CN114146082A - 对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐抗冠状病毒的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物治疗领域，具体涉及对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐用于制备治疗病毒感染性疾病药物中的应用。本发明公开了对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐及其吸入制剂在治疗冠状病毒感染性疾病中的应用。通过在感染人冠状病毒HCoV‑229E的小鼠试验中验证对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐吸入溶液的新用途，该技术方案具有新颖性，并进行了间甲酚吸入溶液在治疗由HCoV‑229E病毒感染引起的肺炎的疗效试验，结果显示，对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐吸入溶液在对感染HCoV‑229E病毒的肺炎小鼠肺指数及抑制率中表现出了良好的药效，能降低显著小鼠肺指数。

Description

对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐抗冠状病毒的用途
技术领域
本发明涉及药物治疗领域，具体涉及对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐用于制备治疗病毒感染性疾病药物中的应用。
背景技术
对羟基苯甲酸甲酯(C8H8O3)又名尼泊金甲酯，是国际上公认的广谱、高效、低毒类防腐剂，已被广泛应用于化妆品、食品及药品中。它可单独使用，也可以和其他羟苯酯类及其他抗菌防腐剂联合使用，是化妆品中最常用的抗菌防腐剂。对羟基苯甲酸甲酯具有酚羟基结构，抗细菌性能比苯甲酸和山梨酸更强，动物毒理试验结果表明，其毒性低于苯甲酸，是较为安全的防腐剂。对羟基苯甲酸甲酯在很宽的pH范围内均有效，对酵母菌和霉菌作用强，对细菌中的革兰氏阴性杆菌及乳酸菌作用较弱，能破坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性从而起到防腐作用。目前没有关于对羟基苯甲酸甲酯可治疗人类冠状病毒的报道。
冠状病毒属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，是一种包被的、非节段的、正股的单链RNA病毒，病毒颗粒直径80～120nm，其结构由外到内依次为：刺突、外膜、包膜、衣壳、基因组。包膜上存在棘突，在电子显微镜下呈冠状，因此而得名。冠状病毒基因组长度为26～32kb，5'端有两个重叠的开放读码框ORF1a和ORF1b，编码两个复制酶多蛋白前体pp1a和pp1ab，在多蛋白pp1ab中含有蛋白酶，能够将多蛋白前体裂解为生成新病毒颗粒必需的一系列非结构蛋白(non-structuralprotein，nps)；而剩余的读码框则编码病毒结构蛋白，包括刺突糖蛋白(spikeglycoprotein，S)、膜蛋白(membraneprotein，M)、包膜蛋白(envelopprotein，E)和核衣壳蛋白(nucleocapsidprotein，N)以及病毒复制辅助蛋白。冠状病毒在自然界中广泛存在，1937年首次从家禽体内分离，最早在人体内发现是在1965年。冠状病毒共分为4个属(α、β、γ、δ)。目前已鉴定出了7种可以感染人类的冠状病毒，其中4种冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HCoV-HKU1)在人群中较为常见，致病性较低，一般引起轻度呼吸道疾病，类似于普通感冒；另外3种冠状病毒(SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV)的致病性、传染性都较高。在近20年间，冠状病毒新变种不断出现，致病力变强的同时呈现出从局地暴发向全球扩散的特点，给全球健康带来极大威胁。
现有抗病毒药物不能满足人类健康的需要，因此迫切需要一种抗病毒药物的出现。
发明内容
针对上述临床需要，我们对大量单体化合物进行了药效筛选，本发明提供了对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐在制备治疗或预防冠状病毒感染疾病药物中的应用。目前，关于上述应用，尤其是对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐在治疗人冠状病毒HCoV-229E感染疾病中的应用，尚未见任何报道。除此之外，本发明还提供一种对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐吸入制剂，为无自主吸入能力的婴幼、儿童或主动呼吸困难的患者提供了更多的临床用药选择。
本发明的目的在于，提供对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐用于制备预防或治疗冠状病毒感染性疾病药物中的应用。
其中，所述对羟基苯甲酸甲酯的分子式为C8H8O，分子量为152.15。
其中，所述对羟基苯甲酸甲酯的钠盐分子式为C8H8ONa，分子量为175.13。
优选的，所述冠状病毒感染性疾病为人冠状病毒HCoV-229E感染引起的疾病。
优选的，所述人冠状病毒HCoV-229E感染引起的疾病包括上呼吸道疾病感染疾病、下呼吸道疾病感染疾病、胃肠道疾病、神经系统疾病、肾炎和肝炎，其中，上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎和喉炎、疱疹性咽颊炎、咽结膜炎和扁桃体炎，下呼吸道感染包括支气管炎和肺炎。
优选的，所述预防或治疗冠状病毒感染性疾病的药物是指含有对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐的药物制剂。
其中，
所述药物制剂是由对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐和适当药物辅料制备成的液体制剂或固体制剂。
所述制剂可以是吸入制剂、注射剂、口服制剂或鼻喷剂。
更优选的，所述吸入制剂中，对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐的质量百分含量为0.01％-0.5％。其中，最优选的，对羟基苯甲酸甲酯的百分含量为0.2％，对羟基苯甲酸甲酯钠盐的百分含量为0.1％。
其中，所述吸入制剂是指雾化吸入溶液，处方组成为对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐、氯化钠和注射用水。
优选的，所述对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐的用量为0.1g-5.0g，氯化钠的用量为8.0g-10.0g，注射用水用量加至溶液体积为1000ml。
其具体制备方法为：
称取处方量的对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐和氯化钠，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经微孔滤膜滤过，按无菌生产工艺制备，即得。
本发明的有益效果：本发明技术方案通过在感染人冠状病毒HCoV-229E的小鼠试验中验证对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐的新用途，该技术方案具有新颖性，并进行了对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐在治疗由HCoV-229E病毒感染引起的肺炎的疗效试验，试验结果显示，对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐对感染HCoV-229E病毒的肺炎小鼠肺指数及抑制率中表现出了良好的药效。本发明方案还通过实施例显示了对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐的抗病毒药物应用实例。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
试验例1
采用人冠状病毒HCoV-229E感染小鼠肺炎模型，从肺指数和抑制率2个方面评价对羟基苯甲酸甲酯对人冠状病毒HCoV-229E小鼠肺炎模型的治疗作用。
一、实验材料
1.1细胞株为小鼠单核巨噬细胞RAW264.7，购自北京北纳创联生物技术研究院，本实验室传代，液氮保存备用。
1.2病毒株为人冠状病毒HCoV-229E，由中国医学科学院医药生物技术研究所提供，本实验室传代，-80℃冰箱保存备用。
1.3受试药物：对羟基苯甲酸甲酯浓度为0.015％、0.03％、0.07％、0.15％、0.3％、0.6％、1.2％。
1.4实验试剂见表1。
表1：
试剂名称 批号 生产厂家 试剂用途
乙醚 20150417 国药集团化学试剂有限公司 小鼠麻醉
1.5实验仪器见表2。
表2：
Figure BDA0002668613500000041
二、实验方法
2.1药物配制
受试药物的配制：根据实施例1-7，制备对羟基苯甲酸甲酯A组(0.005％)、对羟基苯甲酸甲酯B组(0.01％)、对羟基苯甲酸甲酯C组(0.05％)、对羟基苯甲酸甲酯D组(0.1％)、对羟基苯甲酸甲酯E组(0.2％)、对羟基苯甲酸甲酯F组(0.5％)和对羟基苯甲酸甲酯G组(1.0％)，分别按照以上浓度雾化吸入，每次10min，每日1次，连续4天给药。
2.2病毒传代
取已长成单层RAW264.7细胞的25cm2培养瓶，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞面3遍后，加入细胞维持液5ml，再加入HCoV-229E病毒液200μl，置37℃5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，直至80％细胞出现明显病变(CPE)后，将细胞培养瓶置于-80℃低温冰箱冻存，病毒液反复冻融3次后，用于病毒滴度测定。
2.3病毒滴度测定
取已长成单层RAW264.7细胞的96孔板，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞3遍后，按10倍倍比(10-1～10-8)稀释接种不同滴度的HCoV-229E病毒液，共8个稀释度，100μl/孔，每个稀释度做4个复孔，同时设正常细胞对照。96孔板置37℃5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，并记录各孔的细胞病变情况。按Reed-Muench法计算50％细胞病变浓度(TCID50)。
2.4人冠状病毒肺炎小鼠模型构建及给药
ICR小鼠72只，按体重随机分为：正常对照组、模型对照组、对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐A-G组。每组8只，雌雄各半。除正常对照组外，其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，用100TCID50 HCoV-229E滴鼻感染，50μl/只。感染当天，各给药组雾化吸入，每次10min，每日1次，连续4天。末次给药后一天称量体重后，解剖取肺并称量肺重，计算肺指数和肺指数抑制率。
2.5小鼠肺指数及抑制率计算
小鼠称量体重后解剖取肺组织并称量肺重，计算小鼠肺指数及抑制率，具体计算公式如下：
肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)
Figure BDA0002668613500000051
2.6统计分析
数据采用(MEAN±SD)表示，组间差异采用T检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
三、实验结果
表3受试药物对人冠状病毒肺炎小鼠模型的影响(肺指数及抑制率)
Figure BDA0002668613500000052
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01。
由表3结果可知，与正常对照组比较，模型对照组小鼠肺指数显著增加(P<0.01)；与模型对照组比较，对羟基苯甲酸甲酯B、C、D、E、F等5个剂量组小鼠肺指数显著降低(P<0.05，P<0.01)。从实验结果可以看出，当对羟基苯甲酸甲酯浓度在0.01％-0.5％范围内时，给药组均表现出良好的抑制人冠状病毒229E造成的小鼠肺炎的作用。其中，E组(0.2％)与模型对照组比较(P<0.01)，可见对羟基苯甲酸甲酯浓度在0.2％时对人冠状病毒229E造成的小鼠肺炎具有更显著的抑制效果。而对羟基苯甲酸甲酯的浓度过低(0.005％)或过高(1.0％)时，均起不到良好的抑制效果。
试验例4
采用人冠状病毒HCoV-229E感染小鼠肺炎模型，从肺指数和抑制率2个方面评价对羟基苯甲酸甲酯钠对人冠状病毒HCoV-229E小鼠肺炎模型的治疗作用。
一、实验材料
1.1细胞株为小鼠单核巨噬细胞RAW264.7，购自北京北纳创联生物技术研究院，本实验室传代，液氮保存备用。
1.2病毒株为人冠状病毒HCoV-229E，由中国医学科学院医药生物技术研究所提供，本实验室传代，-80℃冰箱保存备用。
1.3受试药物：对羟基苯甲酸甲酯钠浓度为0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1.0％。
1.4实验试剂见表4。
表4：
试剂名称 批号 生产厂家 试剂用途
乙醚 20150417 国药集团化学试剂有限公司 小鼠麻醉
1.5实验仪器见表5。
表5：
Figure BDA0002668613500000061
二、实验方法
2.1药物配制
受试药物的配制：根据实施例8-14，制备对羟基苯甲酸甲酯钠A组(0.005％)、对羟基苯甲酸甲酯钠B组(0.01％)、对羟基苯甲酸甲酯钠C组(0.05％)、对羟基苯甲酸甲酯钠D组(0.1％)、对羟基苯甲酸甲酯钠E组(0.2％)、对羟基苯甲酸甲酯钠F组(0.5％)和对羟基苯甲酸甲酯钠G组(1.0％)，分别按照以上浓度雾化吸入，每次10min，每日1次，连续4天给药。
2.2病毒传代
取已长成单层RAW264.7细胞的25cm2培养瓶，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞面3遍后，加入细胞维持液5ml，再加入HCoV-229E病毒液200μl，置37℃5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，直至80％细胞出现明显病变(CPE)后，将细胞培养瓶置于-80℃低温冰箱冻存，病毒液反复冻融3次后，用于病毒滴度测定。
2.3病毒滴度测定
取已长成单层RAW264.7细胞的96孔板，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞3遍后，按10倍倍比(10-1～10-8)稀释接种不同滴度的HCoV-229E病毒液，共8个稀释度，100μl/孔，每个稀释度做4个复孔，同时设正常细胞对照。96孔板置37℃5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，并记录各孔的细胞病变情况。按Reed-Muench法计算50％细胞病变浓度(TCID50)。
2.4人冠状病毒肺炎小鼠模型构建及给药
ICR小鼠72只，按体重随机分为：正常对照组、模型对照组、对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐A-G组。每组8只，雌雄各半。除正常对照组外，其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，用100TCID50 HCoV-229E滴鼻感染，50μl/只。感染当天，各给药组雾化吸入，每次10min，每日1次，连续4天。末次给药后一天称量体重后，解剖取肺并称量肺重，计算肺指数和肺指数抑制率。
2.5小鼠肺指数及抑制率计算
小鼠称量体重后解剖取肺组织并称量肺重，计算小鼠肺指数及抑制率，具体计算公式如下：
肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)
Figure BDA0002668613500000071
2.6统计分析
数据采用(MEAN±SD)表示，组间差异采用T检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
三、实验结果
表6受试药物对人冠状病毒肺炎小鼠模型的影响(肺指数及抑制率)
Figure BDA0002668613500000081
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较*P<0.05，**P<0.01。
由表6结果可知，与正常对照组比较，模型对照组小鼠肺指数显著增加(P<0.01)；与模型对照组比较，对羟基苯甲酸甲酯钠B、C、D、E、F等5个剂量组小鼠肺指数显著降低(P<0.05，P<0.01)。从实验结果可以看出，当对羟基苯甲酸甲酯钠浓度在0.01％-0.5％范围内时，给药组均表现出良好的抑制人冠状病毒229E造成的小鼠肺炎的作用。其中，E组(0.1％)与模型对照组比较(P<0.01)，可见对羟基苯甲酸甲酯钠浓度在0.1％时对人冠状病毒229E造成的小鼠肺炎具有更显著的抑制效果。而对羟基苯甲酸甲酯钠的浓度过低(0.005％)或过高(1.0％)时，均起不到良好的抑制效果。
实施例1对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯0.05g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯0.05g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例2对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯0.1g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯0.1g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例3对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯0.5g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯0.5g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例4对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯1g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯1.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例5对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯2g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯2.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例6对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯5.0g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯5.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例7对羟基苯甲酸甲酯雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯10.0g
氯化钠9.0g
注射用水加至 1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯10.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例8对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠0.05g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠0.05g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例9对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠0.1g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠0.1g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例10对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠0.5g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠0.5g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例11对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠1g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠1.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例12对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠2g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠2.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例13对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠5.0g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠5.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。
实施例14对羟基苯甲酸甲酯钠雾化吸入制剂
对羟基苯甲酸甲酯钠10.0g
氯化钠9.0g
注射用水加至1000ml
制备工艺：
步骤1：称取对羟基苯甲酸甲酯钠10.0g，氯化钠9.0g，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经0.22μm微孔滤膜滤过；
步骤2：在无菌环境下灌封于棕色安瓿瓶中，115℃高压蒸汽灭菌30min，即得。

Claims (10)

1.对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐用于制备预防或治疗冠状病毒感染性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对羟基苯甲酸甲酯的分子式为C8H8O，分子量为152.15；所述对羟基苯甲酸甲酯的钠盐分子式为C8H8ONa，分子量为175.13。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒感染性疾病为人冠状病毒HCoV-229E感染引起的疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述人冠状病毒HCoV-229E感染引起的疾病包括上呼吸道疾病感染疾病、下呼吸道疾病感染疾病、胃肠道疾病、神经系统疾病、肾炎和肝炎，其中，上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎和喉炎、疱疹性咽颊炎、咽结膜炎和扁桃体炎，下呼吸道感染包括支气管炎和肺炎。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防或治疗冠状病毒感染性疾病的药物是指含有对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐的药物制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物制剂是由对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐和适当药物辅料制备成的液体制剂或固体制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制剂可以是吸入制剂、注射剂、口服制剂或鼻喷剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述吸入制剂中，对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐的质量百分含量为0.01％-0.5％；优选的，对羟基苯甲酸甲酯的百分含量为0.2％，对羟基苯甲酸甲酯钠盐的百分含量为0.1％。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述吸入制剂是指雾化吸入溶液，处方组成为对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐、氯化钠和注射用水；优选的，所述对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐的用量为0.1g-5.0g，氯化钠的用量为8.0g-10.0g，注射用水用量加至溶液体积为1000ml。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，其具体制备方法为：
称取处方量的对羟基苯甲酸甲酯及其钠盐和氯化钠，20℃～35℃下加入注射用水1000ml，稀释、搅拌均匀，经微孔滤膜滤过，按无菌生产工艺制备，即得。
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