ES2205449T3 - Composiciones oftalmicas que comprenden glicerina y propilenglicol. - Google Patents

Composiciones oftalmicas que comprenden glicerina y propilenglicol.

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ES2205449T3 ES98904734T ES98904734T ES2205449T3 ES 2205449 T3 ES2205449 T3 ES 2205449T3 ES 98904734 T ES98904734 T ES 98904734T ES 98904734 T ES98904734 T ES 98904734T ES 2205449 T3 ES2205449 T3 ES 2205449T3
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Abstract

Se describen composiciones oft lmicas que tienen propiedades de unión al agua que son útiles como: soluciones hidratantes y lubricantes (es decir, l grimas artificiales), terapias para ojo seco, soluciones humectantes y lubricantes para lentes de contacto y como vehículos de liberación de fármacos oftálmicos. Las presentes composiciones incluyen glicerina combinada con propilenglicol. Las presentes composiciones pueden incluir además derivados de la celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, junto con conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, PHMB, ácido sórbico y similares. Las composiciones preferidas tienen al menos un 11% de agua ligada, un pH que varía de 7,1 a 7,5 y una osmolalidad de aproximadamente 280 a aproximadamente 320 mOsm/kg.

Description

Composiciones oftálmicas que comprenden glicerina y propilenglicol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas, en particular a las proporcionadas como soluciones acuosas tamponadas. Las composiciones objeto son útiles como: colirios humectantes y lubricantes, vehículos para administrar fármacos oftálmicos, y como soluciones humectantes y lubricantes de lentes de contacto.
Antecedentes
Las composiciones oftálmicas utilizadas para los síntomas de "ojos secos" incluyen emolientes (o humectantes) para lubricación de superficies de membranas mucosas y para aliviar la sequedad y la irritación. El término "emoliente", tal como aquí se emplea, se refiere a un agente, normalmente un polímero hidrosoluble, que se aplica tópicamente a los ojos para proteger y lubricar las superficies de la membrana mucosa y aliviar la sequedad e irritación. Con este mismo significado se utilizan también comúnmente los términos "humectante" y "agente de humectación". Además, ha de entenderse que algunos constituyentes poseen varios atributos funcionales. Por ejemplo, los derivados de celulosa son emolientes comunes, pero se utilizan también como "agentes de aumento de la viscosidad". De manera similar, la glicerina es un emoliente conocido, pero también se emplea como "agente de ajuste de la tonicidad". Entre los ejemplos de emolientes de mayor uso se incluyen alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa y polietilen glicol.
El uso de emolientes "en la práctica" en las composiciones oftálmicas está regulado por la "Administración de Alimentos y Fármacos" de EE UU (FDA). Por ejemplo, el Registro Federal (21 CFR Part 349) titulado Ophtalmic Drug Products for Over-the-Counter Use: Final Monograph da una lista de los emolientes aceptados junto con los intervalos de concentración apropiados para cada uno. Específicamente, \NAK 349.12 enumera los siguientes emolientes de la "monografía" aprobados: (a) derivados de celulosa: (1) carboxi-metilcelulosa sodio, (2) hidroxietil celulosa, (3) hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, (b) dextrano 70, (c) gelatina, (d) polialcoholes, líquido: (1) glicerina, (2) polietilen glicol 300, (3) polietilen glicol 400, (4) polisorbato 80, (5) propilen glicol (e) alcohol polivinílico, y (f) povidona (polivinil pirrolidona). \NAK 349.30 indica además que, en el orden que entran dentro de la monografía, no pueden combinarse más de tres de los emolientes antes identificados.
Entre los ejemplos específicos de composiciones oftálmicas conocidas que incluyen varios emolientes están los dados a continuación.
La Patente estadounidense No. 5.591.426 para Dabrowski y col. describe una solución oftálmica útil como líquido lacrimal artificial. La cita incluye un ejemplo específico de una solución acuosa tamponada con borato, con conservante (por ejemplo cloruro de benzalconio) que incluye los siguientes tres emolientes: 1) glicerina, 2) polivinilpirrolidona, y 3) un derivado de celulosa, por ejemplo hidroxi propil metil celulosa.
La Patente estadounidense No. 5.106.615 para Dikstein describe colirios humectantes isotónicos que incluyen glicerina, poli etilen glicol, o propilen glicol con un polímero aniónico tal como Carbómero 941.
La Patente estadounidense No. 2,703.777 para Feinstein y col. describe en general un gel oftálmico isotónico tamponado, con conservante, que incluye: 1) un humectante, preferiblemente glicerina (también se señalan sorbitol y propilen glicol); 2) metil celulosa, y 3) polietilen glicol.
La Patente estadounidense No. 4.029.817 para Blanco y col. describe una solución conservante para lentes de contacto que incluye propilen glicol en combinación con polisorbato 80 y/o polivinilpirrolidona. De manera similar, la Patente estadounidense No. 5.141.665 para Sherman describe una solución de limpieza, humectación y almacenamiento de lentes de contacto que incluye propilen glicol como agente de humectación. Asimismo, la Patente estadounidense No. 4.525.346 para Stark describe una solución para lentes de contacto con conservante, tamponada con borato que incluye propilen glicol.
Las Patentes estadounidenses Nos. 3,767.788; 3.767.789; 3.856.919; 3.907.985; 3.920.810; 3.947.573; 3.987.163, todas ellas para Billy Rankin, describen soluciones oftálmicas para el tratamiento de "ojos secos". Estas referencias señalan en general la utilización de óxido de polietileno, sulfonato de poliestireno y poliacrilamida, con polialquilen glicoles, por ejemplo polietilen glicol o propilen glicol. Estas referencias incluyen soluciones ejemplo específico que comprenden varios emolientes combinados entre si, esto es 1) polietilen glicol, 2) polivinil pirrolidona y 3) un derivado de celulosa, por ejemplo hidroxi etil celulosa.
La Patente estadounidense No. 3,549.7747 para Krezanoski y col. describe una solución humectante para lentes de contacto con conservante que incluye poli alcohol vinílico con un derivado de celulosa, por ejemplo hidroxi etil celulosa. De manera análoga, en la Patente estadounidense No. 4.131.651 para Sha y col., se describe una solución oftálmica para el tratamiento de ojos secos que incluye alcohol polivinílico con un derivado de celulosa. La Patente estadounidense No. 4.120.949 para Bapatla y col. describe una solución oftálmica con conservante que incluye 1) poli alcohol vinílico, 2) polivinilpirrolidona y 3) uno o más derivados de celulosa. Asimismo, la Patente estadounidense No. 4.409.205 para Shively describe un ejemplo específico de una solución oftálmica con conservante que incluye: alcohol polivinílico, poli etilen glicol 6000, y dextrosa. Esta referencia describe también en general el uso de agentes de ajuste de tonicidad, seleccionados del grupo formado por manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, urea y glicerina.
Se buscan nuevas composiciones oftálmicas que proporcionen una alivio mayor de la sequedad e irritación. A este respecto, los solicitantes han identificado composiciones capaces de enlazar mayores cantidades de agua como preferidas en particular. Además, se desea conseguir estas mejoras utilizando al mismo tiempo emolientes de la monografía aprobados.
La presente invención proporciona una composición oftálmica que comprende:
(a) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de glicerina, y
(b) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de propilen glicol, donde la relación (peso/peso) de propilen glicol a glicerina en la composición es de 2:1 a 10:1 y
la solución tiene una osmolalidad entre 175 y 330 mOsm/kg y un pH de 6,0 a 8,0.
Se ha descubierto que el propilen glicol y la glicerina son capaces de unir cantidades significativamente mayores de agua que otros emolientes.
En un modo de realización preferido, la composición es una solución acuosa tamponada que incluye un tercer emoliente, preferiblemente un derivado de celulosa. La composición objeto puede estar sin conservante (siempre que sea en formato de una sola dosis) o con él, por ejemplo con cloruro de benzalconio, PHMB, ácido sórbico, etc.
La composición de la invención encuentra particular utilidad como colirio humectante y lubricante de ojos secos (es decir una solución de líquido lacrimal artificial), un vehículo para administración de fármacos oftálmicos y como solución humectante y lubricante para lentes de contacto. En la mayor parte de estas aplicaciones, la composición objeto se proporciona como solución acuosa tamponada. Esta solución tiene típicamente una viscosidad de 1 a 50 cps. Como solución, la composición objeto se dispensa normalmente en el ojo en la forma de colirio. Deberá entenderse, sin embargo, que la composición objeto se puede formular como un líquido viscoso (es decir, viscosidades de 50 a varios miles de cps), gel o pomada. Además, en algunos modos de realización relacionados con lentes de contacto, las lentes pueden sumergirse o exponerse de otra manera a la composición objeto antes de usarlas.
Las presentes composiciones oftálmicas incluyen glicerina y propilen glicol. Además de estos dos emolientes, se pueden utilizar también otros emolientes. Sin embargo, las regulaciones de la FDA limitan el número de emolientes que pueden utilizarse juntos en la práctica oftálmica a tres emolientes. A la luz de esta regulación y en un esfuerzo para simplificar las formulaciones y reducir la interacción indeseable entre constituyentes, puede ser deseable limitar el número de emolientes utilizado en una composición dada. Según esto, en varios modos de realización preferidos de la presente invención, los únicos emolientes utilizados son glicerina y propilen glicol, o alternativamente glicerina, propilen glicol y otro emoliente, preferiblemente un derivado de celulosa. Los derivados de celulosa se utilizan comúnmente para incrementar la viscosidad y, como tales, ofrecen otras ventajas. Los derivados de celulosa específicos incluyen hidroxipropil metil celulosa, carboxi metil celulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, etc. En estos modos de realización, se excluyen específicamente otros emolientes tales como polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, polietilen glicol, y otros componentes tales como óxido de polietileno y ácido poliacrílico se excluyen específicamente.
Aún en otros modos de realización, se puede utilizar otros emolientes adicionales en combinación con glicerina y propilen glicol. Por ejemplo se pueden utilizar también polivinil pirrolidona, poli alcohol vinílico.
Los emolientes utilizado en la presente invención se emplea en cantidades eficaces (es decir "cantidades emolientes") para proporcionar un efecto emoliente, es decir, suficientes para lubricar las superficies de membranas mucosas y para aliviar la sequedad y la irritación. Las cantidades específicas de emolientes utilizados en la presente invención variarán dependiendo de la aplicación. La cantidad de glicerina es de 0,2 a 1,5 por ciento en peso (% p/p), preferiblemente de 0,2 a 1,0%. La cantidad de propilen glicol es de 0,2 a 1,5%, pero preferiblemente de aproximadamente 1% (peso/peso). En la presente invención, la relación (peso/peso) de propilen glicol a glicerina en la composición es de 2:1 a 10:1, preferiblemente 3:1 a 5:1 (peso/peso). Se ha encontrado que una composición que contiene esta relación de propilen glicol a glicerina proporciona un confort mejorado.
En un modo de realización de la invención, se puede incluir un derivado de celulosa en una cantidad de 0,2 a 3%, pero preferiblemente aproximadamente 0,5% (peso/peso). Un derivado de celulosa preferido es hidroxipropil metil celulosa (HPMC)de calidad farmacéutica, tal como Metocel E 15LV - premium, comercializado por Dow Chemical Company.
Cuando se utiliza, se puede emplear cualquier sistema tampón aceptable; sin embargo, un sistema tampón preferido es el proporcionado por borato de sodio y ácido bórico en cantidades necesarias para producir un pH de 6,0 a 8,0, pero más preferiblemente de 7,1 a 7,5.
\newpage
La composición puede diseñarse para una diversidad de osmolalidades, pero en la mayoría de las aplicaciones, se prefieren composiciones iso-osmolales (con respecto a los fluidos del ojo). Las osmolalidades varían entre 175 y 350 mOsm/kg, preferiblemente 250 a 330 mOsm/kg pero más preferiblemente de 280 a 320 mOsm/kg. La osmolalidad de la solución se puede ajustar por medio de agentes de ajuste de osmolalidad conocidos, por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio, y monosacáridos.
Como se ha indicado previamente, la composición objeto puede incluir un conservante en una cantidad eficaz para conservación de la solución. Como es conocido en la técnica, la cantidad de conservante requerido puede variar dependiendo del conservante específico y de la aplicación, por ejemplo como colirio humectante, solución para lentes de contacto, etc. Para aplicación en lentes no de contacto, se prefiere cloruro de benzalconio (BAK) como conservante, que se utiliza típicamente a concentraciones de 0,01 a 0,10% (peso/peso). El cloruro de benzalconio (BAK) es un conservante muy conocido que comprende una mezcla de cloruros de alquildimetil bencilamonio. Para aplicaciones de lentes de contacto se prefieren más otros conservantes, tales como ácido sórbico, PHMB, y otros compuestos poli- amonio cuaternario. Alternativamente las composiciones objeto pueden no llevar conservantes.
La composición puede incluir un número adicional de componentes. Por ejemplo, la solución puede incluir edetato disódico como co-conservante y/o agente quelante.
Ejemplo 1
A continuación se da una formulación de colirio humectante preferido para ilustración de la presente invención.
TABLA 1
Constituyente % peso/peso
glicerina 1,0
propilen glicol 0,5
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) 1,0
ácido bórico 0,300
borato de sodio 0,035
cloruro de sodio (NaCl) 0,096
cloruro de potasio (KCl) 0,097
edetato de disodio (EDTA) 0,030
cloruro de benzalconio (BAK) (50%) 0,021
agua purificada c.s. hasta 100%
La formulación se preparó por adición de cada uno de los compuestos NaCl, KCl, borato de sodio, ácido bórico, EDTA y HPMC (tipo E15-LV Premium), de manera secuencial, a un volumen de agua calentada (80-90ºC) que ascendía a 70-85% del volumen final de la partida. Esta adición se realizó a agitación constante y se dejó disolver o dispersar cada componente antes de añadir el siguiente. La solución resultante se mezcló durante aproximadamente 30 minutos y se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 85ºC. Mientras se agitaba de forma continuada, se enfrió el conjunto a 50ºC (+/-5ºC), momento en el cual se añadieron de forma secuencial propilen glicol, glicerina y BAK (solución al 50%) a la solución. Se enfrió la partida bajo agitación a aproximadamente 20ºC (+/-5ºC). Se ajustó entonces el pH de la solución entre aproximadamente 7,1 y aproximadamente 7,5 utilizando incrementos de NaOH 1N o de HCl 1N, y se llevó entonces al volumen final con agua a 20-30ºC y se mezcló durante al menos 15 minutos. Se ajustó por último la concentración de BAK a un intervalo de 95-110 ppm.
Ejemplo II
Como ilustrativo también de la presente invención, se da a continuación otra formulación de colirio humectante preferido.
TABLA II
Constituyente % (peso/peso)
glicerina 0,300
propilen glicol 1,000
ácido bórico 0,300
borato de sodio 0,035
cloruro de sodio (NaCl) 0,129
cloruro de potasio (KCl) 0,125
edetato disodio (EDTA) 0,030
cloruro de benzalconio (BAK) (50%) 0,021
agua purificada c.s. hasta 100%
La formulación puede prepararse como sigue. Cada uno de los compuestos NaCl, KCl, borato de sodio, ácido bórico y EDTA se añaden secuencialmente a un volumen de agua calentada (80-90ºC) que asciende a 70-85% del volumen final de la partida. Esta adición se lleva a cabo bajo agitación constante y se deja disolver o dispersar cada componente antes de añadir el siguiente. La solución resultante se mezcla durante aproximadamente 30 minutos y se mantiene a una temperatura de aproximadamente 85ºC. Mientras se continúa agitando, se deja enfriar la partida a 50ºC (+/-5ºC), momento en el cual se añaden secuencialmente propilen glicol, glicerina y BAK (solución al 50%) a la solución. Se enfría entonces la partida bajo agitación hasta aproximadamente 20ºC (+/-5ºC), se ajusta el pH entre 7,1 y 7,5 utilizando incrementos de NaOH 1N o HCl 1N y el volumen final se obtiene con agua a 20-30ºC, mezclando durante al menos 15 minutos. La concentración de BAK se ajusta por último a un intervalo de 95-110 ppm.
Ejemplo III
Se evaluó la capacidad de enlazar agua de varios emolientes basándose en la fracción de agua congelable de una solución del emoliente al 10%. Las muestras se evaluaron por calorimetría de exploración diferencial (DSC), utilizando un instrumento de TA DSC 912 con un controlador 2100. El instrumento se calibró utilizando metal indio y agua de calidad de cromatografía HPLC para las correcciones de temperatura superior e inferior, respectivamente.
La calibración de metal indio se completó como sigue. Se pesó un recipiente de muestra de aluminio y su cubierta. Una vez ajustado a cero el peso del recipiente, se colocó en él una pieza de metal indio y se cubrió y pesó. Se utilizaron aproximadamente 10 mg de indio para ambas células. Se cerró herméticamente el recipiente de aluminio y se colocó en una cabeza de célula apropiada, A ó B. Se cerró herméticamente un recipiente de aluminio vacío y se colocó en la cabeza de referencia. Se purgó con gas nitrógeno a través de la célula entrando a través de los portillos de vacío y refrigeración a una velocidad fijada (50 en la escala de medidor de flujo Gilmont). La célula se cerró y se empleó el siguiente programa de temperaturas:
1. equilibrado a 130ºC;
2. isoterma durante 4,0 minutos;
3. gradiente de 1,00ºC/minuto hasta 180ºC;
4. isoterma durante 2,00 minutos.
La calibración de agua de HPLC se completó como sigue. Se prepararon dos muestras de agua de manera similar a la descrita antes. Se inyectaron aproximadamente 10 \mul de agua calidad de HPLC en un montaje de recipiente ajustado a cero. El peso se obtuvo con la cubierta sobre el recipiente de manera que la muestra no se evaporara mientras se pesaba. Se utilizó el siguiente programa de temperatura para todas las muestras de agua.
1. Equilibrado a -20ºC
2. gradiente de 1,00ºC/minuto hasta 20,0ºC
\newpage
Se integraron las endotermas de indio entre 156,3ºC y 158,3ºC. Las endotermas de agua se integraron desde -1ºC a 5ºC. Se hizo la media del comienzo de las endotermas del fundido de las células A y B. La temperatura media del fundido para las muestras de calibración del indio y agua se imputaron a la calibración de la temperatura. Las constantes de célula se calcularon para la célula A y B utilizando los valores H delta determinados para las muestras de agua. El valor del calor de fusión de agua en la bibliografía es de 333,6J/g. Las constantes de célula se calcularon dividiendo este valor por el valor de H delta obtenido en esta célula. Estos valores se imputaron entonces a los parámetros del módulo.
Las muestras de emoliente se ensayaron de forma similar a la de las muestras de calibración de agua descritas antes. Se completaron tres marchas para cada muestra. Las endotermas de la muestra de emoliente se integraron entre aproximadamente -15ºC y 7ºC. Los resultados de la evaluación se dan en la Tabla III, dada a continuación:
TABLA III
Emoliente gramos de agua unida por gramo de emolinte seco
metilcelulosa 1,237
dextrano 70 0,683
hidroxipropil metil celulosa 1,138
polivinilpirrolidona 1,370
carboximetilcelulosa sodio 0,947
hidroxietilcelulosa 1,168
poli alcohol vinílico 0,956
polisorbato 80 0,982
polietilen glicol 300 1,959
polietilen glicol 400 1,907
glicerina 2,212
gelatina 1,340
propilen glicol 2,756
Como queda indicado en los datos de la Tabla III, el propilen glicol y la glicerina tenía capacidades de unirse a agua bastante mayores que los demás emolientes ensayados. Este resultado era inesperado, en particular dado el uso infrecuente del propilen glicol como emoliente en la técnica. Por combinación de glicerina y propilen glicol juntos como emolientes, es posible preparar composiciones oftálmicas mejoradas que tienen al menos 11%, y preferiblemente, aproximadamente 13% de agua unida tal como se define en la Fórmula I dada a continuación. Esta ha sido obtenida cumpliendo al mismo tiempo los requerimientos de la monografía.
Fórmula 1
Porcentaje\ de\ agua\ enlazada\ =\ Porcentaje\ total\ de\ agua-100(H _{muestra}delta/H _{agua}delta)

Claims (8)

1. Una Composición oftálmica que comprende:
(a) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de glicerina, y
(b) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de propilen glicol,
donde la relación (peso/peso) de propilen glicol a glicerina en la composición es de 2:1 a 10:1; y
la solución tiene una osmolalidad entre 175 y 330 mOsm/kg y pH de 6,0 a 8,0.
2. La composición según la reivindicación 1 que incluye al menos uno entre: derivado de celulosa, dextrano, gelatina, polietilen glicol, polisorbato, polialcohol vinílico y polivinil pirrolidona.
3. La composición según la reivindicación 2 que incluye al menos un derivado de celulosa seleccionado entre hidroxipropil metil celulosa, carboxi metil celulosa, metil celulosa e hidroxietil celulosa.
4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye un conservante.
5. La composición según la reivindicación 4 que incluye al menos un conservante seleccionado entre cloruro de benzalconio, poli compuestos de amonio cuaternario, PHMB y ácido sórbico.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un pH de 7,1 a 7,5, una osmolalidad entre 280 y 320 mOsm/kg y al menos 11 por ciento de agua enlazada.
7. Una solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es útil como líquido lacrimal artificial, que comprende:
(a) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de glicerina,
(b) de 0,2 a 1,5 por ciento en peso de propilen glicol, donde la relación (peso/peso) de propilen glicol a glicerina en la composición es de 2:1 a 10:1;
(c) de 0,2 a 3,0% de un derivado de celulosa,
(d) un tampón borato, y
la solución tiene una osmolalidad entre 175 y 330 mOsm/kg y un pH de 7,1 a 7,5.
8. Una solución según la reivindicación 7 que excluye polivinil pirrolidona, poli alcohol vinílico, polietilen glicol, y óxido de polietileno, poli ácido acrílico, polímeros aniónicos.
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