CN1167567A - 杀菌、抗菌和抑菌组合物 - Google Patents

杀菌、抗菌和抑菌组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了高度安全无毒的对羟苯甲酸酯，如对羟苯甲酸甲酯、乙酯和丁酯，其对缺乏任何有效药物的生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒、HIV、单纯疱疹病毒和其它细菌和病毒具有强效的杀菌、抗菌或抑菌活性，其对于治疗或预防由这些细菌或病毒导致的疾病特别有效。

Description

杀菌、抗菌和抑菌组合物
本发明涉及包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的一种杀菌、抗菌和抑菌组合物，更具体地，本发明涉及包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的一种杀菌、抗菌和抑菌组合物，该组合物对细菌或病毒，例如牙齿生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒或单纯疱疹病毒有杀菌、抗菌或者灭活活性。
牙龈炎和牙周炎是牙周疾病的代表例子，这些疾病的一个病因是由于生龋性细菌所致，这种细菌的一个例子是生龋性变异链球菌。
近年来报道胃溃疡和十二指肠溃疡是由幽门螺杆菌引起的，其也是一种细菌所致疾病。随着患这些溃疡的患者的增加，迫切需要开发抗这些细菌的杀菌剂。
流感典型地已知是由病毒引起的疾病，但是至今尚未开发出治疗流感的有效药物。
一种更严重的疾病是能致死的HIV诱导的艾滋病(AIDS)，目前迫切需要开发有效治疗AIDS的药物。
另一方面，对羟苯甲酸酯很早已被广泛用作化妆品、药物、食品的低毒性消毒剂和抗霉剂。
然而，尚不知对羟苯甲酸酯是否对上述细菌或病毒，包括生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、流感病毒、HIV、结核分支杆菌和MRSA细菌如甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌等有杀菌、抗菌或者抑菌活性。
已知对羟苯甲酸酯是低毒且对人体无副作用的化合物，因此，已公认对羟苯甲酸酯是高度安全的药物。另一优点是对羟苯甲酸酯可以简单的方式合成。如果无毒性对羟苯甲酸酯对难以消灭的细菌或病毒具有杀菌、抗菌或抑菌活性，则可预期这些化合物可以作为治疗对目前的治疗有抗性的细菌或病毒疾病的药剂。
本发明人对于对羟苯甲酸酯的抗细菌或病毒方面进行了深入的研究，另人惊奇地发现，对羟苯甲酸酯显示出特别有效的消灭或灭活生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、流感病毒、HIV、单纯疱疹病毒、结核分支杆菌等的杀菌、抗菌和研究活性，目前对这些细菌或病毒缺乏有效的治疗方法，因此，对羟苯甲酸酯可以作为治疗或预防这些感染的优选的药物。另外还发现，通过将对羟苯甲酸酯溶于一种溶剂并将该溶液制成液态、膏状或胶冻状药物制剂，可以更有效地发挥杀菌、抗菌和抑菌活性。由此完成了本发明。
本发明的一个目的在于提供一种包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的杀菌、抗菌和抑菌组合物，该组合物对细菌或病毒，包括生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒、HIV、单纯疱疹病毒、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、白色假丝酵母、大肠杆菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌有杀菌、抗菌、抑菌或者灭活活性。
本发明的另一个目的在于提供对羟苯甲酸酯在用于治疗和/或预防细菌或病毒感染的杀菌、抗菌和抑菌组合物中的应用。
本发明的组合物包含对羟苯甲酸酯作为活性成分，这种对羟苯甲酸酯包括对羟苯甲酸的低级烷基酯，其中的烷基组分含有1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基和丁基酯；芳烷基酯如对羟苯甲酸的苄基酯。这些酯还可作为两种或多种的混合物使用。
在对羟苯甲酸酯中，对羟苯甲酸乙酯是可商购的化合物，其可以通过熟知的程序很容易地合成。对羟苯甲酸酯如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯也是公知的，其可从已知化学物质3-1585号的目录、日本药学百科全书、日本食品添加剂标准、化妆品原材料标准等处查到。这些酯均是无色结晶或白色结晶粉末，并具有下列物理化学和毒理学性质：在25℃时的水中溶解度：
甲酯          0.25
乙酯          0.17
丙酯          0.05
丁酯          0.02熔点：
甲酯          125-128℃
乙酯          116-118℃
丙酯          95-98℃
丁酯          69-72℃在小鼠中的急性毒性，p.o.(LD-50)：
甲酯          7800mg/kg
乙酯          5000mg/kg
丙酯          8000mg/kg
丁酯          17000mg/kg在小鼠中的亚急性毒性，p.o.：
在96周(2年)内以0.9-1.2g/kg/天的剂量分别将这四种对羟苯甲酸酯给予小鼠以检测亚急性毒性。生长没有受到任何影响，表明这些对羟苯甲酸酯在人和动物中的毒性极低。
因为对羟苯甲酸酯显示出对生龋性变异链球菌(例如变异链球菌IFO 13955等)、幽门螺杆菌和结核分支杆菌的优异的杀菌或抗菌活性，所以这些化合物对预防和/或治疗由牙齿生龋性细菌如生龋性变异链球菌引起的牙周疾病、胃溃疡或十二指肠溃疡、结核等非常有效。
对羟苯甲酸酯还具有强效的抗流感病毒(例如：B型流感病毒、FluV-B、B/Lee/40株；B型流感病毒、FluV-B、Yamagata/16/98株)、HIV(例如：HIV-1型(LA1株)等)、单纯疱疹病毒(例如：HSV-1，VRIII株等)的杀菌、抗菌或抑菌作用。因此，对羟苯甲酸酯对预防和/或治疗由这些病毒的感染引起的疾病非常有效。
另外，对羟苯甲酸酯显示出强效的抗铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌化脓链球菌、白色假丝酵母、大肠杆菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌的杀菌或抗菌活性。因此，对羟苯甲酸酯对预防和/或治疗由上述这些细菌或病毒的感染引起的疾病非常有效。
对羟苯甲酸酯可以口服给药或非肠道给药，非肠道给药典型地是经皮、肌内、静脉或穿肠给药。
药物组合物可以通过将作为活性成分的对羟苯甲酸酯与常规用于药物制剂的药学可接受载体混合而制备，所述的药学可接受载体包括溶剂、增湿剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧剂、包衣剂、着色剂、矫正剂、表面活性剂、增塑剂等。适于口服给药的组合物可以以常规的酏剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或片剂形式的药物制剂而给药。当非肠道给予组合物时，制剂通常采用注射剂、滴剂或栓剂的形式。
除非另有说明，制备上述药物组合物可采用制备药物制剂的常规方法。
溶剂的例子包括单元醇如甲醇、乙醇或丙醇；多元醇如三乙二醇、异丙二醇或丙二醇；聚醇如聚乙二醇或聚丙二醇；以及酯如乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、苄乙酯、乙酸环己酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸丙酯或苯甲酸丁酯。也可采用其它的常规溶剂如二甲亚砜，只要对羟苯甲酸酯可溶于其中并且该溶剂对对羟苯甲酸酯的预期的活性不具有负面影响即可。
增湿剂的例子包括植物油如橄榄油、橙油、芝麻油等、牛脂、石蜡或者多元醇如凡士林。
赋形剂是在药物组合物中常规使用的那些赋形剂，其例子包括甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、精制蔗糖、乳糖、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基钠淀粉、糊精等。
崩解剂可以是药物组合物中通用的任何常规化合物，其例子包括具有低取代值的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠。
粘合剂的例子包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
抗氧剂的例子包括二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯等。
包衣剂的例子包括羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等。
着色剂的例子包括焦油颜料、氧化钛等。
矫正剂的例子包括柠檬酸、己二酸、抗坏血酸、薄荷醇等。
表面活性剂的例子包括聚氧乙烯硬化的蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸山梨聚糖酯、单月桂酸山梨聚糖酯聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸钠、macrogols、脂肪酸蔗糖酯等。
增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、十六醇三乙酸甘油酯等。
优选使用这些常规用于药物组合物的载体和添加剂将对羟苯甲酸酯制备成药物制剂如溶液、酏剂、片剂、注射剂等。
根据本发明，组合物的优选例子是溶液、酏剂、膏状或胶冻状形式的药物制剂，其可通过将对羟苯甲酸酯溶于上述溶剂而得到。
更具体地，本发明的药物组合物优选采用将对羟苯甲酸酯溶于乙醇或丙二醇与水的溶剂混合物中得到的溶液。或者，可以将对羟苯甲酸酯溶于聚乙二醇或乙醇中形成溶液，得到的溶液是优选的药物组合物。由此得到的溶液还可以常规方式处理以形成膏状或胶冻状的药物制剂，膏状或胶冻状制剂也是本发明所优选的。
上述在溶剂中的对羟苯甲酸酯溶液也可与常规或商购可得的含漱剂、饮料、喷雾剂、牙膏等形成混合物而用药。对羟苯甲酸酯溶液还可掺入口香糖、润喉糖或者原料药或其它药物中。
对羟苯甲酸酯的剂量可根据患者的状态和疾病种类而变化，但通常对于成人的日剂量为100-200毫克。组合物中的对羟苯甲酸酯的含量也可根据制剂类型、欲治疗的疾病等变化，但通常为50-200毫克。
包含对羟苯甲酸酯为活性成分的组合物显示出未预料到的抗细菌或病毒如变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒、单纯疱疹病毒等的强效的杀菌、抗菌和抑菌活性，因此，本发明的组合物对于治疗和/或预防由这些细菌或病毒引起的疾病是非常有用的。
以下将参照实施例更详细地描述本发明。实施例1对于变异链球菌的杀菌功效1)药物组合物的制备
分别制备具有下表1组成的对羟苯甲酸酯溶液。
                       表1组成
    活性成分                               载体组合物    化合物      用量(％(体积))    化合物    用量(％(体积))A    对羟苯甲酸丙酯    0.05            乙醇           10
                                     水             90B    对羟苯甲酸乙酯    0.05            乙醇           10
                                     水             90C    对羟苯甲酸甲酯    0.05            乙醇           10
                                     水             90D    对羟苯甲酸丙酯    0.025           乙醇           10
                                     水             90
   对羟苯甲酸乙酯    0.025E    对羟苯甲酸丙酯    0.025           乙醇           10
                                     水             90
   对羟苯甲酸甲酯    0.025F    对羟苯甲酸丙酯    0.015           乙醇           10
                                     水             90
   对羟苯甲酸乙酯    0.015
   对羟苯甲酸甲酯    0.02G    对羟苯甲酸丙酯    0.05            丙二醇         10
                                     水             90H    对羟苯甲酸乙酯    0.05            丙二醇         10
                                     水             90I    对羟苯甲酸甲酯    0.05            丙二醇         10
                                     水             902)方法
将测试菌株变异链球菌IFO 13955(其是生龋性变异链球菌)于35℃在琼脂培养基(Eiken Kagaku K.K.)上培养18-24小时后，将细胞以约108个细胞/毫升悬浮于无菌磷酸盐缓冲液中。
将每个1ml细胞悬液加入到每个10ml的上述表1所示的组合物A-I中并与之混合，混合物在20℃作用预定一段时间。作用开始后30秒、1、5、10和30分钟后分别从试管中取一环混合物涂布于用于后培养的培养基SCDLP(Nippon Pharmaceutical Co.，Ltd.)上。在35℃培养2天后，观察测试菌株是否生长，以确定细菌的存活或死亡。
为进行对比，以类似方式测试无菌水。3)结果
结果示于表2，其中+号代表细菌未死亡，-号代表细菌死亡。
            表2测试结果细菌    组合物                 细菌的存活或死亡
                    30秒  1分钟  5分钟  10分钟  30分钟生龋性    A              +      +      -      -       -变异      B              +      +      +      -       -链球菌    C              +      +      +      +       -
      D              +      +      -      -       -
      E              +      +      -      -       -
      F              +      +      -      -       -
      G              +      +      -      -       -
      H              +      +      -      -       -
      I              +      +      -      -       -
      对照*         +      +      +      +       +
      *使用无菌蒸馏水
表2的结果揭示包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的组合物对于生龋性变异链球菌显示出强效的杀菌活性。实施例2对于幽门螺杆菌和结核分支杆菌的杀菌功效1)药物组合物的制备
以溶液形式制备包含对羟苯甲酸酯并具有下表3配方的组合物。
                 表3药物制剂的组成
       活性成分                              载体组合物      化合物        用量(％(体积))    化合物    用量(％(体积))A     对羟苯甲酸乙酯         1            丙二醇         99B     对羟苯甲酸丁酯         1            丙二醇         99C     对羟苯甲酸甲酯         1            丙二醇         99D     对羟苯甲酸丙酯         1            丙二醇         99E     对羟苯甲酸乙酯         1            乙醇           99F     对羟苯甲酸丁酯         1            乙醇           99G     对羟苯甲酸丁酯         1            乙醇           99H     对羟苯甲酸丙酯         1            乙醇           992)方法
使用三株结核分支杆菌临床菌株和三株幽门螺杆菌临床菌株。预培养测试菌株后，用无菌生理盐水以108CFU/ml将每种培养基稀释，其作为细菌稀释液用于测试。用无菌蒸馏水将每种表3的组合物A-H调整至浓度为0.5％，将1ml细菌溶液加到9ml由此制备的药物组合物，混合后立即进行测试。每种混合物保持30分钟。
当使用幽门螺杆菌临床菌株时，混合物作用预定一段时间后，将一环混合物涂布于Columbia绵羊血琼脂培养基(BBL)上，在10％CO2中于35℃培养4天。用无菌生理盐水进行相同程序以用作对照。随后观察确定细菌是否生长。
当使用结核分支杆菌临床菌株时，混合物作用预定一段时间后，将一环混合物涂布于MYCOBACTERIA 7H11 AGAR(DIFCO)上，随后在35℃有氧培养3周。用无菌生理盐水进行相同程序以用作对照。随后观察确定细菌是否生长。
当培养后未见细菌生长时，则断定组合物具有杀菌功效。3)结果
对于幽门螺杆菌临床菌株的杀菌功效结果示于下表4。
      表4测试结果组合物                幽门螺杆菌
        菌株(1)    菌株(2)    菌株(3)A             -          -          -B             -          -          -C             -          -          -D             -          -          -E             -          -          -F             -          -          -G             -          -          -H             -          -          -I             -          -          -对照*        +          +          +*使用无菌生理盐水作为对照。+：观察到细菌生长-：未观察到细菌生长
表4的结果揭示包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的组合物对于幽门螺杆菌显示出强效的杀菌活性。
对于结核分支杆菌临床菌株的杀菌功效结果示于下表5。
      表5测试结果组合物          结核分支杆菌
     菌株(1)   菌株(2)    菌株(3)A          +*        +*        +*B          -          -          -C          +*        +*        +*D          +*        -          -E          -          -          -F          -          -          -G          -          -          -H          -          -          -I          -          -          -对照*     +          +          +- - - - - - - - - - - - - - - - - - - -*使用无菌生理盐水作为对照+：观察到细菌生长-：未观察到细菌生长+*：观察到细菌生长但是细菌量降至对照(生理盐水)的1/20以下
表5的结果揭示包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的组合物对于结核分支杆菌显示出强效的杀菌活性。实施例3灭活HIV的效果1)组合物的制备
通过将1％对羟苯甲酸丁酯或1％对羟苯甲酸甲酯与1％二甲亚砜和98％水混合，以溶液形式制成含对羟苯甲酸丁酯的组合物A和含对羟苯甲酸甲酯的组合物B。2)方法
HIV-1型(LAI株)和MT-4细胞用于测试。在CO2培养器(5％CO2)中于37℃在10％补加FCS的RPMI1640培养基中进行培养。
用水稀释组合物A和B以制成具有表6所示浓度的稀释的组合物，将每种如此获得的组合物与等量的病毒溶液混合，随后在室温培养60分钟。用96孔微滴定板在MT-4细胞中测定TCID50/200μl，由此定量确定存活病毒的感染滴度。接种病毒5天后测定感染滴度，每孔细胞数调整至1×105细胞/200μl。3)结果
组合物对灭活HIV的效果示于下表6。
            表6HIV灭活的结果组合物    活性成分的终浓度(％)    灭活效果(TCID50/100μl)A              0.5                      101.5
             0.05                     102.17B              0.5                      102.32
             0.05                     103.17对照*            -                       103.5 *用生理盐水作为对照。
由表6的结果可以清楚地看出，对羟苯甲酸乙酯显示出依赖浓度的强效的抗HIV的灭活效果。实施例4灭活单纯疱疹病毒I的效果1)组合物的制备
通过将0.5％对羟苯甲酸丁酯、60.0％水、20.0％乙醇和20％丙二醇混合，以溶液形式制成含对羟苯甲酸丁酯作为活性成分的组合物。2)方法
将1)中制备的组合物以固定的混合比率与病毒溶液混合并在室温保持接触，随后进行10倍连续稀释1-107倍。将稀释液接种到培养细胞。
培养5天后，用细胞病理效应(CPE)作为指标测定病毒感染滴度(TCID50/25μl)以评价组合物抗病毒效果。
单纯疱疹病毒I(HSV-1，VRIII株)用作病毒，Vero细胞用作培养细胞。
将病毒接种到置于75cm2培养瓶中的培养细胞并在37℃吸附1小时，随后向该体系中加入2％补加FCS的Eagle’sMEM培养基，并在37℃培养。
当CPE达到75％或更多时，将培养物上清和感染细胞冻干，随后融化，重复冻融循环3次后，以3000rpm于4℃离心20分钟，得到的上清用作病毒溶液。
将1)中制备的组合物和用于对照的70％乙醇与每种病毒溶液分别以1∶4、1∶9和1∶99的比率混合，在室温保持接触1小时。重复同样的步骤，只是用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物，得到的溶液用作对照病毒溶液。另外，用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替病毒溶液进行相同评价，由此证实细胞毒性。
将各种混合比率的组合物和病毒溶液的混合物用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基进行10倍连续稀释1-107倍。每种稀释系列接种到96孔微滴定板的4孔细胞中(25μl/孔)。当HSV-1接种到Vero细胞后，测定病毒的感染滴度TCID50/20μl。通过与同时测定的病毒对照的感染滴度相比较，组合物对病毒的效果得以评价。
为判断在上述测试中有效的混合比率，将混合物进一步在室温接触0、5、15和30分钟以评价灭活效果。3)结果
将上述1)中制备的组合物和70％乙醇与HIV-1病毒溶液分别以1∶4、1∶9和1∶99的比率混合，在室温保持接触1小时，病毒感染滴度示于表7。
      表7接触1小时时的病毒感染滴度(TCID50/25μl)组合物∶病毒溶液    对羟苯甲酸丁酯  70％乙醇    病毒对照*1
  1∶4            ≤3.2×101   3.2×104   5.6×104
  1∶9            ≤3.2×100   5.6×104   3.2×104
  1∶99           1.8×104     1.0×105   3.2×104
*1：用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物以作为病毒对照。
由表7的结果可以看出，当组合物与病毒溶液的混合比率为1∶4和1∶9时，与病毒对照相比灭活效果显著。
接着，将组合物与病毒溶液的混合比率设定为在上述测试中显示有效的1∶9，并将接触时间缩短以证实灭活效果。
在各种接触时间时的病毒感染滴度示于表8。
 表8在各种接触时间时的病毒感染滴度(TCID50/25μl)接触时间    对羟苯甲酸丁酯        70％乙醇     病毒对照*10分钟          5.6×103          3.2×104    1.8×1045分钟          3.2×100          3.2×104    3.2×10415分钟         3.2×100          1.8×104    1.8×10430分钟         3.2×100          1.8×103    5.6×1041小时          3.2×100          5.6×104    3.2×104 *1：用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物以作为病毒对照。
由表8的结果可以看出，当组合物与病毒溶液接触后立即(0分钟)观察，不能有效地灭活病毒，但是当接触5分钟或更长时间，足以达到灭活效果。实施例5对流感病毒B的灭活效果1)组合物的制备
通过将0.5％对羟苯甲酸丁酯、60.0％水、20.0％乙醇和20％丙二醇混合，以溶液形式制成含对羟苯甲酸丁酯作为活性成分的组合物。2)方法
将1)中制备的组合物以固定的混合比率与病毒溶液混合并在室温保持接触，随后进行10倍连续稀释1-107倍。将稀释液接种到培养细胞。
培养5天后，用细胞病理效应(CPE)作为指标测定病毒感染滴度(TCID50/25μl)以评价组合物抗病毒效果。
流感病毒B(FluV-B，B/Lee/40株)作为病毒，MDCK细胞作为培养细胞。
将病毒接种到置于75cm2培养瓶中的培养细胞并在37℃吸附1小时，随后向该体系中加入用于分离流感病毒的培养基，并在37℃培养。
当CPE达到75％或更多时，将培养物上清以3000rpm于4℃离心20分钟，得到的上清用作病毒溶液。
将1)中制备的组合物和用于对照的70％乙醇与每种病毒溶液分别以1∶4、1∶9和1∶99的比率混合，在室温保持接触1小时。重复同样的步骤，只是用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物，得到的溶液用作对照病毒溶液。另外，用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替病毒溶液进行相同评价，由此证实细胞毒性。
将各种混合比率的组合物和病毒溶液的混合物用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基进行10倍连续稀释1-107倍。每种稀释系列接种到96孔微滴定板的4孔细胞中(25μl/孔)。当FluV-B接种到MDCK细胞后，测定病毒的感染滴度TCID50/20μl。通过与同时测定的病毒对照的感染滴度相比较，组合物对病毒的效果得以评价。
为判断在上述测试中有效的混合比率，将混合物进一步在室温接触0、5、15和30分钟以评价灭活效果。3)结果
将上述1)中制备的组合物和70％乙醇与FluV-B病毒溶液分别以1∶4、1∶9和1∶99的比率混合，在室温保持接触1小时，病毒感染滴度示于表9。
      表9接触1小时时的病毒感染滴度(TCID50/25μl)组合物∶病毒溶液    对羟苯甲酸丁酯    70％乙醇     病毒对照*1
  1∶4             ≤3.2×100    5.6×103    5.6×103
  1∶9             ≤3.2×100    3.2×103    5.6×103
  1∶99            3.2×103      3.2×103    3.2×103
*1：用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物以作为病毒对照。
由表9的结果可以看出，当组合物与病毒溶液的混合比率为1∶4和1∶9时，与病毒对照相比灭活效果显著。
接着，将组合物与病毒溶液的混合比率设定为在上述测试中显示有效的1∶9，并将接触时间缩短以证实灭活效果。
在各种接触时间时的病毒感染滴度示于表10。
表10在各种接触时间时的病毒感染滴度(TCID50/25μl)接触时间    对羟苯甲酸丁酯     70％乙醇     病毒对照*10分钟          3.2×100       1.8×103    1.8×1035分钟          3.2×100       1.8×103    1.8×10315分钟         3.2×100       1.8×103    3.2×10330分钟         3.2×100       3.2×103    3.2×1031小时          3.2×100       5.6×103    5.6×103 *1：用2％补加FCS的Eagle’s MEM培养基代替组合物以作为病毒对照。
由表10的结果可以看出，当组合物与病毒溶液接触后立即具有灭活效果。实施例6对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌和白色假丝酵母的
   杀菌功效1)药物组合物的制备
以溶液形式制备含有对羟苯甲酸酯并具有表11所示组成的组合物。
                     表11药物制剂的组成
     活性成分                                 载体组合物      化合物       用量(％(体积))     化合物    用量(％(体积))A     对羟苯甲酸丁酯       0.05          聚乙二醇      99.95B     对羟苯甲酸乙酯       0.05          聚乙二醇      99.95C     对羟苯甲酸甲酯       0.05          聚乙二醇      99.95D     对羟苯甲酸丙酯       0.05          聚乙二醇      99.952)方法
采用铜绿假单胞菌IFO 13275、金黄色葡萄球菌IFO 12732、化脓链球菌IID 712和白色假丝酵母IFO 1594作为测试菌株。
当采用铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌时，将每种测试菌株在琼脂培养基(EikenKagaku K.K.)中于35℃培养18-24小时。将细胞以约108细胞/ml悬浮于无菌磷酸盐缓冲溶液中。
当采用化脓链球菌时，将测试菌株在脑心灌注琼脂培养基(Difco)中于35℃培养18-24小时。将细胞以约108细胞/ml悬浮于无菌磷酸盐缓冲溶液中。
当采用白色假丝酵母时，将测试菌株在马铃薯葡萄糖琼脂培养基(Eiken KagakuK.K.)中于25℃培养2天。将细胞以约107细胞/ml悬浮于无菌磷酸盐缓冲溶液中。
当将1ml每种细胞悬液加到10ml每种上表11所示的组合物A-D并与之混合后，将混合物在20℃作用预定一段时间。在活性开始后5、15和30分钟从试管中取一环混合物并涂布在后培养培养基中。培养后，观察测试菌株是否生长，以确定细菌的存活或死亡。SCDLP(Nippon Pharmaceutical Co.，Ltd.)用作为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和化脓链球菌的后培养培养基，后培养在35℃进行2天。GPLP培养基(Nippon PharmaceuticalCo.，Ltd.)用作为白色假丝酵母的后培养培养基，培养在25℃进行7天。
以相似方式测试无菌水作为对照。3)结果
结果示于表12，其中+号代表细菌未死亡，-号代表细菌死亡。
            表12测试结果细菌     组合物            细菌的存活或死亡
                    5分钟    10分钟   30分钟铜绿        A             -        -        -假单胞菌    B             -        -        -
        C             -        -        -
        D             -        -        -
        对照*        +        +        -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -金黄色      A             -        -        -葡萄球菌    B             -        -        -
        C             -        -        -
        D             -        -        -
        对照*        +        +        -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -化脓        A             -        -        -链球菌      B             -        -        -
        C             -        -        -
        D             -        -        -
        对照*        +        +        -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -白色假丝    A             -        -        -酵母        B             -        -        -
        C             -        -        -
        D             -        -        -
        对照*        +        +        -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
*用无菌水作为对照。
表12的结果表明对羟苯甲酸酯显示出对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌和白色假丝酵母的强效的杀菌作用。实施例7对大肠杆菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌的杀菌功效1)组合物的制备
分别制备具有下表13所示的组成的对羟苯甲酸酯溶液。
                          表13组成
          活性成分                             载体组合物         化合物      用量(％(体积))    化合物    用量(％(体积))A       对羟苯甲酸甲酯       0.5            乙醇           70
                                          水             30B       对羟苯甲酸乙酯       0.5            乙醇           70
                                          水             30C       对羟苯甲酸丙酯       0.5            乙醇           70
                                          水             30D       对羟苯甲酸丁酯       0.05           丙二醇         99.95E       对羟苯甲酸丁酯       0.05           丙二醇         99.95F       对羟苯甲酸丁酯       0.05           丙二醇         30
                                          乙醇           702)方法
测试使用大肠杆菌IFO 3301和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌NS 462(MRSA)(菌株保藏于日本食物组合物中心基金会)。
测试菌株在次级培养基(0.2％补加肉膏的bouillon培养基，Eiken Kagaku K.K.)中进行次级培养至传代3-4代，然后转移到同种培养基中并在35℃培养24小时。由此获得细菌溶液。
当将1ml每种细胞悬液加到10ml每种上表11所示的组合物A-F并与之混合后，将混合物在20℃作用预定一段时间。对于组合物A-C和E，在活性开始后1和5分钟从试管中取一环混合物并涂布在后培养培养基SCDLP(Nippon Pharmaceutical Co.，Ltd.)中，对于组合物D和F，在活性开始后30和60分钟从试管中取一环混合物并涂布在后培养培养基SCDLP(Nippon Pharmaceutical Co.，Ltd.)中。在35℃培养2小时后，观察测试菌株是否生长，以确定细菌的存活或死亡。
以相似方式测试无菌水作为对照。3)结果
结果示于表14，其中+号代表细菌未死亡，-号代表细菌死亡。
            表14测试结果细菌       组合物            细菌的存活或死亡
                    1分钟  5分钟  30分钟  60分钟大肠杆菌      A           -      -      NT      NT
          B           +      -      NT      NT
          C           -      -      NT      NT
          D           NT     NT     -       -
          E           +      -      NT      NT
          F           NT     NT     -       -
          对照*      +      +      +       +- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -MRSA          A           -      -      NT      NT
          B           +      -      NT      NT
          C           -      -      NT      NT
          D           NT     NT     -       -
          E           +      -      NT      NT
          F           NT     NT     -       -
          对照*      +      +      +       +- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -*用无菌水作为对照。NT：未测试
由上述数据证明，对羟苯甲酸酯是安全的，并且对于很难消灭或预防的细菌或病毒显示出强效的杀菌、抗菌或抑菌活性。

Claims (4)

1、一种包含对羟苯甲酸酯作为活性成分的杀菌、抗菌或抑菌组合物，其显示出对生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒、HIV、单纯疱疹病毒、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、白色假丝酵母、大肠杆菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌有杀菌、抗菌或抑菌活性。
2、权利要求1的杀菌、抗菌和抑菌组合物，用于治疗和/或预防由生龋性变异链球菌、幽门螺杆菌、结核分支杆菌、流感病毒、HIV、单纯疱疹病毒、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、白色假丝酵母、大肠杆菌或甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌的感染而导致的疾病。
3、权利要求2的杀菌、抗菌和抑菌组合物，其是液态、膏状或胶冻状形式。
4、权利要求1-3任一项的杀菌、抗菌和抑菌组合物，进一步含有一种溶剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication