CN111643511A - 槐角苷在制备防治前列腺疾病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了从豆科植物槐(Sophora japonica L.)的干燥成熟果实中提取制备了槐角苷，经药理试验证明具有防治前列腺炎和前列腺增生等作用。该化合物具有在制备防治前列腺疾病的药物中的新用途。并阐述了组合物的药物制剂，可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂直肠给药制剂中的任何一种。

Description

槐角苷在制备防治前列腺疾病的药物中的应用

技术领域

本发明是关于以槐角苷的医药新用途，具体的说是槐角苷在制备前列腺疾病药物中的应用，也涉及该药物的药物制剂，本发明属于医药技术领域。

背景技术

近年来，前列腺疾病呈上升和年轻化趋势，前列腺增生和前列腺炎是男性前列腺的常见疾病。前列腺增生，是男性老年病人的常见疾病之一。随着年龄的增加，男人们或多或少都有前列腺增生的现象发生。有研究表明前列腺增生始于40岁以后，但60岁以上的老年人更为多见。前列腺增生的主要症状有排尿困难，轻者夜里起床小便次数增多，有尿不净或尿完后还有少量排出的现象；严重者出现尿流变细，甚至或排不出的现象；同时常伴有腰酸腰痛、四肢无力、遗精等症状。前列腺增生严重者必须手术摘除，一般保守疗法，包括手部按摩，效果都不太满意。前列腺炎分急性和慢性两种。急性前列腺炎以膀胱刺激症状和终末血尿、会阴部疼痛为主要症状，但临床较少见。慢性前列腺炎以排尿延迟、尿后滴尿，或滴出白色前列腺液，或引起遗精、阳痿、早泄等为主要症状。慢性前列腺炎是一种常见和多发的泌尿科疾患，据统计，35岁以上男性30-40％患有不同程度的慢性前列腺炎(江苏中医，2000，(2)：43)，本病原因复杂，症状繁多，病程迁延，顽固难愈，严重影响成年男性的身心健康。因此，一个安全有效的治疗前列腺疾病的药物，正是慢性前列腺患者所需要的。

槐角，异名槐实，为豆科植物槐(Sophorajaponica L.)的干燥成熟果实，中医主要用于痔疮出血、肠热便血、肝热头痛和高血压等症的治疗。槐角苷是中药材槐角中的主要成分和药理活性的基础物质，占总生药的2.2％以上(肖怀,大理学院学报,2003,2(3):11-13.)，槐角苷属于异黄酮苷类，具有较强的生理活性。现代药理研究表明，槐角苷对慢性肝炎病人的降谷丙转氨酶效果良好，还能同时抑制由巴豆油诱导的耳水肿和角叉菜胶引起的爪水肿。许勇等发表的文献“槐角苷及染料木素对成骨细胞生物学特性的影响”明确了槐角苷的雌激素样作用，表明槐角苷在体内能够有效阻止因雌激素缺乏引起的骨量流失，保持骨的组织形态，防治骨质疏松症。临床研究也证实，槐角苷可用于防治妇女绝经后骨质疏松的症状，因此，槐角苷具有极好的应用前景和开发前途。槐角苷(Sophoricoside)的结构：

本发明完成前未发现有关槐角苷作为防治前列腺疾病的药物的报道,也未发现槐角苷用于防治前列腺疾病的临床方面应用。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种可以防治前列腺疾病的化合物，具体地说，槐角苷具有在制备前列腺疾病的药物中的新用途。更具体地槐角苷在预防和治疗前列腺疾病的药物及保健品中的应用。

本发明的目的之二在于提供一种新的制备槐角苷的新方法。本发明采用碱性水或醇液提取，因为在碱性条件下，黄酮类成分的浸出效果较好，加入氧化钙等可以除去一些杂质；最后利用槐角苷在冷热乙醇中的溶解度差异进行重结晶操作，得到高纯度的产品，其槐角苷的含量大于90％。

本发明突出贡献在于：从天然资源槐角中提取的槐角苷具有防治前列腺疾病的作用。提供一种槐角苷的制备方法及新医药用途，这是本发明最突出的贡献及最显著的创新性。

本发明的特点是提供了一种从植物资源丰富的槐角中，可产业化生产槐角苷的方法，其特征在于：将槐角破碎，用碱性水溶液或含水的碱性乙醇、甲醇溶液提取一次或多次，趁热过滤，合并提取液，浓缩，用稀酸调pH为5-6，析晶，得粗提物；粗提物用乙醇或甲醇提取一次或多次，过滤，合并滤液，加药液体积0.5-2％的活性炭脱色，回收溶剂，析晶，得槐角苷晶体。

进一步优化：碱性水溶液、或含水的碱性乙醇、甲醇溶液提取时用量为药材重的5-25倍；提取时间为1h-3h；加入的碱性溶液可以为碱溶液或碱性盐溶液，其中包括氨水、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸氢铵及可以满足pH的有机碱及有机盐；加入的碱性溶液可为以上一种或几种。

由于本发明首次公开了槐角苷具有防治前列腺疾病的作用，因此，将槐角苷单独或与其它活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂具有治疗前列腺炎及前列腺增生的作用，均属于本发明的保护范围。本发明的组合物在制成任何一种剂型时，均具有防治前列腺疾病的作用，均在本发明的保护范围。

为实现上述目的，本发明提供以下技术解决方案。

槐角苷的含量通过以下方法测定：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-0.07％磷酸水溶液(12:20:68)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按槐角苷峰计算不低于5000。

对照品溶液的制备精密称取槐角苷对照品适量，加甲醇制成1ml含槐角苷0.04mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取粉末10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇40ml，超声30min，放置至室温，甲醇定容至刻度，摇匀，精密量取2ml置10ml量瓶中，用甲醇定容至刻度，即得供试品溶液。

测定方法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

槐角苷具有防治前列腺等疾病的作用，这些药理作用，通过以下药效学试验例得到证实。

1、槐角苷的抗炎作用

1.1槐角苷对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀的影响

取小鼠50只，雄性，体重(20±2)g，随机分成5组，按照表1灌胃给药，每天1次，连续7d，于末次给药1h后，将二甲苯0.3mL滴于小鼠右耳，左耳不涂做对照。2h后将小鼠颈部脱臼处死，用直径9mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，计算左、右耳片重量之差作为肿胀度，比较组间差异。结果见表1。

表1对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀的影响(n＝10，X±SD)

**P＜0.01，*P＜0.05。与对照组比较

从表1可见，槐角苷高、中、低三种剂量对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀均具有显著的抑制作用，表明它们均具有显著的抗炎作用。同样，阳性对照药物吲哚美辛灌胃后，也具有显著的抗炎作用。

1.2槐角苷对大鼠棉球肉芽肿形成的影响

取大鼠50只，按性别及体重随机分为5组。按棉球置入法操作步骤于腹股沟皮下各埋植(30±1)mg的消毒棉球。术后当日给药，剂量同表2，连续7d，于第8d处死动物，剥离并取出棉球肉芽组织，置6O℃烤箱干燥12h后称重，计算肿胀度及抑制率。

表2对大鼠棉球肉芽肿形成的影响(n＝10，X±SD)

**P＜0.01，*P＜0.05。与对照组比较

从表2可见，槐角苷剂量，对大鼠棉球肉芽肿形成具有显著的抑制作用，具有显著的抗炎作用。与生理盐水对照组比较，显示对肉芽增生性炎症具有显著的抗炎作用。吲哚美辛对肉芽增生性炎症亦具有显著的抗炎作用。

2、槐角苷对前列腺增生的治疗作用

2.1槐角苷对丙酸睾丸素致去势大鼠前列腺增生的作用

取雄性大鼠70只，其中10只在无菌术下切开阴囊后缝合为对照组，另60只在无菌下手术切除双侧睾丸，一周后随机分为6组，按表3给药。每天1次，连续灌胃给药14天后(同时皮下注射丙酸睾丸素5mg/kg)，与阴性模拟组比较，槐角苷高、中二个剂量组大鼠的前列腺重量、前列腺指数有所减少(P＜0.01)。保列治逆转前列腺增生的作用最强。高剂量槐角苷的作用与前列康作用相近，但弱于保列治的作用。

表3槐角苷对去势大鼠前列腺增生的治疗(n＝10，X±SD)

**P＜0.01，*P＜0.05。与阴性对照组比较

2.2槐角苷对小鼠前列腺增生的治疗作用

取雄性小鼠90只，留下10只作正常对照，其余小鼠每天依次皮下注射丙酸睾丸素5mg/kg，21天后，处死其中10只小鼠，正常对照小鼠亦同样处死，称取体重和前列腺重并作病理组织学切片镜检，证实前列腺有增生后，将余下小鼠均分为七组，每组10只，按表4所示剂量灌胃给药。每日1次，对照组和模型对照组给予等体积水，连续1个月。末次给药后称量小鼠体重，将动物处死，剖取前列腺称重，并作病理组织学切片镜检。结果见表4。

表4槐角苷对实验性小鼠前列腺增生的治疗作用(X±SD)

**P＜0.01，*P＜0.05。与阴性对照组比较

结果表明：注射丙酸睾丸素21天后，小鼠的前列腺重明显增大，前列腺腺体明显增生。具有前列腺增生的小鼠服用本品1个月后，其前列腺重量给药组与模型对照组比较明显减轻；前列腺指数亦显著偏小，镜检治疗组前列腺增生程度较对照组明显减轻，近乎正常。对小鼠的体重无明显差异。

3、槐角苷对动物实验性非细菌性前列腺炎的治疗作用

3.1槐角苷对角叉菜胶致小鼠前列腺炎的影响

取雄性小鼠60只，随机分为6组，按表5所示剂量每日灌胃给药一次，共给药14天，第15天用3％戊巴比妥钠腹腔麻醉，无菌术下，下腹部切开，在靠近前列腺头叶的精囊腺注射1％角叉菜胶0.1ml，正常对照组注入注射用0.9％的氯化钠0.1ml，缝合后在给药一次，第16日处死小鼠，用微型进样器去10ul前列腺液，记白细胞数，结果见表5。取出前列腺用10％甲醛溶液固定，进行组织学检查。

表5槐角苷对角叉菜胶致小鼠前列腺炎的影响(n＝10，X±SD)

**P＜0.01。与阴性对照组比较

从表5可以看出，阴性模型组的白细胞显著增加，槐角苷各剂量组和前列康组的白细胞显著减少。与阴性模型组比较有显著性差异。

3.2槐角苷对角叉菜胶致大鼠前列腺炎的影响

取雄性大鼠60只，随机分为6组，按表6所示剂量每日灌胃给药一次，共给药14天，第15天用3％戊巴比妥钠腹腔麻醉，无菌术下，下腹部切开，在靠近前列腺头叶的精囊腺注射1％角叉菜胶0.1ml，正常对照组注入注射用0.9％的氯化钠0.1ml，缝合后再给药一次，第16日处死小鼠，用微型进样器取10ul前列腺液，记白细胞数，结果见表6。取出前列腺用10％甲醛溶液固定，进行组织学检查。

表6槐角苷对角叉菜胶致大鼠前列腺炎的影响(n＝10，X±SD)

**P＜0.01。与阴性对照组比较

从表6可以看出，阴性模型组的白细胞显著增加，槐角苷各剂量组和前列康组的白细胞显著减少。与阴性模型组比较有显著性差异。

从以上的药效学实验可知，槐角苷具有治疗前列腺增生和/或前列腺炎的作用。

本发明是通过如下的实施例得以实现。

实例1槐角苷的制备方法

将槐角10kg，破碎，用8倍量含药材重量3.0％的氧化钙的60％乙醇提取3次，每次2小时，趁热过滤，合并提取液，浓缩，用稀酸调pH为5-6，析晶，得粗提物；粗提物用80％乙醇溶解，过滤，合并滤液，加药液体积1％的活性炭脱色，回收溶剂，析晶，得槐角苷晶体，过滤，干燥，得到槐角苷335g，槐角苷的含量为91.5％。

实施例2(胶囊剂)

处方：槐角苷：250g

淀粉：40g

羧甲基淀粉钠：10g

3％羟兵甲基纤维素水溶液适量

槐角苷、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，用3％羟丙甲基纤维素水溶液制粒，干燥，整粒，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例3(片剂)

处方：槐角苷：250g

乳糖：40g

羧甲基淀粉钠：7.5g

3％羟丙甲基纤维素水溶液适量

滑石粉：2.5g

槐角苷、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀，用3％羟丙甲基纤维素水溶液制粒，干燥，整粒，加入滑石粉混匀，压片，制成1000片，即得。

实施例4(颗粒剂)

处方：槐角苷：250g

糖粉：750g

槐角苷、糖粉，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥、整粒、分装，制成500袋，即得。

实施例5(滴丸剂)

处方：槐角苷：25g

聚乙二醇6000：25g

聚乙二醇4000：10g

称取25g聚乙二醇6000，10g聚乙二醇4000在水浴上熔化，加入槐角苷25g，搅拌均匀，倾入保温管中，调节恒温装置，使药液在80-90℃下滴入冷却过的液体石蜡(12-14℃)中，滴完后，将药丸倾入滤纸上吸干石蜡油，制成1000粒，即得。

Claims (9)

1.一种槐角苷在制备防治前列腺疾病的药物中的应用。

2.权利要求1所述槐角苷制备方法为：将槐角破碎，用碱性水溶液或含水的碱性乙醇、甲醇溶液提取一次或多次，趁热过滤，合并提取液，浓缩，用稀酸调pH为5-6，析晶，得粗提物；粗提物用乙醇或甲醇提取一次或多次，过滤，合并滤液，加药液体积0.5％-2％的活性炭脱色，回收溶剂，析晶，得槐角苷晶体。

3.根据权利2所述的制备方法，其特征在于：碱性水溶液、或含水的碱性乙醇、甲醇溶液提取时用量为药材重的5-25倍；提取时间为1h-3h。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：加入的碱性溶液可以为碱溶液或碱性盐溶液。其中包括氨水、氧化钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铵、碳酸氢铵及可以满足pH的有机碱及有机盐。

5.根据权利要求2、4所述的制备方法，其特征在于：加入的碱性溶液可为以上一种或几种。

6.一种药物制剂，其特征在于：含有权利要求1或权利要求2所述的槐角苷在治疗有效剂量下与一种或多种药学上可接受的药用赋形剂。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所说的制剂选自于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸剂，膏剂、栓剂直肠给药制剂中的任何一种。

8.根据权利要求6所述的药用赋形剂包括填充剂、崩解剂等，填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、磷酸钙等；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮；也可选加黏合剂、润湿剂和润滑剂。

9.根据权利要求1所述的槐角苷在制备防治前列腺疾病的药物中的应用，其特征在于所说的前列腺疾病包括前列腺炎及前列腺增生。