EA016576B1 - Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека - Google Patents

Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека Download PDF

Info

Publication number
EA016576B1
EA016576B1 EA200800467A EA200800467A EA016576B1 EA 016576 B1 EA016576 B1 EA 016576B1 EA 200800467 A EA200800467 A EA 200800467A EA 200800467 A EA200800467 A EA 200800467A EA 016576 B1 EA016576 B1 EA 016576B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid ester
hydroxybenzoic acid
treatment
use according
acid
Prior art date
Application number
EA200800467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800467A1 (ru
Inventor
Вейхуа Кин
Original Assignee
Шенгхуа (Гуанчжоу) Фармасьютикал Саенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шенгхуа (Гуанчжоу) Фармасьютикал Саенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд. filed Critical Шенгхуа (Гуанчжоу) Фармасьютикал Саенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд.
Publication of EA200800467A1 publication Critical patent/EA200800467A1/ru
Publication of EA016576B1 publication Critical patent/EA016576B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Применение сложного эфира гидроксибензойной кислоты, имеющего формулу (I)для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения вирусной инфекции, а именно для предупреждения у людей и животных инфекций HPV, где вирусная инфекция включает остроконечную кондилому, вагинит, цервицит и цервикальную эрозию. Иными словами, предусмотрены различные виды лекарственного средства, которые получены с применением сложного эфира гидроксибензойной кислоты и фармацевтического адъюванта.

Description

Данное изобретение касается применения сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения вирусной инфекции. Особенно, данное изобретение касается применения сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для лечения болезней, связанных с вирусом папилломы человека у людей и животных (таких как остроконечная кондилома, вагинит, цервицит и цервикальная эрозия), и применения такого лекарственного средства для обеспечения лечения рака шейки матки.
Технические предпосылки
Среди сложных эфиров гидроксибензойной кислоты и их аналогов сложные эфиры пгидроксибензойной кислоты часто используют как консерванты продуктов питания и лекарств. Сложный эфир галловой кислоты (сложный эфир 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты) может ингибировать синтез тромбоксана А2 (ТХА2). Он обладает более сильным и более быстрым эффектом на агрегацию тромбоцитов, чем аспирин (А8Р), и применяется в растворе для инъекций. Доказано, что галловая кислота ингибирует репликацию вируса гепатита В (см. 1оигиа18 о£ Сиапдхйои ЫЬетаНоп Агту Нщ11 8реааЩеб 8ейоо1, 1998, 26 (2):5-7). До сих пор нет сообщений о применении сложных эфиров гидроксибензойной кислоты, включая сложные эфиры 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты, для лечения вирусной инфекции у человека, например гепатита В или вирусной инфекции кожи и слизистой.
В патенте Китая № 1411339А и патенте США № 6294186 раскрыта противомикробная композиция. Композиция включает безопасное и эффективное количество аналогов бензойной кислоты, которые имеют следующее строение (II):
где К.1, К2, К4 и К5 независимо представляют собой Н, ОН, Р, I, Вг, С1, 8Н, ΝΗ2, ΟΝ, алкил, алкокси, ΝΚ2, ОК, ΝΟ2, СОК, ΟΟΝΚ2, СО2К или 8О3К, где К независимо представляет собой Н, алкил или алкокси; К3 независимо представляет собой Н, ОН, Р, I, Вг, С1, 8Н ΟΝ, алкил, алкокси, ОК, NΟ2, СОК, СОХК2. СО2К или 8О3К, где К независимо представляет собой Н, алкил или алкокси. Вышеупомянутые ссылки на патенты указывают также на наиболее предпочтительный вариант осуществления, такой как салициловая кислота (2-гидроксибензойная кислота), бензойная кислота или их комбинация; они также ограничивают диапазон рН, в котором эти соединения могут использоваться, до 1-7.
Хотя вирусы являются мельчайшими известными патогенными микроорганизмами, они наиболее широко распространены. На сегодня почти три четверти контагиозных болезней в мире вызываются вирусами. В клинической диагностике многие болезни относятся к вирусной инфекции.
Остроконечная кондилома, также называемая половыми бородавками или венерическими бородавками, является доброкачественным ростом кожи и слизистой, индуцированным вирусом папилломы человека (НРУ). Это - одна из наиболее часто наблюдаемых болезней, передающихся половым путем, тесно связанная с воспалением и раком половых органов. В настоящее время подофиллотоксин является одним из лекарств для лечения половых бородавок. Его преимущество заключается в коротком времени лечения, а недостаток - в раздражении кожи и серьезных побочных эффектах, включая боль, отек, эрозию и т.д. Гель рекомбинантного интерферона α-2β признают эффективным наружным лекарством для лечения половых бородавок.
Последние исследования показали, что 29,3% пациентов с цервикальной эрозией оказались НРУ (вирус папилломы человека) положительными, тогда как процент позитивных среди нормальной популяции составляет только 11,1% (Рисрапд Сйеп, Титог Ртеуепйоп Мзд-Шне, 2001, 8 (4) 342-344; Сйепкаид Хи, 1оитпа1 о£ 2Ьопд8Йап Меб1еа1 ишуегайу, 1998, 19 (3): 223-226). Сообщалось, что высокий риск НРУ16 и НРУ18 ожидали у около 69% пациентов с хроническим цервицитом и обнаружили, что процент этих подтипов увеличился, поскольку увеличилась степень цервикальной эрозии (Акт \ν.8. е1 а1., I. Се11. Вюскет. 8ирр1., 1997; 28-29: 133-139). Различие определенных процентов НРУ16 и НРУ18 между гранулярной или папиллярной эрозией и нормальной шейкой матки было значительным. Положительный процент НРУ16 и НРУ18 в раке шейки матки мог бы достигать 83,33% при определении с помощью РСК (полимеразная цепная реакция). ДНК высокого риска НРУ можно вставить в хромосомы клеток хозяина, а затем продуцировать опухолевые белки Е6 и Е7. Е6 и Е7 могли бы соответственно ингибировать противораковые гены р53 и КЬ. В результате, клетки утратили бы контроль над р53 и КЬ. Это заставило бы клетки в стабильном состоянии активно расти, и они могли бы стать раковыми. Если НРУ16 остается в клетках, это может превратить патологические изменения шейки матки в рак. Отличная от инфекции
- 1 016576 женских половых органов НРУ инфекция шейки матки главным образом включает НРУ 16/18 и обычно не вызывает бородавки. Она существует как скрытая инфекция в течение длительного времени и сначала индуцирует атипичную гиперплазию и становится раковой, когда появляются другие факторы.
Таким образом, всегда исследуются и разрабатываются новые лекарства для предотвращения и лечения НРУ.
Описание изобретения
Основной целью данного изобретения является обеспечение применения сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения вирусной инфекции, а именно для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения болезней, связанных с НРУ у человека и животных.
Данное изобретение касается сложных эфиров гидроксибензойной кислоты, имеющих следующую общую формулу (I):
где К. представляет собой С1-11 алкил; К1, К2, К3, К^, К5 независимо являются ОН или Н и по меньшей мере два из К1, К2, К3, К4 и К5 являются ОН, за исключением салицилата.
Предпочтительно К представляет собой С1-8алкил, т.е. СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, С5Нц, С6Н13, С7Н!5, С8Н17; наиболее предпочтительным числом атомов углерода является 1-3, т.е. СН3, С2Н5 и С3Н7.
К.1, К2, К3, К4, К5 вместе содержат предпочтительно две или более группы ОН и более предпочтительно содержат три или более группы ОН.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления сложные эфиры гидроксибензойной кислоты, имеющие формулу (I), включают следующие соединения: сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты; сложный эфир 2,4-дигидроксибензойной кислоты; сложный эфир 3,4-дигидроксибензойной кислоты; сложный эфир 2,3,4-тригидроксибензойной кислоты; сложный эфир 3,4,5тригидроксибензойной кислоты или сложный эфир 3,4,6-тригидроксибензойной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления соединения по данному изобретению включают сложный эфир 2,3,4тригидроксибензойной кислоты, сложный эфир 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты и сложный эфир 3,4,6-тригидроксибензойной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соединения по данному изобретению включают сложный эфир 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты.
Соединения по данному изобретению и/или композиции, содержащие такие соединения как активные ингредиенты, можно использовать для получения лекарственных средств для лечения связанных с вирусом болезней у человека и животных, а именно для лечения болезней, связанных с НРУ, включая, без ограничения, остроконечную кондилому, вагинит, цервицит, цервикальную эрозию и цервикальный рак.
Как терапевтические лекарства, соединения по данному изобретению и/или композиции, содержащие эффективное количество таких соединений как активные ингредиенты, являются основными компонентами продуктов для предотвращения и лечения вирусной инфекции в организме и на коже человека. Их не используют как вспомогательные ингредиенты, такие как консерванты, антиоксиданты и так далее. Если противовирусный эффект продукта снижается при снижении концентрации соединений и/или композиций, содержащих такие соединения как активные ингредиенты, он должен действовать как эффективный ингредиент для предупреждения и лечения болезней кожи и слизистой, связанных с вирусом. Вышеупомянутое эффективное количество означает дозу, при которой такие соединения или композиции могут эффективно устранить или предотвратить вирусную инфекцию.
Большинство соединений данного изобретения являются известными соединениями. Некоторые из них использовались для создания пищевых добавок, некоторые являются фармацевтическими адъювантами, а некоторые являются фармацевтическими промежуточными соединениями, которые можно приобрести на рынке, экстрагировать из растений или получить известными способами.
Соединения по данному изобретению и/или композиции, содержащие такие соединения вместе с различными адъювантами для инъекции или пероральных составов, можно выполнить в форме порошка, раствора, таблеток, капсул, гранул, жидкостей или других фармацевтически приемлемых препаратов.
Соединения по данному изобретению и/или композиции, содержащие такие соединения вместе с различными адъювантами для кожных и слизистых составов, можно выполнить в форме различных препаратов, таких как мази, гели, жидкости для промывания, таблетки, суппозитории, диафрагмы, спреи или другие фармацевтически приемлемые препараты.
Отдельное соединение или комбинацию более чем одного соединения по данному изобретению
- 2 016576 можно применять для получения лекарственных средств по данному изобретению. Соединение(я) можно скомбинировать с различными фармацевтически приемлемыми носителями для обеспечения образования фармацевтически приемлемого состава. Такие носители включают, но не ограничиваются, крахмал, декстрин, Тетееп-80, карбомер, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, глицерин, пропандиол, полиэтиленгликоль, лаурокапрам, изопропанол, троламин и §рап 60 (сорбитана моностеарат).
Составы по данному изобретению можно получить традиционными способами, известными в данной области.
Соединения и/или композиции, содержащие такие соединения, могут эффективно уничтожать или предупреждать вирусы НРУ 6/11, 16/18, могут применяться для получения лекарственных средств для лечения вирусной инфекции НРУ, для лечения остроконечной кондиломы, вагинита, цервицита, цервикальной эрозии и помощи при лечении цервикального рака. В данном изобретении используют количественную флуоресцентную РСК. реального времени для определения количества НРУ в образце для обследования соединений и их лечебных эффектов. Об этом способе сообщают в некоторых публикациях (Уоийпд, Са1, Ргеуеп1юп о£ СЫпеке уепегеа1 Шкеаке апб сапсег, 2002, 8:2, 108; Уиапкйепд, \Уи. Кшсрапд. Он. Ргасйса1 СЫпеке апб \уе81егп шебкте сйшск, 2003, 3: 2, 1).
Линия 2.2.15 клеток опухоли печени, которую можно культивировать ш νίίτο в течение длительного времени, является наиболее часто применяемой опытной моделью клеток для гепатита В. Ее используют в данном изобретении для исследования эффекта соединений по данному изобретению на клеточную секрецию НВкАд и НВеАд. Результаты показывают, что эффект сложных эфиров гидроксибензойной кислоты по данному изобретению сильнее, чем эффект гидроксибензойной кислоты и ее аналогов.
Некоторые из соединений данного изобретения являются пищевыми добавками, которые не токсичны в диапазоне их дозы. Клиническое обследование пациентов, инфицированных НРУ, показало, что сложные эфиры гидроксибензойной кислоты обладают более сильным лечебным эффектом на вирусную инфекцию, чем гидроксибензойная кислота и ее аналоги.
Сложные эфиры гидроксибензойной кислоты более стабильны, чем гидроксибензойная кислота. Эксперименты показали, что пропилгаллат был более стабильным, чем галловая кислота, особенно, когда он находится в слабой щелочной среде организма человека (рН 7,4) или кишечной щелочной среде (рН 8,6). Раствор гидроксибензойной кислоты менялся от бесцветного до желтого за более короткий период времени, чем сложный эфир гидроксибензойной кислоты при условии рН 6,8-8,6, как показала спектрофотометрия.
При этом противовирусная активность сложного эфира гидроксибензойной кислоты выше, чем активность соответствующей ему кислоты. Например, противовирусная активность пропилгаллата более чем на один порядок выше, чем активность галловой кислоты. Данные, показанные в примерах данной заявки, продемонстрировали, что сложные эфиры гидроксибензойной кислоты не воздействуют как пролекарства гидроксибензойных кислот. Поэтому из соединений по данному изобретению можно сделать противовирусные лекарства с преимуществами контролированного качества и значительного лечебного эффекта.
Примеры
Следующие примеры обеспечивают дополнительное иллюстрирование данного изобретения и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Материалы (>99% содержания), применяемые в данном изобретении, и их поставщики являются следующими:
- 3 016576
Материалы Поставщики
п-Гидрокисбензойная кислота 81пор11агтСЬеписа1 Кеа^еФ Со., 1М
Этил п-гидрокисбензоат Сиап§31ои базез Расгогу Со., ΙΜ
2,3-Дигидроксибензойная кислота ΤαίζΗοιι ΖΚοη^κΡι СЪепвса! Со., 1.10.
Метил 2,3-дигидроксибензоат ТатгЬои /Ьоп^Да СЬет1са1 Со., ΙΜ
2,4-Дигидроксибензойная кислота ΤαΐζΙιοιι ΖΙιοη^ώι Скейлса! Со., П<1.
Метил 2,4-дигидроксибензоат Та1211ои 2Ъоп§с1а СЬепйса1 Со., Ьсб.
3,4-Дигидроксибензойная кислота Та1гЬои ΖΗοιηκΙα С11списа1 Со., 1л1.
Метил 3,4-дигидроксибензоат Та1гЬои 2Ъоп§4а Скейлса! Со.,
2,3,4-Тригидроксибензойная кислота Νβηίϊκ® Ьоп§уиап №(ига1 Ро1ур11епо1 8упЙ1ез1з ГасЮгу
Галловая кислота Ζ1ιε| 1агщ Оикат Скеписа1 Кеа§еп1 Со. ЫД.
Пропилгаллат 1лапуип§ап2 Ηοη§ςί СЬепйса1 Р1ап(
Этилгаллат Иагфпз Ьоп^уиап ΝπίυΓίΐΙ Ро1уркепо1 8упЙ1ез1з Рас1огу
Метилгаллат Νίΐηίίη 1х>п§уиап Ма{ига1 Ро1урйепо1 Зупйаезй Рас1огу
Октилгаллат Матуш» Ьопдуиап МаГига! Ро1уркепо1 8упЙ1ез1з Еаскяу
Додецилгаллат Матуше Ьоп^уиап Магига! Ро1урЬепо! ЗупШекС Рас1огу
Рекомбинантный интерферон α-2β человека, гель δΐυ-ΓΌΝΟ Ч18ТС РЪагтасеибса1 Со., Т.П.
Полиинозиновая кислота СиапдДопе Κοίρίη» Вюс11егтса1 РЬагтасеийса! Со., ΙΜ
Пример 1. Получение анти-НРУ микроэмульсии.
Смешивают вместе 20 мл 1,2-пропиленгликоля, 15 мл Тетееи-80 и 5 мл азона, добавляют необходимое количество стерильной дистиллированной воды для получения 100 мл раствора для наружного применения. По 10 г каждого из бензойной кислоты, салициловой кислоты, комбинации бензойной кислоты и салициловой кислоты, п-гидроксибензойной кислоты, 2,3-дигидроксибензойной кислоты, 2,4дигидроксибензойной кислоты, 3,4-дигидроксибензойной кислоты, этил п-гидроксибензоата, метил 3,4дигидробензоата, галловой кислоты, додецилгаллата, октилгаллата, пропилгаллата, этилгаллата, метилгаллата, метил 2,4-дигидробензоата добавляют в 50 мл раствора для наружного применения соответственно. Значение рН раствора регулируют до 5,5. Затем соответствующее количество раствора для наружного применения добавляют для получения 100 мл микроэмульсии, содержащей 10% соединений по данному изобретению или контрольную группу.
Пример 2. Получение анти-НВУ инъекционного раствора, содержащего пропилгаллат.
Смешивают 10 г пропилгаллата, 8,5 г хлорида натрия, 10 мл 1,2-пропиленгликоля и 10 мл Тетееи-80 и растворяют в стерильной дистиллированной воде до окончательного объема 100 мл. Значение рН раствора регулируют до 7,4. Затем раствор фильтруют, инкапсулируют и стерилизуют при 100°С в течение 30 мин для получения раствора для инъекции пропилгаллата.
Пример 3. Получение шипучих таблеток, содержащих этилгаллат.
0,25 г этилгаллата, 0,01 г полиинозиновой кислоты и 0,45 г винной кислоты просеивают через сито 80 меш отдельно, превращают в мягкие материалы с 95% этанолом, затем просеивают через сито 12 меш. Полученные влажные частицы сушат при 50°С. 0,65 г натрия гидрокарбоната, 0,02 г декстрина и стерильную дистиллированную воду смешивают вместе для образования мягкого материала, который затем просеивают сквозь сито 12 меш и сушат при 50°С. Полученные материалы смешивают с сухими частицами, полученными первоначально. Окончательно к смеси добавляют стерильную дистиллированную воду, нагревают, смешивают с 0,01 г РЕС6000 (полиэтиленгликоль 6000) и изготавливают из нее шипучие таблетки.
Пример 4. Исследование лекарства с помощью количественного флуоресцентного РСК. анализа. Образцы.
Микроэмульсию, полученную в примере 1, используют как опытные образцы, а в качестве контроля используют соленую воду.
Образцы НРУ: образцы остроконечной кондиломы отбирают у клинических пациентов. Образцы промывают соленой водой от крови. Затем их измельчают в стерильных условиях, смешивают с тремя объемами соленой воды, гомогенизируют и хранят при -40°С до дальнейшего использования.
- 4 016576
Таблица 1
Результаты опыта по исследованию количественным флуоресцентным РСР анализом ΗΡν
Оиытпые соединения Вирус НРУ 6/11 (копии/мл) Вирус НРУ 16/18 (копии/мл)
Контроль 1,45χ106 ’ 1,40 1 θ'
Бензойная кислота 3,60^104 2,90χ 104
Салициловая кислота 5,50χ105 2,60χ104
Бензойная кислота и салициловая кислота 2,90x1ο5 4,50х 104
р-Дигидроксибензойная кислота 7,00χ105 1,30x1ο3
Этил р-дигидроксибензоат 8,50-10' 0
3,4-Дигидроксибензойная кислота 1,90х104 8,50х 104
Метил 3,4-дигидроксибензоат 8,50х Ю4 6.00Й02
Галловая кислота 0 0
Додецилгаллат 6,70-104 4,90х104
Октилгаллат 0 0
Пропилгаллат 0 0
Этилгаллат 0 0
Метилгаллат 0 0
2,3‘Дигидроксибснзойная кислота 2,30х 104 3,20x1ο3
2,4-Дигидроксибензойная кислота 1,60χ104 4,60x1ο3
Метил 2,4-дигидроксибензоат 5,20χ104 2,50 х 1 (Г
Экспериментальные способы.
К 50 мкл гомогената образца ΗΡν добавляют 50 мкл микроэмульсии каждого опытного соединения или 50 мкл соленой воды. Смесь инкубируют в тепловой ванне при 37°С на протяжении 24 ч. Затем количество ДНК ΗΡν 6/11 и ΗΡν 16/18 определяют с помощью диагностического набора РО-РСР (количественная флуоресцентная полимеразная цепная реакция), приобретенного от Эа Ап Сепе ΟίηβηοκΙίοκ Сеп1сг. 0,2 мл ДНК экстрагируют из каждого образца традиционным способом щелочного расщепления и помещают в тонкостенную пробирку. В пробирку добавляют необходимое количество праймеров, РΡΚΌΒΕ, ΌΝΤΡ (деоксинуклеозидтрифосфат), ДНК полимеразу и буферные растворы. Используют аппарат количественного флуоресцентного ΡίΤ ΑΒΙ ΡΚΙ8Μ™ 7700. Реакцию проводят при следующих условиях: начальная денатурация при 93°С на протяжении 2 мин; дальнейшая денатурация и отжиг при 93°С на протяжении 45 с и 55°С на протяжении 120 с, цикл повторяют 40 раз. Окончательно результат анализируют, рассчитывают на компьютере и представляют в табл. 1.
Результаты эксперимента.
Через 24 ч после добавления опытного соединения ни ΗΡν 6/11, ни ΗΡν 16/18 не обнаруживают с помощью ΡΟ-ΡΟΚ. при исследовании октилгаллата, пропилгаллата, этилгаллата, метилгаллата, галловой кислоты. Для группы этил п-гидроксибензоата ΗΡν 16/18 также не определяют. Но ΗΡν 16/18 определяют в опыте с п-гидроксибензойной кислотой. Небольшое количество ΗΡν 16/18 определяют в опытах с метил 2,4-дигидроксибензоатом и метил 3,4-дигидроксибензоатом. Напротив, большие количества ΗΡν 6/11 и ΗΡν 16/18 обнаруживают в контрольной группе и опытах с бензойной кислотой, салициловой кислотой и смесью бензойной кислоты и салициловой кислоты, додецилгалатом и 3,4дигидроксибензойной кислотой. Результаты показывают, что соединения по данному изобретению могут элиминировать ΗΡν эффективно и быстро ίη νίίτο. Количество атомов углерода сложного эфира гидроксибензойной кислоты и алкилового спирта должно быть меньше двенадцати.
Пример 5. Клиническое применение сложного эфира гидроксибензойной кислоты при лечении остроконечной кондиломы.
Диагностические стандарты.
Следующие стандарты взяли из справочника по предупреждению и лечению венерических заболеваний, второе издание, опубликовано Бюро Здравоохранения и предупреждения эпидемии Министерства Здравоохранения республики Китая.
Мягкую гиперплазию или с бугорком в форме цветной капусты, или с бугорками другой формы обнаруживают на коже вокруг женских половых органов или ануса. Результат опыта с 5% уксусной кислотой по обнаружению белых участков был положительным.
- 5 016576
Стандарты отбора пациентов.
Пациенты, выбранные для клинического исследования, должны соответствовать вышеописанным стандартам. К тому же, диаметр их кожных повреждений должен быть равен или быть менее 1 см. Кроме того, пациенты не должны принимать лечение от болезни в течение двух недели перед обследованием. Не выбирают пациентов, имеющих грибок, трихомоноз, бактериальную инфекцию или другие осложнения, хронические болезни, серьезные болезни печени и почек, беременных женщин или женщин в период лактации. Лечения женщин не проводили в их период менструации.
Экспериментальные способы.
Отбирают 50 подходящих пациентов и произвольно распределяют их на пять групп для опыта с пгидроксибензойной кислотой, галловой кислотой, этил п-гидроксибензоатом, пропилгаллатом и гелем рекомбинантного интерферона α-2β человека соответственно. Образцы п-гидроксибензойной кислоты, галловой кислоты, этил п-гидроксибензоата и пропилгаллата получают, как описано в примере 1. Пораженные области пациентов обрабатывают опытным образцом три раза в день, утром, днем и вечером. Образцы наносят на бугорки, и пациенты должны оставить обработанные области открытыми и не двигаться в течение 20 мин.
Критерий эффекта лечения.
Время обследования: 8 дней. Пациенты, которые не излечились за 8 дней, продолжают применять опытные образцы еще 12 недель, а их прогноз продолжается в течение 12-недельного периода.
Предметы обследования: расположение, форма, размер и число бугорков осторожно обследуют и отмечают перед лечением.
Излечение: все повреждения кожи исчезли.
Очевидный эффект: более чем 70% повреждений кожи исчезли.
Улучшение: более чем 30% повреждений кожи исчезли.
Отсутствие эффекта: менее чем 30% повреждений кожи исчезли или первоначальные повреждения кожи не изменились или даже увеличились.
Результаты показали, что гель рекомбинантного интерферона α-2β человека, который считается лучшим лекарственным средством при лечении остроконечной кондиломы, необходимо применять по меньшей мере 4 недели, чтобы удалить бугорки. Статистический анализ показал, что эффект этил пгидроксибензоата и пропилгаллата был значительно выше, чем эффект п-гидроксибензойной кислоты и галловой кислоты. При сравнении с гелем рекомбинантного интерферона α-2β человека этил пгидроксибензоат и пропилгаллат проявляют более явный эффект. Кроме того, соединения по данному изобретению не вызывают никаких очевидных раздражений кожи. Единственный побочный эффект заключался только в том, что некоторые пациенты могут эпизодически испытывать ощущение жжения при применении соединений.
Таблица 2
Результаты клинического применения соединений для лечения остроконечной кондиломы
Излечение Очевидный эффект Улучшение Отсутствие эффекта
1-4 дня 5-8 дней 1-4 ДНЯ 5-8 дней
Галловая кислота 2 3 1 4
Пропилгаллат 7 1 2
п- Г идроксибензой ная кислота 5 2 3
Этил ιι- гидро ксибензоат 6 2 2
Рекомбинантный интерферон α-2β человека, гель Самый короткий период лечения - 4 недели
Пример 6. Эффект ингибирования аналога сложного эфира гидроксибензойной кислоты на секрецию НВкАд с помощью линии клеток гепатита В 2.2.15.
Материалы эксперимента.
Линия клеток гепатита В 2.2.15, трансфецированная посредством НВУ ДНК (полученная от ИъШШе оР Вюсйеш18йу апб Сс11 Вю1оду оР 8йапдйа1 ΙηδΙίΐηΙο Рог Вю1одка1 Заспсск ог 1йс Ναΐίοηαΐ СсШсг Рог Эгид 8сгссшпд) и используемая как модель клетки для изучения анти-НВУ лекарственных соединений (см. С1ипс5с 1оигпа1 ОР 1п1сдга1сб Тгабйюпа1 апб ХУсЧегп Мебюше οη Ыусг Эйса^. 2004, 14(3): 158). Среда культивирования клеток ЭМЕМ (С1ВСО Сотрапу), эмбриональная сыворотка быка (Напдхйон 8гр Οίη§ Вюсйсшюа1 МапцРасШгсг), 6418 (С1ВСО Сотрапу), 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолийбромид (81дша), диагностический комплект НВкАд и НВсАд (8йапдйа1 Кейна Вю
- 6 016576 епдшеегшд Со., Ь!б.).
Экспериментальные способы.
Согласно результатам исследований токсичности аналоги сложного эфира гидроксибензойной кислоты, изложенным в табл. 3 ниже, растворяют в смеси, содержащей 20 мл 1,2-пропиленгликоля и 15 мл Тетееп-80, и разбавляют стерильной соленой водой до 2 мкмоль/мл опытного соединения. Затем его смешивают со средой культивирования клеток в равном объеме для получения раствора, содержащего 1 мкмоль/мл исследуемого соединения. Клетки при концентрации 1 х 105 клеток на 1 мл инокулируют в 24луночный планшет при 1 мл/лунка. Супернатант из смеси клеточной культуры собирают через три дня для опыта. Результаты степеней ингибирования НВкЛд и НВеЛд изложены в табл. 3.
Результаты эксперимента.
Галловая кислота, пропилгаллат, 3,4-дигидроксибензойная кислота, этил 3,4-дигидроксибензоат проявляли ингибирующий эффект на секрецию НВкЛд и НВеЛд по клеткам линии 2.2.15. Ингибирование пропилгаллатом и этил 3,4-дигидроксибензоатом было более эффективным, чем галловой кислотой и 3,4-дигидроксибензойной кислотой.
Таблица 3
Эффект гидроксибензойной кислоты и ее сложного эфира на секрецию НВкЛд и НВеЛд по клеткам линии 2.2.15
НВяА§ ΗΒοΑβ
Группы Степень ингибирован ИЯ Значение Р Степень ингибирован ИЯ Значение Р
Контроль 0 0
Галловая кислота 8,83% <0,05 9,40% <0,05
Пропилгаллат 18,83% <0,01 12,04% <0,05
3,4Дигидроксибензойная кислота 9,81% <0,05 8,92% <0,05
Этил 3,4- дигидроксибензоат 14,20% <0,01 6,04% 0,06
Примечание □ Для статистического анализа и Т-исследования применяли программное обеспечение 8Р88.
Пример 7. Наружное лечение инфекции НЗУ в клинических опытах.
Двадцать два пациента, у которых клинически диагностировали инфекцию Н8У, произвольно отобрали и распределили на две группы. Мазь ацикловира и микроэмульсию, содержащую пропилгаллат, которые получены, как описано в примере 1, наносят двум группам пациентов соответственно на пораженные участки три раза в день.
Результаты показали, что среднее время для восстановления с применением пропилгаллата составило три дня, в то время как среднее время для восстановления при лечении мазью ацикловира составило 5,5 дня. Микроэмульсия пропилгаллата была более эффективной, чем мазь ацикловира при лечении инфекции Н8У.
Пример 8. Получение жидкого очищающего средства для рук.
Миристилсульфат натрия, 1,2-пропиленгликоль, 4-хлор-3,5-диметилфенол, триклозан и ароматизирующий материал смешивают вместе согласно соотношению, изложенному в табл. 4 ниже, и добавляют воду к смеси до 5%. Затем смесь нагревают до 80°С с перемешиванием до полного растворения ингредиентов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этил п-гидроксибензоат и растворяют в растворе с перемешиванием. Значение рН раствора регулируют до 5,0 при помощи ЫаОН или НС1. Затем добавляют стерильную дистиллированную воду для получения продукта.
- 7 016576
Таблица 4
Получение жидкого очищающего средства для рук
Ингредиенты (вес.%) 6 7 8 9 10
Миристилсульфат натрия - 5,00 5,00 - 5,00
1,2-Пропиленглтпсоль 20,00 (объем/ объем) 20,00 (объем/ объем) 20,00 (объем/ объем) 20,00 (объем/ объем) 20,00 (объем/ объем)
Этил п-гидроксибензоат 1,00 5,00 8,00 4,00 -
ИаОН/НС1 До рН 5,0 До рН 4,5 До ₽н 4,0 До РН 6,5 До РН 6,0
4-Хлор-3,5-диметилфенол 1,50 - - -- -
Триклозан - 0,25 1,00 - 1,00
Ароматизирующий материал 1,0 1,0 - 1,0 1,0
Стерильная дистиллированная вода До 100% До 100% До 100% До 100% До 100%
Пример 9. Опыт устойчивости пропилгаллата и галловой кислоты.
мл 1,2-пропиленгликоля, 15 мл Тетееи-80 и 5 мл азона смешивают вместе и добавляют стерильную дистиллированную воду, чтобы довести объем до 100 мл. Значение рН раствора регулируют до рН 6,8 при помощи ΝαΟΗ или НС1 для получения микроэмульсии. 10 г пропилгаллата и 10 г галловой кислоты растворяют в микроэмульсии соответственно и хорошо смешивают. 10 мл каждой микроэмульсии добавляют в прозрачную стеклянную пробирку с колпачком. Оба раствора бесцветные. Абсорбцию двух растворов измеряют спектрофотометрически при 400-500 нм, их абсорбция ниже 0,15. Затем оба раствора хранят при комнатной температуре 30 дней, раствор галловой кислоты становится светлокоричневым, тогда как раствор пропилгаллата остается бесцветным. Вновь спектрофотометрически измеренная абсорбция раствора галловой кислоты составляет 1,2, а у раствора пропилгаллата составляет 0,4. Это означает, что пропилгаллат более устойчивый в растворе, чем галловая кислота.
Промышленная применимость.
Сложные эфиры гидроксибензойной кислоты по данному изобретению могут применяться для получения фармацевтических композиций для предупреждения и лечения вирусной инфекции, а именно для болезней, связанных с НРУ у людей и животных, таких как остроконечная кондилома, вагинит, цервицит и цервикальная эрозия. Сложные эфиры гидроксибензойной кислоты, раскрытые в данном изобретении, являются более эффективными и устойчивыми, чем известная гидроксибензойная кислота. Сложные эфиры гидроксибензойной кислоты могут быть выполнены в форме различных лекарственных средств при получении вместе с фармацевтическими адъювантами.
Данное изобретение было описано выше подробно основной терминологией и специфическими примерами. Специалист данной области может легко выполнить некоторые модификации и улучшения на основании описания в данной заявке. Таким образом, релевантные модификации и улучшения на основании данного изобретения находятся в рамках данного изобретения.

Claims (10)

1. Применение сложного эфира гидроксибензойной кислоты формулы (I) в получении лекарственного средства для предупреждения и лечения вирусной инфекции НРУ у человека или животного, где Я представляет собой С1-11 алкильную группу; Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 независимо являются ОН или Н; причем по меньшей мере два из Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 являются ОН; при этом сложный эфир формулы (I) не является эфиром салициловой кислоты
2. Применение по п.1, где вирусной инфекцией является остроконечная кондилома, вагинит, церви цит или цервикальная эрозия.
3. Применение по п.1 или 2, где лекарственное средство для предупреждения и лечения вирусной инфекции применяется при лечении рака шейки матки.
4. Применение по любому из пп.1-3, где Я является С1-8 алкильной группой.
5. Применение по любому из пп.1-4, где Я является С1-3 алкильной группой.
- 8 016576
6. Применение по любому из пп.1-5, где по меньшей мере три из указанных Κι, К2, К3, К4 и К5 представляют собой ОН.
7. Применение по любому из пп.1-6, где сложный эфир гидроксибензойной кислоты выбран из группы, состоящей из сложного эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты, сложного эфира 3,4дигидроксибензойной кислоты, сложного эфира 2,3,4-тригидроксибензойной кислоты и сложного эфира 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты.
8. Применение по любому из пп.1-7, где сложный эфир гидроксибензойной кислоты выбран из группы, состоящей из сложного эфира 2,3,4-тригидроксибензойной кислоты и сложного эфира 3,4,5тригидроксибензойной кислоты.
9. Применение по любому из пп.1-8, где сложным эфиром гидроксибензойной кислоты является сложный эфир 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты.
10. Применение по любому из пп.1-9, где лекарственное средство выполнено в форме порошка, раствора, таблетки, капсулы, гранулы или жидкости с различными адъювантами для инъекции или пероральной формы введения или выполнено в форме мази, геля, лосьона, таблетки, суппозитория или спрея.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800467A 2005-08-02 2006-07-21 Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека EA016576B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2005100122870A CN100427082C (zh) 2005-08-02 2005-08-02 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
PCT/CN2006/001792 WO2007014515A1 (fr) 2005-08-02 2006-07-21 Utilisation d’ester d’acide hydroxybenzoïque et d’analogues pour la fabrication d’un médicament pour la prévention et le traitement d’infection virale

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800467A1 EA200800467A1 (ru) 2008-10-30
EA016576B1 true EA016576B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=37698614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800467A EA016576B1 (ru) 2005-08-02 2006-07-21 Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1930002B1 (ru)
JP (1) JP5473328B2 (ru)
KR (1) KR100922605B1 (ru)
CN (1) CN100427082C (ru)
AP (1) AP2658A (ru)
AU (1) AU2006275232B2 (ru)
BR (1) BRPI0616536B8 (ru)
CA (1) CA2617659C (ru)
CY (1) CY1117480T1 (ru)
DK (1) DK1930002T3 (ru)
EA (1) EA016576B1 (ru)
ES (1) ES2567130T3 (ru)
HK (1) HK1113747A1 (ru)
HU (1) HUE027244T2 (ru)
IL (1) IL189162A (ru)
MX (1) MX2008001673A (ru)
NZ (1) NZ566153A (ru)
PL (1) PL1930002T3 (ru)
SI (1) SI1930002T1 (ru)
UA (1) UA90159C2 (ru)
WO (1) WO2007014515A1 (ru)
ZA (1) ZA200801635B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104784325A (zh) * 2014-05-15 2015-07-22 刘善奎 一种治疗宫颈糜烂的中药栓

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603522B (zh) * 2011-01-23 2015-04-22 复旦大学 苯酚类衍生物及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途
KR101401154B1 (ko) * 2011-02-22 2014-05-30 경희대학교 산학협력단 메틸 갈레이트를 포함하는 조절 ｔ 세포 활성 억제용 약학적 조성물
PL404138A1 (pl) * 2013-05-31 2014-12-08 Warszawski Uniwersytet Medyczny Pochodne kwasu benzoesowego jako inhibitory receptora IL-15Rα
CN103599093B (zh) * 2013-11-18 2016-06-01 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种抗hpv药物制剂及用途
JP6793748B2 (ja) 2015-12-18 2020-12-02 タレンゲン インターナショナル リミテッドＴａｌｅｎｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ 放射性および化学的損傷を予防及び治療するための方法
TWI623321B (zh) 2015-12-18 2018-05-11 Talengen Institute Of Life Sciences Co Ltd Method for preventing and treating cervical erosion
CN105748506B (zh) * 2016-03-03 2018-08-17 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 褐藻酸硫酸酯在制备预防和治疗由人乳头瘤状病毒引起的疾病的药物和保健品中的应用
WO2019087888A1 (ja) * 2017-10-31 2019-05-09 富士フイルム株式会社 組成物、抗菌組成物、抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
JPWO2019087881A1 (ja) * 2017-10-31 2020-10-22 富士フイルム株式会社 抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
JPWO2019087884A1 (ja) * 2017-10-31 2020-11-19 富士フイルム株式会社 組成物、抗菌組成物、抗ウイルス用組成物、抗ノロウイルス用組成物、スプレー、ワイパー
CN111419833B (zh) * 2020-06-02 2023-04-07 上海爱启医药技术有限公司 没食子酸的药物应用
CN114146082A (zh) * 2020-09-07 2022-03-08 盈科瑞（横琴）药物研究院有限公司 对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐抗冠状病毒的用途
CN112375803A (zh) * 2020-11-16 2021-02-19 石河子大学 五倍子中抗炎活性成分没食子酸乙酯的筛选方法及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1167567A (zh) * 1996-06-07 1997-12-17 菱田岩 杀菌、抗菌和抑菌组合物
CN1068782C (zh) * 1996-04-18 2001-07-25 中国医药研究开发中心 以栾树提取物为有效组分的抗癌药物及制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929985A (en) * 1974-01-18 1975-12-30 Richardson Merrell Inc Anhydrous candicidin foam compositions
JPS62132824A (ja) * 1985-12-05 1987-06-16 Eisai Co Ltd 肝炎への治療剤
CN1042298C (zh) * 1989-07-31 1999-03-03 安纳利蒂康有限公司 含鬼臼毒的乳膏形式的药物组合物的制备方法
SE464167B (sv) * 1989-07-31 1991-03-18 Analytecon Sa Topisk farmaceutisk beredning av podophyllotoxin
CN1068782A (zh) * 1992-01-30 1993-02-10 展静 轮胎气压报警装置
NL9500216A (nl) * 1995-02-06 1996-09-02 Bio Pharma Sciences Bv Farmaceutische samenstelling voor de behandeling van herpes.
DE19514694A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Ina Dr Levi Breitspektrum-Antiinfektivamittel
JPH0959151A (ja) * 1995-08-24 1997-03-04 Kao Corp ＮＦ−κＢ活性化抑制剤
TW536403B (en) * 1997-03-24 2003-06-11 Glaxo Group Ltd An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy
KR20010013377A (ko) 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
DK1383512T3 (da) * 2001-05-03 2004-11-15 Farmigea Spa Anvendelse af sucralfat til behandling af cervikal erosion

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1068782C (zh) * 1996-04-18 2001-07-25 中国医药研究开发中心 以栾树提取物为有效组分的抗癌药物及制备方法
CN1167567A (zh) * 1996-06-07 1997-12-17 菱田岩 杀菌、抗菌和抑菌组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kane C.-J. et al., Biosci-Rep., 1988, Feb.; 8(1):95-102, "Methyl gallate,methyl-3,4,5-trihydoxybenzoate, is a potent and highly specific inhibitor of herpes simplex virus in vitro. II. Antiviral activity of methyl gallate and its derivatives", abstract *
ZHENQ Shumin et al., Chinese J. Exp. Clin. Virol., June 2002, vol. 16, No. 2, p. 179-183, "The relationship of cervial cancer with pathogen infections, cytokine and Se" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104784325A (zh) * 2014-05-15 2015-07-22 刘善奎 一种治疗宫颈糜烂的中药栓

Also Published As

Publication number Publication date
KR100922605B1 (ko) 2009-10-21
DK1930002T3 (en) 2016-04-11
BRPI0616536A2 (pt) 2012-12-25
MX2008001673A (es) 2008-11-06
JP5473328B2 (ja) 2014-04-16
SI1930002T1 (sl) 2016-06-30
BRPI0616536B8 (pt) 2021-05-25
HUE027244T2 (en) 2016-09-28
JP2009502985A (ja) 2009-01-29
HK1113747A1 (zh) 2008-10-17
EP1930002A4 (en) 2010-04-21
ZA200801635B (en) 2009-06-24
CY1117480T1 (el) 2017-04-26
UA90159C2 (ru) 2010-04-12
PL1930002T3 (pl) 2016-07-29
AU2006275232B2 (en) 2010-12-02
CA2617659C (en) 2013-02-26
IL189162A0 (en) 2008-08-07
AP2658A (en) 2013-05-09
KR20080036128A (ko) 2008-04-24
NZ566153A (en) 2011-07-29
EA200800467A1 (ru) 2008-10-30
CN100427082C (zh) 2008-10-22
EP1930002B1 (en) 2016-01-06
WO2007014515A1 (fr) 2007-02-08
ES2567130T3 (es) 2016-04-20
CA2617659A1 (en) 2007-02-08
AU2006275232A1 (en) 2007-02-08
IL189162A (en) 2014-04-30
BRPI0616536B1 (pt) 2020-05-26
EP1930002A1 (en) 2008-06-11
CN1907276A (zh) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016576B1 (ru) Применение сложных эфиров гидроксибензойной кислоты для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения папилломавирусной инфекции человека
RU2454996C2 (ru) Применение ксантогумола и изоксантогумола в качестве активного вещества для профилактики и/или борьбы с заболеваниями печени
EP3335739B1 (en) Mussel adhesive protein product and the use thereof for the treatment of inflammation of the mucosa
US9662360B2 (en) Treatment of herpes, pseudomonas, staph, and hepatitis
ES2664951T3 (es) Composiciones que comprenden glicosaminoglicanos de baja viscosidad y uso de dicha composición en terapia de cistitis crónica
CN111346081B (zh) 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途
WO2007014514A1 (fr) Utilisation d’acide p-hydroxybenzoïque et d’analogues pour la fabrication d’un médicament pour la prévention et le traitement d’une infection virale d’une muqueuse de peau
CN102731597A (zh) 黄蜀葵花提取物及其化学成分的新用途
US8044098B2 (en) Use of hydroxybenzoic acids and their esters and analogues for preventing or treating virus infection
KR102196711B1 (ko) 테노포비르 디소프록실 푸마르산을 유효성분으로 함유하는, 간섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP4899002B2 (ja) 抗原虫剤
JP6100510B2 (ja) 抗感冒剤
CN101342166B (zh) 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗乙型肝炎病毒的药物中的应用
RU2270708C1 (ru) Натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, фармацевтическая композиция и способ профилактики или лечения вирусных заболеваний
CN104758304B (zh) 三七皂苷r1的医药用途
CN104771384A (zh) 紫草素的医药用途
RU2784896C2 (ru) Медицинское применение анемозида b4 против острого подагрического артрита
KR102470029B1 (ko) 오메가-3 지방산 및 우르소데옥시콜산(udca)을 포함하는 콜레스테롤 담석 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 제조방법
ES2578902B1 (es) Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH
KR20230067118A (ko) 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP2023553642A (ja) 鎮痛効果を誘導するためのジカルボン酸エステル
CN102861001A (zh) 桂皮醛治疗胃炎新用途
CN105012315A (zh) 20(r)-原人参二醇的医药用途