CN107973846A - 125I标记的Caerin多肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，提供了125I标记的Caerin多肽及其在制备治疗肿瘤，特别是与HPV感染有关的良性或恶性肿瘤的药物中的应用。本发明提供的125I标记的Caerin多肽采用优化后的直接标记法制备得到，制备方法操作简便，标记率高，反应时间短，体内外稳定性好。对Caerin多肽进行125I标记后，制备得到的125I标记多肽对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，显著提高了Caerin多肽的治疗效果，降低了Caerin多肽的使用剂量，降低了治疗肿瘤，特别是与HPV感染有关的肿瘤的药物的制备成本和化学毒性，从而降低了肿瘤的治疗成本和提高了肿瘤的用药安全。

Description

125I标记的Caerin多肽及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及125I标记的Caerin多肽及其在制备治疗肿瘤，特别是与HPV感染有关的肿瘤的药物中的应用。
背景技术
Caerin多肽是从分布于澳大利亚东部沿海雨林地区的树蛙(Litoria)背部腺体分泌物中提取并鉴定出来一系列具有生物活性的多肽，已被证明对宫颈癌细胞和乳腺癌细胞等几种癌细胞具有抗癌活性。F1多肽和F3多肽是Caerin多肽中的两种，其序列首次发表于S.T.Steinborner等发表的论文“New antibiotic caerin 1 peptides from the skinsecretion of the Australian tree frog Litoria chloris.Comparison of theactivities of the caerin 1 peptides from the genus Litoria”，其中F1序列为：GLLSVLGSVAKHVLPHVVPVIAEHL-NH2；F3序列为：GLFGVLGSIAKHLLPHVVPVIAEKL-NH2。
M.A.Apponyi等发表的论文“Host-defence peptides of Australian anurans:structure,mechanism of action and evolutionary significance”公开了F1多肽具有体外抑制肿瘤的作用。中国专利CN 106749594 A公开了F1、F3多肽的制备方法、含F1、F3多肽中任意一种或二者任意比例的混合物的药物组合物及该药物组合物在制备预防和/或治疗HPV感染导致的疾病的药物中的用途。
人类乳头状瘤病毒(Human Papilloma Virus，HPV)是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒，能引起人类皮肤和粘膜的多种良性乳头状瘤或疣，如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤。
目前已经确定的HPV型别大约有80余种，依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低可分为低危险型别HPV和高危险型别HPV，低危险型别HPV包括HPV6、11、42、43、44等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变(CINI)，高危险型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别，与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变(CINII、CINIII)的发生相关，尤其是HPV16和18型。此外，高危型HPV16、HPV18感染是会阴、阴道、阴茎、肛门、口腔和口咽等部位癌症发生的危险因素，并与喉癌有一定关系，即，HPV感染与宫颈癌、乳腺癌、肛周癌、女性外阴癌、男性阴茎癌、头颈部癌以及宫颈上皮内瘤变(CINII、CINIII)等有关。
现有研究表明F1、F3多肽对HPV转化细胞(TC-1细胞)和人宫颈癌细胞(Hela细胞)的体外生长具有抑制作用，但是多肽对不同肿瘤细胞的作用存在浓度的量效关系，具体表现在高浓度的多肽对不同肿瘤细胞抑制作用呈剂量依赖性，随着多肽浓度增高，抑制作用也逐渐增强，中低浓度多肽对肿瘤细胞无直接杀伤作用，无明显激活作用，无时间依赖性和剂量依赖性。
因此，现有技术中仍需要研究和开发有效成分用量少、疗效确切、副作用小、治疗费用低的用于治疗与HPV感染有关的疾病的药物。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种125I标记的Caerin多肽及其在制备治疗肿瘤，特别是与HPV感染有关的肿瘤的药物中的应用。本发明提供的125I标记的Caerin多肽，制备方法操作简便，反应时间短，制得的125I标记的Caerin多肽不仅具有较高的标记率，还具备良好的体内外稳定性。对Caerin多肽进行125I标记后，制备得到的125I标记多肽对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，显著提高了Caerin多肽的治疗效果，降低了Caerin多肽的使用剂量，降低了肿瘤，特别是与HPV感染有关的肿瘤的药物的制备成本和化学毒性，从而降低了肿瘤的治疗成本和提高了肿瘤的用药安全。
本发明的技术方案将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
一种125I标记的Caerin多肽，其制备方法包括如下步骤：
S1、取Iodogen，按固液比1mg/mL加入三氯甲烷将其溶解，取90～110μL加入反应管底部，负压吹干，密封，-15℃～-20℃保存，制得涂有Iodogen的反应管；
S2、取步骤S1制得的涂有Iodogen的反应管，依次加入30～50μL浓度为0.30～0.55μg/μL的多肽溶液和15～25μL浓度为20～30μCi/μL的Na125I，搅拌反应10～15min；
S3、反应时间结束后，立即加入300μL浓度为0.05mol/L、pH为7.4的磷酸盐缓冲液终止反应，静置5min；得反应液；
S4、将步骤S3所述反应液用SephadexG-25层析柱纯化，用浓度为0.05mol/L、pH为7.5的磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，每管收集1mL，边收集边测定各管的放射性计数，直至第二个高峰洗脱至本底时，合并第一个放射性峰溶液，即得125I标记的Caerin多肽。
优选地，步骤S2中，依次加入40μL浓度为0.40μg/μL的多肽溶液和20μL浓度为25μCi/μL的Na125I。
优选地，步骤S2中，反应的温度为15～25℃。
本发明所述Iodogen，其化学名为1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯甘脲，CAS号：51592-06-4。
在使用125I标记Caerin多肽的反应过程中，多肽分子中的酪氨酸残基的数量及其在分子结构中的暴露程度、氧化剂的应用、反应体系的温度、pH值、反应时间及反应物的浓度等均可影响标记物的标记率、放射化学纯度和比活度。通过前期的大量实验筛选，本发明发明人最终确定采用直接标记法制备125I标记的Caerin多肽，并对氧化剂的用量、反应时间、反应温度、缓冲液的pH值等标记反应的条件进行了优化，最终得到本发明125I标记的Caerin多肽的制备方法。
本发明提供的125I标记的Caerin多肽的制备方法，操作简便，反应时间短，制备得到的125I标记的Caerin多肽，其标记率为83.33％，放射化学纯度为99.63％。
本发明制备得到的125I标记的Caerin多肽不仅具有较高的标记率和良好的放射化学纯度、比活度，还具有良好的体外稳定性。本发明提供的125I标记的Caerin多肽在4℃条件下储存60个小时后，放射化学纯度仍高达98.25％；在25℃条件下储存24个小时后，放射化学纯度仍高达98.01％，显著增加了125I标记的Caerin多肽的体外储存时间。
在125I标记的Caerin多肽稳定性试验中，发明人还研究了125I标记的Caerin多肽在生理盐水和人血浆中的稳定性，结果显示在温度为37℃的条件下，本发明提供的125I标记的Caerin多肽在生理盐水中放置48h后，放射化学纯度仍高达97.02％；在人血浆中放置4h后，放射化学纯度仍高达97.50％，放射化学纯度无明显降低，说明125I标记的Caerin多肽在体内外均很稳定。
此外，发明人在研究125I标记的Caerin多肽的体外稳定性时，还意外发现，较高的反应体系温度除了可以大大加快标记反应的进程，在25℃下所得的标记产物还具有更好的体外稳定性。
本发明还提供本发明所述的125I标记的Caerin多肽在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
通过大量的实验，本发明发明人惊喜地发现，对Caerin多肽进行125I标记后，制备得到的125I标记的Caerin多肽对肿瘤细胞具有比Caerin多肽更为显著的抑制作用，显著提高了Caerin多肽的治疗效果，降低了Caerin多肽的使用剂量，从而降低了治疗肿瘤的药物的制备成本和化学毒性，从而降低了肿瘤的治疗成本和提高了肿瘤的用药安全。
优选地，所述Caerin多肽为F1多肽或F3多肽。
进一步优选地，所述Caerin多肽为F3多肽。
本发明所述肿瘤为与HPV感染有关的实体肿瘤，包括但不限于宫颈癌、乳腺癌、肛周癌、女性外阴癌、男性阴茎癌或头颈部癌。
优选地，所述实体肿瘤为乳腺癌。
本发明所述的125I标记的Caerin多肽可一种、二种或多种125I标记的Caerin多肽以任意比例混合后单独或与其他活性成分合用，作为唯一或活性成分之一应用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明所述的125I标记的Caerin多肽也可用于治疗其他与HPV感染有关的疾病，如尖锐湿疣等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的125I标记的Caerin多肽显著降低了Caerin多肽在制备治疗与HPV感染有关的肿瘤的药物的使用剂量，降低了治疗肿瘤的药物的制备成本和化学毒性，从而降低了肿瘤的治疗成本和提高了肿瘤的用药安全性。
(2)本发明提供的125I标记的制备方法操作简单，反应时间短，制备得到的125I标记Caerin多肽，不仅具有较高的标记率和良好的放化纯度、比活度，还具有良好的体外稳定性。
附图说明
图1 125I-F3的淋洗曲线。
图2 125I-F3的放射化学纯度曲线。
图3 125I-F3在温度为4℃的条件下放置60h的放射化学纯度测定结果。
图4 125I-F3在温度为25℃的条件下放置24h的放射化学纯度测定结果。
图5 125I-F3在生理盐水和人血浆中放置48h的放射化学纯度测定结果
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂，如无特殊说明，均为可从商业途径得到的试剂和材料。
F3多肽的制备方法参考中国专利申请CN106749594A实施例1。
实施例1125I标记F3多肽的制备
S1、取Iodogen，按固液比1mg/mL加入三氯甲烷将其溶解，取100μL加入反应管底部，负压吹干，密封，-15℃～-20℃保存，制得涂有Iodogen的反应管；
S2、取步骤S1制得的涂有Iodogen的反应管，依次加入40μL浓度为0.4μg/μL的F3多肽溶液和20μL浓度为25μCi/μL的Na125I，在温度为25℃的条件下搅拌反应15min；
S3、反应时间结束后，立即加入300μL浓度为0.05mol/L、pH为7.4的磷酸盐缓冲液终止反应，静置5min；得反应液；
S4、将步骤S3所述反应液用SephadexG-25层析柱纯化，用浓度为0.05mol/L、pH为7.5的磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，每管收集1mL，边收集边测定各管的放射性计数，直至第二个高峰洗脱至本底时，合并第一个放射性峰溶液即为产品峰，即得125I标记的F3多肽(记为125I-F3)。
S5、SephadexG-25层析柱继续用浓度为0.05mol/L、pH为7.5的磷酸盐缓冲液继续洗脱，直至洗脱液中的放射性活度接近本底时结束。
根据洗脱液放射性计数制备淋洗曲线并计算产品的标记率，标记率(％)＝产品峰的放射性活度/总的放射性活度)×100％。125I-F3的淋洗曲线见图1，最终测得125I-F3的标记率为83.33％。
采用三氯醋酸(TCA)沉淀法测定125I-F3的放射化学纯度，在步骤S3中吸去了反应液的反应管内加入适量的浓度为0.05mol/L、pH为7.5的磷酸盐缓冲液，使其放射性浓度为2万cpm/10μL；取10μL125I-F3于试管中，测量放射性，作为总放射性计数，然后在该试管中依次加入20μL2.5％BSA，170μL生理盐水和200μL15％TCA溶液，混匀，3000rpm离心10min，弃上清液，测量TCA沉淀的放射性计数。放射化学纯度＝TCA沉淀的放射性计数/总放射性计数×100％。结果见图2，最终测得125I-F3的放射化学纯度为99.63％。
实施例2125I-F3稳定性考察
(1)取125I-F3，在温度为4℃的条件下放置60h，分别测定放置0h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、45h、60h后，125I-F3的放射化学纯度，结果见图3。由图3的结果可知，本发明提供的125I-F3在4℃条件下储存60个小时后，放射化学纯度仍高达98.25％。
(2)取125I-F3，在温度为25℃的条件下放置24h，分别测定放置2h、4h、8h、12h、16h、20h、24h后，125I-F3的放射化学纯度，结果见图4。由图4的结果可知，本发明提供的125I-F3在25℃条件下储存24个小时后，放射化学纯度仍高达98.01％。
(3)取50μL的125I-F3分别加入100μL的生理盐水和100μL的人血浆中，在温度为37℃的条件下放置48h，分别测定放置10min、20min、30min、1h、2h、4h、24h、48h后，125I-F3的放射化学纯度，结果见图5。由图5的结果可知，在温度为37℃的条件下，本发明提供的125I-F3在生理盐水中放置48h后，放射化学纯度仍高达97.02％；在人血浆中放置4h后，放射化学纯度仍高达97.50％。
实施例3125I-F3对MCF-7细胞的体外生长的抑制作用实验
取对数生长期的MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)，用含10％体积分数小牛血清的RPMI1640培养基调整细胞浓度为1×105/mL，接种于96孔板内，每孔100μL，每组设6个平行孔。接种后加入含不同浓度125I-F3的培养基10μL/孔，125I-F3的放射活度分别为1、10、37、100、200和500kBq/孔，对照组Na125I放射活度为1、10、37、100、200、500kBq/孔，空白组为不含细胞的等体积培养基，置37℃、5％CO2培养箱内培养24、48小时后加入MTT(5mg/mL)10μL/孔，继续孵育4h后终止培养，加10％SDS-HCl100μL/孔，37℃作用12h。选择570nm波长，在SDFY312型酶标仪上测定各孔光吸收值(OD)，计算细胞的生长存活率。细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。实验结果见表1。
表1125I-F3对MCF-7细胞的生长抑制实验结果(存活分数％)
由表1的实验结果可知，本发明提供的125I-F3对乳腺癌细胞的体外增长具有显著的抑制作用。
实施例4125I-F3、F3多肽对MCF-7细胞的体外生长的抑制作用比较实验
取对数生长期的MCF-7细胞，用含10％体积分数小牛血清的RPMI1640的培养基调调整细胞浓度为1×105/mL，接种于96孔板内，每孔100μL，每组设6个平行孔。接种后加入含不同浓度125I-F3的培养基10μL/孔，根据100kBq的125I-F3含F3多肽质量数Z＝[(1.60610-8g)×1]/5＝0.321×10-8g，按F3多肽的浓度分别为1×10-4、3×10-4、1×10-3、3×10-3、1×10-2μg/mL计算125I-F3的加入量，对照组F3多肽的浓度相同，空白组为不含细胞的等体积培养基，置37℃、5％CO2培养箱内培养24、48小时后加入MTT(5mg/mL)10μL/孔，继续孵育4h后终止培养，加10％SDS-HCl100μL/孔，37℃作用12h。选择570nm波长，在SDFY312型酶标仪上测定各孔光吸收值(OD)，计算细胞的生长存活率。细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。实验结果见表2。
表2125I-F3、F3多肽对MCF7细胞的生长抑制实验结果(存活分数％)
由表2的实验结果可知，当F3多肽浓度达3×10-3μg/mL时，在F3多肽的浓度相同的情况下，与F3多肽相比，125I-F3对乳腺癌细胞的体外增长具有更为显著的抑制作用。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种125I标记的Caerin多肽，其特征在于，所述125I标记的Caerin多肽的制备方法包括如下步骤：
S1、取Iodogen，按固液比1mg/mL加入三氯甲烷将其溶解，取90～110μL加入反应管底部，负压吹干，密封，-15℃～-20℃保存，制得涂有Iodogen的反应管；
S2、取步骤S1制得的涂有Iodogen的反应管，依次加入30～50μL浓度为0.30～0.55μg/μL的多肽溶液和15～25μL浓度为20～30μCi/μL的Na125I，搅拌反应10～15min；
S3、反应时间结束后，立即加入300μL浓度为0.05mol/L、pH为7.4的磷酸盐缓冲液终止反应，静置5min；得反应液；
S4、将步骤S3所述反应液用Sephadex G-25层析柱纯化，用浓度为0.05mol/L、pH为7.5的磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，每管收集1mL，边收集边测定各管的放射性计数，直至第二个高峰洗脱至本底时，合并第一个放射性峰溶液，即得125I标记的Caerin多肽。
2.如权利要求1所述的125I标记的Caerin多肽，其特征在于，所述125I标记的Caerin多肽的制备方法，步骤S2中，依次加入40μL浓度为0.40μg/μL的多肽溶液和20μL浓度为25μCi/μL的Na125I。
3.如权利要求1所述的125I标记的Caerin多肽，其特征在于，所述125I标记的Caerin多肽的制备方法，步骤S2中，搅拌反应的温度为15～25℃。
4.如权利要求1～3任一所述的125I标记的Caerin多肽在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述Caerin多肽为F1多肽或F3多肽。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述Caerin多肽为F3多肽。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为与HPV感染有关的实体肿瘤。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述实体肿瘤为宫颈癌、乳腺癌、肛周癌、女性外阴癌、男性阴茎癌或头颈部癌。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述实体肿瘤为乳腺癌。
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CN117866069A (zh) * 2024-01-15 2024-04-12 广州港湾医疗器械有限公司 一种碘-131标记的小分子多肽tfmp-y4及其制备方法和应用
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