SK178397A3 - Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK178397A3
SK178397A3 SK1783-97A SK178397A SK178397A3 SK 178397 A3 SK178397 A3 SK 178397A3 SK 178397 A SK178397 A SK 178397A SK 178397 A3 SK178397 A3 SK 178397A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
pyridyl
aminomethylphosphonate
compound
diethyl
Prior art date
Application number
SK1783-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Lan Mong Nguyen
Eric Niesor
Craig L Bentzen
Hieu Trung Phan
Vinh Van Diep
Simon Floret
Raymond Azoulay
Alexandre Bulla
Yves Guyon-Gellin
Robert J Ife
Original Assignee
Symphar Sa
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa, Smithkline Beecham Plc filed Critical Symphar Sa
Publication of SK178397A3 publication Critical patent/SK178397A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Aminofosfonátové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového terapeutického využitia aminofosfonátových zlúčenín na znižovanie hladiny lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách. Bližšie sa vynález týka nového použitia aminofosfonátových derivátov na prípravu farmaceutických kompozícií, užitočných na liečbu chorôb alebo porúch *
spojených s vysokými koncentráciami lipoproteínu (a) v plazme a v tkanivách, ako sú napríklad ateroskleróza, trombóza, restenóza po angioplastii a porážka. Vynález tiež poskytuje spôsob na zvýšenie trombolýzy a prevencie trombózy, a spôsob liečby restenózy po angioplastii podávaním aminofosfonátových zlúčenín pacientovi, ktorý to potrebuje, v dávkach, účinných na zníženie hladín lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách. Vynález naviac poskytuje tiež skupinu nových aminofosfonátových zlúčenín na využitie v hore uvedených použitiach a v kompozíciách.
Doterajší stav techniky
Nedávne epidemiologické štúdie ukázali, že jestvuje silné spojenie medzi zvýšenými hladinami lipoproteínu (a) [Lp(a)] v plazme a v tkanivách a vznikom koronárnych srdcoΛ vých ochorení, porážkami a ochorením periférnych tepien.
Lp(a) sa v súčasnosti považuje za nezávislý rizikový faktor « kardiovaskulárnych chorôb; naviac sa stále viac uznáva jeho úloha v podpore trombózy znižovaním trombolýzy, pozri napríklad Schreiner P. A., Morrisett J. D., Sharrett A. R., Patsch V., Tyroler H. A. , Vu K. a Heiss G.: Lipoprotein(a) as A Risk Factor for Preclinical Atherosclerosis, Arteriosclerosis and Thrombosis 13, 826 až 833 (1993); Rath M.,
Niendorf A., Reblin T., Dietel M., Krebber H. J. a Beisiegel U.: Detection and Quantification of Lipoprotein (a) in the
Arterial Valí of 107 Coronary Bypass Patients, Arteriosclerosis 9. 579 až 592 (1989); MBewu A. D. a Durrington P. N.: Lipoprotein(a): Structure, Properties and Possible Involvement in Thrombogenesis and Atherohenesis, Atherosclerosis 85. 1 až 14 (1990) . Stále viac sa zisťujú komplikácie trombózy v cievnych okluziách a akútnych kardiovaskulárnych syndrómoch. Jeden z mechanizmov, ktorý sprostredkúva trombózu spojenú s uvoľňovaním ateroskleróznych plakov zahŕňa zvýšené hladiny lipopoteínu (a). Štruktúra Lp(a) pozostáva z častíc podobných lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) s glykoproteínom, apolipoproteínom (a) (apo(a)], ktorý je viazaný cez disulfidový mostík k apo B-100 zoskupeniu na LDL. Z hľadiska štruktúry je význačná analógia medzi apo(a) a plazminogénom, prekurzorom plazmínu, ktorý štiepi fibrín pri rozpúšťaní krvných zrazenín. Na rozdiel od plazminogénu nie je však apo(a) substrát pre plazminogénne aktivátory. Táto štruktúrna podobnosť viedla výskumníkov k tvrdeniu a neskôr k ukážke, že apo(a) ruší normálnu fyziologickú funkciu plazminogénu a tak vedie k potenciálnej trombogénovej aktivite Lp(a); pozri napríklad: Chauhan A., Villiams N.R., Metcalfe J.C., Grace A.A,, Liu A.C., Lawn R.M., Kemp P.R., Schofield P. M. a Grainger D. J.: Activation of Transforming Growth Factor-β is Inversly Correlated with Three Major Risk Factors for Coronary Artery Disease: Lipoprotein(a), LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1, Circulation, Vol. 90. číslo 4, časť 2, strana 1-623 (1994); a Palabrica T. M., Liu A. C. , Aronovitz M. J., Fúrie B. , Fúrie B. C. a Lawn R.: Influence of Human Apo(a) Expression on Fibrinolysis in vivo in Trangenic Mice, Circulation, Vol. 90., číslo 4, časť 2. strana 1-623 (1994).
Na základe predpodkladanej svojej trombogénnej aktivity zahŕňa sa Lp(a) tiež do ochorení periférnych tepien, bližšie do porážky. Nedávne klinické výsledky ukázali, že hladiny Lp(a) v sére boli významne vyššie u pocientov s porážkou ako u porovnávacej normálnej populácie; Asplund K., Olsson T., Viitanen M. a Dahlen G.: Lp(a) Lipoprotein in Patients with Acute Stroke, Cerebrovasc. Diseases 1, 90 až 96 (1991).
Bežnou komplikáciou po perkutálnej transluminálnej angioplastii je restenóza, ktorá vzniká v až 40 % prípadov v priebehu 3 až 6 mesiacov po zásahu. Usudzuje sa, že hlavnou príčinou restenózy je abnormálna aktivácia a proliferácia buniek vaskulárnych hladkých svalov. Dôkaz, že vysoké hladiny Lp(a) plazmy sú vo vzťahu s proliferáciou a aktiváciou buniek hladkých svalov sa ukutočnil in vitro a in vivo a opisuje sa v nasledujúcich dvoch štúdiách: Grainger D. J., Kirschenlohr H. L., Metcalfe J. C., Veissberg P. L., Vade D. P. a Lawn R. M.: Proliferation of Human Smooth Muscle Cells Promoted by Lipopreotein(a), Science 260. 1665 až 1658 (1993); a Grainger D. J., Kemp P. R., Liu A. C., Lawn R. M. a Metcalfe J. C.: Activation of Transforming Growth Factor-β is Inhibited by Apolipoprotein(a), Circulation 90. číslo 4, časť 2, strana 1-623 (1994).
Tieto štúdie viedli k hypotéze o súvise zvýšených hladín plazmového Lp(a) so zvýšeným výskytom restenózy. Hypotéza sa potvrdila výsledkami nedávnych klinických štúdií, ktoré ukázali, že u pacientov s vysokou hladinou plazmového Lp(a), znížením hladiny Lp(a) o viac ako 50 % LDL-apheris sa významne znížil výskyt restenózy; pozri napríklad Yamaguchi H. , Lee Y. J. , Daida H. , Yokoi H. , Miyano H. , Kanoh T. , Ishiwata S., Kato K., Nishikawa H., Takatsu F., Kutsumi Y., Mokuno H., Yamada N. a Noma A.: Ef f ectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA); LDL-Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART): Chemistry and Physics of Lipids 67/68, 399 až 403 (1994).
Z hore uvedenej diskusie vyplynulo, že je rozumné znižovať hladinu Lp(a) v plazme rizikových pacientov so zvýšenými hladinami ( >20 až 39 mg/100 ml). U jednotlivcov sa zdá byť koncentrácia Lp(a) v značnej miere určená dedične a je silne ovplyvňovaná diétnym režimom. Preukázalo sa, že rôzne hormóny (napríklad steroidnmé hormóny, rastové hormóny, tyroidné hormóny) regulujú hladiny Lp(a) v plazme človeka. Osobitne zaujímavé je, že liečiva, ktoré účinne znižujú LDL, ako je sekvestrant žlčovej kyseliny cholestyramín alebo
HMGCoA-reduktázové inhibítory lovastín alebo pravastín neovplyvňujú hladinu Lp(a).Rovnako neúčinné sú liečiva zo skupiny fibrátov: klofibrát alebo bazfibrát a antioxidačné liečivo probucol. Jediným opísaným liečivom, ktoré znižuje Lp(a) je kyselina nikotínová. Aby bola kyselina nikotínová účinná, musí sa však pri používaní dávkovať vo vysokých dávkach (4 g/deň), čo zasa prináša vážne vedľajšie účinky, ktoré bránia jej širokému využitiu: návaly krvi, cievne dilatácie a hepatotoxickosť. Z uvedeného vyplýva, že sa doteraz nedosiahlo riešenie lekárskej potreby na znižovanie hladiny Lp(a) plazmy ako nezávislého faktora srdcovocievnych ochorení .
Na rozdiel od LDL sa Lp(a) nachádza iba u cicavcov s vysokým stupňom vývoja (človek a humánne primáty) a je syntetizovaný výhradne v pečeňových bunkách. Opice Cynomolgus majú Lp(a) podobný ľudskému Lp(a) vrátane jedinečného apoliproteínu apo(a). Tento primát ponúka experimentálnu príležitosť na štúdium syntézy Lp(a) a úlohy Lp(a) pri ateroskleróze a trombóze. Na výber aminofosfonátových derivátov so vzorcom (I) skúškami in vitro sa selektovali primárne kultúry hepatocytov opice Cynomolgus. Uvedené zlúčeniny majú schopnosť modulovať hladiny Lp(a). Pred výberom sa systém skúšok overil skúškami s referenčnou látkou kyselinou nikotínovou a so steroidnými hormónmi, o ktorých je známe, že u človeka znižujú Lp(a).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka neočakávaného zistenia, že deriváty aminofosfonátov sú účinnou látkou na znižovanie lipoproteínu (a) v plazme a v tkanivách. Z prvého hladiska predkladá tento vynález na použitie zlúčeninu so vzorcom (I):
^OR ( B )n-C-H
Z-N-A
II ,0R (I) kde:
X4 a môžu byť rovnaké alebo od seba rozdielne a znamenajú vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, ktorá má od 1 do 8 uhlíkových atómov, skupinu hydroxy alebo skupinu nitro, q q
X je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, X O
9 a jeden z dvoch ďalších substituentov XA alebo X-6 môže vytvárať alkylidéndioxy-kruh, ktorý má od 1 do 4 atómov uhlíka , o
R a R sú rovnaké alebo od seba rozdielne, a znamenajú vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od 1 do 6 atómov uhlíka,
B je CH2, CH2 - CH2 alebo CH = CH, n je 0 alebo 1,
Z je vodík, nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, q ktorá má od 1 do 8 atómov uhlíka, acylová skupina R7 - CO, q
kde R je alkylová skupina, ktorá má od 1 do 4 atómov uhlíka, perfluóralkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
A je vodík, CH2 - CH - CH2, nerozvetvená alebo rozvetvená alebo cyklická alkylová skupina, ktorá má 1 až 8 atómov uhlíka, alebo je vybraná z nasledujúcich skupín:
c.-:,
— (c:
kde k je celé číslo od 2 po 4, m je 0 alebo celé číslo od 1 po 5,
X4, X$ , X*3 sú rovnaké alebo rozdielne od seba a znamenajú vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, ktorá má od 1 po 8 atómov uhlíka, skupinu hydroxy, trifluórmetylovú, nitro, amino, dimetylamino, dietylamino skupinu, halogénový atóm (F, Cl, Br, J), X4 a X$ môžu vytvárať alkylidéndioxy-kruh, ktorý má od 1 po 4 atómy uhlíka,
X7 je vodík alebo CH-j,
R je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, ktorá má od 1 po 6 atómov uhlíka, arylová alebo aralkylová skupina s 6 až 9 atómami uhlíka;
alebo jej farmaceutický prípustné soli, na výrobu liečiv na zníženie lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách.
Prihláška Európskeho patentu EP 0 559 079 A (1993) [zodpovedajúca patentu USA číslo 5 424 303] zverejňuje zlúčeniny so vzorcom (I) ako aj ich použitie na znižovanie cholesterolu v plazme a krvných peroxidov.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) na použitie na výrobu liečiva na znižovanie hladiny lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách sú tie, ktoré majú vzorec (la):
i
(la) kde
B, R1, R2, χ1, X2, χ^, χ4, Z, η a Μ sú určené rovnako ako hore, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Niektoré zlúčeniny v rámci vzorca (la) sú nové a sú osobitne výhodné na znižovanie lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález predkladá aminofosfonátové deriváty so vzorcom (la), v ktorom:
X1 je vodík, C(1_g)alkyl, alebo C^g^alkoxy;
X2 je vodík, C(i_g)alkyl, alebo C/j_g^alkoxy;
X3 je vodík, C(_4\alkyl, alebo X30 a jeden z dvoch- substituentov χΐ alebo X2 môže vytvárať alkylidénoxy- kruh, ktorý má 1 až 4 ahlíkové atómy;
R-*· a R2 môžu byť rovnaké alebo od seba rozdielne a znamenajú H alebo C^..^ alkyl;
B je je CH2, CH2 - CH2 alebo CH = CH;
n je 0 alebo 1;
Z je vodík, alebo C^_gjalkyl;
m je celé číslo od 0 po 5;
X4 je vodík, C(-£_g) alkyl, alebo C^_g^ alkoxy, alebo halogén;
a pyridylový kruh je pripojený cez a- alebo β- uhlíkový atóm kruhu k dusíku (2- alebo 3- pyridyl);
alebo jej soľ, s výhodou jej farmaceutický prijateľnú soľ a s vylúčením zlúčenín:
diexyl-α-(3,5-di-xerc-buXyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonáx, diexyl-a-(3,5-di-xerc-buXyl-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pikolyl)aminomexylfosfonáx, diexyl-a-(3,5-di-Xerc-buXyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pikolyl)aminomexylfosfonáx, dieXyl-a-(3,5-di-xerc-buXyl-4-hydroxyfenyl)-N-mexyl-N-(3pikolyl)-aminomexylfosfonáx, diexyl-a-(3,5-di-xerc-buxyl-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pyridylexyl)-aminomexylfosfonáx, a diexyl-a-(3,5-di-xerc-buXyl-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminomexylfosfonáx.
Vhodné X^ je vodík, C(i_4)alkyl alebo C(i_4)alkoxy, s výhodou C(-£_3)alkyl, alebo alkoxy, výhodnejšie vodík, mexyl alebo meXoxy.
Vhodné X2 je C^_4^alkyl alebo C(1_4jalkoxy, s výhodou C(i_3)alkyl, alebo C^_3jalkoxy, výhodnejšie meXyl alebo meXoxy.
2
Vhodné je, ak X a X sú obidva alkoxy, alebo jeden
12 z X a X je alkyl a druhý je alkoxy, alebo jeden z XA a X je C(-£_4)alkyl a druhý z Xx a X je C^-^alkyl.
Vhodné kombinácie X1 a X2 zahŕňajú mexoxy a meXoxy, mexoxy a mexyl, n-propyl alebo izo-buxyl, mexyl a mexyl alebo x-buxyl.
X^ je s výhodou vodík.
(B)n je výhodne priama väzba.
S výhodou R a R je každé Cz1_3\alkylová skupina, vý12 hodnej šie C2 alebo C-j alkylová skupina, bližšie, Rx a R je exyl alebo izopropyl.
Z je s výhodou vodík.
je s výhodou vodík alebo mexyl, kxorý je s výhodou viazaný na uhlíku kruhu v susedsXve dusíka.
Pyridylový kruh je s výhodou pripojený uhlíkom v polohe β k dusíku (3-pyridyl).
V XomXo xexxe používané výrazy alkyl alebo alkoxy zahŕňajú nerozvexvené ako aj rozvexvené skupiny, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, s-butyl, t-butyl a ďalšie.
Výhodné zlúčeniny, ktoré majú vzorec (la) zahŕňajú: diizopropyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-(3-pyridyl) -aminometylfosfonát, diizopropyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, dietyl-α-(3-metyl-4-hydroxy-5-t-butylfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylf osf onát , a dietyl-a-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylf osf onát .
Nezávisle od doteraz zverejnených prác sa tento vynález týka neočakávaného odhalenia, že aminofosfonátové deriváty, ktoré majú vzorec (I) sú účinné pri znižovaní produkcie Lp(a) primárnymi kultúrami hepatocytov opice Cynomolgus. Lp(a) týchto primátov má podobné imunologické vlastnosti ako ludský Lp(a) a nachádza sa v plazme v takmer rovnakom frekvenčnom rozdelení koncentrácií ako u človeka; pozri napríklad: Azrolan N., Gavish D., a Breslow J., J. Biol. Chem.
226. 13866 až 13872 (1991).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto potenciálne užitočné na znižovanie Lp(a) u človeka a tak sú terapeuticky výhodné.
Podrobnejšie, tento vynález poskytuje nové terapeutické použitie aminofosfonátových zlúčenín, ktoré majú vzorec (I), ako látok znižujúcich Lp(a). Choroby spojené so zvýšenými hladinami lipoproteínu (a) v plazme a tkanivách zahŕňajú, napríklad, koronárne srdcové choroby, ochorenie periférnych tepien, prechodné krívanie, trombózu, restenózu po angioplastii, extrakraniálnu aterosklerózu krčnic, porážku a aterosklerózu vznikajúcu po transplantácii srdca. V poslednom období odhalená účinnosť aminofosfonátov, ktoré majú vzorec (I), na znižovanie hladiny Lp(a) je nezávisle zistená od predchádzajúcich správ o ich farmakologických účinkoch pri znižovaní cholesterolu v plazme a krvných peroxidov. Nedávne klinické štúdie ukázali, že ani hypocholesterolemické liečivo pravastín, ani antioxidačné liečivo probucol nemôžu znížiť hladinu Lp(a) u človeka. Pozri napríklad: Fieseler H. G. , Armstrong V. V. , Vieland E. , Thiery J. , Schutz E. , Valli A. K. a Seidel D.: Sérum Lp(a) Concentrations are Unaffected by Treatment with the HMG-CoA Reuctase Inibitor Pravastin: Results of 2-Year Investigation, Clinca Chimica Acta 204. 291 až 300 (1991); a Noma A.: Lack of Effect of probucol on Sérum Lipoprotein(a) Levels, Atherosclerosis 79, 267 až 269 (1989).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa budú na terapeutické účely vo všeobecnosti podávať v štandardných farmaceutických kompozíciách, získaných zmiešaním s farmaceutickým nosičom, vybraným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania a bežnú farmaceutickú prax. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané napríklad orálne vo forme tabliet, obsahujúcich nosič, ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsúl, pastiliek buď samotné alebo v zmesi s ďalšími zložkami kompozície, alebo vo forme elixírov alebo suspenzí, obsahujúcich chuťové, vonné alebo farbiace zložky. Tieto môžu byť podávané injekčné parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie použijú vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napríklad vhodné množstvo solí alebo glukózy na nastavenie izotonicity roztoku vzhľadom na krv. Výber liekovej formy na podávanie ako aj účinné dávkovanie bude závisieť, inter alia, na stave, ktorý sa má liečiť. Voľba spôsobu podávania a dávkovanie vyplýva zo skúseností v danom odbore.
Zlúčeniny so štruktúrou (I) a ich farmaceutický prípustné soli, ktoré sú účinné, ak sa podávajú orálne, môžu sa formulovať ako kvapaliny, napríklad sirupy, suspenzie alebo emulzie, alebo ako tuhé látky, napríklad tablety, kapsuly a pastilky. Tekuté formulácie budú vo všeobecnosti pozostávať zo suspenzie alebo roztoku zlúčeniny, alebo jej farma11 ceuticky prijatelnej soli vo vhodnom kvapalnom nosiči (nosičoch), napríklad v etanole, glycerole, nevodných rozpúšťadlách, napríklad v polyetylénglykole, olejoch, alebo vo vode s dispergačnou, konzervačnou, chuťovou alebo farbiacou prísadou.
Kompozícia v liekovej forme tabliet sa môže pripraviť s použitím ktoréhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča (nosičov), ktoré sa bežne používajú na prípravu tuhých formulácií. Príklady takých nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Kompoziácia vo forme kapsúl sa môže pripraviť použitím bežných enkapsulačných technológií. Pelety s obsahom účinnej zložky sa môžu pripravovať napríklad použitím bežných farmaceutických nosičov a potom sa môžu plniť do kapsúl z tvrdej želatíny; voliteľne sa môžu pripravovať disperzie alebo suspenzie s použitím bežných nosičov, napríklad vodných roztokov gúm, celulóz, kremičitanov alebo olejov a disperzia alebo suspenzia sa potom môže plniť do mäkkých želatínových kapsúl.
Typické parenterálne kompozície obsahujú roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny alebo jej framaceuticky prípustnej soli v sterilnom vodnom nosiči, alebo v parenterálne prípustnom oleji, napríklad v polyetylénglykole, polyvinylpyrolidíne, lecitíne, arašidovom oleji alebo v sezamovom oleji. Voliteľne sa roztok môže lyofilizovať a potom spätne pripraviť s vhodným rozpúšťadlom tesne pred použitím.
Typické čapíkové formulácie obsahujú zlúčeninu, ktorá má štruktúru (I), alebo jej farmaceutický prípustnú sol, ktorá je účinná, ak sa podáva uvedeným spôsobom, so spojivovou a/alebo lubrikačnou látkou, ako sú polymérne glykoly, želatíny alebo kakaové maslo, alebo iné rastlinné alebo syntetické vosky alebo tuky, ktoré majú nízke teploty topenia.
Výhodná kompozícia je taká, ktorá obsahuje jednotkovú dávku v tablete alebo kapsule.
Každá jednotková dávka na orálne podávanie obsahuje s výhodou od 1 do 250 mg (a na parenterálne podávanie obsahuje s výhodou od 0,1 do 25 mg) zlúčeniny so štruktúrou (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, počítané na voľnú bázu.
Farmaceutický prijateľné zlúčeniny podľa tohto vynálezu budú normálne podávané subjektu v dennom dávkovom režime. U dospelých pacientov to môže byť, napríklad, orálna dávka medzi 1 mg a 500 mg, výhodne medzi 1 mg a 250 mg, alebo intravenózna, subkutánna alebo intramuskulárna dávka medzi 0,1 a 100 mg, s výhodou medzi 0,1 mg a 25 mg zlúčeniny, ktorá má štruktúru podľa vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, počítané na volnú bázu; zlúčenina sa podáva 1 až 4 krát denne.
Zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu pripraviť spôsobom, opísaným v prihláške Európskeho patentu EP 0 559 079 A (1993) [zodpovedajúca patentu USA 5 424 303]. Uvedený spôsob má dva varianty a je znázornený nasledujúcou všeobecnou schémou:
Variant 1
l/0R:
’OR alebo Na
II/0R, P^0R
{ I ) kde Z je H
Variant 2
( I ) kde z nie je- h
Variant 1 sa použije, keď Z je vodík, to znamená, keď východisková zlúčenina je primárny amín. Skrátene, aminofosfonáty so vzorcom (I) sa pripravia nukleofilnou adíciou dialkylfosfitu alebo jeho sodnej soli, vytvorenej in situ reakciou dialkylfosfitu a hydridu sodného, na imín, získaný kondenzáciou príslušného aldehydu a primárneho amínu.
Variant 2 sa použije, keď Z nie je vodík, to znamená, že východisková zlúčenina je sekundárny amín. V tomto prípade sa aminofosfonát so vzorcom (I) pripraví reakciou ekvimolových množstiev príslušného aldehydu, sekundárneho amínu a dialkylfosfitu. Reakcia sa s výhodou uskutoční za prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny ako katalyzátora, v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén za súčasného oddeľovania vody, napríklad, použitím aparatúry podľa Deana-Starka.
Nové zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), v ktorom Z znamená vodík, sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa pôsobenie imínu, ktorý má vzorec (II):
(B)n—CH=N—(CHj)m
(II) v ktorom
B, X1, X2, X^, x\ m a n sú určené rovnako ako hore; s fosfitovou zlúčeninou, ktorá má vzorec (III):
HPOÍOR1)(OR2) (III) v ktorom 1 2
RA a R sú rovnako určené ako hore, alebo ich trialkylsilylové deriváty, výhodne trimetylsilylfosfit, alebo jeho kovová sol, napríklad sodná sol, vytvorená in situ účinkom zlúčeniny so vzorcom (III) na vhodnú bázu, napríklad na hydrid sodný, na etoxid alebo metoxid sodný.
Reakcia sa môže vykonať za prítommnosti alebo bez prítomnosti katalyzátora. Vhodné katalyzátory zahŕňajú amín, ako je dietylamín alebo trietylamín. Reakcia sa môže vykonať za prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadla zahŕňajú petroléter, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán. Vhodné reakčné teploty sú v rozmedzí 30 až 140 ’C.
Uvedená imínová zlúčenina, ktorá má vzorec (II) sa môže získať kondenzáciou aldehydovej zlúčeniny so vzorcom (V)
v ktorom
O Q
B, X , X , X a n sú rovnako určené, ako hore; s primárnym amínom, ktorý má vzorec (VI):
h2na (VI) v ktorom
A je určené rovnako ako hore;
v podmienkach vhodných na tvorbu imínov.
Kondenzácia sa môže vhodne uskutočniť s alebo bez katalyzátora v rozpúšťadle ako je éter, tetrahydrofurán, benzén, toluén alebo etanol. Vhodné katalyzátory zahŕňajú molekulové sito, kyselinu, ako je ľadová kyselina octová, p-toluénsulfónová kyselina, tionylchlorid, chlorid titaničitý, éterát fluoridu bóritého, alebo zásady, ako je uhličitan draselný. Reakcia sa vhodne vykoná pri teplote v rozsahu 0 °C až po teplotu varu použitého rozpúšťadla. Pri použití menej reaktívnych amínov/aldehydov sa môže reakcia s výhodou uskutočniť v aparatúre podľa Deana-Starka.
Nové zlúčeniny, ktoré majú vzorec (la), v ktorom Z nie je vodík sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu ekvimolových množstiev aldehydu, ktorý má vzorec (V) a sekundárneho amínu, ktorý má vzorec (VII):
HNZA (VII) v ktorom
Z je alkylová skupina a A je určené rovnako ako hore;
a fosfitu, ktorý má vzorec (III), vhodne za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej ako katalyzátora, v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je petroléter, benzén, toluén, alebo xylén pri teplotách medzi teplotou okolia a teplotou varu použitého rozpúšťadla a za súčasného odlučovania vody, napríklad použitím aparatúry podľa Deana-Starka.
Zlúčeniny so vzorcom (la), v ktorých m nie je 0 sa môžu pripraviť tiež spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny so vzorcom (VIII):
f/ \' (VIII) (ix) v ktorom
B, R1, R^, X1, X2, X^ a n sú rovnako určené ako hore; s aldehydom, ktorý má vzorec (IX):
N
-r-(CH2)(m.nCHO v ktorom m je celé číslo od 1 po 5 a X^ je určené rovnako ako hore;
v podmienkach vhodných na redukčnú amináciu.
Uvedené vhodné podmienky zahŕňajú uskutočnenie reakcie za prítomnosti kyánbórhydridu sodného v alkoholovom rozpúšťadle, s výhodou v prostredí metanolu, pri pH medzi hodnotami 3 až 6 a pri teplotách medzi 0 ’C a 25 ’C.
Zlúčenina, ktorá má vzorec (VIII) sa môže získať spôsobom, ktorý už bol opísaný hore pre zlúčeninu (la), z aldehydu so vzorcom (V), sekundárneho amínu so vzorcom (VII), v ktorom Z je ochranná skupina, ktorá sa môže odstrániť hydrogenolýzou, napríklad a-substituovaný benzyl alebo benzyloxykarbonyl, a fosfitu so vzorcom (III). Tento vytvorí medziprodukt, ktorý sa potom podrobí hydrogenolýze v bežných podmienkach, čím sa získa zlúčenina so vzorcom (VIII).
Aminofosfonátový ester (I) môže svojimi aminoskupinami tvoriť soli anorganických kyselín, ako je HCl, H2SO4 alebo organických kyselín, ako kyselina oxálová, maleínová kyselina, sulfónové kyseliny a podobne. Príklad soli hydrochloridu aminofosfonátu (I) je v Príklade 5. Všetky takéto soli sú súčasťou tohto vynálezu.
Zlúčeniny, ktoré majú štruktúru (I) sú racemáty, keďže majú najmenej jeden chirálny stred, ktorým je uhlíkový atóm v polohe a k fosfonátovej skupine. Zlúčeniny (I) preto existujú v dvoch enantiomérnych formách. Racemické zmesi (50 % každého enantioméra) a čisté enantioméry sú zahrnuté v rozsahu tejto prihlášky vynálezu. V niektorých prípadoch sa môže vyžadovať oddelenie jednotlivých enantiomérov.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález predkladá spôsob syntézy enantiomérov derivátov zlúčenín so vzorcom (I) ; spôsob zahŕňa reakciu buď (+) alebo (-) enantioméru «-substituovaného aminometylfosfonátu so vzorcom (X) :
(X) v ktorom
B, R1, R2, χΐ, X2, X3 a n sú určené rovnako ako hore; s aldehydom, ktorý má vzorec (XI):
R3 - CHO (XI) v ktorom
R3 je určené rovnako ako hore;
v podmienkach, vhodných na redukčnú amináciu.
Uvedené vhodné podmienky zahŕňajú uskutočnenie reakcie za prítomnosti kyánbórhydridu sodného v alkoholovom rozpúšťadle, s výhodou v prostredí metanolu, pri pH medzi hodnotami 3 až 6 a pri teplotách medzi 0 ’C a 25 ’C.
Kľúčový a-substituovaný primárny aminometylfosfonát, ktorý má vzorec (X) sa získa reakciou aldehydu, ktorý má vzorec (V), ako bol určený hore, s (+) alebo (-) a-metylbenzylamínom za vzniku medziproduktu imínu, ktorý potom reaguje s fosfitovým esterom HPO(OR^)(OR2). Vzniká zmes diastereoizomérov, ktoré sa môžu oddeliť bežnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatograficky. Potom sa môže použiť hydrogenolýza na odstránenie benzylovej skupiny z dusíka, čím vznikne a-substituovaný primárny aminometylfosfonát, ktorý má vzorec (X). Tento prístup je bližšie opísaný pri príprave enantiomérov zlúčeniny číslo 7 a 15 z Tabuľky I. Oddelenie aminofosfonátových racemátov sa môže voliteľne vykonať preparatívnou chirálnou chromatografiou, bližšie chirálnou HPLC. Experimentálne podmienky pre chromatograf ické delenie enantiomérov sa uvádzajú u zlúčeniny číslo 20. Pri každom spôsobe separácie sa výsledná čistota enantiomérov môže zabezpečiť meraním špecifických rotácií separovaných izomérov.
Štruktúra zlúčenín so vzorcom (I) sa určila pomocou elementárnej analýzy a z infračervených (IČ) spektier, hmotnostných spektier (MS) a zo spektier jadrovej magnetickej rezonancie (NMR). Čistota zlúčenín sa skúšala chromatografiou v tenkej vrstve, plynovou kvapalinovou chromatografiou a vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
V ďalšej časti sa vynález opisuje nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú bližšie ozrejmiť vynález bez jeho obmedzenia. V tabuľkách: n znamená normálny, i znamená izo, s znamená sekundárny a t znamená terciárny. V opisoch NMR spektier znamená s singlet, d dublet, t triplet a m multiplet. TsOH je monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny. Teplota sa udáva v stupňoch Celsia a teplota topenia nie je korigovaná. Pri meraní optickej aktivity sa označuje enantiomér, ktorý otáča rovinu polarizovaného svetla vpravo ako pravotočivý a je označený (+) alebo (D). Obrátene, výraz ľavotočivý znamená enantiomér, ktorý otáča rovinu polarizovaného svetla vľavo, označuje sa (-) alebo (L). Pokial sa neuvádza inak, uvádzané fyzikálne konštanty a biologické údaje aminofosfonátov, ktoré majú vzorec (I) sa vzťahujú na racemáty.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dimetyl-a- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl) -N- (3-pyridyl) aminometylfosfonát t-Bu
PO3Me </
C-H
NKt-Bu
Zmes 50 g (0,206 molu) 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehydu a 20,3 g (0,216 molu) 3-aminopyridínu, rozpustená v 300 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (asi 50 mg) sa v nádobe, pripojenej k aparatúre podľa Deana-Starka, refluxovala po dobu 17 hodín. Roztok sa potom odparil do sucha, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa čistila rekryštalizáciou z ligroínu. Teplota topenia produktu bola 125 až 130 C.
IČ (KBr):1 590 cm“1: CH=N.
K 60 g (0,19 molu) imínu, pripraveného predchádzajúcim postupom, rozpusteného v 230 ml THF sa pridal dimetylfosfit (63,8 g, 0,58 molu) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 6 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 9/1 CHCl^/MeOH). Rekryštalizáciou zo zmesi metyl-terc-butyléteru/petroléteru sa získala biela tuhá látka s teplotou topenia 168 až 170 ’C.
IČ (KBr): 3 300 cm1: NH, 1 240: P = 0, 1 030: P - 0 - C.
NMR (CDCI3): δ = 8.06, 7,96, 7,4 a 6.9 (4m, 1H každý): aromatrický H, 3-pyridyl, 7,2 (d, Jp_pj = 2 Hz, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,24 (s, 1H) OH, 4,66 (d, Jp_H = 22 Hz, 1H): CH-PO3Me2, 4,75 - 4,68 (m, 1H): NH, 3,74 a 3,39 = (dva d, J = 11 Hz): P - 0 - CH3, 1,42 (s, 18 H): terc-Bu.
MS: m/e = 419: M+-l, 311 (100 %): M+-PO3Me2·
Príklad 2
Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pyridyl)aminometylfosfonát
Spôsob prípravy, opísaný v Príklade 1 sa použil tiež v tomto príklade s tým, že sa vychádzalo z 2-aminopyridínu ako amínu a z dietylfosfitu ako fosfonátového činidla. V nadpise uvedená zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 9/1 CHCl^/MeOH), čím sa získal tuhý produkt (61 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 116 až 118 °C (AcOEt - ligroín).
MS: m/e = 448: M+, 311: M+-PO3Et2, 78 (100 %): C5H4N.
NMR (CDC13): δ = 8,09, 7,38 a 6,57 a 6,44 (4m, 1H každý):
aromatický H, 2-pyridyl, 7,28 (d, Jp_pj = 2 Hz, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,46 (dd, J = 9 a 22 Hz, 1H): CH-PO3Et2, 5,3 (m, 1H): N - H, 4,14 až 3,66 (3m, 4H spolu): P - 0 - CH2 - CH3, 1,42 (s, 18 H): terc-Bu, 1,21 a 1,16 (2t, 3H každý): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 3
Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[5-(2-chlórpyridyl)]-aminometylfosfonát
Spôsob prípravy, opísaný v Príklade 1 sa použil tiež v tomto príklade s tým, že sa vychádzalo z 5-amino-2-chlórpyridínu ako amínu a z dietylfosfitu ako fosfonátového činidla. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala po stĺpcovej chromatografii (SÍO2, 98/2 CHCl3/MeOH) a rozotieraní v petroléteri v 50%-nom výťažku s teplotou topenia 124 až 126 C. MS: m/e = 483: M+ + 1,345 (100 %) , 347 (30 %) : M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 7,78, 7,05 a 6,09 (3H): aromatický H,
3-pyridyl, 7,18 (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,22 (s, 1H): OH, 4,83 (t, J =8 Hz): N - H, 4,57 (dd, J = 7,5 a 22,5 Hz): CH-PO3Et2, 4,1, 3,86 a 3,56 (3m, 4H): P - 0 - CH2 - CH3, 1,40 (s, 18 H): terc-Bu, 1,28 a 1,05 (2t, J = 7 Hz): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 4
Dietyl-α-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-acetyl-N-(4pikolyl)-aminometylfosfonát
Zmes anhydridu kyseliny octovej (1,4 g, 14 mmolov), dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminometylfosfonátu (6 g, 13 mmolov) a trietylamínu (1,9 ml, 14 mmolov) v 20 ml toluénu sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 16 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala roztokom soli, sušila a odparila do sucha. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru, čím sa získalo 3,7 g (57 % teoretického výťažku) produktu s teplotou topenia 160 až 162 ’C.
MS: m/e = 504: M+, 461: M+-COCH3, 367: M+-PO3Et2, 325 (100
%): M++l -PO3ET2-COCH3.
Príklad 5
Hydrochlorid dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N(3-pyridyl)-aminometylfosfonátu
Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát (3 g, 6,7 mmolov) sa rozpustil v mierne teplom toluéne (60 ml) a vzniklý roztok sa nasýtil plynným chlorovodíkom. Po 16 hodinách pri 0 ’C sa potom zmes odparila do sucha a zvyšok sa rekryštalizoval z EtOH. Produkt mal teplotu topenia 193 až 194 ’C.
Elementárna analýza: C24H38C1N2°4P
Výpočet:: 59,43 % C, 7,90 % H, 7,31 % Cl, 5,78 % N, 6,39 % P Stanovené analýzou:
59,53 % C, 8,10 % H, 7,02 % Cl, 5,72 % N, 6,21 % P
Príklad 6
Dietyl-a-(3,4-metyléndioxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylfosfonát
Syntéza sa vykonala spôsobom, ktorý sa uvádza v Príklade 8 . V nadpise uvedená zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou (9/1 CHCl-j/MeOH) . Výťažok produktu bol 60 % teoretického výťažku a produkt mal teplotu topenia 98 až 99 “C, C17H21N2°5P
IČ (KBr): 1 240 cm-1: P = 0, 1 030: P - 0 - C.
MS: m/e = 365 M++ 1, 227 (100 %):, M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,1, 7,95, 7,05 a 6,95 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,95, 6,85, 6,75 (3m, 3H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,95 (2H): -O-CH2~O, 4,86 (d x d, 1H, J = 8 a 10 Hz): N-H, 4,63 (d x d, 1H, J = 8 a 24 Hz): CH-PO3Et2, 4,18 až 3,70 (3m, 4H spolu): P-O-CH2-CH3, 1,31 a 1,16 (2t, J = 7 Hz): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 7
Dietyl-α-(4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylfosfonát
4-hydroxybenzaldehyd (6 g, 49 mmolov) sa nechal pri teplote miestnosti reagovať s 3-aminopyridínom (4,5 g, 52 mmolov) v 30 ml THF, čím sa získalo 9,9 g svetlohnedej tuhej látky. Týmto spôsobom získaný imín (5,9 g, 30 mmolov) sa rozpustil v 50 ml THF, na dvakrát sa pridal dietylfosfit. Jedna dávka sa dala na začiatku reakcie a ďalšia po 6 hodinách refluxu (celkové množstvo 8,2 g, 60 mmolov). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu cez noc. Vzniklá zrazenina sa odfiltrovala, čím sa získalo 7,5 g (75 % teoretického výťažku) hnedkastej tuhej látky s teplotou topenia 210 až 212 eC (EtOH).
MS: m/e = 337 M++ 1, 199 (100 %):, M+-PO3Et2.
NMR (DMSO-d6) δ: 9,35 (s, 1H): OH, 8,15, 7,7, 7,1 a 7,0 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,5 (d x d, 1H) N -H, 7,3 a 6,7 (2m, 2H každý): aromatický vodík, 4-hydroxyfenyl, 4,93 (d x d, 1H): CH-PO3Et2, 4,1 až 3,6 (3m, 4H spolu): P-O-CH2-CH3, 1,15 a 1,02 (2t, 3H každý): p-o-ch2-ch3.
Príklad 8
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát
Zmes 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu (3 g, 16,4 mmolu) a 1,63 g (17,3 mmolu) 3-aminopyridínu, rozpustené v 10 ml toluénu a katalytického množstva p-toluénsulfónovej kyseliny (asi 5 mg) sa zahrievala pri teplote refluxu v nádobe spojenej s Deanovou-Starkovou aparatúrou po dobu 17 hodín. Roztok sa potom odparil do sucha, čím a získalo 4,2 g (100 % teoretického výťažku) surového imínu. K pripravenému imínu (4,2 g, 17,3 mmolu) v predchádzajúcej operácii, rozpustenému v 10 ml THF sa pridal dietylfosfit (4,8 g, 35 mmolov). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 7 hodín. Potom sa pridal ďalší podiel dietylfosfitu (4,8 g, 35 mmolov) a zmes sa opäť zahrievala pri teplote refluxu cez noc (celková reakčná doba bola 17 hodín). Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etanolu a dichlórmetánu, čím sa získalo 4,2 g (61 % teoretického výťažku) bielej tuhej látky s teplotou topenia 181 až 183 ’C.
IČ (KBr): 1 240 cm-1: P = 0 a 1 030: P-O-C
MS: m/e = 397 M++ 1, 259 (100 %) : M+- PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,08, 7,98, 7,04 a 6,84 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,69, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (široký, 1H): OH, 4,84 (d x d, 1H, J = 7 a 10 Hz): N-H, 4,62 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz): CH - PO3Et2, 4,18 až 3,65 (3m, 4H spolu): P-O-CH2-CH3, 3,86 (s, 6H): OCH3, 1,31 a 1,16 (2t, J = 7 Hz):
P - 0 - ch2 - ch3.
Elementárna analýza: C^gH^N^gP
Výpočet:: 54,54 % C, 6,36 % H, 7,07 % N, 7,81 % P
Stanovené analýzou:
54,50 % C, 6,38 % H,, 6,99 % N, 7,65 % P.
Príklad 9
Dimetyl-a-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát
Zmes 3,4,5-trimetoxybenzaldehydu (10 g, 51 mmolov),
3-aminopyridínu (4,8 g, 51 mmolov) a katalytického množstva TsOH, rozpustené v 50 ml toluénu sa zahrievala pri teplote refluxu v nádobe spojenej s Deanovou-Starkovou aparatúrou po dobu 16 hodín. Roztok sa potom odparil do sucha, čím a získalo 12,9 g (93 % teoretického výťažku) surového imínu, kto25 rý sa priamo použil v ďalšej reakcii. 50 ml THF, obsahujúceho zmes uvedeného imínu (6 g, 22 mmolov) a dietylfosfitu (6,1 g, pridaného na začiatku reakcie a 6,1 g, pridaného po 4 hodinách, spolu množstvo 12,2 g, 88 mmolov) sa zahrievalo pri teplote refluxu po dobu 8 hodín. Po odparení THF a nadbytku ΗΡΟ3ΕΪ2 sa zvyšok rozotieral v petroléteri, čím sa získalo 7,12 g (79 % teoretického výťažku) bielej tuhej látky s teplotou topenia 135 až 137 ’C.
MS: m/e = 410 M+, 273 (100 %): M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,1, 8,0, 7,05 a 6,85 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,69 a 6,68, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 4,86, (d x d, 1H, J = 8 a 10 Hz): N-H, 4,63 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz): CH - PO3Et2,
4,18 až 3,70 (3m, 4H spolu): P-0-CH2-CH3, 3,86 (dva s, 9 H): OCH3, 1,31 a 1,16 (2t, J = 7 Hz): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 10
Dietyl-α- (3-etoxy-4-hydroxyfenyl) -N- (3-pyridyl)aminometylfosfonát
Zmes 50 ml toluénu, obsahujúceho 3-etoxy-4-hydroxybenzaldehydu (10 g, 60 mmolov), 3-aminopyridínu (5,6 g, 60 mmolov) a 50 mg TsOH sa v nádobe pripojenej na aparatúru podľa Deana-Starka zahrievala pri teplote refluxu po dobu 4 hodín, čím sa získalo 14,62 g ( 95 % teoretického výťažku) príslušného imínu.
K suspenzii hydridu sodného (1,19 g 60%-nej zmesi, 30 mmolov) v 20 ml suchého THF sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal HPO3Et2 (9,12 g, 66 mmolov). Výsledná zmes sa miešala až sa spočiatku zakalená suspenzia celkom nevyjasnila. K tomuto roztoku NaP03Et2 sa pridal hore pripravený imín (8 g, 33 mmolov), rozpustený v 10 ml THF, a výsledný roztok sa zahrieval pri teplote refluxu po dobu 2 hodín. Potom sa THF odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a CH2CI2. Následným odparením vysušenej organickej fázy sa získala biela tuhá látka (3,1 g). Produkt mal teplotu topenia 184 až 187 eC.
MS: m/e = 380: M+, 243: M+-PO3Et2·
NMR (DMSO-d6) δ = 8,9 (s, 1H), 8,15, 7,3 a 6,9 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 7,1 (m, 2H), a 6,68, (d,
J = 2 Hz, 1H): aromatický H, fenyl, 6,5 (d x d, J = 6 a 10 Hz): NH, 4,92, (d x d, J = 10 a 24 Hz): CH - PO3Et2, 4,05 až
3,6 (4m, 6H spolu): P-O-CH2-CH3 a OCH2CH3, 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H): O-CH2-CH3, 1,16 a 1,04 (2t, J = 7 Hz, každý 3H)): P - 0 - ch2 - ch3.
Príklad 11
Dietyl-α-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát
Postupovalo sa podľa spôsobu, opísaného v príklade 10 s použitím 4-hydroxy-3-metoxybenzaldehydu ako východiskovej látky. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako biela tuhá látka s teplotou topenia 170 až 173 ’C.
MS: m/e = 366: M+, 229: M+ - PO3Et2·
NMR (DMSO-d6) δ = 8,9 (s, 1H): OH, 8,15, 7,75, 7,0 a 6,9 (4m, 4H): aromatický H, 3-pyridyl, 7,1 (m, 2H), a 6,7, (d, J = 8 Hz, 1H): aromatický H, fenyl, 6,5 (d x d, J = 6 a 10 Hz): NH, 4,92, (d x d, J = 10 a 24 Hz): CH - P03Et2, 4,05 až
3,6 (3m, 4H spolu): P-O-CH2-CH3, 3,72 (s, 3H): OCH3, 1,17 a 1,04 (2t, J = 7 Hz, každý 6H)): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 12
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminometylfosfonát
Zmes 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu (13,7 mmolov) a 1,6 g (14,4 mmólu) 4-pikolylamínu, rozpustené v 100 ml toluénu sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 3 hodín v nádobe spojenej s Deanovou-Starkovou aparatúrou. Toluén sa potom vo vákuu odparil a zvyšok sa rozpustil v 10 ml THF a roztok sa zahrieval s 5,1 g (36,8 mmolov) dietylfosfitu po dobu 6 hodín. THF sa potom odparil a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 95/5 CHCI3/MeOH). Rekryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu-petroléteru sa získalo 3,7 g (45 % teoretického výťažku) tuhej látky s teplotou topenia 124 až 126 ’C.
MS: m/e = 410: M+, 273: M+-PO3Et2NMR (CDC13): δ = 8,55 a 7,22 (2m, IH každý): aromatický H,
4-pikolyl, 6,75, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, fenyl,
4,15 až 3,77 (viac m, 5H): P-O-CH2-CH3 a CH-PO3Et2, 3,89 (s, 6H): OCH3, 3,82 a 3,62 (2d, J = 14 Hz): NH-CH2-Py, 1,33 a 1,16 (2t, J = 7 Hz, 6H): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 13
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pikolyl)aminometylfosfonát
Postupovalo sa podľa spôsobu, opísaného v príklade 12 s použitím 3-pikolylamínu ako východiskovej látky. V nadpise uvedená zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 9/1 CH2Cl2/MeOH), čím sa získala tmavožltá olej ovitá látka. Rekryštalizáciou z prostredia dichlórmetánu-petroléteru sa potom získala hnedkastá tuhá látka s teplotou topenia 99 až 101 ’C.
MS m/e = 410: M+, 273 = M+ - PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,51, 8,50, 7,64 a 7,25 (4m, 4H): aromatický H, 3-pikolyl, 6,65, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, fenyl, 7,75 (široký, 1H): OH, 4,15 až 3,75 (viac m, 5H): P-O-CH2-CH3 a CH-PO3Et2, 3,9 (s, 6H): OCH3, 3,82a 3,61 (2d, J = 14 Hz, 2H): NH-CH2-Py, 1,31 a 1,16 (2t, J = 7 Hz,
6H): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 14
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pyridyl)aminometylfosfonát
Zmes 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu (3,64 g, 20 mmolov) a 1,88 g (20 mmolov), 2-aminopyridínu a katalytického množstva TsOH, rozpustené v 20 ml toluénu sa zahrievala pri teplote refluxu v nádobe spojenej s Deanovou-Starkovou aparatúrou po dobu 24 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha, čím sa získalo 5,2 g (100 %) surového imínu. K 3,6 g (14 mmolov) pripraveného imínu, rozpusteného v 25 ml THF sa potom pridal dietylfosfit (5,8 g, 42 mmolu). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 20 hodín. Potom sa rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu odparili a zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 4,2 g (76 % teoretického výťažku) bielej tuhej látky s teplotou topenia 163 až 165 “C IČ (KBr) = 1 240 cm-1: P = O a 1 030: P - O - C
MS: m/e = 397: M++ 1, 259 (100 %): M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,08, 7,37, 6,60 a 6,41 (4m, 1H každý):
aromatický H, 2-pyridyl, 6,76, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický
H, substituovaný fenyl, 5,6 (s, 1H): OH, 5,39 (m, 1H): N-H,
5,37 (d x d, 1Η, J = 9 a 28 Hz): CH-PO3Et2, 4,18 až 3,69 (viac m, 4H): P-O-CH2-CH3, 3,87 (s, 6H): OCH3, 1,24 a 1,15 (2t, J = 7 Hz, 6H): P - O - CH2 - CH3.
Príklad 15
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pyridyl)aminometylfosfonát
Zmes 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu (3,64 g, 20 mmolov) a 1,9 g (20 mmolov), 4-aminopyridínu a 5 mg TsOH, rozpustená v 20 ml toluénu sa zahrievala pri teplote refluxu v nádobe spojenej s Deanovou-Starkovou aparatúrou po dobu 48 hodín. Zmes sa potom odparila do sucha, čím sa získalo 5,0 g (95 %) príslušného imínu.
K suspenzii hydridu sodného (0,87 g 60%-nej zmesi, 20 mmolov) v 25 ml suchého THF sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal HPO3Et2 (4,14 g, 30 mmolov). Zmes sa potom miešala, kým sa spočiatku zakalená suspenzia nevyjasnila. K tomuto roztoku NaPO3Et2 sa pridal hore pripravený imín (2,6 g, 10 mmolov), rozpustený v 5 ml THF a výsledný roztok sa zahrieval pri teplote refluxu po dobu 2 hodín. THF sa odparil a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetán. Odparením organickej fázy sa získala biela tuhá látka, ktorá sa rekryštalizovala z prostredia EtOH (1,84 g, 48 % teoretického výťažku). Produkt mal teplotu topenia 172 až 174 ’C.
MS: m/e = 396: M+, 259 (100 %): M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,18, 8,16, 6,48 a 6,46 (4m, 1H každý): aromatický H, 4-pyridyl, 6,67, (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H,substituovaný fenyl, 5,27 (d x d, 1H, J = 7 a 10 Hz): N-H, 4,66 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz): CH-PO3Et2, 4,18 až 3,60 (3m, 4H spolu): P-O-CH2-CH3, 1,30 a 1,15 (2t, J = 7 Hz): P - 0 - CH2 - CH3.
Príklad 16
Enantioméry dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N(4-pikolyl)-aminometylfosfonátu
a) 3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (30 g, 123,5 mmolov) a (R)-(+)-1-fenyl-etylamín (15,7 g, 129,7 mmolov) sa jeden deň miešal v 100 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa potom sušil s MgS04 a skoncentroval sa. Príslušný imín sa rekryštalizoval z prostredia ligroínu a získal sa produkt (38 g, 88 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 127 až 128 ‘C. Uvedený imín (30 g, 89 mmolov) a dietylfosfit (15,4 g,
111,3 mmolov) sa v 80 ml toluénu zahrievali pri teplote refluxu po dobu 5 hodín. Potom sa zmes odparila do sucha. Pomocou HPLC zvyšku sa preukázalo, že zvyšok je prevážne tvorený jedným diastereomérom (84 % ku 3 % reakčnej zmesi). Prevládajúci diastereomér dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(l-fenyl-etyl)-aminometylfosfonátu sa izoloval postupnými kryštalizáciami (10 g) [a]p27 = +8,33 0 (c = 1,649, CHCI3); teplota topenia produktu bola 105 až 106 ’C.
(+)-Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(1fenyletyl)-aminometylf osf onát (9,5 g, 20 mmolov) sa v prostredí etanolu hydrogenoval za prítomnosti 2,5 g 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí, čím sa získal (-)-dietyl-a-(3,5di-terc-butyl-4-hydroxyf enyl)-aminometylf osf onát (5,6 g, 76 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 143 až 145 C (rekryštalizovaný z prostredia ligroínu-dichlórmetánu). [a]D 22 = -12,12 ’ (c = 1,650, CHC13).
(-)-Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)aminometylfosfonát (11 g, 29,6 mmolov) a pyridín-4-karboxaldehyd (6,3 g, 59,3 mmolu) sa rozpustili v 125 ml MeOH. Zmes sa okyslila koncentrovanou HC1 (na indikátor brómfenolová mod31 rá) . Po polhodine miešania pri teplote miestnosti sa pridal NaBH^CN (5,6 g, 89 mmolov), rozpustený v 30 ml MeOH. pH roztoku sa opäť upravilo s HCl. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti po dobu 4 hodín a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa extrahoval s dichlórmetánom a vodou. Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a odparila. Zvyšok sa delil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, 95/5 CHCI3/MeOH), čím sa získal (-)-dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl) -N-(4pikolyl-)-aminometylfosfonát (11 g, 80 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 66 až 69 ’C.
[a]D 21 = -44,05' (c = 1,992, CHC13);
b) 3,5-Di-terc-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (30 g, 123,5 mmolov) a (S)-(-)-1-fenyletylamín (15,7 g, 129,7 mmolov) sa miešali v 100 ml tetrahydrofuránu jeden deň, čím sa získal príslušný imín (36,5 g, 88 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 127 až 128 ’C.
Pripravený imín (20 g, 59,3 mmolov) s dietylfosfitom (10,2 g, 74,2 mmolov) sa zahrievali pri teplote refluxu v 60 ml toluénu po dobu 7 hodín. Potom sa zmes odparila do sucha. Pomocou HPLC sa preukázalo, že zvyšok obsahuje popri východiskových látkach diasteroméry v pomere 60 ku 40 %. Zvyšky východiskových látok sa odstránili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli ( 98/2 dichlórmetán-MeOH). Podiely s obsahom diasteromérov sa odparili do sucha a trikrát rekryštalizovali z prostredia ligroínu/MTBE, čím sa získal prevládajúci diastereomér dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyf enyl)-N-(1-f enyletyl) aminometylf osfonátu (12 g) s teplotou topenia 104 až 105 ’C.
[a]D 28 = -10,53’ (c = 1,643, CHC13);
(-)-Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(1fenyletyl)-aminometylfosfonát (42 g, 88,4 mmolov) sa hydrogenoval v prostredí etanolu za prítomnosti 6 g 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí, čím sa získal (+)-dietyl-a-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)-aminometyl- fosfonát (24,5 g, 75 % teoretického výťažku), ktorý mal (po rekryštalizácii z prostredia ligroínu/MTBE) teplotu topenia 143 až 144 ’C.
[a]D 29 = +11,04’ (c = 1,714, CHC13); 104 až 105 ’C.
(+)-Dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)aminometylfosfonát (11 g, 29,6 mmolov) a pyridín-4-karboxaldehyd (6,35 g, 59,3 mmolu) v 125 MeOH sa nechali reagovať s NaBHjCN (5,6 g, 89 mmolov) rovnakým spôsobom, aký bol opísaný pre (-) enantiomér. Stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (95/5 CHCl3/MeOH) sa získal (+)-dietyl-a-(3,5-ditercbutyl-4-hydroxyfenyl)-N- (4-pikolyl)aminometylfosfonát (12 g, 87 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 67 až 70 ’C. [α]β 21 = +43,03’ (c = 1,984, CHC13);
Príklad 17
Enantioméry dietyl-a- (3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N(3-pikolyl)-aminometylfosfonátu
a) Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 16 sa nechal reagovať (+)-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)aminometylfosfonát (1 g, 2,7 mmolu) a pyridín-3-karboxaldehyd (0,43 g, 4 mmoly) s NaBH3CN (0,34 g, 5,4 mmolov) v MeOH po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Po rozotieraní produktu v petroléteri sa získal (+)-dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4hydroxyfenyl)-N-(3-pikolyl)-amino-metylfosfonát (1 g, 80 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 116 až 119 ’C.
[aD 23 = +42,88’ (c = 1,614, CHC13)].
b) respektíve sa (-)-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-aminometylfosfonát (1 g, 2,7 mmolu) a pyridín-3-karboxaldehyd (0,43 g, 4 mmoly) nechal reagovať s NaBHgCN (0,34 g, 5,4 mmolov) v MeOH po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Po rozotieraní produktu v petroléteri sa získal (-)-dietyl-a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-piko33 lyl)-aminometylfosfonát (0,7 g, 56 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 118 až 120 ’C.
Príklad 18
Enantioméry dietyl-a-(3,5,-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylfosfonátu
Uvedené enentioméry sa pripravili z racemickej zmesi separáciou pomocou preparatívnej HPLC na Chiralcelu OD a izokratickou eluáciou s hexánom/etanolom 9/1 s detekciou pomocou UV svetla pri 254 nm. Dosiahla sa separácia až na základnú líniu a čistota pri obidvoch píkoch po odparení na biele tuhé produkty bola taká, že sa analytickou HPLC nepodarila dokázať prítomnosť druhého izoméru.
Prvý pík: retenčný čas 18 minút, [α^θ = -7,4° (c = 0,244 % hmotnosť/objem, EtOH)
Druhý pík: retenčný čas 34 minút, [α^θ = +8,3“ (c = 0,255 % hmotnosť/objem, EtOH) CHCl^)].
Štruktúra obidvoch enantiomérov sa potvrdila NMR a MS spektrometriou a elementárnou analýzou.
Elementárna analýza: C18H25N2°6P
Zloženie vypočítané: 54,4 % C, 6,36 % H, 7,07 % N, (+)-enantiomér:
Teplota topenia: 153 až 157 ’C,
Zloženie stanovené: 53,85 % C, 6,22 % H, 6,81 % N, (-)-enantiomér:
Teplota topenia: 155 až 157 ’C,
Zloženie stanovené: 54,25 % C, 6,24 % H, 6,94 % N.
Príklad 19
Enantioméry dietyl-a-(3,5,-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N(3-fenylpropyl)-aminometylfosfonátu
a) Pod ochrannou atmosférou dusíka a pri teplote miestnosti sa po dobu 30 minút miešala zmes (-)-dietyl-a-(3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl)aminometylfosfonátu (1,7 g, 4,5 mmolu) a 3-fenylpropionylaldehydu (0,6 g, 4,5 mmolu) v 20 ml absolútneho metanolu. Potom sa pridal NaBH^CN (0,3 g, 4,5 mmolu), rozpustený v 10 ml metanolu a zmes sa nechala ďalej reagovať pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes odparila do sucha a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Organická fáza sa premyla vodou a potom sušila pomocou MgS04. Stĺpcovou chromatografiou s eluačným činidlom 98/2 CHCl3/MeOH sa získal (-)-dietyl-a-(3,5,-di-terc-butyl4-hydroxyfenyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminometylfosfonát (1,2 g, 56 % teoretického výťažku).
[a]D 25 = +33,1° (c = 2,055, CHC13).
b) Pod ochrannou atmosférou dusíka sa v rovnakých podmienkach ako v časti a) nechala reagovať zmes (+)-dietyl-a(3,5,-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-aminometylfosfonátu (1,2 g, 3,2 mmolu) a 3-fenylpropionylaldehydu (0,4 g, 3,2 mmolu) v 20 ml absolútneho metanolu. Potom sa pridal NaBH3CN (0,2g, 3,2 mmolu), rozpustený v 10 ml metanolu a zmes sa nechala ďalej reagovať pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Potom sa reakčná zmes odparila do sucha a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Organická fáza sa premyla vodou a potom sušila pomocou MgSO^. Stĺpcovou chromatografiou s eluačným činidlom 98/2 CHCl3/MeOH sa získal (+)-dietyl-a(3,5,-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-fenylpropyl)-aminometylf osf onát (0,94 g, 61 % teoretického výťažku).
[a]D 25 = +31,1° (c = 2,055, CHC13).
c) Štruktúry obidvoch enantiomérov sa potvrdili pomocou IČ, NMR a MS. Boli separované analytickou HPLC na Chiralpaku AD a izokratickou elúciou so zmesou hexánu/2-propanolu (9/1, objemovo).
Príklad 20
Diizopropyl-α-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát
OMe
K 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu-N-(3pyridyl)-imínu (2,58 g, 10 mmolov), rozpustenému v 15 ml toluénu sa pridal diizopropylfosfit (3,3 g, 20 mmolov) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 17 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok diizopropylfosfitu sa potom odparili a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (9/1 dichlórmetán/MeOH) a rekryštalizáciou zo zmesi EtOH/AcOEt, čím sa získal biely tuhý produkt (1,56 g, 37 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 157 až 160 °C.
MS (m/e) = 424: M+, 259 (100 %): M+-PO3iPr2.
NMR (CDC13): δ = 8,08, 7,96, 7,03 a 6,84 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,69 (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (široký, 1H): OH, 4,82 (d x d, 1H, J = 7 a 10 Hz): N-H, 4,55 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz): CH-PO3iPr2, 4,75 až 4,65 a 4,55 až 4,45 (2m, 2H spolu): P-O-CH-(CH3)2, 3,86 (s, 6H): OCH3, 1,34, 1,28, 1,24 a 0,9 (4d, J =7 Hz): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 21
Diizopropyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-(3-pyridyl) -aminometylfosfonát
OMe
Zmes 1,9 g (11 mmolov) 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu (teplota topenia 98 až 100 ’C) a 1,08 g (11 mmolov)
3-aminopyridínu, rozpustené v 15 ml toluénu a katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny (asi 5 mg) sa v banke spojenej s aparatúrou podľa Deana-Starka zahrievala pri teplote refluxu po dobu 15 hodín. Roztok sa potom odparil do sucha, čím sa získalo 2,7 g (100 % teoretického výťažku) surového imínu.
Potom sa k 2,77 g (11 mmolov) pripraveného imínu, rozpusteného v 20 ml THF pridal diizopropylfosfit (5,48 g, 33 mmolov) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok diizopropylfosfitu sa odparili a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (95/5 dichlórmetán/MeOH) a rekryštalizáciou z prostredia zmesi petroléteru/dichlórmetánu sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky (1,9 g, 43 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 123 až 124 ’C.
MS (m/e) = 408: M+, 243 (100 %): M+- PO3iPr2.
NMR (CDC13): δ = 8,07, 7,95, 7,02 a 6,84 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl,6,83 až 6,81 (m, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (s, 1H): OH, 4,78 (d x d, 1H, J = 7,5 a 10 Hz): N-H, 4,30 (d x d, 1H, J = 7,5 a 23 Hz):CH-PO3iPr2, 4,73 až 4,65 a 4,48 až 4,40 (2m, 2H spolu): P-O-CH-(CH3)2, 3,85 (s, 3H): OCH3, 2,22 (s, 3H): CH3, 1,33, 1,26, 1,24 a 0,96 (4d, J = 7 Hz): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 22
Diizopropyl-α-(3-n-butyl-4-hydroxy-5-metoxyfenyl)-N-(3-pyridyl) -aminometylfosfonát
Zmes 6,1 g (30 mmolov) 3-n-butyl-4-hydroxy-3-metoxybenzaldehydu a 2,76 g (30 mmolov), 3-aminopyridínu, rozpustené v 50 ml toluénu a katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny (asi 5 mg) sa v banke spojenej s aparatúrou podľa Deana-Starka zahrievala pri teplote refluxu po dobu 16 hodín. Roztok sa potom odparil do sucha, čím sa získalo 7,8 g (94 % teoretického výťažku) surového imínu.
Potom sa k 2,4 g (8 mmolov) pripraveného imínu, rozpusteného v 30 ml THF pridal diizopropylfosfit (4,20 g, 25 mmolov) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo a nadbytok diizopropylfosfitu sa odparili a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (95/5 dichlórmetán/MeOH) a rekryštalizáciou z prostredia zmesi petroléteru/dichlórmetánu, čím sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky (1,9 g, 43 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 142 až 144 ’C.
MS (m/e) = 450: M+, 285 (100 %): M+-PO3iPr2.
NMR (CDC13): δ = 8,07, 7,95, 7,0 a 6,84 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,83 až 6,80 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (s, 1H): OH, 4,74 (d x d, 1H, J = 7,5 a 10 Hz): N-H, 4,54 (d x d, 1H, J = 7,5 a 23 Hz):CH-PO3iPr2, 4,75 až 4,65 a 4,50 až 4,40 (2m, 2H spolu): P-O-CH-(CH3)2, 3,85 (s, 3H): OCH3, 2,60 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) a 0,90 (t, 3H): n-Bu, 1,33, 1,26, 1,24 a 0,96 (4d, J = 7 Hz): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 23
Dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-metyl-N-(3-pikolyl)-aminometylfosfonát
Zmes 3,0 g (16,5 mmolov) 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu, 2,03 g (16,6 mmolov) N-metyl-3-pikolylamínu a 2,3 g (16,6 mmolu) dietylfosfitu, rozpustených v 15 ml toluénu a katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny (asi 5 mg) sa v banke pripojili k aparatúre podľa Deana-Starka a zahrievali sa pri teplote refluxu po dobu 2 hodín. Potom sa roztok odparil a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (95/5 dichlórmetán/MeOH), čím sa získalo 3,2 g (46 % teoretického výťažku) žltého oleja.
MS (m/e) = 287 : M+-PO3Et2.
NMR (CDC13): δ = 8,55, 8,51, 7,72, a 7,27 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pikolyl, 6,73 (d, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (široký, 1H): OH, 4,25 3,94 a 3,7 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3, 3,89 (d, J = 23 Hz, 1H): CH-PO3Et2, 3,9 a 3,4 (2d, 2H): N(CH3)-CH2-Py, 3,91 (s, 6H): OCH3, 2,41 (s,
3H): N(CH3)-CH2-Py, 1,39 a 1,08 (2t, J = 7 Hz,
6H):P-O-CH2-CH3.
Príklad 24
Diizopropyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-metyl-N(3-pikolyl)-aminometylfosfonát
Zmes 2,0 g (12 mmolov) 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu, 1,8 g (13,2 mmolov) N-metyl-3-pikolylamínu a 2,2 g (13,2 mmolu) diizopropylfosfitu, rozpustených v 15 ml toluénu a katalytické množstvo p-toluénsulfónovej kyseliny (asi 2 mg) sa v banke pripojili k aparatúre podľa DeanaStarka a zahrievali sa pri teplote refluxu po dobu 2 hodín. Potom sa roztok odparil a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (95/5 dichlórmetán/MeOH), čím sa získalo 2,1 g (40 % teoretického výťažku) žltého oleja.
MS (m/e) = 271 (100 %) : M+- PO3iPr2.
NMR (CDC13): δ = 8,54, 8,50, 7,72, a 7,24 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pikolyl, 6,97 a 6,77 (2m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,75 (široký, 1H): OH, 4,86 až 4,78 a 4,51 až 4,42 (2m, 2H spolu): P-O-CH-(CH3)2, 3,84 (d, J = 24 Hz, 1H):. CH-PO3iPr2, 3,97 a 3,34 (2d,J = 13,5 Hz, 2H): N(CH3)-CH2-Py, 3,91 (s, 3H): OCH3, 2,36 (s, 3H) 2,26 (s, 3H): N(CH3)-CH2-Py, 1,39, 1,37, 1,21 a 0,83 (4d, J = 7 Hz, 12H): P-O-CH-(CH3)2.
Podobnými spôsobmi, aké sú uvedené v príkladoch 1 až 24 možno pripraviť tiež nasledujúce zlúčeniny:
dietyl-a- (4-hydroxy-3-metoxy-5-n-propylfenyl) -N- (3-pyridyl) aminometylfosfonát, diizopropyl-α- (4-hydroxy-3-metoxy-5-n-propylfenyl) -N- (3-pyridyl) -aminometylfosfonát, dietyl-α- (3-i-butyl-4-hydroxy-5-metoxyfenyl) -N- (3-pyridyl) aminometylfosfonát, a diizopropyl-α- (3-i-butyl-4-hydroxy-5-metoxyfenyl) -N- (3-pyridyl) -aminometylfosfonát.
V Tabulke 1 sa uvádzajú fyzikálne-chemické údaje zlúčenín so vzorcom (I), ktoré boli pripravené spôsobmi, ozrejmenými Príkladmi 1 až 24 z tejto prihlášky vynálezu. Uvedené spôsoby sú zverejnené v EP 0 559 079 A (zodpovedajúcom patentu USA 5 424 303).
Tabulka 1
Aminofosfonátová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
Z-N-A (I)
X
40αTabuľka 1 - pokračovanie
zlúč χΐ X- X3 Z A R t.t.(-c) Mikroanalýza
1 tBu tBu H H 3-pyridyl Me 168-170 C22H33N2O4P
2 iBu tBu H H 3-pyridyl Et 155-156 C24H37N2O4P
3 tBu tBu H H 3-pyridyl iPr 135-137 c26H41n2°4p
4 tBu tBu H H 3-pyridyl nPr 133-135 C26H4lN2O4P·
5 tBu tBu H H 3-pyridyl nBu 112-114 c28h45N2°4p
6 tBu tBu H H 4-pikolyl Me 120-122 C23H35N2O4P
7 tBu tBu H H 4-pikolyl Et 87-91 C25H39N2O4P
8 tBu tBu H H 4-pikolyl iPr 126-128 C27H43N2O4P
9 tBu tBu H H 4-pikolyl nPr 108-110 C27H43N2O4P
10 tBu tBu H H 4-pikolyl nBu 60-61 C29H47N2O4P
11 tBu tBu H COMe 4-pikolyl Et 160-162 C27H41N2O5P
12 tBu tBu H H 5-(2-chloropyridyl) Et 124-126 c24H36clN2°4p
13 tBu tBu H H 2-pyridyl Et 116-118 C24H37N2O4P
14 tBu tBu H H 4-pyridyl Et 116-119 C24H37N2O4P
15 tBu tBu H H 3-pikolyl Et 100-101 C25H39N2O4P
16 tBu tBu H H 2-pikolyl Et 90-91 C25H39N2°4P
17 tBu tBu H H 2-(2-pyridyl)etyl Et 76-78 C26H41N2O4I3
zlúč χΐ X2 X3 Z A R t.t. cc) Mikroanalýza
18 H H H H 3-pyridyl Et 210-212 C16H2lN2O4p
19 OMe OMe H H 3-pyridyl Me 186-187 ε16Η2ΐΝ2θ6ρ
20 OMe OMe H H 3-pyridyl Et 181-183 C18H25N2°6P
21 OMe OMe H H 3-pyridyl iPr 157-160 ^20^29^2θ6ρ
22 OMe OMe H H 2-pikolyl Et olej Ci9H27N2O6p
23 OMe OMe H H 3-pikolyl Et 99-101 c19h27n2°6p
24 OMe OMe H H 4-pikolyl Et 125-127 C19H27N2O6P
25 OMe H H H 3-pyridyl Et 171-173 c17h23n2°5p
26 OEt H H H 3-pyridyl Et 185-187 c18h25n2°5p
27 OMe OMe Me H 3-pyridyl Et 134-136 c19h27n2°6p
28 Me Me H H 3-pyridyl Et 176-178 Ci8H25N2O4 p
29 OMe OMe H H 2-pyridyl Et 163-165 c18h25n2°6p
30 OMe OMe H H 4-pyridyl Et 172-174 C] gHo^NoO^P
40fc-
31 OMe OMe H H 3-pyridyl nPr 142-143 C2oH29N206P
32 OMe OMe H H 3-pyridyl nBu 158-160 c22h33n2°6p
33 OMe NO2 H H 3-pyridyl Et 212-213 c17h22n3°7p
34 OMe OMe H H 5-(2-chloropyridyl) Et 193-195 C18H24C1N2°6P
35 OMe OMe H H 5-(2-mexoxypyridyl Et 135-137 ε19Η27Ν2θ7ρ
36 OMe OMe H · H 3-(2-mexylpyridyl) iPr 148-150 C2iH3iN2O6P
37 OMe OMe H H 5-(2-mexylpyridyl) Et 189-190 Ci9H27N20óp
38 OMe OMe H H 5-(2-mexylpyridyl) iPr 150-152 c21h31N2°6p
39 Me t-Bu H H 3-pyridyl Et 90-91 C21H31N2O4P
40 iPr iPr H H 3-pyridyl Et 174-176 c22h33n2°4p
41 sBu sBu H H 3-pyridyl Et 140-141 C24H37N2O4p
42 Et Et H H 3-pyridyl Et 170-171 c20H29N2°4p
43 OMe Me H H 3-pyridyl Et 164-166 c18h25n2°5p
44 OMe Me H H 3-pyridyl iPr 123-125 C2oH29N205p
45 OMe nBu H H 3-pyridyl Et 133-134 c21h31n2°5p
46 OMe nBu H H 3-pyridyl iPr 142-144 c23h35n2°5p
47 OMe Me H H 3-pikolyl Et 99-101 c19h27n2°5p
48 OMe Me H H 3-pikolyl iPr 85-86 C21H31N2O5P
49 OMe Me H H 4-pikolyl Et 129-130 ^-·19^27^2θ5ρ
50 OMe Me H H 4-pikolyl iPr 138-141 C^jH^iNoOsP
Tabuľka 1 - pokračovanie
zlúč χΐ X2 X3 Z A R t.t.CC) Mikroanalýza
51 Me Me H H 3-pyridyl iPr 169-171 c20h29n2°4p
52 OEt H H H 3-pyridyl iPr 192-194 c20h29n2°5p
53 OEt Me H H 3-pyridyl Et 172-173 c19h27n2°5p
54 OEt Me H H 3-pyridyl iPr 177-178 c21h31n2°5p
55 OEt OEt H H 3-pyridyl Et 130-132 c20h29n2°6p
56 OEt OEt H H 3-pyridyl iPr 149-150 C22H33N2O6P
57 OMe Et H H 3-pyridyl Et 139-141 c19h27n2°5p
58 OMe Et H H 3-pyridyl iPr 146-148 C2lH3iN2O5P
59 OMe OEt H H 3-pyridyl Et 156-157 C19H27N2O6I?
60 OMe OEt H H 3-pyridyl iPr 159-160 C21H31N2°6P
61 OMe OMe H Me 3-pikolyl Et olej *NMRa MS
62 OMe OMe H Me 3-pikolyl iPr olej *NMRa MS
63 OMe Me H Me 3-pikolyl Et olej *NMRa MS
64 OMe Me H Me 3-pikolyl iPr olej *NMRa MS
65 OMe OMe H H 3-pyridyl Et 153-157 **Ci8H25N206P
66 OMe OMe H H 3-pyridyl Et 155-158 ***Ci8H25N2O6P
67 OMe OMe H H fenyl Et 143-146 C19H26NO6P
68 OMe OMe H H fenyl iPr 144-146 C2lH30NO6P
69 OMe Me H H 5-(2-mexylpyridyl) Et 154-155 C49H27N2O5P
70 OMe Me H H 5-(2-mexylpyridyl) iPr 149-150 C21H31N2O5P
71 OMe Me H H 3-(2-mexylpyridyl) Et 150-152 C19H27N2°5P
72 OMe Me H H 3-(2-mexylpyridyl) iPr 148-150 c21h31n2°5p
73 OMe OMe H H 3-(2-mexylpyridyl) Et 146-148 c19h27n2°6p
Identifikované (+)-enantiomér (-)-enant i omér pomocou NMR a MS-spektroskopie zlúčeniny 20 zlúčeniny 20
Tabuľka 1 - pokračovanie
Aminofosfonátová zlúčenina všeobecného vzorca (I)
(I)
zlúč Xi X2 X3 (B)n Z R t.x. CC) Mikroanalýza
H 0 ch2 väzba H Et 98-99 C17H21N2O5
OMe OMe H CH=CH H Et pena *NMR a. MS
OMe OMe H CHo-CHo H Et 134-138 C^oHoqNaO^P
* Identifikované pomocou NMR a MS-spektra
Biologické údaje
Údaje in vitro
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I) podľa tohto vynálezu, boli hodnotené podľa znižovania produkcie Lp(a) v primárnych kultúrach hepatocytov Cynomolga ďalej uvedenými skúškami. Pri hodnotení sa použili dve inkubačné doby: 4 hodiny pri skúške 1 a 24 hodín pri skúške 2.
Protokol skúšky
Z pečene dospelých opíc Cynomolgus sa izolovali hepatocyty dvojstupňovým kolagenázovým perfúznym spôsobom podľa C. Guguena-Guillouzoa a A.Guillouzoa Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes strana 1 až 12 v: Isolated and Cultured Hepatocytes v edícii Inserm Paris a John Libbey Eurotext, Londýn (1986).
Životnosť buniek sa určovala farbením tryptánovou modrou. Bunky sa potom očkovali s hustotou 1,5 až 2.10^ živých buniek na 2 cm v 24 jamkových kultivačných platniach v objeme 500 μΐ na jamku v prostredí na tkanivové kultúry podlá Villiamsa, obsahujúceho 10 % fetálneho teľacieho séra. Bunky sa inkubovali 4 až 6 hodín pri 37 °C v C02 inkubátore (5 % C02) za prítomnosti 20 μΐ skúšaných zlúčenín, rozpustených v etanole. Na každú zlúčeninu sa použili 4 jamky. Na kontrolu skúšobného systému sa ako porovnávacie použili kyselina nikotínová a steroidné hormóny, o ktorých je známe, že znižujú Lp(a) u človeka. Kontrolné, porovnávacie skúšky sa vykonávali iba za prítomnosti etanolu.
Množstvo sekretovaného Lp(a) v kultivačnom prostredí sa priamo určovalo pomocou ELISA. Použila sa bežne dodávaná súprava ELISA. Bunky sa premyli a podrobili lýze, ako opisuje A. L. Vhite et al., Jornal of Lipid Research 34, 509 až 517 (1993) a hore opísaným spôsobom sa určil obsah Lp(a) v bunkách.
Zmeny v koncentráciách Lp(a) kultivačného prostredia sú udané ako % z hodnoty, stanovenej u kontrolných vzoriek po 4 hodinách (Skúška 1) alebo po 24 hodinách (Skúška 2).
Výsledky
Skúška 1: u zlúčenín 2, 7, 11, 15, 16, 18 a 20 sa ukázalo, že zmenili koncentrácie Lp(a) v kultivačnom prostredí v rozmedzí od -12 do -34 %.
Skúška 2: u zlúčenín 1, 2, 3, 5, 7, 11, 13, 15, 17, 19, 20, 21, 26 až 29, 32, 34 až 52, 57 až 60, 65 a 66 sa ukázalo, že zmenili koncentrácie Lp(a) v kultivačnom prostredí v rozmedzí od -7 do -37 %.
Údaje in vivo
Študijný protokol
Samci opíc Cynomolgus s hmotnosťou medzi 3 a 7 kg boli rozdelení do skupín po 3 až 4 zvieratá v každej skupine.
Pred začiatkom skúšky sa počas dvoch mesiacov u nich stano44 vovalí hladiny Lp(a), aby sa dosiahli bezpečné základné konštantné hodnoty hladín. Skúšané zlúčeniny sa podávali orálne s potravou v dávkach 25 mg.kg-1.deň-1 po dobu 4 týždňov a Lp(a) sa meral 28. deň. Po skončení obdobia podávania sa zvieratá chovali 4 ďalšie týždne bez liečenia. Po tomto období sa ich hladiny Lp(a) vrátili na úroveň pred podávaním zlúčenín. Táto kontrola poskytla dôkaz, že meraním zistený pokles Lp(a) bol spôsobený farmakologickým účinkom skúšaných zlúčenín.
Výsledky
V dňoch -7 a 28 (po pôste cez noc) sa odobrali vzorky krve a stanovovala sa Lp(a) vysokocitlivou a špecifickou skúškou ELISA. Výsledky (stredná hodnota 3 až 4 stanovení v každej skupine) sa vyjadrili ako % z hodnoty pred podávaním (deň -7) . V uvedených experimentálnych podmienkách sa skúmala farmakologická účinnosť in vivo vybraných zlúčenín, ktoré majú vzorec (I).
Zlúčeniny číslo 1, 2, 3, 7, 15, 17, 19, 20, 21, 27, 28, 32, 39, 44 a 52 znížili Lp(a) plazmy v rozmedzí od -13 do -51 % (hodnoty stanovené v deň 28, % zmeny vzhľadom na deň -7 pred podávaním.
Uvedené zlúčeniny, ktoré najú vzorec (I) majú preto terapeutický potenciál na liečbu ďalej uvedených chorôb, u ktorých Lp(a) je v spojení s urýchlenou aterosklerózou, abnormálnou proliferáciou buniek hladkých svalov a zvýšenou trombogenézou: koronárne srdcové choroby, ochorením periférnych tepien: prechodné krívanie, ateroskleróza extrakraniálnych krčných tepien, porážka, restenózy po angioplastii a ateroskleróza po transplantácii srdca. Primárne indikácie týchto zlúčenín sú pri liečbe hore uvedených chorôb.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminofosfonátová zlúčenina všeobecného vzorec (la)
    X-0_/ \-( B ).
    (Ia) v ktorom
    X1 je vodík, -alkyl, hydroxy alebo -alkoxy;
    je -alkyl, alebo C(-£_4)-alkoxy;
    je vodík, alebo C/1_4\-alkyl; io '
    RA, R , ktoré môžu byť jednaké alebo rôzne, znamenajú vodík, alebo -alkyl;
    B je CH2CH2, CH = CH, alebo CH2; n je nula alebo 1;
    Z je vodík alebo C^g^alkylová skupina;
    m je nula alebo 1;
    χ4 je vodík, alebo C^_g^alkyl, C^ g^alkoxy, alebo halogén; a pyridylový kruh je viazaný uhlíkom kruhu v a- alebo β- polohe k dusíku (2- alebo 3-pyridyl); alebo jej farmaceutický prípustná soľ.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, v ktorom X^ je vodík, metyl alebo metoxy.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom X je metyl alebo metoxy.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1,
    12 1 v ktorom, Xx a X sú obidva C^_4^-alkoxy, alebo jeden z Xx a X^ je C^_3)_alkyl a druhý je Č(-£_4)-alkoxy.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1,
    1 2 v ktorom X a X sú metoxy a metoxy, metoxy a metyl, n-propyl alebo izopropyl, alebo metyl a metyl alebo terc-butyl.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 5 v ktorom XJ je vodík.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 6 v ktorom, (B)n je priama väzba.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého
    1 2 z nárokov 1 až 7 v ktorom, R a R každé znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú C(i_3)-alkylovú skupinu.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 8
    1 2 v ktorom, R a R je každé C2 alebo C3 alkylová skupina.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 9 v ktorom, Z znamená vodík.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 v ktorom, X^ je vodík alebo metyl, ktorý je s výhodou na uhlíku, ktorý je priľahlý k dusíku.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 11 v ktorom, je uvedený pyridylový kruh viazaný cez uhlík kruhu, ktorý je v β-polohe k dusíku (3-pyridyl) .
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, vybraná z:
    dietyl-α-(4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometyl-fosfonát, dietyl-a-(3,4-metyléndioxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylf osf onát , dimetyl-α-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylf osf onát , diizopropyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pyridyl)aminometylf osf onát , dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pyridyl)aminometylf osf onát , dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pikolyl)aminometylf osf onát , dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pikolyl)aminometylf osf onát , dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminometylf osf onát , dietyl-α-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, dietyl-α-(3-etoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosf onát , dietyl-a-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosf onát, dietyl-a-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylf osf onát , (+)-dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, (-)-dietyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, diizopropyl-a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-[5-(2-metylpyridyl)]-aminometylfosfonát, dietyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-(3-pyridyl)aminometylfosfonát, diizopropyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-(3-pyridyl)-aminometylfosfonát, dietyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-n-propylfenyl)-N-(3-pyridyl) aminometylfosfonát, a diizopropyl-α-(4-hydroxy-3-metoxy-5-n-propylfenyl)-N-(3pyridyl)-aminometylfosfonát.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič a/alebo prídavnú látku.
  15. 15. Zlúčenina všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, na použitie v terapii.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečbu ochorenia periférnych tepien znížením hladín lipoproteinu(a) plazmy.
  17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečbu trombózy znížením hladín lipoproteínu(a) plazmy.
  18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečbu restenózy po angioplastii znížením hladín lipoproteinu(a) plazmy.
  19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečbu aterosklerózy znížením hladín lipoproteinu(a) plazmy.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 1, v
    a) ak Z je vodík, výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (la) yznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu imínu so vzorcom (II):
    1 O 3 v ktorom B, X , X , X a n definované podľa nároku 1 (II) s fosfitovou zlúčeninou, ktorá má vzorec (III):
    HPO(OR1)(OR2) (III) v ktorom 1 Q.
    R a R sú definované v nároku 1, alebo s jej trialkylsilylovým derivátom alebo jeho solou, za prítomnosti alebo neprítomnosti katalyzátora, voliteľne v prostredí rozpúšťadla;
    b) pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých Z nie je vodík, reakciou ekvimolových množstiev aldehydu, ktorý má vzorec (V):
    v ktorom
    B, X , X , X a n sú rovnaké, ako je definované v nároku 1; so sekundárnym amínom, ktorý má vzorec (VII):
    HNZA (VII) v ktorom
    Z je C^1_g)-alkylová skupina a A je rovnaké, ako bolo definované vyššie;
    a s fosfitom so vzorcom (III);
    (c) v zlúčeninách so vzorcom (I), v ktorých m nie je nula, pôsobením zlúčeniny so vzorcom (VIII):
    (VIII) (ix) v ktorom
    B, Rl, r2, X1, X^, X3 a n sú definované v nároku 1; na aldehyd so vzorcom (IX):
    X4 {CH2U„CHO k v ktorom m je celé číslo od 1 po 5 a je rovnaké ako bolo definovar né vyššie, v podmienkach vhodných na redukčnú amináciu.
  21. 21. Spôsob výroby jednotlivého enantioméru aminofosfonátu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu buď (+) alebo (-) enantioméru a-substituovaného aminometylfosfonátu, ktorý má vzorec (X) (X) v ktorom
    B, r!, R^, X1, X^, X3 a n sú definované v nároku 1, s aldehydom, ktorý má vzorec (XI):
    R3 - CHO (XI) v ktorom
    R3 je alkylová skupina s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami, perfluóralkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v podmienkach vhodných na redukčnú amináciu.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznač tým, že reakcia sa vykoná za prítomnosti sodného v alkoholovom rozpúšťadle, výhodne pH medzi 3 a 6 a pri teplote medzi 0 “C a 25 u j ú c i sa kyanobórhydridu v metanole, pri °C.
SK1783-97A 1995-06-30 1996-06-26 Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them SK178397A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
PCT/EP1996/002842 WO1997002037A1 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK178397A3 true SK178397A3 (en) 1998-06-03

Family

ID=4221681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1783-97A SK178397A3 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6060464A (sk)
EP (1) EP0835116A1 (sk)
JP (1) JPH11508576A (sk)
KR (1) KR19990028542A (sk)
CN (1) CN1113654C (sk)
AP (1) AP778A (sk)
AR (1) AR004498A1 (sk)
AU (1) AU705206B2 (sk)
BG (1) BG102215A (sk)
BR (1) BR9609653A (sk)
CA (1) CA2225391A1 (sk)
CH (1) CH690264A5 (sk)
CZ (1) CZ422097A3 (sk)
EA (1) EA199800106A1 (sk)
HU (1) HUP9901684A3 (sk)
IL (1) IL122717A0 (sk)
MA (1) MA24340A1 (sk)
MX (1) MX9800189A (sk)
NO (1) NO976128L (sk)
NZ (1) NZ312696A (sk)
OA (1) OA10554A (sk)
PL (1) PL187024B1 (sk)
SK (1) SK178397A3 (sk)
TR (1) TR199701700T1 (sk)
TW (1) TW413681B (sk)
WO (1) WO1997002037A1 (sk)
ZA (1) ZA965505B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
JP2003512426A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors
AU9479201A (en) 2000-09-27 2002-04-08 Ilex Oncology Res S A Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20040103931A (ko) * 2002-02-11 2004-12-09 일렉스 프로덕츠, 인코포레이티드 α-치환된 헤테로아릴알킬 포스포네이트 유도체
WO2003094852A2 (en) * 2002-05-11 2003-11-20 Ilex Products, Inc. Hydroxyphosphonates and phosphonophosphates as apolipoprotein e modulators
EP1534679A4 (en) * 2002-08-30 2007-06-06 Biostratum Inc INHIBITORS OF POST-AMADORI ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS
JP5886310B2 (ja) 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
RU2014107486A (ru) 2011-07-27 2015-09-10 Глэксо Груп Лимитед Бициклические пиримидоновые соединения
RU2014107484A (ru) 2011-07-27 2015-09-10 Глэксо Груп Лимитед ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-с]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LP-PLA2
DK2751094T3 (en) 2011-09-01 2018-08-20 Glaxo Group Ltd New crystal shape
WO2014114249A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic pyrimidone compounds as inhibitors of lp-pla2
CN105008365B (zh) 2013-01-25 2017-03-15 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
EP2948452B1 (en) 2013-01-25 2017-08-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2,3-dihydroimidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one based lipoprotein-associated phospholipase a2 (lp-pla2) inhibitors
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
AU2020379796C1 (en) 2019-11-09 2024-05-02 Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
PL187024B1 (pl) 2004-04-30
CH690264A5 (fr) 2000-06-30
AP9701160A0 (en) 1998-01-31
US6660724B1 (en) 2003-12-09
CZ422097A3 (cs) 1998-10-14
PL324341A1 (en) 1998-05-25
BG102215A (en) 1998-09-30
JPH11508576A (ja) 1999-07-27
NZ312696A (en) 1999-10-28
HUP9901684A3 (en) 2000-04-28
BR9609653A (pt) 1999-12-21
ZA965505B (en) 1998-03-30
MA24340A1 (fr) 1998-07-01
AR004498A1 (es) 1998-12-16
KR19990028542A (ko) 1999-04-15
EP0835116A1 (en) 1998-04-15
CA2225391A1 (en) 1997-01-23
NO976128D0 (no) 1997-12-29
WO1997002037A1 (en) 1997-01-23
AU705206B2 (en) 1999-05-20
US6060464A (en) 2000-05-09
IL122717A0 (en) 1998-08-16
HUP9901684A2 (hu) 1999-09-28
EA199800106A1 (ru) 1998-08-27
OA10554A (en) 2002-05-29
CN1193913A (zh) 1998-09-23
AU6418596A (en) 1997-02-05
MX9800189A (es) 1998-04-30
AP778A (en) 1999-10-29
CN1113654C (zh) 2003-07-09
TR199701700T1 (xx) 1998-03-21
NO976128L (no) 1998-02-10
TW413681B (en) 2000-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6060464A (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing them
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
US6303784B1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
US5424303A (en) Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998028311A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
AU2001294792B2 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
IL116873A (en) History of phosphonoacetate acid, pharmaceutical preparations containing them and their use in the treatment of joint degenerative diseases
US5641762A (en) Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US6872711B2 (en) β-substituted β-aminoethyl phosphonate derivatives
US20030114421A1 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové
JP2005529071A (ja) α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
JP2005517711A (ja) α−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
JPH05221983A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体