를 -65 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 추가 30분 동안 -75 ℃ 에서 교반한 다음, 3시간 이내에 0 ℃ 로 상승시켰다. 0 ℃ 에서 2시간 후, 150 ml 빙수 및 150 ml 에테르를 첨가했다. 상들을 분리하고, 수성 층을 100 ml 에테르로 추출했다. 조합된 유기 층을 수성 NaC1 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 얼음 상체 정치시 고체이고 수율이 73 g (95%) 인 A3.2 를 담갈색 오일로서 수득했다.
2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드 (A3) 의 제조
426 mg (1.2 mmol) A3.2 (426 mg, 1.2 mmol) 를 건조 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 용해시키고, n-BU4NF (1.3 ml, THF 중 1 M, 1.3 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반했다. 진공에서 농축한 후, 134.0 mg A3 를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소헥산/에틸 아세테이트 2:1) 로 분리하여 무색 고체로서 수득했다.m.p.109-110 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC12) δ= 1.99 (t, 4.4 Hz, 1H, OH); 4.74 (d, 4.4 Hz, 2H, OCH2); 7.40 (s, 2H, CH방향족); 10.48 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 63.4 (OCH2); 127.5 (C방향족H); 129.2, 137.4, 147.9 (C방향족); 188.7 (CH=O)
스케일-업
1100 ml 에탄올 중 65 g (0.18 mol) A3.2 의 용액에 50 ℃ 에서 180 ml 0.25 N HC1 를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 85 ℃ 에서 교반했다. 에탄올을 진공에서 제거한 다음, 생성물이 침전한다. 700 ml 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1) 를 첨가하고, 유기 층을 물 및 수성 NaC1 로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용액을 약 100 g 으로 줄이고, 200 ml 따뜻한 석유 에테르를 첨가하고, 곧 50 ℃ 이하로 따뜻하게 했다. 실온에서 밤새 정치한 후, 침전된 A3 를 여과 제거하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1) 로 세정했다. 수율: 24.3 g (66%). 칼럼 크로마토그래피에 의한 모액의 정제로 또 다른 4 g A3 을 수득했다.
실시예 A4
메틸(3,5-디클로로 포르밀페녹시)아세테이트 (A4) 의 제조
6 ml 건조 아세톤 중 382 mg (2.0 mmol) A1, 337 mg (2.2 mmol) 메틸 브로모아세테이트 및 387 mg (2.8 mmol) 탄산칼륨의 혼합물을 2시간 동안 60 ℃ 에서 교반했다. 용매의 여과 및 제거 후에, 잔류물을 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 로 정제했다. 수율: 508 mg (97 %) A4, 무색 고체.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ= 3.72 (s, 3H, CH3); 5.04 (s, 2H, CH2); 7.28 (s, 2H, CH방향족); 10.29 (s, 1H, CH=O).
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ= 52.1 (CH3), 65.2 (CH2); 116.5 (CH방향족); 123.1, 137.5, 161.1 (C방향족); 168.3 (C=O); 187.8 (CH=O).
실시예 A5
에틸(3,5-디클로로 포르밀페녹시)아세테이트 (A5)의 제조
실시예 A4 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 94% A5 를 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 1.32 (t, 7.2Hz, 3H, CH3); 4.30 (q, 7.2Hz, 2H, CH2); 4.68 (s, 2H, CH2); 6.92 (s, 2H, CH방향족); 10.41 (s, 1H, CH=O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13): δ= 14.3 (CH3); 62.1, 65.5 (CH2); 116.4 (CH방향족); 123.8, 139.2, 160.9 (C방향족); 167.3 (C=O); 187.8 (CH=O).
실시예 A6
(3,5-디클로로 포르밀페녹시)아세토니트릴 (A6) 의 제조
실시예 A4 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 브로모아세토니트릴과 반응시켜 87% A6 을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 4.87 (s, 2H, CH2); 7.02 (s, 2H, CH방향족); 10.42 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 53.7 (CH2); 113.7 (CN); 116.4 (CH방향족); 125.1, 139.3, 159.1 (C방향족); 187.5 (CH=O)
실시예 A7
디메틸 (3,5-디클로로 포르밀페녹시메틸)포스핀 옥시드 (A7) 의 제조
4 ml 건조 디메틸포름아미드 중 191 mg (1.00 mmol) A1의 용액에 139 mg (1.1 mmol) 클로로메틸디메틸포스핀 옥시드 및 194 mg (1.4 mmol) 탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 극초단파 반응기에서 10분 동안 200 ℃ 로 가열했다. 용매의 제거 및 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 95:5) 로 정제한 후, 149 mg (53 %) A7 를 무색 고체로서 수득했다. m.p.136-139 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 1.52 (d, 13.5Hz, 6H, PCH3); 4.53 (d, 6.6Hz, 2H, PCH2); 7.36 (s, 2H, CH방향족); 10.29 (s, 1H; CH=O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13): 14.0 (d, 69.0 Hz, PCH3); 67.3 (d, 78.7 Hz,PCH2); 116.5 (CH방향족); 122.9, 137.4 (C방양족); 162.1 (d, 10.3Hz, C방향족); 187.6 (CH=O).
31P-NMR (101.3 MHz, DMSO-D6): δ= 39.2 (C3P=O).
실시예 A8
(rac)-2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)벤즈알데히드 (A8) 의 제조 의 제조
100 ml 건조 테트라히드로푸란 중 6.64 g (35.0 mmol) A1, 10.03 g (38.0 mmol) 트리페닐포스핀 및 5.06 g (38.0 mmol) (rac)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란 메탄올의 용액에 100 ml 건조 테트라히드로푸란 중 6.48 g (37.0 mmol) 디에틸 아조디카르복실레이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매의 제거 및 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 로 정제한 후, 6.12 g (57%) A8 을 얼음에서 정치시 고형화되는 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 1.41 (s, 3H, CH3); 1.46 (s, 3H, CH3); 3.75-4.61 (m, 5H, CHOR 및 CH20R); 6.95 (s, 2H, CH방향족); 10.41 (s, 1H, CH=O).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 25.3, 26.8 (CH3); 66.4, 69.6, 73.6 (CH, CH2); 110.3 (C); 116.3 (CH방향족); 123.4, 139.2, 161.8 (C방향족); 187.8 (CH=O).
(R)-2,6--디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)벤즈알데히드(A8.1) 의 제조
실시예 A8 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, (R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란 메탄올로 개시하여 수율 63 % 의 A8.1 을 수득했다.
(S)-2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)벤즈알데히드 (A8.2) 의 제조
실시예 A8 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, (R)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란 메탄올로 개시하여 수율 55 % 의 A8.2 을 수득했다.
실시예 A9
2,6-디클로로-4-메틸티오벤즈알데히드 (A9) 의 제조
2,6-디클로로-4-티오메틸벤조니트릴 (A9.1) 의 제조
250 ml 건조 2-부타논 중 20.0 g (93 mmol) 2,6-디클로로-4-니트로벤조니트릴 (Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 제2판, Tahoori, A. (Ed.) 1972, 5, 125-139) 의 용액에 -78 ℃ 에서 7.1 g (101 mmol) 소듐 티오메틸레이트를 첨가하고, 교반된 현탁액을 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 모든 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 물 (200 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 CH202(각 100 ml) 으로 3회 추출했다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 1/3 로 농축했다. 12.0 g (59%) A9.1 을 밤새 -78 ℃ 에서 정치하여 침전시키고, 추가의 정제없이 사용했다. 분석 샘플을 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 9:1) 로 정제했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 2.52 (s, 3H, SCH3); 7.18 (s, 2H, CH방향족)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 14.9 (SCH3); 109.5 (C방향족); 113.8 (CN); 124.0 (CH방향족); 138.4, 149.0 (C방향족)
2,6-디클로로-4-티오메틸벤즈알데히드 (A9) 의 제조
65 ml 건조 CH202중 11.82g (54 mmol) A9.1 의 용액을 -3 ℃ 로 냉각하고, 65 ml 건조 CH2C12중 9.24 g (65 mmol) 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액을 1℃ 미만의 온도를 유지하면서 서서히 첨가했다. 0 ℃ 에서 교반하 30분 후에, 반응물을 실온으로 따뜻하게 하고 추가 75분 동안 교반했다. 반응 혼합물을, 얼음 (250 g) 및 HC1 (300 ml, 1:1) 의 혼합물 상에 붓고, 1시간 동안 격렬히 교반했다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2C12(각 200 ml) 로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 5% NaHCO3(각 250 ml) 로 2회, 포화 NaC1 (250 ml) 로 1회 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조했다. SiGel (이소-헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10.7 g (48 mmol) A9 를 담황색 고체로서 수득했다. m.p. 87 89.5 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 2.53 (s, 3H, SCH3); 7.16 (s, 2H, CH방향족); 10.43 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 14.8 (SCH3); 125.6 (CH방향족); 125.7, 137.8, 148.4 (C방향족); 188.0 (CH=O)
실시예 A10
2,6-디클로로-메탄술피닐벤즈알데히드 (A10)
6 ml 디클로로메탄 및 4 ml 에틸 아세테이트 중 100 mg (0.452 mmol) A9 의 용액에, -40 ℃ 에서 4 ml 에틸 아세테이트 중 142 mg (0.452 mmol) 3-클로로퍼옥시벤조산 (55%) 의 용액을 5분 내에 첨가했다. 2시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 그 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 0.1 M NaOH 으로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔기를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하여 35 mg (33%) A10 을 수득했다. m.p.100-102 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 2.82(s, 3H, CH3), 7.65(s, 2H, 3-H/5-H), 10.50(s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 43.7 (CH3), 124.5 (C-3/C-5), 132.1 (C-1), 137.7 (C-2/C-6), 152.5 (C-4), 187.9 (CHO).
실시예 A11
2,6-디클로로-4-메탄술포닐벤즈알데히드 (A11)
실시예 A10 을 크로마토그래피로 정제하여 추가로 20 mg (17%) A11 을 수득했다. m.p.125-128 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 3.14 (s, 3H, CH3), 7.94 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.50(s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 44.6 (CH3, 128.6 (C-3/C-5), 135.1 (C-1), 137.9 (C-2/C-6), 145.2 (C-4), 187.9 (CHO).
실시예 A12
2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 (A12)
50 ml 건조 디메틸 포름아미드 중 3.00 g (15.7 mmol) A1 및 1.4 ml (19.7 mmol) 2-브로모에탄올의 용액에 3.06 g (22.1 mmol) 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 2시간 동안 가열했다. 매 30분에 0.2 m1 2-브로모에탄올을, A1이 TLC (헥산/에틸-24 아세테이트 1:1) 에 의해 더 이상 관찰되지 않을 때까지, 첨가했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 에테르로 처리하고 여과 제거하여 3.03 g (82%) A12 을 수득했다. m.p. 83-85 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 4.02(t, 2H, 2'-H), 4.13(t, 2H, 1'-H), 6.96(s, 2H, 3H,5-H), 10.50(s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= δ= 60.9 (C-2'), 70.3 (C-1'), 116.2 (C-3,C-5), 123.1 (C-1), 139.1 (C-2, C-6), 161.9 (C-4), 187.7 (CHO).
실시예 A13
2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시-1-프로폭시)벤즈알데히드 (A13)
3-브로모-프로판-1,2-디올 및 소듐 히드라이드와 반응시키고 RP 18 (메탄올-물-구배) 상의 HPLC 분취 스케일로 정제하여 25% A13 을 수득했다. m.p. 52-55 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 1.5-2.8 (br, 2H, OH), 3.75 (mc, 1H, 3'-H), 3.88 (mc, 1H, 3'-H), 4.11 (mc, 1H, 2'-H), 4.11 (s, 2H, 1'-H), 7.92 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.40 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 63.6 (C-3'), 70.26 (C-l'), 70.34 (C-2'), 116.6 (C3/C-5), 123.7 (C-1), 139.5 (C-2/C-6), 162.0 (C-4), 188.1 (CHO).
실시예 A14
3,5-디클로로-4-포르밀페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (A14)
4.0 ml 건조 피리딘 중 500 mg (2.62 mmol) A1의 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 812 mg (2.88 mmol) 트리플루오로메탄술포네이트 무수물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 얼음 및 8 ml 6 M HC1 의 혼합물 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조하고, 잔류물을 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 5:1) 로 정제하여680 mg (80%) A14 을 무색 오일로서 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 7.40 (s, 2H, 2-H/6-H), 10.47 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 121.1 (q, CF3), 123.3 (C-2/C-6), 130.9 (C-4), 138.7 (C-3/C-5), 151.0 (C-1), 187.4 (CHO).
실시예 A15
에틸 3,5-디클로로 포르밀벤질옥시아세테이트 (A15) 의 제조
5 ml 건조 디메틸 포름아미드 중 500 mg (2.4 mmol) A3 의 용액을 질소 하에서 빙욕에서 냉각시키고, 73 mg (3.0 mmol) 소듐 히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 410 mg (2.6 mmol) 에틸 브로모아세테이트의 첨가 후, 혼합물을 110 ℃ 로 8시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 물로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 4:1) 로 정제하여 40 mg (6%) A15 을 수득했다.
1H-NMR (500z, CDC13) δ= 1.24 (t, 6Hz, 3H, CH3); 4.11 (s, 2H, CH2); 4.19 (q, 6Hz, 2H, CH2); 4.60 (s, 2H, CH2); 6.96 (s, 2H, CH방향족) ; 10.42 (CH=O)
13C-NMR (125.8 MHz, CDC13) δ= 12.7 (CH3); 60.5 (CH2) 66.9 (CH2); 70.2 (CH2); 126.5 (C-2/C-6); 128.3 (C-4); 136.1 (C-3/C-5); 143.4 (C-1); 168.7(COOR), 187.4 (CH=O)
실시예 A16
2,6-디클로로-4-브로모메틸벤즈알데히드 (A16) 의 제조
20 ml 건조 테트라히드로푸란 중 480 mg (2.3 mmol) A3 의 교반 용액에 21.0 mg (0.8 mmol) 인 트리브로마이드를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 가수분해 (15 ml) 후, 상들을 분리하고, 유기 층을 포화 NaC1 (10 ml) 로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 236 mg (0.9 mmol) A16 를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 9:1) 로 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 4.38 (s, 2H, CH2Br); 7.42 (s, 2H, CH방향족); 10.46 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 29.9 (CH2Br); 130.0 (C방향족); 130.2 (C방향족H); 137.3, 144.1 (C방향족); 188.3 (CH=O)
실시예 A17
2,6-디클로로-4-클로로메틸벤즈알데히드 (A17)
건조 20 ml 디클로로메탄 중 470 mg (2.3 mmol) A3 및 255 mg (2.5 mmol) 트리에틸아민의 교반 용액에 289 mg (2.5 mmol) 메탄술포닐클로라이드를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 가수분해 (15 ml) 후, 상들을 분리하고, 유기 층을 포화 NaC1 (10 ml) 로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 236 mg(0.9 mmol) A17 를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 9:1) 로 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 4.52 (s, 2H, CH2C1); 7.42 (s, 2H, CH방향족); 10.46 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 43.8 (CH2C1); 129.6 (C방향족); 130.0, 137.3, 143.7 (C방향족); 188.3 (CH=O)
실시예 A18
2,6-디클로로-4-p-톨루엔술포닐록시벤즈알데히드 (A18) 의 제조
20 ml 건조 디클로로메탄 중 500 mg (2.44 mmol) A3 및 617 mg 트리에틸아민 의 용액에 5 ml 용매 중 488 mg (2.56 mmol) p-톨루엔술포닐 클로라이드의 용액을 0-5 ℃ 에서 첨가하고, 1시간 내에 실온으로 따뜻하게 했다. 유기 층을 여러 번 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 3:1) 를 수행하여 180 mg (21%) A18 을 수득했다. m.p. 77-80 ℃.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 2.48 (s, 3H, CH3), 5.03 (s, 2H, OCH2), 7.24 (s, 2H, 3-H/5-H), 7.38 (d, 2H, 2'-H/6'-H), 7.79 (d, 2H, 3'-H/5'-H), 10.42 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13): δ= 22.1 (CH3), 69.2 (CH2), 128.4 (C-2'/C-6'), 129.0 (C-3/C-5), 130.5 (C-3'/C-5'), 130.7, 133.0, 137.5, 140.4, 146.0 (C방향족) 188.5 (CHO).
실시예 A19
N-(3,5-디클로로-4-포르밀)벤질 모르폴린 (A19)
5 ml 아세토니트릴 중 215 mg (0.8 mmol) A16 및 75 mg (0.9 mmol) 모르폴린 의 용액에 119 mg (0.9 mmol) 탄산칼륨을 첨가하고, 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 4시간 동안 교반했다. 진공에서 용매를 여과 및 제거한 후에, 94 mg (0.3 mmol) A19 를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 4:1) 로 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 2.45 (d, 4.6Hz, 4H, OCH2); 3.48 (s, 2H, NCH2); 3.72 (d, 4.6Hz, 4H, NCH2); 7.39 (s, 2H, CH방향족); 10.46 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 53.7 (OCH2); 62.0, 67.0 (NCH2); 129.0 (C방향족);129.9 (C방향족H); 137.1, 145.8 (C방향족); 188.7 (CH=O)
실시예 A20
에틸 3,5-디클로로 포르밀벤질티오아세테이트 (A20)
4.0 ml 건조 테트라히드로푸란 중 200 mg (0.75 mmol) A16, 98 mg (0.97mmol) 트리에틸아민 및 99 g (0.82 mmol) 에틸 티오아세테이트의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거한 후 잔기를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 10:1) 로 정제하여 180 mg (79%) A20 를 수득했다.
1H-NMR (500z, CDC13) δ= 1.31 (t, 6Hz, 3H, CH3); 3.08 (s, 2H, SCH2); 3.62 (s, 2H, Ar-CH2); 4.25 (q, 6Hz, 2H, CH2); 7.41 (s, 2H, CH방향족); 10.48 (CH=O)
13C-NMR (125.8 MHz, CDC13) δ= 14.2 (CH3); 32.3 (CH2), 35.1 (CH2); 61.6 (CH2); 129.4 (C-4); 130.0 (C-2/C-6); 137.1 (C-3/C-5); 144.6 (C-1); 169.8 (COOR), 188.3 (CH=O)
실시예 A21
2,6-디클로로-4-(2-히드록시에틸-티오메틸)벤즈알데히드 (A21) 의 제조
4 ml 건조 아세토니트릴 중 100 mg (0.373 mmol) A16 및 32 mg (0.41 mmol) 2-티오에탄올의 용액에 67 mg (0.48 mmol) 탄산칼륨을 첨가하고, 4시간 동안 80 ℃ 에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 5:1) 로 정제하여 30 mg(30%) A21 을 수득했다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 2.05 (br, 1H, OH), 2.68 (t, 2H, SCH2), 3.72 (s, 2H, Ar-CH2), 3.79 (t, CH20H), 7.38 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.47 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 34.5 (SCH2), 35.0 (Ar-CH2-S), 60.9 (CH20H), 128.9(C-1), 130.0 (C-3/C-5), 137.2 (C-2/C-6), 145.6 (C-4), 188.4 (CHO).
실시예 A22
4-(2-모르폴리노에틸)-3,5-디클로로-4-포르밀벤질아민 (A22) 의 제조
실시예 A21 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 4-(2-아미노에틸)모르폴린과 반응하고 에틸 아세테이트로 용출하여 19% A11 을 수득했다.
1H-NMR (500z, CDC13) δ= 2.41; 2.52; 2.68; 3.66; 3.74; 7.44 (CH방향족); 10.48 (CH=O); (방향족 범위에서의 열등한 분해)
13C-NMR (125.8 MHz, CDC13) δ= 50.8 (CH2-CH2); 54.0 (CH2-N); 56.7 (CH2-CH2); 57.9 (Ar-CH2); 66.8 (CH20); 129.1 (C-4); 129.6 (C-2/C-6); 137.0 (C-3/C-5); 146.5 (C-1); 188.3 (CH=O)
실시예 A23
2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤즈알데히드 (A23) 의 제조
5 ml 건조 디메틸포름아미드 중 500 mg (2.6 mmol) A1 및 342 mg (2.7 mmol)메톡시에톡시메틸클로라이드의 빙냉된 용액에 82 mg (3.4 mmol) 소듐 히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 8시간 동안 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 수성 암모니아 및 에틸 아세테이트 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조하여 370 mg (51%) A23 를 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= 3.38 (s, 3H, CH3), 3.62 (m, 2H, OCH2), 3.78-3.88 (m, 2H, OCH2), 5.32 (s, 2H, OCH20), 7.09 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.42 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (62.9 MHz, CDC13) δ= 59.5 (CH3), 68.8, 71.8 (OCH2), 93.8 (OCH2O), 118.0 (C-3/C-5), 124.1 (C-1), 139.2 (C-2/C-6), 160.8 (C-4), 188.1 (CHO).
실시예 A24
2,6-디클로로-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시메틸)-에톡시]-벤즈알데히드 (A24) 의 제조
실시예 A8 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 1,3-비스(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)프로판-2-올과 반응시키고 헵탄/에틸 아세테이트 (5:1) 으로 용출하여 86% A24 를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= -0.01 (s, 6H, Si-CH3), 0.02 (s, 6H, Si-CH3), 0.82 (s, 18H,tBu), 3.71-3.89 (m, 4H, CH20Si), 4.71-4.79 (m, 1H, CH), 7.22 (s, 2H, 3H/5-H), 10.27 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= -5.16, -5.14 (SiCH3), 18.2 (C(CH2)3), 26.0 (C(CH2)3), 62.2 (CH20Si), 80.4 (OCH), 117.6 (C-3/C-5), 122.6 (C-1), 138.0 (C-2/C-6), 162.6 (C-4); 187.9 (CHO).
실시예 A25
2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)벤즈알데히드 (A25) 의 제조
200 mg (0.4 mmol) A24 및 1 ml (13 mmol) 트리플루오로아세트산을 1 ml 디클로로메탄에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조하고, RP 18 (메탄올-물-구배) 상의 분취 스케일 HPLC 로 정제하여 A25 를 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= 3.66 (m, 4H, CH20H), 4.44-4.56 (m, 1H, CH), 4.90 (t, 2H, OH), 7.23 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.28 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= 60.1 (CH20H), 81.5 (OCH), 117.1 (C-3/C-5), 122.0 (C-1), 137.4 (C-2/C-6), 162.4 (C-4), 187.5 (CHO).
실시예 A26
2,6-디클로로-4-[3-((tert-부틸디메틸실라닐옥시))-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-프로폭시)-벤즈알데히드 (A26) 의 제조
3.43 g (18 mmol) A1, 7.40 g (18 mmol) 메탄술폰산 3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)프로필 에스테르 (Kim, HS., 등, J. Med. Chem. 44 (2001) 3092-3108), 3.72 g (27 mmol) 탄산칼륨 및 41 mg (0.15 mmol) 18-크라운-6 을 40 ml 디메틸포름아미드에서 40 ℃ 에서 밤새 교반했다. 600 ml 에틸 아세테이트 및 250 ml 수성 NaC1를 첨가했다. 유기 층을 포화 수성 NaC1 (각 80 ml) 으로 4회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 10:1) 를 수행하여 508 mg (27%) A26 을 수득했다..
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= 0.00 (s, 12H, Si-CH3), 0.83 (s, 18H, tBu), 2.00-2.10 (m, 1H, CH), 3.60-3.73 (m, 4H, CH20Si), 4.05-4.14 (m, 2H, O-CH2), 7.19 (s, 2H, 3-H/5-H), 10.26 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= -5.19, 5.14 (SiCH3), 18.3 (C(CH2)3), 26.1 (C(CH2)3), 43.6 (CH), 60.0 (CH2OSi), 67.0 (O-CH2), 116.6 (C-3/C-5), 122.7 (C-1), 138.0 (C-2/C-6), 162.5 (C-4), 188.0 (CHO).
실시예 A27
2,6-디클로로-4-(3-히드록시 히드록시메틸-프로폭시)벤즈알데히드 (A27) 의 제조
실시예 A25 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A26 으로 개시하여 A27 을 수득했다.
실시예 A28
2,6-디클로로-3-히드록시메틸벤즈알데히드 (A28)
2,4-디클로로(트리이소프로필실릴옥시메틸)벤젠 (A28.1) 의 제조
실시예 A3.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 2,4-디클로로벤질 알콜로 개시하여 화합물을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득했다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= 1.1 (d, 7 Hz, 18H, CH3); 1.15-1.29 (m, 3H, CH); 4.83 (s, 2H, OCH2); 7.28 (dd, 8 Hz, 2Hz, 1H, C5-H); 7.32 (d, 2Hz, 1H, C3-H); 7.59 (d, 8 Hz, 1H, C6-H)
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= 12.4 (CH); 18.4 (CH3); 62.5 (OCH2); 127.4, 128.5, 128.9 (C방향족); 132.0, 133.1, 138.1 (C방향족)
2,6-디클로로-3-(트리이소프로필실릴옥시메틸)벤즈알데히드 (A28.2) 의 제조
실시예 A3.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A28.1 로 개시하여 밤새 정치 시 (용출액: 이소-헥산/에틸 아세테이트 20:1) 고형화되는 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= 1.03-1.15 (m, 18H, CH3); 1.15-1.29 (m, 3H, CH); 4.88 (s, 2H, OCH2); 7.44 (d, 8 Hz, 1H, C5-H); 7.80 (d, 8 Hz, 1H, C6-H), 10.50 (s, 1H, C=O)
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= 12.3 (CH); 18.4 (CH3); 62.3 (OCH2); 129.8 (C방향족H); 130.4 (C방향족); 131.6 (C방향족H); 133.4, 135.0, 140.3 (C방향족); 189.5 (C=O)
2,6-디클로로-3-히드록시메틸벤즈알데히드 (A28) 의 제조
3.3 g (9.1 mmol) A28.2 를 건조 테트라히드로푸란 (80 ml) 에 용해시키고, n-BU4NF (10.0 ml, THF 중 1 M, 10.0 mmol) 의 용액을 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반했다. 진공에서 농축한 후, 600.0 mg (32%) A28 를 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 2:1) 로 분리하여 무색 고체로서 수득했다. m.p. 93-95 ℃.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ= 4.82 (s, 2H, OCH2); 7.41 (d, 8 Hz, 1H), C5-H); 7.67 (d, 8 Hz, 1H, C6-H), 10.48 (s, 1H, C=O)
13C-NMR (100.6 MHz, CDC13) δ= 61.7 (OCH2); 129.5 (C방향족); 130.5 (C방향족); 132.1(C방향족H); 134.2, 135.2, 139.1 (C방향족); 189.2 (C=O)
B "웨인렙(Weinreb)"형 아미드의 합성
실시예 B1
3-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B1)
650 ml 건조 디클로로메탄 중 48.9 g (0.491 mol) N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 140.0 ml (1.00 mol) 트리에틸아민의 빙냉 용액에 100.0 g (0.447 mol) 3-브로모벤조일 클로라이드를 30분에 걸쳐 첨가했다. 추가 30분 동안 교반한 후, 370 ml 물을 첨가하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 진공에서 분별증류하여 무색 오일로서 101.4 g (93%) B1 를 수득했다. b.p. 114-129 ℃/0.07 mbar.
MS: 246 (API+)
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 3.35 (s, 3H, NCH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 7.27 (t, 1H, 5-H), 7.58 (m, 1H, 4-H), 7.60 (m, 1H, 6-H), 7.82 (t, 1H, 2-H).
실시예 B2
3-요오도-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B2)
실시예 B1 에서 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3-요오도벤조일 클로라이드로 개시하여 B2 를 수득했다.
MS: 292 (API+)
실시예 B3
3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B3)
실시예 B1 과 유사한 반응을 수행하지만, 3-클로로벤조일 클로라이드로 개시하여 B3 를 수득했다.
MS: 200 (API+)
실시예 B4
3-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B4)
1200 ml 디클로로메탄 중 136.8 g (0.60 mol) 3-벤질옥시벤조산의 현탁액에 60.6 g (0.6 mol) 트리에틸아민을 10 ℃ 에서 첨가했다. 100 ml 디클로로메탄 중 64.8 g (0.60 mol) 에틸 클로로포르메이트의 용액을 15분에 걸쳐 10 ℃ -15 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가했다. 40분 동안 교반 및 58.2 g (0.60 mol) N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 첨가 후, 60.6 g (0.60 mol) 트리에틸아민의 용액을 20분에 걸쳐 10-15 ℃ 에서 첨가했다. 추가 작업은 실시예 B1 에 기재된 것과 동일하다. 수율: 131.9 g (81%) B4.
MS: 273 (API+)
실시예 B5
3-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B5)
750 ml 테트라히드로푸란 중 100 g (0.37 mol) B4 의 용액에 10 g Pd/C (10%) 를 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발시켜 66.0 g B5 (98%) 을 수득했다.
MS: 182 (API+), 180 (API-)
실시예 B6
3-메톡시메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B6)
69.0 g (380 mmol) 의 B5 를 500 ml 의 건조 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하고, 11.5 g (480 mmol) 소듐 히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. 100 ml 의 건조 디메틸포름아미드 중 31.2 ml (418 mmol) (클로로메틸)메틸에테르의 용액을 상기 온도에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 400 ml 의 디클로로메탄 및 100 ml 의 물 사이에서 구분했다. 유기 층을 50 ml 의 수성 소듐 수소 카보네이트 및 물 (각 80 ml) 로 2회 세정하고, 마지막으로, 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여 73.5 g (87%) B6 를 무색 오일로서 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
MS: 226 (API+)
실시예 B7
3-(4'-시아노벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B7)
실시예 B6 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 4-시아노벤질 브로마이드로 개시하여 B7 을 수득했다.
MS: 297 (API+)
실시예 B8
3-(4'-클로로벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B8)
1.81 g (10.0 mmol) B5, 1.57 g (11.0 mmol) 4-클로로벤질 알콜 및 3.03 g (15.0 mmol) 트리부틸포스핀을 100 ml 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.78 g(15.0 mmol) 아조디카르보닐피페리딘을 10 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 침전물을 제거한 후, 모액을 증발 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취했다. 여과 및 수성 탄산수소나트륨, 2 N HC1 및 물로 세정한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1) 를 수행하여 2.8 g (90%) B8 를 수득했다.
MS: 306 (API+)
실시예 B9
3-(4'-메톡시벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B9)
실시예 B8 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 4-메톡시벤질 알콜로 개시하여 B9 을 수득했다.
MS: 302 (API+)
실시예 B10
3-(알릴옥시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B1O)
300 m1 2-부타논 중 10.8 g (59.6 mmol) B5 및 5.42 ml (71.5 mmol) 알릴 브로마이드의 용액에 41.1 g (298 mmol) 탄산칼륨을 첨가했다. 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 수율: 12.1 g (92%) 의 B10 을 황색을 띤 오일로서 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
MS: 222 (API+)
실시예 B11
4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(B11)
실시예 B1 과 유사한 반응을 수행하지만, 4-클로로벤조일 클로라이드로 개시하여 B11 을 수득했다.
MS: 200 (API+)
실시예 B12
4-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B12)
실시예 B1 과 유사한 반응을 수행하지만, 4-플루오로벤조일 클로라이드로 개시하여 B12 을 수득했다.
MS: 184 (API+)
실시예 B13
4-클로로-3-메톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B13)
실시예 B1 과 유사한 반응을 수행하지만, 4-클로로-3-메톡시벤조일 클로라이드로 개시하여 B13 을 수득했다.
MS: 230 (API+)
실시예 B14
3-벤질옥시 플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B14)
실시예 B4 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3-벤질옥시 플루오로벤조산으로 개시하여 B14 을 수득했다.
MS: 290 (API+)
실시예 B15
3-벤질옥시-4-메틸-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B15)
실시예 B4 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3-벤질옥시 메톡시벤조산으로 개시하여 B15 를 수득했다.
MS: 286 (API+)
실시예 B16
3-메틸티오-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (B16)
실시예 B4 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3-메틸티오벤조산으로 개시하여 B16 을 수득했다.
MS: 212 (API+)
C "에타논" 의 합성
실시예 C1
1-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C1)
19.8 ml (140 mmol) 디이소프로필아민을 250 ml 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, -75 ℃ 로 냉각하고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 140 mmol) 의 용액 87.6 ml 을 20분에 걸쳐 첨가했다. 15분 동안 -75 ℃ 에서 교반한 후, 80 ml 건조 테트라히드로푸란 중 13.1 g (93 mmol) 2-메틸티오 메틸피리미딘의 용액을 30분 내에 -75 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 추가 15분 동안 교반했다. 그 다음, 25.1 g (103 mmol) B1 의 용액을 30분 내에 -75 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로따뜻하게 하고, 600 ml 에틸 아세테이트/물 (1:1) 에 부었다. 수성 층을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 진공에서 제거하여 23.3 g (77%) C1 을 수득했다. m.p. 98-101 ℃.
MS: M = 325 (ESI+), M = 323 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): "에놀(enole)" (75%) δ= 2.62 (s, 3H, SCH3), 5.97 (s, 1H, CH=C), 6.66 (s, 1H, 5-H-피리미딘), 8.34 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 14.7 (s, 1H, OH).
"케토(keto)" (25%) δ= 2.52 (s, 3H, SCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 8.46 (d, 1H, 6-H-피리미딘).
실시예 C2
1-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C2)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B2 로 개시하여 C2 를 수득했다.
MS: 371 (API+)
실시예 C3
1-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C3)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B3 로 개시하여 C3 를 수득했다.
MS: 279 (API+)
실시예 C4
1-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C4)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B4 로 개시하여 C4 를 수득했다.
MS: 351 (API+)
실시예 C5
1-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C5)
실시예 C6
1-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C6)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B6 로 개시하여 C6 를 수득했다.
MS: 305 (API+)
실시예 C7
1-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C7)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B7 로 개시하여 C7 를 수득했다.
MS: 376 (API+)
실시예 C8
1-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C8)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B8 로 개시하여 C8 를수득했다.
MS: 385 (API+)
실시예 C9
1-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C9)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B9 로 개시하여 C9 를 수득했다.
MS: 381 (API+)
실시예 C10
1-(3-알릴록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C10)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B10 으로 개시하여 C1O 을 수득했다.
MS: 301 (API+)
실시예 C11
1-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C11)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B11 로 개시하여 C11 을 수득했다.
MS: 279 (API+)
실시예 C12
1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C12)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B12 로 개시하여 C12를 수득했다.
MS: 263 (API+)
실시예 C13
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C13)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B13 으로 개시하여 C13 을 수득했다.
MS: 309 (API+)
실시예 C14
1-(3-벤질옥시 플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C14)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B14 로 개시하여 C14 를 수득했다.
MS: 369 (API+)
실시예 C15
1-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C15)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B15 로 개시하여 C15 를 수득했다.
MS: 365 (API+)
실시예 C16
1-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C16)
실시예 C1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, B16 으로 개시하여C16 을 수득했다.
MS: 291 (API+)
실시예 C17
1-(3-트리메틸실릴아세틸레닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-에타논 (C17)
260 ml 건조 THF 중 16.3 g (44.0 mmol) C2 의 용액에 10 ℃ 에서 질소 하에서 1.5 g (2.2 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드, 900 mg (4.7 mmol) 구리-I-요오드화물, 12 ml (85 mmol) 트리메틸실릴아세틸렌 및 30 ml 디이소프로필아민을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 계속해서 실온으로 따뜻하게 했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 260 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 2회 추출했다. 유기 층을 분리하고, 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (이소-헥산/에틸 아세테이트 3:1) 를 수행하여 12.5 g (83%) C17 을 수득했다.
MS: 341 (API+)
D "케톡심(ketoximes)" 의 합성
실시예 D1
1-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논(Dl)
12.75 g (39.5 mmol) C1 을 173 ml 빙초산, 136 ml 테트라히드로푸란 및 17 ml 물의 혼합물에 용해시켰다. 5 ℃ 로 냉각한 후, 25 ml 물 중 3.24 g (47.0 mmol) 소듐 니트라이트의 용액을 5 ℃ -10 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가했다. 냉각을 멈추고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거한 후, 320 ml 물 및 320 ml 에틸 아세테이트를 첨가했다. pH 를 3 N NaOH 로 8 로 조절했다. 상들을 분리하고, 수성 층을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔기를 디에틸에테르로 처리하고, 여과 제거하고, 건조했다.
수율: 8.33 g (60%) D1, m.p.156-158 ℃.
MS: M = 352 (ESI+), M = 340 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ= 2.20 (s, 3H, SCH3), 7.54 (t, 1H, 5-H-BrPh), 7.66 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7.81(m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 12.9 (s, 1H, OH).
실시예 D2
1-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논(D2)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C2 로 개시하여 D2 를수율 88% 로 수득했다.
MS: 400 (API+), 398 (API-)
실시예 D3
1-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논(D3)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C3 로 개시하여 D3 를 수율 76% 로 수득했다.
MS: 308 (API+)
실시예 D4
1-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드옥시이미노에타논(D4)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C4 로 개시하여 D4 를 수율 86% 로 수득했다.
MS: M = 380 (API+), M = 378 (API-).
실시예 D5
1-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논(D5)
334 mg (1.0 mmol) D6 를 20 ml 메탄올에 용해시키고, 200 ㎕ 37% HC1 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거한 후, 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 190 mg (65 %) D5 을 백색 고체로서 수득했다.
MS: 290 (API+), 288 (API-)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H, SCH3), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.37 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, 5.1Hz, 1H, 5-H-피리미딘), 8.70 (d, 5.1Hz, 1H, 6-H-피리미딘), 9.91 (s, 1H, OH), 12.73 (s, 1H, OH).
13C-NMR (101 MHz, D6-DMSO) : δ= 13.6 (SCH3), 111.6, 114.7, 119.9, 121.9, 130.7, 136.4, 154.2, 158.2, 158.8, 159.4, 171.8, 193.5
실시예 D6
1-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논(D6)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C6 로 개시하여 D6 를수율 79% 로 수득했다.
MS: 334 (API+), 332 (API-)
실시예 D7
1-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노-에타논(D7)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C7 로 개시하여 C7 를 수율 72% 로 수득했다.
MS: 405 (API+)
실시예 D8
1-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노-에타논 (D8)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C8 로 개시하여 D8 를 수율 66% 로 수득했다.
MS: M = 414 (API+), 412 (API-)
실시예 D9
1-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노-에타논 (D9)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C9 로 개시하여 D9 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: 410 (API+)
실시예 D10
1-(3-알릴록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D10)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C10 로 개시하여 D10 을 수율 84% 로 수득했다.
MS: 330 (API+), 328 (API-)
실시예 D11
1-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D11)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C11 로 개시하여 D11 을 수율 85% 로 수득했다.
MS: 308 (API+), 306 (API-)
실시예 D12
1-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D12)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C12 로 개시하여 D12 를 수율 72% 로 수득했다.
MS: 292 (API+), 290 (API-)
실시예 D13
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D13)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C13 로 개시하여 D13 를 수율 98% 로 수득했다.
MS: 338 (API+), 336 (API-)
실시예 D14
1-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D14)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C14 로 개시하여 D14 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: 398 (API+), 396 (API-)
실시예 D15
1-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노-에타논 (D15)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C15 로 개시하여 D15 를 수율 79% 로 수득했다.
MS: 394 (API+), 392 (API-)
실시예 D16
1-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D16)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C16 로 개시하여 D16 를 수율 71% 로 수득했다.
MS: 320 (API+), 318 (API-)
실시예 D17
1-(3-트리메틸실릴아세틸레닐)-2-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-2-히드록시이미노에타논 (D17)
실시예 D1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, C17 로 개시하여 D17 를 수율 54% 로 수득했다. m.p.140-145 ℃.
MS: 370 (API+), 368 (API-)
E "2,6-디클로로페닐-N-히드록시 이미다졸"의 합성
실시예 E1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1.1)
27.9 g (79.3 mmol) D1, 14.6 g (83.2 mmol) 2,6-디클로로벤즈알데히드 및61.0 g (793 mmol) 암모늄 아세테이트를 550 ml 빙초산에 용해시키고, 100 ℃ 에서 150분 동안 교반했다. 빙초산을 진공에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 처리하고, 농축 암모니아수로 pH 8 로 조절했다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 24.8 g (62%) E1 를 수득했다. m.p. 251-253 ℃. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸에테르로 처리하여 또 다른 8.9 g (22%) E1.1 를 수득했다.
MS: M = 509 (API+), 507 (API-)
실시예 E1.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A1 으로 개시하여 E1.2 을 수율 85% 로 수득했다.
MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
실시예 E1.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A3 로 개시하여 E1.3 을 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
실시예 E1.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1.4)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, A23 으로 개시하여 E1.4 를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 613 (API+), 611 (API-)
실시예 E2.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E2.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D2 로 개시하여 E2.1 를 수율 76% 로 수득했다.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
실시예 E2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E2.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D2 및 A1 로 개시하여 E2.2 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
실시예 E2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E2.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D2 및 A3 로 개시하여 E2.3 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
실시예 E3.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E3.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D3 로 개시하여 E3.1 를 수율 85 % 로 수득했다.
MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
실시예 E3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E3.2)
실시예 E3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E3.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D3 및 A3 로 개시하여 E3.3 를 수율 67% 로 수득했다.
MS: M = 495 (API+), 493 (API-)
실시예 E4.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 로 개시하여 E4.1 를 수율 63% 로 수득했다.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
실시예 E4.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A1 로 개시하여 E4.2 를 수율 82% 로 수득했다.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
실시예 E4.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A3 로 개시하여 E4.3 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: M = 563 (API-)
실시예 E4.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.4)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A4 로 개시하여 E4.4 를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 623 (API+), 621 (API-)
실시예 E4.5
2-(2,6-디클로로-4-[에톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.5)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A5 로 개시하여 E4.5 를 수율 73% 로 수득했다.
MS: M = 635 (API-)
실시예 E4.6
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.6)
실시예 E4.6.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.6.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A8.1 로 개시하여 E.4.6.1 를 수율 38% 로 수득했다.
MS: M = 665 (API+), 663 (API-)
실시예 E4.6.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.6.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A8.2 로 개시하여 E4.6.2 를 수율 41% 를 수득했다.
MS: M = 665 (API+), 663 (API-)
실시예 E4.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.7)
실시예 E4.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.7.1)
E4.7.1 를 실시예 E.6.2 의 부산물 (빙초산 중 케탈의 부분 탈보호) 로서 수율 42% 로 수득했다.
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
실시예 E4.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.7.2)
E4.7.2 를 실시예 E4.6.1 의 부산물 (빙초산 중 케탈의 부분 탈보호) 로서 수율 37% 로 수득했다.
MS: M = 625 (API+)) 623 (API-)
실시예 E4.8
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.8)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A7 로 개시하여 E4.8 를 수율 79 % 로 수득했다.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
실시예 E4.9
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.9)
실시예 E4.10
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.10)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A10 로 개시하여 E4.10 를 수율 54 % 로 수득했다.
MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
실시예 E4.11
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.11)
실시예 E4.12
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.12)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A6 로 개시하여 E4.12 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 590 (API+), 588 (API-)
실시예 E4.13
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.13)
실시예 E4.14
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.14)
실시예 E4.15
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.15)
실시예 E4.16
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.16)
실시예 E4.17
2-(2,6-디클로로-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-에톡시I-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.17)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D4 및 A24 로 개시하여 E4.17 를 수득하는데, 이는 추가 정제없이 사용되었다.
MS: M = 853 (API+)
실시예 E4.18
2-(2,6-디클로로-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-프로폭시]-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E4.18)
실시예 E5.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E5.1)
실시예 E5.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E5.2)
실시예 E5.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E5.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D5 및 A3 으로 개시하여 E5.3 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 475 (API+), 473 (API-)
실시예 E6.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 으로 개시하여 E6.1 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 487 (API-)
실시예 E6.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 및 A1 으로 개시하여 E6.2 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 505 (API+), 503 (API-)
실시예 E6.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 및 A3 으로 개시하여 E6.3 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 519 (API+), 517 (API-)
실시예 E6.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.4)
실시예 E6.5
2-(2,6-디클로로-4-[에톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.5)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 및 A5 로 개시하여 E6.5 를 수율 71 % 로 수득했다.
MS: M = 591 (API+), 589 (API-)
실시예 E6.6
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시-페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.6)
실시예 E6.6.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.6.1)
실시예 E6.6.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.6.2)
실시예 E6.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.7)
실시예 E6.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.7.1)
실시예 E6.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.7.2)
실시예 E6.8
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.8)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 및 A7 로 개시하여 E6.8 를 수율 86% 로 수득했다.
MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
실시예 E6.9
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E6.9)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D6 및 A10 로 개시하여 E6.9 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
실시예 7.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E7.1)
실시예 E7.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E7.2)
실시예 E7.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E7.3)
실시예 E7.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E7.4)
실시예 E1.1 에 기재된 것와 유사한 반응을 수행하지만, D7 및 A12 로 개시하여 E7.4 를 수율 84% 로 수득했다.
MS: M = 620 (API+), 618 (API-)
실시예 E8.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E8.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D8 로 개시하여 E8.1 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
실시예 E8.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E8.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D8 및 A1 으로 개시하여 E8.2 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
실시예 E8.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E8.3)
실시예 E9.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E9.1)
실시예 E9.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E9.2)
실시예 E9.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E9.3)
실시예 E10.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E10.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D10 으로 개시하여 E10.1 을 수율 94% 로 수득했다.
MS: M = 485 (API+), 483 (API-)
실시예 E10.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E10.2)
실시예 E10.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E10.3)
실시예 E11.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E1l.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D11 로 개시하여 E11.1 를 수율 96% 로 수득했다.
MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
실시예 E11.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E11.2)
실시예 E11.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E11.3)
실시예 E12.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E12.1)
실시예 E12.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E12.2)
실시예 E12.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E12.3)
실시예 E13.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E13.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 방법을 수행하지만, D13 로 개시하여 E13.1 를 수율 88% 로 수득했다.
MS: M = 495 (API+), 493 (API-)
실시예 E13.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E13.2)
실시예 E13.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E13.3)
실시예 E14.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E14.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D14 로 개시하여 E14.1 를 수율 93% 로 수득했다.
MS: M = 553 (API+), 551 (API-)
실시예 E14.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E14.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D14 및 A1 로 개시하여 E14.2 를 수율 95 % 로 수득했다.
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
실시예 E14.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E14.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D14 및 A3 로 개시하여 E14 를 수득했다.
MS: M = 583 (API+), 581 (API-)
실시예 E15.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E15.1)
실시예 E15.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E15.2)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D15 및 A1 로 개시하여 E15.2 를 수율 89% 로 수득했다.
MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
실시예 E15.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E15.3)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D15 및 A3 로 개시하여 E15.3 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
실시예 E16.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E16.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D16 로 개시하여 E16.1 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 475 (API+), 473 (API-)
실시예 E16.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E16.2)
실시예 E16.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E16.3)
실시예 E17.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-트리메틸실릴아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E17.1)
실시예 E1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, D17 로 개시하여 E17.1 를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
실시예 E17.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-트리메틸실릴아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E17.2)
실시예 E17.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-트리메틸실릴아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (E17.3)
F "2,6-디클로로페닐-N-H 이미다졸"의 합성
실시예 F1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F1.1)
78.1 g (1 30 mmol) E1.1, 59.8 g (391 mmol) 메틸 브로모아세테이트 및 181.6 ml (1.3 mol) 트리에틸아민을 3.35 ℓ메탄올에 용해시키고, 60 ℃ 에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에서 구분했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 처리하고, 여과 제거하고, 건조했다. 수율: 44.1 g (69%) Fl, m.p.183-186 ℃.
MS: M = 493 (ESI+), M = 491 (ESI-)
1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ= 2.18 (s, 3H, SCH3), 7.43 (t, 1H, Ar-H), 7.5-7.8 (m, 5H, Ar-H), 7.87 (s, 1H, 2-H-BrPh), 8.56 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 13.4 (s, 1H, OH).
실시예 F1.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F1.2)
57 ml 건조 디메틸포름아미드 중 1.34 g (3.0 mmol) E1.2 및 6.71 ml (38.0 mmol) 트리에틸 포스파이트를 100 ℃ 에서 2시간 동안 교반했다. 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거한 후, 잔류물을 SiGel상의 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 20:1) 로 정제하여 F1.2 를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 509 (API+), 507 (API-)
실시예 F1.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F1.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E1.3 로 개시하여 F1.3 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: M = 523 (API+), 521 (API-)
실시예 F1.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F1.4)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E1.4 로 개시하여 F1.4 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 597 (API+), 595 (API-)
실시예 F2.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F2.1)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E2.1 로 개시하여 F2.1 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
실시예 F2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F2.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E2.2 로 개시하여 F2.2 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
실시예 F2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F2.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E2.3 로 개시하여 F2.3 를 수율 56% 로 수득했다.
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
실시예 F3.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F3.1)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E3.1 로 개시하여 F3.1 를 수율 64% 로 수득했다.
MS: M = 449 (API+), 447 (API-)
실시예 F3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F3.2)
실시예 F3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F3.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E3.3 로 개시하여 F3.3 를 수율 98 % 로 수득했다.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
실시예 F4.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-아미다졸 (F4.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.1 로 개시하여 F4.1 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 519 (API+), 517 (API-)
실시예 F4.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.2 로 개시하여 F4.2 를 수율 42% 로 수득했다. 부산물로서 34% F4.4 를 수득했다.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
실시예 F4.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.3)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.3 로 개시하여F4.3 를 수율 63% 로 수득했다.
MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
실시예 4.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.4)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.4 로 개시하여 F4.4 를 수율 79 % 로 수득했다. 또한 E4.5 로 개시하여 F4.4 (메탄올 중 에스테르 교환반응) 을 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 607 (API+), 605 (API-)
실시예 F4.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.5)
70 ml 건조 THF 중 3.96 g (6.5 mmol) F4.4 의 용액에 3.59 ml 리튬 알라네이트 (톨루엔 중 1 M) 를 0 ℃ 에서 첨가했다. 반응을 HPLC 로 모니터하고, 몇 방울의 물을 첨가하여 멈추었다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 SiGel 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 3.40 g (90%) F4.5 을 담황색 오일로서 수득했는데, 이는 정치시키면 고형화되었다.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
실시예 F4.6
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.6)
20 ml 메탄올 중 676 mg (1.1 mmol) F4.4 의 용액에 물 중 125 mg (2.2 mmol) KOH 의 용액을 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 100 ㎕ 빙초산을 첨가했다. 혼합물을 정제없이 추가 처리했는데 (실시예 G4.6), 수율은 100% 로 추정되었다.
MS: M = 591 (ESI-)
실시예 F4.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.7)
실시예 F4.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.7.1)
실시예 F4.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.7.2)
실시예 F4.8
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.8)
실시예 F4.8.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.8.1)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.7.1 로 개시하여 F4.8.1 를 수율 78 % 로 수득했다.
MS: M = 609 (API+), 607 (API-)
실시예 F4.8.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.8.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.7.2 로 개시하여 F4.8.2를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 609 (API+), 607 (API-)
실시예 F4.9
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.9)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.8 로 개시하여 F4.9를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
실시예 F4.10
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.10)
실시예 F4.11
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.11)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.10 를 개시하여 F4.11 를 수율 98 % 로 수득했다.
MS: M = 581 (A.PI+), 579 (API-)
실시예 F4.12
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.12)
실시예 F4.13
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.13)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.12 로 개시하여 F4.13를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 574 (API+), 572 (API-)
실시예 F4.14
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.13)
실시예 F4.15
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.15)
실시예 F4.16
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.16)
실시예 F4.17
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.17)
실시예 F4.18
2-(2,6-디클로로-4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-에톡실-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.18)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E4.17 로 개시하여 F4.18 를 수율 27 % 로 수득했다.
MS: M = 837 (API+)
실시예 F4.19
2-(2,6-디클로로-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-프로폭시]-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F4.19)
실시예 F5.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F5.1)
실시예 F5.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F5.2)
실시예 F5.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F5.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E5.3 로 개시하여 F5.3 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 459 (API+), 457 (API-)
실시예 F6.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.1 로 개시하여 F6.1 를 수율 93 % 로 수득했다.
MS: M = 473 (API+), 471 (API-)
실시예 F6.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.2 로 개시하여 F6.2 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 489 (API+), 487 (API-)
실시예 F6.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.3 로 개시하여 F6.3 를 수율 44 % 로 수득했다.
MS: M = 503 (API+), 501 (API-)
실시예 F6.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.4)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.5 로 개시하여 F6.4 를 수율 80% 로 수득했다 (메탄올 중 에스테르교환반응).
MS: M = 561 (API+), 559 (API-)
실시예 F6.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.5)
실시예 F4.5 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.4 로 개시하여 F6.5 를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 533 (API+), 531 (API-)
실시예 F6.6
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.6)
실시예 F4.6 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.4 로 개시하여 F6 를 수득했다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했는데 (실시예 G6.6), 수율은 100 % 로 추정되었다.
MS: M = 547 (API+), 545 (API-)
실시예 F6.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.7)
실시예 F6.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.7.1)
실시예 F6.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.7.2)
실시예 F6.8
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.8)
실시예 F6.8.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.8.1)
실시예 F6.8.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.8.2)
실시예 F6.9
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.9)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.8 로 개시하여 F6.9 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
실시예 F6.10
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F6.10)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E6.9 로 개시하여 F6.10 를 수율 66% 로 수득했다.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
실시예 F7.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F7.1)
실시예 F7.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F7.2)
실시예 F7.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F7.3)
실시예 F7.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F7.4)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E7.4 로 개시하여 F7.4 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 604 (API+), 602 (API-)
실시예 F8.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F8.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E8.1 로 개시하여 F8.1 를 수율 59% 로 수득했다.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
실시예 F8.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F8.2)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E8.2 로 개시하여 F8.2 를 수율 63% 로 수득했다.
MS: M = 569 (API-)
실시예 F8.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F8.3)
실시예 F9.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F9.1)
실시예 F9.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F9.2)
실시예 F9.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F9.3)
실시예 F1O.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F10.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E10.1 로 개시하여 F10.1 를 수율 86 % 로 수득했다.
MS: M = 469 (API+), 467 (API-)
실시예 F1O.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (E1O.2)
실시예 F10.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F10.3)
실시예 F11.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F11.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E11.1 로 개시하여 F11.1 를 수율 80 % 로 수득했다.
MS: M = 449 (API+), 447 (API-)
실시예 F11.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F11.2)
실시예 F11.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F11.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E11.3 로 개시하여F11.3 를 수율 33 % 로 수득했다.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
실시예 F12.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F12.1)
실시예 F12.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F12.2)
실시예 F12.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F12.3)
실시예 F13.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F13.1)
실시예 F1.2 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E13.1 을 개시하여 F1 3.1 를 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
실시예 F13.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F13.2)
실시예 F13.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F13.3)
실시예 F14.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F14.1)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E14.1 로 개시하여 F14.1 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 537 (API+), 535 (API-)
실시예 F14.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F14.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E14.2 로 개시하여 F14.2 를 수율 59% 로 수득했다.
MS: M = 553 (API+), 551 (API-)
실시예 F14.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F14.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E14.3 로 개시하여 F14.3 를 수율 65 % 로 수득했다.
MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
실시예 F15.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F15.1)
실시예 F15.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F15.2)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E15.2 로 개시하여 F15.2 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
실시예 F15.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F15.3)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E15.3 로 개시하여 F15.3 를 수율 83 % 로 수득했다.
MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
실시예 F16.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F16.1)
실시예 F16.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F16.2)
실시예 F16.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메틸티오-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F16.3)
실시예 F17.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (F17.1)
실시예 F1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, E17.1 로 개시하여 F17.1 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 437 (API+), 435 (API-)
실시예 F17.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (F17.2)
실시예 F17.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (F17.3)
G "2,6-디클로로페닐-N-H-이미다졸 술폰" (및 술폭시드) 의 합성
실시예 G1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G1.1)
2.15 ℓ메탄올 중 44.3 g (90.0 mmol) F1.1 의 용액에 1.7 ℓ물 중 116.2 g (189 mmol) oxoneTM의 용액을 첨가했다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올을 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 포화 수성 탄산수소나트륨로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조했다. 잔기를 SiGel 상의 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 구배 3:1 - 1:1) 로 정제하여 34.1 g (72%) G1.1 을 수득했다. m.p. 231-233 ℃.
MS: M = 525 (ESI+), M = 523 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): 주요 호변이성질체 (57%) 3.35 (s, 3H, CH3), 7.3-7.7 (m, 6H, Ar-H), 7.84 (t, 1H, 2-H-Br-Ph), 8.64 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 11.2 (s, 1H, NH).
제2 호변이성질체 (43%) δ= 2.92 (s, 3H, CH3), 7.3-7.7 (m, 5H, Ar-H), 7.74 (t, 1H, 2H-Br-Ph), 8.23 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 8.81 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.4 (s, 1H, NH).
실시예 G1.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G1.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F1.2 로 개시하여G1.2를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 541 (API+), 539 (API-)
실시예 G1.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G1.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F1.3 로 개시하여 G1.3 를 7 % 로 수득했다.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
실시예 G1.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G1.4)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F1.4 로 개시하여 G1.4 를 수율 86 % 로 수득했다.
MS: M = 629 (API+), 627 (API-)
실시예 G2.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G2.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F2.1 로 개시하여 G2.1 를 수율 4 % 로 수득했다.
MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
실시예 G2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G2.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F2.2 로 개시하여 G2.2 를 수율 40% 로 수득했다.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
실시예 G2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G2.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F2.3 로 개시하여 G2.3 를 수율 88 % 로 수득했다.
MS: M = 601 (API+), 599 (API-)
실시예 G3.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G3.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F3.1 로 개시하여 G3.1 를 수율 89 % 로 수득했다.
MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
실시예 G3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G3.2)
실시예 G3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G3.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F3.3 로 개시하여 G3.3 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
실시예 G4.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.1 로 개시하여 G4.1 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
실시예 G4.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.2 로 개시하여 G4.2 를 수율 91 % 로 수득했다.
MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
실시예 G4.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.3 로 개시하여 G4.3 를 수율 24 % 로 수득했다.
MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
실시예 G4.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.4)
실시예 G4.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.5)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.5 로 개시하여 G4.5 를 수율 94 % 로 수득했다.
MS: M = 611 (API+), 609 (API-)
실시예 G4.6
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.6)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.6 으로 개시하여 G4.6 를 수율 79 % 로 수득했다.
MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
실시예 G4.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.7)
실시예 G4.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.7.1)
실시예 G4.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.7.2)
실시예 G4.8
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.8)
실시예 G4.8.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.8.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.8.1 로 개시하여 G4.8.1 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
실시예 G4.8.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.8.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.8.2 로 개시하여 G4.8.2 를 수율 90 % 로 수득했다.
MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
실시예 G4.9
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.9)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.9 로 개시하여 G4.9 를 수율 91 % 로 수득했다.
MS: M = 657 (API+), 655 (API-)
실시예 G4.1O
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.10)
실시예 G4.11
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.11)
6 ml 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1:1) 중 400 mg (0.7 mmol) F4.11 의 -40 ℃ 용액에 216 mg (0.7 mmol) MCPBA 를 첨가했다. -40 ℃ 에서 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 용액을 물/에틸 아세테이트로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔기를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여180 mg (44%) G4.11 을 수득했다.
MS: M = 597 (API+), 595 (API-)
실시예 G4.12
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.12)
실시예 G4.13
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.13)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.13 로 개시하여 G4.13 를 수율 79 % 로 수득했다.
MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
실시예 G4.14
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.14)
실시예 G4.15
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.15)
실시예 G4.16
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메틸티오피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.16)
실시예 G4.17
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-아미다졸 (G4.17)
실시예 G4.18
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡실-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.18)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F4.18 로 개시하여 G4.18 를 82 % 로 수득했다.
MS: M = 641 (API+)
실시예 G4.19
2-(2,6-디클로로-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시-메틸)-프로폭시]-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G4.19)
실시예 G5.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G5.1)
실시예 G5.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G5.2)
실시예 G5.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G5.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F5.3 로 개시하여 G5.3 를 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 491 (API+), 489 (API-)
실시예 G6.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.1 로 개시하여 G6.1 를 수율 80 % 로 수득했다.
MS: M = 505 (API+), 503 (API-)
실시예 G6.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.2 로 개시하여 G6.2 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 521 (API+), 519 (API-)
실시예 G6.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.3 로 개시하여 G6.3 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
실시예 G6.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.4)
실시예 G6.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.5)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.5 로 개시하여 G6.5 를 수율 85 % 로 수득했다.
MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
실시예 G6.6
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.6)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.6 로 개시하여 G6.6 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
실시예 G6.7
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.7)
실시예 G6.7.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.7.1)
실시예 G6.7.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.7.2)
실시예 G6.8
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.8)
실시예 G6.8.1
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.8.1)
실시예 G6.8.2
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.8.2)
실시예 G6.9
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.9)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.9 로 개시하여G6.9 를 수율 77 % 로 수득했다.
MS: M = 611 (API+), 609 (API-)
실시예 G6.10
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G6.10)
실시예 G4.11 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F6.10 로 개시하여 G6.10 를 수율 56% 로 수득했다.
MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
실시예 G7.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G7.1)
실시예 G7.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G7.2)
실시예 G7.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G7.3)
실시예 G7.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G7.4)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F7.4 로 개시하여 G7.4 를 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
실시예 G8.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G8.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F8.1 로 개시하여 G8.1 를 수율 47 % 로 수득했다.
MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
실시예 G8.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G8.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F8.2 로 개시하여 G8.2 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 603 (API+), 601 (API-)
실시예 G8.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G8.3)
실시예 G9.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G9.1)
실시예 G9.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G9.2)
실시예 G9.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G9.3)
실시예 G10.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G10.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F10.1 로 개시하여 G10.1 를 수율 75 % 로 수득했다.
MS: M = 501 (API+), 499 (API-)
실시예 G10.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G10.2)
실시예 G10.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G10.3)
실시예 G11.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G11.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F11.1 로 개시하여 G11.1 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
실시예 G11.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G11.2)
실시예 G11.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G11.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F11.3 으로 개시하여 G11.3 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
실시예 G12.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G12.1)
실시예 G12.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G12.2)
실시예 G12.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G12.3)
실시예 G13.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G13.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F13.1 로 개시하여 G13.1 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 509.01 (A.Pl+), 507 (API-)
실시예 G13.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G13.2)
실시예 G13.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G13.3)
실시예 G14.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G14.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F14.1 로 개시하여 G14.1를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
실시예 G14.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G14.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F14.2 로 개시하여 G14.2 를 수율 84 % 로 수득했다.
MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
실시예 G14.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G14.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F14.3 로 개시하여 G14.3 를 수율 80 % 로 수득했다.
MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
실시예 G15.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G15.1)
실시예 G15.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메탄-술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G15.2)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F15.2 로 개시하여G15.2 를 수율 40% 로 수득했다.
MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
실시예 G15.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G15.3)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F15.3 로 개시하여 G15.3 를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
실시예 G16.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G16.1)
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-히드록시-이미다졸 (G16.1.1)
3 ml 디클로로메탄 중 480 mg (1 mmol) E16.1 의 용액에 7 ml 디클로로메탄 중 246 mg (1mmol) 3-클로로퍼벤조산의 용액을 O ℃ 에서 첨가하고, 상기 온도에서 6시간 동안 교반했다. 5% 수성 탄산수소나트륨 및 물 (각 0 ℃) 로 세정한 후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발 건조시켜 470 mg G16 ℓ(96%) 을 수득했다.
MS: 475 (API+), 473 (API-)
실시예 G16.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메탄술피닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G16.1)
실시예 G16.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G16.1)
실시예 G17.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G17.1)
실시예 G1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, F17.1 로 개시하여 G17.1 를 수율 98 % 로 수득했다.
MS: M = 469 (API+)
실시예 G17.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메탄술포닐피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G17.2)
실시예 G17.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (G17.3)
H "2,6-디클로로페닐-N-H-이미다졸 아미노피리미딘"의 합성
실시예 H1.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.1)
52.4 mg (0.10 mmol) G1.1 및 120.2 mg (1.60 mmol) 3-아미노-1-프로판올을 60분 동안 100 ℃ 로 가열했다. RP 18 (메탄올-물-구배) 상의 분취 스케일 HPLC/MS 로 정제하여 35.5 mg (68%) H1.1.1 을 수득했다.
MS: M = 520 (API+)
실시예 H1.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 2-아미노에탄올로 개시하여 H1.1.2 를 수율 43 % 로 수득했다.
MS: M = 506 (API+)
실시예 H1.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H1.1.3 를 수율 83 % 로 수득했다.
MS: M = 534 (API+)
실시예 H1.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H1.1.4 를 수율 69 % 로 수득했다.
MS: M = 520 (API+)
실시예 H1.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, (rac)-2,3-디히드록시프로필아민로 개시하여 H1.1.5 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.1.6
(R)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H1.1.6 를 수율 84 % 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.1.7
(S)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.7)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, (S)2,3-디히드록시프로필아민로 개시하여 H1.1.7 를 수율 71 % 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.1.8
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-N-모르폴리노에틸l피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.8)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, N-(2-아미노에틸)모르폴린으로 개시하여 H1.1.8 를 수율 85% 로 수득했다. m.p.104-108 ℃.
MS: M = 575 (ESI+), M = 573 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 2.4-2.7 (m, 6H, CH2N), 3.61 (q, 2H, CH2NH), 3.70 (t, 4H, OCH2), 5.67 (br, 1H, NH), 6.67 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.64 (d, 1H, Ar-H), 7.90 (t, 1H, 2-H-브로모페닐), 8.17 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.6 (br, 1H, NH).
실시예 H1.1.9
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-N-모르폴리노프로필l피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.9)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, N-(3-아미노프로필)모르폴린으로 개시하여 H1.1.9 를 수율 89% 로 수득했다. m.p.102-105 ℃.
MS: M = 589 (ESI+), M = 587 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 1.79 (quintett, 2H, C-CH2-C), 2.4-2.6 (m,6H, CH2N), 3.51 (q, 2H, CH2NH), 3.72 (t, 4H, OCH2) 5.77 (br, 1H, NH), 6.73 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7.2-7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, Ar-H), 7.88 (t, 1H, 2-H-브로모페닐), 8.13 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.5 (br, 1H, NH).
실시예 H1.1.10
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-(3-[N-메틸피페라진-1-일l프로필아미노)피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.10)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로 개시하여 H1.1.10 을 수율 73% 로 수득했다. m.p.113-116 ℃.
MS: M = 602 (ESI+), M = 600 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ= 1.79 (quintett, 2H, C-CH2-C), 2.24 (NCH3), 2.2-2.7 (m, 10H, CH2N), 3.49 (q, 2H, CH2NH), 5.92 (br, 1H, NH), 6.74 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7 7.6 (m, 4H, Ar-H), 7.66 (d, 1H, Ar-H), 7.89 (t, 1H, 2-H-브로모페닐), 8.14 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.4 (br, 1H, NH).
실시예 H1.1.11
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-tert-부톡시카르보닐프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.11)
실시예 H1.1.11 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, tert-부틸 4-아미노부티레이트로 개시하여 H1.1.11 를 수율 25% 로 수득했다.
MS: M = 604 (API+)
실시예 H1.1.12
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-카르복실프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.1.12)
50 mg (80 μmol) H1.1.11 에 2.5 ml 물 및 5 ml 에탄올 중 1.96 g KOH 의 용액 1 ml 를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 110 ℃ 로 가열했다. 알콜을 제거하고, 침전물을 물에 용해시키고, 농축 HC1 을 pH1 에 도달할 때까지 첨가했다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 층을 증발 건조하고, 잔류물을 RP 18 (메탄올-물-구배) 상의 분취 스케일 HPLC/MS 로 정제하고, 20.5 mg (47%) H1.1.12 를 수득했다.
MS: M = 548 (API+)
실시예 H1.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.2 로 개시하여 H1.2.1 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H1.2.2 를 수율 78 % 로 수득했다.
MS: M = 522 (API+)
실시예 H1.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H1.2.3 를 수율 84 % 로 수득했다.
MS: M = 550 (API+)
실시예 H1.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H1.2.4 를 수율 75 % 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.2 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H1.2.5 를 수율 66% 로 수득했다.
MS: M = 552 (API+)
실시예 H1.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.3 로 개시하여 H1.3.1 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 550 (API+)
실시예 H1.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H1.3.2 를 수율 60% 로 수득했다.
MS: M = 536 (API+)
실시예 H1.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.3 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H1.3.3 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 564 (API+)
실시예 H1.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.3 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H1.3.4 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 550 (API+)
실시예 H1.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.3.5)
실시예 1.4.1
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.4.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.4 로 개시하여 H1.4.1 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+)
실시예 H1.4.2
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.4.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.4 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H1.4.2 를 수율 18% 로 수득했다.
MS: M = 608 (API+)
실시예 H1.4.3
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[3-메톡시-프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.4.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.4 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H1.4.3 를 수율 13% 로 수득했다.
MS: M = 636 (API+)
실시예 H1.4.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2-메톡시-에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.4.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.4 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H1.4.4 를 수율 4 % 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+)
실시예 H1.4.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1.4.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G1.4 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민로 개시하여 H1.4.5 를 수율 25% 로 수득했다.
MS: M = 638 (API+)
실시예 H2.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.1 로 개시하여 H2.1.1 을 수율 52% 로 수득했다.
MS: M = 566 (API+)
실시예 H2.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H2.1.2 를 수율 59% 로 수득했다.
MS: M = 552 (API+)
실시예 H2.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.13)
실시예 H2.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.1.4)
실시예 H2.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.1 및 2,3-디히드록시프로필아민로 개시하여 H2.1.5 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H2.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.2 로 개시하여 H2.2.1 를 수율 49% 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H2.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H2.2.2 를 수율 49 % 로 수득했다.
MS: M = 568 (API+)
실시예 H2.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H2.2.3를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H2.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄로 개시하여 H2.2.4 를 수율 52 % 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H2.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.2 및 2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H2.2.5 를 수율 39 % 로 수득했다.
MS: M = 598 (API+)
실시예 H2.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.3 로 개시하여 H2.3.1 를 수율 34 % 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H2.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H2.3.2 를 수율 36% 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H2.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.3 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H2.2.3 를 수율 35% 로 수득했다.
MS: M = 610 (API+)
실시예 H2.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.3 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H2.3.4 를 중량 20% 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H2.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-요오도페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H2.3.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G2.3 및 2,3-디히드록시프로필아민을 H2.3.5 를 수율 27 % 로 수득했다.
MS: M = 612 (API+)
실시예 H3.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.1)
실시예 H3.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.2)
실시예 H3.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.3)
실시예 H3.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.4)
실시예 H3.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.5)
실시예 H3.1.6
(R)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G3.1 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H3.1.6 를 수율 25 % 로 수득했다.
MS: M = 492 (API+)
실시예 H3.1.7
(S)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.1.7)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G3.1 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H3.1.7 를 수율 35% 로 수득했다.
MS: M = 492 (API+)
실시예 H3.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.2.1)
실시예 H3.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.2.2)
실시예 H3.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.2.3)
실시예 H3.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.2.4)
실시예 H3.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2,3cli히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.2.5)
실시예 H3.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.1)
실시예 H3.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.2)
실시예 H3.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.3)
실시예 H3.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.4)
실시예 H3.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.5)
실시예 H3.3.6
(R)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G3.1 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H3.3.6 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 522 (API+)
실시예 H3.3.7
(S)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H3.3.7)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G3.3 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H3.3.7 를 수율 40% 로 수득했다.
MS: M = 522 (API+)
실시예 H4.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 로 개시하여 H4 1를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 546 (API+)
실시예 H4.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4.1.2 를 수율 64% 로 수득했다.
MS: M = 532 (API+)
실시예 H4.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H4.1.3 를 수율 98 % 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H4.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H4.1.4 를 수율 83 % 로 수득했다.
MS: M = 546 (API+)
실시예 H4.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시부틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 (rac)-4-아미노-2-부탄올로 개시하여 H4.1.5 를 수율 24 % 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H4.1.6
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H4.1.6 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H4.1.7
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-(2-디메틸아미노에틸)티오에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.7)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 2-(2-디메틸아미노에틸)티오에틸아민으로 개시하여 H4.1.7 를 수율 69 % 로 수득했다.
MS: M = 619 (API+), 617 (API-)
실시예 H4.1.8
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-(3-디메틸아미노프로필)티오에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.8)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 2-(3-디메틸아미노프로필)티오에틸아민으로 개시하여 H4.1.8 를 수율 63% 로 수득했다.
MS: M = 633 (API+), 631 (API-)
실시예 H4.1.9
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-(2-디메틸아미노에틸)티오프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.1.9)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.1 및 3-(2-디메틸아미노에틸)티오프로필아민으로 개시하여 H4.1.9 를 41 % 로 수득했다.
MS: M = 633 (API+), 631 (API-), 및
3-(3-디메틸아미노프로필)티오프로필아민으로 개시하여 H4.1.10 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: M = 647 (API+), 645 (API-)
실시예 H4.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.2 로 개시하여 H4.2.1 를 51 % 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H4.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4.2.2 를 50 % 로 수득했다.
MS: M = 548 (API+)
실시예 H4.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H4.2.3 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 576 (API+)
실시예 H4.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H4.2.4 를 수율 54 % 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H4.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.2 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H4.2.5 를 수율 40% 로 수득했다.
MS: M = 578 (API+)
실시예 H4.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.3 로 개시하여 H4.3.1를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 576 (API+)
실시예 H4.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4.3.2 를 수율 57% 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H4.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (A4.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.3 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H4.3.3 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 590 (ESI+)
실시예 H4.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.3 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H4.3.4 를 수율 75 % 로 수득했다.
MS: M = 576 (ESI+)
실시예 H4.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.3.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.3 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H4.3.5 를 50 % 로 수득했다.
MS: M = 592 (API+)
실시예 H4.4.1
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.4.1)
실시예 H4.4.2
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.4.2)
실시예 H4.4.3
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.4.3)
실시예 H4.4.4
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.4.4)
실시예 H4.4.5
2-(2,6-디클로로-4-[메톡시카르보닐메톡시]페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.4.5)
실시예 H4.5.1
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.5.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.5 를 개시하여 H4.5.1 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
실시예 H4.5.2
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.5.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.5 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4.5.2 를 수율 72% 로 수득했다.
MS: M = 592 (API+), 590 (API-)
실시예 H4.5.3
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.5.3)
실시예 H4.5.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.5.4)
실시예 H4.5.5 (rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.5.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.5 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H4.5.5 를 수율 35% 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+)
실시예 H4.6.1
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.6.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.6 으로 개시하여 H4.6.1 를 수득율 31 % 로 수득했다.
MS: M = 620 (API+)
실시예 H4.6.2
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.6.2)
실시예 H4.6.3
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.6.3)
실시예 H4.6.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.6.4)
실시예 H4.6.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-카르복실메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.6.5)
실시예 H4.7.1
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.1)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7. 1.1.)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7. 1.2)
실시예 H4.7.2
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.2)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.2.1)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.2.2)
실시예 H4.7.3
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.3)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.3.1)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.3.2)
실시예 H4.7.4
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.4)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.4.1)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.4.2)
실시예 H4.7.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.5)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.5.1)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.7.5.2)
실시예 H4.8.1
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.1)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.1.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.2 로 개시하여 H4.8.2.1 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.1.2)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.1 로 개시하여 H4.8.1.1 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
실시예 H4.8.2
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.2)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.2.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4 1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4.8.1.2 를 수율 46 % 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.2.2)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4 2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H4 2.2 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
실시예 H4.8.3
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.3)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.3.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.2 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H4.8.2.3 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.3.2)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.1 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H4.8.1.3 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
실시예 H4.8.4
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.4)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.4.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.1 및 2-메톡시-에틸아민으로 개시하여 H4.8.1.4 를 수율 20% 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.4.2)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.8.2 및 2-메톡시-에틸아민으로 개시하여 H4.8.2.4 를 수율 45% 로 수득했다.
MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
실시예 H4.8.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.5)
(R)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.5.1)
(S)-2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.8.5.2)
으로 H4.9.1 를 수율 66% 로 수득했다.
MS: M = 652 (API+)
실시예 H4.9.3
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포스시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.9.3)
실시예 H4.9.4
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포스시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.9.4)
실시예 H4.9.5
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.9.5)
실시예 H4.10.1
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.10.1)
실시예 H4.10.2
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.10.2)
실시예 H4.10.3
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.10.3)
실시예 H4.10.4
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.10.4)
실시예 H4.10.5
2-(2,6-디클로로-4-메틸티오페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.10.5)
실시예 H4.11.1
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.11.1)
실시예 H1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.11 으로 개시하여 H4.11.1 를 수율 59% 로 수득했다.
MS: M = 608 (API+)
실시예 H4.11.2
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.11.2)
실시예 H4.11.3
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.11.3)
실시예 H4.11.4
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.11.4)
실시예 H4.11.5
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.11.5)
실시예 H4.12.1
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.12.1)
실시예 H4.12.2
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.12.2)
실시예 H4.12.3
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.12.3)
실시예 H4.12.4
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.12.4)
실시예 H4.12.5
2-(2,6-디클로로-4-메탄술포닐페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.12.5)
실시예 H4.13.1
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.13.1)
실시예 H4.13.2
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.13.2)
실시예 H4.13.3
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.13.3)
실시예 H4.13.4
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.13.4)
실시예 H4.13.5
2-(2,6-디클로로-4-시아노메틸록시페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.13.5)
실시예 H4.14.1
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.14.1)
실시예 H4.14.2
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.14.2)
실시예 H4.14.3
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.14.3)
실시예 H4.14.5
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노)메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.14.5)
실시예 H4.15.1
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-아미다졸 (H4.15.1)
실시예 H4.15.2
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.15.2)
실시예 H4.15.3
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.15.3)
실시예 H4.15.4
2-(2-디클로로 에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.15.4)
실시예 H4.15.5
2-(2,6-디클로로-4-에톡시카르보닐메틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.15.5)
실시예 H4.16.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.16.1)
실시예 H4.16.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.16.2)
실시예 H4.16.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.16.3)
실시예 H4.16.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.16.4)
실시예 H4.16.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시에틸티오메틸페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.16.5)
실시예 H4.17.1
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.17.1)
실시예 H4.17.2
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.17.2)
실시예 H4.17.3
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.17.3)
실시예 H4.17.4
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.17.4)
실시예 H4.17.5
2-(2,6-디클로로-4-(N-모르폴리노에틸아미노메틸)페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.175)
실시예 H4.18.1
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4,18,1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G4.18 로 개시하여 H4.18.1 을 수율 31 % 로 수득했다.
MS: M = 636 (API+)
실시예 H4.18.2
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.18.2)
실시예 H4.18.3
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.18.3)
실시예 H4.18.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.18.4)
실시예 H4.18.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.18.5)
실시예 H4.19.1
2-(2,6-디클로로-4-(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로폭시)-페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.19.1)
실시예 H4.19.4
2-(2,6-디클로로-4-(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로폭시)-페닐)-4-(3-벤질옥시-페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.19.4)
실시예 H4.19.5
2-(2,6-디클로로-4-(3-히드록시-2-히드록시메틸-프로폭시)-페닐)-4-(3-벤질옥시-페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H4.19.5)
실시예 H5.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.1.1)
실시예 H5.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.1.2)
실시예 H5.1.3
2-(2-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.1.3)
실시예 H5.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.1.4)
실시예 H5.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.1.5)
실시예 H5.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.2.1)
실시예 H5.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.2.2)
실시예 H5.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.2.3)
실시예 H5.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.2.4)
실시예 H5.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.2.5)
실시예 H5.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.3.1)
MS: M = 486.4 (API+)
실시예 H5.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.3.2)
MS: M = 472.4 (API+)
실시예 H5.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.3.3)
MS: M = 500.4 (API+)
실시예 H5.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.3.4)
MS: M = 486.4 (API+)
실시예 H5.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H5.3.5)
MS: M = 502.4 (API+)
실시예 H6.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 로 개시하여 H6.1.1 를 수율 83% 로 수득했다. m.p.160-162 ℃.
MS: M = 500 (ESI+), M = 498 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= : δ= 5.20 (s, 2H, OCH20), 6.63 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 8.22 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 12.9 (s, 1H, NH).
13C-NMR (62.9 MHz, D6-DMSO) : δ= 32.1 (C-2'), 55.5 (OCH3), 58.6 (CH20H), 93.8 (OCH20)
실시예 H6.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H6.1.2 를 수율 45% 로 수득했다.
MS: M = 486 (API+)
실시예 H6.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일-N-H-이미다졸 (H6.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H6.1.3 를 수율 43% 로 수득했다.
MS: M = 514 (API+)
실시예 H6.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-메톡시에틸아민으로 개시하여 H6.1.4 를 수율 47% 로 수득했다.
MS: M = 500 (API+)
실시예 H6.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시부틸-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 3-히드록시부틸아민으로 개시하여 H6.1.5 를 수율 13% 로 수득했다.
MS: M = 514 (API+)
실시예 H6.1.6
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]-피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H6.1.6 를 수율 78% 로 수득했다.
MS: M = 516 (API+)
실시예 H6.1.7
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-(2-디메틸아미노에틸)티오에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.7)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-(2-디메틸아미노에틸)티오에틸아민으로 개시하여 H6.1.7 를 수율 55% 로 수득했다.
MS: M = 573 (ESI+), M = 571 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ= : 2.23 (s, 6H, NCH3), 2.45-2.75 (m, 4H, S(CH2)2N), 2.82 (t, 2H, CH2S), 3.50 (s, 3H, OCH3), 3.68 (q, 2H, CH2-NH), 5.22 (s, 2H, OCH20), 5.54 (t, 1H, NH), 6.86 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.12 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.5 (br, 1H, NH).
실시예 H6.1.8
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-(2-디메틸아미노에틸)티오프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.8)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-(2-디메틸아미노에틸)티오프로필아민으로 개시하여 H6.1.8 를 수율 69% 로 수득했다.
MS: M = 587 (ESI+), M = 585 (ESI-).
1H-NMR (250 MHz, CDC12): δ= 1.95 (quintett, 2H, C-CH2-C), 2.21 (s, 6H, NCH3), 2.7 (m, 4H, S(CH2)2N), 2.65 (t, 2H, CH2S), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.58 (q, 2H, NH-CH2), 5.20 (s, 2H, OCH20), 5.26 (t, 1H, NH), 6.84 (d, 1H, 5-H-피리미딘), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.3-7.5 (m, 6H, Ar-H), 8.08 (d, 1H, 6-H-피리미딘), 10.8 (br, 1H, NH).
실시예 H6.1.9
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-(모르폴리닐)에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.9)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로 개시하여 H6.1.9 를 수율 91% 로 수득했다.
MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
실시예 H6.1.10
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-(모르폴리닐)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.10)
실시예 H11 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로 개시하여 H6.1.10 을 수율 90% 로 수득했다.
MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
실시예 H6.1.11
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-(N메틸피페라지닐)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.11)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로 개시하여 H6.1.11 을 수율 86% 를 수득했다.
MS: M = 582 (API+), 580 (API-)
실시예 H6.1.12
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-(2-디메틸아미노에톡시)에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.12)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-(2-디메틸아미노-에톡시)에틸아민으로 개시하여 H6.1.12 를 수율 86 % 로 수득했다.
MS: M = 557 (API+), 555 (API-)
실시예 H6.1.13
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-(2-모르폴린-4-일에톡시)에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.1.13)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.1 및 2-(2-모르폴린-4-일에톡시)에틸아민으로 개시하여 H6.1.13 를 수율 79 % 로 수득했다.
MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
실시예 H6.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.2 으로 개시하여 H6.2.1 를 수율 43 % 로 수득했다.
MS: M = 516 (API+)
실시예 H6.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H6.2.2 를 수율 67% 로 수득했다.
MS: M = 502 (API+)
실시예 H6.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.2 및 3-메톡시프로필아민으로 개시하여 H6.2.3 를 수율 65% 로 수득했다.
MS: M = 530 (API+)
실시예 H6.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-N-H-이미다졸 (H6.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.2 및 2-메톡시에틸아민으로 개시하여 H6.2.4 수율 67% 로 수득했다.
MS: M = 516 (API+)
실시예 H6.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]-피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.2 및 2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H6.2.5 를 수율 57% 로 수득했다.
MS: M = 532 (API+)
실시예 H6.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.3 로 개시하여 H6.3.1 를 수율 4 % 로 수득했다.
MS: M = 530 (API+)
실시예 H6.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H6.3.2 를 수율 9% 로 수득했다.
MS: M = 516 (API+)
실시예 H6.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.3 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H6.3.3 를 수율 8% 로 수득했다.
MS: M = 544 (API+)
실시예 H6.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.3 및 2-메톡시-에틸아민으로 개시하여 H6.3.4 를 수율 4 % 로 수득했다.
MS: M = 530 (API+)
실시예 H6.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]-피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.3.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.3 및 2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H6.3.5 를 7 % 로 수득했다.
MS: M = 546 (API+)
실시예 H6.4.1
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.4.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.5 로 개시하여 H6.4.1 를 수율 57% 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H6.4.2
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.4.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.5 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H6.4.2 를 수율 48% 로 수득했다.
MS: M = 546 (API+)
실시예 H6.4.3
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.4.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.5 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H6.4.3 를 수율 65 % 로 수득했다.
MS: M = 574 (API+)
실시예 H6.4.4
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.4.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.5 및 2-메톡시-에틸아민으로 개시하여 H6.4.4 를 수율 59% 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H6.4.5
2-(2,6-디클로로-4-[2-히드록시에톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]-피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.4.5)
실시예 H6.5.1
2-(2,6-디클로로-4-[카르복실메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.5.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.6 로 개시하여 H6.5.1 를 수율 65 % 로 수득했다.
MS: M = 574 (API+)
실시예 H6.5.2
2-(2,6-디클로로-4-[카르복실메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.5.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.6 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H6.5.2를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H6.5.3
2-(2,6-디클로로-4-[카르복실메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.5.3)
H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.6 및 3-메톡시-프로필아민으로 개시하여 H6.5.3 를 수율 24 % 로 수득했다.
MS: M = 588 (API+)
실시예 H6.5.4
2-(2,6-디클로로-4-[카르복실메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.5.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.6 및 2-메톡시-에틸아민으로 개시하여 H6.5.4를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 574 (API+)
실시예 H6.5.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-[카르복실메톡시]페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]-피리미디닐-N-H-이미다졸 (H6.5.5)
실시예 H6.6.1
2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.6.1)
실시예 H6.6.2
2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.6.2)
실시예 H6.6.3
2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.6.3)
실시예 H6.6.4
2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.6.4)
실시예 H6.6.5
2-(2,6-디클로로-4-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시-메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.6.5)
실시예 H6.7.1
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.7.1)
실시예 H6.7.2
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.7.2)
실시예 H6.7.3
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.7.3)
실시예 H6.7.4
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.7.4)
실시예 H6.7.5
2-(2,6-디클로로-4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.7.5)
실시예 H6.8.1
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.8.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.9 로 개시하여 H6.8.1 를 수득했다. MS: M = 606 (API+)
실시예 H6.8.2
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.8.2)
실시예 H6.8.3
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.8.3)
실시예 H6.8.4
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.8.4)
실시예 H6.8.5
2-(2,6-디클로로-4-(디메틸포시노일메톡시)페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.8.5)
실시예 H6.9.1
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.9.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G6.10 로 개시하여 H6.9.1 를 수율 28% 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H6.9.2
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.9.2)
실시예 H6.9.3
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.9.3)
실시예 H6.9.4
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.9.4)
실시예 H6.9.5
2-(2,6-디클로로-4-메탄술피닐페닐)-4-(3-메톡시메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H6.9.5)
실시예 H7.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.1.1)
실시예 H7.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.1.2)
실시예 H7.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.1.3)
실시예 H7.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-merh옥시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.1.4)
실시예 H7.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2)3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.1.5)
실시예 H7.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.2.1)
실시예 H7.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.2.2)
실시예 H7.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.2.3)
실시예 H7.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.2.4)
실시예 H7.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.2.5)
실시예 H7.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.3.1)
실시예 H7.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.3.2)
실시예 H7.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.3.3)
실시예 H7.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.3.4)
실시예 H7.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.3.5)
실시예 H7.4.1
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.4.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G7.4 로 개시하여 H7 1 를 수득했다.
MS: M = 631 (API+)
실시예 H7.4.2
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.4.2)
실시예 H7.4.3
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.4.3)
실시예 H7.4.4
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.4.4)
실시예 H7.4.5
2-(2,6-디클로로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-4-(3-[4'-시아노벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H7.4.5)
실시예 H8.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.1 로 개시하여 H8.1.1 를 수율 77 % 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H8.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H8.1.2 를 수율 46 % 로 수득했다.
MS: M = 568 (API+)
실시예 H8.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.1 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H8.1.3 를 수율 84 % 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H8.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.1 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H8.1.4 를 수율 83 % 로 수득했다.
MS: M = 582 (API+)
실시예 H8.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.1 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H8.1.5 를 수율 46 % 로 수득했다.
MS: M = 598 (API+)
실시예 H8.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.2 로 개시하여 H8.2.1 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H8.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H8.2.2 를 수율 60% 로 수득했다.
MS: M = 584 (API+)
실시예 H8.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H8.2.3 를 수율 67 % 로 수득했다.
MS: M = 612 (API+)
실시예 H8.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H8.2.4 를 수율 64% 로 수득했다.
MS: M-= 598 (API+)
실시예 H8.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G8.2 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H8.2.5 를 수율 11 % 로 수득했다.
MS: M = 612 (API+)
실시예 H8.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.3.1)
실시예 H8.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.3.2)
실시예 H8.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.3.3)
실시예 H8.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.3.4)
실시예 H8.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-클로로벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H8.3.5)
실시예 H9.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.1)
실시예 H9.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.1.2)
실시예 H9.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.1.3)
실시예 H9.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.1.4)
실시예 H9.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.1.5)
실시예 H9.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.1)
실시예 H9.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.2)
실시예 H9.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.3)
실시예 H9.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.4)
실시예 H9.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.2.5)
실시예 H9.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.3.1)
실시예 H9.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.3.2)
실시예 H9.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.3.3)
실시예 H9.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.3.4)
실시예 H9.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-[4'-메톡시벤질옥시]페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H9.3.5)
실시예 H10.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G10.1 로 개시하여 H10.1.1 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 496 (API+)
실시예 H1O.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G10.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H10.1.2 를 수율 99% 로 수득했다.
MS: M = 482 (API+)
실시예 H10.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.1.3)
실시예 H10.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아릴옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.1.4)
실시예 H1O.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H1O.1.5)
실시예 H1O.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.2.1)
실시예 H1O.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.2.2)
실시예 H10.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.2.3)
실시예 H10.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.2.4)
실시예 H10.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.2.5)
실시예 H10.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.3.1)
실시예 H10.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.3.2)
실시예 H10.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.3.3)
실시예 H10.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴옥시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.3.4)
실시예 H10.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-알릴록시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시-프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H10.3.5)
실시예 H11.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 로 개시하여 H11.1.1 를 수율 49 % 로 수득했다.
MS: M = 476 (API+)
실시예 H11.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H11.1.2 를 수율 40% 로 수득했다. m.p.129-134 ℃.
MS: M = 462 (API+)
실시예 H11.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H11.1.3 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 490 (API+)
실시예 H11.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H11.1.4 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 476 (API+)
실시예 H11.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H11.1.5 를 수율 86 % 로 수득했다.
MS: M = 492 (+)
실시예 H11.1.6
(R)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H11.1.6 를 수율 47 % 로 수득했다.
MS: M = 492 (API+)
실시예 H11.1.7
(S)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-브로모페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.7)
실시예 H11.1.8
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[4히드록시부틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.8)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 4-아미노-1-부탄올로 개시하여 H11.1.8 를 수율 52 % 로 수득했다.
MS: M = 488 (API+)
실시예 H11.1.9
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[5-히드록시펜틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.9)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 5-아미노-1-펜타올로 개시하여 H11.1.9 를 수율 53% 로 수득했다. m.p.188-194 ℃.
MS: M = 504 (API+)
실시예 H11.1.10
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시-2,2-디메틸프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.10)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올로 개시하여 H11.1.10 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 504 (API+)
실시예 H11.1.11
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시부틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.11)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 (rac) 아미노-2-부탄올로 개시하여 H11.1.11 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 490 (API+)
실시예 H11.1.12
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시-1-페닐프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.12)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 (rac) 아미노 페닐-1-프로판올로 개시하여 H11.1.12 를 수율 31% 로 수득했다. m.p. 129-134 ℃.
MS: M = 552 (API+)
실시예 H11.1.13
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-tert-부틸옥시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.13)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-tert-부틸옥시에틸아민으로 개시하여 H11.1.13 를 수율 84 % 로 수득했다.
MS: M = 518 (API+)
실시예 H11.1.14
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.14)
30 mg (0.06 mmol) G11.1 의 용액을 오토클레이브에 넣고, 10 ml 액체 암모니아를 첨가했다. 40 ℃ 에서 20시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 SiGel (디클로로메탄/메탄올 암모니아 95:5) 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수율: 17 mg (64%) H11.1.14 를 수득했다.
MS: M = 418 (API+)
실시예 H11.1.15
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(2-tert-부톡실록시카르보닐아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.15)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 N-BOC-에틸렌디아민으로 개시하여 H11.1.15 를 수율 81% 로 수득했다.
MS: M = 561 (API+)
실시예 H11.1.16
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(3-tert-부톡실록시카르보닐아미노프로필)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.16)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 N-BOC-1,3-디아미노프로판으로 개시하여 H11.1.16 를 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 575 (API+)
실시예 H11.1.17
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(4-tert-부톡실록시카르보닐아미노부틸)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.17)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 N-BOC-1,4-디아미노부탄으로 개시하여 H11.1.17 를 수율 75 % 로 수득했다.
MS: M = 589 (API+)
실시예 H11.1.18
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(2 아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.18)
F11.1.15 로부터 트리플루오로아세트산으로 실온에서 밤새 처리하여 트리플루오로아세테이트를 수율 63% 로 분리했다.
MS: M = 461 (API+)
실시예 H11.1.19
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(3-아미노프로필)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.19)
실시예 H11.1.18 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, H11.1.16 로 개시하여 H11.1.19 를 82 % 로 수득했다.
MS: M = 475 (API+)
실시예 H11.1.20
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(4-아미노부틸)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.20)
실시예 H11.1.18 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, H11.1.17 로 개시하여 H11.1.20 를 수율 26% 로 수득했다.
MS: M = 489 (API+)
실시예 H11.1.21
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(2-NN-디메틸아미노에틸)아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.21)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 개시하여 H11.1.21 를 수율 69% 로 수득했다. m.p.109-119 ℃.
MS: M = 489 (API+)
실시예 H11.1.22
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(3-N,N-디메틸아미노프로필)아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.22)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 N,N-디메틸-1,3-디아미노프로판으로 개시하여 H11.1.22 를 수율 67% 로 수득했다. m.p. 98-113 ℃.
MS: M = 503 (API+)
실시예 H11.1.23
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.23)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘으로 개시하여 H11.1.23 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 529 (API+)
실시예 H11.1.24
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(모르폴린-4-프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.24)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로 개시하여 H11.1.24 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 545 (API+)
실시예 H11.1.25
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.25)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로 개시하여 H11.1.25 를 수율 99% 로 수득했다. m.p.113-118 ℃.
MS: M = 558 (API+)
실시예 H11.1.26
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(tert-부틸카르복실)메틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.26)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 tert-부틸 2-아미노아세테이트로 개시하여 H11.1.26 를 수율 18 % 로 수득했다.
MS: M = 532 (API+)
실시예 H11.1.27
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(tert-부틸카르복실)에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.27)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 tert-부틸 3-아미노프로피오네이트로 개시하여 H11.1.27 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 546 (API+)
실시예 H11.1.28
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(tert-부틸카르복실)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.28)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 tert-부틸 4-아미노부티레이트로 개시하여 H11.1.28 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H11.1.29
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(R)-1-(tert-부틸카르복실)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.29)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 tert-부틸 2-아미노부티레이트로 개시하여 H11.1.29 를 수율 47 % 로 수득했다.
MS: M = 560 (API+)
실시예 H11.1.30
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[카르복실메틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.30)
H11.1.26 으로부터 트리플루오로아세트산으로 실온에서 밤새.
MS: M = 476 (API+)
실시예 H11.1.31
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2카르복실에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.31)
H11.1.29 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, H11.1.27 로 개시하여H11.1.31 를 수득했다..
MS: M = 490 (API+)
실시예 H11.1.32
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-카르복실프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.32)
실시예 H11.1.29 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, H11.1.28 으로 개시하여 H11.1.32 을 수득했다.
MS: M = 504 (API+)
실시예 H11.1.33
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(R)-l카르복실프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.33)
실시예 H11.1.29 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, H11.1.29 으로 개시하여 H11.1.29 를 수득했다.
MS: M = 504 (API+)
실시예 H11.1.34
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(2-아미노에톡시)에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.34)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(2-아미노에톡시)에틸아민으로 개시하여 H11.1.34 를 수율 30% 로 수득했다.
MS: M = 505 (API+)
실시예 H11.1.35
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(2-N,N-디메틸아미노프로폭시)-프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.35)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)에틸아민으로 개시하여 H11.1.35 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 561 (API+)
실시예 H11.1.36
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(2-N,N-디메틸아미노에틸)티오에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.36)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(2-N,N-디메틸아미노에틸)티오에틸아민으로 개시하여 H11.1.36 를 수율 79 % 로 수득했다.
MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
실시예 H11.1.37
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-티오에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.37)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(3-N,N-디메틸아미노프로필)티오에틸아민으로 개시하여 H11.1.37 를 수율 87% 로 수득했다.
MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
실시예 H11.1.38
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(2-N,N-디메틸아미노에틸)티오프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.38)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-(2-N,N-디메틸아미노에틸)티오프로필아민으로 개시하여 H11.1.38 를 수율 62 % 로 수득했다.
MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
실시예 H11.1.39
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(3-NN-디메틸아미노프로필)티오프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.39)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-(3-N,N-디메틸아미노프로필)티오프로필아민으로 개시하여 H11.1.39 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 577 (API+), 575 (API-)
실시예 H11.1.40
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(3-메틸티오페닐)메틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.40)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-아미노메틸 메틸티오펜으로 개시하여 H11.1.40 를 수율 40% 로 수득했다.
MS: M = 528 (API+)
실시예 H11.1.41
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(티오페닐)에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.41)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(티오페닐)에틸아민으로 개시하여 H11.1.41 를 수율 74% 로 수득했다.
MS: M = 528 (API+)
실시예 H11.1.42
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[(푸라닐)메틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.42)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-아미노메틸푸란으로 개시하여 H11.1.42 를 수율 45% 로 수득했다.
MS: M = 498 (API+)
실시예 H11.1.43
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.43)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 2-(1,2,4-트리아졸릴)에틸아민으로 개시하여 H11.1.43 를 수율 49 % 로 수득했다.
MS: M = 513 (API+)
실시예 H11.1.44
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-(1,2,4-트리아졸-3-일)프로필아미노]-피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.1.44)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.1 및 3-(1,2,4-트리아졸-3-일)프로필아민으로 개시하여 H11.1.44 를 수율 81 % 로 수득했다.
MS: M = 527 (API+)
실시예 H11.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N 이미다졸 (H11.2.1)
실시예 H11.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.2.2)
실시예 H11.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.2.3)
실시예 H11.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.2.4)
실시예 H11.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.2.5)
실시예 H11.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G11.3 로 개시하여 H11.3.1 을 수율 13 % 로 수득했다.
MS: M = 506 (API+), 504 (API-)
실시예 H11.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.3.2)
실시예 H11.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.3.3)
실시예 H11.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.3.4)
실시예 H11.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-(2-[2-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H11.3.5)
실시예 H12.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.1.1)
실시예 H12.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.1.2)
실시예 H12.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.1.3)
실시예 H12.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.1.4)
실시예 H12.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.1.5)
실시예 H12.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.2.1)
실시예 H12.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.2.2)
실시예 H12.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.2.3)
실시예 H12.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.2.4)
실시예 H12.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.2.5)
실시예 H12.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.3.1)
실시예 H12.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.3.2)
실시예 H12.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.3.3)
실시예 H12.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.3.4)
실시예 H12.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H12.3.5)
실시예 H13.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.1.1)
실시예 H13.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.1.2)
실시예 H13.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.1.3)
실시예 H13.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.1.4)
실시예 H13.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.1.5)
실시예 H13.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.2.1)
실시예 H13.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.2.2)
실시예 H13.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.2.3)
실시예 H13.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.2.4)
실시예 H13.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.2.5)
실시예 H13.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.3.1)
실시예 H13.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.3.2)
실시예 H13.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.3.3)
실시예 H13.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.3.4)
실시예 H13.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H13.3.5)
실시예 H14.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.1 로 개시하여 H14.1.1 를 수율 68% 로 수득했다.
MS: M = 564 (API+)
실시예 H14.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H14.1.2 를 수율 73 % 로 수득했다.
MS: M = 550 (API+)
실시예 H14.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.1.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.1 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H14.1.3 를 수율 80 % 로 수득했다.
MS: M = 578 (API+)
실시예 H14.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.1.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.1 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H14.1.4 를 수율 67 % 로 수득했다.
MS: M = 564 (API+)
실시예 H14.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.1 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H14.1.5 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 580 (API+)
실시예 H14.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.2 로 개시하여 H14 1 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 580 (API+)
실시예 H14.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H14.2.2 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 566 (API+)
실시예 H14.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H14.2.3 를 수율 77 % 로 수득했다.
MS: M = 594 (API+)
실시예 H14.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H14.2.4 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 580 (API+)
실시예 H14.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.2 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H14.2.5 를 수율 48 % 로 수득했다.
MS: M = 596 (API+)
실시예 H14.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.3 로 개시하여 H14.3.1 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 594 (API+)
실시예 H14.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H14.3.2 를 수율 39 % 로 수득했다.
MS: M = 580 (API+)
실시예 H14.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.3 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H14.3.3 를 수율 24 % 로 수득했다.
MS: M = 608 (API+)
실시예 H14.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.3 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H14.3.4 를 60% 로 수득했다.
MS: M = 594 (API+)
실시예 H14.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-플루오로페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H14.3.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G14.3 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H14.3.5 를 수율 49 % 로 수득했다.
MS: M = 610 (API+)
실시예 H15.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.1.1)
실시예 H15.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.1.2)
실시예 H15.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.1.3)
실시예 H15.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.1.4)
실시예 H15.1.5
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.1.5)
실시예 H15.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.2.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.2 로 개시하여 H15.2.1 를 수율 71% 로 수득했다.
MS: M = 576 (API+)
실시예 H15.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.2.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.2 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H15.2.2 를 수율 76 % 로 수득했다.
MS: M = 562 (API+)
실시예 H15.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.2.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.2 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H15.2.3를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 590 (API+)
실시예 H15.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.2.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.2 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H15.2.4 를 수율 70% 로 수득했다.
MS: M = 576 (API+)
실시예 H15.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.2.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.2 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H15.2.5 를 수율 53 % 로 수득했다.
MS: M = 592 (API+)
실시예 H15.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.3.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.3 로 개시하여 H15.3.1 를 수율 58% 로 수득했다.
MS: M = 590 (API+)
실시예 H15.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.3.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.3 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H15.3.2 를 수율 45% 로 수득했다.
MS: M = 576 (API+)
실시예 H15.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.3.3)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.3 및 3-메톡시-1-아미노프로판으로 개시하여 H15.3.3 를 수율 27 % 로 수득했다.
MS: M = 604 (API+)
실시예 H15.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.3.4)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.3 및 2-메톡시-1-아미노에탄으로 개시하여 H15.3.4 를 수율 60 % 로 수득했다.
MS: M = 590 (API+)
실시예 H15.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-벤질옥시-4-메틸페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H15.3.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G15.3 및 (rac)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H15.3.5 를 수율 55 % 로 수득했다.
MS: M = 606 (API+)
실시예 H16.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.1.1)
실시예 H16.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.1.2)
실시예 H16.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.1.3)
실시예 H16.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.1.4)
실시예 H16.1.5
(rac)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.1.5)
실시예 H16.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.2.1)
실시예 H16.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.2.2)
실시예 H16.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.2.3)
실시예 H16.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.2.4)
실시예 H16.2.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.2.5)
실시예 H16.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.3.1)
실시예 H16.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.3.2)
실시예 H16.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.3.3)
실시예 H16.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.3.4)
실시예 H16.3.5
(rac)-2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-메틸티오페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필-아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H16.3.5)
실시예 H17.1.1
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.1)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G17.1 로 개시하여 H17.1.1 를 수율 69 % 로 수득했다.
MS: M = 464 (API+)
실시예 H17.1.2
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.2)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G17.1 및 2-아미노에탄올로 개시하여 H17.1.2 를 수율 71% 로 수득했다.
MS: M = 450 (API+)
실시예 H17.1.3
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.3)
실시예 H17.1.4
2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.4)
실시예 H17.1.5
(R)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.5)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G17.1 및 (R)-2,3-디히드록시프로필아민으로 개시하여 H17.1.5 를 수율 61 % 로 수득했다.
MS: M = 480 (API+)
실시예 H17.1.6
(S)-2-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.1.6)
실시예 H1.1.1 에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하지만, G17.1 및 (S)-2,3-디히드록시프로필-아민으로 개시하여 H17.1.6 를 수율 63% 로 수득했다.
MS: M = 480 (API+)
실시예 H17.2.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.2.1)
실시예 H17.2.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.2.2)
실시예 H17.2.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.2.3)
실시예 H17.2.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.2.4)
실시예 H17.2.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.2.5)
실시예 H17.3.1
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.3.1)
실시예 H17.3.2
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-히드록시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.3.2)
실시예 H17.3.3
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[3-메톡시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.3.3)
실시예 H17.3.4
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2-메톡시에틸아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.3.4)
실시예 H17.3.5
2-(2,6-디클로로-4-히드록시메틸페닐)-4-(3-아세틸레닐페닐)-5-(2-[2,3-디히드록시프로필아미노]피리미딘-4-일)-N-H-이미다졸 (H17.3.5)
실시예 J: c-met 자동활성 키나제 분석 (AKA)
분석 원리
c-met는 종양의 전이, 증식/세포사멸 및 혈관신생과 관련된 전형적인 티로신 키나제이다. 분석은 포스포-티로신 특정 항체를 사용하는 c-met의 인산화를 측정하는 ELISA 형 분석이다.
높은 함량의 c-met에 대해 공지된 인간 콜론 선암 HT29 의 세포 리세이트(lysate) 는 항-hHGF 수용체 항체 (항-hHGFR) 를 통해 마이크로티터플레이트(MTP)의 웰에 묶인다. c-met의 ATP-인산화는 항-포스포노-티로신 마우스 IgG 및 POD 레이블 염소 항-마우스 IgG 검출계를 사용하여 테스트 화합물의 존재 또는 부재에서 검출된다. 전형적인 POD 기체(基體) TMB 를 사용하여, 450 nm/620nm 에서의 흡수는 효소 활성을 계산하기 위해 사용된다.
재료:
플레이트: 96-웰 폴리스티렌 플레이트 (NUNC) 스트렙타비딘 코팅 마이크로티터 플레이트
세포주/리세이트: HT29 (ATCC HTB-38), 인간 콜론 선암 (컨플루언스: 2.5 × 105세포/cm2) 는 PBS 로 세정되고, 얼음 상에서 10분 동안 리시스(Lysis) 버퍼로 배양된다. 상청액을 수집하여 TBS 로 희석한다. 리세이트를 액체 질소에서 숏프리징(shockfreezing)하고, -80 ℃ 에서 저장한다.
시약 (달리 언급하지 않으면, 모든 작업 용액은 4 ℃ 에서 유지됨).
항-hHGFR 검출 모액: 50 μg/ml (R&D 시스템, Cat.No. BAF 358) 항체 최종농도: 1 μg/ml
p-Tyr (PY99) 마우스 모액: 200 μg/ml (Santa Cruz Biotechnology, 단일세포 IgG2b Cat. No. SC-7020) 최종 농도: 0.2 μg/ml
염소-항-마우스 IgG: 2 ml (B10 RAD, Cat.No.170-6516)
(H+L)-HRP 컨쥬게이트; 최종 농도: 1:2000
차단 시약: Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.1112589 (TBS 에서 1:10 로 희석된 ELISA)
ATP: 아데노신-5'-트리포스페이트, 모액 10 mM, 모액 10mM (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.127531) 최종 농도: 40 μM
TBS: 트리스-버퍼 염수, 50 mM 트리스 pH 7.5 (Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 708976), 150mM NaC1 (SIGMA, Cat.No. S-3014)
와쉬 버퍼 TBS-T: 트리스-버퍼 염수, 50 mM 트리스 pH 7.5 150mM NaC1 (0.5 % Tween2O 를 함유함)
키나제 버퍼: 트리스-버퍼 염수, 50 mM 트리스 pH 7.5, 100 mM NaC1, 60 mM MgC1 (SIGMA Chemical Company, Cat.No. M-1028)
리시스(Lysis) 버퍼: 50 mM 트리스 pH 7.5 [1% Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, Cat.No.1754599), 0.5 % 데옥시콜산 (SIGMA Chemical Company, Cat. No. D-6750) 를 함유함] 최종 농도: 1mM 1 mM PMSF 모액 70 mM (Diagnostics GmbH, Cat.No-837091 40㎕/ml Complete (Roche Diagnostics GmbH, Cat.No.1836145) 최종 농도: 40㎕/ml
TMB: 테트라메틸벤지딘 (Intergen Company, Cat. No. 91000)
샘플: DMSO (-20 ℃ 에서 저장) 중 10 mM, thawed 실온에서 녹음
절차:
1 차단 시약에서 50 ㎕ 의 항-hHGFR 검출 항체를 분석 플레이트 (최종 농도 l μg/ml)에 첨가하고, MTP 교반기 상에 실온에서 60분 동안 검츨 플레이트를 배양함.
2. 분석 플레이트로부터 항-hHGFR 검출 항체 용액을 제거함.
3. 25O ㎕ 차단 시약/웰을 분석 플레이트에 첨가하고, 20시간 동안 4 ℃ 에서 분석 플레이트를 배양함.
4. 분석 플레이트로부터 차단 시약을 제거함.
5. 50 ㎕ 의 HT29 리세이트를 첨가하고, MTP 교반기 상에서 180분 동안 4 ℃ 에서 분석 플레이트를 배양함.
6. 2 × 200 ㎕ TBS 버퍼/웰로 분석 플레이트를 세정함.
7. 키나제 버퍼 중 40 ㎕ 의 0.2%DMSO 를 분석 플레이트에 첨가함.
8. 40 ㎕ 샘플 용액 (키나제 버퍼에 용해됨-최종 농도 22.5 μM).
9. 샘플 (비 1:3) 을 MTP 에 용해시킴.
10. 키나제 버퍼 (200 μM) 에 용해된 10 ㎕ ATP 를 샘플 (최종 농도 40 μM ATP) 에 첨가함.
포지티브 대조군: 40 ㎕ 키나제 버퍼 + 10 ㎕ 200 μM ATP 를 첨가함. 네가티브 대조군: 40 ㎕ 키나제 버퍼 + 10 ㎕ 키나제 버퍼를 ATP 없이 첨가함. MTP교반기 상에서 실온에서 60분 동안 분석 플레이트를 배양함.
11. 2 ×20O ㎕ TBS 버퍼 및 2 ×20O ㎕ 차단 시약/웰로 분석 플레이트를 세정함.
12. 차단 시약 (최종 농도 200 ng/ml) 중 50 ㎕ 의 P-Tyr (PY99) 마우스 단일세포 IgG2b 를 분석 플레이트에 첨가하고, MTP 교반기 상에서 4 ℃ 에서 밤새 분석 플레이트를 배양함.
13. 2 ×20O ㎕ TBS 버퍼 및 2 ×20O ㎕ 차단 시약/웰로 분석 플레이트를 세정함.
14. 차단 시약 (비 1:2000) 에서 50 ㎕ 의 염소 항-마우스 IgG (H+L)-HRP 콘쥬게이트를 첨가하고, MTP 교반기 상에서 실온에서 60분 동안 분석 플레이트를 배양함.
15. 6 ×20O0 ㎕ TBS-T 버퍼/웰로 분석 플레이트를 세정함.
16. 50 ㎕ TMB 용액을 첨가하고, MTP 교반기 상에서 30분 동안 실온에서 배양하고, 25 ㎕ 1 M H2SO4를 첨가함.
17. 450nm/620nm 에서 광학 밀도 (E) 를 측정함.
18. 하기와 같이 저해율(%)을 계산함:
1-[(E샘플-E네가티브 대조군)/(E포지티브 대조군-E네가티브 대조군) ×100]
본 발명의 시약은, 상기 분석에서 테스트될 때, 통상 카나제 저해를 위한 IC50값을 범위 약 1 nM - 약 10 μM 로 갖는다.
실시예 K: 정제 제형 (습성 과립)
항목 | 성분 | mg/정제 | |||
1 | 화학식 (I) 의 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
2 | 락토스 무수물 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
3 | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
4 | 미세결정 셀룰로스 | 30 | 30 | 30 | 150 |
5 | 스테아르산 마그네슘 | 1 | 1 | 1 | 1 |
총 | 167 | 167 | 167 | 831 |
제조 절차
1 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수로 과립화함
2. 50 ℃ 에서 과립을 건조시킴.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킴.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3분 동안 혼합함: 적합한 프레스에서 압착함.
실시예 L: 캡슐 제형
항목 | 성분 | mg/캡슐 | |||
1 | 화학식 (I) 의 화합물 | 5 | 25 | 100 | 500 |
2 | 함수 락토스 | 159 | 123 | 148 | --- |
3 | 옥수수 전분 | 25 | 35 | 40 | 70 |
4 | 탈크 | 10 | 15 | 10 | 25 |
5 | 스테아르산 마그네슘 | 1 | 2 | 2 | 5 |
총 | 200 | 200 | 300 | 600 |
제조 절차
1 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합함.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3분 동안 혼합함.
3. 적합한 캡슐에 채움.
참조 목록
Abounader, R. 등, J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556
Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제6판, (1995), pp.196 및 1456-1457
Blume-Jensen, P., 및 Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365
Chem. Pharm. Bu11.1981, 29, 3145
Eur. J. Med. Chem.1993, 28, 103-115
Herynk, M.H, 및 Radinsky, R., In Vivo 14 (2000) 587-596
Hubbard, S.R., 등, J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990
J. Med. Chem.1988,31, 72-83
Jiang, W., 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999) 209-248
Kim, HS., 등, J. Med. Chem. 44 (2001) 3092-3108
Laterra, J., 등, Lab. Invest. 76 (1997) 565-577
Longati, P., 등, Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55
Maulik, G., 등, CytokineGrowth Factor Rev.13 (2002) 41-59
Parr, C., 및 Jiang, W.G., Histol. Histopatho1.16 (2001) 251-268
Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 제2판, Tahoori, A. (Ed.) 1972, 5, 125-139
Tomioka, D., Cancer Res. 61 2001) 7518-7524
Wang, R., 등, J. Ce11 Biology 153 (2001) 1023-1033
WO 01/44154
WO 96/18626
Zwick, E. 등, Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23
Claims (17)
- 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I][식 중,X 는 수소; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; 또는 기 A1-Q 이고;A1는 C1-C3-알킬렌 기를 나타내고;Q 는 OR1; SR2; SOR2; S02R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4또는 할로겐이고;R1는 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 기 A1-Q1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Q1은 C1-C2-알콕시; 시아노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 카르복사미드; -CO-NR3R4; C1-C6-알킬술파닐; C1-C6-알킬술페닐; C1-C6-알킬술포닐을 나타내고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기를 나타내는 경우, Q1은 히드록시 또는 NR3R4이고;R2는 C1-C6-알킬; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1이고;R3, R4는 독립적으로 수소; C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 메틸 기에 의해 임의 치환되고 독립적으로 N 또는 O 로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;Y 는 수소 또는 기 A1-R 이고;A2는 C1-C6-알킬, 페닐 또는 히드록시에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C5-알킬렌이고;R 는 히드록시; 선형 또는 분지형 C1-C6-알콕시; 아미노; 디메틸아미노; 디에틸아미노; t-부톡옥시카르보닐아미노; 카르복실; C1-C6-알콕시카르보닐; 트리아졸릴; 시아노; 피페리디노; 1-피롤리디닐; 모르폴리노; 4-메틸피페라진-1-일; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-카르복실페닐; 푸란-3-일; 티오펜-2-일 또는 3-메틸티오펜-2-일을 나타내고;Z 는 할로겐; 히드록시; 알릴록시; 메틸; C1-C5-알콕시; 메톡시메톡시; (2-메톡시에톡시)메틸록시; 메틸티오; 에톡시메톡시; 메틸렌디옥시; 에티닐; 트리메틸실릴에티닐 및 벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 나타냄].
- 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:R1, R2, R3, R4및 A2에 대한 알킬 기는 메틸, 에틸 또는 프로필이고,Q1, R 및 Z 에 대한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시이고,R3및 R4에 의해 함께 형성된 고리계는 함께 1-피롤리디닐-, 피페리디노-, 모르폴리노- 또는 4-메틸피페라진-1-일을 나타내고;X = A1-Q 는 -CH20H 또는-CH2-CH2-OH 를 나타내고;X = -O-A1-Q1는 -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CN 이고;Y = A2-R 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필, 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; (CH2)3COOH; 3-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 3-히드록시-1-페닐프로필; 3-tert-부틸옥시에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-0-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-트리아졸-1-일)에틸; 3-(1,2,4-트리아졸-3-일)프로필이고;상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재하지만, 상기 치환기 Z 는 3- 또는 4위치에 존재하고, 단, Z 가 벤질옥시 또는 치환된 벤질옥시 기를 나타내면, Z 는 3위치에 존재함.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시; 3-(2-메톡시에톡시)메틸록시; 3-메틸티오; 3-에톡시메톡시; 3,4-메틸렌디옥시; 3-벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
- 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:X 는 수소; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; 또는 기 CH2-Q 이고;Q 는 OH; NR3R4또는 NHCH2CH2NR3R4이고;R1는 수소; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 기 A1-Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;Q1는 시아노; 카르복실; 카르복사미드; -CO-NR3R4이고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기인 경우에, 또한 히드록시 또는 NR3R4일 수 있고;R3,R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 2-모르폴리노에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; 2-메톡시에틸; 3-메톡시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; (R)-3-히드록시부틸; (S)-3-히드록시부틸; 3-히드록시-2,2-디메틸프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 3-히드록시 페닐프로필; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 4-아미노부틸; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필; 3-(피롤리딘-1-일)프로필; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2N(CH3)2; (CH2)2(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2또는 (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2를 나타내고;Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 3-벤질옥시 (이는 할로겐으로 임의 치환됨); 메톡시; 시아노; 니트로; 메틸렌디옥시; 카르복시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재함.
- 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:X 는 수소; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3; 또는 기 CH2-Q 이고;Q 는 OH; NR3R4또는 NHCH2CH2NR3R4이고;R1는 수소; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸 또는 기 A1-Q1로 이루어진 군으로부터 선택되고;A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;Q1는 시아노, 카르복실을 나타내고, A1이 1,2-에틸렌- 또는 1,3-프로필렌 기를 나타내는 경우, 또한 히드록시 또는 NR3R4일 수 있고;R3,R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;Y 는 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 2-모르폴리노에틸; 3-모르폴리노프로필; 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸; 2-아미노에틸; 3-아미노프로필; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸; 3-(N,N-디메틸아미노)프로필 또는 3-(피롤리딘-1-일)프로필이고;Z 는 3-클로로; 4-클로로; 3-브로모; 3-요오도; 3-에티닐; 3-메톡시메톡시 또는 3-벤질옥시 (이는 할로겐에 의해 임의 치환됨); 메톡시 또는 시아노이고;상기 치환기 X 는 페닐 고리의 4위치에 존재함.
- 제 1 항에 있어서, 실시예 H.1.1.1 ∼ H17.3.5 로 표시되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 광학 이성질체 또는 호변이성질체.
- 하기 화학식 II 의 화합물:[화학식 II][식 중,X 는 OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2또는 CH2-Q 이고;Q 는 OR1; SR2;SOR2; S02R2; NR3R4; NH-CH2-CH2NR3R4또는 할로겐을 나타내고;R1은 수소; C1-C3-알킬; 알릴; 디메틸포스포닐메틸; (R)-2,3-디히드록시-1-프로필; (S)-2,3-디히드록시-1-프로필; 1,3-디히드록시-2-프로필; 3-히드록시-2-히드록시메틸-1-프로필; 2-메톡시에톡시메틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸; 트리플루오로메틸술포닐; 트리메틸실라닐; 트리이소프로필실라닐; t-부틸디메틸실라닐; 페닐디메틸실라닐; 1,3-디-t-부틸디메틸실라닐옥시-2-프로필; 3-t-부틸디메틸실라닐옥시-2-t-부틸디메틸실라닐옥시메틸-1-프로필 또는 기 A1-Q1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A1은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 기를 나타내고;Q1은 시아노; 카르복실; COOCH3; COOCH2CH3를 의미하고;R2는 C1-C6-알킬; CH2-COO-CH2-CH3; 디메틸포스포닐메틸; 2,3-에폭시-1-프로필; 2,3-디히드록시-1-프로필; 2-히드록시-1-에틸; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 A1-Q1이고;R3, R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 2-모르폴리노에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 메틸 기로 임의 치환되고 N 또는 O 로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 7원, 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하고;단, X = OR1는 OH 또는 O-알릴은 아님].
- 화학식 (VI) 또는 (VII) 의 화합물의 제조 방법에 있어서, 제 8 항의 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득한 화학식 IV 의 화합물의 N-탈산화로 수득한 화학식 (V) 의 티오에테르의 술파이드 기의 산화로 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:;치환기 X 및 Z 는 제 1 항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 바와 동일함.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조 방법에 있어서, 제 9 항에 기재된 화학식 (VI) 또는 (VII) 의 화합물을 아민 Y-NH2와 함께 가열하고, 차후에 상기 화합물을 분리함을 특징으로 하는 방법.치환기 X, Y 및 Z 는 제 1 항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 바와 동일함.
- 2,6-디클로로-3-히드록시벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시벤즈알데히드의 제조 방법에 있어서, 보호된 2,4-디클로로페놀 또는 3,5-디클로로페놀을 리튬 염기로 금속화하고, 그 다음, 포름산의 에스테르 또는 아미드와 반응시키고, 탈보호 그리고 상기 화합물의 분리를 특징으로 하는 방법.
- 2,6-디클로로-3-히드록시메틸벤즈알데히드 및 2,6-디클로로-4-히드록시메틸벤즈알데히드의 제조 방법에 있어서, 보호된 2,4-디클로로벤질 알콜 또는 3,5-디클로로벤질 알콜을 리튬 염기로 금속화하고, 그 다음, 포름산의 에스테르 또는 아미드와 반응시키고, 산 또는 불소 염으로 탈보호 그리고 상기 화합물을 분리함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 통상의 보조제를 함유하는 조성물.
- 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 통상의 약학적 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
- c-met 키나제에 의해 매개되는 질병의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암의 치료용 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적 유효량으로 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02008228.5 | 2002-04-18 | ||
EP02008228 | 2002-04-18 | ||
PCT/EP2003/003969 WO2003087026A1 (en) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077002925A Division KR20070032051A (ko) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050005451A true KR20050005451A (ko) | 2005-01-13 |
KR100760885B1 KR100760885B1 (ko) | 2007-10-04 |
Family
ID=28799635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020047016717A KR100760885B1 (ko) | 2002-04-18 | 2003-04-16 | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6790852B2 (ko) |
EP (1) | EP1499577B1 (ko) |
JP (1) | JP2005522499A (ko) |
KR (1) | KR100760885B1 (ko) |
CN (1) | CN1289455C (ko) |
AR (1) | AR039430A1 (ko) |
AT (1) | ATE363463T1 (ko) |
AU (1) | AU2003240452B2 (ko) |
BR (1) | BR0309355A (ko) |
CA (1) | CA2482544A1 (ko) |
DE (1) | DE60314124T2 (ko) |
DK (1) | DK1499577T3 (ko) |
ES (1) | ES2286438T3 (ko) |
GT (1) | GT200300087A (ko) |
HK (1) | HK1078568A1 (ko) |
HR (1) | HRP20040954A2 (ko) |
IL (1) | IL164608A0 (ko) |
MX (1) | MXPA04010195A (ko) |
MY (1) | MY135477A (ko) |
NO (1) | NO20044475L (ko) |
NZ (1) | NZ535686A (ko) |
PA (1) | PA8571001A1 (ko) |
PE (1) | PE20040087A1 (ko) |
PL (1) | PL372965A1 (ko) |
PT (1) | PT1499577E (ko) |
RU (1) | RU2320645C2 (ko) |
TW (1) | TWI260984B (ko) |
WO (1) | WO2003087026A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200407817B (ko) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101870691A (zh) | 2002-08-19 | 2010-10-27 | 劳洛斯治疗公司 | 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途 |
US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
US7169781B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
EP1692113B1 (en) | 2003-11-14 | 2017-09-27 | Lorus Therapeutics Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
KR100799535B1 (ko) * | 2004-02-27 | 2008-01-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2) |
ES2473597T3 (es) | 2005-05-25 | 2014-07-07 | Lorus Therapeutics Inc. | Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer |
WO2007016286A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine |
CN101198590B (zh) | 2005-08-24 | 2012-05-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 吡啶衍生物及嘧啶衍生物(3) |
JP2009529047A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
US20110053931A1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-03-03 | John Gaudino | Quinoline compounds and methods of use |
WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
CA2661333C (en) * | 2006-08-23 | 2014-08-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
US7790885B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
HUE026659T2 (en) | 2006-11-22 | 2016-07-28 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors |
WO2008071451A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
WO2008079972A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer |
JP2009132660A (ja) * | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
JP2009203226A (ja) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
WO2009104520A1 (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | フェノキシピリジン誘導体の製造方法(2) |
US20110092452A1 (en) * | 2008-03-05 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for diagnosing and treating pancreatic cancer |
SI2300455T1 (sl) | 2008-05-21 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo |
KR20110068987A (ko) * | 2008-08-29 | 2011-06-22 | 제넨테크, 인크. | Vegf-비의존적 종양의 진단 및 치료 |
AU2011269788B2 (en) | 2010-02-03 | 2015-12-10 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors |
EP2586443B1 (en) | 2010-06-25 | 2016-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US9334239B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
US9309247B2 (en) | 2013-03-20 | 2016-04-12 | Lorus Therapeutics Inc. | 2-substituted imidazo[4,5-D]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP6946000B2 (ja) | 2013-10-04 | 2021-10-06 | アプトース バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | がんの治療用組成物及び方法 |
MX2016012285A (es) | 2014-03-24 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf. |
PL3524595T3 (pl) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN111417395A (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-14 | 艾普托斯生物科学公司 | 用于治疗癌症的芳基咪唑 |
WO2022249192A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Broad-spectrum metastasis suppressing compounds and therapeutic uses thereof in human tumors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9509998A (pt) | 1994-12-13 | 1997-12-30 | Hoffmann La Roche | Derivados imidazol como inibidores de proteína quinase em particular egf-r tirosina quinase |
AU2023801A (en) | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dihalopropenyloxybenzene derivatives and pesticides containing the same as the active ingredient |
-
2003
- 2003-04-07 US US10/408,539 patent/US6790852B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 GT GT200300087A patent/GT200300087A/es unknown
- 2003-04-15 TW TW092108660A patent/TWI260984B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 PA PA20038571001A patent/PA8571001A1/es unknown
- 2003-04-15 PE PE2003000382A patent/PE20040087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 CA CA002482544A patent/CA2482544A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 EP EP03729926A patent/EP1499577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 DE DE60314124T patent/DE60314124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 RU RU2004133760/04A patent/RU2320645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 KR KR1020047016717A patent/KR100760885B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 MX MXPA04010195A patent/MXPA04010195A/es active IP Right Grant
- 2003-04-16 JP JP2003583984A patent/JP2005522499A/ja active Pending
- 2003-04-16 PL PL03372965A patent/PL372965A1/xx unknown
- 2003-04-16 DK DK03729926T patent/DK1499577T3/da active
- 2003-04-16 AR ARP030101336A patent/AR039430A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-16 BR BR0309355-7A patent/BR0309355A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-16 PT PT03729926T patent/PT1499577E/pt unknown
- 2003-04-16 CN CNB038085119A patent/CN1289455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 NZ NZ535686A patent/NZ535686A/en unknown
- 2003-04-16 WO PCT/EP2003/003969 patent/WO2003087026A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-16 ES ES03729926T patent/ES2286438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-16 MY MYPI20031436A patent/MY135477A/en unknown
- 2003-04-16 AU AU2003240452A patent/AU2003240452B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-16 AT AT03729926T patent/ATE363463T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-18 US US10/848,611 patent/US6946471B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-28 ZA ZA200407817A patent/ZA200407817B/xx unknown
- 2004-10-12 HR HR20040954A patent/HRP20040954A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 IL IL16460804A patent/IL164608A0/xx unknown
- 2004-10-20 NO NO20044475A patent/NO20044475L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 HK HK06101104A patent/HK1078568A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100760885B1 (ko) | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 | |
FI93545C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
AU2016295594B2 (en) | Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof | |
JP7173350B2 (ja) | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 | |
JP2007508344A (ja) | 新規イミダゾール誘導体及び医薬品としてのそれらの使用 | |
JPH11508576A (ja) | 化合物およびこれを含有する医薬組成物 | |
US7144889B2 (en) | Triarylimidazoles | |
US20200255395A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
KR20070032051A (ko) | 2-(2,6-디클로로페닐)-디아릴이미다졸 | |
CN100436450C (zh) | 三芳基咪唑 | |
CN101014593A (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的1,2,3-三唑衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |