ES2219869T5 - Liberacion de moleculas conjugadas con poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables. - Google Patents
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Abstract
Una estructura polimérica reticulada degradable que comprende enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más polímeros no peptídicos y conjugados de dichos polímeros no peptídicos y uno o más agentes bioactivos, en la que dicha estructura se ha reticulado en ausencia de polimerización con radicales libres; en la que dichos polímeros no peptídicos se seleccionan del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloques basados en los monómeros de estos polímeros; y en la que dichos enlaces hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y dichos polímeros no peptídicos.
Description
Liberación de moléculas conjugadas con
poli(etilenglicol) de hidrogeles degradables.
Esta invención se refiere a redes de hidrogel
reticuladas que incluyen el polímero hidrófilo
poli(etilenglicol).
La unión química del polímero hidrófilo
poli(etilenglicol) (PEG), también conocido como poli(óxido de
etileno) (PEO), a moléculas y superficies es de gran utilidad en
biotecnología. En su forma más común, PEG es un polímero lineal que
termina en cada extremo con grupos hidroxilo:
HO-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
Este polímero puede representarse de forma breve
como HO-PEG-OH donde se entiende que
el símbolo -PEG- representa la siguiente unidad estructural:
-CH_{2}CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-
De forma típica, n varía en el intervalo desde
aproximadamente 10 a aproximadamente 2000.
PEG se usa comúnmente en forma de
metoxi-PEG-OH, o mPEG de forma
abreviada, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente
inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxilo que puede
someterse fácilmente a modificación química.
CH_{3}-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH
\
mPEG
PEG también se usa comúnmente en formas
ramificadas que pueden prepararse mediante la adición de óxido de
etileno a varios polioles, tales como glicerol, pentaeritritol y
sorbitol. Por ejemplo, a continuación se muestra el PEG ramificado
de cuatro brazos preparado a partir de pentaeritritol:
C(CH_{2}-OH)_{4} +
n \ C_{2}H_{4}O \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm
C[CH_{2}O-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-CH_{2}CH_{2}-OH]_{4}
Los PEG ramificados pueden representarse de
forma general como R(-PEG-OH)_{n} donde R
representa la molécula "núcleo" central, tal como glicerol o
pentaeritritol y n representa el número de brazos.
PEG es un polímero muy usado que tiene las
propiedades de solubilidad en agua y en muchos disolventes
orgánicos, ausencia de toxicidad y ausencia de capacidad
inmunógena. Un uso de PEG es el de unir covalentemente el polímero
a moléculas insolubles para formar el "conjugado" soluble
resultante de PEG y molécula. Por ejemplo, Greenwald, Pendrl y
Bolikal en J. Org. Chem., 60, 331-336 (1995)
han demostrado que el fármaco taxol insoluble en agua, cuando se
acopla a PEG, se vuelve hidrosoluble.
Davis y cols. en la patente de Estados Unidos nº
4.179.337 describen proteínas acopladas a PEG y que tienen una
semivida en la circulación sanguínea mejorada debido a una velocidad
reducida del aclaramiento renal y una capacidad inmunógena
reducida. La carencia de toxicidad del polímero y su rápido
aclaramiento del cuerpo son características ventajosas para
aplicaciones farmacéuticas. Estas aplicaciones y muchas referencias
destacadas se describen en el libro de Harris (J. M. Harris,
Editor, "Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene
Glycol Chemistry", Plenum, Nueva York, 1992).
Para acoplar PEG a una molécula tal como una
proteína, es necesario usar un "derivado activado" del PEG que
tenga un grupo funcional en el extremo adecuado para reaccionar con
algún grupo de la superficie o en la proteína (tal como un grupo
amino). Entre los muchos derivados activados útiles de PEG está el
"éster activo" de succinimidilo de PEG carboximetilado tal
como describen K. Iwasaki e Y Iwashita en la patente de Estados
Unidos nº 4.670.417. Estas reacciones químicas se ilustran con el
éster activo que reacciona con los grupos amino de una proteína (el
grupo succinimidilo se representa como NHS y la proteína se
representa como PRO-NH_{2}):
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS
+ PRO-NH_{2} \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NH-PRO
"Ésteres activos" de succinimidilo, tales
como
PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS,
son formas que se usan comúnmente de ácidos carboxílicos activados,
y se preparan haciendo reaccionar ácidos carboxílicos con
N-hidroxisuccinimida.
\newpage
En la técnica han surgido problemas. Algunos de
los grupos funcionales que se han usado para activar PEG pueden dar
como resultado residuos tóxicos o indeseables en otros aspectos
cuando se usan para la administración de fármacos in vivo.
Algunos de los enlaces que se han diseñado para unir grupos
funcionales a PEG pueden dar como resultado una respuesta
inmunitaria indeseada. Algunos de los grupos funcionales no tienen
una selectividad suficiente o apropiada en otros aspectos para
reaccionar con grupos particulares de las proteínas y pueden tender
a desactivar las proteínas.
Los hidrogeles de PEG, que son geles hinchados
con agua, se han usado para recubrimiento de heridas y
administración de fármacos. Los hidrogeles de PEG se preparan
incorporando el polímero soluble, hidrófilo en una red o matriz
reticulada químicamente de forma que la adición de agua produce un
gel insoluble hinchado. Las sustancias útiles como fármacos
típicamente no están unidas covalentemente al hidrogel de PEG para
la administración in vivo. En vez de esto, las sustancias
quedan atrapadas en la matriz reticulada y pasan a través de los
intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en
el cuerpo indefinidamente y el control de la liberación del fármaco
puede ser algo impreciso.
Una estrategia para preparar estos hidrogeles se
describe en la patente de Estados Unidos nº 4.894.238 de Embrey y
Graham, en la que los extremos del polímero lineal se conectan
mediante varios enlaces químicos fuertes y no degradables. Por
ejemplo, el PEG lineal puede incorporarse a una red reticulada
mediante reacción con un triol y un diisocianato para formar
enlaces de uretano hidrolíticamente estables ("no
degradables").
Una estrategia relacionada para la preparación
de hidrogeles de PEG no degradables ha sido demostrada por Gayet y
Fortler en J. Controlled Release, 38, 177-184
(1996) en la que PEG lineal se activaba en forma del
p-nitrofenilcarbonato y se reticulaza mediante
reacción con una proteína, albúmina de suero bovina. Los enlaces
formados son grupos de uretano hidrolíticamente estables.
N. S. Chu en la patente de Estados Unidos nº
3.963.805 describe que se han preparado redes de PEG no degradables
mediante enmarañamiento aleatorio de cadenas de PEG con otros
polímeros formados mediante el uso de iniciadores con radicales
libres mezclados con monómeros multifuncionales. P. A. King en la
patente de Estados Unidos nº 3.149.006 describe la preparación de
hidrogeles de PEG no degradables mediante entrecruzamiento inducido
por radicación de PEG de elevado peso molecular.
Nagaoka y cols. en la patente de Estados Unidos
nº 4.424.311 describen hidrogeles de PEG preparados mediante
copolimerización de metacrilato de PEG con otros comonómeros tales
como metacrilato de metilo. Esta polimerización con vinilo
producirá un esqueleto de polietileno con PEG unido. El comonómero
de metacrilato de metilo se añade para proporcionar al gel
resistencia física adicional.
Sawhney, Pathak y Hubbell en
Macromolecules, 26, 581 (1993) describen la preparación de
copolímeros de bloque de poliglicolida o polilactida y PEG que
terminan en grupos acrilato, tal como se muestra a continuación:
CH_{2}=CH-CO-(O-CH_{2}-CO)_{n}-PEG-(O-CH_{2}-CO)_{n}-O-CO-CH=CH_{2}
En la fórmula anterior, los bloques de glicolida
son las unidades -O-CH_{2}-CO-; la
adición de un grupo metilo al metileno proporciona un bloque de
lactida; n puede ser múltiplos de 2. La polimerización con vinilo
de los grupos acrilato produce un gel insoluble, reticulado con un
esqueleto de polietileno. Los segmentos de polilactida o
poliglicolida del esqueleto polimérico, que son grupos éster, son
susceptibles a la descomposición hidrolítica, con el resultado de
que el gel reticulado sufre una lenta degradación y disolución.
En el hidrogel se introducen elementos
sustanciales distintos de PEG. Los elementos distintos de PEG
tienden a introducir complejidad en el hidrogel y la degradación y
disolución de la matriz puede dar como resultado que se liberen
componentes indeseables o tóxicos al torrente sanguíneo cuando se
usan los hidrogeles in vivo para la administración de
fármacos.
Sería deseable proporcionar hidrogeles de PEG
alternativos que sean adecuados para la administración de fármacos
y que tengan propiedades únicas que pudieran potenciar los sistemas
de administración de fármacos.
La invención proporciona estructuras poliméricas
reticuladas degradables que comprenden
- -
- enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más poli(etilenglicol)
- -
- conjugados de dichos poli(etilenglicol) y uno o más agentes bioactivos, y
- -
- uno o más polímeros no peptídicos seleccionanados del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloque basados en los monómeros de estos polímeros;
y en las que dichos enlaces
hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para
liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y
poli(etilenglicol), en las que dicha estructura se forma por
la reacción de derivados activos de poli(etilenglicol) con
grupos amina sobre los agentes bioactivos y con grupos amina sobre
dichos uno o más polímeros no peptídicos. De esta forma la invención
proporciona la liberación controlada de conjugados de PEG y
diversas moléculas, que incluyen, por ejemplo, conjugados de PEG y
enzimas, polipéptidos, fármacos, nucleósidos, fosfolípidos y otras
sustancias bioactivas. La invención proporciona también
procedimientos para preparar los
hidrogeles.
Los hidrogeles de la invención se forman
mediante reacción de derivados activos de poli(etilenglicol)
con los grupos amina de la sustancia bioactiva u otra molécula y
con los grupos amina en otras moléculas de poli(etilenglicol)
o polímeros no peptídicos similares relacionados que típicamente no
contienen enlaces hidrolíticamente inestables. Las moléculas de
poli(etilenglicol) que contienen enlaces débiles en sus
esqueletos permiten la degradación hidrolítica de las
reticulaciones de la matriz del polímero y la liberación de la
sustancia bioactiva con el otro poli(etilenglicol) o
polímero no peptídico relacionado unido. La degradación del gel
in vivo libera conjugados de PEG/moléculas en el torrente
sanguíneo y produce fragmentos de polímero sustancialmente no
tóxicos que típicamente se eliminan del cuerpo. La variación de los
átomos en torno a los enlaces hidrolíticamente inestables puede
proporcionar un control preciso de la velocidad de descomposición
hidrolítica y de la liberación del conjugado.
Ejemplos de enlaces hidrolíticamente inestables
en el esqueleto polimérico de PEG incluyen éster carboxilato, éster
fosfato, acetales, iminas, ortoésteres, péptidos, anhídridos,
cetales y oligonucleótidos. Estos enlaces débiles se forman
mediante reacción de dos PEG que tienen diferentes grupos en los
extremos tal como se ilustra a continuación:
-PEG-Z
+ Y-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm
-PEG-W-PEG-
En la ilustración anterior, -W- representa el
enlace débil hidrolíticamente inestable. Z- e Y- representan grupos
que se localizan en los extremos de la molécula de PEG que son
capaces de reaccionar los unos con los otros para formar enlaces
débiles -W-. Ejemplos de pares de grupos Z e Y que reaccionan para
formar enlaces hidrolíticamente inestables W incluyen pares que se
seleccionan del grupo constituido por alcohol y ácido carboxílico
que reaccionan para formar ésteres de carboxilato, amina y aldehído
que reaccionan para formar iminas, hidrazida y aldehído que
reaccionan para formar hidrozonas, alcohol y fosfato que reaccionan
para formar éster fosfato, aldehído y alcohol que reaccionan para
formar acetales, alcoholes y formiato que reaccionan para formar
ortoésteres, péptidos formados mediante la reacción de amina de PEG
con PEG-péptido que termina en carboxilo para
formar un enlace peptídico nuevo, péptidos formados mediante
reacción de ácido carboxílico de PEG con
PEG-péptido que termina en amina para formar un
enlace peptídico nuevo y oligonucleótidos que se forman mediante
reacción de fosforamidita de PEG con un oligonucleótido de PEG que
termina en 5'-hidroxilo.
Por ejemplo, pueden usarse los siguientes pares
de grupos Z e Y para formar algunos de los grupos W que se
describen anteriormente:
- -PEG-CO_{2}H + HO-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CO_{2}-PEG-
- éster
- -PEG-OPO_{3}H_{2} + HO-PEG \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-OPO_{3}(H)-PEG-
- éster fosfato
- -PEG-CHO + (HO-PEG)_{2}- \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CH(O-PEG)_{2}-
- acetal
- -PEG-CHO + NH_{2}-PEG- \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm -PEG-CH=N-PEG
- imina
Los geles de hidrogeles de PEG se preparan
mezclando tres ingredientes: (1) un PEG con enlaces hidrolíticamente
inestables W en el esqueleto y con grupos reactivos X en los
extremos de la cadena, (2) un PEG ramificado o polímero no
peptídico relacionado con grupos reactivos Q en los extremos de la
cadena y (3) una molécula bioactiva u otra molécula que contiene
grupos reactivos Q. Los grupos reactivos X se seleccionan del grupo
constituido por succinimidilo (NHS), tal como en
-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS
o -O-CO_{2}-NHS y grupos
activadores relacionados, que incluyen sulfosuccinimidilo,
benzotriazol y p-nitrofenilo. Los grupos reactivos
Q típicamente son amina, -NH_{2}.
Se produce una red reticulada que se mantiene
unida mediante grupos hidrolíticamente inestables W y grupos T que
son hidrolíticamente estables. La hidrólisis de los grupos
inestables W libera la molécula bioactiva u otra unida a PEG o un
polímero relacionado, usualmente mediante un enlace covalente, que
es hidrolíticamente estable.
El grado de ramificación de los polímeros puede
variarse en los hidrogeles de esta invención para controlar la
resistencia física y compresibilidad de los geles. En general,
cuando mayor es el grado de ramificación y más cortas las
ramificaciones, mayor es la resistencia de los geles, menores los
poros y menor el contenido en agua. La resistencia en este contexto
se define como la resistencia a la compresión o alargamiento.
La velocidad de liberación de las moléculas
atrapadas en la matriz de hidrogel se controla controlando la
velocidad de descomposición hidrolítica del gel. La velocidad de
descomposición hidrolítica del gel puede ajustarse controlando el
grado de unión de los PEG que forman la matriz de hidrogel. Un PEG
de ramificaciones múltiples que tiene 10 ramificaciones o brazos se
descompondrá y liberará las moléculas de fármaco más lentamente que
un PEG de 3 brazos.
El siguiente PEG se ha preparado con dos enlaces
éster hidrolíticamente inestables en su esqueleto:
NHS-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-NHS
El PEG anterior está activado en cada extremo
con un resto N-hidroxisuccinimida (NHS) en el que el
resto éster de succinimidilo activo es
NHS-CO_{2}- y es reactivo con grupos amino. Se
produce una red reticulada que se mantiene unida mediante enlaces
amida estables y mediante enlaces éster hidrolíticamente inestables
cuando la molécula anterior se acopla con una amina de PEG de
ramificaciones múltiples y con, por ejemplo, una proteína que
contiene grupos amino adicionales. Los enlaces de amida estables se
forman a partir de la reacción de éster de NHS activo con
amina.
El ejemplo anterior ilustra algunas de las
características ventajosas de la invención. Primero, la red
reticulada se degrada o se descompone debido a la hidrólisis de los
enlaces éster hidrolíticamente inestables (W) del esqueleto de PEG.
Segundo, cuando el gel se descompone, libera conjugados de PEG y
proteína, potencialmente útiles para la aplicación terapéutica.
Tercero, una variación leve del enlace éster proporciona control
sobre la velocidad de descomposición hidrolítica.
En el ejemplo anterior, el enlace éster tiene la
estructura siguiente:
-PEG-O-CH_{2}-CO_{2}-PEG-
Este grupo éster se hidrolizará con una semivida
de 4 días a pH 7 y 37ºC. Sin embargo, si se usa un éster con la
siguiente estructura, entonces la semivida de degradación
hidrolítica de los enlaces éster es de 43 días a pH 7 y 37ºC.
-PEG-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-
\hskip1cmn = 2
De este modo, controlando la identidad de los
átomos adyacentes al enlace éster es posible variar la velocidad de
descomposición hidrolítica del gel. Por lo tanto, es posible
controlar la velocidad de liberación de los conjugados de PEG y
proteína unidos en la matriz. En general, al aumentar el valor de n,
que es el número de grupos metileno en la estructura anterior, se
disminuye la velocidad de hidrólisis.
De este modo, la invención proporciona, entre
otras cosas, hidrogeles de PEG degradables que tienen enlaces
hidrolíticamente inestables en los que la velocidad de hidrólisis de
los enlaces inestables puede controlarse para controlar la
liberación en el torrente sanguíneo de conjugados de PEG o polímeros
no peptídicos relacionados y proteínas u otras moléculas que tienen
algún efecto terapéutico.
Lo anterior y otros objetos de la invención y la
forma en la que se logran los mismos serán más fácilmente evidentes
al considerar la siguiente descripción detallada de la invención
tomada conjuntamente con el dibujo que se acompaña, que ilustra una
realización ejemplar.
La Figura 1 es un perfil de liberación de un
hidrogel de PEG preparado de acuerdo con la invención de una
proteína modelo (FITC-BSA) unida covalentemente a
PEG.
Los hidrogeles preparados a partir de
estructuras poliméricas reticuladas de PEG de la invención pueden
usarse en sistemas de administración de fármacos y como apósitos de
heridas. Los apósitos de heridas podrían usarse internamente para
proporcionar apósitos que se degradan dentro del cuerpo con el
tiempo. Los hidrogeles de la invención podrían ser aplicados de
forma útil en sistemas de administración de fármacos a quemaduras
para aplicar agentes terapéuticos conjugados con polímeros a las
quemaduras. Pueden prepararse sistemas de administración de
fármacos en los que se controla la velocidad de hidrólisis del
hidrogel para proporcionar una liberación controlada de los
componentes farmacológicos.
Por "fármaco" se quiere decir cualquier
sustancia destinada al diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o
prevención de enfermedades en seres humanos y otros animales, o para
potenciar en otros aspectos el bienestar físico o mental. La
invención podría usarse para la administración de sustancias
biológicamente activas que generalmente tienen alguna actividad o
función en un organismo viviente o en una sustancia que se extrae de
un organismo viviente.
Los términos "grupo", "grupo
funcional", "resto", "resto activo", "sitio
reactivo" y "radical" son todos sinónimos en algún grado en
la técnica química y se usan en la técnica y en la presente memoria
para referirse a porciones o unidades diferentes, definibles de una
molécula y a las unidades que realizan alguna función o actividad y
que son reactivas con otras moléculas o porciones de moléculas.
\newpage
El término "enlace" se usa para referirse a
grupos que normalmente se forman como resultado de una reacción
química y típicamente son enlaces covalentes. Enlaces
hidrolíticamente estables quiere decir que los enlaces son estables
en agua y no reaccionan con agua a pHs útiles durante un periodo de
tiempo extenso, potencialmente de forma indefinida. Los enlaces
hidrolíticamente inestables son los que reaccionan con agua,
típicamente provocando la degradación de un hidrogel y la
liberación de sustancias atrapadas en la matriz. El enlace se dice
que puede sufrir hidrólisis y que es hidrolizable. El tiempo que
tarda en degradarse la estructura polimérica reticulada se denomina
velocidad de hidrólisis y normalmente se mide en términos de su
semivida.
El experto en la técnica debería reconocer que
cuando se hace referencia a un resto Z que reacciona con un resto
Y, que pueden emplearse reactivos o etapas adicionales de acuerdo
con procedimientos y estándares químicos aceptados comúnmente para
lograr el enlace W deseado según sea el caso. Hay muchas rutas
posibles, demasiado numerosas para mencionarlas aquí, que podrían
usarse y que deberían ser fácilmente aparentes para el experto en
la técnica. Por ejemplo, puede esperarse que un experto en la
técnica entienda que cuando se hacen reaccionar un alcohol y un
ácido carboxílico, el ácido típicamente se convierte en otra forma,
el cloruro de ácido, antes de la reacción con el alcohol. En los
Ejemplos siguientes se demuestran varios ejemplos.
Debería reconocerse también que, en la
preparación de los hidrogeles de la invención, pueden usarse como un
ingrediente polímeros no peptídicos ramificados relacionados que no
tienen enlaces hidrolíticamente inestables en lugar del polímero
PEG ramificado. Estos otros polímeros ramificados incluyen
poli(alcohol vinílico) ("PVA"); otros poli(óxidos de
alquileno) tales como poli(propilenglicol) ("PPG") y
similares; y poli(polioles oxietilados) tales como
poli(glicerol oxietilado), poli(sorbitol oxietilado) y
poli(glucosa oxietilada) y similares. Los polímeros pueden
ser homopolímeros o copolímeros y terpolímeros aleatorios o de
bloques basados en los monómeros de los polímeros anteriores, de
cadena lineal o ramificados, o sustituidos o no sustituidos de forma
similar a mPEG y otros PEG monofuncionales con restos en el extremo
que tienen un único sitio activo disponible para unirse a un
enlace.
Ejemplos específicos de polímeros adicionales
adecuados incluyen poli(oxazolina),
poli(acriloilmorfolina)
("PAcM") tal como se describe en la solicitud de patente italiana publicada MI-92-A-0002616 presentada el 17 de noviembre de 1992, y poli(vinilpirrolidona) ("PVP"). PVP y poli(oxazolina) son polímeros notorios en la técnica y su preparación y uso en la síntesis que se describe con PEG ramificado debería ser fácilmente aparente para el experto en la técnica.
("PAcM") tal como se describe en la solicitud de patente italiana publicada MI-92-A-0002616 presentada el 17 de noviembre de 1992, y poli(vinilpirrolidona) ("PVP"). PVP y poli(oxazolina) son polímeros notorios en la técnica y su preparación y uso en la síntesis que se describe con PEG ramificado debería ser fácilmente aparente para el experto en la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables en el
esqueleto del polímero y su uso en la preparación de hidrogeles
degradables para la liberación de conjugados de PEG y biomoléculas.
PEG que tienen enlaces hidrolíticamente inestables y su preparación
se describen también en una solicitud de patente de Estados Unidos
en tramitación con la presente con nº de serie __________, que se
titula "Degradable Poly(ethylene glycol) Hydrogels With
Controlled Half-life and Precursors Therefor",
que se presentó el 12 de septiembre de 1997 y reivindica la
prioridad de la solicitud de patente provisional con el número de
serie 60/026.066, que se presentó el 13 de septiembre de 1996, cuyo
contenido relacionado con la preparación de PEG que tienen enlaces
hidrolíticamente inestables en el esqueleto polimérico se incorpora
como referencia en su totalidad.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
destiló azeotrópicamente benciloxi-PEG ácido
carboximetílico 3400 (3,4 g, 1 mmol, Shearwater Polymers,
Huntsville, AL) en tolueno durante dos horas y después se enfrió a
temperatura ambiente. Se inyectó una solución de cloruro de tionilo
(2 M, 4 ml, 8 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno y la mezcla se
agitó en atmósfera de N_{2} hasta la mañana siguiente. El
disolvente se condensó mediante evaporación giratoria y el jarabe
se secó a vacío durante aproximadamente cuatro horas con
P_{2}O_{5} en polvo. Al residuo se añadió cloruro de metileno
anhidro (5 ml) y se benciloxi-PEG 3400 (2,55 g, 0,75
mmol) azeotrópicamente desecado en tolueno (20 ml). Después de
disolver el benciloxi-PEG cloruro de acilo, se
añadió trietilamina destilada recientemente (0,6 ml). La mezcla se
agitó hasta la mañana siguiente, la trietilamina se eliminó por
filtración y el producto se recolectó por precipitación con éter
etílico. Se purificó adicionalmente disolviendo en agua y
extrayendo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se condensó a vacío y se precipitó en éter
etílico. El precipitado se secó a vacío. La HPLC (GPC) del producto
demostró que el 100% del benciloxi-PEG se había
convertido en el éster de PEG y aproximadamente quedaba el 15% en
peso de ácido de benciloxi-PEG.
La mezcla se purificó cromatográficamente en una
columna de intercambio de iones (Sefarosa DEAE de flujo rápido,
Pharmacia) para eliminar el ácido de benciloxi-PEG.
Se hidrogenolizó éster de
\alpha-benciloxi-\omega-benciloxi-PEG
6800 (2 g, 0,59 mmol del grupo final) en
1,4-dioxano (20 ml) con H_{2}(2 atm de
presión) y Pd/C (1 g, Pd al 10%) hasta la mañana siguiente. El
catalizador se eliminó por filtración y el producto precipitó en
etilo, después de que la mayor parte del disolvente se eliminó en
un evaporador giratorio, se recogió por filtración éster de
\alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG
6800 y se secó a vacío. Rendimiento: 1,5 gramos (75%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Éster de
\alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-PEG
6800 (1,5 g, 0,44 mmol del grupo final) se secó azeotrópicamente
con 100 ml de acetonitrilo y se enfrió a temperatura ambiente. A
esta solución se añadió carbonato de disuccimidilo (DSC) (0,88
mmol, Fluka) y piridina (0,1 ml), y la solución se agitó a
temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El disolvente se
separó a vacío y el jarabe se secó a vacío. El producto se disolvió
en 35 ml de cloruro de metileno seco, el sólido insoluble se
eliminó por filtración y el filtrado se lavó con tampón de acetato
saturado con cloruro sódico a pH 4,5. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se condensó a vacío y se precipitó en éter
etílico. El precipitado se secó con P_{2}O_{5} a vacío.
Rendimiento: 1,4 g (93%). RMN (DMSO-d_{6}): (1)
producto de benciloxi-PEG ácido propiónico: \delta
3,5 (br m, PEG), 2,55 (t, -OCH_{2}CH_{2}COOPEG-), 4,13
(t, -PEG-COOCH_{2}CH_{2}O-), 4,45
(t, -PEGOCH_{2}CH_{2}OCO-NHS), 2,80 [s, NHS, 4H]; (2) producto de benciloxi-PEG ácido carboximetílico: \delta 3,5 (br m, PEG), 4,14 (s, -OCH_{2}COOPEG-), 4,18 (t, -OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 4,45 (t, -PEGO-CH_{2}CH_{2}OCONHS), 2,81 [s, NHS, 4H].
(t, -PEGOCH_{2}CH_{2}OCO-NHS), 2,80 [s, NHS, 4H]; (2) producto de benciloxi-PEG ácido carboximetílico: \delta 3,5 (br m, PEG), 4,14 (s, -OCH_{2}COOPEG-), 4,18 (t, -OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 4,45 (t, -PEGO-CH_{2}CH_{2}OCONHS), 2,81 [s, NHS, 4H].
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se
destilaron azeotrópicamente PEG difuncional 2000 (2 g, 1 mmol,
Shearwater Polymers) y ácido de PEG difuncional 2000 (4 g, 2 mmol,
Shearwater Polymers) con 70 ml de tolueno en atmósfera de N_{2}.
Después de dos horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y
se añadió 2-etilhexanoato estannoso (200 mg, Sigma
Chemical). Después la solución se sometió a reflujo en atmósfera de
N_{2} durante 24 horas. Después el disolvente se condensó a vacío
y el jarabe se precipitó en 100 ml de éter. El producto se
recolectó por filtración, se secó a vacío y se disolvió en solución
tampón de acetato sódico a pH 5,0. La solución ligeramente lechosa
se centrifugó y la solución transparente superior se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, se condensó a vacío y se
precipitó en éter. El producto se recolectó por filtración y se secó
a vacío. HPLC: producto al 70%, reactivo diácido al 15% y monoácido
al 15%. La mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía
de intercambio de iones y cromatografía de exclusión molecular.
Rendimiento de 3 g (50%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): (1) producto de PEG ácido
carboximetílico: \delta 3,5 (br m, PEG), 4,15 (s,
-OCH_{2}COOCH_{2}-), 4,18 (t,
-OCH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 3,98 (s,
-PEG-OCH_{2}-COOH); (2) producto
de PEG ácido propiónico; \delta 3,5 (br m, PEG), 2,55 (t,
-PEGOCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}-), 4,13 (t,
-OCH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{2}-), 2,43 (t,
-PEGOCH_{2}CH_{2}COOH).
En un matraz de fondo redondo, se disolvieron el
ácido difuncional que tenía enlaces débiles (obtenido en la etapa
anterior) 3 g aproximadamente 1 mmol del grupo final) y
N-hidroxisuccinimida (NHS) (126 mg, 1,05 mmol) se
disolvieron en 50 ml de cloruro de metileno seco. A esta solución se
añadió diciclohexilcarbodiimida (240 mg, 1,15 mmol) en 5 ml de
cloruro de metileno seco. La mezcla se agitó en atmósfera de N_{2}
hasta la mañana siguiente. El disolvente se condensó y el jarabe se
volvió a disolver en 15 ml de tolueno anhidro. La sal insoluble se
eliminó por filtración y el filtrado se precipitó en 200 ml de éter
etílico seco. El precipitado se recolectó por filtración y se secó
a vacío. Rendimiento 2,7 g (90%). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): \delta 3,5 (br m, PEG), 2,8 (s,
NHS, 4H), 4,6 (s,
-PEG-O-CH_{2}-COONHS) o
2,85 (t,
-PEG-O-CH_{2}CH_{2}-COONHS).
Para medir con precisión la cinética de la
hidrólisis de los enlaces éster, se sintetizó
mPEG-O-(CH_{2})_{n}-COO-PEGm
soluble en agua, no reticulado como en el Ejemplo 2. La hidrólisis
se llevó a cabo en soluciones tampón (0,1 M) a diferentes pHs y
temperaturas, y se siguió por HPLC-GPC
(Ultrahydrogel® 250, Waters). Las semividas de los enlaces éster se
reflejan en la Tabla 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un tubo de ensayo, se disolvieron 100 mg
(14,7 \mumol) de carbonato activo de PEG difuncional 6800
(NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOONHS,
preparado en el Ejemplo 1) en 0,75 ml de tampón (fosfato 0,1 M, a
pH 7). A la solución se añadieron 0,15 ml de amina de PEG 10000 de
8 brazos (250 mg/ml) y 0,1 ml de FITC-BSA (10
mg/ml). Después de agitar rápidamente, se dejó reposar y se formó
un gel en pocos minutos. Se encontró que 5,5 a 8 era un intervalo de
pH adecuado para el tampón.
Se disolvieron 100 mg (aproximadamente 16,6
\mumol) de éster activo de PEG difuncional
(NHS-OOC-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O(CH_{2})_{n}-CO_{2}-PEG-O_{2}C-(CH_{2})_{n}-O-PEG-O-(CH_{2})_{n}-COONHS,
preparado en el Ejemplo 2) en 0,75 ml de tampón (fosfato 0,1 M, a
pH 7). A la solución se añadieron 0,166 ml de amina de PEG 10000 de
8 brazos (250 mg/ml) y 0,1 ml de FITC-BSA (10
mg/ml). Después de agitar rápidamente, se dejó reposar y se formó
un gel en pocos minutos. Se encontró que 5,5 a 8 era un intervalo de
pH adecuado para el tampón.
Se pesaron todos los discos de hidrogel cargados
de proteína y se midieron sus diámetros antes de los estudios de
liberación. Después cada disco se sumergió, a t = 0, en tampón de
fosfato (0,1 M, a pH 7,0). La cantidad de tampón era más de 50
veces la del peso del gel húmedo. La solución se mantuvo a 37ºC y se
agitó suavemente. En un momento predeterminado, se extrajo una
pequeña cantidad de solución tampón para determinar la concentración
de proteína y se volvió a introducir después de la medición. La
concentración de proteína se determinó por medición UV a 495 nm. La
Figura 1 muestra algunos perfiles de liberación de
PEG-FITC-BSA de los hidrogeles
representando unidades en función del tiempo en días de la fracción
de moles en el tiempo t divididas entre los moles en el infinito,
que se define como la degradación completa del hidrogel.
La invención se ha descrito en realizaciones
ejemplo particulares. Sin embargo, no se pretende que la descripción
anterior limite la invención a las realizaciones ejemplares y el
experto en la técnica reconocerá que pueden realizarse variaciones
dentro del alcance de la invención tal como se describe en la
memoria descriptiva anterior. La invención incluye todas las
alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar
incluidos dentro del espíritu y alcance verdaderos de la invención
tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Claims (22)
1. Una estructura polimérica reticulada
degradable que comprende:
- -
- enlaces hidrolíticamente inestables entre uno o más poli(etilenglicol)
- -
- conjugados de dichos poli(etilenglicol) y uno o más agentes bioactivos, y
- -
- uno o más polímeros no peptídicos seleccionanados del grupo constituido por poli(alcohol vinílico), poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(sorbitol oxietilado), poli(glucosa oxietilada), poli(oxazolina), poli(acriloilmorfolina), poli(vinilpirrolidona) y copolímeros y terpolímeros aleatorios o de bloque basados en los monómeros de estos polímeros;
y en la que dichos enlaces
hidrolíticamente inestables se degradan en solución acuosa para
liberar conjugados de dichos agentes bioactivos y
poli(etilenglicol),
habiéndose formado dicha estructura por la
reacción de derivados activos de poli(etilenglicol) con
grupos amina sobre los agentes bioactivos y con grupos amina sobre
dichos uno o más polímeros no peptídicos.
2. Una estructura polimérica reticulada que
contiene segmentos de la fórmula
poli-T-poli-W-PEG-W-poli-T-D
en la
que
- PEG
- es un polietilenglicol ramificado o lineal de peso molecular de 300 a 200.000 dálton;
- poli
- es un polímero que se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(alcoholes olefínicos) y poli(acriloilmorfolina);
- W
- es un enlace hidróliticamente inestable que se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido, péptido;
- T
- es un grupo hidróliticamente estable que se selecciona del grupo constituido por amida, uretano, amina, éter, tioéter y urea; y
- D
- es una molécula biológicamente activa.
3. La estructura de la reivindicación 1 en la
que dichos enlaces hidróliticamente inestables se seleccionan del
grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster,
anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido y péptido.
4. La estructura de la reivindicación 1 en la
que dicha estructura comprende además enlaces hidrolíticamente
estables entre dichos polímeros no peptídicos que se seleccionan del
grupo constituido por amida, uretano, amina, éter, tioéter y
urea.
5. La estructura de la reivindicación 1 en la
que dichos agentes bioactivos se seleccionan del grupo constituido
por enzimas, polipéptidos, fármacos, nucleósidos y fosfolípidos.
6. La estructura de la reivindicación 1 en la
que dichos polímeros no peptídicos comprenden aminas poliméricas
ramificadas.
7. Una estructura polimérica, reticulada
químicamente, degradable que comprende conjugados de una molécula
biológicamente activa y poli(etilenglicol) ("PEG") que
tiene al menos un enlace hidrolíticamente inestable en el esqueleto
polimérico de PEG, en la que dicho PEG hidrolíticamente inestable
está unido covalentemente a una amina de PEG ramificada y
habiéndose reticulado la estructura mediante una reacción de
condensación.
8. La estructura de la reivindicación 7 en la
que dicha amina de PEG ramificada tiene la fórmula
R(CH_{2}-O-PEG-NH_{2})_{p}
en la que PEG es poli(etilenglicol), R es un grupo central
ramificador que se selecciona del grupo constituido por glicerol,
oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol y trimetilolpropano
y p es igual a 3 a 10 e indica el grado de ramificación de dicho
polímero de PEG ramificado.
9. La estructura de la reivindicación 7 en la
que dicho conjugado de dicha molécula biológicamente activa y dicho
PEG hidrolíticamente inestable tiene la estructura
X-PEG-W-PEG-T-D,
en la que PEG es poli(etilenglicol), D es dicha molécula
biológicamente activa, T es un enlace hidrolíticamente estable, W es
dicho enlace hidrolíticamente inestable y X es un resto que es
reactivo con aminas en dicha amina de PEG ramificada.
\newpage
10. La estructura de la reivindicación 9 en la
que X se selecciona del grupo constituido por éster de
succinimidilo, sulfosuccinimidilo, benzotriazol y
p-nitrofenilo y di(trimetilolpropano).
11. La estructura de la reivindicación 9 en la
que W se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato,
éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal,
oligonucleótico y péptido.
12. La estructura de la reivindicación 9 en la
que X es
-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS,
en la que n = 0 a 10.
13. La estructura de la reivindicación 12 en la
que la semivida por hidrólisis de dicho enlace hidróliticamente
inestable se determina por el valor de n.
14. La estructura de la reivindicación 12 en la
que W es un enlace éster -O-(CHR')_{r}-CO_{2}-,
en la que r es 1 a 10 y R' es hidrógeno o alquilo.
15. La estructura de la reivindicación 12 en la
que T se selecciona del grupo constituido por amida, uretano,
amina, tioéter y urea.
16. Un sistema de administración de fármacos que
comprende la estructura polimérica de la reivindicación 1.
17. Un procedimiento para preparar una
estructura polimérica reticulada por policondensación, estructura
que se hidroliza para liberar conjugados de una molécula
biológicamente activa con poli(etilenglicol) haciendo
reaccionar (1) PEG con enlaces hidrolíticamente débiles en sus
esqueletos, (2) aminas poliméricas no peptídicas, ramificadas, y
(3) moléculas biológicamente activas para formar la estructura,
pudiendo representarse la reacción mediante la siguiente:
X-PEG-W-PEG-X
+ R(CH_{2}-O-poli-NH_{2})_{p}
+ D-NH_{2} \hskip0,3cm \rightarrow \hskip0,3cm
producto
en la
que
- X
- se selecciona del grupo constituido por éster de succinimidilo, sulfosuccinimidilo, benzotriazol y p-nitrofenilo;
- R
- es un grupo central ramificador que produce polímeros ramificados poli que se selecciona del grupo constituido por glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano y di(trimetilolpropano);
- p
- = 3 a 10 y representa el grado de ramificación del polímero ramificado poli;
- poli
- es un polímero que se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de alquileno), poli(polioles oxietilados), poli(alcoholes olefínicos) y poli(acriloilmorfolina);
- W
- es un enlace hidróliticamente inestable que se selecciona del grupo constituido por éster carboxilato, éster fosfato, ortoéster, anhídrido, imina, acetal, cetal, oligonucleótido y péptido; y
- D
- es una molécula biológicamente activa.
18. El procedimiento de la reivindicación 17 en
el que X es
-O-(CH_{2})_{n}-CO_{2}-NHS
o -O-CO_{2}NHS y en el que
n = 1 -10.
n = 1 -10.
19. El procedimiento de la reivindicación 17 en
el que W es un enlace éster
-O-(CHR')_{r}-CO_{2}, en el que r = 1 a 10, y
R' es hidrógeno o alquilo.
20. El procedimiento de la reivindicación 17 en
el que las aminas poliméricas no peptídicas ramificadas no tienen
enlaces débiles en sus esqueletos.
21. El procedimiento de la reivindicación 17 en
el que poli se selecciona del grupo constituido por poli(óxidos de
alquileno), poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol
vinílico), polioxazolina y poli(acriloilmorfolina).
22. La estructura de la reivindicación 1 en la
que dicho agente bioactivo es un agente terapéutico y dicha
estructura es un hidrogel para aplicar agentes terapéuticos a
heridas y cicatrices.
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