JPH11508576A

JPH11508576A - 化合物およびこれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH11508576A
Application number: JP9504801A
Authority: JP
Inventors: ヌグイェーヌ，ラン・モン; ニエソール，エリック; ベンツェン，クレイグ・レイ; ファン，イウー・トリュン; ディエ，ヴァン・ヴァン; フローレ，シモン; アゾレイ，レイモン; ブラ，アレキサンドレ; グヨン−ゲラン，イヴ; イフェ，ロバート・ジョン
Original assignee: シンファ・ソシエテ・アノニム; スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 1999-07-27
Also published as: SK178397A3; PL187024B1; CH690264A5; AP9701160A0; US6660724B1; CZ422097A3; PL324341A1; BG102215A; NZ312696A; HUP9901684A3; BR9609653A; ZA965505B; MA24340A1; AR004498A1; KR19990028542A; EP0835116A1; CA2225391A1; NO976128D0; WO1997002037A1; AU705206B2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】化合物およびこれを含有する医薬組成物本発明はリポタンパク（ａ）の血漿および組織レベルを低下させるためのアミノホスホネート化合物の新規治療的使用に関する。特に、本発明は、リポタンパクの高い血漿および組織濃度に関連する病気または障害、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、および血管形成後の再発狭窄症および卒中の治療に有用な医薬組成物の調製に関するアミノホスホネート誘導体の新規使用を提供する。本発明はまた、これを必要とする患者に血漿および組織リポタンパクレベルを低下させるのに有効な量のアミノホスホネート化合物を投与することによる血栓崩壊の増加法および血栓症の防止法ならびに血管形成後の再発狭窄症の治療法を提供する。加えて、本発明はまた前記用途において用いる新規アミノホスホネートおよび組成物も提供する。最近の疫学的研究により、上昇したリポタンパク（ａ）［Ｌｐ（ａ）］血漿レベルと冠状心臓病との間に強い関連性があることが判明した。Ｌｐ（ａ）は現在心血管病に関する独立した危険因子として認識され、加えて、血栓溶解の減少による血栓症の促進におけるその役割がしだいに認識されてきている。例えば、「症状発現前のアテローム性動脈硬化症に関する危険因子としてのリポタンパク( ａ)」ピー・ジェイ・シュライナー（Ｐ.Ｊ.Ｓｃｈｒｅｉｎｅｒ）、ジェィ・ディー・モリセット（Ｊ.Ｄ.Ｍｏｒｒｉｓｅｔｔ）、エイ・アール・シャレット（Ａ.Ｒ.Ｓｈａｒｒｅｔｔ）、ダブリュー・パッシュ（Ｗ.Ｐａｔｓｃｈ）、エイチ・エイ・タイロラー（Ｈ.Ｋ.Ｔｙｒｏｌｅｒ）、ケイ・ウー（Ｋ.Ｗｏ）およびジー・ハイス（Ｇ.Ｈｅｉｓｓ）；アテローム性動脈硬化症および血栓症１３、ｐ８２６−８３３（１９９３）；「１０７冠状バイパス患者の動脈壁中のリポタンパク（ａ）の検出および定量化」エム・レイス（Ｍ.Ｒａｔｈ）、エイ・ニーンドーフ（Ａ.Ｎｉｅｎｄｏｒｆ）、ティー・レブリン（Ｔ.Ｒｅｂｌｉｎ）、エム・ディーテル（Ｍ.Ｄｉｅｔｅｌ）、エイチ・ジェイ・クレバー（Ｈ.Ｊ. Ｋｒｅｂｂｅｒ）およびユー・バイジーゲル（Ｕ.Ｂｅｉｓｉｅｇｅｌ）；動脈硬化症９、ｐ５７９−５９２（１９８９）；および「リポタンパク（ａ）：構造、性質および血餅形成および粥腫形成において可能のある関与」エイ・ディー・ムベウ（Ａ.Ｄ.ＭＢｅｗｕ）およびピー・エヌ・デュリントン（Ｐ.Ｎ.Ｄｕｒｒｉｎｇｔｏｎ）；アテローム性動脈硬化症８５、ｐ１−１４（１９９０）参照。血管閉塞および急性心血管症候群における血栓症関与の可能性は、しだいに認識されてきている。アテローム性動脈硬化プラーク断裂にともなう血栓症を媒介する機構の一例では、リポタンパク（ａ）のレベルの上昇が関与する。ＬＰ（ａ）の構造は、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）様粒子と、糖たんぱくおよびジスルフィド結合によりＬＤＬのアポＢ−１００部分と結合するアポリポタンパク［ａｐｏ（ａ）］からなる。ａｐｏ（ａ）とフィブリンを開裂させて血餅を溶解させるプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンとの間には構造的に顕著な類似性がある。しかし、プラスミノーゲンと違って、ａｐｏ（ａ）はプラスミノーゲン活性化因子についての基質でない。この構造的類似性から研究者らはａｐｏ（ａ）がプラスミノーゲンの正常な生理学的機能を妨害し、Ｌｐ（ａ）の血餅形成の可能性につながると推測し、後に証明した。例えば、「成長因子−βの形質転換の活性化は冠状動脈疾患についての３つの主要危険因子：リポタンパク（ａ）、ＬＤＬ−コレステロールおよびプラスミノーゲン活性化因子−１と逆比例する」、エイ・チャウハン（Ａ.Ｃｈａｕｈａｎ）、エヌ・アール・ウィリアムズ（Ｎ. Ｒ.Ｗｉｌｌｉａｍｓ）、ジェイ・シー・メトカーフ（Ｊ.Ｃ.Ｍｅｔｃａｌｆｅ）、エイ・エイ・グレース（Ａ.Ａ.Ｇｒａｃｅ）、エイ・シー・リュー（Ａ.Ｃ. Ｌｉｕ）、アール・エム・ローン（Ａ.Ｒ.Ｌａｗｎ）、ピー・アール・ケンプ（Ｐ.Ｒ.Ｋｅｍｐ）、ピー・エム・スコフィールド（Ｐ.Ｍ.Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ）およびディー・ジェイ・グレインガー（Ｄ.Ｊ.Ｇｒａｉｎｇｅｒ）；サーキュレイション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、第９０巻、Ｎｏ.４、第２部、ｐＩ−６２３（１９９４）；および「人Ａｐｏ（ａ）発現のトランスジェニックマウスにおけるｉｎｖｉｖｏフィブリン溶解に対する影響」ティー・エム・パラブリカ（Ｔ.Ｍ.Ｐａｌａｂｒｉｃａ）、エイ・シー・リュー（Ａ.Ｃ.Ｌｉｕ）、エム・ジェイ・アロノビッツ（Ｍ.Ｊ.Ａｒｏｎｏｖｉｔｚ）、ビー・フリー（Ｂ.Ｆｕｒｉｅ）、ビー・シー・フリー（Ｂ.Ｃ.Ｆｕｒｉｅ）およびアール・ローン（Ｒ .Ｌａｗｎ）；サーキュレイション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、第９０巻、Ｎｏ.４、第２部、ｐＩ−６２３（１９９４）参照。その推測される血餅形成活性に基づいて、Ｌｐ（ａ）はまた末梢動脈疾患、特に卒中にも関与している。最近の臨床医は血清Ｌｐ（ａ）レベルが対照正常集団におけるよりも卒中患者において著しく高いことを証明した：「急性卒中患者におけるＬｐ（ａ）リポタンパク」ケイ・アスプランド（Ｋ.Ａｓｐｌｕｎｄ）、ティー・オルソン（Ｔ.Ｏｌｓｓｏｎ）、エム・ヴィータネン（Ｍ.Ｖｉｉｔａｎｅｎ）およびジー・ダーレン（Ｇ.Ｄａｈｌｅｎ）；セレブロバスキュラ・ディジージズ（Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ.Ｄｉｓｅａｓｅｓ）１、ｐ９０−９６（１９９１）参照。経皮経内腔血管形成後の再発狭窄症は３ないし６か月以内の間隔をおいて最高４０％発生する一般的な合併症である。再発狭窄症の主要な原因は、異常な血管平滑筋細胞の活性化および増殖であると信じられている。高血漿Ｌｐ（ａ）レベルが平滑筋細胞増殖および活性化に関連するという証拠は、以下の２つの研究によりｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏで確立された：「リポタンパク（ａ）により促進される人平滑筋細胞の増殖」ディー・ジェイ・クルインガー（Ｄ.Ｊ.Ｇｒａｉｎｇｅｒ）、エイチ・エル・カーシェンロア（Ｈ.Ｌ.Ｋｉｒｓｃｈｅｎｌｏｈｒ）、ジェイ・シー・メトカーフ（Ｊ.Ｃ.Ｍｅｔｃａｌｆｅ）、ピー・エル・ワイスバーグ（Ｐ.Ｌ.Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇ）、ディー・ピー・ウェイド（Ｄ.Ｐ.Ｗａｄｅ）およびアール・エム・ローン（Ｒ.Ｍ.Ｌａｗｎ）；サイエンス、（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２６０巻、ｐ１６５５−１６５８（１９９３）；および「ｉｎｖｉｖｏでアポリポタンパク（ａ）により抑制される成長因子−βの形質転換の活性化」、ディー・ジェイ・グレインガー（Ｄ.Ｊ.Ｇｒａｉｎｇｅｒ）、ピー・アール・ケンプ（Ｐ.Ｒ.Ｋｅｍｐ）、エイ・シー・リュー（Ａ.Ｃ.Ｌｉｕ）、アール・エム・ローン（Ｒ.Ｍ.Ｌａｗｎ）およびジェイ・シー・メトカーフ（Ｊ .Ｃ.Ｍｅｔｃａｌｆｅ）；サーキュレイション（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、第９０巻、Ｎｏ.４、第２部、ｐＩ−６２３（１９９４）。この観察から高い血漿Ｌｐ（ａ）レベルと再発狭窄症の発生率の増加を関連づける仮定が導かれた。この仮定は、高血漿Ｌｐ（ａ）レベルの患者において、ＬＤＬ−消失により５０％以上もＬｐ（ａ）レベルを減少させると、再発狭窄症の発生率を著しく減少できることを証明した最近の臨床研究の結果により確認された。例えば、「経皮経内腔血管形成（ＰＴＣＡ）後の再発狭窄症の予防におけるＬＤＬ−消失の有効性：ＬＤＬ−消失血管形成再発狭窄症試験（Ｌ−ＡＲＴ）」エイチ・ヤマグチ（Ｈ.Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）、ワイ.ジェイ・リー（Ｙ.Ｊ.Ｌｅｅ）、エイチ・ダイダ（Ｈ.Ｄａｉｄａ）、エイチ・ヨコイ（Ｈ.Ｙｏｋｏｉ）、エイチ・ミヤノ（Ｈ.Ｍｉｙａｎｏ）、ティー・カノウ（Ｔ.Ｋａｎｏｈ）、エス・イシワタ（Ｓ.Ｉｓｈｉｗａｔａ）、ケイ・カトウ（Ｋ.Ｋａｔｏ）、エイチ・ニシカワ( Ｈ.Ｎｉｓｈａｗａ)、エフ・タカツ（Ｆ.Ｔａｋａｔｓｕ）、ワイ・クツミ（Ｙ. Ｋｕｔｓｕｍｉ）、エイチ・モクノ（Ｈ.Ｍｏｋｕｎｏ）、エヌ・ヤマダ（Ｎ.Ｙａｍａｄａ）およびエイ・ノマ（Ａ.Ｎｏｍａ）；ケミストリー・アンド・フィジックス・オブ・リピッズ（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓｏｆＬｉｐｉｄs）、第６７／６８巻、ｐ３９９−４０３（１９９４）参照。前記論考は、高レベル（＞２０−３０ｍｇ／ｄｌ）の危険な状態にある患者における血漿Ｌｐ（ａ）の減少の論理的根拠を確立した。個人におけるＬｐ（ａ）濃度は遺伝により高度に確定されるようであり、食事規制によってはほとんど影響を受けない。種々のホルモン（すなわち、ステロイドホルモン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン）は人間におけるＬｐ（ａ）の血漿レベルを制御することが証明されている。特に興味深いことには、胆汁酸腐骨コレスチラミンまたはＨＭＧＣｏＡ還元酵素抑制物質ロバスタチンまたはプラバスタチンなどの有効にＬＤＬを低下させる薬物はＬｐ（ａ）レベルに影響を与えない。フィブレート科の薬物：クロフィブレートまたはベザフィブレートおよび酸化防止剤プロブコールは同様に有効でない。Ｌｐ（ａ）レベルを低下させると報告されている唯一の薬物はニコチン酸である。しかし、有効性のために必要な高服用量（４ｇ／日）では、ニコチン酸はいくつかの重大な副作用：紅潮、血管拡張および肝細胞毒性を有し、このため広範囲におよぶ用途は制限される。このように、心血管疾患に関する独立した危険因子であるＬｐ（ａ）血漿の上昇したレベルを低下させる医学的必要性は依然として満たされていない。ＬＤＬと対照的に、Ｌｐ（ａ）は進化論的段階が高等な哺乳動物（人間および人間以外の霊長類）のみにおいて存在し、肝臓細胞により独占的に合成される。シノモルグスサルは、独自のアポリポタンパクａｐｏ（ａ）の保有を含む人Ｌｐ（ａ）と類似したＬｐ（ａ）を有する。この霊長類は、Ｌｐ（ａ）の合成およびアテローム性動脈硬化症および血栓症におけるＬｐ（ａ）の役割の研究に関して実験的機会を提供する。シノモルグスサル肝細胞の一次培養物を式（Ｉ）のアミノホスホネート誘導体をスクリーンするためのＩｎｖｉｔｒｏ試験としてＬｐ（ａ）レベルを調節するその能力に関して選択した。スクリーニングに先立って、対照生成物として人間においてＬｐ（ａ）を低下させることが知られているニコチン酸およびステロイドホルモンを試験することによりこの試験システムを確かめた。本発明はアミノホスホネート誘導体が血漿および組織リポタンパクの低下に有効であるという予想外の発見に関する。したがって、第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²は同一または異なって、Ｈ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシ基、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、Ｘ³はＨ、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、Ｘ³Ｏおよび他の２つの置換基Ｘ¹またはＸ²のいずれか一方が１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく、Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、Ｈ、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、ＢはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり、ｎは０または１であり、ＺはＨ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、アシル基Ｒ³−ＣＯ（ここにＲ³は１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である）、１ないし４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、ＡはＨ、ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルキル基であるか、または以下の基から選択される：（ここに、ｋは２ないし４の整数であり、ｍは０または１ないし５の整数であり、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は同一または異なって、Ｈ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、Ｘ⁴およびＸ⁵は１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく、Ｘ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、６ないし９個の炭素原子を有するアリールまたはアリールアルキル基である）］の化合物またはその医薬上許容される塩の血漿および組織リポタンパク（ａ）を低下させる医薬の製造における使用を提供する。ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ０５５９０７９Ａ（１９９３）［ＵＳ特許番号５４２４３０３に対応］は式（Ｉ）の化合物ならびに血漿コレステロールおよび血液過酸化物の低下におけるその使用を開示する。血漿および組織リポタンパク（ａ）の低下用医薬の製造における使用について好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：［式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｚ、ｎおよびｍは前記定義の通りである）の化合物またはその医薬上許容される塩である。式（Ｉａ）の範囲内の化合物は新規であり、血漿および組織リポタンパク（ａ）の低下に特に有用である。したがって、別の態様において、本発明は式（Ｉａ）のアミノホスホネート誘導体（式中：Ｘ¹はＨ、Ｃ_(1-8)アルキルまたはＣ_(1-8)アルコキシであり；Ｘ²はＣ_(1-8)アルキルまたはＣ_(1-8)アルコキシであり；Ｘ³はＨ、Ｃ_(1-4)アルキル、またはＸ³Ｏであって、他の２つの置換基のうちの１つＸ¹またはＸ²は１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく；Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、ＨまたはＣ_(1-6)アルキルであり；ＢはＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂であり；ｎは０または１であり；ＺはＨまたはＣ_(1-8)アルキルであり；ｍは０ないし５の整数であり；Ｘ⁴はＨ、Ｃ_(1-8)アルキル、Ｃ_(1-8)アルコキシ、またはハロであり；ピリジル環は窒素に対してα−またはβ−の環炭素により結合する（２−または３−ピリジル）］またはその塩、好ましくはその医薬上許容される塩を提供する。ただし、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピリジルエチル）アミノメチルホスホネート；およびジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（４−ピコリル）アミノメチルホスホネートを除く。適当には、Ｘ¹はＨ、Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシであり、好ましくはＣ_(1-3)アルキルまたはＣ_(1-3)アルコキシであり、より好ましくは、水素、メチルまたはメトキシである。適当には、Ｘ²はＣ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシであり、好ましくはＣ_(1-3)アルキルまたはＣ_(1-3)アルコキシであり、より好ましくは、メチルまたはメトキシである。適当には、Ｘ¹およびＸ²は両方ともアルコキシであるかまたはＸ¹およびＸ²の一方はアルキルであり、他方はアルコキシであるか、またはＸ¹およびＸ²の一方はＣ_(1-4)アルキルであり、Ｘ¹およびＸ²の他方はＣ_(1-3)アルキルである。適当なＸ¹およびＸ²の組み合わせはそれぞれメトキシとメトキシ、メトキシとメチル、ｎ−プロピルまたはイソ−ブチル、メチルとメチルまたはｔ−ブチルを包含する。好ましくは、Ｘ³は水素である。好ましくは、（Ｂ）_nは直接結合である。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれＣ_(1-3)アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ₂またはＣ₃アルキル基、特にＲ¹およびＲ²はエチルまたはイソプロピルである。好ましくは、Ｚは水素である。好ましくは、Ｘ⁴はＮに隣接する環炭素上にある水素またはメチルである。好ましくは、ピリジル環は窒素に対してβ−の環炭素により結合する（３−ピリジル）。本明細書において用いる場合、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、両方とも直鎖および分枝基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを包含する。式（Ｉａ）の好ましい化合物は：ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート；およびジエチルα−（３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートを包含する。すでに明らかにされた活性と別個に、本発明は式（Ｉ）のアミノホスホネート誘導体がシノモルグス猿の肝細胞の一次培養物によるＬｐ（ａ）産生を減少させるのに有効であるという予想外の発見に関する。これらの霊長類のＬｐ（ａ）は免疫学的性質において人Ｌｐ（ａ）と類似し、血漿濃度がほとんど同じ度数分布である。例えば、「サイロモルグスさるモデルにおいて血漿リポタンパク（ａ）濃度はアポリポタンパク（ａ）たんぱくの大きさおよび大量の肝臓Ａｐｏ（ａ）ｍＲＮＡにより調節される」、エヌ・アズロラン（Ｎ.Ａｚｒｏｌａｎ）、ディー・ガビッシュ（Ｄ.Ｇａｖｉｓｈ）およびジェイ・ブレスロウ（Ｊ.Ｂｒｅｓｌｏｗ）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.）、第２６６巻、ｐ１３８６６−１３８７２（１９９１）参照。このように、本発明の化合物は人間においてＬｐ（ａ）を減少させるのに有用であり、したがって治療上の利点を提供する。特に、本発明は式（Ｉ）のアミノホスホネート化合物のＬｐ（ａ）低下剤としての新規治療的用途を提供する。リポタンパク（ａ）の上昇した血漿および組織レベルに関連した病気は、例えば、冠状心疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再発狭窄症、頭蓋外頚動脈アテローム性動脈硬化症、卒中および心臓移植後に起こるアテローム性動脈硬化症を包含する。最近発見された式（Ｉ）のアミノホスホネートのＬｐ（ａ）低下活性は、これらの以前報告されている血漿コレステロールおよび血液過酸化物を減少させる薬理活性と別個のものである。最近の臨床研究により、低コレステロール血症薬プラバスタチンも、酸化防止剤プロブコールも両方とも人間においてＬｐ（ａ）レベルを減少させることができないことが判明した。例えば：「血清Ｌｐ（ａ）濃度は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制物質プラバスタチンを用いた治療により影響を受けない：２年間の研究の結果」エイチ・ジー・フィーズラー（Ｈ.Ｇ.Ｆｉｅｓｅｌｅｒ）、ブイ・ダブリュー・アームストロング（Ｖ .Ｗ.Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ）、イー・ウィーランド（Ｅ.Ｗｉｅｌａｎｄ）、ジェイ・シーリー（Ｊ.Ｔｈｉｅｒｙ）、イー・シュッツ（Ｅ.Ｓｃｈｕｔｚ）、エイ・ケイ・ワリー（Ａ.Ｋ.Ｗａｌｌｉ）およびディー・サイデル（Ｄ.Ｓｅｉｄｅｌ）；クリニカ・ヒミカ・アクタ（ＣｌｉｎｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ）第２０４巻、ｐ２９１−３００（１９９１）および「血清リポタンパク（ａ）レベルに対するプロブコールの効果の欠乏」、エイ・ノマ（Ａ.Ｎｏｍａ）；アテロスクレロシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）７９、ｐ２６７−２６９（１９８９）参照。治療用途について、本発明の化合物は、一般に意図する投与経路および標準的製薬慣例に関して選択された医薬担体との混合により得られる標準的医薬組成物で投与される。例えば、これらは澱粉またはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤、あるいは単独または賦形剤との混合物のいずれかのカプセル、アビュール剤またはトローチ剤、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で経口投与される。これらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射してもよい。非経口投与について、これらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有してもよい滅菌水性溶液の形態で用いるのが最適である。投与形態ならびに有効投与量の選択は、中でも、治療する症状によって変わる。投与様式および服用量の選択は当業者の技術範囲内である。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸濁剤または乳濁剤または固体、例えば錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方できる。液体製剤は一般に懸濁化剤、保存料、矯味矯臭剤または着色料を含む適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するのに慣例的に用いられる適当な医薬担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は慣例的カプセル化法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットは標準的担体を用いて調製でき、次にハードゼラチンカプセル中に充填するか；別法としては、分散液または懸濁剤は適当ないずれかの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて調製でき、分散液または懸濁液を次にソフトゼラチンカプセル中に充填する。典型的な非経口組成物は、化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナツ油またはごま油中溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。典型的な坐剤は、このようにして投与した場合に活性である構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えばポリマー性グリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他の低融点植物性または合成ワックスまたは脂肪を含む。好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルなどの単位投与形態である。経口投与について各投与単位は１ないし２５０ｍｇ（非経口投与に関しては好ましくは０.１ないし２５ｍｇを含有する）の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩基換算で含有する。本発明の医薬上許容される化合物は通常、毎日の成人患者用の投与規格で患者に投与される。成人患者に関して、例えば、構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩基換算で、１ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口投与量、または０.１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量で、該化合物を一日あたり１ないし４回投与する。式（Ｉ）の化合物は、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ０５５９０７９−Ａ（１９９３）［ＵＳ特許番号５４２４３０３に対応］に記載されている方法にしたがって調製される。このプロセスは２通りあり、以下の一般的スキームで説明する：一般的合成スキーム第１法第２法ＺがＨである場合、すなわち、出発化合物が第一アミンである場合に第１法を用いる。簡単に説明すると、式（Ｉ）のアミノホスホネートを、亜リン酸ジアルキルまたは亜リン酸ジアルキルと水素化ナトリウムの、適当なアルデヒドと第一アミンとの縮合によりえられるイミン上での反応により得られるそのナトリウム塩の求核付加により調製する。ＺがＨでない場合、すなわち、出発化合物が第二アミンである場合に第２法を用いる。この場合、式（Ｉ）のアミノホスホネートは、等モル量の適当なアルデヒドと第二アミンと亜リン酸ジアルキルとを反応させることにより調製する。反応は有利にはベンゼンまたはトルエンなどの炭化水素溶媒中触媒としてｐ−トルエンスルホン酸の存在下、例えばディーン−スターク装置を用いるなどして同時に水を除去しながら行う。Ｚが水素である式（Ｉａ）の新規化合物は、式（ＩＩ）：（式中、Ｂ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、ｍおよびｎは前記定義の通りである）のイミンを、式（ＩＩＩ）：ＨＰＯ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義の通りである）の亜リン酸塩化合物またはそのトリアルキルシリル誘導体、好ましくは亜リン酸トリメチルシリル、または式（ＩＩＩ）の化合物を適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドで処理することにより形成されるその金属塩、例えば、ナトリウム塩で処理することからなるプロセスにより調製される。反応は、触媒の存在下または非存在下で行う。適当な触媒は、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンなどのアミンを包含する。反応は適当な溶媒の存在下または非存在下で行う。適当な溶媒は、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンを包含する。適当な反応温度は３０ないし１４０℃の範囲である。式（ＩＩ）のイミン化合物は、式（Ｖ）：（式中、Ｂ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは前記定義の通りである）のアルデヒドを式（ＶＩ）：Ｈ₂ＮＡ（ＶＩ）（式中、Ａは前記定義の通りである）の第一アミンとイミン形成条件下で縮合することにより得られる。適当には、縮合は、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノールなどの溶媒中触媒を用いるかまたは用いないで行う。適当な触媒は、モレキュラシーブ、氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三弗化ホウ素エーテラートなどの酸、または炭酸カリウムなどの塩基を包含する。反応は、適当には０℃ないし用いる溶媒の沸点の範囲の温度で行う。より反応性の低いアミン／アルデヒドについては、反応はディーン・スターク装置中で行う。Ｚが水素でない式（Ｉａ）の新規化合物は、等モル量の式（Ｖ）のアルデヒド、式（ＶＩＩ）：ＨＮＺＡ（ＶＩＩ）（式中、ＺはＣ_(1-8)アルキル基であり、Ａは前記定義の通りである）の第二アミンおよび式（ＩＩＩ）の亜リン酸塩を、適当には触媒としてｐ−トルエンスルホン酸の存在下で石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素溶媒中、常温と用いる溶媒の沸点間の温度で処理することからなる方法により、例えばディーン−スターク装置を用いるなどして同時に水を除去しながら調製される。ｍが０でない式（Ｉａ）の化合物も、式（ＶＩＩＩ）：（式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは前記定義の通りである）の化合物を、式（ＩＸ）：（式中、ｍは１ないし５の整数であり、Ｘ⁴は前記定義の通りである）のアルデヒドと還元的アミノ化条件下で反応させる方法により調製される。適当なこのような条件は、反応をナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中、３と６の間のｐＨで、０℃と２５℃ の間の温度で行うことを包含する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物に関してすでに記載したプロセスにしたがって、式（Ｖ）のアルデヒド（式中、Ｚが水添分解により除去できる保護基、例えばα置換ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである）および式（ＩＩＩ）の亜燐酸塩から得られる。これにより中間体が形成され、これを次に標準的条件にしたがって水添分解に付して、式(ＶＩＩＩ)の化合物を得る。そのアミノ官能基により、アミノホスホネートエステル（Ｉ）はＨＣｌ、Ｈ₂ ＳＯ₄などの無機酸またはシュウ酸、マレイン酸、スルホン酸などの有機酸の塩を形成できる。アミノホスホネート（Ｉ）の塩酸塩の例を示す（実施例５）。これらの塩はすべて本発明に含まれる。構造式（Ｉ）の化合物は、ホスホネート基に対してアルファ位にある炭素原子である少なくとも１個のキラル中心を有するので、ラセミ化合物である。式（Ｉ）の化合物はしたがって２つのエナンチオマー形態で存在する。ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）および純粋なエナンチオマーは本出願の範囲に含まれる。場合によっては、エナンチオマーを分離するのが望ましい場合もある。さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の誘導体のエナンチオマー合成に関するプロセスであって、式（Ｘ）：（式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは前記定義の通りである）のα−置換アミノメチルホスホネートの（＋）または（−）エナンチオマーのいずれかを式（ＸＩ）：Ｒ³−ＣＨＯ（ＸＩ）（式中、Ｒ³は前記定義の通りである）のアルデヒドで還元的アミノ化条件下で処理することからなるプロセスを提供する。適当なこのような条件は、反応をナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中、３と６の間のｐＨで、０℃と２５℃ の間の温度で行うことを包含する。重要な式（Ｘ）のα−置換第一アミノメチルホスホネートは、前記定義のような式（Ｖ）のアルデヒドを（＋）または（−）α−メチルベンジルアミンで処理して中間体イミンを形成し、これを亜リン酸エステルＨＰＯ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）と反応させて、通常の技術、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離できるジアステレオアイソマーの混合物を得る。窒素からベンジル基を除去して、式（Ｘ）のα−置換第一アミノメチルホスホネートを得るために次に水添分解を用いることができる。この方法は、第１表の化合物Ｎｏ.７および１５の化合物のエナンチオマーの調製により説明する。別法として、アミノホスホネートラセミ化合物の分割は、分取キラルクロマトグラフィー、特にキラルＨＰＬＣにより行うことができる。Ｎｏ.２０の化合物のエナンチオマーのクロマトグラフィー分離の実験的条件を示す。いずれかの分離法を用いて、最終的エナンチオマー純度は、分離された異性体の比旋光度を測定することにより確認できる。式（Ｉ）の化合物の構造は、その元素分析、赤外（ＩＲ）、質量（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより確立した。化合物の純度は、薄層、ガス液体または高性能液体クロマトグラフィーによりチェックした。以下の本発明をその範囲を制限することなく説明するための実施例において本発明をさらに説明する。表において、ｎはノルマルであり、ｉはイソであり、ｓは第二であり、ｔは第三である。ＮＭＲスペクトルの記載において、それぞれｓは一重項であり、ｄは二重項であり、ｔは三重項であり、ｍは多重項である。ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。温度は摂氏で記録し、融点は補正しなかった。光学活性の測定において、偏光面を右方向に回転させるエナンチオマーを右旋性と称し、（＋）または（Ｄ）であらわす。これに対して、左旋性は、偏光面を右から左に回転させるエナンチオマーと定義し、（−）または( Ｌ)と表す。特記しないかぎり、式（Ｉ）のアミノホスホネートについて示した物理定数および生物学的データはラセミ化合物に関するものである。実施例１ジメチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に結合させたフラスコ中、３００ｍｌのトルエン中に溶解させた５０ｇ（０.２０６モル）の３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２０.３ｇ（２.１６ｇ）の３−アミノピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５０ｍｇ）の混合物を１７時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて固体を得、これをリグロインから再結晶することにより精製した：融点１２５−１３０°；ＩＲ（ＫＢr）：１５９０ｃｍ^-1：ＣＨ＝Ｎ亜リン酸ジメチル（６３.８ｇ、０.５８モル）を２３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した６０ｇ（０.１９モル）の前記イミンに添加し、混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／Ｍe ＯＨ（９／１））により精製した。メチル-ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテルの混合物から再結晶して、白色固体を得た。融点＝１６８−１７０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３００cｍ^-1：ＮＨ、１２４０：Ｐ＝Ｏ、１０３０：Ｐ− Ｏ−ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８.０６、７.９６、７.４および６.９（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、７.２（ｄ）Ｊ_P-H＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.２４（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、４.６６（ｄ、Ｊ_P-H＝２２Ｈｚ、１Ｈ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｍe₂、４.７５−４.６８（ｍ、１Ｈ）：ＮＨ、３.７４および３.３９＝（２ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₃、１.４２（ｓ、１８Ｈ）：ｔｅｒｔ−ＢｕＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９：Ｍ⁺−１、３１１（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｍe₂ 実施例２ジメチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）−アミノメチルホスホネートアミンとして２−アミノピリジン、ホスホネート試薬として亜リン酸ジエチルを用いて実施例１に記載したプロセスを採用した。カラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭeＯＨ）により標記化合物を精製して、固体を得た（６１％）；融点＝１１６−１１８°（ＡcＯＥt−リグロイン）ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４８：Ｍ⁺、３１１：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂、７８(１００％)：Ｃ₅Ｈ₄Ｎ δ＝８.０９、７.３８、６.５７および６.４４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、２−ピリジル、７.２８（ｄ、Ｊ_p-H＝２Ｈz、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.４６（ｄｄ、Ｊ＝９および２２Ｈｚ、１Ｈ）：ＣＨ-ＰＯ₃Ｅt₂、５. ３（ｍ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ、４.１４−３.６６（３ｍ、あわせて４Ｈ）：Ｐ−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ₃、１.４２（ｓ、１８Ｈ）：ｔｅｒｔ−Ｂｕ、１.２１および１.１６（２ｔ、それぞれ３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例３ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−クロロピリジル）］−アミノメチルホスホネートアミンとして５−アミノ−２−クロロピリジン、ホスホネート試薬として亜リン酸ジエチルを用いて実施例１に記載したプロセスを採用した。カラムクロマトグラフィー(９８／２ＣＨＣｌ₃／ＭeＯＨ)および石油エーテル中での摩砕の後、５０％の収率で標記化合物を得た；融点＝１２４−１２６℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８３：Ｍ⁺＋１、３４５（１００％）、３４７(３０％)：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝７.７８、７.０５および６.０９（３Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、７.１８（ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.２２（ｓ,１Ｈ）：ＯＨ、４.８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.５７（ｄｄ、Ｊ＝７.５および２２.５Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃−Ｅt₂、４.１、３.８６および３.５６（３ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、１.４０（ｓ、１８Ｈ）：ｔ −Ｂｕ、１.２８および１.０５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例４ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート無水酢酸（１.４ｇ、１４ミリモル）、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ− ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート（６ｇ、１３ミリモル）およびトリエチルアミン（１.９ｍｌ、１４ミリモル）の２０ｍｌのトルエン中混合物を１６時間還流した。反応混合物を食塩水で抽出し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物中再結晶させて、３.７ｇ（収率５７％）を得た；融点＝１６０− １６２℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４：Ｍ⁺、４６１：Ｍ⁺−ＣＯＣＨ₃、３６７：Ｍ⁺−ＰＯ₃ Ｅt₂、３２５（１００％）：Ｍ⁺＋１−ＰＯ₃Ｅt₂−ＣＯＣＨ₃ 実施例５ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチルホスホネートの塩酸塩ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチルホスホネート（３ｇ、６.７ミリモル）を少し暖めながら６０ｍｌのトルエン中に溶解させ、得られた溶液を気体状塩化水素で飽和させた。０℃で１６時間後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥtＯＨ中再結晶させた；融点＝１９３−１９４℃。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₈ＣlＮ₂Ｏ₄Ｐ計算値（％）Ｃ５９.４３Ｈ７.９０Ｃl ７.３１Ｎ５.７８Ｐ６.３９測定値（％）Ｃ５９.５３Ｈ８.１０Ｃl ７.０２Ｎ５.７２Ｐ６.２１実施例６ジエチルα−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート実施例８に記載したプロセスにしたがった。カラムクロマトグラフィー（９／１ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により標記化合物を精製した；収率６０％、融点＝９８−９９℃、Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｐ。ＩＲ（ＫＢｒ）＝１２４０ｃｍ^-1：Ｐ＝Ｏ、１０３０：Ｐ−Ｏ−ＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５Ｍ⁺＋１、２２７（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.１、７.９５、７.０５および６.９５（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.９０、６.８５、６.７５（３ｍ、３Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.９５（２Ｈ）：＝Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、４.８６（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.６３（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および２４Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃−Ｅt₂、４.１８−３.７０（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、１.３１および１.１６（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例７ジエチルα−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル） −アミノメチルホスホネート４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ、４９ミリモル）を室温で、室温の３０ｍｌのＴＨＦ中３−アミノピリジン（４.５ｇ、５２ミリモル）と反応させて、９.９ｇの淡褐色固体を得た。このようにして得られたイミン（５.９ｇ、３０ミリモル）を５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、亜リン酸ジエチル（合計量：８.２ｇ、６０ミリモル）を２回にわけて、一回目は反応開始時に、二回目は還流温度で６時間後に添加した。反応混合物を一夜還流した。形成された沈殿を濾過して、７.５ｇ（７５％）の黄褐色固体を得た。融点＝２１０−２１２℃（ＥtＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３７：Ｍ⁺＋１、１９９（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝９.３５（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、８.１５、７.７、７.１および７.０（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.５（ｄ×ｄ、１Ｈ）：Ｎ−Ｈ、７.３および６.７（２ｍ、それぞれ２Ｈ）：芳香族Ｈ、４−ヒドロキシフェニル、４.９３（ｄ×ｄ、１Ｈ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４. １−３.６（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、１.１５および１.０２（２ｔ、それぞれ３Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例８ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコ中に入れた、１０ｍｌのトルエン中に溶解させた３ｇ（１６.４ミリモル）のシリングアルデヒドと１.６３ｇ（１７.３ミリモル）の３−アミノピリジンと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）の混合物を１７時間還流した。溶液を蒸発乾固させ、４.２ｇ（１００％）の粗イミンを得た。亜燐酸ジエチル（４.８ｇ、３５ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた４.２ｇ（１７.３ミリモル）の前記イミンに添加し、混合物を７時間還流した。さらに亜リン酸ジエチル（４.８ｇ、３５ミリモル）を添加し、混合物を一夜還流した（合計反応時間：１７時間）。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣を、エタノールおよびジクロロメタンの混合物から再結晶して、４.２ｇ（６１％）の白色固体を得た。融点＝１８１−１８３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）＝１２４０cｍ^-1：Ｐ−Ｏおよび１０３０：Ｐ−Ｏ−ＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７：Ｍ⁺＋１、２５９（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.０８、７.９８、７.０４および６.８４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.６９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.８（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ、４.８４（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.６２（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および２３Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４.１８−３.６５（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、３.８６（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.３１および１.１６（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐ計算値（％）Ｃ５４.５４Ｈ６.３６Ｎ７.０７Ｐ７.８１測定値（％）Ｃ５４.５０Ｈ６.３９Ｎ６.９９Ｐ７.６５実施例９ジエチルα−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート５０ｍｌのトルエン中３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、５１ミリモル）と３−アミノピリジン（４.８ｇ、５１ミリモル）と触媒量のＴｓＯＨ（約５ｍｇ）の混合物をディーン・スタークトラップに連結したフラスコ中で１６時間還流した。トルエンの蒸発により、１２.９ｇ（９３％）の粗イミンを得、これを直接次の反応で用いた。イミン（６ｇ、２２ミリモル）および亜リン酸ジエチル（はじめに６.１ｇを導入し、４時間後に６.１ｇを導入、合計量＝１２.２ｇ、８８ミリモル）を含有するＴＨＦ混合物５０ｍｌを８時間還流した。ＴＨＦおよび過剰のＨＰＯ₃Ｅt₂の蒸発後の残渣を石油エーテル中摩砕して、７.１２ｇ（７９％）の白色固体を得た。融点＝１３５−１３７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０：Ｍ⁺、２７３（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.１、８.０、７.０５および６.８５（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.６９および６.６８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、４.８６（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.６３（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および２３Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４.１８−３.７０（３ｍ，全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、３. ８６（２ｓ、９Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.３１および１.１６（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１０ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートディーン・スタークトラップに連結したフラスコ中に入れた３−エトキシ−４ −ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６０ミリモル）、３−アミノピリジン（５.６ｇ、６０ミリモル）と５０ｍｇのＴｓＯＨ（約５ｍｇ）を含有する５０ｍｌトルエン溶液を４時間還流して、１４.６２ｇ（９５％）の対応するイミンを得た。２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中水素化ナトリウム（６０％混合物を１.１９ｇ、３０ミリモル）の懸濁液に、ＨＰＯ₃Ｅt₂（９.１２ｇ、６６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を、はじめ濁った懸濁液が完全に透明になるまで攪拌した。このＮaＰＯ₃Ｅt₂の溶液に、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した前記イミン（８ｇ、３３ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃl₂中に分配した。乾燥した有機相の蒸発により、３.１ｇの白色固体を得た。融点＝１８４−１８７℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０：Ｍ⁺、２４３：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝８.９（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、８.１５、７.３、７ .０および６.９（それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、７.１（ｍ、２Ｈ）および６.６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、フェニル、６.５（ｄ× ｄ、Ｊ＝６および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.９２(ｄ×ｄ、Ｊ＝１０および２４Ｈｚ)：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４.０５−３.６（４ｍ、全部で６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₃およびＯＣＨ₂ＣＨ₃、１.２９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）：Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₃、１.１６および１.０４（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、それぞれ３Ｈ）：Ｐ−Ｏ− ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１１ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート出発物質として４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１０に記載した方法を行った。白色固体の標記化合物を得た。融点＝１７０ −１７３℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６：Ｍ⁺、２２９：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝８.９（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、８.１５、７.７５、７.０および６.９（４ｍ、４Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、７.１.（ｍ、２Ｈ）および６.７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）：芳香族Ｈ、フェニル、６.５（ｄ×ｄ、Ｊ＝６および１０Ｈｚ）：ＮＨ、４.９２（ｄ×ｄ、Ｊ＝１０および２４Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４.０５−３.６（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₃、３.７２（ｓ、３Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.１７および１.４（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１２ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコ中に入れた、１００ｍｌのトルエン中に溶解させた２.５ｇ（１３.７ミリモル）のシリングアルデヒドと１.６ｇ（１４.４ミリモル）の４−ピコリルアミンの溶液を３時間還流した。トルエンを真空下で蒸発させ、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた残渣を５.１ｇ（３６.８ミリモル）の亜リン酸ジエチルとともに６時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により精製した。ＣＨ₂Ｃl₂−石油エーテルの混合物中再結晶させて、３.７ｇ（４５％）の固体を得た。融点＝１２４−１２６℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０：Ｍ⁺、２７３：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.５５および７.２２（２ｍ、４Ｈ）：芳香族Ｈ、４ −ピコリル、６.７５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、フェニル、４.１５ −３.７７（数個のｍ、５Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃およびＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、３.８９（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、３.８２および３.６２（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）：ＮＨ−ＣＨ₂−Ｐｙ、１.３３および１.１６（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ − Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１３ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート３−ピコリルアミンを出発物質として用いて、実施例１２に記載した手順を行った。カラムクロマトグラフィー（９／１ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により標記化合物を精製して、粘稠黄色油状の標記化合物を得た。ＣＨ₂Ｃl₂−石油エーテルから再結晶させて、黄褐色固体を得た。融点＝９９−１０１℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０：Ｍ⁺、２７３：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.５１、８.５０、７.６４および７.２５（４ｍ、４Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピコリル、６.６５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、フェニル、７.７５（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ、４.１５−３.７５（数個のｍ、５Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃およびＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、３.９（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、３.８２および３.６１（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）：ＮＨ−ＣＨ₂− Ｐｙ、１.３１および１.１６（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１４ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−（２−ピリジル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコ中に入れた、２０ｍｌのトルエン中に溶解させた３.６４ｇ（２０ミリモル）のシリングアルデヒドと１.８８ｇ（２０ミリモル）２−アミノピリジンおよび触媒量のＴｓＯＨの混合物を２４時間還流した。溶液を蒸発乾固させて５.２ｇ（１００％）の粗イミンを得た。亜燐酸ジエチル（５.８ｇ、４２ミリモル）を２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた３.６ｇ（１４ミリモル）の前記イミンに添加し、混合物を２０時間還流した。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて、４ .２ｇ（７６％）の白色固体を得た。融点＝１６３−１６５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）＝１２４０ｃｍ^-1：Ｐ＝Ｏおよび１０３０：Ｐ−Ｏ−ＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７：Ｍ⁺＋１２５９（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.０８、７.３７、６.６０および６.４１（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、２−ピリジル、６.７６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.６（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、５.３９（ｍ、１Ｈ）：Ｎ −Ｈ、５.３７（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９および２８Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４ .１８−３.６９（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、３．８７（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.２４および１.１５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₃ 実施例１５ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−（４−ピリジル）−アミノメチルホスホネートディーン・スタークトラップに連結したフラスコ中に入れた、シリングアルデヒド（３.６４ｇ、２０ミリモル）、４−アミノピリジン（１.９ｇ、２０ミリモル）および５ｍｇのＴｓＯＨを含有する２５ｍｌのトルエン溶液を４８時間還流して、５.０ｇ（９５％）の対応するイミンを得た。水素化ナトリウム（６０％混合物を０.８７ｇ、２０ミリモル）の２５ｍｌ乾燥ＴＨＦ中懸濁液に、ＨＰＯ₃Ｅt₂（４.１４ｇ、３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を、はじめ濁った懸濁液が完全に透明になるまで攪拌した。このＮａＰＯ₃Ｅt₂の溶液に、５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した前記イミン（２.６ｇ、１０ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃl₂中に分配した。乾燥した有機相の蒸発により、白色固体を得、これをＥtＯＨ中で再結晶させた（１.８４ｇ、４５％）。融点＝１７２−１７４℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６：Ｍ⁺、２５９（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.１８、８.１６、６.４８および６.４６（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、４−ピリジル、６.６７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.２７（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.６６（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および２３Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、４.１８−３.６０（３ｍ、全部で４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、３.８７（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.３０および１.１５（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ 実施例１６ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネートのエナンチオマーａ）３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１２３.５ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エチルアミン（１５.７ｇ、１２９.７ミリモル）を１００ｍｌのＴＨＦ中室温で１日間攪拌した。溶液をＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。対応するイミンをリグロインから再結晶した（３８ｇ；収率８８％；融点＝１２７−１２８℃）。イミン（３０ｇ、８９ミリモル）および亜リン酸ジエチル（１５.４ｇ、１１１.３ミリモル）を８０ｍｌのトルエン中５時間還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣のＨＰＬＣ分析により、ジアステレオマーの一方が優先的に形成されていることが判明した（反応混合物の８４％対３％）。ジエチルα−（３,５− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチルホスホネートの多いほうのジアステレオマーを連続した結晶化により単離した（１０g）；［α］_D ²⁷＋８.３３°(ｃ＝１.６４９、ＣＨＣl₃) ；融点＝１０５−１０６℃）。（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ− ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチルホスホネート（９.５ｇ、２０ミリモル）を２.５ｇの１０％木炭上Ｐｄの存在下、エタノール中で水素化して、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネートを得た（５ .６ｇ；収率７６％；融点＝１４３−１４５℃（リグロイン／ＣＨ₂Ｃl₂から再結晶）；［α］_D ²²−１２.１２°（ｃ＝１.６５０、ＣＨＣl₃）。（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１１ｇ、２９.６ミリモル）およびピリジン−４−カルボキシアルデヒド（６.３ｇ、５９.３ミリモル）を１２５ｍｌのＭ eＯＨ中に溶解させた。混合物を濃塩酸で酸性化した（ブルーブロモフェノール指示薬）。室温で半時間攪拌した後、３０ｍｌのＭeＯＨ中に溶かしたＮaＢＨ₃ ＣＮ（５.６ｇ、８９ミリモル）を添加し、ＨＣｌでｐＨを再調節した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固させ、ＣＨ₂Ｃl₂および水で抽出した。有機相をＭgＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により分離して、（−）−ジエチル α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４− ピコリル）−アミノメチルホスホネートを得た［（１１ｇ；収率８０％；融点＝６６−６９℃；［α］_D ²¹−４４.０５°（ｃ＝１．９９２、ＣＨＣl₃）］。ｂ）３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１２３.５ミリモル）および（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（１５.７ｇ、１２９.７ミリモル）を１００ｍｌのＴＨＦ中１日間攪拌し、対応するイミンを得た（３６.５ｇ；収率８８％；融点＝１２７−１２８℃）。イミン（２０ｇ、５９.３ミリモル）および亜リン酸ジエチル（１０.２ｇ、７４.２ミリモル）を６０ｍｌのトルエン中７時間還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣のＨＰＬＣ分析により、出発物質に加えてジアステレオマー比が６０ないし４０％であることが判明した。後者をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（９８／２ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ）により除去した。ジアステレオマーの混合物を含有するフラクションを蒸発乾固させ、リグロイン／ＭＴＢＥから３回再結晶して、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチルホスホネートの主要なジアステレオマーを得た[１２ｇ；融点＝１０４−１０５℃；［α］_D ²⁸-１０.５３ °（ｃ＝１.６４３、ＣＨＣl₃）。（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチルホスホネート（４２ｇ、８８.４ミリモル）を６ｇの１０％木炭上Ｐｄの存在下、エタノール中で水素化して、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネートを得た［２４.５ｇ；収率７５％；融点＝１４３−１４４℃（リグロイン／ＭＴＥＢから再結晶）；［α］_D ²⁹＋１１.０４°（ｃ＝１.７１４、ＣＨＣl₃）］。１２５ｍｌのＭeＯＨ中（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル −４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１１ｇ、２９.６ミリモル）およびピリジン−４−カルボキシアルデヒド（６.３５ｇ、５９.３ミリモル）を（−）−エナンチオマーについて記載したのと同様にしてＮaＢＨ₃ＣＮ（５.６ｇ、８９ミリモル）と反応させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィ−（９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により、（＋）−ジエチルα−（３,５− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネートを得た［（１２ｇ；収率８７％；融点＝６７−７０℃；［α］_D ²¹−４３.０３°（ｃ＝１.９８４、ＣＨＣl₃）。来施例１７ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネートのエナンチオマーａ）実施例１６に記載したのと同様にして、（＋）−ジェチルα−（３,５− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１ｇ、２.７ミリモル）とピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０.４３ｇ、４ミリモル）をＭeＯＨ中ＮａＢＨ₃ＣＮ（０.３４ｇ、５.４ミリモル）と５時間室温で反応させ、石油エーテル中での摩砕後、（＋）−ジエチルα−（３,５− ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネートを得た［１ｇ；収率８０％；融点＝１１６−１１９℃；［α］_D ²³＋４２.８８°（ｃ＝１.６１４、ＣＨＣl₃）］。ｂ）それぞれ、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１ｇ、２.７ミリモル）とピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０.４３ｇ、４ミリモル）をＭeＯＨ中のＮaＢＨ₃ＣＮ（０.３４ｇ、５.４ミリモル）と反応させて、（−）−ジエチルα −（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネートを得た（０.７ｇ；収率５６％；融点＝１１８−１２０℃）。実施例１８ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートのエナンチオマーラセミ混合物のエナンチオマーを、キラルセルＯＤ上分取ＨＰＬＣおよびヘキサン／エタノール（９：１）でのイソクラティックエリューション、２５４ｎｍでのＵＶ検出により分離した。ベースライン分離を行い、両ピークの含有物を蒸発させて白色固体を得、この固体中には分析的ＨＰＬＣにより他の異性体は検出されなかった。第一ピーク：保持時間１８分、［α］_D ²⁰−７.４°（ｃ＝０.２４４％ｗ／ｖ、ＥｔＯＨ）第二ピーク：保持時間３４分、［α］_D ²⁰＋８.３°（ｃ＝０.２５５％ｗ／ｖ、ＥｔＯＨ）両エナンチオマーの構造を、ＮＭＲおよびＭＳ分光分析および元素分析により確認した。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐ計算値（％）Ｃ５４.５４Ｈ６.３６Ｎ７.０７（＋）エナンチオマー：融点：１５３−１５７℃ 測定値（％）Ｃ５３.８５Ｈ６.２２Ｎ６.８１（−）エナンチオマー：融点：１５５−１５８℃ 測定値（％）Ｃ５４.２５Ｈ６.２４Ｎ６.９４実施例１９ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネートのエナンチオマーａ）２０ｍｌの無水メタノール中（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１.７ｇ、４.５ミリモル）および３−フェニルプロピオンアルデヒド（０.６ｇ、４.５ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。１０ｍｌのメタノール中に溶解させたＮaＢＨ₃ＣＮ（０.３ｇ、４.５ミリモル）を添加し、混合物を室温でさらに１時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ₂Ｃl₂中に溶解させた。有機相を水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥させた。溶離剤としてＣＨＣl₃／ＭeＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーで、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネートを得た［１.２ｇ；収率５６％；［α ］_D ²⁵＋３３.１°（ｃ＝２.０５５、ＣＨＣl₃）］。ｂ）２０ｍｌの無水メタノール中（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−アミノメチルホスホネート（１.２ｇ、３.２ミリモル）および３−フェニルプロピオンアルデヒド（０.４ｇ、３.２ミリモル）を同様にして１０ｍｌのメタノール中ＮaＢＨ₃ＣＮ（０.２ｇ、３.２ミリモル）と反応させ、カラムクロマトグラフィー後、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネートを得た［０.９４ｇ；収率６１％；［ α］_D ²⁵＋３１.１°（ｃ＝１.９３０、ＣＨＣl₃）］。ｃ）両エナンチオマーの構造をＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。これらを、カイラルパックＡＤ上分析的ＨＰＬＣおよびヘキサン／２−プロパノール（９：１ｖ／ｖ）でのイソクラティックエリューションにより分離した。実施例２０ジイソプロピルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート亜リン酸ジエチル（３.３ｇ、２０ミリモル）を、１５ｍｌのトルエン中に溶解した２.５８ｇ（１０ミリモル）の３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＮ−（３−ピリジル）イミンに添加し、混合物を１７時間還流した。溶媒および過剰の亜リン酸ジイソプロピルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（９／１ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ）およびＥtＯＨ／ＡcＯＥtの混合物からの再結晶により精製して、１.５６ｇ（３７％）の白色固体を得た。融点＝１５７−１６０℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４：Ｍ⁺、２５９（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃ｉ-Ｐr₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.０８、７.９６、７.０３および６.８４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.６９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.８（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ、４.８２（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.５５（ｄ×ｄ、１Ｈ）Ｊ＝７および２３Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃ｉＰr₂、４.７５−４.６５および４.５５−４.４５（２ｍ、全部で２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−(ＣＨ₃)₂、３.８６（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、１.３４、１.２８、１.２４および０.９（４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ− ＣＨ−(ＣＨ₃)₂ 実施例２１ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ−メチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコに入れた、１５ｍｌのトルエン中に溶解した１.９ｇ（１１ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（融点９８−１００°）および１.０８ｇ（１１ミリモル）の３−アミノピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）の混合物を１５時間還流した。溶液を蒸発乾固させて、２.７ｇ（１００％）の粗イミンを得た。亜リン酸ジイソプロピル（５.４８ｇ、３３ミリモル）を、２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた２.７７ｇ（１１ミリモル）の前記イミンに添加し、混合物を２４時間還流した。溶媒および過剰の亜リン酸ジイソプロピルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）および石油エーテル／ＣＨ₂Ｃl₂の混合物からの再結晶により精製して、１.９ｇ（４３％）の白色固体を得た。融点＝１２３−１２４°。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８：Ｍ⁺、２４３（１００％）：Ｍ⁺-ＰＯ₃ｉ-Ｐr₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.０７、７.９５、７.０２および６.８４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.８３−６.８１：（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.８（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、４.７８（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.５および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.３０（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.５および２３Ｈｚ）：ＣＨ−ＰＯ₃ｉ-Ｐr²、４.７３−４.６５および４.４８−４.４０（２ｍ、全部で２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−(ＣＨ₃)₂、３.８５（ｓ、３Ｈ）：ＯＣＨ₃ 、２.２２（ｓ、３Ｈ）：ＣＨ₃、１.３３、１.２６、１.２４および０.９６（４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−(ＣＨ₃)₂ 実施例２２ジイソプロピルα−（３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノーメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコに入れた、５０ｍｌのトルエン中に溶解した６.１ｇ（３０ミリモル）の３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５− メトキシベンズアルデヒドおよび２.７６ｇ（３０ミリモル）の３−アミノピリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）の混合物を１６時間還流した。溶液を蒸発乾固させて、７.８ｇ（９４％）の粗イミンを得た。亜リン酸ジイソプロピル（４.２０ｇ、２５ミリモル）を、３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた２.４ｇ（８ミリモル）の前記イミンに添加し、混合物を２４時間還流した。溶媒および過剰の亜リン酸ジイソプロピルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）および石油エーテル／ＣＨ₂Ｃl₂の混合物からの再結晶により精製して、１.９ｇ（４３％）の白色固体を得た。融点＝１４２−１４４°。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０：Ｍ⁺、２８５（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃i-Ｐr₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.０７、７.９５、７.０および６.８４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル、６.８３−６.８０：（ｍ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.８（ｓ、１Ｈ）：ＯＨ、４.７４（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.５および１０Ｈｚ）：Ｎ−Ｈ、４.５４（ｄ×ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７.５および２３Ｈz）：ＣＨ−ＰＯ₃ｉ-Ｐr₂、４.７５−４.６５および４.５０−４.４０（２ｍ、全部で２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−(ＣＨ₃)₂、３.８５（ｓ、３Ｈ）：ＯＣＨ₃、２.６０（ｔ、２Ｈ）、１.５（ｍ、２Ｈ）、１.３１（ｍ、２Ｈ）および０.９０（ｔ、３Ｈ）：ｎ−Ｂｕ、１.３３、１.２６、１.２４および０.９４（４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−(ＣＨ₃)₂ 実施例２３ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコに入れた、１５ｍｌのトルエン中に溶解した３.０ｇ（１６.５ミリモル）のシリングアルデヒド、２.０３ｇ（１６.６ミリモル）のＮ−メチル−３−ピコリルアミンおよび２.３ｇ（１６.６ミリモル）の亜リン酸ジエチルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）の混合物を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により精製して、３.２ｇ（４６％）の黄色油状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８７：Ｍ⁺−ＰＯ₃Ｅt₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.５５、８.５１、７.７２および７.２７（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピコリル、６.７３：（ｄ、２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.８（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ、４.２５、３.９４および３.７（３ｍ、４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、３.８９（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）：ＣＨ−ＰＯ₃Ｅt₂、３.９および３.４(２ｄ、２Ｈ）：Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｐｙ、３.９１（ｓ、６Ｈ）：ＯＣＨ₃、２.４１（ｓ、３Ｈ）：Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂ −Ｐｙ、１.３９および１.０８（２ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₃ 実施例２４ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネートディーン・スターク装置に連結したフラスコ中に入れた、１５ｍｌのトルエン中に溶解した２.０ｇ（１２ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５− メチルベンズアルデヒド、１.８ｇ（１３.２ミリモル）のＮ−メチル−３−ピコリルアミンおよび２.２ｇ（１３.２ミリモル）の亜リン酸ジイソプロピルおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約２ｍｇ）の混合物を２時間還流した。溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ）により精製して、２.１ｇ（４０％）の黄色油状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７１（１００％）：Ｍ⁺−ＰＯ₃ｉ-Ｐr₂ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ＝８.５４、８.５０、７.７２および７.２４（４ｍ、それぞれ１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピコリル、６.９７および６.７７(２ｍ、２Ｈ)：芳香族Ｈ、置換フェニル、５.７５（ブロード、１Ｈ）：ＯＨ、４.８６−４.７８および４.５１−４.４２（２ｍ、全部２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)₂、３.８４（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）：ＣＨ−ＰＯ₃ｉ−Ｐr₂、３.９７および３.３４（２ｄ、Ｊ＝１３.５Ｈｚ、２Ｈ）：Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｐｙ、３.９１(ｓ、３Ｈ)：ＯＣＨ₃、２.３６（ｓ、３Ｈ）：ＣＨ₃、２.２６（ｓ、３Ｈ）：Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｐｙ、１.３９、１.３７、１.２１および０.８３（４ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)₂ 実施例１ないし２４と類似の方法で、以下の化合物も得られる：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；およびジイソプロピルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート。第１表に、本願の実施例１−２４に示した方法により調製した式（Ｉ）の化合物の物理化学的データを列挙する。これらの方法は、ＥＰ０５５９０７９Ａ（ＵＳ特許番号５４２４３０３に対応）に開示されている。＊：ＮＭＲおよびＭＳ分光分析により同定＊＊：化合物２０の（＋）エナンチオマー＊＊＊：化合物２０の（−）エナンチオマー＊：ＮＭＲおよびＭＳ分光分析による同定生物学的データｉｎｖｉｔｒｏデータ式（Ｉ）の化合物をシノモルグス猿の肝細胞の一次培養におけるＬｐ（ａ）の産生を低下について以下に記載した試験法にしたがって試験した。２種類のインキュベーション時間を用いた：試験１については４時間、試験２については２４時間。プロトコル肝細胞を、成体シノモルグス猿の肝臓から、シー・ガグエン−ギロウゾ（Ｃ.Ｇｕｇｕｅｎ−Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏ）およびエイ・ギロウゾ（Ａ.Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏ）「単離、培養された肝細胞」の「成人および胎児肝細胞の調製法」ｐ１−１２にしたがって、二段階コラゲナーゼ潅流法により単離した。細胞の生存度を、トリパンブルー染色により測定した。細胞を次に、１０％子牛血清を含有するウィリアム・イー組織培地のウェルあたり５００ｍｌの体積で２４ウェル組織培養プレート中２ｃｍ²あたり１.５−２ｘ１０⁵個の生存細胞の密度で播種した。細胞を４−６時間３７℃でＣＯ₂インキュベーター（５％ＣＯ₂ ）中でエタノール中に溶解させた２０μＭの試験化合物の存在下でインキュベートした。各化合物について４個のウェルを用いた。ニコチン酸およびステロイドホルモンはヒトにおいてＬｐ（ａ）を減少させることが知られているので、これを基準として試験系を確認するために用いた。対照細胞をエタノールのみの存在下でインキュベートした。培地中に分泌されたＬｐ（ａ）の量を、市販のキットを用いてＥＬＩＳＡにより直接試験した。エイ・エル・ホワイト（Ａ.Ｌ.Ｗｈｉｔｅ）ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ）第３４巻、ｐ５０９−５１７（１９９３）により記載されているようにして細胞を洗浄し、溶解させ、Ｌｐ（ａ）の細胞含量を前記のようにして試験した。培地中のＬｐ（ａ）濃度の変化を、４時間（試験１）または２４時間（試験２）での対照プレートについての測定値のパーセンテージとして表す。結果−試験１：化合物２、７、１１、１５、１６、１８および２０は培地中のＬｐ（ａ）の濃度を−１２ないし−３４％の範囲で変化させることが判明した。試験２：化合物１、２、３、５、７、１１、１３、１５、１７、１９、２０、２１、２６ないし２９、３２、３４ないし５２、５７ないし６０、６５および６６は培地中のＬｐ（ａ）の濃度を−７ないし−３７％の範囲で変化させることが判明した。ｉｎｖｉｖｏデータ−研究プロトコル３と７ｋｇの間の体重の雄シノモルグス猿をそれぞれ３ないし４匹のグループに分けた。処置前に、これらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルを２ヶ月に渡って追跡調査し、一定の基底値を確認した。試験化合物を２５ｍｇ／ｋｇ／日の量で４週間強制飼養により経口投与し、Ｌｐ（ａ）を２８日に測定した。投与期間の終わりに、動物を４週間にわたって処置しない状態にすると、これらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルは処置前レベルに戻った。この対照により、測定されたＬｐ（ａ）における減少が試験化合物の薬理活性により引き起こされたことが立証された。結果７日および２８日に、一夜絶食した後、血液サンプルをＥＤＴＡ上に集め、Ｌｐ（ａ）を高感度特異性ＥＬＩＳＡ試験により測定した。結果（各群の３ないし４の値の平均）を投薬前（７日）の％として表した。選択された式（Ｉ）の化合物を、実験的条件下で試験して、ｉｎｖｉｖｏでのその薬理活性を調査した。化合物１、２、３、７、１５、１７、１９、２０、２１、２７、２８、３２、３９、４４および５２は血漿Ｌｐ（ａ）を−１３％ないし−５１％の範囲で減少させた（２８日に測定、７日の投薬前からの変化（％））。このように、式（Ｉ）の化合物はＬｐ（ａ）が進行したアテローム性動脈硬化症、異常な平滑筋の増殖および増加した血餅形成に関連した以下の病気：冠状心疾患、末梢動脈疾患：間欠性跛行、頭蓋外頚動脈アテローム性動脈硬化症、卒中、血管形成後の再発狭窄症、心臓移植後に起こるアテローム性動脈硬化症の治療について治療上有効性を有する。これらの化合物の主な適用は前記病気の治療である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ニエソール，エリックスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ベンツェン，クレイグ・レイスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ファン，イウー・トリュンスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ディエ，ヴァン・ヴァンスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者フローレ，シモンスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者アゾレイ，レイモンスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ブラ，アレキサンドレスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者グヨン−ゲラン，イヴスイス、ツェーハー−1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者イフェ，ロバート・ジョンイギリス、エイエル６・９エイアール、ハートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・フリス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．血漿および組織中リポタンパク（ａ）レベルを低下させるのに用いる医薬の製造における、式（Ｉ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²は同一または異なって、Ｈ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシ基、ヒドロキシ基またはニトロ基であり、Ｘ³はＨ、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、Ｘ³Ｏおよび他の２つの置換基Ｘ¹またはＸ²のいずれかが１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく、Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、Ｈ、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、ＢはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり、ｎは０または１であり、ＺはＨ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、アシル基Ｒ³−ＣＯ（ここにＲ³は１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基である）、１ないし４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、ＡはＨ、ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルキル基であるか、または以下の基から選択される：（ここに、ｋは２ないし４の整数、ｍは０または１ないし５の整数、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は同一または異なって、Ｈ、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、Ｘ⁴およびＸ⁵は１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく、Ｘ⁷はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、６ないし９個の炭素原子を有するアリールまたはアリールアルキル基である）］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２．血漿中リポタンパク（ａ）レベルを低下させることによる血栓症の治療用医薬の製造に関する請求項１に記載の使用。３．血漿中リポタンパク（ａ）レベルを低下させることによる血管形成後の再発性狭窄症の治療用医薬の製造に関する請求項１に記載の使用。４．血漿中リポタンパク（ａ）レベルを低下させることによるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造に関する請求項１に記載の使用。５．式（Ｉ）の化合物が：ジエチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジメチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（４−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −［５−（２−クロロピリジル）］−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル） −アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジメチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２− ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４− ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２− ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４− ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）− アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、（−）−ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネート、（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（３,５−ジ−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −［５−（２−メチルピリジル）］−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジイソプロピルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα一（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート、ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピリジルエチル）−アミノメチルホスホネート、およびジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）−アミノメチルホスホネートから選択される請求項１ないし４のいずれか１つに記載の使用。６．式（Ｉ）の化合物が、下位式（Ｉａ）：で表される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の使用。７．Ｘ¹がＨ、Ｃ_(1-8)アルキルまたはＣ_(1-8)アルコキシであり；Ｘ²がＣ_(1-8)アルキルまたはＣ_(1-8)アルコキシであり；Ｘ³がＨ、Ｃ_(1-4)アルキル、またはＸ³Ｏであって、他の２つの置換基の１つＸ¹またはＸ²が１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく；Ｒ¹、Ｒ²が同一または異なって、ＨまたはＣ_(1-6)アルキルであり；ＢがＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂であり；ｎが０または１であり；ＺがＨまたはＣ_(1-8)アルキル基であり；ｍが０または１ないし５の整数であり；Ｘ⁴がＨ、またはＣ_(1-8)アルキル、Ｃ_(1-8)アルコキシまたはハロであり；ピリジル環が窒素に対してα−またはβ−の環炭素により結合する（２−または３−ピリジル）の化合物またはその塩、好ましくはその医薬上許容される塩である請求項６に記載の使用。８．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ¹がＨ、Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4) アルコキシである請求項７に記載の使用。９．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ¹が水素、メチルまたはメトキシである請求項８に記載の使用。１０．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ²がＣ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシである請求項７ないし９のいずれか１つに記載の使用。１１．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ²がメチルまたはメトキシである請求項１０に記載の使用。１２．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ¹およびＸ²が共にアルコキシであるか、またはＸ¹およびＸ²の一方がアルキルであり、他方がアルコキシであるか、またはＸ¹およびＸ²の一方がＣ_(1-4)アルキルであり、Ｘ¹およびＸ²の他方がＣ_(1- ₃₎ アルキルである請求項７に記載の使用。１３．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ¹およびＸ²がそれぞれメトキシとメトキシ、メトキシとメチル、ｎ−プロピルまたはイソーブチル、またはメチルとメチルまたはｔ−ブチルである請求項１２に記載の使用。１４．式（Ｉａ）の化合物において、Ｘ³が水素である請求項７ないし１３のいずれか１つに記載の使用。１５．式（Ｉａ）の化合物において、(Ｂ)_nが直接結合である請求項７ないし１４のいずれか１つに記載の使用。１６．式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ直鎖または分枝Ｃ_(1-3)アルキル基である請求項７ないし１５のいずれか１つに記載の使用。１７．式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれＣ₂またはＣ₃アルキル基である請求項１６に記載の使用。１８．式（Ｉａ）の化合物において、Ｚが水素である請求項７ないし１７のいずれか１つに記載の使用。１９．式(Ｉａ)の化合物において、Ｘ⁴が好ましくはＮに隣接する環炭素上にある水素またはメチルである請求項７ないし１８のいずれか１つに記載の使用。２０．式（Ｉａ）の化合物において、ピリジル環が窒素に対してβ−の環炭素により結合する（３−ピリジル）請求項７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。２１．ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（３−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピリジルエチル）アミノメチルホスホネート；およびジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−（２−ピコリル）アミノメチルホスホネートを除く、請求項７ないし２０のいずれか１つに定義した式（Ｉａ）の化合物。２２．ジメチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（２−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（４−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα一（３,５−ジ-ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −［５−（２−クロロピリジル）］−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル） −アミノホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジメチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２− ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４− ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２− ピコリル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３− ピコリル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４− ピコリル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）− アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート；（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピコリル）−アミノメチルホスホネート；（＋）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート；（−）−ジエチルα−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノメチルホスホネート；（＋）−ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；（−）−ジエチルα−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（３，５−ジ−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ −［５−（２−メチルピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ− （３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル） −Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ｎ−プロピルフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；ジエチルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）− Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネート；およびジイソプロピルα−（３−ｉ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−アミノメチルホスホネートから選択される請求項２１において定義した式（Ｉａ）の化合物。２３．請求項２１に定義した式（Ｉａ）の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。２４．治療において用いる請求項２１に定義した式（Ｉａ）の化合物。２５．（ａ）Ｚが水素である場合、式（ＩＩ）：（式中、Ｂ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは請求項２１で定義した通りである）で示されるイミンを、式（ＩＩＩ）：ＨＰＯ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項２１で定義した通りである）で示される亜リン酸塩化合物またはそのトリアルキルシリル誘導体またはその金属塩と、触媒の存在下または非存在下、所望により溶媒中で反応させ；（ｂ）Ｚが水素以外の基である式（Ｉａ）の化合物については、等モル量の式（Ｖ）：（式中、Ｂ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは請求項２１で定義した通りである）で示されるアルデヒドを、式（ＶＩＩ）：ＨＮＺＡ（ＶＩＩ）（式中、ＺはＣ_(1-8)アルキル基であり、Ａは前記と同意義である）で示される第二アミンおよび式（ＩＩＩ）の亜リン酸塩と反応させ；（ｃ）ｍが０以外の数である式（Ｉ）の化合物において、式（ＶＩＩＩ）：（式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは請求項２１で定義した通りである）で示される化合物を、式（ＩＸ）：（式中、ｍは１ないし５の整数であり、Ｘ⁴は前記と同意義である）で示されるアルデヒドと、還元的アミノ化条件下で反応させることからなる請求項２１において定義した式（Ｉａ）の化合物の調製法。２６．式（Ｉ）のアミノホスホネートの各エナンチオマーの調製法であって、式（Ｘ）：（式中、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびｎは請求項１において定義した通りである）で示されるα−置換アミノメチルホスホネートの（＋）または（−）エナンチオマーのいずれかを、式（ＸＩ）：Ｒ³−ＣＨＯ（ＸＩ）（式中、Ｒ³は請求項１において定義した通りである）で示されるアルデヒドと、還元的アミノ化条件下で反応させることからなる方法。２７．ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中、３と６の間のｐＨで、０℃と２５℃の間の温度で反応を行う請求項２６に記載の方法。