CN108659227B - 一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法，特别是高纯度的高分子量Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物的制备方法，其制备步骤简单，但反应后产物分离容易，分离成本低，产品纯度和收率高，利于后续基于该羧酸衍生物制备的其他衍生物及其药物结合物的制备，利于工业放大和商业应用。制备得到的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物(特别是高分子量的Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物)产品纯度高，商业应用价值高，特别是在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用。

Description

一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物技术领域，具体涉及一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法，特别是一种高纯度的高分子量Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(PEG)被认为是已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平非常低的聚合物，而且，其具有良好的水溶性和生物相容性，无毒，无免疫性，无致畸性且无抗原性的优势，被广泛应用于药物修饰、制剂制备与医疗器械材料等领域。从1991年开始，第一种用PEG修饰的药物PEG-ADA被FDA批准上市后，各大制药公司对PEG在药物领域的研发投入了极大的精力和金钱。近几年来，上市的产品有PEG-生长抑素、PEG-干扰素、PEG-粒细胞集落因子等。目前，尚有几十种PEG修饰药物处于研究或临床试验阶段。
在药物修饰领域，Y型聚乙二醇是一类被广泛使用的聚乙二醇，其可明显降低修饰后药物的活性损失，特别是在改善蛋白质及多肽药物的临床应用方面。能更有效地阻止抗体接近蛋白质药物，从而大大增加蛋白质药物在体内的循环半衰期，同时大大降低其在体内的免疫源性。其中，Y型PEG的端基为羧基时，可与修饰药物或其他化合物上的氨基、羟基、硫羟基等反应形成共价键实现修饰连接，是一种常用的Y型PEG衍生物。其制备方法如专利CN1243779C中所述，
Figure BDA0001424427200000011
可通过
Figure BDA0001424427200000012
Figure BDA0001424427200000013
与
Figure BDA0001424427200000014
反应得到，反应结束后经离子交换色谱纯化。在阴离子交换柱上，化合物中所含-COOH基团数越多，在柱上的吸附力越强。因此，当PEG结构中-COOH个数相同时，分子量越低，在柱上的吸附力越强。并且，这种分子量带来的吸附力的差距，会随着分子量的递增而减弱。但是，由于mPEG-gly中-NH-的存在会抵消部分-COOH的酸性，从而降低了该杂质在离子交换柱上的吸附力，以上三个化合物在柱上的吸附力强弱排序为mPEG-cm、mPEG-gly、Y-cm。上述制备反应产物中包括目标产物Y-cm和未反应的反应物mPEG-gly和mPEG-cm，在高分子量的范围内，mPEG-gly会对分离产生很大的干扰，使目标产物的纯度和收率降低。如CN1243779C的制备实施例中Y型PEG产物的产率较低，仅为50％，产品分离困难，成本较高，不利于工业放大。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供了一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法。
所述方法包括如下反应：
Figure BDA0001424427200000021
其中，Pa和Pb为相同或不同的亲水性聚合物残基，
X1和X3为连接基团，独立地选自：-(CH2)i-、
Figure BDA0001424427200000022
-(CH2)iO-、-(CH2)iS-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-10的整数，
X2为连接基团，选自：-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-(CH2)rS-和
Figure BDA0001424427200000023
中的一种或多种的组合，r为0-10的整数，
F为端基，选自：C1-6的取代或未取代的烷基、C1-6的取代或未取代的烷氧基、
Figure BDA0001424427200000024
Figure BDA0001424427200000025
Figure BDA0001424427200000031
R1和R2独立地选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C1-6取代或未取代的烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基和C4-10取代或未取代的亚烷基环烷基，
R3选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C6-10取代或未取代的芳烷基和C4-10取代或未取代的杂环烷基，
反应结束后，加入酸酐，继续反应，分离纯化。
上述制备方法更适于制备较高分子量的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物，反应收率和产品纯度更高，分离更容易。在本发明的一个实施例中，所述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的分子量可为15-50KDa(具体可为15、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述酸酐为有机酸酸酐。
在本发明的一个实施例中，所述有机酸酸酐选自：二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)、乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述酸酐为Boc酸酐。
在本发明的一个实施例中，所述酸酐与反应物
Figure BDA0001424427200000032
加入量的摩尔比为0.01-10:1(具体可为0.01:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1.0:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2.0:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1或10.0:1)。
在本发明的一个实施例中，加入酸酐后反应时间为0.1-24小时(具体可为0.1、1、2、3、4、5、10、15、20或24小时)。
在本发明的一个实施例中，所述分离纯化步骤包括采用离子交换色谱分离纯化的步骤。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基，其结构为Ra-O-(CH2CH2O)m-，Ra选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Ra选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Ra为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)m-，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa的分子量可为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基，其结构为Rb-O-(CH2CH2O)n-，Rb选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Rb选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Rb为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)n-，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb的分子量可为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述m与n为相等的整数。
在本发明的一个优选实施例中，所述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物为Y型分支的聚乙二醇羧酸衍生物，所述反应如下：
Figure BDA0001424427200000041
在本发明的一个实施例中，所述X1选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)iO-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-5的整数(如0、1、2、3、4或5)。
在本发明的一个优选实施例中，所述X1为-CH2CH2-。
在本发明的一个实施例中，所述X3选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)iO-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-5的整数(如0、1、2、3、4或5)。
在本发明的一个优选实施例中，所述X3为-CH2-。
在本发明的一个实施例中，所述X2为
Figure BDA0001424427200000051
在本发明的一个实施例中，所述R3选自：-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0001424427200000052
-CH2CH2SCH3-、-CH2OH、-CH2SH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0001424427200000053
-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
在本发明的一个优选实施例中，所述X2为-CH2-或-CH(CH3)-。
在本发明的一个实施例中，所述F选自：甲氧基、乙氧基、
Figure BDA0001424427200000054
Figure BDA0001424427200000055
在本发明的一个优选实施例中，所述F为
Figure BDA0001424427200000056
在本发明的一个具体实施方式中，所述制备方法的反应为：
Figure BDA0001424427200000061
本发明另一方面还提供一种上述方法制备的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物，其具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000062
其中，Pa和Pb为相同或不同的亲水性聚合物残基，
X1和X3为连接基团，独立地选自：-(CH2)i-、
Figure BDA0001424427200000063
-(CH2)iO-、-(CH2)iS-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-10的整数，
X2为连接基团，选自：-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-(CH2)rS-和
Figure BDA0001424427200000064
r为0-10的整数，
R1和R2独立地选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C1-6取代或未取代的烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基和C4-10取代或未取代的亚烷基环烷基，
R3选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C6-10取代或未取代的芳烷基和C4-10取代或未取代的杂环烷基。
所述羧酸衍生物的分子量为15-50KDa(具体可为15、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基，其结构为Ra-O-(CH2CH2O)m-，Ra选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Ra选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Ra为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)m-，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa的分子量为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基，其结构为Rb-O-(CH2CH2O)n-，Rb选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Rb选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Rb为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)n-，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb的分子量可为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物为Y型分支的聚乙二醇羧酸衍生物，其具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000071
在本发明的一个实施例中，所述X1选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)iO-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-5的整数(如0、1、2、3、4或5)。
在本发明的一个优选实施例中，所述X1为-CH2CH2-。
在本发明的一个实施例中，所述X3选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)iO-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-5的整数(如0、1、2、3、4或5)。
在本发明的一个优选实施例中，所述X3为-CH2-。
在本发明的一个实施例中，所述X2为
Figure BDA0001424427200000081
在本发明的一个实施例中，所述羧酸衍生物具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000082
在本发明的一个实施例中，所述R3选自：-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0001424427200000083
-CH2CH2SCH3-、-CH2OH、-CH2SH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0001424427200000084
-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
在本发明的一个优选实施例中，所述R3为-H或-CH3。
在本发明的一个实施例中，所述m与n为相等的整数。
本发明另一方面还提供一种基于上述羧酸衍生的Y型分支的亲水性聚合物衍生物，其具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000085
其中，Pa和Pb为相同或不同的亲水性聚合物残基，
X1和X3为连接基团，独立地选自：-(CH2)i-、
Figure BDA0001424427200000091
-(CH2)iO-、-(CH2)iS-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-10的整数，
X2为连接基团，选自：-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-(CH2)rS-和
Figure BDA0001424427200000092
r为0-10的整数，
X4为连接基团，选自：-(CH2)j-、-(CH2)jO-、-(CH2)jS-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCONH-和-(CH2)jNHCO-中一种或多种的组合，j为0-10的整数，
Q为端基，选自：C1-6的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、酯基、酮基、醛基、邻二硫吡啶基、叠氮基、酰肼基、炔基、硅烷基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基，
R1和R2独立地选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C1-6取代或未取代的烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基和C4-10取代或未取代的亚烷基环烷基，
R3选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C6-10取代或未取代的芳烷基、C4-10取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的一个实施例中，所述衍生物的分子量可为15-50KDa(具体可为15、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48或50KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为聚乙二醇残基，其结构为Ra-O-(CH2CH2O)m-，Ra选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Ra选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Ra为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)m-，m为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pa的分子量为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基。
在本发明的一个优选实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为聚乙二醇残基，其结构为Rb-O-(CH2CH2O)n-，Rb选自：H、C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10环烷基，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述Rb选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基。
在本发明的一个优选实施例中，所述Rb为H或甲基。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb为甲氧基聚乙二醇残基，其结构为CH3O-(CH2CH2O)n-，n为170-565的整数。
在本发明的一个实施例中，所述的Pb的分子量可为7.5-25KDa(具体可为7.5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25KDa)。
在本发明的一个实施例中，所述Y型分支的亲水性聚合物衍生物为Y型分支的聚乙二醇衍生物，其具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000101
在本发明的一个实施例中，所述X4选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-(CH2)jCO-、-(CH2)jNH-、-(CH2)jCONH-和-(CH2)jNHCO-中一种或多种的组合，j为0-5的整数(如0、1、2、3、4或5)。
在本发明的一个优选实施例中，所述X4选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2CH2NH-、-CH2CONH-、-CH2CH2CONH-和-CH2CH2CH2CONH-中一种或多种的组合。
在本发明的一个实施例中，所述Q选自：-OH、-SH、-C≡CH、-NH2、-COOH、-CHO、
Figure BDA0001424427200000102
和-N3。
在本发明的一个优选实施例中，所述Y型分支的亲水性聚合物衍生物具有如下结构：
Figure BDA0001424427200000111
在本发明的一个实施例中，所述R3选自：-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0001424427200000112
-CH2CH2SCH3-、-CH2OH、-CH2SH、-CH(OH)CH3、
Figure BDA0001424427200000113
-CH2COOH和-CH2CH2COOH。
在本发明的一个优选实施例中，所述R3为-H或-CH3。
在本发明的一个实施例中，所述m与n为相等的整数。
本发明另一方面还提供一种上述通式Ⅳ所示的Y型分支的亲水聚合物衍生物的制备方法，其包括上述Y型分支的亲水聚合物羧酸衍生物的制备方法步骤。
本发明另一方面还提供一种上述通式Ⅰ所示的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物、通式Ⅳ所示的Y型分支的亲水聚合物衍生物在修饰药物中的应用。
本发明另一方面还提供一种本发明上述通式Ⅰ所示Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物、通式Ⅳ所示的Y型分支的亲水聚合物衍生物与药物的结合物。
在本发明的一个实施例中，所述药物选自：氨基酸、多肽、蛋白质、糖类、有机酸、生物碱、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体和甙类药物。
本发明另一方面还提供一种本发明上述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法在制备上述通式Ⅰ所示的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的药物组合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种本发明上述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法在制备上述通式Ⅳ所示的Y型分支的亲水聚合物衍生物、及其药物结合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种包括本发明上述结合物及任选的药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面还提供一种本发明上述通式Ⅰ所示的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物、通式Ⅳ所示的Y型分支的聚乙二醇衍生物、及其药物结合物和药物组合物在制备治疗疾病的药物中的应用。
本发明提供的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物(特别是高纯度的高分子量的Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物)的制备方法，制备步骤简单，但反应后产物分离容易，分离成本低，产品纯度和收率高，利于后续基于该羧酸衍生物制备的其他衍生物及其药物结合物的制备，利于工业放大和商业应用。制备得到的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物(特别是高分子量的Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物)产品纯度高，商业应用价值高，特别是在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用。
附图说明
图1所示为本发明实施例1提供的柱分前粗品的GFC色谱图。
图2所示为本发明实施例1提供的收集起点GFC色谱图。
图3所示为本发明实施例1提供的峰值点GFC色谱图。
图4所示为本发明实施例1提供的柱分后产品的GFC色谱图。
图5所示为本发明实施例2提供的柱分前粗品的GFC色谱图。
图6所示为本发明实施例2提供的收集起点GFC色谱图。
图7所示为本发明实施例2提供的峰值点GFC色谱图。
图8所示为本发明实施例2提供的柱分后产品的GFC色谱图。
图9所示为本发明实施例3提供的柱分前粗品的GFC色谱图。
图10所示为本发明实施例3提供的收集起点GFC色谱图。
图11所示为本发明实施例3提供的峰值点GFC色谱图。
图12所示为本发明实施例3提供的柱分后产品的GFC色谱图。
图13所示为本发明实施例4提供的柱分前粗品的GFC色谱图。
图14所示为本发明实施例4提供的收集起点GFC色谱图。
图15所示为本发明实施例4提供的峰值点GFC色谱图。
图16所示为本发明实施例4提供的柱分后产品的GFC色谱图。
图17所示为本发明实施例5提供的柱分前粗品的GFC色谱图。
图18所示为本发明实施例5提供的收集起点GFC色谱图。
图19所示为本发明实施例5提供的峰值点GFC色谱图。
图20所示为本发明实施例5提供的柱分后产品的GFC色谱图。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有的技术和科学术语具有与本发明涉及领域的技术人员通常理解的相同的含义，如，本发明中所述的“取代的”基团是指在基团的一个或多个可用位点被一个或多个合适的基团取代，具体地如，取代的烷基，是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个合适的基团取代，所述合适的基团如烷基(如C1-6的烷基，特别是C1-3的烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1-6的烷氧基，特别是C1-3的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、烯基(如C1-6的烯基，特别是C1-3的烯基，如乙烯基)、炔基(如C1-6的炔基，特别是C1-3的炔基，如丙炔基)、环烷基(如C3-6的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、芳基(如C6-12的芳基，特别是苯基)、芳氧基(如苯氧基)、烷基芳基(如苄基)、杂环基(如C3-12的杂环基，其含1、2或3中杂原子，所述杂原子选自N、O和S原子中一种或多种)、卤素(F、Cl、Br或I)、氰基(-CN)、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、叠氮基(-N3)、酰基(如烷酰基，特别是C1-6的烷酰基，如甲酰基、乙酰基等；或，酰胺基)、胺基(如伯胺基、仲胺基)、羧基(-COOH)、酯基等。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1Y型分支的聚乙二醇-乙酸(分子量4000)的合成(现有技术)
Figure BDA0001424427200000131
参照专利CN1243779C实施例5的合成方法制备分子量为4000的Y型分支的聚乙二醇-乙酸：将10g分子量为2000的聚乙二醇单甲醚-氨基乙酸(mPEG-Gly)和10g分子量为2000的聚乙二醇单甲醚-羧乙酸丁二酰亚胺酯(mPEG-OCH2CO-NHS)溶于200ml二氯甲烷，向溶液中加入2.5ml三乙胺，室温反应过夜，旋蒸浓缩溶剂，残余物加入乙醚，过滤收集沉淀，真空干燥，离子交换色谱柱纯化，凝胶过滤色谱(GFC)监测，以目标产物峰高超过5mv开始收集，低于5mv结束收集。
柱分前粗品的GFC色谱图如图1所示，其中结果分析如表1所示：
表1 分析结果表
Figure BDA0001424427200000132
收集起点GFC色谱图如图2所示，其中结果分析如表2所示：
表2 分析结果表
Figure BDA0001424427200000141
峰值点GFC色谱图如图3所示，其中结果分析如表3所示：
表3 分析结果表
Figure BDA0001424427200000142
柱分后产品的GFC色谱图如图4所示，其中结果分析如表4所示：
表4 分析结果表
Figure BDA0001424427200000143
由上述图谱和分析结果可以看出，在低分子量情况下，应用现有技术即可得到纯度较高的粗品，相应地，纯化过程也很顺利，收集起点处的目标产物纯度已达100％，因此没有必要进行工艺改进。
实施例2Y型分支的聚乙二醇-乙酸(分子量20000)的合成(现有技术)
参照专利CN1243779C实施例5的合成方法制备分子量为20000的Y型分支的聚乙二醇-乙酸：将10g分子量为10000的聚乙二醇单甲醚-氨基乙酸(mPEG-Gly)和10g分子量为10000的聚乙二醇单甲醚-羧乙酸丁二酰亚胺酯(mPEG-OCH2CO-NHS)溶于200ml二氯甲烷，向溶液中加入0.11ml三乙胺，室温反应过夜，旋蒸浓缩溶剂，残余物加入乙醚，过滤收集沉淀，真空干燥，离子交换色谱柱纯化，GFC监测，以目标产物峰高超过5mv开始收集，低于5mv结束收集。
柱分前粗品GFC的色谱图如图5所示，其中结果分析如表5所示：
表5 分析结果表
Figure BDA0001424427200000144
Figure BDA0001424427200000151
收集起点的GFC色谱图如图6所示，其中结果分析如表6所示：
表6 分析结果表
Figure BDA0001424427200000152
峰值点GFC色谱图如图7所示，其中结果分析如表7所示：
表7 分析结果表
Figure BDA0001424427200000153
柱分后产品的GFC色谱图如图8所示，其中结果分析如表8所示：
表8 分析结果表
Figure BDA0001424427200000154
实施例3Y型分支的聚乙二醇-乙酸(分子量20000)的合成(本发明方法)
mPEG-Gly与mPEG-OCH2CO-NHS反应的步骤参考实施例2，室温反应过夜后，加入BOC酸酐，反应3h，旋蒸浓缩溶剂，残余物加入乙醚，过滤收集沉淀，真空干燥，离子交换色谱柱纯化，GFC监测，以目标产物峰高超过5mv开始收集，低于5mv结束收集。
柱分前粗品的GFC色谱图如图9所示，其中结果分析如表9所示：
表9 分析结果表
Figure BDA0001424427200000155
Figure BDA0001424427200000161
收集起点的GFC色谱图如图10所示，其中结果分析如表10所示：
表10 分析结果表
Figure BDA0001424427200000162
峰值点GFC色谱图如图11所示，其中结果分析如表11所示：
表11 分析结果表
Figure BDA0001424427200000163
柱分后产品的GFC色谱图如图12所示，其中结果分析如表12所示：
表12 分析结果表
Figure BDA0001424427200000164
由实施例2、3对比可以看出，在制备分子量20000的Y型分支的聚乙二醇-乙酸产品过程中，应用现有技术会对后期纯化过程产生一定不利的影响，在目标产物的浓度达到收集标准时纯度为89.2％，最终所得的产品纯度只能达到96.2％。不过，该分子量条件下，目标产物浓度达到峰值时仍能达到纯度100％，因此，若想通过现有技术得到纯度100％的产品，则需要在柱分过程中舍弃部分目标产物，继而影响收率。相比较，应用本发明方法后，则可以在柱分收集的起点处就得到纯度100％的目标产物，从而提高纯化效率。
实施例4Y型分支的聚乙二醇-乙酸(分子量44000)的合成(现有技术)
参照专利CN1243779C实施例5的合成方法制备分子量为44000的Y型分支的聚乙二醇-乙酸：将10g分子量为22000的聚乙二醇单甲醚-氨基乙酸(mPEG-Gly)和10g分子量为22000的聚乙二醇单甲醚-羧乙酸丁二酰亚胺酯(mPEG-OCH2CO-NHS)溶于200ml二氯甲烷，向溶液中加入0.23ml三乙胺，室温反应过夜，旋蒸浓缩溶剂，残余物加入乙醚，过滤收集沉淀，真空干燥，离子交换色谱柱纯化，GFC监测，以目标产物峰高超过5mv开始收集，低于5mv结束收集。
柱分前粗品的GFC色谱图如图13所示，其中结果分析如表13所示：
表13 分析结果表
Figure BDA0001424427200000171
收集起点的GFC色谱图如图14所示，其中结果分析如表14所示：
表14 分析结果表
Figure BDA0001424427200000172
峰值点GFC色谱图如图15所示，其中结果分析如表15所示：
表15 分析结果表
Figure BDA0001424427200000173
柱分后产品的GFC色谱图如图16所示，其中结果分析如表16所示：
表16 分析结果表
Figure BDA0001424427200000174
Figure BDA0001424427200000181
实施例5Y型分支的聚乙二醇-乙酸(分子量44000)的合成(本发明方法)
mPEG-Gly与mPEG-OCH2CO-NHS反应的步骤参考实施例4，室温反应过夜后，加入BOC酸酐，反应3h，旋蒸浓缩溶剂，残余物加入乙醚，过滤收集沉淀，真空干燥，离子交换色谱柱纯化，GFC监测，以目标产物峰高超过5mv开始收集，低于5mv结束收集。
柱分前粗品的GFC色谱图如图17所示，其中结果分析如表17所示：
表17 分析结果表
Figure BDA0001424427200000182
收集起点的GFC色谱图如图18所示，其中结果分析如表18所示：
表18 分析结果表
Figure BDA0001424427200000183
峰值点GFC色谱图如图19所示，其中结果分析如表19所示：
表19 分析结果表
Figure BDA0001424427200000184
柱分后产品的GFC色谱图如图20所示，其中结果分析如表20所示：
表20 分析结果表
Figure BDA0001424427200000185
Figure BDA0001424427200000191
由实施例4、5对比可以看出，在制备分子量44000的Y型分支的聚乙二醇-乙酸产品过程中，应用现有技术会对后期纯化过程产生严重影响，在目标产物的浓度达到收集标准时纯度为84.7％，峰值时纯度也只有97.2％，最终所得的产品纯度只能达到94.5％，使用该方法无法得到高纯产品。相比较，应用本发明方法后，则可以在柱分收集的起点处就得到纯度100％的目标产物，显著地提高了纯化的效果。
由以上实施例可以看出，现有技术对于产品纯化的影响会随着分子量的提高而逐渐增加，本发明的方法可以针对高分子量产品显著地提高纯化收率以及产品纯度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法，所述方法包括如下反应：
Figure FDA0002693148670000011
其中，Pa和Pb为相同或不同的亲水性聚合物残基，
X1和X3为连接基团，独立地选自：-(CH2)i-、
Figure FDA0002693148670000012
-(CH2)iO-、-(CH2)iS-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-10的整数，
X2为连接基团，选自：-(CH2)r-、-(CH2)rO-、-(CH2)rS-和
Figure FDA0002693148670000013
中的一种或多种的组合，r为0-10的整数，
F为端基，选自：C1-6的取代或未取代的烷基、C1-6的取代或未取代的烷氧基、
Figure FDA0002693148670000014
Figure FDA0002693148670000015
R1和R2独立地选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C1-6取代或未取代的烷氧基、C3-6取代或未取代的环烷基和C4-10取代或未取代的亚烷基环烷基，
R3选自：-H、C1-6取代或未取代的烷基、C6-10取代或未取代的芳烷基和C4-10取代或未取代的杂环烷基，
反应结束后，加入酸酐，继续反应，分离纯化；所述分离纯化步骤包括采用离子交换色谱分离纯化的步骤；
所述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的分子量为15-50KDa。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸酐为有机酸酸酐；和/或，
所述酸酐与反应物
Figure FDA0002693148670000021
加入量的摩尔比为0.01-10:1；和/或，
加入酸酐后反应时间为0.1-24小时。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸酸酐选自：二碳酸二叔丁酯、乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的Pa选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基；和/或，
所述的Pa的分子量为7.5-25KDa；和/或，
所述的Pb选自：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚四氢呋喃、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、聚氧杂环丁烷和聚丙烯吗啉中的一种或多种的共聚物的残基；和/或，
所述的Pb的分子量为7.5-25KDa。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的Pa为聚乙二醇残基，其结构为Ra-O-(CH2CH2O)m-，所述Ra选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基，m为170-565的整数；和/或，
所述的Pb为聚乙二醇残基，其结构为Rb-O-(CH2CH2O)n-，Rb选自：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基和苄基，n为170-565的整数。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Ra为H或甲基；和/或，所述Rb为H或甲基；和/或，所述m与n为相等的整数。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物为Y型分支的聚乙二醇羧酸衍生物，所述反应如下：
Figure FDA0002693148670000022
8.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述X1和X3独立地选自：单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)iO-和-(CH2)iCO-中的一种或多种的组合，i为0-5的整数；和/或，
所述X2为
Figure FDA0002693148670000031
和/或，
所述R3选自：-H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0002693148670000032
-CH2CH2SCH3-、-CH2OH、-CH2SH、-CH(OH)CH3、
Figure FDA0002693148670000033
-CH2COOH和-CH2CH2COOH；和/或，
所述F选自：甲氧基、乙氧基、
Figure FDA0002693148670000034
Figure FDA0002693148670000035
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述X1为-CH2CH2-；和/或，所述X3为-CH2-；和/或，所述X2为-CH2-或-CH(CH3)-；和/或，所述F为
Figure FDA0002693148670000036
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应为：
Figure FDA0002693148670000037
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