ES2219869T5 - Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables. - Google Patents

Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables. Download PDF

Info

Publication number
ES2219869T5
ES2219869T5 ES98903543T ES98903543T ES2219869T5 ES 2219869 T5 ES2219869 T5 ES 2219869T5 ES 98903543 T ES98903543 T ES 98903543T ES 98903543 T ES98903543 T ES 98903543T ES 2219869 T5 ES2219869 T5 ES 2219869T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
poly
peg
group
ester
ethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98903543T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2219869T3 (es
Inventor
J. Milton Harris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debio Recherche Pharmaceutique SA
Original Assignee
Debio Recherche Pharmaceutique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25509246&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2219869(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Debio Recherche Pharmaceutique SA filed Critical Debio Recherche Pharmaceutique SA
Publication of ES2219869T3 publication Critical patent/ES2219869T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2219869T5 publication Critical patent/ES2219869T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G01N33/528—Atypical element structures, e.g. gloves, rods, tampons, toilet paper
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/13—Burn treatment
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
    • Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una estructura polimérica reticulada degradable que comprende enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más polímeros no peptídicos y conjugados de dichos polímeros no peptídicos y uno o más agentes bioactivos, en la que dicha estructura se ha reticulado en ausencia de polimerización con radicales libres; en la que dichos polímeros no peptídicos se seleccionan del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloques basados en los monómeros de estos polímeros; y en la que dichos enlaces hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y dichos polímeros no peptídicos.

Description

Liberación de moléculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a redes de hidrogel reticuladas que incluyen el polímero hidrófilo poli(etilenglicol).
Antecedentes de la invención
La unión química del polímero hidrófilo poli(etilenglicol) (PEG), también conocido como poli(óxido de etileno) (PEO), a moléculas y superficies es de gran utilidad en biotecnología. En su forma más común, PEG es un polímero lineal que termina en cada extremo con grupos hidroxilo:
HO-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
Este polímero puede representarse de forma breve como HO-PEG-OH donde se entiende que el símbolo -PEG- representa la siguiente unidad estructural:
-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-
De forma típica, n varía en el intervalo desde aproximadamente 10 a aproximadamente 2000.
PEG se usa comúnmente en forma de metoxi-PEG-OH, o mPEG de forma abreviada, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxilo que puede someterse fácilmente a modificación química.
CH_{3}-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH \ mPEG
PEG también se usa comúnmente en formas ramificadas que pueden prepararse mediante la adición de óxido de etileno a varios polioles, tales como glicerol, pentaeritritol y sorbitol. Por ejemplo, a continuación se muestra el PEG ramificado de cuatro brazos preparado a partir de pentaeritritol:
C(CH_{2}-OH)_{4} + n \ C_{2}H_{4}O \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm C[CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH]_{4}
Los PEG ramificados pueden representarse de forma general como R(-PEG-OH)_{n} donde R representa la molécula "núcleo" central, tal como glicerol o pentaeritritol y n representa el número de brazos.
PEG es un polímero muy usado que tiene las propiedades de solubilidad en agua y en muchos disolventes orgánicos, ausencia de toxicidad y ausencia de capacidad inmunógena. Un uso de PEG es el de unir covalentemente el polímero a moléculas insolubles para formar el "conjugado" soluble resultante de PEG y molécula. Por ejemplo, Greenwald, Pendrl y Bolikal en J. Org. Chem., 60, 331-336 (1995) han demostrado que el fármaco taxol insoluble en agua, cuando se acopla a PEG, se vuelve hidrosoluble.
Davis y cols. en la patente de Estados Unidos nº 4.179.337 describen proteínas acopladas a PEG y que tienen una semivida en la circulación sanguínea mejorada debido a una velocidad reducida del aclaramiento renal y una capacidad inmunógena reducida. La carencia de toxicidad del polímero y su rápido aclaramiento del cuerpo son características ventajosas para aplicaciones farmacéuticas. Estas aplicaciones y muchas referencias destacadas se describen en el libro de Harris (J. M. Harris, Editor, "Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry", Plenum, Nueva York, 1992).
Para acoplar PEG a una molécula tal como una proteína, es necesario usar un "derivado activado" del PEG que tenga un grupo funcional en el extremo adecuado para reaccionar con algún grupo de la superficie o en la proteína (tal como un grupo amino). Entre los muchos derivados activados útiles de PEG está el "éster activo" de succinimidilo de PEG carboximetilado tal como describen K. Iwasaki e Y Iwashita en la patente de Estados Unidos nº 4.670.417. Estas reacciones químicas se ilustran con el éster activo que reacciona con los grupos amino de una proteína (el grupo succinimidilo se representa como NHS y la proteína se representa como PRO-NH_{2}):
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS + PRO-NH_{2} \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NH-PRO
"Ésteres activos" de succinimidilo, tales como PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS, son formas que se usan comúnmente de ácidos carboxílicos activados, y se preparan haciendo reaccionar ácidos carboxílicos con N-hidroxisuccinimida.
\newpage
En la técnica han surgido problemas. Algunos de los grupos funcionales que se han usado para activar PEG pueden dar como resultado residuos tóxicos o indeseables en otros aspectos cuando se usan para la administración de fármacos in vivo. Algunos de los enlaces que se han diseñado para unir grupos funcionales a PEG pueden dar como resultado una respuesta inmunitaria indeseada. Algunos de los grupos funcionales no tienen una selectividad suficiente o apropiada en otros aspectos para reaccionar con grupos particulares de las proteínas y pueden tender a desactivar las proteínas.
Los hidrogeles de PEG, que son geles hinchados con agua, se han usado para recubrimiento de heridas y administración de fármacos. Los hidrogeles de PEG se preparan incorporando el polímero soluble, hidrófilo en una red o matriz reticulada químicamente de forma que la adición de agua produce un gel insoluble hinchado. Las sustancias útiles como fármacos típicamente no están unidas covalentemente al hidrogel de PEG para la administración in vivo. En vez de esto, las sustancias quedan atrapadas en la matriz reticulada y pasan a través de los intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en el cuerpo indefinidamente y el control de la liberación del fármaco puede ser algo impreciso.
Una estrategia para preparar estos hidrogeles se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.894.238 de Embrey y Graham, en la que los extremos del polímero lineal se conectan mediante varios enlaces químicos fuertes y no degradables. Por ejemplo, el PEG lineal puede incorporarse a una red reticulada mediante reacción con un triol y un diisocianato para formar enlaces de uretano hidrolíticamente estables ("no degradables").
Una estrategia relacionada para la preparación de hidrogeles de PEG no degradables ha sido demostrada por Gayet y Fortler en J. Controlled Release, 38, 177-184 (1996) en la que PEG lineal se activaba en forma del p-nitrofenilcarbonato y se reticulaza mediante reacción con una proteína, albúmina de suero bovina. Los enlaces formados son grupos de uretano hidrolíticamente estables.
N. S. Chu en la patente de Estados Unidos nº 3.963.805 describe que se han preparado redes de PEG no degradables mediante enmarañamiento aleatorio de cadenas de PEG con otros polímeros formados mediante el uso de iniciadores con radicales libres mezclados con monómeros multifuncionales. P. A. King en la patente de Estados Unidos nº 3.149.006 describe la preparación de hidrogeles de PEG no degradables mediante entrecruzamiento inducido por radicación de PEG de elevado peso molecular.
Nagaoka y cols. en la patente de Estados Unidos nº 4.424.311 describen hidrogeles de PEG preparados mediante copolimerización de metacrilato de PEG con otros comonómeros tales como metacrilato de metilo. Esta polimerización con vinilo producirá un esqueleto de polietileno con PEG unido. El comonómero de metacrilato de metilo se añade para proporcionar al gel resistencia física adicional.
Sawhney, Pathak y Hubbell en Macromolecules, 26, 581 (1993) describen la preparación de copolímeros de bloque de poliglicolida o polilactida y PEG que terminan en grupos acrilato, tal como se muestra a continuación:
CH_{2}=CH-CO-(O-CH_{2}-CO)_{n}-PEG-(O-CH_{2}-CO)_{n}-O-CO-CH=CH_{2}
En la fórmula anterior, los bloques de glicolida son las unidades -O-CH_{2}-CO-; la adición de un grupo metilo al metileno proporciona un bloque de lactida; n puede ser múltiplos de 2. La polimerización con vinilo de los grupos acrilato produce un gel insoluble, reticulado con un esqueleto de polietileno. Los segmentos de polilactida o poliglicolida del esqueleto polimérico, que son grupos éster, son susceptibles a la descomposición hidrolítica, con el resultado de que el gel reticulado sufre una lenta degradación y disolución.
En el hidrogel se introducen elementos sustanciales distintos de PEG. Los elementos distintos de PEG tienden a introducir complejidad en el hidrogel y la degradación y disolución de la matriz puede dar como resultado que se liberen componentes indeseables o tóxicos al torrente sanguíneo cuando se usan los hidrogeles in vivo para la administración de fármacos.
Sería deseable proporcionar hidrogeles de PEG alternativos que sean adecuados para la administración de fármacos y que tengan propiedades únicas que pudieran potenciar los sistemas de administración de fármacos.
Sumario de la invención
La invención proporciona estructuras poliméricas reticuladas degradables que comprenden
-
enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más poli(etilenglicol)
-
conjugados de dichos poli(etilenglicol) y uno o más agentes bioactivos, y
-
uno o más polímeros no peptídicos seleccionanados del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloque basados en los monómeros de estos polímeros;
y en las que dichos enlaces hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y poli(etilenglicol), en las que dicha estructura se forma por la reacción de derivados activos de poli(etilenglicol) con grupos amina sobre los agentes bioactivos y con grupos amina sobre dichos uno o más polímeros no peptídicos. De esta forma la invención proporciona la liberación controlada de conjugados de PEG y diversas moléculas, que incluyen, por ejemplo, conjugados de PEG y enzimas, polipéptidos, fármacos, nucleósidos, fosfolípidos y otras sustancias bioactivas. La invención proporciona también procedimientos para preparar los hidrogeles.
Los hidrogeles de la invención se forman mediante reacción de derivados activos de poli(etilenglicol) con los grupos amina de la sustancia bioactiva u otra molécula y con los grupos amina en otras moléculas de poli(etilenglicol) o polímeros no peptídicos similares relacionados que típicamente no contienen enlaces hidrolíticamente inestables. Las moléculas de poli(etilenglicol) que contienen enlaces débiles en sus esqueletos permiten la degradación hidrolítica de las reticulaciones de la matriz del polímero y la liberación de la sustancia bioactiva con el otro poli(etilenglicol) o polímero no peptídico relacionado unido. La degradación del gel in vivo libera conjugados de PEG/moléculas en el torrente sanguíneo y produce fragmentos de polímero sustancialmente no tóxicos que típicamente se eliminan del cuerpo. La variación de los átomos en torno a los enlaces hidrolíticamente inestables puede proporcionar un control preciso de la velocidad de descomposición hidrolítica y de la liberación del conjugado.
Ejemplos de enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto polimérico de PEG incluyen éster carboxilato, éster fosfato, acetales, iminas, ortoésteres, péptidos, anhídridos, cetales y oligonucleótidos. Estos enlaces débiles se forman mediante reacción de dos PEG que tienen diferentes grupos en los extremos tal como se ilustra a continuación:
-PEG-Z + Y-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-W-PEG-
En la ilustración anterior, -W- representa el enlace débil hidrolíticamente inestable. Z- e Y- representan grupos que se localizan en los extremos de la molécula de PEG que son capaces de reaccionar los unos con los otros para formar enlaces débiles -W-. Ejemplos de pares de grupos Z e Y que reaccionan para formar enlaces hidrolíticamente inestables W incluyen pares que se seleccionan del grupo constituido por alcohol y ácido carboxílico que reaccionan para formar ésteres de carboxilato, amina y aldehído que reaccionan para formar iminas, hidrazida y aldehído que reaccionan para formar hidrozonas, alcohol y fosfato que reaccionan para formar éster fosfato, aldehído y alcohol que reaccionan para formar acetales, alcoholes y formiato que reaccionan para formar ortoésteres, péptidos formados mediante la reacción de amina de PEG con PEG-péptido que termina en carboxilo para formar un enlace peptídico nuevo, péptidos formados mediante reacción de ácido carboxílico de PEG con PEG-péptido que termina en amina para formar un enlace peptídico nuevo y oligonucleótidos que se forman mediante reacción de fosforamidita de PEG con un oligonucleótido de PEG que termina en 5'-hidroxilo.
Por ejemplo, pueden usarse los siguientes pares de grupos Z e Y para formar algunos de los grupos W que se describen anteriormente:
-PEG-CO_{2}H + HO-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CO_{2}-PEG-
éster
-PEG-OPO_{3}H_{2} + HO-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-OPO_{3}(H)-PEG-
éster fosfato
-PEG-CHO + (HO-PEG)_{2}- \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CH(O-PEG)_{2}-
acetal
-PEG-CHO + NH_{2}-PEG- \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CH=N-PEG
imina
Los geles de hidrogeles de PEG se preparan mezclando tres ingredientes: (1) un PEG con enlaces hidrolíticamente inestables W en el esqueleto y con grupos reactivos X en los extremos de la cadena, (2) un PEG ramificado o polímero no peptídico relacionado con grupos reactivos Q en los extremos de la cadena y (3) una molécula bioactiva u otra molécula que contiene grupos reactivos Q. Los grupos reactivos X se seleccionan del grupo constituido por succinimidilo (NHS), tal como en -O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS o -O-CO_{2}-NHS y grupos activadores relacionados, que incluyen sulfosuccinimidilo, benzotriazol y p-nitrofenilo. Los grupos reactivos Q típicamente son amina, -NH_{2}.
Se produce una red reticulada que se mantiene unida mediante grupos hidrolíticamente inestables W y grupos T que son hidrolíticamente estables. La hidrólisis de los grupos inestables W libera la molécula bioactiva u otra unida a PEG o un polímero relacionado, usualmente mediante un enlace covalente, que es hidrolíticamente estable.
El grado de ramificación de los polímeros puede variarse en los hidrogeles de esta invención para controlar la resistencia física y compresibilidad de los geles. En general, cuando mayor es el grado de ramificación y más cortas las ramificaciones, mayor es la resistencia de los geles, menores los poros y menor el contenido en agua. La resistencia en este contexto se define como la resistencia a la compresión o alargamiento.
La velocidad de liberación de las moléculas atrapadas en la matriz de hidrogel se controla controlando la velocidad de descomposición hidrolítica del gel. La velocidad de descomposición hidrolítica del gel puede ajustarse controlando el grado de unión de los PEG que forman la matriz de hidrogel. Un PEG de ramificaciones múltiples que tiene 10 ramificaciones o brazos se descompondrá y liberará las moléculas de fármaco más lentamente que un PEG de 3 brazos.
El siguiente PEG se ha preparado con dos enlaces éster hidrolíticamente inestables en su esqueleto:
NHS-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS
El PEG anterior está activado en cada extremo con un resto N-hidroxisuccinimida (NHS) en el que el resto éster de succinimidilo activo es NHS-CO_{2}- y es reactivo con grupos amino. Se produce una red reticulada que se mantiene unida mediante enlaces amida estables y mediante enlaces éster hidrolíticamente inestables cuando la molécula anterior se acopla con una amina de PEG de ramificaciones múltiples y con, por ejemplo, una proteína que contiene grupos amino adicionales. Los enlaces de amida estables se forman a partir de la reacción de éster de NHS activo con amina.
El ejemplo anterior ilustra algunas de las características ventajosas de la invención. Primero, la red reticulada se degrada o se descompone debido a la hidrólisis de los enlaces éster hidrolíticamente inestables (W) del esqueleto de PEG. Segundo, cuando el gel se descompone, libera conjugados de PEG y proteína, potencialmente útiles para la aplicación terapéutica. Tercero, una variación leve del enlace éster proporciona control sobre la velocidad de descomposición hidrolítica.
En el ejemplo anterior, el enlace éster tiene la estructura siguiente:
-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-PEG-
Este grupo éster se hidrolizará con una semivida de 4 días a pH 7 y 37ºC. Sin embargo, si se usa un éster con la siguiente estructura, entonces la semivida de degradación hidrolítica de los enlaces éster es de 43 días a pH 7 y 37ºC.
-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-
\hskip1cm
n = 2
De este modo, controlando la identidad de los átomos adyacentes al enlace éster es posible variar la velocidad de descomposición hidrolítica del gel. Por lo tanto, es posible controlar la velocidad de liberación de los conjugados de PEG y proteína unidos en la matriz. En general, al aumentar el valor de n, que es el número de grupos metileno en la estructura anterior, se disminuye la velocidad de hidrólisis.
De este modo, la invención proporciona, entre otras cosas, hidrogeles de PEG degradables que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en los que la velocidad de hidrólisis de los enlaces inestables puede controlarse para controlar la liberación en el torrente sanguíneo de conjugados de PEG o polímeros no peptídicos relacionados y proteínas u otras moléculas que tienen algún efecto terapéutico.
Lo anterior y otros objetos de la invención y la forma en la que se logran los mismos serán más fácilmente evidentes al considerar la siguiente descripción detallada de la invención tomada conjuntamente con el dibujo que se acompaña, que ilustra una realización ejemplar.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un perfil de liberación de un hidrogel de PEG preparado de acuerdo con la invención de una proteína modelo (FITC-BSA) unida covalentemente a PEG.
Descripción detallada
Los hidrogeles preparados a partir de estructuras poliméricas reticuladas de PEG de la invención pueden usarse en sistemas de administración de fármacos y como apósitos de heridas. Los apósitos de heridas podrían usarse internamente para proporcionar apósitos que se degradan dentro del cuerpo con el tiempo. Los hidrogeles de la invención podrían ser aplicados de forma útil en sistemas de administración de fármacos a quemaduras para aplicar agentes terapéuticos conjugados con polímeros a las quemaduras. Pueden prepararse sistemas de administración de fármacos en los que se controla la velocidad de hidrólisis del hidrogel para proporcionar una liberación controlada de los componentes farmacológicos.
Por "fármaco" se quiere decir cualquier sustancia destinada al diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos y otros animales, o para potenciar en otros aspectos el bienestar físico o mental. La invención podría usarse para la administración de sustancias biológicamente activas que generalmente tienen alguna actividad o función en un organismo viviente o en una sustancia que se extrae de un organismo viviente.
Los términos "grupo", "grupo funcional", "resto", "resto activo", "sitio reactivo" y "radical" son todos sinónimos en algún grado en la técnica química y se usan en la técnica y en la presente memoria para referirse a porciones o unidades diferentes, definibles de una molécula y a las unidades que realizan alguna función o actividad y que son reactivas con otras moléculas o porciones de moléculas.
\newpage
El término "enlace" se usa para referirse a grupos que normalmente se forman como resultado de una reacción química y típicamente son enlaces covalentes. Enlaces hidrolíticamente estables quiere decir que los enlaces son estables en agua y no reaccionan con agua a pHs útiles durante un periodo de tiempo extenso, potencialmente de forma indefinida. Los enlaces hidrolíticamente inestables son los que reaccionan con agua, típicamente provocando la degradación de un hidrogel y la liberación de sustancias atrapadas en la matriz. El enlace se dice que puede sufrir hidrólisis y que es hidrolizable. El tiempo que tarda en degradarse la estructura polimérica reticulada se denomina velocidad de hidrólisis y normalmente se mide en términos de su semivida.
El experto en la técnica debería reconocer que cuando se hace referencia a un resto Z que reacciona con un resto Y, que pueden emplearse reactivos o etapas adicionales de acuerdo con procedimientos y estándares químicos aceptados comúnmente para lograr el enlace W deseado según sea el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para mencionarlas aquí, que podrían usarse y que deberían ser fácilmente aparentes para el experto en la técnica. Por ejemplo, puede esperarse que un experto en la técnica entienda que cuando se hacen reaccionar un alcohol y un ácido carboxílico, el ácido típicamente se convierte en otra forma, el cloruro de ácido, antes de la reacción con el alcohol. En los Ejemplos siguientes se demuestran varios ejemplos.
Debería reconocerse también que, en la preparación de los hidrogeles de la invención, pueden usarse como un ingrediente polímeros no peptídicos ramificados relacionados que no tienen enlaces hidrolíticamente inestables en lugar del polímero PEG ramificado. Estos otros polímeros ramificados incluyen poli(alcohol vinílico) ("PVA"); otros poli(óxidos de alquileno) tales como poli(propilenglicol) ("PPG") y similares; y poli(polioles oxietilados) tales como poli(glicerol oxietilado), poli(sorbitol oxietilado) y poli(glucosa oxietilada) y similares. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloques basados en los monómeros de los polímeros anteriores, de cadena lineal o ramificados, o sustituidos o no sustituidos de forma similar a mPEG y otros PEG monofuncionales con restos en el extremo que tienen un único sitio activo disponible para unirse a un enlace.
Ejemplos específicos de polímeros adicionales adecuados incluyen poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina)
("PAcM") tal como se describe en la solicitud de patente italiana publicada MI-92-A-0002616 presentada el 17 de noviembre de 1992, y poli(vinilpirrolidona) ("PVP"). PVP y poli(oxazolina) son polímeros notorios en la técnica y su preparación y uso en la síntesis que se describe con PEG ramificado debería ser fácilmente aparente para el experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto del polímero y su uso en la preparación de hidrogeles degradables para la liberación de conjugados de PEG y biomoléculas. PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables y su preparación se describen también en una solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación con la presente con nº de serie __________, que se titula "Degradable Poly(ethylene glycol) Hydrogels With Controlled Half-life and Precursors Therefor", que se presentó el 12 de septiembre de 1997 y reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional con el número de serie 60/026.066, que se presentó el 13 de septiembre de 1996, cuyo contenido relacionado con la preparación de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto polimérico se incorpora como referencia en su totalidad.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de derivados de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto y carbonatos activos con NHS en los extremos (NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOO-NHS)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se destiló azeotrópicamente benciloxi-PEG ácido carboximetílico 3400 (3,4 g, 1 mmol, Shearwater Polymers, Huntsville, AL) en tolueno durante dos horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se inyectó una solución de cloruro de tionilo (2 M, 4 ml, 8 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno y la mezcla se agitó en atmósfera de N_{2} hasta la mañana siguiente. El disolvente se condensó mediante evaporación giratoria y el jarabe se secó a vacío durante aproximadamente cuatro horas con P_{2}O_{5} en polvo. Al residuo se añadió cloruro de metileno anhidro (5 ml) y se benciloxi-PEG 3400 (2,55 g, 0,75 mmol) azeotrópicamente desecado en tolueno (20 ml). Después de disolver el benciloxi-PEG cloruro de acilo, se añadió trietilamina destilada recientemente (0,6 ml). La mezcla se agitó hasta la mañana siguiente, la trietilamina se eliminó por filtración y el producto se recolectó por precipitación con éter etílico. Se purificó adicionalmente disolviendo en agua y extrayendo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se condensó a vacío y se precipitó en éter etílico. El precipitado se secó a vacío. La HPLC (GPC) del producto demostró que el 100% del benciloxi-PEG se había convertido en el éster de PEG y aproximadamente quedaba el 15% en peso de ácido de benciloxi-PEG.
La mezcla se purificó cromatográficamente en una columna de intercambio de iones (Sefarosa DEAE de flujo rápido, Pharmacia) para eliminar el ácido de benciloxi-PEG. Se hidrogenolizó éster de \alpha-benciloxi-\omega-benciloxi-PEG 6800 (2 g, 0,59 mmol del grupo final) en 1,4-dioxano (20 ml) con H_{2}(2 atm de presión) y Pd/C (1 g, Pd al 10%) hasta la mañana siguiente. El catalizador se eliminó por filtración y el producto precipitó en etilo, después de que la mayor parte del disolvente se eliminó en un evaporador giratorio, se recogió por filtración éster de \alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG 6800 y se secó a vacío. Rendimiento: 1,5 gramos (75%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Éster de \alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG 6800 (1,5 g, 0,44 mmol del grupo final) se secó azeotrópicamente con 100 ml de acetonitrilo y se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se añadió carbonato de disuccimidilo (DSC) (0,88 mmol, Fluka) y piridina (0,1 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El disolvente se separó a vacío y el jarabe se secó a vacío. El producto se disolvió en 35 ml de cloruro de metileno seco, el sólido insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se lavó con tampón de acetato saturado con cloruro sódico a pH 4,5. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se condensó a vacío y se precipitó en éter etílico. El precipitado se secó con P_{2}O_{5} a vacío. Rendimiento: 1,4 g (93%). RMN (DMSO-d_{6}): (1) producto de benciloxi-PEG ácido propiónico: \delta 3,5 (br m, PEG), 2,55 (t, -OCH_{2}CH_{2}COOPEG-), 4,13 (t, -PEG-COOCH_{2}CH_{2}O-), 4,45
(t, -PEGOCH_{2}CH_{2}OCO-NHS), 2,80 [s, NHS, 4H]; (2) producto de benciloxi-PEG ácido carboximetílico: \delta 3,5 (br m, PEG), 4,14 (s, -OCH_{2}COOPEG-), 4,18 (t, -OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 4,45 (t, -PEGO-CH_{2}CH_{2}OCONHS), 2,81 [s, NHS, 4H].
Ejemplo 2 Síntesis de derivados de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto y ésteres activos con NHS en los extremos (NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-COOHNS)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se destilaron azeotrópicamente PEG difuncional 2000 (2 g, 1 mmol, Shearwater Polymers) y ácido de PEG difuncional 2000 (4 g, 2 mmol, Shearwater Polymers) con 70 ml de tolueno en atmósfera de N_{2}. Después de dos horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 2-etilhexanoato estannoso (200 mg, Sigma Chemical). Después la solución se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Después el disolvente se condensó a vacío y el jarabe se precipitó en 100 ml de éter. El producto se recolectó por filtración, se secó a vacío y se disolvió en solución tampón de acetato sódico a pH 5,0. La solución ligeramente lechosa se centrifugó y la solución transparente superior se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se condensó a vacío y se precipitó en éter. El producto se recolectó por filtración y se secó a vacío. HPLC: producto al 70%, reactivo diácido al 15% y monoácido al 15%. La mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía de intercambio de iones y cromatografía de exclusión molecular. Rendimiento de 3 g (50%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): (1) producto de PEG ácido carboximetílico: \delta 3,5 (br m, PEG), 4,15 (s, -OCH_{2}COOCH_{2}-), 4,18 (t, -OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 3,98 (s, -PEG-OCH_{2}-COOH); (2) producto de PEG ácido propiónico; \delta 3,5 (br m, PEG), 2,55 (t, -PEGOCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}-), 4,13 (t, -OCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 2,43 (t, -PEGOCH_{2}CH_{2}COOH).
En un matraz de fondo redondo, se disolvieron el ácido difuncional que tenía enlaces débiles (obtenido en la etapa anterior) 3 g aproximadamente 1 mmol del grupo final) y N-hidroxisuccinimida (NHS) (126 mg, 1,05 mmol) se disolvieron en 50 ml de cloruro de metileno seco. A esta solución se añadió diciclohexilcarbodiimida (240 mg, 1,15 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno seco. La mezcla se agitó en atmósfera de N_{2} hasta la mañana siguiente. El disolvente se condensó y el jarabe se volvió a disolver en 15 ml de tolueno anhidro. La sal insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se precipitó en 200 ml de éter etílico seco. El precipitado se recolectó por filtración y se secó a vacío. Rendimiento 2,7 g (90%). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (br m, PEG), 2,8 (s, NHS, 4H), 4,6 (s, -PEG-O-CH_{2}-COONHS) o 2,85 (t, -PEG-O-CH_{2}CH_{2}-COONHS).
Ejemplo 3 Cinética de la hidrólisis de los enlaces éster en medio de los derivados de PEG
Para medir con precisión la cinética de la hidrólisis de los enlaces éster, se sintetizó mPEG-O-(CH_{2})_{n}-COO-PEGm soluble en agua, no reticulado como en el Ejemplo 2. La hidrólisis se llevó a cabo en soluciones tampón (0,1 M) a diferentes pHs y temperaturas, y se siguió por HPLC-GPC (Ultrahydrogel® 250, Waters). Las semividas de los enlaces éster se reflejan en la Tabla 1.
TABLA I
1
Ejemplo 4 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación de un hidrogel de PEG hidrolíticamente inestable a partir de amina de PEG ramificada, proteína modelo (FITC-BSA) y derivados de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto y carbonatos activos de NHS en los extremos (NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOONHS)
En un tubo de ensayo, se disolvieron 100 mg (14,7 \mumol) de carbonato activo de PEG difuncional 6800 (NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOONHS, preparado en el Ejemplo 1) en 0,75 ml de tampón (fosfato 0,1 M, a pH 7). A la solución se añadieron 0,15 ml de amina de PEG 10000 de 8 brazos (250 mg/ml) y 0,1 ml de FITC-BSA (10 mg/ml). Después de agitar rápidamente, se dejó reposar y se formó un gel en pocos minutos. Se encontró que 5,5 a 8 era un intervalo de pH adecuado para el tampón.
Ejemplo 5 Preparación de un hidrogel de PEG hidrolíticamente inestable a partir de amina de PEG, proteína modelo y derivados de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el esqueleto y ésteres activos con NHS en los extremos (NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COONHS)
Se disolvieron 100 mg (aproximadamente 16,6 \mumol) de éster activo de PEG difuncional (NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COONHS, preparado en el Ejemplo 2) en 0,75 ml de tampón (fosfato 0,1 M, a pH 7). A la solución se añadieron 0,166 ml de amina de PEG 10000 de 8 brazos (250 mg/ml) y 0,1 ml de FITC-BSA (10 mg/ml). Después de agitar rápidamente, se dejó reposar y se formó un gel en pocos minutos. Se encontró que 5,5 a 8 era un intervalo de pH adecuado para el tampón.
Ejemplo 6 Estudios de liberación de proteínas modelo a partir de hidrogeles hidrolíticamente degradables
Se pesaron todos los discos de hidrogel cargados de proteína y se midieron sus diámetros antes de los estudios de liberación. Después cada disco se sumergió, a t = 0, en tampón de fosfato (0,1 M, a pH 7,0). La cantidad de tampón era más de 50 veces la del peso del gel húmedo. La solución se mantuvo a 37ºC y se agitó suavemente. En un momento predeterminado, se extrajo una pequeña cantidad de solución tampón para determinar la concentración de proteína y se volvió a introducir después de la medición. La concentración de proteína se determinó por medición UV a 495 nm. La Figura 1 muestra algunos perfiles de liberación de PEG-FITC-BSA de los hidrogeles representando unidades en función del tiempo en días de la fracción de moles en el tiempo t divididas entre los moles en el infinito, que se define como la degradación completa del hidrogel.
La invención se ha descrito en realizaciones ejemplo particulares. Sin embargo, no se pretende que la descripción anterior limite la invención a las realizaciones ejemplares y el experto en la técnica reconocerá que pueden realizarse variaciones dentro del alcance de la invención tal como se describe en la memoria descriptiva anterior. La invención incluye todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar incluidos dentro del espíritu y alcance verdaderos de la invención tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

1. Una estructura polimérica reticulada degradable que comprende:
-
enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más poli(etilenglicol)
-
conjugados de dichos poli(etilenglicol) y uno o más agentes bioactivos, y
-
uno o más polímeros no peptídicos seleccionanados del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloque basados en los monómeros de estos polímeros;
y en la que dichos enlaces hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y poli(etilenglicol),
habiéndose formado dicha estructura por la reacción de derivados activos de poli(etilenglicol) con grupos amina sobre los agentes bioactivos y con grupos amina sobre dichos uno o más polímeros no peptídicos.
2. Una estructura polimérica reticulada que contiene segmentos de la fórmula
poli-T-poli-W-PEG-W-poli-T-D
en la que
PEG
es un polietilenglicol ramificado o lineal de peso molecular de 300 a 200.000 dálton;
poli
es un polímero que se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(alcoholes olefínicos) y poli(acriloilmorfolina);
W
es un enlace hidróliticamente inestable que se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido, péptido;
T
es un grupo hidróliticamente estable que se selecciona del grupo constituido por amida, uretano, amina, éter, tioéter y urea; y
D
es una molécula biológicamente activa.
3. La estructura de la reivindicación 1 en la que dichos enlaces hidróliticamente inestables se seleccionan del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido y péptido.
4. La estructura de la reivindicación 1 en la que dicha estructura comprende además enlaces hidrolíticamente estables entre dichos polímeros no peptídicos que se seleccionan del grupo constituido por amida, uretano, amina, éter, tioéter y urea.
5. La estructura de la reivindicación 1 en la que dichos agentes bioactivos se seleccionan del grupo constituido por enzimas, polipéptidos, fármacos, nucleósidos y fosfolípidos.
6. La estructura de la reivindicación 1 en la que dichos polímeros no peptídicos comprenden aminas poliméricas ramificadas.
7. Una estructura polimérica, reticulada químicamente, degradable que comprende conjugados de una molécula biológicamente activa y poli(etilenglicol) ("PEG") que tiene al menos un enlace hidrolíticamente inestable en el esqueleto polimérico de PEG, en la que dicho PEG hidrolíticamente inestable está unido covalentemente a una amina de PEG ramificada y habiéndose reticulado la estructura mediante una reacción de condensación.
8. La estructura de la reivindicación 7 en la que dicha amina de PEG ramificada tiene la fórmula R(CH_{2}-O-PEG-NH_{2})_{p} en la que PEG es poli(etilenglicol), R es un grupo central ramificador que se selecciona del grupo constituido por glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol y trimetilolpropano y p es igual a 3 a 10 e indica el grado de ramificación de dicho polímero de PEG ramificado.
9. La estructura de la reivindicación 7 en la que dicho conjugado de dicha molécula biológicamente activa y dicho PEG hidrolíticamente inestable tiene la estructura X-PEG-W-PEG-T-D, en la que PEG es poli(etilenglicol), D es dicha molécula biológicamente activa, T es un enlace hidrolíticamente estable, W es dicho enlace hidrolíticamente inestable y X es un resto que es reactivo con aminas en dicha amina de PEG ramificada.
\newpage
10. La estructura de la reivindicación 9 en la que X se selecciona del grupo constituido por éster de succinimidilo, sulfosuccinimidilo, benzotriazol y p-nitrofenilo y di(trimetilolpropano).
11. La estructura de la reivindicación 9 en la que W se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótico y péptido.
12. La estructura de la reivindicación 9 en la que X es -O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS, en la que n = 0 a 10.
13. La estructura de la reivindicación 12 en la que la semivida por hidrólisis de dicho enlace hidróliticamente inestable se determina por el valor de n.
14. La estructura de la reivindicación 12 en la que W es un enlace éster -O-(CHR')_{r}-CO_{2}-, en la que r es 1 a 10 y R' es hidrógeno o alquilo.
15. La estructura de la reivindicación 12 en la que T se selecciona del grupo constituido por amida, uretano, amina, tioéter y urea.
16. Un sistema de administración de fármacos que comprende la estructura polimérica de la reivindicación 1.
17. Un procedimiento para preparar una estructura polimérica reticulada por policondensación, estructura que se hidroliza para liberar conjugados de una molécula biológicamente activa con poli(etilenglicol) haciendo reaccionar (1) PEG con enlaces hidrolíticamente débiles en sus esqueletos, (2) aminas poliméricas no peptídicas, ramificadas, y (3) moléculas biológicamente activas para formar la estructura, pudiendo representarse la reacción mediante la siguiente:
X-PEG-W-PEG-X + R(CH_{2}-O-poli-NH_{2})_{p} + D-NH_{2} \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm producto
en la que
X
se selecciona del grupo constituido por éster de succinimidilo, sulfosuccinimidilo, benzotriazol y p-nitrofenilo;
R
es un grupo central ramificador que produce polímeros ramificados poli que se selecciona del grupo constituido por glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano y di(trimetilolpropano);
p
= 3 a 10 y representa el grado de ramificación del polímero ramificado poli;
poli
es un polímero que se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(alcoholes olefínicos) y poli(acriloilmorfolina);
W
es un enlace hidróliticamente inestable que se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido y péptido; y
D
es una molécula biológicamente activa.
18. El procedimiento de la reivindicación 17 en el que X es -O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS o -O-CO_{2}NHS y en el que
n = 1 -10.
19. El procedimiento de la reivindicación 17 en el que W es un enlace éster -O-(CHR')_{r}-CO_{2}, en el que r = 1 a 10, y R' es hidrógeno o alquilo.
20. El procedimiento de la reivindicación 17 en el que las aminas poliméricas no peptídicas ramificadas no tienen enlaces débiles en sus esqueletos.
21. El procedimiento de la reivindicación 17 en el que poli se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico), polioxazolina y poli(acriloilmorfolina).
22. La estructura de la reivindicación 1 en la que dicho agente bioactivo es un agente terapéutico y dicha estructura es un hidrogel para aplicar agentes terapéuticos a heridas y cicatrices.
ES98903543T 1997-11-05 1998-01-23 Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables. Expired - Lifetime ES2219869T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/964,972 US6258351B1 (en) 1996-11-06 1997-11-05 Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
US964972 1997-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2219869T3 ES2219869T3 (es) 2004-12-01
ES2219869T5 true ES2219869T5 (es) 2007-11-01

Family

ID=25509246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98903543T Expired - Lifetime ES2219869T5 (es) 1997-11-05 1998-01-23 Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables.

Country Status (11)

Country Link
US (4) US6258351B1 (es)
EP (1) EP1028753B2 (es)
JP (1) JP3884615B2 (es)
AT (1) ATE263579T1 (es)
AU (1) AU752747B2 (es)
CA (1) CA2304976C (es)
DE (1) DE69823055T3 (es)
DK (1) DK1028753T4 (es)
ES (1) ES2219869T5 (es)
PT (1) PT1028753E (es)
WO (1) WO1999022770A1 (es)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100361933B1 (ko) * 1993-09-08 2003-02-14 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트
US6057287A (en) 1994-01-11 2000-05-02 Dyax Corp. Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
WO1998012274A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Chandrashekar Pathak Methods and devices for preparing protein concentrates
US8003705B2 (en) * 1996-09-23 2011-08-23 Incept Llc Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors
US6258351B1 (en) * 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
EP1061954B1 (en) * 1998-03-12 2004-06-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups
US6514534B1 (en) 1998-08-14 2003-02-04 Incept Llc Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems
US6605294B2 (en) * 1998-08-14 2003-08-12 Incept Llc Methods of using in situ hydration of hydrogel articles for sealing or augmentation of tissue or vessels
US7335220B2 (en) 2004-11-05 2008-02-26 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US6994686B2 (en) * 1998-08-26 2006-02-07 Neomend, Inc. Systems for applying cross-linked mechanical barriers
US6830756B2 (en) 1998-11-06 2004-12-14 Neomend, Inc. Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites
US6899889B1 (en) 1998-11-06 2005-05-31 Neomend, Inc. Biocompatible material composition adaptable to diverse therapeutic indications
WO2000033764A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Pathak Chandrashekhar P Biocompatible crosslinked polymers
US6458953B1 (en) * 1998-12-09 2002-10-01 La Jolla Pharmaceutical Company Valency platform molecules comprising carbamate linkages
DK1181323T3 (da) 1999-02-01 2011-10-17 Eidgenoess Tech Hochschule Biomaterialer dannet med nukleofil additionsreaktion med konjugerede uimættede grupper
US6958212B1 (en) 1999-02-01 2005-10-25 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
EP1183230A1 (en) * 1999-06-08 2002-03-06 La Jolla Pharmaceutical Valency platform molecules comprising aminooxy groups
US7074878B1 (en) * 1999-12-10 2006-07-11 Harris J Milton Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6413507B1 (en) * 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
WO2001074400A1 (fr) * 2000-04-03 2001-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transporteurs et systeme de distribution de medicament les utilisant
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
JP4070605B2 (ja) 2000-10-19 2008-04-02 アイトゲノッシスシェ・テヒニッシュ・ホーホシューレ・ツューリヒ 多官能性自己集成系のためのブロックコポリマー
US7829074B2 (en) 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US7265186B2 (en) * 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
DE60236796D1 (de) 2001-01-30 2010-08-05 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Verzweigte polyalkylenglykole
US6897196B1 (en) * 2001-02-07 2005-05-24 The Regents Of The University Of California pH sensitive lipids based on ortho ester linkers, composition and method
WO2002085419A2 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Bifunctional-modified hydrogels
US20050276858A1 (en) * 2001-04-23 2005-12-15 Kao Weiyuan J Bifunctional-modified hydrogels
DK2423335T3 (da) 2001-06-21 2014-08-18 Dynavax Tech Corp Kimæriske immunmodulatoriske forbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR20110025239A (ko) * 2001-09-28 2011-03-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제
CA2466027C (en) * 2001-11-07 2013-01-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Branched polymers and their conjugates
WO2003070805A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Hydrolytically degradable alkylene oxide based polymers
US20030229333A1 (en) * 2002-02-22 2003-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Methods for treating otic disorders
JP4272537B2 (ja) * 2002-03-13 2009-06-03 北京鍵▲凱▼科技有限公司 Ｙ型分鎖親水性ポリマー誘導体、それらの調製方法、前記誘導体および薬剤分子の結合生成物、ならびに前記結合生成物を含む医薬組成物
MXPA04009194A (es) * 2002-03-22 2005-06-20 Kuros Biosurgery Ag Composicion para aumento en el tejido duro.
US8282912B2 (en) 2002-03-22 2012-10-09 Kuros Biosurgery, AG Compositions for tissue augmentation
WO2003099830A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Neopharm, Inc. Cardiolipin compositions, methods of preparation and use
EA200401565A1 (ru) * 2002-05-24 2005-04-28 Неофарм, Инк. Способ получения кардиолипина или аналога кардиолипина (варианты), способ получения липосомы и композиция кардиолипина для лечения заболеваний (варианты)
US7153829B2 (en) 2002-06-07 2006-12-26 Dyax Corp. Kallikrein-inhibitor therapies
PT2311432E (pt) 2002-06-07 2015-02-09 Dyax Corp Polipeptídeos de domínio kunitz modificado e sua utilização para a redução de isquemia ou aparecimento de uma resposta inflamatória sistémica associada a um procedimento cirúrgico
GB0216780D0 (en) * 2002-07-19 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Methods of particle formation
US20050277611A1 (en) * 2002-10-16 2005-12-15 Neopharm, Inc. Cationic cardiolipin analoges and its use thereof
US20050130892A1 (en) * 2003-03-07 2005-06-16 Xencor, Inc. BAFF variants and methods thereof
US20060014248A1 (en) * 2003-01-06 2006-01-19 Xencor, Inc. TNF super family members with altered immunogenicity
US20050221443A1 (en) * 2003-01-06 2005-10-06 Xencor, Inc. Tumor necrosis factor super family agonists
US7553930B2 (en) * 2003-01-06 2009-06-30 Xencor, Inc. BAFF variants and methods thereof
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20090123367A1 (en) * 2003-03-05 2009-05-14 Delfmems Soluble Glycosaminoglycanases and Methods of Preparing and Using Soluble Glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
DE602004024041D1 (de) * 2003-03-05 2009-12-24 Halozyme Inc Lösliches hyaluronidase-glycoprotein (shasegp), verfahren zu seiner herstellung, verwendungen und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1610825A2 (en) * 2003-03-31 2006-01-04 Xencor, Inc. Methods for rational pegylation of proteins
US7642340B2 (en) 2003-03-31 2010-01-05 Xencor, Inc. PEGylated TNF-α variant proteins
US7610156B2 (en) * 2003-03-31 2009-10-27 Xencor, Inc. Methods for rational pegylation of proteins
US7332477B2 (en) 2003-07-10 2008-02-19 Nitto Denko Corporation Photocleavable DNA transfer agent
WO2005021557A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dyax Corp. Poly-pegylated protease inhibitors
WO2005032597A1 (en) 2003-09-29 2005-04-14 Nitto Denko Corporation Biodegradable polyacetals for in vivo polynucleotide delivery
CA2542353A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Xencor, Inc. Protein based tnf-alpha variants for the treatment of tnf-alpha related disorders
US7786213B2 (en) * 2003-10-15 2010-08-31 The Regents Of The University Of California Biomacromolecule polymer conjugates
US7163677B2 (en) 2003-10-24 2007-01-16 Nitto Denko Corporation Cationic polymers having degradable crosslinks
US20060182692A1 (en) * 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
GB0329654D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Smith & Nephew Tunable segmented polyacetal
US8470315B2 (en) 2004-04-13 2013-06-25 Quintessence Biosciences, Inc. Non-natural ribonuclease conjugates as cytotoxic agents
JP4743714B2 (ja) * 2004-04-16 2011-08-10 独立行政法人科学技術振興機構 Ｐｅｇ−機能性核酸コンジュケート
EP1773936B1 (en) * 2004-06-01 2015-09-02 The Penn State Research Foundation Unagglomerated core/shell nanocomposite particles
US7282584B2 (en) * 2004-06-16 2007-10-16 Straumann Holding Ag Methylene blue
EP1609491B1 (en) * 2004-06-16 2008-02-06 Straumann Holding AG Barrier membrane
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
TW200624464A (en) * 2004-12-31 2006-07-16 Ind Tech Res Inst Amphiphilic block copolymer and pharmaceutical formulation comprising the same
JP2008530305A (ja) * 2005-02-09 2008-08-07 タイコ ヘルスケア グループ エルピー 合成封止剤
US7674452B2 (en) 2005-03-16 2010-03-09 Nitto Denko Corporation Polymer coating of cells
US20060222596A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Trivascular, Inc. Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer
US7517914B2 (en) 2005-04-04 2009-04-14 Boston Scientificscimed, Inc. Controlled degradation materials for therapeutic agent delivery
WO2006105665A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Bioartificial Gel Technologies Inc. Hydrogel composition for modulation of topical inflammatory response
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
US20070015701A1 (en) * 2005-06-01 2007-01-18 Samuel Zalipsky Macromolecular conjugates of bone morphogenetic protein-7
EP2412744B1 (en) 2005-07-18 2014-01-22 Nektar Therapeutics Method for preparing branched functionalised polymers using branched polyol cores
US8309680B2 (en) 2006-02-21 2012-11-13 Nektar Therapeutics Segmented degradable polymers and conjugates made therefrom
US8795709B2 (en) * 2006-03-29 2014-08-05 Incept Llc Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications
EP2023941B1 (en) 2006-04-24 2016-12-21 Incept, LLC Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof
US7872068B2 (en) 2006-05-30 2011-01-18 Incept Llc Materials formable in situ within a medical device
US8840882B2 (en) * 2006-06-23 2014-09-23 Quintessence Biosciences, Inc. Modified ribonucleases
US8298801B2 (en) * 2006-07-17 2012-10-30 Quintessence Biosciences, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer
US20090227689A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
US20090227981A1 (en) * 2007-03-05 2009-09-10 Bennett Steven L Low-Swelling Biocompatible Hydrogels
JP2010523243A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 クロス・バイオサージェリー・アクチェンゲゼルシャフト 高分子組織シーラント
AU2008240418B2 (en) 2007-04-18 2013-08-15 Smith & Nephew Plc Expansion moulding of shape memory polymers
EP2150288B1 (en) 2007-04-19 2011-04-13 Smith & Nephew, Inc. Graft fixation
ATE547129T1 (de) 2007-04-19 2012-03-15 Smith & Nephew Inc Multimodale formgedächtnis-polymere
US20080287633A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Drumheller Paul D Hydrogel Materials
EP2182798B1 (en) 2007-07-16 2020-11-18 Allvivo Vascular, Inc. Antimicrobial constructs
US8067028B2 (en) * 2007-08-13 2011-11-29 Confluent Surgical Inc. Drug delivery device
WO2009026334A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Genzyme Corporation Treatment with kallikrein inhibitors
EP2205271B1 (en) * 2007-10-08 2014-05-21 Quintessence Biosciences, Inc. Compositions and methods for ribonuclease-based therapies
AU2009214615B2 (en) * 2008-02-13 2014-06-12 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Crosslinked polyalkyleneimine hydrogels with tunable degradation rates
TWI395593B (zh) 2008-03-06 2013-05-11 Halozyme Inc 可活化的基質降解酵素之活體內暫時性控制
NZ601248A (en) 2008-04-14 2014-06-27 Halozyme Inc Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
EP2349345B1 (en) * 2008-09-18 2018-05-30 Cristal Delivery B.V. Method for the preparation of a controlled release system
EP2334695B1 (en) 2008-10-01 2015-12-23 Quintessence Biosciences, Inc. Therapeutic ribonucleases
WO2010068432A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Block copolymers and uses thereof
CA2746181C (en) 2008-12-09 2016-03-15 Halozyme, Inc. Extended soluble ph20 polypeptides and uses thereof
AU2010203712A1 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Dyax Corp. Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors
US8409606B2 (en) 2009-02-12 2013-04-02 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
EP2427233B1 (en) 2009-05-04 2016-12-21 Incept Llc Biomaterials for track and puncture closure
CN102655853B (zh) 2009-09-17 2015-07-29 巴克斯特卫生保健有限公司 透明质酸酶和免疫球蛋白的稳定的复合制剂及其使用方法
EP2480256A4 (en) 2009-09-23 2014-06-25 Univ California CHEMICAL AMPLIFICATION RESPONSE STRATEGIES APPLYING TO MEDICAL SCIENCES
LT2521568T (lt) 2010-01-06 2018-12-10 Dyax Corp. Plazmos kalikreiną surišantys baltymai
WO2011106447A1 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Georgia Tech Research Corporation Biodegradable polymeric networks and methods for manufacturing the same
KR20130125753A (ko) 2010-07-20 2013-11-19 할로자임, 아이엔씨 항-히알루로난제 투여와 관련된 유해 부작용의 치료
US8524215B2 (en) * 2010-08-02 2013-09-03 Janssen Biotech, Inc. Absorbable PEG-based hydrogels
US8758778B2 (en) 2010-09-16 2014-06-24 The Regents Of The University Of California Polymeric nano-carriers with a linear dual response mechanism and uses thereof
CN105713092B (zh) 2011-01-06 2019-09-10 戴埃克斯有限公司 血浆前激肽释放酶结合蛋白
US8440309B2 (en) 2011-01-31 2013-05-14 Confluent Surgical, Inc. Crosslinked polymers with the crosslinker as therapeutic for sustained release
EP2907504B1 (en) 2011-02-08 2017-06-28 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
BR112013032265A2 (pt) 2011-06-17 2016-12-20 Halozyme Inc métodos de infusão de insulina subcutânea contínua com uma enzima de degradação do hialuronano
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US20130071394A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 John K. Troyer Compositions and combinations of organophosphorus bioscavengers and hyaluronan-degrading enzymes, and methods of use
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
EA030440B1 (ru) 2011-10-24 2018-08-31 Галозим, Инк. Сопровождающая диагностика для терапии антигиалуронановым агентом и способы ее применения
CN109200013A (zh) 2011-12-05 2019-01-15 因赛普特有限责任公司 医用有机凝胶方法和组合物
ES2749620T3 (es) 2011-12-30 2020-03-23 Halozyme Inc Variantes de polipéptidos de PH20, formulaciones y usos de los mismos
CN108686203A (zh) 2012-04-04 2018-10-23 哈洛齐梅公司 使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法
WO2013154753A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 The Regents Of The University Of California Hydrolytically degradable poly (ethylene glycol) derivatives through introduction of unsaturated methylene ethylene oxide repeat units
CN104768538A (zh) 2012-08-28 2015-07-08 加利福尼亚大学董事会 具有光触发释放机制的聚合物纳米载体
WO2014062856A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
WO2014173759A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Ascendis Pharma A/S Hydrogel-linked prodrugs releasing modified drugs
TW201534726A (zh) 2013-07-03 2015-09-16 Halozyme Inc 熱穩定ｐｈ２０玻尿酸酶變異體及其用途
WO2015013510A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Epfl High aspect ratio nanofibril materials
KR102555955B1 (ko) 2014-03-27 2023-07-18 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3143137A4 (en) 2014-05-14 2017-11-15 Trustees of Dartmouth College Deimmunized lysostaphin and methods of use
ES2727137T3 (es) 2014-08-28 2019-10-14 Halozyme Inc Terapia combinada con una enzima de degradación de hialuronano y un inhibidor de puntos de control inmunitario
PL3207130T3 (pl) 2014-10-14 2020-02-28 Halozyme, Inc. Kompozycje deaminazy adenozyny 2 (ada2), jej warianty i sposoby ich zastosowania
AU2016366557B2 (en) 2015-12-11 2024-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack
CN108525016B (zh) * 2017-03-01 2020-09-22 中国科学院化学研究所 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用
CN108659227B (zh) * 2017-03-30 2020-11-06 北京键凯科技股份有限公司 一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法
WO2018177055A1 (zh) * 2017-03-30 2018-10-04 北京键凯科技股份有限公司 一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法
SG11201912071QA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Catalyst Biosciences Inc Modified membrane type serine protease 1 (mtsp-1) polypeptides and methods of use
WO2019050977A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Torque Therapeutics, Inc. REVERSIBLE LINKS AND THEIR USE
US11173212B2 (en) * 2017-09-28 2021-11-16 Indian Institute Of Science Education And Research Supramolecular protein assemblies with advanced functions and synthesis thereof
US10980913B2 (en) 2018-03-05 2021-04-20 Ethicon Llc Sealant foam compositions for lung applications
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US11613744B2 (en) 2018-12-28 2023-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified urokinase-type plasminogen activator polypeptides and methods of use
PE20211664A1 (es) 2018-12-28 2021-08-26 Catalyst Biosciences Inc Polipeptidos de activador de plasminogeno, tipo urocinasa, modificados y metodos de uso
WO2023049774A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 University Of Washington Genetically encoded and exogenously triggered protein-protein ligation

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149006A (en) 1963-01-31 1964-09-15 William T Abel Prevention of embrittlement of metals
US3419006A (en) 1966-08-08 1968-12-31 Union Carbide Corp Novel dressing and use thereof
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US3963805A (en) 1974-10-30 1976-06-15 Union Carbide Corporation Water swellable poly(alkylene oxide)
ATE14979T1 (de) 1979-03-21 1985-09-15 Nat Res Dev Zusammensetzung mit geregelter wirkstofffreigabe und verfahren zu ihrer herstellung.
JPS585320A (ja) 1981-07-01 1983-01-12 Toray Ind Inc グラフト共重合体
CA1191006A (en) 1982-01-14 1985-07-30 Sekisui Kaseihin Kogyo Kabushiki Kaisha Sheet for forming sleeve and process for producing the same
GB2161488B (en) † 1983-12-09 1987-10-28 Nat Res Dev Polymeric materials
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
WO1992000748A1 (en) 1990-07-06 1992-01-23 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
IE912365A1 (en) 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
US5410016A (en) 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
BR9306038A (pt) † 1992-02-28 1998-01-13 Univ Texas Hidrogéis biodegradáveis fotopolimerizáveis como materiais de contato de tecidos e condutores de liberação controlada
WO1993024476A1 (en) 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
AU4899093A (en) 1992-10-13 1994-04-28 Pacesetter Ab Compound and method of applying anti-fouling coatings on medical devices
US5321095A (en) * 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5618528A (en) * 1994-02-28 1997-04-08 Sterling Winthrop Inc. Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units
US5730968A (en) * 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
CA2192708A1 (en) 1994-06-17 1995-12-28 Kenneth J. Himmelstein In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5648088A (en) 1995-03-06 1997-07-15 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amide groups
US5597579A (en) 1995-03-06 1997-01-28 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaamides
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) * 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
PT2111876E (pt) 1995-12-18 2011-12-23 Angiodevice Internat Gmbh Composições de polímero reticulado e seus métodos de utilização
US5610241A (en) * 1996-05-07 1997-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Reactive graft polymer with biodegradable polymer backbone and method for preparing reactive biodegradable polymers
US20020064546A1 (en) 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
US6258351B1 (en) 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
ATE255422T1 (de) 1998-01-07 2003-12-15 Debio Rech Pharma Sa Abbaubare, heterobifunktionelle polyethylenglykolacrylate, sowie damit herstellbare gele und konjugate
US6284832B1 (en) † 1998-10-23 2001-09-04 Pirelli Cables And Systems, Llc Crosslinked conducting polymer composite materials and method of making same
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
ES2219869T3 (es) 2004-12-01
EP1028753B2 (en) 2007-03-07
DE69823055D1 (de) 2004-05-13
US6432397B1 (en) 2002-08-13
CA2304976A1 (en) 1999-05-14
EP1028753B1 (en) 2004-04-07
JP2001523637A (ja) 2001-11-27
AU752747B2 (en) 2002-09-26
US7018624B2 (en) 2006-03-28
DK1028753T4 (da) 2007-06-25
DE69823055T3 (de) 2007-09-20
JP3884615B2 (ja) 2007-02-21
US6558658B2 (en) 2003-05-06
AU6029198A (en) 1999-05-24
CA2304976C (en) 2005-09-20
EP1028753A1 (en) 2000-08-23
US20020032281A1 (en) 2002-03-14
ATE263579T1 (de) 2004-04-15
WO1999022770A1 (en) 1999-05-14
DE69823055T2 (de) 2005-03-03
PT1028753E (pt) 2004-08-31
US6258351B1 (en) 2001-07-10
DK1028753T3 (da) 2004-08-09
US20030202955A1 (en) 2003-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2219869T5 (es) Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables.
ES2281925T3 (es) Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores de los mismos.
ES2211033T3 (es) Acrilatos de polietilenglicol heterobifuncionales degradables y geles y conjugados derivados de dichos acrilatos.
KR20020074461A (ko) 가수분해 가능한 폴리(에틸렌 글리콜) 카르바메이트 유도체
AU2002328388B2 (en) Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor