PL187024B1 - Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania - Google Patents

Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania

Info

Publication number
PL187024B1
PL187024B1 PL96324341A PL32434196A PL187024B1 PL 187024 B1 PL187024 B1 PL 187024B1 PL 96324341 A PL96324341 A PL 96324341A PL 32434196 A PL32434196 A PL 32434196A PL 187024 B1 PL187024 B1 PL 187024B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridyl
diethyl
aminomethylphosphonate
hydroxyphenyl
dimethoxy
Prior art date
Application number
PL96324341A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324341A1 (en
Inventor
Lan M. Nguyen
Eric Niesor
Craig L. Bentzen
Hieu T. Phan
Vinh V. Diep
Simon Floret
Raymond Azoulay
Alexandre Bulla
Yves Guyon-Gellin
Robert J. Ife
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Publication of PL324341A1 publication Critical patent/PL324341A1/xx
Publication of PL187024B1 publication Critical patent/PL187024B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazki aminofosfoniowe wybrane z grupy obejmujacej: a-(4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,4-metylenodioksyfenylo)-N-( 3-pirydylo)-ammofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dimetylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofasfonian diizopropylu, a -(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a -(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a ( 4-hydroksy-3-nietoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a -(3-etoksy-4-hydroksyfenylo) -N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a -(3,4,5-trimetoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a -(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, (+)-a -(3,5-dimetoksy-4-hyuroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, (-)-a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-[5-(2-nietylopirydylo)]-aminometylofosfonian diizopropylu, a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian diizopropylu, a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-n-propylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu; oraz a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-n-propylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian diizopropylu. 2. Zastosowanie zwiazku o wzorze (1 a): w którym X 1 oznacza atom wodoru, C(1- 3 )alkil, hydroksyl lub C(1-4)alkoksyl; X2 oznacza C(1 - 3)alkil lub C(1 -4 )alkoksyl; X3 oznacza atom wodoru lub C(1-4 )alkil; kazdy z R 1 , R 2, które m oga byc takie same lub rózne, oznacza H lub C(1- 3)alkil; B oznacza CH 2CH2, CH=CH, lub CH2; PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania. Przedmiotowe związki znajdują nowe terapeutyczne zastosowanie do obniżania poziomów lipoprotein(y) w osoczu i tkankach. W szczególności przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie pochodnych aminofosfonianowych do wytwarzania leków przydatnych w leczeniu chorób lub zaburzeń związanych z wysokimi stężeniami lipoproteinty) w osoczu i tkankach; takich jak np. miażdżyca tętnic, zakrzepła, nawrót zwężeń po plastyce naczyń i udar. Wynalazek obejmuje więc zastosowanie przedmiotowych związków aminofosfoniowych do wytwarzania leku przeznaczonego nawrotu zwężeń po plastyce naczyń, do leczenia i zapobiegania zakrzepmy, leczenia miażdżycy tętnic. Przedmiotowy związek przyspiesza rozpuszczanie się skrzepliny obniżając poziomy lipoorotein(y).
Ostatnie badania epidemiologiczne wykazały silne powiązanie podwyższonych poziomów l^proteinty) [Lp(a)] w surowicy krwi i chorobą wieńcową serca, udarem i chorobą naczyń obwodowych. Lp(a) uważa się obecnie za ważny czynnik ryzyka chorób sercowonaczyniowych; na dodatek coraz powszechniej potwierdza się jej rolę w przyspieszaniu zakrzepicy na skutek zmniejszania trombolize; patrz np. „LipoproSein(a) as A Risk Factor for
187 024
Preclinical Atherosclerosis” PJ. Schreiner, J.D. Morrisett, A.R. Sharrett, W. Patsch, H.A. Tyroler, K.Wu i G. Heiss; Arteriosclerosis and Thrombosis 13, 826-833 (1993); „Detection and Quantification of Lipoprotein(a) in the Arterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients” M. Rath, A. Niendorf, T. Reblin, M. Dietel, H.J. Krebber i U. Beisiegel; Arteriosclerosis 9, 579-592 (1989); oraz „Lipoprotein(a) : Structure, Properties and Possible Involvement in Thrombogenesis and Atherogenesis” A.D. MBewu i PN. Durrington; Atherosclerosis 85, 1-14(1990).
Potencjalna rola zakrzepicy w okluzji naczyń i ostrym zespole sercowo-naczyniowym jest coraz powszechniej uznawana. Jeden z mechanizmów odgrywających rolę w zakrzepicy związanej z miażdżycowym pękaniem płytek krwi obejmuje podwyższenie poziomów lipoprotein(y). Strukturalnie Lp(a) składają się z lipoproteiny o małej gęstości, (LDL)-podobnych cząstek z glikoproteiną, apolipoprotein(y) [apo(a)], która połączona jest mostkiem disulfidowym z grupą apo B-100 w LDL. Widoczne jest wyraźne podobieństwo strukturalne pomiędzy apo(a) i plazminogenem, prekursorem plazminy, która rozszczepia fibrynę rozpuszczając skrzepy krwi. Jednakże w przeciwieństwie do plazminogenu apo(a) nie jest substratem dla aktywatorów plazminogenu. Te podobieństwo strukturalne doprowadziło badaczy do założenia, a następnie do wykazania, że apo(a) zakłóca normalne fizjologiczne działanie plazminogenu, co prowadzi do trombogenicznej aktywności Lp(a); patrz np.:
„Activation of Transforming Growth Factor-β is Inversely Corrclated with Three Major Risk Factors for Coronary Artery Disease: Lipoprotein(a), LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1”; A. Chauhan, N.R. Williams, J.C. Metcalfe, A.A. Grace, A.C. Liu, R.M. Lawn, P.R. Kemp, PM. Schofield i DJ. Grainger: Circulation, Vol 90, No. 4, Part 2, 1-623 (1994); oraz „Influence of Human Apo(a) Expression on Fibrinolysis in vivo in Trćmgenic Mice” T.M. Palabrica, A.C. Liu, M.J. Aronovitz, B. Furie, B.C. Furie i R. Lawn; Circulation, Vol 90, No. 4, Part 2, p. 1-623 (1994).
W związku z podejrzeniem o działanie trombogeniczne Lp(a) założono, że Lp(a) odgrywa również rolę w chorobie naczyń obwodowych, zwłaszcza w udarze. Ostatnio klinicyści wykazali, że poziomy Lp(a) w surowicy u pacjentów z udarem były znacząco wyższe niż u normalnej populacji:
,,Lp(a) Lipoprotein in Patients with Acute Stroke” K. Asplund, T. Olsson, M. Viitanen i G. Dahlen; Cerebrovasc. Diseases 1, 94-96 (1991).
Ponowne zwężenie naczyń po angioplastyce przezskómej stanowi powszechną komplikację, której częstotliwość występowania u pacjentów w ciągu 3-6 miesięcy po operacji wynosi do 40%. Za podstawową przyczynę ponownego zwężenia naczyń uważa się nienormalną aktywność i proliferację komórek naczyniowych mięśni gładkich. Związek wysokiego poziomu Lp(a) w plazmie z proliferacją i uaktywnieniem komórek mięśni gładkich potwierdziły następujące 2 badania in vitro i in vivo:
„Proliferation of Human Smooth Muscle Cells Promoted by Lipoprotein(a)” D. J. Grainger, H. L. Kirschenlohr, J.C. Metcalfe, P.L. Weissberg, D.P. Wade i R.M. Lawn; Science, Vol 260, 1655-1658 (1993); oraz „Activation of Transforming Growth Factor-P is Irrhibited by Apolipoprotein (a) in vivo”, D.J. Grainger, P.R. Kemp, A.C. Liu, R.M. Lawn i J.C. Metcalfe; Circulation, Vol 90, No. 4, Part 2,1-623 (1994).
Obserwacje te doprowadziły do hipotezy, która wiąże podwyższone poziomy Lp(a) w plazmie ze wzrostem ilości przypadków nawrotu zwężenia naczyń. Hipotezę tą potwierdziły wyniki najnowszych badań klinicznych, które wykazały, że u pacjentów z wysokimi poziomami Lp(a) w plazmie zmniejszenie poziomów Lp(a) o ponad 50% w wyniku wydzielania z krwi LDL znacząco zmniejsza się szybkość nawrotu zwężenia naczyń; patrz np.:
„Effectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA): LDL-Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (LART)” H. Yamaguchi, Y. J. Lee, H. Daida, H. Yokoi, H. Miyano, T. Kanoh, S. Ishiwata, K. Kato, H. Nishikawa, F. Takatsu, Y. Kutsumi, H. Mokuno, N. Yamada i A. Noma; Chemistry and Physics of Lipids, Vol 67/68, 399-403(1994).
Powyższe omówienie potwierdziło celowość obniżania poziomów Lp(a) w plazmie u pacjentów z ryzykiem występowania podwyższonych poziomów (>20-30 mg/dl). Okazuje
187 024 się, że stężenie Lp(a) u osobników jest w znacznym stopniu dziedziczne i w niewielkim stopniu wpływa na nie sposób odżywiania się. Wykazano, że różne hormony (np. hormony steroidowe, hormony wzrostu, hormony ta^c^^ycy) regulują poziom Lp(a) w plazmie u ludzi. Należy podkreślić, że leki, które skutecznie obniżają poziom LDL, takie jak cholestyramina kompleksująca kwas żółciowy lub inhibitory reduktazy HMGCoA, lowastatyna i prowastatyna, nie wpływają na poziomy Lp(a). Leki z grupy fibrynianów, klofibrat lub bezafibrat oraz lek przeciwutleniający probukol, są również nieskuteczne. Jedynym lekiem, który według doniesień, obniża Lp(a) jest kwas nikotynowy. Jednakże przy wysokich niezbędnych dawkach skutecznych (4 g/dzień) kwas nikotynowy powoduje szereg poważnych skutków ubocznych, co wyklucza jego powszechne stosowanie: uderzenia krwi do głowy, rozszerzanie naczyń, toksyczność dla wątroby. Z tego względu zapotrzebowanie na obniżanie podwyższonych poziomów Lp(a) w plazmie, niezależny czynnik ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, w dalszym ciągu nie jest spełnione.
W przeciwieństwie do LDL, Lp(a) występuje jedynie u ssaków znajdujących się wysoko na skali ewolucji (u ludzi i naczelnych nie będących ludźmi) i jest syntetyzowana wyłącznie przez komórki wątroby. Małpy cynomolgus zawierają Lp(a) podobny do ludzkiej Lp(a), włącznie z unikatową apolipoproteiną apo(a). Naczelne te stwarzają możliwość doświadczalnego badania syntezy Lp(a) i roli Lp(a) w miażdżycy tętnic i zakrzepicy. Wybrano pierwotne hodowle hepatocytów małpy cynomolgus do testów in vitro przy selekcjonowaniu pochodnych aminofosfonianu o wzorze (I) pod względem ich zdolności do modulowania poziomów Lp(a). Przed selekcjonowaniem układ badawczy sprawdzano badając jako produkty odniesienia kwas nikotynowy i hormony steroidowe, które, jak to stwierdzono, obniżają Lp(a) u ludzi.
W zgłoszeniu patentowym europejskim EP 0'559'079A (1993) [odpowiadającym patentowi USA 5 424 303] ujawniono związki o wzorze (I) oraz ich zastosowanie do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy i nadtlenków we krwi.
Wynalazek oparty jest na nieoczekiwanym odkryciu, że pochodne aminofosfonianowe skutecznie obniżają poziom lipoprotein(a) w plazmie i tkance. W związku z tym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (la):
w którym X1 oznacza atom wodoru, C(1_3)^lkil, hydroksyl lub C(M)alkoksyl;
X2 oznacza C(1_3)alkil lub C^alkoksyl;
X3 oznacza atom wodoru lub C(i-4)alkil;
każdy z R, r2, które mogą być takie same lub różne, oznacza H lub C(i-3)alkil;
B oznacza CH2CH2, CH=CH, lub CH2; n oznacza liczbę 0 lub 1;
Z oznacza atom wodoru lub grupę C(i ^alkilową; m oznacza liczbę 0 lub 1;
X4 oznacza atom wodoru, lub Cp^alkil, Cp^alkoksyl albo atom chlorowca; oraz pierścień pirydylowy jest przyłączony poprzez pierścieniowy węgiel α- lub β- względem atomu azotu (2- lub 3-pirydyl), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; łącznie z nośnikiem lub wypełniaczem, do wytwarzania leku obniżającego poziomu lipoprotein(y) w plazmie i tkance, przeznaczonego do leczenia zakrzepicy, nawrotu zwężenia naczyń po angioplastyce i do leczenia miażdżycy.
Przedmiotem wynalazku są także pochodne aminofosfonianu o wyżej okreśtonym wzorem (Ia).
187 024
Korzystnie, X1 oznacza atom wodoru C(i-3)alkil lub C(i-3)alkoksyl, jeszcze korzystniej X i oznacza atom wodoru, metyl lub metoksyl.
Korzystnie, X2 oznacza C(i_3>alkil lub C(i_3)alkoksyl, bardziej korzystniej X2 oznacza metyl lub metoksyl.
Dogodnie każdy z X i X oznacza alkoksyl lub jeden spośród X i X oznacza alkil, a drugi oznacza alkoksyl, bądź też jeden z Xii X2 oznacza Cp^alkil, a drugi spośród Xi i X2 oznacza C(i_3)alkil.
Do dogodnych kombinacji Xi i X2 należy odpowiednio metoksyl i metoksyl, metoksyl i metyl, n-propyl lub izo-butyl, metyl i metyl lub t-butyl.
Korzystnie X3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie każdy z Ri i R2 oznacza grupę C(i3)alkilową, jeszcze korzystniej grupę C2 lub C3 alkilową, a zwłaszcza R1 i r2 oznacza etyl lub izopropyl.
Korzystnie Z oznacza atom wodoru.
Korzystnie X4 oznacza atom wodoru lub metyl, który jest korzystnie przy pierścieniowym atomie węgla sąsiadującym z N.
Korzystnie pierścień pirydylowy jest przyłączony poprzez pierścieniowy węgiel βwzględem atomu azotu (3-pirydylo).
W użytym znaczeniu określenia „alkil” i „alkoksyl” obejmują grupy zarówno o prostym jak i o rozgałęzionym łańcuchu, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, s-butyl, t-butyl itp.
Przedmiotem wynalazku są następujące związki aminofosfonianowe objęte wzorem ogólnym (Ia);
a-(4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,4-metylenodioksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ammofbsfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3 -pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dimetylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfbnian diizopropylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-3-etoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ammometylofosfonian dietylu, (+)-a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, (-)-a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-di-metoksy-4-hydroksyfenylo)-N-[5-(2-metylo-pirydylo)]-aminometylofosfonian diizopropylu, a-(4-hydiOksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-(3-pirydylo)-ammometylofosfonian dietylu, a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dii zo- propylu, a-^-hydrotey^-metoksy-ó-n-propylofenyloj-N-^-pirydyloj-amino^tylofosfoni^ dietylu;
oraz a-(4-hyd^(^l^;^.^:3-metok^y-5-n-pr(^]^;^]^i^:fei^;yi^^)-N-(3-p^i^j^^lio)-^ia^i^(^i^iet^^^fosfonian diizo propylu.
Do korzystnych związków o wzorze (Ia) należą:
a-(4-hydronsy-3-wetoksy-5-metylofeny)o)lN-(3-pirydylo)-ammometylofosfbman diizopropylu;
α-(3,5-dimetoksy-4-hsdroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfbnian diizopropylu; a-(3-metylo-4-hy'droksy-5-t-butylofenylo)-N-(3-pirydylo)-<aminometylofosfonian dietylu.; a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofbsfoman dietylu; i a-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ammometylofosfonian dietylu.
187 024
Niezależnie od opublikowanej uprzednio aktywności wynalazek dotyczy nieoczekiwanego odkrycia, że pochodne aminofosfonianowe o wzorze (I) skutecznie zmniejszają wytwarzanie Lp(a) przez pierwotne hodowle hepatocytów małpy Cynomolgus. Lp(a) tych naczelnych wykazuje podobne właściwości immunologiczne jak ludzka Lp(a) i występuje z prawie identycznym rozkładem częstości stężeń w plazmie; patrz np.:
„Plasma Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model”, N. Azrolan, D. Gavish i J. Breslow; J. Biol. Chem., Vol 266, 13866-13872 (1991).
Z tego względu związki według wynalazku są potencjalnie przydatne do obniżania poziomu Lp(a) u ludzi, zapewniając w ten sposób korzyści terapeutyczne.
W szczególności przedmiotem wynalazku jest nowe terapeutyczne zastosowanie związków aminofosfonianowych o wzorze (I) jako środków obniżających poziom Lp(a). Do chorób związanych z podwyższonymi poziomami lipoprotein(y) w plazmie i tkance należy np. choroba wieńcowa serca, choroba naczyń obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica, nawrót zwężenia po plastyce naczyń, miażdżyca zewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej, udar i miażdżyca tętnic występująca po przeszczepie serca.
Ostatnio odkryte obniżające Lp(a) działanie aminofosfonianów o wzorze (I) jest niezależne od uprzednio podanych ich aktywności farmakologicznych w obniżaniu poziomu cholesterolu w plazmie i nadtlenków we krwi. Najnowsze badania kliniczne wykazały, że ani hipocholesterolemiczny lek prowastatyna, ani lek przeciwnadtlenkowy probukol, nie mogą obniżyć poziomów Lp(a) u ludzi. Patrz np.:
„Serum Lp(a) Concentrations are Unaffected by Treatment with the HMG-CoA Reductase Inhibitor Pravastatin: Results of a 2-Year Investigation” H.G. Fiesełer, V.W. Armstrong, E. Wieland, J. Thiery, E. Schiitz, A.K. Walii i D. Seidel; Clinica Chimica Acta, Vol 204, 291-300 (1991); oraz „Lack of Effect of Probucol on Serum Lipoprotein(a) Levels”, A. Noma; Atherosclerosis 79, 267-269 (1989).
W zastosowaniach terapeutycznych związki według wynalazku będzie się zazwyczaj podawać w standardowych kompozycjach farmaceutycznych uzyskanych przez zmieszanie z farmaceutycznym nośnikiem wybranym z uwzględnieniem przewidzianego sposobu podawania oraz zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną. Tak np. można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie wypełniacze jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsułek, kuleczek lub pastylek do ssania, same lub w mieszaninie z wypełniaczami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowo-zapachowe lub barwiące. Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najdogodniej stosuje się je w postaci sterylnego wodnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. takie ilości soli lub glukozy, aby uzyskać roztwór izotoniczny względem krwi. Dobór postaci do podawania oraz skutecznej dawki będzie zależeć między innymi od leczonego stanu. Dobór sposobu podawania i dawki jest w gestii specjalisty.
Związki o wzorze (la) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole aktywne po podaniu doustnym można formułować w postaci cieczy, np. syropów, zawiesin lub emulsji, albo w postaci stałej, np. jako tabletki, kapsułki i pastylki do ssania. Ciekły preparat będzie zazwyczaj stanowił zawiesinę lub roztwór związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w jednym lub więcej odpowiednich ciekłych nośnikach takich jak np. etanol, gliceryna, rozpuszczalnik niewodny, np. glikol polietylenowy, oleje, albo woda ze środkiem zawieszającym, konserwującym, smakowo-zapachowym lub barwiącym.
Kompozycje w postaci tabletki wytwarzać można stosując jeden lub więcej dowolnych odpowiednich nośników farmaceutycznych powszechnie wykorzystywanych do wytwarzania stałych preparatów. Do nośników taikich przykładowo należy np. stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza.
Kompozycję w postaci kapsułki wytwarzać można z wykorzystaniem rutynowych procesów kapsułkowania. Tak np. wytwarzać można granulki zawierające substancję czynną oraz standardowe nośniki, którymi napełnia się następnie twardą kapsułkę żelatynową; można także wytworzyć dyspersję lub zawiesinę z zastosowaniem dowolnych odpowiednich nośników
187 024 farmaceutycznych, np. wodnych roztworów żywic, celuloz, krzemianów lub olejów, po czym dyspersją lub zawiesiną napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe.
Typowe kompozycje pozajelitowe stanowią roztwory lub zawiesiny związku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w sterylnym wodnym nośniku lub oleju do podawania pozajelitowego, np. w glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Można także roztwór liofilizować, a następnie odtwarzać odpowiednim rozpuszczalnikiem tuż przed podaniem.
Typowy preparat w postaci czopka zawiera związek o wzorze (Ia) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, aktywna przy podawaniu w taki sposób, ze środkiem wiążącym iźlub smarującym, takim jak polimeryczne glikole, żelatyny lub masło kakaowe albo inne roślinne lub syntetyczne woski lub tłuszcze o niskiej temperaturze topnienia.
Korzystnie kompozycja jest w postaci dawki jednostkowej takiej jak tabletka lub kapsułka.
Każda jednostka dawkowania do podawania doustnego zawiera korzystnie od 1 do 250 mg (a przy podawaniu pozajelitowym zawiera korzystnie od 0,1 do 25 mg) związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolną zasadę.
Farmaceutycznie dopuszczalne związki według wynalazku zazwyczaj podaje się osobnikowi w oparciu o dzienny tryb stosowania. W przypadku dorosłego pacjenta doustna dawka może wynosić np. od 1 do 500 mg, korzystnie od 1 do 250 mg, a dawka dożylna, podskórna lub domięśniowa może wynosić od 0,1 do 100 mg, korzystnie od 0,1 do 25 mg związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolną zasadę, przy czym związek podaje się 1-4 razy dziennie.
Zawierając grupę aminową ester aminofosfonianowy (I) może tworzyć sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak HCl, H2SO4 lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwasy sulfonowe itp. Wytwarzanie chlorowodorku auinofosfonianu (I) podano w przykładzie 5. Wszystkie takie sole objęte są zakresem wynalazku.
Związki o wzorze (Ia) są racematami, gdyż zawierają co najmniej jedno centrum chiralności, które stanowi atom węgla w pozycji a względem grupy fosfonianowej. W związku z tym związki (Ia) mogą występować w dwóch formach enancjomerycznych. Mieszaniny racemiczne (zawierające po 50% każdego enancjomeru) oraz czyste enancjomery objęte są zakresem wynalazku. W pewnych przypadkach pożądane może być rozdzielanie enancjomerów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pojedynczego enancjomeru aminofosfonianu o wzorze (Ia), polegającego na tym, że na (+) lub (-) enancjomer α-podstawionego aninometylofosfonianu o wzorze (X):
(X) w którym B, R1 r2, x1 x2, x3 oraz n mają znaczenie podane w zastrz. 2, działa się aldehydem o wzorze (EX):
(IX) w którym χ4 oznacza atom wodoru, Cp^aakil, C(1_8))^ll^o^syl albo atom chlorowca, m oznacza liczbę od 1do 5, w warunkach redukcyjnego aminowania.
187 024
Dogodnie warunki takie obejmują prowadzenie reakcji w obecności cyjanoborowodorku sodu w alkoholowym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, przy pH od 3' do 6 i w temperaturze od 0°C do 25°C.
Kluczowy a-podstawiony pier^^szorzędowy ρminomeSylofosfompn o wzorze (X) wytwarza się działając aldehydem o wzorze (V), określonym powyżej, na (+) lub (-)-ametylośenzeloaminę, z wytworzeniem pośredniej iminy, którą następnie poddaje się reakcji z estrem fosforenowem HPOfOR1) (OR2) otrzymując mieszaninę diasSereoiz.omerów, którą można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami takimi jak krystalizacja lub chromatografia. Następnie przeprowadzić można hydrogenolizę w celu usunięcia grupy benzylowej od azotu, otrzymując a-podstawiony pietwszorzędowe ^inomet^^lofosfonian o wzorze (X). Takie nozwiązanie ilustruje wytwarzanie enancjomerów związków nr 7 i 15 z tabeli 1. Racematy aminofosfonianów można, także rozdzielić metodą prepptatywnee chiralnej chromatografii, zwłaszcza chiralnęj HPLC. W opisie podano warunki doświadczalne chromatograficznego rozdzielania enancjomerów związku nr 20. W przypadku każdej z metod rozdzielania uzyskaną czystość enancjomeryczną można ocenić mierząc skręcalności właściwe rozdzielonych izomerów.
Budowę związków o wzorze (I) określano na podstawie ich analizy elementarnej oraz widm w podczerwieni (IR), masowych (MS) i rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR). Czystość związków sprawdzano metodami cienkowarstwowej, gazowej lub wysorosotawneJ cieczowej chromatografii.
Wynalazek dodatkowo opisują poniższe przykłady, których celem jest zilustrowanie wynalazku bez ograniczania jego zakresu. W tabelach n oznacza normalny, i oznacza izo, s oznacza drugorzędowy, a t oznacza trzeciorzędowy. W opisie widm NMR odpowiednio s oznacza singlet, d - dublet, t - taplet, a m- multiplet. TsOH oznacza monohydrat kwasu pltoluenosulfonowęgo. Temperatury podano w °C, a temperatury topnienia nie są skorygowane. W pomiarach czynności optycznej enancjomer, który skręca płaszczyznę spolaryzowanego światła w prawo, określany jest jako prawoskretny i oznaczany jako (+) lub (D). Natomiast enancjomerem lewus^^nym jest ten, który skręca płaszczyznę spolaryzowanego światła w lewo; oznaczany jest on jako (-) lub (L). O ile nie zaznaczono tego inaczej, dane fizyczne i dane biologiczne dotyczące aminofosfonianów o wzorze (I) odnoszą się do racematów.
Przykład 1 α-(3,5ldi-tęrt-butylo-4-hyclroksyeenylo)-N-(3-plIyelylo)-laymo-metylofosfonipn dimetylu
Mieszaninę 50 g (0,206 mola) 3,5lai-Sęrt-śutelOl4-hedroksebenzaldęhedu i 20,3 g (2,16 mola) 3lpminopitydyny rozpuszczoną w 300 ml toluenu i kat^^^t^^^^ną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (około 50 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 17 godzin. Roztwór odparowano do sucha uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano przez rekrystalizację z ligroiny: temperatura topnienia = 125-130°, IR (KBr): 1590 cm : CHN.
Fosforyn dimetylu (63,8 g, 0,58 mola) dodano do 60 g (0,19 mola) uprzednio opisanej iminy rozpuszczonej w 230 ml THF i mieszaninę refluksowano przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, 9/1 CHC^/MeOH). W wyniku tęrrt^^^^^.i:zacii z mieszaniny eter meSylo-Sert-butylowy/eSer naftowy uzyskano białą substancję stałą, temperatura topnienia = 168-170°C.
187 024
IR (KBr) - 3300 cm’1: NH, 1240: P=O, 1030: P-O-C
NMR (CDCI3): δ = 8,06, 7,96, 7,4 i 6,9 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 7,2 (d, Jp-h= 2Hz, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,24 (s, 1H) : OH, 4,66 (d, Jp_h = 22Hz, 1H): CH-PO3Me2, 4,75 - 4,68 (m, 1H): NH 3,74 i 3,39 - (dwa, d, J=11Hz) : P-O-CHs, 1,42 (s, 18H): tert-Bu
MS: m/e = 419: M+’1, 311 (100%): M+ PO3Me2.
Przykł1d2 a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydr2ksyfenylo)-N-(2-pirydylo)aminometylofosfonian dietylu
Wykorzystano proces opisany w przykładzie 1 stosując 2-aminopirydynę jako aminę i fosforyn dietylu jako reagent fosfonianowy. Tytułowy związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (95/5 CHCla/MeOH) otrzymując substancję stałą (61%); temperatura topnienia = 116-118° (AcOEt-ligroina)
MS (m/e) = 448 : M+, 311: M+-PO3Et2, 78 (100%) : C5H4N δ = 8,09, 7,38 i 6,57 i 6,44 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 2-pirydyl, 7,28 (d, Jp.if=2Hz, 2H) : aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,46 (dd, J = 9 i 22 Hz, 1H) : CHPO3Et2, 5,3 (m, 1H) : N-H, 4,14-3,66 (3m, łącznie 4H): P-O-CH-CH3, 1,42 (s, 18H): tert-Bu, 1,21 i 1,16 (21, każdy 3H): P-O-CH2-CH3
Przykład 3 a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-acetyyo-N-(4-pikolilo)aminometylofosfonian dietylu
Wykorzystano proces opisany w przykładzie 1 stosując 5-amino-2-chloropirydynę jako aminę i fosforyn dietylu jako reagent fosfonianowy. Tytułowy związek otrzymano z wydajnością 50% po chromatografii kolumnowej (98/2 CHCU/MeOH) i ucieraniu w eterze naftowym; temperatura topnienia = 124-126°C
MS (m/e) = 483: M++l, 345 (100%), 347 (30%): M+- PO3Et2,
NMR (CDC13) : δ = 7,78, 7,05 i 6,09 (3H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 7,18 (d, J=2Hz, 2H) : aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,22 (s, 1H) : Oh, 4,83 (t, J-8Hz): N-H, 4,57 (dd, J=7,5 i 22,5Hz): CH-PO3-Et2, 4,1, 3,86 i 3,56 (3m, 4H) : P-O-CH2-CH3, 1,40 (s, 18H) : t-Bu, 1,28 i 1,05 (2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
Przykład 4. α-(3,5-di-tert-butylo-4-hyώΌ0kyyfnylo)-N-acerylo-N-(4-pikolilo)ammometylofosfonian dietylu
187 024
Mieszaninę bezwodnika octowego (1,4 g, 14 mmoli), a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pikolilo)-aminometylofosfbnianu dietylu (6 g, 13 mmoli) i Metyloaminy (1,9 ml, 14 mmoli) w 20 ml toluenu refluksowano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano solanką, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość rekrystaaizowano z mieszaniny dichlorometanu i eteru naftowego uzyskując 3,7 g (57% wydajności); temperatura topnienia = 160-162°C.
MS (m/e) : 504: M+, 461 : M+ - COCH3, 367 : M+ - PO3Et2, 325 (100%) : M+ + 1 - POaEt2, - COCH3
Przykład 5 Chlorowodorek a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonianu dietylu
a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroosyffnylo)-N-(3-piirydylo)amnometylofosfonian dietylu (3 g, 6,7 mmola) rozpuszczono z umiarkowanym ogrzewaniem w 60 ml toluenu i uzyskany roztwór nasycono gazowym chlorowodorem. Po 16 godzinach w 0°C mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość rekrystaaizowano z EtOH; temperatura topnienia = 193-194°C.
Analiza elementarna: C24H38ON2O4P % wyliczony C 59,43 H 7,90 Cl 7,33 N 5,78 P6,39 % znaleziony C 59,53 H8,10 d7,(^ N 5,72 P6,21
Przykład 6 a-(3,4-metylenodioksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonian dietylu
Postępowano w sposób opisany w przykładzie 8. Tytułowy związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (9/1 CHCLj/MeOH) ; 60% wydajności, temperatura topnienia = 98-99°C, C17H21N 2O5P.
IR (KBr) = 1240 cm'1 P=O, 1030 : P-O-C
MS (m/e) = 365 M++1, 22Ί 00%) : M+-PO3E22
NMR (CDCI3) δ = 8,1, 7,95, 7,05 i 6,95 (4m, każdy 1H) : aromatyczne H, 3-pirydyl, 6,90, 6,85, 6,75 (3m, 3H) : aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,95 (2H): = O-CH7-O, 4,86 (d x d, 1H, J=8 i 10Hz): N-H, 4,63 (d x d, 1H, J=8 i 24 Hz): CH-PO3Et2, 4,18-3,70 (3m, łącznie 4H) : P-O-CH2-CH3, 1,31 i 1,16: (2t, J=7Hz) : P-O-CH2-CH3.
187 024
Przykład 7, a-(4-hydr(^l^^;^^)^^lo)^^N-(3-pi]^^;^lo)^jami^(^i^^1^t^ll^if3i^jf0^^dietylu
4-hodroksobenzaldehyd (6 g, 49 mmola) poddano reakcji w temperaturze pokojowej z 3aminopirydyną (4,5 g, 52 mmole) w 30 ml THF uzyskując 9,9 g jasno brązowej substancji stałej. Uzyskaną w ten sposób iminę (5,9 g, 30 mmola) rozpuszczono w 50 ml THF, fosforyn dietylu dodano w 2 porcjach, jedna na początku reakcji, a druga po 6 godzinach we wrzeniu, (całkowita ilość: 8,2 g, 60 mmoli). Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez noc. Po odsączeniu wytrąconego osadu uzyskano 7,5 g (75%) brązowej substancji stałej, temperatura topnienia = 210-212°C (EtOH).
MS (m^e) = 337 : M++1, 199 1100%) : M--PO3E22
NMR (DMSO-d6) : δ = 9,35 (s, 1H) : OH, 8,15, 7,7, 7,1 i 7,0 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3-pirydol, 6,5 (dxd, 1H) : N-H, 7,3 i 6,7 (2m, każdy 2H) : aromatyczne H, 4hodroksofenol, 4,93 (dxd, 1H) : CH-PO3Et2, 4,1-3,6 (3m, łącznie 4H) : P-O-CH2CH3, 1,15 i 1,02 (2t, każdy 3H): P-O-CH2-CH3
Przykład 8. α-(3,5-2imetokso-4-hydroksyfenylo)-N(3-pirodylo)aminometolofosfbnian
Mieszaninę 3 g (16,4 mmola) syringaldehydu i 1,63 g (17,3 mmola) 3-aminopiro2ono rozpuszczonych 10 ml toluenu i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (około 5 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 17 godzin. Roztwór odparowano do sucha uzyskując 4,2 g (100%) surowej iminy. Fosforyn dietylu (4,8 g, 35 mmola) dodano do 4,2 g (17,3 mmola) uprzednio opisanej iminy rozpuszczonej w 10 ml THF i mieszaninę refluksowano przez 7 godzin. Kolejną porcję fosforynu dietylu (4,8 g, 35 mmola) dodano i mieszaninę refluksowano przez noc (całkowity czas reakcji: 17 godzin). Rozpuszczalnik i nadmiar fosforynu dietylu odparowano, a pozostałość rekrystahzowano z mieszaniny etanolu i dichlorometanu uzyskując 4,2 g (61%) białej substancji stałej, temperatura topnienia 181-183°.
IR (KBr) - 1240 cm4: P=O i 1030: P-O-C
MS (m/e) = 397: M +1, 259 (100%) : M+ - PO3Et2
NMR (CDCI3) : δ = 8,08, 7,98, 7,04 i 6,84 (4m, każdy 1H) : aromatyczne H, 3-pirodol,
6,69 (d, J = 2Hz, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,8 (szeroki, 1H): OH, 4,84 (d x d, 1H, 3=7 i 10Hz): N-H, 4,62 (d x d, 1H, J=7 i 23 Hz): CH-PO3Et2, 4,18-3,65 (3m, łącznie 4H): P-O-CH2CH3, 3,86 (s, 6H) : OCH3, 1,31 i 1,16 : (2t, J-7Hz): P-O-CH2-CH3
Analiza elementarna: C18H25N 2O6P % wyliczony C 54,54 H 6,36 N 7,07 P7,81 % znaleziony C 54,50 H 6,,8 N 6,99 P 7,65
187 024
Przykład 9. α-(3,4,5-trimetoksyfenySo)-N-(3-piIydylo)-ίaninometylofosfoniandietylu
Mieszaninę 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu (10 g, 51 mmola) i 3-aminopirydyny (4,8 g, 51 mmola) oraz katalityczną ilość TsOH w 50 ml toluen refluksowano przez 16 godzin w kolbie połączonej z nasadką Deana-Starka. Po odparowaniu toluenu uzyskano 12,9 g (93%) surowej iminy, którą zastosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
ml mieszaniny w THF zawierającej iminę (6g, 22 mmola) i fosforyn dietylu (6,1 g wprowadzono na początku i 6,1 g po 4 godzinach, łączna ilość = 12,2 g, 88 mmola) refluksowano przez 8 godzin. Pozostałość po odparowaniu THF i nadmiaru HPO3Et2 ucierano z eterem naftowym uzyskując 7,12 g (79%) białej substancji stałej, temperatura topnienia = 135137°C.
MS (m/e) = 410 : M+, 273 (100%) : M+- PO3Et2
NMR (CDCI3) : 5 = 8,1, 8,0, 7,05 i 6,85 (4m, każdy 1H) : aromatyczne H, 3-pirydyl,
6,69 i 6,68: (d, J = 2Hz, 2H) : aromatyczne H, podstawiony fenyl, 4,86 (d x d, 1H, J=8 i 10Hz): N-H, 4,63 (d x d, 1H, J=7 i 23Hz): CH-PO3Et2, 4,18-3,70 (3m, łącznie 4H) : P-OCH2-CH3, 3,86 (dwa s, 9H) : OCH3, 1,31 i 1,16: (2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
Przykład 10. a-(3-etoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonian dietylu
ml roztwór toluenu zawierający 3-etoksy-4-hydroksybenzaldehyd (10 g, 60 mmoli), 3aminopirydynę (5,6 g, 60 mmoli) i 50 mg TsOH umieszczono w kolbie połączonej z nasadką Deana-Starka i refluksowano przez 4 godziny uzyskując 14,62 g (95%) odpowiedniej iminy.
Do zawiesiny wodorku sodowego (1,19 g 60% mieszaniny, 30 mmoli) w 20 ml suchego THF dodano HPO3Et2 (9,12 g, 66 mmoli) w atmosferze azotu i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego wyklarowania mętnej na początku mieszaniny reakcyjnej. Do roztworu NaPO3Et2 dodano powyższą iminę (8 g, 33 mmola) rozpuszczoną w 10 ml THF i uzyskany roztwór refluksowano przez 2 godzin. THF odparowano, a pozostałość wymieszano z H2O i CH2Cl2. Po odparowaniu wysuszonej fazy organicznej uzyskano 3,1 g białej substancji stałej, temperatura topnienia = 184-187°C.
MS: (m/e) = 380 : M+, 243: M+ - PO3Et2
NMR (DMSO-d6) : δ 8,9 (s, 1H) : OH, 8,15, 7,3, 7,0 i 6,9 (każdy 1H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 7,1 (m, 2H) i 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H) : aromatyczne H, fenyl, 6,5 (dxd, J = 6 i 10Hz): NH, 4,92 (dxd, J = 10 i 24 Hz) : CH-PO3Et2, 4,05-3,6 (4m, 6H łącznie): P-O-CH2-CH3 i OCH2CH3,1,29 (t, J- 7Hz, 3H): O-CH2-CH3, 1,16 i 1,04 (2t, J- 7Hz, każdy 3H) : P-O-CH2CH3
187 024
Przykład 11 α-(4-hf'droksy-3-metoksyfenyΊo)-N-(3-pirydylo)aminometylofósfonian dietylu
Postępowano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 10 stosując 4-hydroksy-3metoksybenzaldehyd jako materiał wyjściowy. Tytułowy związek stanowi białą substancję stałą, temperatura topnienia = 170-173°C.
MS (m/e) = 366 : M+, 229: M+ -POsEt2
NMR (DMSO-d6) δ = 8,9 (s, 1H): OH, 8,15, 7,75, 7,0 i 6,9 (4m, 4H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 7,1 (m, 2H) i 6,7 (d, J = 8 Hz, 1^ : aromatyczne H, fenyl, 6, 5 (dXd, J = 6 i 10 Hz): NH, 4,92 (dxd, J = 10 i 24 Hz): CH-PO3Et2, 4,05-3,6 (3m, 4H łącznie): P-O-CH^CHs, 3,72 (s, 3JM^ : OCH3, ), 17 i 1,4 (2ζ 1 = 7Ήζ, 6H): P -O-(CH2-CH!
P r zy 1, 1 17 <i 12 -a-(3,5-dimetoksy-4-hydroktyfenylo)-N-(4-pikolilo)an^morrletyIofosfonian dietylu
Roztwór 2,5 g (13,7 mmola) syringaldehydu i 1,6 g (14,4 mmola) 4-pikoliloaminy rozpuszczonej w 100 ml toluenu w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 3 godziny. Toluen odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 10 ml THF i ogrzewano z 5,1 g (36,8 mmola) fosforynu dietylu przez 6 godzin. THF odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, 95/5 CHCh/MeOH). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny CH2Cl2-eter naftowy uzyskano 3,7 g (45%) substancji stałej, temperatura topnienia = 124-126°C.
MS (m/e) = 410 : M+, 273 : M+ - PO3Et2
NMR (CDCI3) δ = 8,55 i 7,22 (2m, 4H) : aromatyczne H, 4-pikolil, 6,75 (d, J = 2Hz, 2H) : aromatyczne H, fenyl, 4,15-3,77 (szereg m, 5H): P-O-CH2-CH3 i CHPO3Et2, 3,89 (s, 6H : OCHs, 3,82 i 3,62 (2d, J = 14 Hz): NH-CHa-Py, 1,33 i 1,16 (2t, J = 7Hz, 6H): P-O-CH2CH3
Przykład 13 -α-( 3, 5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo))N-(3-pikolilo)aminometylolOsfonian dietylu
PO3Et2
C-H 1
NH — CH; <
OMe
187 024
Postępowano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 12, stosując 3-pikoliloaminę jako materiał wyjściowy. Tytułowy związek oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (9/1 CHCU/MeOH) uzyskując gęsty żółty olej. Po rekrystalizacji z mieszaniny CH2CI2- eter naftowy uzyskano brązową substancję stałą, temperatura topnienia = 99 -101 °
MS (m/e): 410 :M+ 273 = M+- POaEt2
NMR (CDCI3) δ = 8,51, 8,50, 7,64 i 7,25 (4m, 4H): aromatyczne H, 3-pikolil, 6,65 (d, J = 2Hz, 2H) : aromatyczne H, fenyl, 7,75 (szeroki, 1H) : OH, 4,15-3,75 (szereg m, 5H) : P-OCH2-CH3 i CH-POaEt2, 3,9 (s, 6H) : OCH3, 3,82 i 3,61 (2d, J = 14Hz, 2H) : NH- CH2-Py, 1,31 i 1,16 (21, J = 7Hz, 6 H) : P-O-CH2-CH3
Przykład 14 -a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pirydylo)aminometylofosfonian dietylu
Mieszaninę 3,64 g (20 mmoli) syringaldehydu i 1,88 g (20 mmoli) 2-aminopirydyny rozpuszczonej w 20 ml toluenu i katalityczną ilość TsOH w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 24 godziny. Roztwór odparowano do sucha uzyskując 5,2 g (100%) surowej iminy.
Fosforyn dietylu (5,8 g, 42 mmola) dodano do 3,6 g (14 mmoli) uprzednio opisanej iminy rozpuszczonej w 25 ml THF i mieszaninę refluksowano przez 20 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar fosforynu dietylu odparowano, a pozostałość rekrysttolzowano z etanolu uzyskują: 4,2 g (76%) białej substancji stałej, temperatura topnienia = 163-165°C. IR (KBr) = 1240 cm4: P=O i 1030: P-O-C.
MS (m/e) = 397: M+ + 1, 259 (100%): M+- PO3EU
NMR (CDC13) : δ = 8,08, 7,37, 6,60 i 6,41 (4m, każdy 1H) : aromatyczne H, 2-pirydyl, 6,76 (d, J = 2Hz, 2H) : aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,6 (s, 1H) : OH, 5,39 (m, 1H) : NH, 5,37 (d x d, 1H, J=9 i 28 Hz): CH-PO3Ety 4,18-3,69 (3m, łącznie 4H) : P-O-CH2-CH3, 3,87 (s, 6H) : OCH3, 1,24 i 1,15: (2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
Przykład 15 -a-(3,5-dimetoksy-4-hydiOksyfenylo)-N-(4-pirydylo)-ammometylofosfonian dietylu
ml roztworu toluenowego zawierającego syringaldehyd (3,64 g, 20 mmoli), 4aminopirydynę (1,9 g, 20 mmoli) i 5 mg TsOH umieszczono w kolbie połączonej z nasadką Deana-Starka i refluksowano przez 48 godzin uzyskując 5,0 g (95%) odpowiedniej iminy.
Do zawiesiny wodorku sodowego (0,87 g 60% mieszaniny, 20 mmoli) w 25 ml suchego THF dodano HPO3Et2 (4,14 g, 30 mmola) w atmosferze azotu i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego wyklarowania się mętnej na początku mieszaniny. Do roztworu NaPO3EU dodano powyższą iminę (2,6 g, 10 mmoli) rozpuszczoną w 5 ml THF i uzyskany
187 024 roztwór refluksowano 2 godziny. THF odparowano, a pozostałość wymieszano z H2O i CH2CI2. Po odparowaniu wysuszonej fazy organicznej uzyskano białą substancję stałą, którą rekrystallzowano z EtOH (1,84 g, 45%); temperatura topnienia = 172-174°C.
MS (m/e) = 396 : M+, 259 (100%): M- PO3Et2
NMR (CDCI3) : δ = 8,18, 8,16, 6,48 i 6,46 (4m, każdy 1H) : aromatyczne H, 4-pirydyl, 6,67 (d, J = 2Hz, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,27 (d x d, 1H, J=7 i 10Hz) : N-H, 4,66 (d x d, 1H, J=7 i 23 Hz): CH-PO3Et2, 4,18-3,60 (3m, 4H łącznie): P-OCH2-CH3, 3,87 (s, 6H) : OCH3, 1,30 i 1,15: (2t, J-7Hz) : P-O-CH2-CH3
Przykład 16 - Enancjomery a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pikolilo)aminometylofosfonianu dietylu
( + ) /(-)
a) 3,5-Di-tert-butylo-4-hydroksybenzaldehyd (30 g, 123,5 mmola) i (R)-(+)-1fenyloetyloaminę (15,7 g, 129,7 mmola) mieszano w 100 ml THF w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Roztwór wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Odpowiednią iminę rekrystalizowano z ligroiny (38 g; 88 % wydajności; temperatura topnienia = 127-128°C) .
Iminę (30 g, 89 mmola) i fosforyn dietylu (15,4 g, 111,3 mmola) refluksowano w 80 ml toluenu przez 5 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha. Analiza HPLC pozostałości wykazała, że jeden z diastereoizomerów powstał w przewadze (84% w stosunku do 3% mieszaniny reakcyjnej). Główny diastereomer α-(3,5-el-tert-butylo-4-hydroksyffnylob-N-(1-fenyloetylo--wminomntylofosfonianu dietylu wydzielono na drodze kolejnych krystalizacji (10 g); [α]ο +8,33° (c=1,649, CHCI3); temperatura topnienia = 105-106°C). (+)-α-(3,5-dl-tert-bltylo--4-hydroksylenylo)-N-(_fenylb-etylo)aminometylofosfonian dietylu (9,5 g, 20 mmola) uwodorniano w etanolu w obecności
2,5 g 1 0% Pd da wę^u drzewnym uzyszyjku (-)-α-(3,53di-tert-butytol4-hydrokrb'fsnylolaminometylofosfonian dietylu (5, 6 g: 76% wydajności; temperatura topnienia = 143-145°C rekrystalizowany z ligroiny (CII2CI2); [ajD -12,12° (c-1,650, CHCI3).
(-)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydro]ksyfnnylo)-wninometylofosfonian dietylu (11 g, 29,6 mmola) i pirydyno-4-karboksyaldehyd (6,3 g, 59,3 mmola) rozpuszczono w 125 ml MeOH. Mieszaninę zakwaszono stężonym HCl (wobec błękitu bromofenolowego jako wskaźnika). Po mieszaniu przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, NaBH3CN (5,6 g, 89 mmoli) rozpuszczony w 30 ml MeOH dodano i pH ponownie nastawiono za pomocą HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godzin, po czym odparowano do sucha i wyekstrahowano CH2CI2 i wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oddzielono metodą chromatografii kolumnowej (na żelu krzemionkowym, 95/5 CHCfl/MeOH uzyskując (-)-α-(3,5-di-tert-bdtylo-4-hydr0Osyffnylob-N-(4-pikblllo)-wmmomntylofosfonian dietylu [(11 g; 80% wydajności; temperatura topnienia = 66-69°C; [a]o -44,05° (c-1,992, CHCI3)]. .
b) 3,5-ei-tnrt-butylo-4-hydroksybenzwldnhye (30 g, 123,5 mmola) i ^)-(-)-1^^^etyloaminu (15,7 g, 129,7 mmola) mieszano w 100 ml THF przez 1 dzień uzyskując odpowiednią iminę (36,5 g; 88 % wydajności; temperatura topnienia = 127-128°C) .
Iminę (20 g, 59,3 mmola) i fosforyn dietylu (10,2 g, 74,2 mmola) refluksowano w 60 ml toluenu przez 7 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha. Analiza HPLC pozostałości wykazała, że stosunek diastereoizomerów wyniósł 60 do 40%, oprócz materiałów wyjściowych. Usunięto je metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (98/2 CibCb/MeOH). Frakcje zawierające mieszaninę eiastereoizomnrów odparowano do sucha i rekiystaUzowano 3 razy z mieszaniny ligroina/MTBE otrzymując główny dlasternbizomnr
187 024 α-(3,5-di-tert-butySo-4-hy¢doksyyenySo)-N-(1-fenslbetylo)-aminometylofosfonian) dietylu [12 g; temperatura topnienia = 104-105°C; [α]ο -10,53° (c = 1,643, CHCI3)].
(-)-α-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(1-fenylo-etylo)a.mmometylofosfoman dietylu (42 g, 88,4 mmola) uwodorniano w etanolu w obecności 6 g 10% Pd na węglu drzewnym uzyskując (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-iaminometylofosfonian dietylu (24,5 g; 75% wydajności; temperatura topnienia = 143-144°C (rekiystabzowano z mieszaniny ligroina/MTBE); [α^9 +11,04° (c = 1,714, CHCI3)]. (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)aminometylofosfonian dietylu (11 g, 29,6 mmola) i pirydyno^-karboksy-aldehyd (6,35 g,
59,3 mmola) w 125 ml MeOH poddano reakcji z NaBH3CN (5,6 g, 89 mmola) w taki sam sposób jak w przypadku (-)enancjomeru. Metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (95/5 CHCb/MeOH) uzyskano (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N(4-pikolilo)-aminometylofosfoman dietylu (12 g, 87% wydajności; temperatura topnienia = 67-70°C; [α]ο 21 + 43,03° (c=1,984, CHCty)].
Przykład 17 - Enancjomery α-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pikolilo)aminometylofosfonianu dietylu
W taki sam sposób, jak to opisano w przykładzie 16, (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)aminome1ylofosfonian dietylu (1 g, 2,7 mmola) i pirydsno-3-karboksyaldehyd (0,43 g, 4 mmola) poddano reakcji z NaBH3CN (0,34 g, 5,4 mmola) w MeOH przez 5 godzin w temperaturze pokojowej otrzymując po ucieraniu z eterem naftowym (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4hydroksyfenylo)-N-(3-pikolilo)ammometylofosfoman dietylu (1 g, 80% wydajności; temperatura topnienia = 116-119°C; [ajo23 +42, 88° (c=1, 614, CHC1))].
b) Odpowiepio (e)-a-(3,5a-i-3er--butyrob|-hy0ro-—sdenklo)-^nnlbomntylonosfooian dietylu (1 g, 2,7 mmola) i pirydyno-3-karboksyaldehyd (0,43 g, 4 mmola) poddano reakcji z NaBkLCN (0,34 g, 5,4 mmola) w MeOH uzyskując (-)-α-(3,5-di-te.rt-butylo-4-hsdroksy-:fernylo)-N-(3pikoliloj-ammometylofosfonian dietylu (0,7 g, 56%; temperatura topnienia =118- 120°C).
Przykład 18 - Enancjomery a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonianu dietylu ( + )/(-)
Enancjomery mieszaniny racemicznej rozdzielono metodą preparatywnej HPLC na Chiralcel OD z izbkratycznsm eluowaniem mieszanina heksan/etanol (9:1), detekcja UV przy 254 nm. Osiągnięto rozdział względem linii podstawowej i zawartości obydwu pików odparowano uzyskując białe substancje stałe, w których innego izomeru nie można było wykryć metodą analitycznej HPLC.
Pierwszy pik: czas retencji 18 minut, [αΐη20 -7,4° (c = 0,244% wag./objęt., EtOH)
Drugi pik: czas retencji 34 minuty, [α]ΐ) +8,3° (c = 0,255% wag./objęt., EtOH)
Budowę obydwu enancjomerów potwierdzono metodami spektroskopii NMR i MS oraz na podstawie analizy elementarnej.
187 024
Analiza elementarna: C18H25N 2O6P % wyliczony C 54,54 H 6,36 N 7,07 (+) Enancjomer: temperatura topnienia: 153-157° % znaleziony C 53,85 H 6,22 N6,81 (-) Enancjomer: temperatura topnienia: 155-158° % znaleziony C 54,25 H 6,24 N 6,94
Przykład 19 - Enancjomery α-(3,5-di-tfrt-butylo-4-hydrokksOenylo)-N-(3-fenolo-
pTOpoΊo)aminometylofosfomanu dietylu t-Bu PO3Et2
HO— 1 —C-H |
( + ) / (-) t-Bu NH-(CH2 ),- u
a) (-)-α-(3i5-di-tfrt-butylo-4-hydroksyfenylo)-aminometylofosfonian dietylu (1,7 g, 4,5 mmola) i aldehyd 3-fenolopropionowy (0,6 g, 4,5 mmola) w 20 ml absolutnego metanolu mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej przez 30 minut. NaBH3CN (0,3 g,
4,5 mmola) rozpuszczony' w 10 ml metanolu dodano i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2. Fazę organiczną przemyto wodą, po czym wysuszono nad MgSO4. Metodą chromatografii kolumnowej, 98/2 ĆHCU/MeOH jako eluent, uzyskano (-)-a-(3,5-ditert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-fenoiopropoio)-aIninometylofos.fonian dietylu [1,2 g; 56% wydajności; (aji^ +33,1° (c=2,055, CHCh)].
b) (+)-α-(3,5-di-terl-butoΊo-4-ho'2roksofenylo)-aminometylofosfonian dietylu (1,2 g, 3,2 mmola) i aldehyd 3-fenolopropionowy (0,4 g, 3,2 mmola) w 20 ml absolutnego metanolu mieszano w taki sam sposób z NaBHaCN (0,2 g, 3,2 mmola) w 10 ml metanolu otrzymując po chromatografii kolumnowej, (+)-a-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-fenylopropylo)-aminometylofosfonian dietylu [0,94 g; 61% wydajności; [a^ +31,1° (¢=1,930, CHCh)].
c) - Budowę obydwu enancjomerów potwierdzono metodami IR, NMR i MS. Rozdzielono je metodą analitycznej HPLC na Chiralpak AD z izokratycznym eluowaniem mieszaniną heksan/2-propanol (9:1/objęt.).
Przykład 20- α-(3,5-dimetokso-4-ho2roksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonian diizopropylu
OMe
Fosforyn diizopropylu (3,3 g, 20 mmola) dodano do 2,58 g (10 mmola) 3,5-dimetoksy4-hodroksobenzaldehydu i N-(3-pirydylo)ininy, rozpuszczonych w 15 ml toluenu i mieszaninę refluksowano przez 17 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar fosforynu diizopropylu odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (9/1 CIUCU/Me-OH) i rekrystahzowano z mieszaniny EtOH/AcOEt uzyskując 1,56 g (37%) białej substancji stałej, temperatura topnienia = 157-160°.
MS (m/e) - 424: M+, 259 (100%): M+- PO3iPr2
NMR (CDCI3): δ = 8,08, 7,96, 7,03 i 6,84 (4m, każdy 1H: aromatyczne H, 3-pori2ol,
6,69 (d , J = 2Hz, 2H) : aromatyczne H , podstawiony fenyl, 5,8 (szeroki, 1H) : OH, 4,82 (d x d,
187 024
1H, J=7 i 10Hz): N-H, 4,55 (dxd, 1H, J=7 i 23Hz): CH-PO3iPr2, 4,75-4,65 i 4,55-4,45 (2m, 2H łącznie): P-O-CH- (CHj)2, 3,86 (s, 6H): OCH3, 1,34, 1,28, 1,24 i 0,9: (4d, J=7Hz): P-OCH-(CH3)2
Przykład 21- a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonian diizopropylu
OMe
Mieszaninę 1,9 g (11 mmoli) 4-hydroksy-3-metoksy-5-metylobrnzaldehydu (temperatura topnienia = 98-100°) i 1,08 g (11 mmoli) 3-aminopirydyny rozpuszczoną w 15 ml toluenu i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (około 5 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 15 godzin. Roztwór odparowano do sucha uzyskując 2,7 g (100%) iminy.
Fosforyn diizopropylu (5,48 g, 33 mmola) dodano do 2,77 g (11 mmola) powyższej iminy rozpuszczonej w 20 ml THF i mieszaninę refluksowano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar fosforynu diizopropylu odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (95/5 CHĆl3/MrOH) i rekrystalizowano z mieszaniny eter naftowy/CH2Cl2 otrzymując 1,9 g (43%) białej substancji stałej, temperatura topnienia = 123-124°.
MS (m/e) = 408: M+, 243 (100%): M+ - PO3iPr2
NMR (CDCI3) : δ = 8,07, 7,95, 7,02 i 6,84 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 6,83-6,81 : (m, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,8 (s, 1H): OH, 4,78 (d x d, 1H, J=7,5 i 10Hz) : N-H, 4,30 (d xd, 1H, J=7,5 i 23Hz): CH-PO3iPr2, 4,73-4,65 i 4,48-4,40 (2m, 2H łącznie): P-O-CH-CCILh, 3,85 (s, 3H) : OC) 2,22 (s, 3H) : CH3, 1,33, 1,26, 1,24 i 0,96: (4d, 1 = 7Hz): P-O-CH-(C)h)
Przykład 22 a-(3-n-butylo-4-hydroksy-5-metoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)aminometylofosfonian diizopropylu
OMe
Mieszaninę 6,1 g (30 mmola) S-n-butylo^-hydroksyró-metoksybenzaldehydu i 2,76 g (30 mmola) 3-aminopirydyny rozpuszczoną w 50 ml toluenu i katałityc/zną ilość kwasu ptoluenosulfonowego (około 5 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 16 godzin. Roztwór odparowano do sucha uzyskując 7,8 g (94%)) surowej iminy.
Fosforyn diizopropylu (4,20 g, 25 mmola) dodano do 2,4 g (8 mmola) powyższej iminy rozpuszczonej w 30 ml THF i mieszaninę refluksowano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar fosforynu diizopropylu odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (95/5 CHĆU/MeOH) i rekrystaliz.owano z mieszaniny eter naftowy/CH2Cl2 otrzymując 1,9 g (43%) białej substancji stałej, temperatura topnienia = 142-144°.
MS (m/e) = 450: M+, 285 (100%): M+- PO3iPr2
NMR (CDCb): δ = 8,07, 7,95, 7,0 i 6,84 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3-pirydyl, 6,83-6,80 : (m; 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,8 (s, 1H): O), 4,74 (d x d, 1H, J=7,5 i 10Hz): N-H, 4,54 (d xd, 1H, J = 7,5 i 23Hz): CH-PO3iPr2, 4,75-4,65 i 4,50-4,40 (2m, 2H łącznie): P-O-CH-^b:, 3,85 (s, 3H) : OCHj, 2,60 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) i 0,90 (t, 3H): n-Bu 1,33, 1,26, 1,24 i 0,94: (4d, J-7H/z : P-OCH^CHak
187 024
Przykład 23 - α-(3,5-dimętoksel4-hedroksJeFenylo)-N-metylo-Nl(3-oikolilo)aminometylofosfonian dietylu
Mieszaninę 3,0 g (16,5 mmola) setingaldęhedu, 2,03 g (16,6 mmola) N-metylo^pikoliloaminy i 2,3 g (16,6 mmola) fosforynu aiętelu rozpuszczoną w 15 ml toluenu i katalityczną ilość kwasu o-Soluęnosulfonowego (około 5 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 2 godzin. Roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (95/5 CHCl3/MeOH) otrzymując 3,2 g (46%) żółtego oleju.
MS (m/e> = 287: M+- POaEti
NMR (CDC13): δ - 8,55, 8,51, 7,72 i 7,27 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3-pikolil, 6,73 (d, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,8 (szeroki, 1H): OH, 4,25, 3,94 i 3,7 (3m, 4H): P-O-CHa-C^, 3,89 (d, J=23Hz, 1H): CH-PO3ES2, 3,9 i 3,4 (2d, 2H): N^Hj^CHrPy, 3,91 (s, 6H): OCH3, 2,41 (s, 3H): ^CH^CHa-Py, 1,39 i 1,08 (2t, J = 7Hz, 6H) : P-O-CH2CH3.
Przykład 24- α-(4-hyaroksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-mętylo-N-(3lpikolilo)ammomętylofosfoman aiizopropelu
Mieszaninę 2,0 g (12 mmola) 4-hyatokse-3lmęSoksyl5-metylśenzaldehydu, 1,8 g (13,2 mmola) N-meSelOl3^pikoliloamine i 2,2 g (13,2 mmola) fosforynu diizoptopeiu rozpuszczoną w 15 ml toluenu i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowęgo (około 2 mg) w kolbie połączonej z aparatem Deana-Starka refluksowano przez 2 godziny. Roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (95/5 CHCU/MeOl!) otrzymując 2,1 g (40%) żółtego oleju.
MS (m/e) - 271 (100%): M+- PO3iPra
NMR (CDC13): δ = 8,54, 8,50, 7,72 i 7,24 (4m, każdy 1H): aromatyczne H, 3^^^, 6,97 i 6,77 (2 m, 2H): aromatyczne H, podstawiony fenyl, 5,75 (szeroki, 1H): OH, 4,86-4,78 i 4,51-4,42 (2m, 2H łącznie): P-0-CH(CH3)2, 3,84 (d, >241 Iz, 1H): CH-ΡΟ3iPr2, 3,97 i 3,34 (2d, J = 13,5 Hz, 2H) : N^^-CHa-Py, 3,91 (s, 3H), OCH3, 2,36 (s, 3H): CH3, 2,26 (s, 3H): N^Ha^CHa-Py, 1,39, 1,37, 1,21 i 0,83 (4d, J = 7 Hz, 12H) : P-O-CH (C&h
Następujące związki otrzymać można również w sposób analogiczny jak w przykładach 1-24:
α.l(4lhearorsel3-męSorse-5-nlOropylofenelo)-N-(3-oitydylo)-aminomeSelofosfΌnipn aiętelu;
α-(4lhedroksyl3lmęSokse-5-n-ptopylofęnelo)-Nl(3lpirydylo)-aminometyiofosfonian aiizoprooelu;
187 024 a-(3-i-butylo-4-hydroksy-5-metoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofbsfbnian dietylu; i α-(3-i-butylo-4-hydrnksyl5-metoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ammometylofosfoman diizopropylu.
W tabeli zestawiono dane fizykochemiczne związków o wzorze (I) wytworzonych sposobami zilustrowanymi w przykładach 1-24 zgłoszenia. Sposoby te ujawniono w EP 0 559 079A (odpowiadającemu patentowi USA 5 424 303).
Tabela - Aminofosfoniany o wzorze (I)
Zwią- zek X' X2 X3 Z A R2 t .t. (°C) Mikroanaliza
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 tBu tBu H H 3-pirydyl Me 168-170 C22H33N2O4P
2 tBu tBu H H 3-pirydyl Et 155-156 C24H3N2O4P
3 tBu tBu H H 3-pirydyl iPr 135-137 C26H4.N2O4P
4 tBu tBu H H 3-pirydyl nPr 133-135 ©©W
5 tBu tBu H H 3-pirydyl nBu 112-114 c28H45n2O4P
6 tBu tBu H H 4-pikolil Me 120-122 C23H35N2O4P
7 tBu tBu H H 4-pikolil Et 87-91 C25H39N2O4P
8 tBu tBu H H 4-pikolil iPr 126-128 C27H43N2O4P
9 tBu tBu H H 4-pikolil nPr 108-110 C27H433N2O4P
10 tBu tBu H H 4-pikolil nBu 60-61 C29H47jN2O.jP
11 tBu tBu H COMe 4-pikolil Et 160-162 C27H4,N2O5P
12 tBu tBu H H 5-(2-chloropirydyl) Et 124-126 C24H36ClN2O4P
13 tBu tBu H H 2-pirydyl Et 116-118 C24H37N2O4P
14 tBu tBu H H 4-pirydyl Et 116-119 C24H37N2O4P
15 tBu tBu H H 3-pikolil Et 100-101 C25H39N2O4P
16 tBu tBu H H 2-pikolil Et 76-78 C25H39N2O4P
17 tBu tBu H H 2- (2-pirydylo)etyl Et 76-78 C26H41N2O4P
18 H H H H 3-pirydyl Et 210-212 C,1H21N2O4P
19 OMe OMe H H 3-pirydyl Me 186-187 c16h2IN2O4P
20 OMe OMe H H 3-pirydyl Et 181-183 c18h25N2O6p
187 024
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
21 OMe OMe H H 3-pirydyl iPr 157-160 C20H29N2O6P
22 OMe OMe H H 2-pikolil Et olej C19H27N2O6P
23 OMe OMe H H 3-pikolil Et 99-101 C19H27N2O6P
24 OMe OMe H H 4-pikolil Et 125-127 C19H27N2O6P
25 OMe H H H 3-pirydyl Et 171-173 C17H23N2O5P
26 OEt H H H 3-pirydyl Et 185-187 c18H25N2o5p
27 OMe OMe Me 3-pirydyl Et 134-136 C19H27N2O6p
28 Me Me H H 3-pirydyl Et 176-178 C18H25N2O4P
29 OMe OMe H H 2-pirydyl Et 153-165 Ci8H25N2O6P
30 OMe OMe H H 4-pirydyl Et 172-174 c18H25n2O6P
31 OMe OMe H H 3-pirydyl nPr 142-143 C20H29N2O6P
32 OMe OMe H H 3-pirydyl nBu 158-160 C22H33N2O6P
33 OMe OMe H H 3-pirydyl Et 212-213 C7H22N3O7P
34 OMe OMe H H 4-(2-chloropirydyl) Et 193-195 C1H24C1N2O6P
35 OMe OMe H H 5-(2 -metoksypirydyl) Et 135-137 C19H27N2O7P
36 OMe OMe H H 3-(2-metylopirydyl) iPr 148-150 C2lH31N206P
37 OMe OMe H H 5-(2-metylopirydyl) Et 189-190 C19H27N2O6P
38 OMe OMe H H 5-(2-metylopirydyl) iPr 150-152 C2lH3,N2O6P
39 Me t-Bu H H 3-pirydyl Et 90-91 C2.H3,N2O4P
40 iPr iPr H H 3-pirydyl Et 174-176 C22H33N2O4P
41 sBu sBu H H 3-pirydyl Et 140-141 C24H37N2o4P
42 Et Et H H 3-pirydyl Et 170-171 C20H29N2O4P
43 OMe Me H H 3-pirydyl Et 164-166 c18H25N2o5p
44 OMe Me H H 3-pirydyl iPr 123-125 C20H29N2O5P
45 OMe nBu H H 3-pirydyl Et 133-134 C2,H3,N2O5P
46 OMe nBu H H 3-pirydyl iPr 142-144 C23H35N2O5P
47 OMe Me H H 3-pikolil Et 99-101 c19H27N2o5p
48 OMe Me H H 3-pikolil iPr 85-86 C2,H3,N2O5P
49 OMe Me H H 4-pikolil Et 129-130 c19H27N2o5p
50 OMe Me H H 4-pikolil iPr 138-141 c21H3,n2o5p
51 Me Me H H 3-pirydyl iPr 169-171 C20H29N2O4P
52 OEt H H H 3-pirydyl iPr 192-194 C20H29N2O5P
53 OEt Me H H 3-pirydyl Et 172-173 c19h27N2o5p
187 024
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
54 OEt Me H H 3-pirydyl iPr 177-178 C 2,H3,N 2O 5P
55 OEt OEt H H 3-pirydyl Et 130-132 C 20H 29N 2O eP
56 OEt OEt H H 3-pirydyl iPr 149-150 C22H33N2O6P
57 OMe Et H H 3-pirydyl Et 139-141 C ,9H 27N 2O 5P
58 OMe Et H H 3-pirydyl iPr 146-148 C2,H31N2O5P
59 OMe OEt H H 3-pirydyl Et 156-157 C ,9'H 27N 2O5P
60 OMe OEt H H 3-pirydyl iPr 159-160 C2,H31N2O6P
61 OMe OMe H Me 3-pikolil Et olej *NMR i MS
62 OMe OMe H Me 3-pikolil iPr olej *NMR i MS
63 OMe Me H Me 3-pikoli Et olej *NMR i MS
64 OMe Me H Me 3-pikolil iPr olej *NMR i MS
65 OMe OMe H H 3-pirydyl Et 153-157 **C ,8H 25N 2O6P
66 OMe OMe H H 3-pirydyl Et 155-158 ♦♦♦CuH^OeP
67 OMe OMe H H fenyl Et 143-146 C^NOsP
68 OMe OMe H H fenyl iPr 144-146 C 2,H 3oNO6P
69 OMe Me H H 5-(2-metylopirydyl) Et 154-155 C ,9H27N 2O 5P
70 OMe Me H H 5-(2-metylopirydyl) iPr 149-150 C2,H31N2O5P
71 OMe Me H H 3 -(2-metylopirydyl) Et 150-152 C,9H 27N2O 5P
72 OMe Me H H 3 -(2-metylopirydyl) iPr 148-150 C21H 3,N2O5P
73 OMe OMe H H 3-(2-metylopirydyl) Et 146-148 C,9H27N2O 5P
* Zidentyfikowano na podstawie spektroskopii NMR i MS * * Enancj omer ( +) związku 20 *** Enancjomer (-) związku 20
Dane biologiczne
Dane in vitro - Zbadano zdolność związków o wzorze (I) do obniżania wytwarzania Lp(a) przez pierwotne hodowle hepatocytów Cynomolgus, w testach opisanych poniżej. Wykorzystywano 2 czasy inkubacji: 4 godziny w teście 1 i 24 godziny w teście 2.
Procedura - Hepatocyty wydzielono z wątroby dorosłych małp Cynomolgus metodą dwustopniowej perfuzji kolagenazą, w sposób, który podali C. Gdguen-Guillodzo i A. Guillodzo „Metods for preparation of adult and fetal hepatocytes” str. 112 w „Isolated and Cultured Hepatocytes”, les editions Inserm Paris i John Libbey Eurotext London (1986).
Żywotność komórek oznaczano przez barwienie błękitem trepanowym. Następnie komórki zaszczepiano w ilości 1,5-2,5 x 105 żyjących komórek/2 cm2 w 24-stddzienkowych płytkach do hodowli tkankowej, w objętości 500 pl/studzienkę, w pożywce tkankowej Williams E zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej. Komórki inkubowano przez 4-6 godzin w 37°C w inkubatorze CO2 (5% CO2) w obecności 200 pM badanych związków rozpuszczonych w etanolu. Każdy związek dodawano do 4 studzienek. Kwas nikotynowy i hormony steroidowe stosowano w celach kontrolnych w celu sprawdzenia prawidłowości układu badawczego, gdyż wiadomo, że związki te zmniejszają poziom Lp(a) u ludzd. Komórki kontrolne inkubowano w obecności samego etanolu. Ilość Lp(a) wydzielonej do pożywki ozna24
187 024 cwano bezpośrednio metodą ELISA stosując dostępny w handlu zestaw. Komórki przemywano i poddawano lizie w sposób opisany praez A.L. White'a i innych, Joornal of Lipid Deserach vol 34, 509-517, (1993) i zawartość Lp(a) w komórkach oznaczano w sposób opisany powyżej.
Zmiany w stężeniu Lp(a) w pożywce podawano jako procent wielkości średniej oznaczonej dla płytek kontrolnych po 4 godzinach (test 1) lub po 24 godzinach (test 2).
Wyniki - Test 1: Stwierdzono, że związki 2, 7, 11, 15, 16, 18 i 20 powodują zmianę stężeń Lp(a) w pożywce o wielkości w zakresie od -12 do -34%.
Test 2: Stwierdzono, że związki 1, 2, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17, 19, 20, 21, 26 do 29, 32, 34 do 52, 57 do 60, 65 i 66, -7 do -37%.
Wyniki in vivo - Procedura badań - Samce małpy cynomolgus o wadze 3-7 kg podzielono na grupy po 3-4 zwierzęta. Przed badaniami poziomy Lp(a) w plazmie śledzono przez okres 2 miesięcy, aby określić stałą wielkość podstawową. Badane związki podawano doustnie przez zgłębnik w dawce 25 mg/kg/dzień przez 4 tygodnie, a Lp(a) oznaczano w 28 dniu. Po zakończeniu okresu podawania leku zwierzęta trzymano bez podawania leku przez 4 tygodnie, w wyniku czego poziomy Lp(a) w plazmie powróciły do wielkości przed leczeniem. Wynik ten potwierdza, że zmierzone obniżenie poziomu Lp(a) spowodowane było aktywnością farmiakokogiczną. badanych związków'.
Wyniki - W dniach 7 i 28, po całonocnym poszczeniu zbierano próbki krwi w EDTA i poziom Lp(a) oznaczano w specyficznym teście ELISA o wysokiej selektywności. Wyniki (średnia z 3-4 wielkości dla każdej grupy) wyrażano w procentach w stosunku do wielkości przed dawkowaniem (dzień 7). Wybrane związki o wzorze (I) zbadano w warunkach doświadczalnych w celu zbadania ich aktywności farmakologicznej in vivo.
Związki nr 1, 2, 3, 7, 15, 17, 19, 20, 21, 27, 28, 32, 39, 44 i 52 obniżają poziom Lp(a) w plazmie w zakresie od -13% do -51% (wielkości zmierzone w dniu 28,% zmian w stosunku do okresu przed dawkowaniem dzień 7).
Tak więc związki o wzorze (I) są potencjalnymi środkami terapeutycznymi do leczenia następujących chorób, w których Lp(a) związana jest z przyspieszoną miażdżycą tętnic, nienormalną proliferacją mięśni gładkich i zakrzepicą: choroba wieńcowa serca, choroba naczyń obwodowych, chromanie przestankowe, miażdżyca zewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej, udar, nawrót zwężenia po plastyce naczyń i miażdżyca tętnic występująca po przeszczepie serca. Związki te powinny być stosowane przede wszystkim w leczeniu chorób wspomnianych powyżej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki aminofosfoniowe wybrane z gnlpy obejmującej:
    a-(4-hydroksyfenylo)-N-(3 -pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,4-metylenodioksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ainmometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dimetylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyienylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfoniandiizopropylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(2-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(4-pikolilo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-ammometylofosfonian dietylu, a-(3-etoksy-4-hydrok.syfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, (+)-a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, (-)-a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometyIofosfonian dietylu, a-(3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylo)-N-[5-(2-metylopirydylo)]-aminometylofosfonian diizo propylu, a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian dietylu, a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-metylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian diizopropylu, a-(4-h.ydroksy-3-metoksy-5-n-propylofenylo)-N-(3-pirydylo)-atninometylofosfonian dietylu;
    oraz a-(4-hydroksy-3-metoksy-5-n-propylofenylo)-N-(3-pirydylo)-aminometylofosfonian diizopropylu.
  2. 2. Zastosowanie związku o wzorze (la):
    Ga) w którym χΐ oznacza atom wodoru, Cp-jidldl, hydroksyl lub C(i-4)ałkoksyl;
    X2 oznacza C(i_3)alkil lub Cp-palkoksyl;
    X3 oznacza atom wodoru lub C(i-4)alkil;
    każdy z Ri, r2, które mogą być takie same lub różne, oznacza H lub C^iUdl;
    B oznacza CH2CH2, CH=CH, lub CH2; n oznacza liczbę 0 lub 1;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę C(H)alkilową; m oznacza liczbę 0 lub 1;
    χ4 oznacza atom wodoru, lub C(i-)alkil, Cp-sjalkoksyl albo atom chlorowca; oraz pierścień pirydyiowy jest przyłączony poprzez pierścieniowy węgiel α- lub (3- względem atomu
    187 024 azotu (2- lub 3-pirydyl), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli łącznie z nośnikiem lub wypełniaczem, do wtwarzania leku obniżającego poziom lipoprotein plazmowych i przeznaczonego do leczenia schorzeń tętnicy obwodowej.
  3. 3. Zastosowanie związku o wzorze (Ia) określonego tak jak w zastrzeżeniu 2, do wytwarzania leku obniżającego poziom lipoprotein plazmowych, przeznaczonego do leczenia zakrzepicy.
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze (Ia) określonego tak jak w zastrzeniu 2, do wytwarzania leku obniżającego poziom lipoprotein(y) plazmowych, przeznaczonego do leczenia nawrotu zwężenia naczyń po angioplastyce.
  5. 5. Zastosowanie związku o wzorze (Ia) określonego tak jak w zastrzeżeniu 2, do wytwarzania leku obniżającego poziom lipoprotein(y) plazmowych, przeznaczonego do leczenia miażdżycy tętnic.
  6. 6. Sposób wytwarzania pojedynczego enancjomeru aminofosfonianu o wzorze (Ia), znamienny tym, że na (+) lub (-) enancjomer α-podstawionego aminometylofosfonianu o wzorze (X):
    12 12 3 w którym B, R , R ,Χ , X , X oaaz n mają znaczenie podane w zastzz. 2 , dziaaa się aldehydem o wzorze (IX):
    Χ’-# CHO (IX) w którym X4 oznacza oznacza atom wodoru, C^iOkU, C(i_^)ćial^c^l^^yl albo atom chlorowca, m oznacza liczbę od ido 5, w warunkach redukcyjnego aminowania.
  7. 7. SposóS weóług zastrz.a, rn amienny tym, że reakcjr przeprowepza sap za obecności cyjanoborowodorku sodowego w alkoholowym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, przy pH od 3 do 6 i w temperaturze od 0 do 25°C.
PL96324341A 1995-06-30 1996-06-26 Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania PL187024B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
PCT/EP1996/002842 WO1997002037A1 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324341A1 PL324341A1 (en) 1998-05-25
PL187024B1 true PL187024B1 (pl) 2004-04-30

Family

ID=4221681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324341A PL187024B1 (pl) 1995-06-30 1996-06-26 Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6060464A (pl)
EP (1) EP0835116A1 (pl)
JP (1) JPH11508576A (pl)
KR (1) KR19990028542A (pl)
CN (1) CN1113654C (pl)
AP (1) AP778A (pl)
AR (1) AR004498A1 (pl)
AU (1) AU705206B2 (pl)
BG (1) BG102215A (pl)
BR (1) BR9609653A (pl)
CA (1) CA2225391A1 (pl)
CH (1) CH690264A5 (pl)
CZ (1) CZ422097A3 (pl)
EA (1) EA199800106A1 (pl)
HU (1) HUP9901684A3 (pl)
IL (1) IL122717A0 (pl)
MA (1) MA24340A1 (pl)
MX (1) MX9800189A (pl)
NO (1) NO976128L (pl)
NZ (1) NZ312696A (pl)
OA (1) OA10554A (pl)
PL (1) PL187024B1 (pl)
SK (1) SK178397A3 (pl)
TR (1) TR199701700T1 (pl)
TW (1) TW413681B (pl)
WO (1) WO1997002037A1 (pl)
ZA (1) ZA965505B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
JP2003512426A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
AU3546601A (en) 2000-02-16 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA<sub>2</sub> inhibitors
AU2001294792B2 (en) * 2000-09-27 2006-12-14 Ilex Products, Inc. Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20040103931A (ko) * 2002-02-11 2004-12-09 일렉스 프로덕츠, 인코포레이티드 α-치환된 헤테로아릴알킬 포스포네이트 유도체
US20060128667A1 (en) * 2002-05-11 2006-06-15 Montes Imber F Hydroxyphosphonates and phosphonophosphates as apolipoprotein e modulators
EP1534679A4 (en) * 2002-08-30 2007-06-06 Biostratum Inc INHIBITORS OF POST-AMADORI ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS
MX2013006342A (es) 2010-12-06 2013-08-26 Glaxo Group Ltd Compuestos de pirimidinona para usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por fosfolipasa asociada con lipoproteinas a2 (lp-pla2).
EP2736908A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
WO2013013503A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
EP2751094B1 (en) 2011-09-01 2018-06-20 Glaxo Group Limited Novel crystal form
SG11201505520WA (en) 2013-01-25 2015-08-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZOL[1,2-C]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE BASED LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 (LP-PLA<sb>2</sb>) INHIBITORS
CN105008365B (zh) 2013-01-25 2017-03-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
EP2948456A4 (en) 2013-01-25 2016-09-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd BICYCLIC PYRIMIDONE COMPOUNDS AS LP-PLA2 INHIBITORS
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2020379796C1 (en) 2019-11-09 2024-05-02 Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901684A3 (en) 2000-04-28
IL122717A0 (en) 1998-08-16
NO976128L (no) 1998-02-10
US6060464A (en) 2000-05-09
KR19990028542A (ko) 1999-04-15
JPH11508576A (ja) 1999-07-27
BG102215A (en) 1998-09-30
HUP9901684A2 (hu) 1999-09-28
AU6418596A (en) 1997-02-05
CN1193913A (zh) 1998-09-23
AP9701160A0 (en) 1998-01-31
CA2225391A1 (en) 1997-01-23
MA24340A1 (fr) 1998-07-01
ZA965505B (en) 1998-03-30
TW413681B (en) 2000-12-01
MX9800189A (es) 1998-04-30
EA199800106A1 (ru) 1998-08-27
CH690264A5 (fr) 2000-06-30
CN1113654C (zh) 2003-07-09
PL324341A1 (en) 1998-05-25
NZ312696A (en) 1999-10-28
WO1997002037A1 (en) 1997-01-23
SK178397A3 (en) 1998-06-03
AP778A (en) 1999-10-29
AU705206B2 (en) 1999-05-20
AR004498A1 (es) 1998-12-16
OA10554A (en) 2002-05-29
CZ422097A3 (cs) 1998-10-14
EP0835116A1 (en) 1998-04-15
TR199701700T1 (xx) 1998-03-21
BR9609653A (pt) 1999-12-21
US6660724B1 (en) 2003-12-09
NO976128D0 (no) 1997-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187024B1 (pl) Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
US6303784B1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
US4904646A (en) Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5424303A (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998028311A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
HU201085B (en) Process for producing phosphor-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU2001294792B2 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
IL116873A (en) History of phosphonoacetate acid, pharmaceutical preparations containing them and their use in the treatment of joint degenerative diseases
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové
US20020111488A1 (en) Beta-substitued beta-aminoethyl phosphonate derivatives
JP2005517711A (ja) α−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
JP2005529071A (ja) α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体