EA009022B1 - Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора - Google Patents

Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора Download PDF

Info

Publication number
EA009022B1
EA009022B1 EA200600364A EA200600364A EA009022B1 EA 009022 B1 EA009022 B1 EA 009022B1 EA 200600364 A EA200600364 A EA 200600364A EA 200600364 A EA200600364 A EA 200600364A EA 009022 B1 EA009022 B1 EA 009022B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclohexyl
trans
ethyl
formula
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
EA200600364A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600364A1 (ru
Inventor
Эва Агаине Чонгор
Янош Галамбош
Каталин Ногради
Иштван Ваго
Иштван Дьертьян
Бела Кишш
Иштван Ласловски
Юдит Ласи
Каталин Саги
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Publication of EA200600364A1 publication Critical patent/EA200600364A1/ru
Publication of EA009022B1 publication Critical patent/EA009022B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому подтипу предпочтительных лигандов допаминового рецептора Dи Dформулы (I), где Rи Rнезависимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, арила, циклоалкила, ароила, или Rи Rмогут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота; X представляет собой атом кислорода или серы; n является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, а также к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или в профилактике состояния, которое требует модуляции допаминовых рецепторов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому подтипу предпочтительных лигандов Ό3 и 1)2 допаминового (дофаминового) рецептора формулы (I), и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, к способам их получения, к фармакологическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или профилактике состояния, которое требует модуляции допаминовых рецепторов.
Уровень техники
Циклогексановые производные, описанные в Ж)99/67206, применимы в терапии для лечения боли. Соединения, упомянутые в указанных выше публикациях, не обнаруживают или даже не предполагают наличия активности в отношении допаминовых рецепторов 1)3 и/или 1)2.
Сущность изобретения
Неожиданно было найдено, что, в отличие от упомянутых выше структурных аналогов соединений, новые производные формулы (I) по настоящему изобретению имеют высокое или очень высокое сродство к допаминовым рецепторам 1)3 и от умеренного до высокого сродства к допаминовым рецепторам И2, всегда в такой комбинации, в которой сродство к 1)3 в от 5 до 200 раз выше, чем сродство к И2. Кроме того, соединения имеют даже более высокую селективность по отношению к другим рецепторам, таким как альфа-1 рецепторы. Двойной (то есть 1)3 и 1)2) функциональный рецепторный антагонизм, связанный в упомянутой выше специфической пропорции, особенно важен, поскольку это позволяет одновременно достигать положительных эффектов от модуляции обоих 1)3 и 1)2 рецепторов, однако, без проявления известных недостатков действия каждого индивидуального рецептора.
Такой тип новых молекул, принадлежащих к структуре формулы (I), будет предпочтителен в соответствии с настоящей заявкой как «1)3/1)2 лиганды с предпочтением к 1)3».
Изобретение относится к новым циклогексановым производным, имеющим (тио)карбамоильную боковую цепь формулы (I)
где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, арила, алкенила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
X представляет атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или к их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, к способам их получения, к фармакологическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или профилактике паталогических состояний, которые требуют модуляции допаминовых рецепторов, таких как психозы (например, шизофрения, шизофреноподобные заболевания и т.д.), наркомания (например, алкоголь, кокаин и никотин, опиоды и т.д.), злоупотребление, когнитивная недостаточность, сопровождающая шизофрению, слабоумеренные когнитивные дефициты, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, разрушающие заболевания (например, нейрогенная булимия и т.д.), заболевания, связанные с дефицитом внимания, заболевания, вызванные гиперактивностью у ребенка, психотическая депрессия, мания, параноид и бредовые заболевания, дискинетические заболевания (например, болезнь Паркинсона, нейролептически индуцируемый паркинсонизм, поздняя дискинезия), беспокойство, сексуальная дисфункция, нарушения сна, рвота, агрессия, аутизм.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новым циклогексановым производным, имеющим (тио)карбамоильную боковую цепь формулы (I)
0) где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, алкенила,
- 1 009022 арила, циклоалкила, ароила, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или к их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой алкил, алкильный остаток может содержать от 1 до 6 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом, предпочтительно фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой.
Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8. Гетероциклическое кольцо представляет собой предпочтительно пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой алкенил, алкенильный остаток может иметь от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой арил, арильный остаток может быть выбран из необязательно замещенного моно-, би- или трициклического арила, такого как фенил, нафтил, фторнонил, или антрахинонильной группы, предпочтительно фенила или нафтила. Арильный остаток может быть замещен одним или большим количеством С1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано. Арил определен выше.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой циклоалкил, циклоалкильный остаток может быть выбран из необязательно замещенного моно-, би- или трициклической циклоалкильной группы, такой как циклогексил или адамантил.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой ароил, арильный остаток в этом случае определен выше, предпочтительно фенил.
Изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами.
Как органические, так и неорганические кислоты могут быть использованы для образования кислотно-аддитивных солей. Подходящими неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут быть, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представителями двухвалентных органических кислот могут быть, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Другие органические кислоты могут также использоваться, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, так же, как алифатические и ароматические сульфокислоты, например метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Особенно ценной группой кислотно-аддитивных солей является та, в которой кислотный компонент является физиологически приемлемым и не имеет терапевтического эффекта в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на воздействие активного ингредиента. Эти кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Причина, по которой кислотно-аддитивные соли, которые не принадлежат к терапевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, относятся к настоящему изобретению, кроется в том, что в данном случае они могут быть пригодны при очистке и выделении требуемых соединений.
Сольваты и/или гидраты соединений формулы (I) также включены в область изобретения.
Соединения формулы (I) существуют в форме цис- и транс-изомеров относительно конфигурации циклогексанового кольца. Они и их смеси входят в границы настоящего изобретения. Соединения по изобретению находятся предпочтительно в транс-конфигурации.
Конкретные соединения формулы (I), когда соединение содержит С2-7алкенильную группу, могут существовать в виде цис- и/или транс-изомеров. Они аналогично находятся в границах настоящего изобретения, включая все такие изомеры и их смеси.
Конкретные соединения формулы (I) могут существовать в виде стереоизомеров и диастереомеров. Они и их смеси аналогично находятся в границах настоящего изобретения.
Поскольку изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами, особенно к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми кислотами, соединение формулы (I) обозначает или любое свободное основание, или соль, если это не отмечено отдельно.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое мо
- 2 009022 жет дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2;
и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксильной группой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенильную или нафтильную группу, необязательно насыщенную одним или более С1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Более заметными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонилом или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксильной группой пирролидиновое, пиперазиновое, или пиперидиновое, или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
X представляет собой кислород или серу;
η имеет значение 1, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Далее, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих соединения формулы (I), а также способ лечения и/или профилактики с помощью этих соединений, который подразумевает введение млекопитающим, включая человека, для обеспечения лечения эффективного количества/количеств соединений формулы (I) по настоящему изобретению как такового или в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ (способ А) получения соединений формулы (I) путем образования амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)
X
(II) где К.1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I),
- 3 009022 и амином формулы (III)
где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Образование амидной связи может быть осуществлено с помощью известных способов, предпочтительно путем суспендирования или растворения соответствующего амина (III) или его соли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлорированных углеводородах или углеводородах) и его взаимодействия с соответствующим (тио)карбамоилхлоридом (II) в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакция может быть осуществлена, в основном, в интервале температур между -10 и 60°С. Реакции сопровождаются присутствием тонкого слоя основания (например, триэтиламина). Реакцию можно успешно провести в интервале температур между -10 и 60°С. После реакции проводят тонкослойную хроматографию. Необходимое время реакции находится в пределах 660 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Другой способ (способ В) получения соединений формулы (I) проводят путем формирования амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)
К1-Ы=С=Х (IV) где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III)
(III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Образование амидной связи может быть осуществлено с помощью известных способов, предпочтительно путем суспендирования или растворения соответствующего амина (III) или его соли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлорированных углеводородах или углеводородах) и его взаимодействия с соответствующими изо(тио)цианатами (IV), если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакция может быть осуществлена, в основном, в интервале температур между 5 и 50°С. После реакции проводят тонкослойную хроматографию. Необходимое время реакции находится в пределах 6-10 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Способ В может быть осуществлен также путем использования автоматического параллельного синтеза.
Другой способ (способ С) получения соединений формулы (I) представляет собой преобразование ΐη амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и последующее взаимодействие последнего с амином формулы (V)
Ах, -Н (V) где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Указанная выше реакция может быть осуществлена с помощью известных способов. Преобразование амина (III) в изо(тио)цианатное производное может быть осуществлено ΐη §йи в апротонном растворителе (например, тетрагидрофуране, хлорированных углеводородах), путем использования соответствующего производного (тио)кислоты, содержащей углерод (например, фосген, трифосген, тиофосген) в присутствии основания (например, триэтиламина), в основном, в интервале температур между -5°С и
- 4 009022 комнатной температурой. К таким образом полученному раствору или суспензии добавляют соответствующий амин (V), где Κι и К2 имеют значения, как описано выше, в виде основания или соли, образованной с органической или неорганической кислотой. Необходимое время реакции находится между 224 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Полученные (тио)мочевины формулы (I) могут быть преобразованы в ее соли с помощью кислот и/или высвобождением (тио)мочевины формулы (I) из полученных кислотно-аддитивных солей обработкой основанием, и/или могут быть отделены цис- и/или транс-изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или могут быть преобразованы в гидраты и/или сольваты.
(Тио)карбамоилхлориды формулы (II), и изо(тио)цианаты формулы (IV), и амины формулы (V), где Κι, К2 и X имеют значения, как определено выше, или являются коммерчески доступными, или могут быть синтезированы с помощью различных известных способов.
Синтез амина формулы (III), где п=1, описан, например, в XVО 03/029233 или Вюогд. Меб. С’йст. Ье!!.; ΕΝ; 7; 18; 1997; 2403-2408.
Амины формулы (III), где п=2, являются новыми соединениями, и они также включены в границы настоящего изобретения.
Новые амины формулы (III), где п=2, синтезированы с помощью обычных известных способов, упомянутых выше.
Соединения формулы (I) также получают с помощью автоматического параллельного синтеза.
Разделение цис- и транс-изомеров либо соединений формулы (I) или формулы (III) или защищенных производных последних осуществляют с помощью обычных способов, например с помощью хроматографии и/или кристаллизации, или цис- и транс-изомеры соединений формулы (I) могут быть получены из чистого цис- или транс-предшественника.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в противоположность известным нейролептикам, демонстрируют высокое сродство к допаминовым рецепторам Ό3, меньшую активность по отношению к рецепторам Ό2 и значительно меньшее сродство к адренергическим альфа-1 рецепторам, и ожидается, что они могут быть полезными при лечении заболеваний и/или профилактике таких состояний, в которых рецепторы допамина Ό3 и/или Ό2 включены в паталогию заболевания и, таким образом, требуется их модуляция.
Дисфункция допаминергической нейромедиаторной системы включена в патологию некоторых психоневрологических и нейродегенеративных заболеваний, таких как шизофрения, злоупотребление лекарственным средством и болезнь Паркинсона, соответственно. Эффект допамина медиируется через по крайней мере пять различных допаминовых рецепторов, принадлежащих семейству Ό1-(Ό1, Ό5) или Ό2-(Ό2, Ό3, Ό4). Рецепторы Ό3 демонстрируют наличие характерного распределения в церебральных допаминергических системах. А именно, высокий удельный вес был найден в некоторых краевых структурах, таких как прилегающие ядра и островки Са11е_)а. Поэтому предпочтительное наведение на цель рецепторов Ό3 может быть многообещающим подходом для более отборной модуляции допаминергических функций и, следовательно, для успешного терапевтического вмешательства в некоторые отклонения, такие как шизофрения, эмоциональные или когнитивные дисфункции и привыкание (8око1о££, Р. е! а1.: №щ.1ге. 1990, 347, 146; 8с11\\'аг1х. ЕС. е! а1.: С11п. №игорйагтасо1. 1993, 16, 295; Беуап!, В.: Рйагтаеок Кеу. 1997, 49, 231), аббюбоп (Р111а, С. е! а1.: №1Шге 1999, 400, 371) и болезнь Паркинсона (Ъеуап!, В. е! а1.: ΟΝ8 Эгндх 1999, 12, 391) или боль (Ьеуап!, В. е! а1.: №иго8С1. Ье!!. 2001, 303, 9).
Рецепторы допамина Ό2 широко распространены в головном мозге и, как известно, участвуют в многочисленных физиологических функциях и патологических состояниях.
Антагонисты Ό2 представляют собой широко используемые препараты, как, например, нейролептики. Однако также известно, что массивный антагонизм рецепторов Ό2 ведет к нежелательным побочным эффектам, таким как экстрапирамидная острота или симптомы, психомоторный или седативный эффект или когнитивные нарушения. Эти побочные эффекты серьезно ограничивают терапевтическое использование соединений антагонистов Ό2 ^опд, А.Н.С. е! а1.: №иго8С1. ВюЬейау. Кеу. 2003, 27, 269.).
Настоящее изобретение охватывает новые соединения формулы (I), и/или геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или их сольваты, обладающие высоким (менее 10 нМ) или очень высоким (менее 1 нМ) сродством к Ό3 допаминовым рецепторам и одновременно обладающие умеренным (в пределах от 50 до 200 нМ) или высоким (от 1 до 10 нМ) сродством к Ό2 рецепторам, таким образом, что сродство к Ό3 рецепторам выше в 5-200 раз, чем сродство к Ό2 рецепторам.
Также настоящее изобретение охватывает способ лечения патологических состояний, при которых требуется преимущественная модуляция Ό3 и/или Ό2 допаминовых рецепторов, например психозов (к примеру, шизофрения, шизоаффективные расстройства), когнитивных нарушений, сопровождающих шизофрению, легких и умеренных когнитивных дефицитов, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, нейролептический паркинсонизм, поздняя дискинезия, расстройств питания (например, нервная булимия), расстройств дефицита внимания, гиперак
- 5 009022 тивных расстройств у детей, депрессии, тревожности, сексуальной дисфункции, расстройств сна, рвоты, агрессии, аутизма, злоупотребления наркотиками, который включает введение субъекту по показаниям эффективного количества соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
Изобретение также охватывает применение соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов в производстве лекарственных средств для лечения патологических состояний, которые требуют модуляции допаминовых рецепторов, в особенности Ό3 и И2 подтипов.
Предпочтительное применение Ό3/Ό2 антагонистов с преимущественным действием в отношении Ό3 согласно настоящему изобретению заключается в лечении шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивных нарушений, сопровождающих шизофрению, легких и умеренных когнитивных дефицитов, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, параноидных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейролептический паркинсонизм, депрессии, тревожности, злоупотребления наркотиками (например, злоупотребление кокаином).
Конкретная комбинация воздействий двух типов рецепторов, описанная выше, делает возможным одновременное проявление полезных эффектов как Ό3 антагониста (например, положительный когнитивный эффект, подавление экстрапирамидных двигательных симптомов, тормозящее действие на злоупотребление наркотиками), так и Ό2 антагониста (например, антипсихотический эффект). Более того, такая комбинация приводит к нивелированию нежелательных свойств Ό2 антагонистов (например, экстрапирамидные симптомы, психомоторная седация, когнитивные нарушения).
Для применения в медицине соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты обычно вводятся в виде стандартных фармацевтических композиций. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтические композиции, содержащие новое соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемые наполнители.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут быть введены любым из традиционных способов, например путем перорального, парентерального, защечного, сублингвального, интраназального, ректального или чрескожного введения в виде соответствующей лекарственной формы.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для приема внутрь могут быть изготовлены в жидком или твердом виде, например в виде сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул или пастилок.
Жидкий препарат соединений формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов обычно состоит из суспензии или раствора соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов в приемлемом жидком носителе(ях), например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в безводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать суспендирующее вещество, консервант, ароматизатор или краситель.
Твердая лекарственная форма в виде таблетки может быть приготовлена с помощью любого приемлемого фармацевтического носителя(ей), обычно применяемого для приготовления твердых лекарственных форм. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т.д.
Твердая лекарственная форма в виде капсулы может быть приготовлена с помощью традиционных способов заключения в капсулу. Например, пилюли, содержащие активное вещество, могут быть изготовлены с помощью стандартных носителей, а затем заключены в жесткую желатиновую капсулу. Альтернативно, дисперсия или суспензия может быть приготовлена с помощью любого приемлемого фармацевтического носителя(ей), например водорастворимых камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и затем дисперсия или суспензия заключается в мягкую желатиновую капсулу.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в стерильном водном носителе или в пригодном для парентерального введения масле, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизован и затем восстановлен с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением.
Композиции настоящего изобретения для интраназального введения, содержащие соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, могут быть приготовлены традиционным
- 6 009022 способом в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные формы настоящего изобретения обычно включают раствор или высокодисперсную суспензию соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в физиологически приемлемом водном или безводном растворителе и обычно помещаются в стерильном виде, в количестве 1 или нескольких доз в герметичный контейнер, который может быть в виде картриджа или запасной емкости, предназначенной для использования с пульверизатором. Альтернативно, герметичный контейнер может быть цельным распыляющим устройством, таким как ингалятор, содержащий 1 дозу, или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном, и быть предназначенным для выбрасывания после того, как содержимое контейнера израсходуется. Если дозированная форма содержит аэрозольный распылитель, она должна включать пропеллент, который может быть сжатым газом, таким как сжатый воздух, или органическим пропеллентом, таким как фторхлоруглеводород. Аэрозольные формы могут быть также представлены насосом-пульверизатором. Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, пригодные для защечного или сублингвального введения, включают таблетки и пастилки, в которых активное вещество сочетается с носителем, таким как сахар и гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин и т. д.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для ректального введения, традиционно представлены суппозиториями, содержащими стандартную основу для суппозиториев, такую как масло какао.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для чрескожного введения, включают мази, гели и пластыри.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, предпочтительно представлены в виде форм для однократного введения, таких как таблетка, капсула или ампула.
Каждая дозированная форма настоящего изобретения для приема внутрь содержит предпочтительно от 1 до 250 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание.
Каждая дозированная форма настоящего изобретения для парентерального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 2 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание.
Физиологически приемлемые соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут вводиться в режиме ежедневного дозирования (для взрослого пациента), например в дозе для приема внутрь от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 400 мг, например от 10 до 250 мг, или внутривенно, подкожно или внутримышечно в дозе от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг, например от 1 до 25 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание. Соединения настоящего изобретения могут вводиться от 1 до 4 раз в день. Соединения настоящего изобретения могут соответствующим образом вводиться продолжительное время, например в течение недели и более.
Биологические способы тестирования Тесты по связыванию рецепторов
1. Связывание И3 рецептора.
Тесты по связыванию рецепторов производят на рекомбинантных крысиных И3 рецепторах (экспрессированных в клетках линии 8Г9) в соответствии с инструкциями поставщика (Раскагб Вю8аепсе, Вю8щпа1 Раскагб Мс. Са1. Νο. 6110139, Тесйшса1 Эа1а 811ее1) с помощью [3Н]-спиперона (0,85 нМ) в качестве лиганда и галоперидола (10 мкМ) для определения неспецифического связывания.
2. Связывание И2 рецептора.
Тест по связыванию И2 рецептора производят по методике, описанной Сгееке с соавт. (Еигореап 1оитпа1 о£ Рйагшасо1оду 60: 55-66,1979) на препарате стригальных мембран мозга крыс с помощью [3Н]спиперона (0,6 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ (+)-бутакламола.
3. Связывание альфа-1 рецептора.
Исследование связывания альфа-1 рецептора выполняли в соответствии с методикой, описанной 6геепдга88 и Вгеттег (Еигореап 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду 55: 323-326, 1979) на препарате кортикальных мембран мозга крыс с помощью [3Н]-празозина (0,5 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связыва
- 7 009022 ние определяют в присутствии 10 мкМ фентоламина.
Данные связывания 1)3, 1)2 и альфа-1 рецепторов выбранных соединений изобретения приведены в нижеследующей таблице.
Соединение ϋ31С-50 (нМ) ϋ21С-50 (нМ) Альфа-11С-50 (нМ)
1 +++ ++ >200
2 ++++ -н- >200
4 ++++ ++ >200
5 ++++ ++ >200
6 ++++ ++ >200
7 +++ ++ >200
3 +-Н-+ ++ >200
9 ++++ +++ >200
16 -1 Н 1 ++ >200
21 ++++ ++ >200
24 ++++ ++ >200
29 +++ ++ >200
31 ++++ ++ >200
32 ++++ ++ >200
33 +-Н-+ ++ >200
38 +++ ++ >200
42 ++++ ++ >200
44 1 Н 1 -н- >200
45 ++++ ++ >200
47 ++++ ++ >200
48 +-Н-+ ++ >200
49 ++++ + >200
50 ++++ + >200
51 -н-н- ++ >200
Галоперидол + ++ ++
Арипипразол +++ ++ >200
Рисперидон ++ -н- -Н-+
Оланзапин + + -н-
+: 1С-50 в пределах от 50 до 200 нМ ++: 1С-50 в пределах от 10 до 50 нМ +++: 1С-50 в пределах от 1 до 10 нМ ++++: 1С-50 менее 1 нМ >200: уровень 1С-50 выше 200 нМ
Самыми заметными побочными эффектами антипсихотических средств первого поколения (например, хлорпромазин и галоперидол) являются экстрапирамидные симптомы, такие как псевдопаркинсонизм, поздняя дискинезия и ортостатическая гипотензия. Первые два являются следствием массивной блокады 1)2 рецепторов в базальных ганглиях, в то время как последний является следствием антагонизма альфа-1 рецепторов.
Соединения в вышеуказанной таблице являются высоко- или очень высокоактивными лигандами 1)3 рецепторов (уровень 1С-50 меньше 1 нМ или 1-10 нМ, соответственно) и умеренно- или высокоактивными лигандами допаминовых 1)2 рецепторов, демонстрирующих в 5-200 раз более высокую избирательность (избирательность: 1С-50 для рецепторов 1)2, разделенная на 1С-50 для Ώ3) по сравнению с 1)2 рецепторами. Однако комбинация сильного или очень сильного сродства к 1)3 с умеренным или сильным сродством к 1)2 в данной конкретной пропорции позволяет сохранить полезные (например, антипсихотические) воздействия 1)2 антагонистов и в то же время препятствует (посредством 1)2 антагонизма) проявлению неблагоприятных последствий массивной блокады 1)2 рецепторов, таких как экстрапирамидные симптомы или когнитивные нарушения. Таким образом, предполагается, что при терапевтическом применении соединений настоящего изобретения побочных эффектов, связанных с 1)2 рецепторами, не будет или они будут незначительными. Кроме того, соединения обладают очень низким сродством или практически лишены сродства к адренергическим альфа-1 рецепторам (1С-50 выше, чем 200 нМ для каждого соединения) и таким образом имеют весьма высокую избирательность О3/альфа-1 (в пределах от нескольких сотен до нескольких тысяч раз). По причине очень низкого сродства соединений к адренергическим альфа-1 рецепторам или его отсутствия ожидается отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (например, ортостатической гипотензии).
Изобретение, кроме того, дополнительно представлено неограничивающими примерами.
- 8 009022
Структура всех промежуточных соединений и конечных продуктов подтверждены с помощью ИК, ЯМР и МС спектроскопии.
Пример 1. 1-(2,3-Дихлорфенил)-[1,4]диазепин (исходный продукт).
2,25 г (10 ммоль) 1-бром-2,3-дихлорбензола растворяют в сухом толуоле (50 мл), 2,3 г (11 ммоль) трет-бутилового эфира [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты, затем добавляют 0,2 г ΒΙΝΑΡ (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), 85 мг трис(дибензилиденацетон) дипалладия(О) и 1,2 г (12 ммоль) третбутилата натрия. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 8 ч и фильтруют. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии и повторно снимают защиту при температуре 10°С, используя 20 мл этилацетата насыщенным газообразным хлористым водородом, промежуточное соединение отфильтровывают, получая 2,1 г (выход : 75%) гидрохлорида названного соединения с температурой плавления 182-3°С.
Пример 2. трет-Бутиловый эфир транс -№{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро-[1,4]диазепин-1-ил] этил]циклогексил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение).
0,7 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)-[1,4]диазепина и 0,6 г (2,5 ммоль) транс [4-Щ-трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетальдегида растворяют в дихлорэтане (35 мл), добавляют 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, затем порционно добавляют 0,79 г (3,7 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружающей среды, затем добавляют 20% раствор карбоната калия в воде (20 мл). Органический слой отделяют, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Промежуточное соединение повторно кристаллизуют из ацетонитрила, что дает названное соединение 1,0 г (выход : 85,8%), температура плавления: 95-8°С.
Пример 3. транс-4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)гексагидро-[1,4] диазепин-1-ил]этил]циклогексиламин (промежуточное соединение).
С 0,93 г (2,1 ммоль) трет-бутилового эфира транс-№{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро-[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}карбаминовой кислоты снимают защиту при температуре 10°С, используя 15 мл этилацетата, насыщенного газообразным хлористым водородом, через 4 ч промежуточное соединение отфильтровывают, получая 0,91 г (выход: 98%) дигидрохлорида названного соединения с температурой плавления 260-6°С.
Способ А. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина (соединение 1).
1,39 г (3 ммоль) тригидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина суспендируют в дихлорметане (100 мл), добавляют триэтиламин (2,1 мл, 15 ммоль), затем 0,30 мл (3,3 ммоль) ^№диметилкарбамоилхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, отфильтровывают. Фильтрат промывают водой (2x20 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Повторная кристаллизация из метанола дает названное соединение (0,83 г, 65%), плавящееся при температуре 212-4°С.
Способ В. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевина (соединение 2).
0,56 г (1,2 ммоль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина растворяют в сухом дихлорметане (20 мл), добавляют этилизоцианат (0,1 мл, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают с водой, промежуточное соединение отфильтровывают, получая названное соединение (0,33 г, 65%). Температура плавления: 235-8°С.
Способ С. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина (соединение 1).
0,56 г (1,2 ммоль) тригидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина суспендируют в сухом дихлорметане (50 мл), добавляют триэтиламин (0,77 мл, 6 ммоль) и по каплям добавляют 0,13 г (0,44 ммоль) трифосгена, растворенного в дихлорметане. После часа перемешивания при комнатной температуре добавляют гидрохлорид диметиламина (0,49 г, 6 ммоль), затем триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 20 ч. Смесь отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Повторная кристаллизация продукта из метанола дает названное соединение (0,27 г, 52%). Температура плавления: 212-4°С.
Следующие соединения были получены, используя указанные выше методики:
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метилмочевина (соединение 3), температура плавления: 210-4°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-пропилмочевина (соединение 4), температура плавления: 218-20°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-изопропилмочевина (соединение 5), температура плавления: 227-30°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевина (соединение 6), температура плавления: 115-8°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметил
- 9 009022 мочевина (соединение 7), температура плавления: 168-72°С; транс-К-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1-карбоксамид (соединение 8), температура плавления: 201-3 °С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1карбоксамид (соединение 9);
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диэтилмочевина (соединение 10), температура плавления: 171-3°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этил-3-метилмочевина (соединение 11), температура плавления: 195-8°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метил-3-пропилмочевина (соединение 12), температура плавления: 137-9°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}мочевина (соединение 13), температура плавления: 215-7°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперазин-1-карбоксамид (соединение 14), температура плавления: 293-6°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (соединение 15), температура плавления: 166-8°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}морфолин-4-карбоксамид (соединение 16), температура плавления: 201-3 °С;
транс-Ы-{4- [2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил } пиперидин-1-карбоксамид (соединение 17), температура плавления: 188-90°С;
транс-Ы-{4- [2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил }-4-гидроксипиперидин-1карбоксамид (соединение 18), температура плавления: 178-80°С.
Автоматический параллельный синтез (общая методика)
0,1 ммоль транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина растворяют в 1 мл дихлорметана и добавляют 0,1 ммоль соответствующего соединения изоцианата или изотиоцианата. Смесь энергично встряхивают в течение 12 ч. Растворитель выпаривают в вакууме. Добавляют 1 мл нгексана к оставшемуся твердому веществу и смесь энергично встряхивают в течение 20 мин. Растворитель декантируют с твердого остатка, который сушат в вакууме.
Следующие соединения получены с использованием указанных выше методик.
Соединение моль вес к’ Чисто та (ВЭЖ X Площ адь %) ЮПАК
19 505,49 5,768 99,4 транс-1 -(4- {2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-метоксифенил)-мочевина
20 505,49 5,807 95,59 транс -1 -(4- (2-[4-(2,3-Дихл орфенил)пиперазин-1 -ил]-этил] -циклогексил)-3(3 -метоксифенил)-мочевина
21 439,43 4,816 96,25 транс -1-Аллил-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина
22 535,52 5,901 99,52 транс -1-(4- {2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил]-этил } -циклогексил)-3(2,4-диметоксифенил)- мочевина
23 519,52 6,092 98,37 транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-этоксифенил)- мочевина
24 455,48 6,123 95,02 транс -1-Бутил-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина
25 559,46 6,619 94,62 транс -1-(4- {2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил} -циклогексил)-3 (4-трифторметоксифенил)- мочевина
26 533,59 6,324 99,43 транс -1 -Адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4(2,3- дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]этил}-циклогексил)- мочевина
27 521,56 5,976 88,03 транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3(4-метилсульфанилфенил)- мочевина
- 10 009022
28 551,56 6,441 85,42 транс -1 -Бифенил-2-ил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина
29 513,51 5,354 99,3 Метиловый эфир транс -2-(3-(4-(2-(4(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]этил } -циклгексил)-уреидо]-3 метилмасляной кислоты
30 533,50 6,161 96,32 Метиловый эфин игрднс-2-[3-(4-{2-[4(2,3 -дихлорфенил)-пиперазин -1 -ил] этил } -цикл огексил)-уреидо] -бензойной кислоты
31 500,48 5,704 93,41 транс -1-(3-Цианофенил)-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина
32 565,55 5,694 93,74 транс -1-(4-{2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил]-этил}циклогексил)-3(3,4,5-триметоксифенил)-мочевина
33 481,51 5,591 99 транс -1 -Циклогексил-3-(4- (2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина
34 441,45 5,121 96,93 транс-\-(4- {2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3пропилмочевина
35 491,53 5,689 98,53 транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил] -циклогексил)-3 фенилтиомочевина
36 549,65 6,852 95,94 транс -1 -Адамантан-1 -ил-3-(4- {2-(4-(2)3 дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил] циклогесил)-тиомочевина
37 487,50 5,951 99 транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 этоксикарбонилтиомочевина
38 471,54 5,634 97,03 транс -1 -трет-Бутил-3-(4- {2-(4-(2,3-. дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-тиомочёвина
39 505,56 5,909 99 транс -1-Бензил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил] -этил} циклогексил)-тиомочевина
40 521,56 5,77 94,24 транс -1-(4-(2-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-метоксифенил)-тиомочевина
41 471,54 5,786 99 транс -1-Бутил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-тиомочевина
42 457,51 5,387 96,79 транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3пропилтиомочевина
43 519,54 6,459 97,68 транс -1-Бензоил-3-(4-(2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}циклогексил)-тиомочевина
44 501,52 5,382 96,17 Этиловый эфир транс -(3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -у]]-этил } циклогексил)-тиоуреидо] -уксусной кислоты
45 443,49 5,007 99 транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 этилтиомочевина
46 541,59 6,401 96,26 транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3нафталин -1-ил-тиомочевина
47 455,48 5,143 94,98 транс -1-трет-Бутил-3-(4- (2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил } циклогексил)- мочевина
48 475,47 5,481 95,69 транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил } -циклогексил]-3фенилмочевина
49 489,49 5,491 94,42 транс -1-Бензил-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина
- 11 009022
50 505,49 5,666 90,78 транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)дихлорфенил -1 -ил]-этил} -циклогексил)3-(4-метоксифенил)- мочевина
51 485,46 4,754 97,78 Этиловый эфир транс -[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-п перазин-1 -ил]-этил}циклогексил)-уреидо] -уксусной кислоты
ЬС/МБ анализ выполняют, используя НР 1100 бинарную градиентную систему, контролируемую с помощью Сйеш81а11оп зой^аге. Используют НР диодную детекторную матрицу, чтобы получить УФ спектр при λ=210 нм. Аналитические хроматографические эксперименты проводят на Э18соуегуС1-6Лш1бе, 5 смх4,6 ммх5 мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин для оценки (чистота, фактор способности). Все эксперименты выполняют, используя НР Μ8Ό отдельный квадропульный масспектрометр, оборудованный электроспрейным ионизированным источником для определения молекулярной массы.
[к'=1к-1о/1о
1к =время задержки
1о=элюентное время задержки] к'=фактор способности
Элюент А представляет собой воду, которая содержит 0,1% ТТЛ (81§ша, Сегшапу), элюент В представляет собой 95% ацетонитрил (Мегск, Сегшапу), который содержит 0,1% ТТА и 5% элюента А.
Используют градиент элюирования, начиная с 100% элюента А, и проходят до 100% элюента В в течение периода 15 мин.
Фармацевтические составы.
а) Внутривенная инъекция.
Соединение формулы (I)
Буфер
Растворитель/комплексообразующий агент
Ь) Болюсная инъекция.
Соединение формулы (I) Буфер
Сорастворитель
1-40 мг
До рН приблизительно 7
До 100 мл
1-40 мг
До рН приблизительно 7
До 5 мл
Буфер: подходящие буферы включают цитраты, фосфат, гидроксид натрия/соляную кислоту.
Растворитель: обычно вода, но она может также содержать циклодекстрины (1-100 мг) и сорастворители, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и спирт.
с) Таблетки.
Соединение формулы (I)
Разбавитель/фильтр (может также включать циклодекстрины) Связующее
Разрыхлитель (может также включать циклодекстрины)
Смазка
Циклодекстрин
1-40 мг
50-250 мг
5-25 мг
5-50 мг
1-5 мг
1-100 мг
Разбавитель: например, микрокристаллическкая целлюлоза, лактозный крахмал. Связующее: например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза. Разрыхлитель: например, крахмальный гликолат натрия, кросповидон.
Смазка: например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия.
б) Оральная суспензия. Соединение формулы (I) Агент суспендирования Разбавитель
Консервант
Буфер
Сорастворитель Заправка
Краситель
1-40 мг
0,1-10 мг
20-60 мг
0,01-1,0 мг
До рН приблизительно 5-8
0-40 мг
0,01-1,0 мг
0,001-0,1 мг
Агент суспендирования: например, ксантановая камедь, микрокристаллическая целлюлоза. Разбавитель: например, раствор сорбитола, обычная вода.
- 12 009022
Консервант: например, бензоат натрия.
Буфер: например, цитрат.
Сорастворитель: например, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, циклодекстрин.

Claims (23)

  1. где Κ1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1_6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом группы, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
    С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  3. 3. Соединение по п.1 и 2, где
    Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой, моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, или
    С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где
    Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,
    - 13 009022 аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С|-6алкокси. циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
    X представляет собой кислород или серу;
    η имеет значение 1, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  5. 5. Соединение, выбранное из транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-пропилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-изопропилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихолорфенил)гексагидро [1,4] диазепин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин1-карбоксамида, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диэтилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метил-3-пропилмочевины, транс -1-{4-[2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил] циклогексил } мочевины, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперазин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-метилпиперазин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}морфолин-4-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперидин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-гидроксипиперидин-1карбоксамида, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3-метоксифенил)мочевины, транс-1-аллил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)-3 -(2,4-диметоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-этоксифенил)мочевины, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-трифторметоксифенил) мочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метилсульфанилфенил) мочевины, транс-1-бифенил-2-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо]3-метилмасляной кислоты, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо] бензойной кислоты, транс-1 -(3 -цианофенил)-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифенил) мочевины, транс-1 -циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилмочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-фенилтиомочевины, транс -адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил }циклогексил)-3 -этоксикарбонилтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)-3 -(2-метоксифенил)тиомочевины, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилтиомочевины, транс-1 -бензоил-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, этилового эфира транс- [3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил}циклогексил)тиоуреидо] уксусной кислоты, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этилтиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-нафталин-1-илтиомочевины,
    - 14 009022 транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-фенилмочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метоксифенил)мочевины, этилового эфира транс-[3 -(4-{2- [4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)уреидо]уксусной кислоты, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-(3-метоксифенил)мочевины, транс-1-аллил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2,4-диметоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-этоксифенил)мочевины, транс-1 -бутил-3 -(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-трифторметоксифенил) мочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метилтиофенил)мочевины, транс-1 -бифенил-2-ил-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)мочевины, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо]3-метилмасляной кислоты, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо] бензойной кислоты, транс-1-(3-цианофенил)-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифенил) мочевины, транс-1 -циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-фенилтиомочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этоксикарбонилтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевины, транс-1 -бутил-3 -(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилтиомочевины, транс-1-бензоил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, этилового эфира транс-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиоуреидо] уксусной кислоты, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этилтиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-нафталин-1-илтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-фенилмочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метоксифенил)мочевины, этилового эфира транс-[3 -(4-{2- [4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)уреидо]уксусной кислоты, и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I) *С1 где К1 и К2 независимо представляют заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С1-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
    X представляет атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, который включает:
    - 15 009022
    а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II) X к
    (Л) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    Ь) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV) К1-N=С=X (IV), где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    с) преобразование ΐη §йи амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) *2 М где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы (I), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);
    с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов;
    и необязательное после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
    водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или К1 и К2 могут образо
    - 16 009022 вывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
    С2-7-алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:
    а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)
    X
    А (И) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) ‘С1 (НО где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    Ь) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)
    К1^=С=Х (IV), где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) (ΙΠ) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    с) преобразование ΐη §йи амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) *2 (V) где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или его производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы (I), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);
    с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов; и при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
    - 17 009022
  7. 8. Способ по пп.6 и 7 получения соединения общей формулы (I) где Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, или
    С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:
    а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)
    I (П) где Κ1, Κ2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    Ь) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)
    Κ1-Ν^=Χ (IV), где Κ1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    с) преобразование ιη 811и амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V)
    - 18 009022
    ЬГ где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы, где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);
    с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов; и при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  8. 9. Способ по любому из пп.6-8 получения соединения общей формулы (I) ‘С1 (0 где К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
    X представляет собой кислород или серу;
    η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:
    а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)
    Ν С1 *2 (II) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III)
    Ό1 (Ш) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    Ь) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV) где К и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) (IV),
    - 19 009022 где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, или
    с) преобразование ιη амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) (V) где Κ1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученных по любому из способов с а) по с), где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы, где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);
    с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов;
    и, при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  9. 10. Амин формулы (III) где η имеет значение 2, и/или его защищенные формы, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  10. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) (I) где Κ1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κ1 и Κ2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
  11. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6ал
    - 20 009022 коксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
    С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
  12. 13. Фармацевтическая композиция по пп.11 и 12, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6-алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, или
    С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
  13. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
    X представляет собой кислород или серу;
    η имеет значение 1, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
  14. 15. Применение соединения формулы (I)
    - 21 009022 где К! и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    п является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
  15. 16. Применение по п.15 соединения формулы (I) где К| и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом, или (С1-6алкоксикарбонил)-Сц6алкильной группой, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
    С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более Сц6алкокси, трифтор С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    п является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции рецептора допамина(ов).
  16. 17. Применение по любому из пп.15 и 16 соединения формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С]-6алкильной группой, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным Сц6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, или
    С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или большим количеством С1-6 алкокси, трифторС1-6алкокси, Сц6алкоксикарбонильной группой, Сц6алканоилом, арилом, Сц6алкилтио, галогеном или циано, или
    - 22 009022 циклогексил, или адамантильную группу, или бензоильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
  17. 18. Применение по любому из пп.15-17 соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
    X представляет собой кислород или серу;
    η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
  18. 19. Применение по любому из пп.15-18, где допаминовый рецептор представляет собой допаминовый рецептор Ό3 и/или Ό2.
  19. 20. Способ лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  20. 21. Способ по п.20 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции рецептора допамина(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой
    - 23 009022 водород, или
    С1-6-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
    С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифтор С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  21. 22. Способ по пп.20 и 21 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективно- водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, или
    С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
    X представляет собой атом кислорода или серы;
    η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  22. 23. Способ по любому из пп.20-22 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, или
    С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонилом или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
    - 24 009022
    X представляет собой кислород или серу;
    η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  23. 24. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что допаминовый рецептор представляет собой допаминовый рецептор Ό3 и/или Ό2.
EA200600364A 2003-08-04 2004-05-21 Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора EA009022B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302451A HU227534B1 (en) 2003-08-04 2003-08-04 (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2004/000056 WO2005012266A1 (en) 2003-08-04 2004-05-21 (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600364A1 EA200600364A1 (ru) 2006-06-30
EA009022B1 true EA009022B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=89981557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600364A EA009022B1 (ru) 2003-08-04 2004-05-21 Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора

Country Status (37)

Country Link
US (2) US7737142B2 (ru)
EP (1) EP1663996B1 (ru)
JP (1) JP3999806B2 (ru)
KR (1) KR100870284B1 (ru)
CN (1) CN1829703B (ru)
AU (1) AU2004261490B2 (ru)
BE (1) BE2017C045I2 (ru)
BR (1) BRPI0413283B1 (ru)
CA (1) CA2532818C (ru)
CY (2) CY1113099T1 (ru)
DK (1) DK1663996T3 (ru)
EA (1) EA009022B1 (ru)
ES (1) ES2389840T3 (ru)
FR (1) FR17C0008I1 (ru)
HK (1) HK1093494A1 (ru)
HR (1) HRP20120715T1 (ru)
HU (2) HU227534B1 (ru)
IL (1) IL172746A (ru)
IS (1) IS2905B (ru)
LT (1) LTC1663996I2 (ru)
LU (1) LUC00039I2 (ru)
MA (1) MA28024A1 (ru)
ME (1) ME00564A (ru)
MX (1) MXPA06001033A (ru)
MY (1) MY142760A (ru)
NL (1) NL300913I2 (ru)
NO (2) NO334973B1 (ru)
NZ (1) NZ544999A (ru)
PL (1) PL1663996T3 (ru)
PT (1) PT1663996E (ru)
RS (1) RS52771B (ru)
SI (1) SI1663996T1 (ru)
TN (1) TNSN05328A1 (ru)
TW (1) TWI327141B (ru)
UA (1) UA84022C2 (ru)
WO (1) WO2005012266A1 (ru)
ZA (1) ZA200601026B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
ES2401663T3 (es) 2006-10-31 2013-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados éter moduladores duales de los receptores de 5-HT2a y D3
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2010526832A (ja) * 2007-05-11 2010-08-05 リヒター ゲデオン エヌワイアールティー． カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の溶媒和物および結晶形態
HU230748B1 (hu) * 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700370A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
NO2185155T3 (ru) * 2007-08-03 2018-03-03
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US20110059980A1 (en) * 2008-02-21 2011-03-10 Yasuaki Oobayashi Solid preparation for oral administration
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
RS53866B1 (en) 2008-07-16 2015-08-31 Richter Gedeon Nyrt. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
WO2010126527A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
WO2011060363A2 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
HUP0900790A2 (en) 2009-12-17 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
ES2734268T3 (es) * 2012-10-11 2019-12-05 Southern Res Inst Derivados de urea y amida de aminoalquilpiperazinas y uso de los mismos
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) * 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN111925304A (zh) * 2015-09-22 2020-11-13 江苏恩华药业股份有限公司 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法
CN106560179B (zh) * 2015-09-30 2020-02-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
EP3231418A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Richter Gedeon Nyrt. Granule formulation for oral administration
HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2021-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás cariprazine előállítására
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
JP7015092B2 (ja) 2016-07-28 2022-02-02 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
CN107793350B (zh) * 2016-09-05 2021-06-04 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
WO2018229794A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Amorphous form of cariprazine
US11447484B2 (en) 2018-01-26 2022-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect
JPWO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2021-01-07 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
CN110872262A (zh) 2018-08-29 2020-03-10 上海科胜药物研发有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN110872270A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN110872269B (zh) * 2018-08-30 2024-06-07 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN111320594A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
HU231500B1 (hu) * 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
CN112239433B (zh) * 2019-07-17 2024-05-14 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
BR112022007238A2 (pt) 2019-10-29 2022-07-05 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Compostos modificadores derivados de anel de quatro membros, métodos para preparar os referidos compostos, composição e uso
WO2021088920A1 (zh) * 2019-11-05 2021-05-14 上海翰森生物医药科技有限公司 苯并噻吩类衍生物调节剂、其制备方法和应用
HUP2100108A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására
WO2022228447A1 (zh) 2021-04-28 2022-11-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
WO2023042081A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Richter Gedeon Nyrt. PROCESS TO PRODUCE (1r,4r)-4-SUBSTITUTED CYCLOHEXANE-1-AMINES
HUP2200312A1 (hu) 2022-08-05 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977110A (en) 1995-09-22 1999-11-02 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous systems agents
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
NZ525108A (en) 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029233A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLASE S.A. ET AL.: "4-Bromo-1-methoxy-N-'2-(4-aryl-1-piperazinyl)ethyl!-2-naphthalenecarboxamides: selective dopamine D3 receptor partial agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 18 June 1996 (1996-06-18), pages 1361-1366, XP004134841, ISSN: 0960-894X, page 1361, tables 1, 3, compound 11 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL172746A0 (en) 2006-04-10
NL300913I1 (ru) 2017-11-23
UA84022C2 (ru) 2008-09-10
ES2389840T3 (es) 2012-11-02
US20100240640A1 (en) 2010-09-23
CY1113099T1 (el) 2016-04-13
JP2007501215A (ja) 2007-01-25
NO20061076L (no) 2006-03-06
WO2005012266A1 (en) 2005-02-10
LUC00039I1 (ru) 2017-10-16
LTC1663996I2 (lt) 2018-05-25
BRPI0413283B8 (pt) 2021-10-05
PL1663996T3 (pl) 2012-11-30
LUC00039I2 (ru) 2017-12-20
KR100870284B1 (ko) 2008-11-25
IL172746A (en) 2016-02-29
RS52771B (en) 2013-10-31
CY2017032I2 (el) 2018-02-14
MA28024A1 (fr) 2006-07-03
US20060229297A1 (en) 2006-10-12
CY2017032I1 (el) 2018-02-14
HUP0302451A2 (hu) 2005-05-30
EA200600364A1 (ru) 2006-06-30
CA2532818C (en) 2009-07-14
RS20060041A (en) 2009-11-10
NO2017051I1 (no) 2017-10-09
ME00564B (me) 2011-12-20
CA2532818A1 (en) 2005-02-10
PT1663996E (pt) 2012-09-24
TW200505874A (en) 2005-02-16
IS2905B (is) 2014-10-15
IS8199A (is) 2005-12-22
BRPI0413283B1 (pt) 2021-10-05
BE2017C045I2 (ru) 2023-08-09
MY142760A (en) 2010-12-31
HK1093494A1 (en) 2007-03-02
AU2004261490A1 (en) 2005-02-10
DK1663996T3 (da) 2012-10-01
KR20060058096A (ko) 2006-05-29
CN1829703B (zh) 2011-06-08
HUS1700044I1 (hu) 2017-11-28
AU2004261490B2 (en) 2008-08-21
TWI327141B (en) 2010-07-11
CN1829703A (zh) 2006-09-06
US7737142B2 (en) 2010-06-15
ZA200601026B (en) 2007-05-30
EP1663996A1 (en) 2006-06-07
NZ544999A (en) 2009-07-31
NL300913I2 (nl) 2017-12-20
NO2017051I2 (no) 2018-11-19
MXPA06001033A (es) 2006-04-24
TNSN05328A1 (en) 2007-07-10
HU227534B1 (en) 2011-08-29
BRPI0413283A (pt) 2006-10-10
HRP20120715T1 (hr) 2012-09-30
SI1663996T1 (sl) 2012-10-30
NO334973B1 (no) 2014-08-11
JP3999806B2 (ja) 2007-10-31
LTPA2017027I1 (lt) 2017-09-25
FR17C0008I1 (fr) 2018-12-07
HU0302451D0 (en) 2003-10-28
ME00564A (en) 2011-12-20
EP1663996B1 (en) 2012-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009022B1 (ru) Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора
US7705003B2 (en) Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists
US7473692B2 (en) Sulfonamide derivatives as D3-receptor ligands
EA026102B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ СВЯЗАННОГО С РЕТИНОИДОМ СИРОТСКОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (RORγ)
EP0592949A2 (de) N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
EP0574808A1 (de) Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20060010717A (ko) 신규한 아릴피페라지닐 화합물
JP4580464B2 (ja) Ｄ３／ｄ２受容体リガンドとして有用なピリミジニル−ピペラジン
KR20080089413A (ko) 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체
US4315940A (en) Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
US20080064726A1 (en) Pyrrolidine Derivatives
JP2020050635A (ja) フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
US20040039045A1 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
JPH0441149B2 (ru)
EA006389B1 (ru) Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent