CN103599093B - 一种抗hpv药物制剂及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型的抗HPV药物制剂，每单位剂量含有对乙酰氨基酚1-500mg，所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。本发明的药物制剂中对乙酰氨基酚可以与其他药物组合或单独使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述对乙酰氨基酚占该药物制剂总重量的0.1-40％，制备成临床上可接受的任何剂型。本发明还提供了对乙酰氨基酚和含有对乙酰氨基酚的药物制剂在制备抗HPV药物的应用。本发明一种新型的抗HPV药物制剂，制备方法简单、生产成本低、抗HPV效果显著且毒性低，可用于预防和治疗HPV感染引发的临床症状，特别是寻常疣、扁平疣、跖疣、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。

Description

一种抗HPV药物制剂及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及对乙酰氨基酚在抗HPV方面的应用，一种含有对乙酰氨基酚的药物制剂及其在抗HPV方面的应用。
背景技术
人乳头瘤病毒(HPV)是一种具有人际传染性的球形DNA病毒[1]。目前，科学家已成功分离出130多种HPV亚型，不同的亚型存在不同的临床表现形式，通常HPV感染会引起生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜的鳞状上皮细胞增殖，表现为寻常疣、扁平疣、跖疣等，严重的HPV感染甚至能引发包括外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等恶性肿瘤。
1995年国际癌症研究署(IARC)的流行病学研究资料表明，高危型的HPV16和HPV18是引起女性宫颈癌的主要原因，具有很强传染性[2]；在我国，几乎所有的宫颈癌都与感染HPV有关[3]。
据统计在全球的性病中，HPV感染引起的生殖器疣占15-20％。而2003-2004年美国国家健康和营养研究课题的一个关于HPV流行情况的调查结果显示，14-59岁的女性生殖道HPV的总感染率为26.8％[4-5]。
目前针对HPV临床症状的治疗方法包括：
(1)激光、微波、手术切除(妇科的LEEP刀等)、光动力疗法等物理治疗，目的是去除肉眼可见的瘤体和亚临床感染。物理疗法主要针对病毒所导致肿瘤，并非从源头消灭病毒的存在。
(2)药物治疗，目前尚无针对该病毒的特效抗病毒药物，临床上一般使用细胞毒药物用于辅助治疗，包括0.5％足叶草脂毒素酊，50％三氯醋酸、氟尿嘧啶软膏等。其中，足叶草脂等具有一定的腐蚀性，需要保护好周围正常组织，否则易形成周围正常组织的种植，而且上述药物毒性大，无法根治HPV，反复反作的几率非常大。
(3)免疫疗法在于减少复发和加快清除病灶，包括干扰素、白介素、胸腺肽、转移因子、卡介苗、异维A酸、自体疫苗等，缺陷是价格昂贵、稳定性差、治疗程序复杂。
(4)治疗性疫苗：预防性抗HPV疫苗只有Merck公司的Gardasil和葛兰素史克公司的Cervarix，但是现有的抗HPV疫苗仍存在一定的缺陷，如只针对部分病毒亚型，价格昂贵、目标人群不够广泛(13-26岁女子)和免疫有效期短(有效时间3-5年)等，这些不足之处阻碍了现有疫苗的有效推广[6]。
对乙酰氨基酚是一种常用的退热和止痛药物，常用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。本课题组在抗病毒药物筛选过程中发现对乙酰氨基酚具有较强的抗HPV16活性。基于该研究成果，我们制备出一系列的含有对乙酰氨基酚的药物制剂，并将它们用于HPV16的治疗。相对于以往的治疗方法，本发明提供的一种含有对乙酰氨基酚的药物制剂，具有制备方法简单、生产成本低、抗HPV效果显著等优点。因此，尽快将它们开发成为治疗HPV的临床用药，具有重大现实意义。
参考文献
[1]WoodmanCB，CollinsSI，YoungLS.ThenaturalhistoryofcervicalHPVinfection：unresolvedissues[J].NatRevCancer，2007，7(1)：11-22.
[2]IARCWorkingGroupontheEvaluationofCarcinogenicRiskstoHumans.Humanpapillomaviruses[J].IARCMonogrEvalCarcinogRisksHum，1995，64：1-378.
[3]乔友林.中国妇女人乳头瘤病毒感染和子宫颈癌的流行病学研究现状及其疫苗预防前景[J].中华流行病学杂志，2007，28(10)：937-940.
[4]王奔，熊正爱.HPV预防性疫苗的现状及研究进展[J].广东医学，2011，32(4)：530-532.
[5]何礼霞，何俊勇，蒲建璐，等.人群对于HPV感染的认知现状[J].西部医学，2012，24(8)：1643-1644.
[6]万磊，万建平，张燕玲，等.子宫颈癌年轻化趋势的临床分析[J].中国肿瘤临床，2004，31(10)：547-549.
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有有效剂量的对乙酰氨基酚的药物制剂。
本发明的第二个目的在于提供一种对乙酰氨基酚作为抗HPV药物的用途。
本发明的第三个目的在于提供一种含有有效剂量的对乙酰氨基酚的药物制剂作为抗HPV药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
本发明的药物制剂中对乙酰氨基酚可以与其他药物组合或单独使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述对乙酰氨基酚占该药物制剂总重量的0.1-40％，制备成临床上可接受的任何剂型，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、气雾剂、口服液、软膏剂、凝胶剂、贴剂、注射剂、输液剂、冻干粉针剂和缓控释制剂。
所述对乙酰氨基酚为下式所示的化合物：
所述药学上可接受的载体包括常规的稀释剂(如注射用水、微晶纤维素等至少一种)，填充剂(如甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、吐温80、山梨醇、薄荷脑、液体石蜡、凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、矿物油、DMSO等至少一种)，粘合剂(如卡波姆、阿拉伯胶、淀粉、纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等至少一种)，崩解剂(如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、低取代的羟丙基纤维素等至少一种)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、卵磷脂、二氧化硅、微粉硅胶等至少一种)，湿润剂(如丙二醇、甘油、乙醇等至少一种)，稳定剂(如乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙醇胺、碳酸氢钠、醋酸钠、烟酰胺、维生素C等至少一种)，渗透压调节剂(如氯化钠、葡萄糖等至少一种)，pH调节剂(如三乙醇胺、氢氧化钠、枸橼酸钠等至少一种)，防腐剂(如三氯叔丁醇、尼泊金酯、羟苯乙酯、苯扎溴铵等至少一种)。上述辅料可以是常用剂量，以常用的配比与对乙酰氨基酚混合，当对乙酰氨基酚用量确定后，各药用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。
本发明的药物制剂每单位剂量含对乙酰氨基酚1-500mg，施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等诸多因素加以调整，并可根据临床病例的表现适当加以改变。日剂量一般为1-50mg／kg，较好为10-40mg／kg，最佳为20-30mg/kg。
本发明的对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚药物制剂可用于预防和治疗HPV感染引发的临床症状，特别是寻常疣、扁平疣、跖疣、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。
具体实施方式
实施例1对乙酰氨基酚的制备
将10g对氨基苯酚和9.5g乙酸酐，150mL二氯甲烷加入500mL反应瓶，室温搅拌2h，然后加热回流4h。冷却，减压蒸出溶剂。以40mL乙醇重结晶，得到13.3g产品，收率95.6％。
实施例2片剂(干法)
取对乙酰氨基酚150g，加入羟丙基纤维素75g，羧甲基淀粉钠75g，淀粉180g以等量递增法混合均匀后干法制粒；加入硬脂酸镁20g，混匀；压制成片。
实施例3片剂(湿法)
取对乙酰氨基酚300g，加入500g淀粉、100g硬脂酸镁、200g羧甲基纤维素、2700g乙醇(体积百分含量为70％)、2500g微晶纤维素、3200g玉米淀粉，充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。压片制成片剂用作赋型剂的辅料有硫酸镁、玉米淀粉、滑石粉。
实施例4丸剂
取对乙酰氨基酚100g，加入900g的聚乙二醇，90℃加热熔融，使原料和辅料充分混熔，将熔融物滴入二甲基硅油接受液体中，自然冷却形成滴丸，使每粒滴丸含对乙酰氨基酚100-200mg。
实施例5胶囊剂
取对乙酰氨基酚300g，加入20g硬脂酸镁、200g羧甲基纤维素、480g微晶纤维素，充分搅拌混合制成湿颗粒，将制成的湿颗粒直接在60-70℃干燥2-4小时，然后充填入空胶囊壳中，每粒胶囊含对乙酰氨基酚200mg。
实施例6颗粒剂
取对乙酰氨基酚600g，加入20g硬脂酸镁、180g羧甲基纤维素、200g微晶纤维素，充分搅拌混合用12-14目筛制成颗粒。在60-70℃干燥2-4小时，使每克颗粒剂含对乙酰氨基酚200mg。
实施例7混悬剂
取对乙酰氨基酚20g，加入纯水420g、390g甘油、70g山梨醇和100g丙二醇，制成均匀分散于水性载体中的悬浮液。
实施例8气雾剂
取对乙酰氨基酚1g，溶于丙二醇，加入维生素C0.5g，三氯叔丁醇0.2mL，混匀成透明溶液，按规格同压缩氮气一同装入压力容器内。
实施例9气雾剂
取对乙酰氨基酚50g，加入200g甘油、100g丙二醇、1g吐温80、2g薄荷脑和100g纯水，搅拌均匀，装入带喷嘴的容器中即得。
实施例10口服液
取对乙酰氨基酚50g，加入纯水7.45kg和2.5kg食用糖，搅拌使溶解，分装灭菌，制得。
实施例11软膏剂(油性基质)
将凡士林500g和液体石蜡400g分别加热熔融，趁热滤过，除去杂质，再加热到150℃约1h灭菌并除去水分，自然冷却；取对乙酰氨基酚100g置于研钵中，加入适量液体石蜡研成糊状，分次加入凡士林，研匀，即得。
实施例12软膏剂(o／w型乳化剂基质)
取硬脂酸100g、单硬脂酸甘油脂70g、白凡士林70g和液体石蜡60g置烧杯中，于水浴上加热至80℃左右，搅拌使熔化，另取吐温800.5g和蒸馏水600mL置另一个小烧杯，于水浴上加热至约80℃，搅拌均匀。在同温下，将水相以细流加到油相中，并于水浴上不断顺方向搅拌成乳白色半固体状，再在室温下搅拌至近冷凝。取对乙酰氨基酚100g置于软膏板上和研钵中，分次加入制得的O／W型乳化剂基质，研匀，即得。
实施例13凝胶剂
取卡波姆93410g分次撒入适量蒸馏水中，使其缓慢溶胀，加入甘油100g，搅拌，使成透明凝胶基质。另取薄荷脑溶于乙醇，硼酸10g溶于适量水中，以上合并，搅匀。边搅拌边撒入对乙酰氨基酚10g，以三乙醇胺调PH4.5～5.5，加水至1000mL，搅匀，分装，即得。
实施例14贴剂
称取卡波姆4g、丙二醇、吐温-80和蒸馏水按照10：20：3：12加热到60℃搅拌20min，加入1g对乙酰氨基酚，搅匀；分次涂布于衬布之上，直至达到所需厚度，晾干或者烘干，按制剂规格剪裁，即得。
实施例15缓控释片剂
取300g对乙酰氨基酚，加入70g羟丙基甲基纤维素、250g羧甲基纤维素、370g乙醇(体积百分含量为70％)、10g硬脂酸镁等充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。
实施例16缓控释片剂
取600g对乙酰氨基酚，加入280g羟丙基甲基纤维素、30g硬脂酸、80g乳糖、10g硬脂酸镁，充分搅拌混合干法制粒，压片，每片含对乙酰氨基酚100mg。
实施例17注射剂
将3g维生素C加入注射用水2800mL溶解，加热到30℃-40℃，加入对乙酰氨基酚90g，加入吐温-8018g，冷却至室温，加入氯化钠27g，以5％的枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0～7.5，以注射用水定容至3000mL；按照制剂规格每3-5mL分装在安瓿瓶中，熔封；100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
实施例18注射剂
取10g对乙酰氨基酚、50g葡萄糖与940g注射用水配液，滴加体积比1：1的盐酸水溶液，调节pH值至4.0，加活性炭1g，在搅拌下煮沸30分钟，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌封，于115℃热压灭菌30分钟，制得。
实施例19冻干粉针
取45g对乙酰氨基酚，40g甘露醇，加入910g的注射用水中，搅拌使溶解，滴加体积比1：1的盐酸水溶液，调节pH值至6.2，再加入5g针剂用活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌入5mL管制瓶中，每瓶3mL，放入真空冷冻干燥器中进行冷冻干燥，制得。
实施例20输液剂
取10g对乙酰氨基酚，加入4g聚乙二醇、3g卵磷脂、6g醋酸钠，6g亚硫酸钠和900g氯化钠，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。
实施例21输液剂
取10g对乙酰氨基酚，加入4g聚乙二醇、4g卵磷脂、4g醋酸钠，8g亚硫酸钠和5kg葡萄糖，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。
每制剂单位含对乙酰氨基酚50mg，可用于肌肉注射或静脉注射，用量为每日1-2次，每次1-2个制剂单位。
实施例22
由实施例1-21所得的对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚药物制剂的体外抗病毒评价包括如下步骤：
(1)细胞毒性测试：将常规培养方法培养的处于生长对数期的人宫颈癌Caski细胞(HPV16阳性)，用胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，用含10％胎牛血清的液体培养基配成悬液，接种在96孔板培养，1×105个细胞／孔，置C02培养箱中孵育24h使细胞贴壁。将按标示量取实施例1-21制备的对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚药物制剂溶于细胞培养用DMSO，再用液体培养基稀释配成一系列浓度递增的药物培养液，浓度依次为25，50，100，200，400μg／mL。倾去培养液，给药组加入按倍数关系配制的药物培养液100μL，对照组以培养液代替药物溶液，每个浓度4个副孔，CO2培养箱中孵育72h。采用MTT法，以Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC50)和最大无毒浓度(TC0)。
(2)以Caski细胞为模型的对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚药物制剂的药效评价：按照对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚药物制剂的标示量，用液体培养基配置最大无毒浓度的药物培养液，以该药物培养液处理细胞培养48小时后终止培养，提取细胞内的总RNA，Oligo(dT)15为引物进行逆转录，最后以cDNA为模版，以E6，E7为目的基因，β-actin为内参基因，采用Real-timePCR法测定对对乙酰氨基酚或乙酰氨基酚药物制剂作用于Caski细胞后，HPV16E6和E7mRNA在基因表达水平上的变化，判断其对HPV16病毒的抑制活性(实验结果见表1)。
表1对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚药物制剂细胞毒性测试及对HPV16E6／E7mRNA表达的影响

Claims (2)

1.一种对乙酰氨基酚在制备抗人乳头瘤病毒药物中的应用，所述的对乙酰氨基酚为下式所示的化合物：
2.对乙酰氨基酚在制备抗人乳头瘤病毒的药物制剂中的应用，所述的抗人乳头瘤病毒的药物制剂，其特征是将对乙酰氨基酚加入药学上可接受的药物载体，使所述对乙酰氨基酚占该药物制剂总重量的0.1-40％，制备成临床上可接受的剂型，选自片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、气雾剂、口服液、软膏剂、凝胶剂、贴剂、注射剂和缓控释制剂；
所述的药物制剂，其特征是每单位剂量含对乙酰氨基酚1-500mg，所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016205574A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Common Pharma, Inc Antimicrobial formulations
WO2019014299A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 University Of Miami TOPICAL FORMULATIONS OF ACETAMINOPHENE FOR RELIEF RELIEF

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1176784A (zh) * 1997-07-24 1998-03-25 北京路德有限责任公司 对乙酰氨基酚咀嚼片的制造方法及其产品
CN1292262A (zh) * 1999-06-30 2001-04-25 成都康瑞药业有限公司药物研究所 15－40%对乙酰氨基酚溶液剂
US20040225004A1 (en) * 2003-02-06 2004-11-11 Bioresponse, Llc Combined use of cruciferous indoles and chelators for the treatment of papillomavirus-related conditions
CN1559390A (zh) * 2004-02-27 2005-01-05 中奇制药技术（石家庄）有限公司 对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
GB0316940D0 (en) * 2003-07-19 2003-08-27 Ward Warren Treatment of skin and other medical conditions
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
CN101342166B (zh) * 2005-08-02 2011-04-20 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗乙型肝炎病毒的药物中的应用
CN102475719A (zh) * 2010-11-29 2012-05-30 神威药业有限公司 一种用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法
KR102199273B1 (ko) * 2012-03-26 2021-01-06 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 뼈 및 연부에 발생하는 거대 세포성 종양 또는 연골 육종의 예방 및 치료제
CN103588660B (zh) * 2013-11-18 2016-06-01 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种新型的酰基苯胺化合物及用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1176784A (zh) * 1997-07-24 1998-03-25 北京路德有限责任公司 对乙酰氨基酚咀嚼片的制造方法及其产品
CN1292262A (zh) * 1999-06-30 2001-04-25 成都康瑞药业有限公司药物研究所 15－40%对乙酰氨基酚溶液剂
US20040225004A1 (en) * 2003-02-06 2004-11-11 Bioresponse, Llc Combined use of cruciferous indoles and chelators for the treatment of papillomavirus-related conditions
CN1559390A (zh) * 2004-02-27 2005-01-05 中奇制药技术（石家庄）有限公司 对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Therapy of cutaneous human papillomavirus infections;ALLISON RIVERA等;《Dermatologic Therapy》;20041231;第17卷;441-448 *

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