EA009022B1 - Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора - Google Patents
Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA009022B1 EA009022B1 EA200600364A EA200600364A EA009022B1 EA 009022 B1 EA009022 B1 EA 009022B1 EA 200600364 A EA200600364 A EA 200600364A EA 200600364 A EA200600364 A EA 200600364A EA 009022 B1 EA009022 B1 EA 009022B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- trans
- ethyl
- formula
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbothioamide Chemical class NC(=S)C1CCCCC1 JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPWSJANDNDDRMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C1CC(NC(=O)N(C)C)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMJMOXDQEBSNCY-WGSAOQKQSA-N CCCCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCCCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 XMJMOXDQEBSNCY-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims description 3
- FBEZFXQWEHBBJG-IYARVYRRSA-N CCCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 FBEZFXQWEHBBJG-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 3
- JQWBHRLCVKAZPM-MEMLXQNLSA-N CCOc1ccccc1NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCOc1ccccc1NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 JQWBHRLCVKAZPM-MEMLXQNLSA-N 0.000 claims description 3
- UYJJVXSUCHQFIV-MXVIHJGJSA-N COc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)c(OC)c1 Chemical compound COc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)c(OC)c1 UYJJVXSUCHQFIV-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims description 3
- HPDINVJOQFSXMW-MXVIHJGJSA-N COc1ccccc1NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound COc1ccccc1NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 HPDINVJOQFSXMW-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims description 3
- NGSXLQFECJAMGF-AOJGPSJRSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)CC2)c1Cl NGSXLQFECJAMGF-AOJGPSJRSA-N 0.000 claims description 3
- DBDFCGCQVAECDX-WGSAOQKQSA-N FC(F)(F)Oc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 Chemical compound FC(F)(F)Oc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 DBDFCGCQVAECDX-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- CSKJYUXPLFAZNF-IYARVYRRSA-N CC(C)NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CC(C)NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 CSKJYUXPLFAZNF-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 2
- OZTAIUUMPHQLTN-WGSAOQKQSA-N CCCN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCCN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 OZTAIUUMPHQLTN-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims description 2
- WBUZBTAJFCVQBH-IYARVYRRSA-N CCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 WBUZBTAJFCVQBH-IYARVYRRSA-N 0.000 claims description 2
- WMQLLTKSISGWHQ-WKILWMFISA-N CNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 WMQLLTKSISGWHQ-WKILWMFISA-N 0.000 claims description 2
- GXDDSQDRGDWARS-MXVIHJGJSA-N CSc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 Chemical compound CSc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 GXDDSQDRGDWARS-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims description 2
- PXDJAKABAZDZKM-XUTJKUGGSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)NC(=O)c3ccccc3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)NC(=O)c3ccccc3)CC2)c1Cl PXDJAKABAZDZKM-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims description 2
- UMTWXZNVNBBFLC-SHTZXODSSA-N NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 UMTWXZNVNBBFLC-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- CLYLEOXSUSFWBW-WGSAOQKQSA-N chembl2024519 Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(CC)CC)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 CLYLEOXSUSFWBW-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- APXUZXLRGKXFHI-IYARVYRRSA-N CC(C)(C)NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 APXUZXLRGKXFHI-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 2
- MEYREPCOJHUNGA-QAQDUYKDSA-N CCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 MEYREPCOJHUNGA-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims 2
- HNRRFABIEFXITE-IYARVYRRSA-N CCOC(=O)CNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 HNRRFABIEFXITE-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 2
- AHTLPQWPKVOKPU-MXVIHJGJSA-N COc1cc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc(OC)c1OC Chemical compound COc1cc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc(OC)c1OC AHTLPQWPKVOKPU-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims 2
- CHGPDHQTDAWHAV-MXVIHJGJSA-N COc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 Chemical compound COc1ccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)cc1 CHGPDHQTDAWHAV-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims 2
- LVZNPSOOJFVFNG-MXVIHJGJSA-N COc1cccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)c1 Chemical compound COc1cccc(NC(=O)N[C@H]2CC[C@H](CCN3CCN(CC3)c3cccc(Cl)c3Cl)CC2)c1 LVZNPSOOJFVFNG-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims 2
- GZHQKERJJYVCIH-XUTJKUGGSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NC3CCCCC3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NC3CCCCC3)CC2)c1Cl GZHQKERJJYVCIH-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims 2
- YPMKRVRICVAIGR-AQYVVDRMSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NCc3ccccc3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)NCc3ccccc3)CC2)c1Cl YPMKRVRICVAIGR-AQYVVDRMSA-N 0.000 claims 2
- CTTPYAARTQLSEP-XUTJKUGGSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3cccc(c3)C#N)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3cccc(c3)C#N)CC2)c1Cl CTTPYAARTQLSEP-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims 2
- HJPIWYMRQVSMJC-XUTJKUGGSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3ccccc3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3ccccc3)CC2)c1Cl HJPIWYMRQVSMJC-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims 2
- DYIZZOLJGDPLPD-ALOJWSFFSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3ccccc3-c3ccccc3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)Nc3ccccc3-c3ccccc3)CC2)c1Cl DYIZZOLJGDPLPD-ALOJWSFFSA-N 0.000 claims 2
- CYKUGALPZQQFQI-AFARHQOCSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)Nc3cccc4ccccc34)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)Nc3cccc4ccccc34)CC2)c1Cl CYKUGALPZQQFQI-AFARHQOCSA-N 0.000 claims 2
- VVEKUOJKZUYLOE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-3-phenylthiourea Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCC3CCC(CC3)NC(=S)NC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl VVEKUOJKZUYLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYCFPLPWVOOIPH-IYARVYRRSA-N CC(C)(C)NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CC(C)(C)NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 RYCFPLPWVOOIPH-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 1
- PISWPQBLBOQOQI-WGSAOQKQSA-N CCCCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCCCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 PISWPQBLBOQOQI-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims 1
- LYCDBPRWIBHWLA-IYARVYRRSA-N CCCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCCNC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 LYCDBPRWIBHWLA-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 1
- ZSONOMOSRJPQHR-QAQDUYKDSA-N CCOC(=O)NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 ZSONOMOSRJPQHR-QAQDUYKDSA-N 0.000 claims 1
- VWHYXUVIHOMBIH-IYARVYRRSA-N CN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 VWHYXUVIHOMBIH-IYARVYRRSA-N 0.000 claims 1
- LIVQOTZDNZLOIJ-CIQKOQMRSA-N COC(=O)C(NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1)C(C)C Chemical compound COC(=O)C(NC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1)C(C)C LIVQOTZDNZLOIJ-CIQKOQMRSA-N 0.000 claims 1
- XYUWSXFPXIEBEY-MXVIHJGJSA-N COc1ccccc1NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound COc1ccccc1NC(=S)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 XYUWSXFPXIEBEY-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims 1
- DVSSJNOOZGUAPL-WGSAOQKQSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)N3CCNCC3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)N3CCNCC3)CC2)c1Cl DVSSJNOOZGUAPL-WGSAOQKQSA-N 0.000 claims 1
- OMGOPTSNMNUWJL-AOJGPSJRSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)NC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)NC34CC5CC(CC(C5)C3)C4)CC2)c1Cl OMGOPTSNMNUWJL-AOJGPSJRSA-N 0.000 claims 1
- VVEKUOJKZUYLOE-XUTJKUGGSA-N Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)Nc3ccccc3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=S)Nc3ccccc3)CC2)c1Cl VVEKUOJKZUYLOE-XUTJKUGGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- ZEWYWDMESXQYMP-SRWQXTDJSA-N Cl.Cl.Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 ZEWYWDMESXQYMP-SRWQXTDJSA-N 0.000 description 2
- BAKCLFWEDAGXMG-MXVIHJGJSA-N Clc1cccc(N2CCCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)N3CCCC3)CC2)c1Cl Chemical compound Clc1cccc(N2CCCN(CC[C@H]3CC[C@@H](CC3)NC(=O)N3CCCC3)CC2)c1Cl BAKCLFWEDAGXMG-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N sulfanylurea Chemical compound NC(=O)NS SSGGNFYQMRDXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QOQYLBCFHCBREM-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC(NC(N)=O)=CC(OC)=C1OC QOQYLBCFHCBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJYPZOIPNZTTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-diazepine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=CN=CC=C2)=C1Cl KEJYPZOIPNZTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKLZEUBTFVFOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-diazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(N2C=CN=CC=C2)=C1Cl IMKLZEUBTFVFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QNTHRQYZEIGUHC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-3-ethylurea Chemical compound C1CC(NC(=O)NCC)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 QNTHRQYZEIGUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCLPAITYBUOOF-WKILWMFISA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CCC1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CCC1 XWCLPAITYBUOOF-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- ZSJKRIBBMYIYIU-IYARVYRRSA-N CCN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 Chemical compound CCN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1 ZSJKRIBBMYIYIU-IYARVYRRSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000001272 cocaine abuse Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKWGKCORGRVAT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-carbamothioylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(N)=S GCKWGKCORGRVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZYCVYFKLUDDRDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=NC=C1 ZYCVYFKLUDDRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOJOHFXEIGMEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CCC1 AUOJOHFXEIGMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому подтипу предпочтительных лигандов допаминового рецептора Dи Dформулы (I), где Rи Rнезависимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, арила, циклоалкила, ароила, или Rи Rмогут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота; X представляет собой атом кислорода или серы; n является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, а также к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или в профилактике состояния, которое требует модуляции допаминовых рецепторов.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому подтипу предпочтительных лигандов Ό3 и 1)2 допаминового (дофаминового) рецептора формулы (I), и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, к способам их получения, к фармакологическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или профилактике состояния, которое требует модуляции допаминовых рецепторов.
Уровень техники
Циклогексановые производные, описанные в Ж)99/67206, применимы в терапии для лечения боли. Соединения, упомянутые в указанных выше публикациях, не обнаруживают или даже не предполагают наличия активности в отношении допаминовых рецепторов 1)3 и/или 1)2.
Сущность изобретения
Неожиданно было найдено, что, в отличие от упомянутых выше структурных аналогов соединений, новые производные формулы (I) по настоящему изобретению имеют высокое или очень высокое сродство к допаминовым рецепторам 1)3 и от умеренного до высокого сродства к допаминовым рецепторам И2, всегда в такой комбинации, в которой сродство к 1)3 в от 5 до 200 раз выше, чем сродство к И2. Кроме того, соединения имеют даже более высокую селективность по отношению к другим рецепторам, таким как альфа-1 рецепторы. Двойной (то есть 1)3 и 1)2) функциональный рецепторный антагонизм, связанный в упомянутой выше специфической пропорции, особенно важен, поскольку это позволяет одновременно достигать положительных эффектов от модуляции обоих 1)3 и 1)2 рецепторов, однако, без проявления известных недостатков действия каждого индивидуального рецептора.
Такой тип новых молекул, принадлежащих к структуре формулы (I), будет предпочтителен в соответствии с настоящей заявкой как «1)3/1)2 лиганды с предпочтением к 1)3».
Изобретение относится к новым циклогексановым производным, имеющим (тио)карбамоильную боковую цепь формулы (I)
где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, арила, алкенила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
X представляет атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или к их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, к способам их получения, к фармакологическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и/или профилактике паталогических состояний, которые требуют модуляции допаминовых рецепторов, таких как психозы (например, шизофрения, шизофреноподобные заболевания и т.д.), наркомания (например, алкоголь, кокаин и никотин, опиоды и т.д.), злоупотребление, когнитивная недостаточность, сопровождающая шизофрению, слабоумеренные когнитивные дефициты, слабоумие, психотические состояния, связанные со слабоумием, разрушающие заболевания (например, нейрогенная булимия и т.д.), заболевания, связанные с дефицитом внимания, заболевания, вызванные гиперактивностью у ребенка, психотическая депрессия, мания, параноид и бредовые заболевания, дискинетические заболевания (например, болезнь Паркинсона, нейролептически индуцируемый паркинсонизм, поздняя дискинезия), беспокойство, сексуальная дисфункция, нарушения сна, рвота, агрессия, аутизм.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новым циклогексановым производным, имеющим (тио)карбамоильную боковую цепь формулы (I)
0) где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, алкила, алкенила,
- 1 009022 арила, циклоалкила, ароила, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или к их геометрическим изомерам, и/или стереоизомерам, и/или диастереомерам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой алкил, алкильный остаток может содержать от 1 до 6 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом, предпочтительно фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой.
Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8. Гетероциклическое кольцо представляет собой предпочтительно пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой алкенил, алкенильный остаток может иметь от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой арил, арильный остаток может быть выбран из необязательно замещенного моно-, би- или трициклического арила, такого как фенил, нафтил, фторнонил, или антрахинонильной группы, предпочтительно фенила или нафтила. Арильный остаток может быть замещен одним или большим количеством С1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано. Арил определен выше.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой циклоалкил, циклоалкильный остаток может быть выбран из необязательно замещенного моно-, би- или трициклической циклоалкильной группы, такой как циклогексил или адамантил.
Когда Κ1 и/или К2 представляют собой ароил, арильный остаток в этом случае определен выше, предпочтительно фенил.
Изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами.
Как органические, так и неорганические кислоты могут быть использованы для образования кислотно-аддитивных солей. Подходящими неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут быть, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представителями двухвалентных органических кислот могут быть, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Другие органические кислоты могут также использоваться, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, так же, как алифатические и ароматические сульфокислоты, например метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Особенно ценной группой кислотно-аддитивных солей является та, в которой кислотный компонент является физиологически приемлемым и не имеет терапевтического эффекта в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на воздействие активного ингредиента. Эти кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Причина, по которой кислотно-аддитивные соли, которые не принадлежат к терапевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, относятся к настоящему изобретению, кроется в том, что в данном случае они могут быть пригодны при очистке и выделении требуемых соединений.
Сольваты и/или гидраты соединений формулы (I) также включены в область изобретения.
Соединения формулы (I) существуют в форме цис- и транс-изомеров относительно конфигурации циклогексанового кольца. Они и их смеси входят в границы настоящего изобретения. Соединения по изобретению находятся предпочтительно в транс-конфигурации.
Конкретные соединения формулы (I), когда соединение содержит С2-7алкенильную группу, могут существовать в виде цис- и/или транс-изомеров. Они аналогично находятся в границах настоящего изобретения, включая все такие изомеры и их смеси.
Конкретные соединения формулы (I) могут существовать в виде стереоизомеров и диастереомеров. Они и их смеси аналогично находятся в границах настоящего изобретения.
Поскольку изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами, особенно к солям, образованным с фармацевтически приемлемыми кислотами, соединение формулы (I) обозначает или любое свободное основание, или соль, если это не отмечено отдельно.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое мо
- 2 009022 жет дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
С2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2;
и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксильной группой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, или
С2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенильную или нафтильную группу, необязательно насыщенную одним или более С1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;
X представляет собой атом кислорода или серы;
η является целым числом от 1 до 2, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Более заметными соединениями по изобретению являются те соединения формулы (I), где
К1 и К2 независимо представляют собой водород, или
С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонилом или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксильной группой пирролидиновое, пиперазиновое, или пиперидиновое, или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;
X представляет собой кислород или серу;
η имеет значение 1, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереоизомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Далее, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих соединения формулы (I), а также способ лечения и/или профилактики с помощью этих соединений, который подразумевает введение млекопитающим, включая человека, для обеспечения лечения эффективного количества/количеств соединений формулы (I) по настоящему изобретению как такового или в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ (способ А) получения соединений формулы (I) путем образования амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)
X
(II) где К.1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I),
- 3 009022 и амином формулы (III)
где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Образование амидной связи может быть осуществлено с помощью известных способов, предпочтительно путем суспендирования или растворения соответствующего амина (III) или его соли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлорированных углеводородах или углеводородах) и его взаимодействия с соответствующим (тио)карбамоилхлоридом (II) в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакция может быть осуществлена, в основном, в интервале температур между -10 и 60°С. Реакции сопровождаются присутствием тонкого слоя основания (например, триэтиламина). Реакцию можно успешно провести в интервале температур между -10 и 60°С. После реакции проводят тонкослойную хроматографию. Необходимое время реакции находится в пределах 660 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Другой способ (способ В) получения соединений формулы (I) проводят путем формирования амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)
К1-Ы=С=Х (IV) где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III)
(III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Образование амидной связи может быть осуществлено с помощью известных способов, предпочтительно путем суспендирования или растворения соответствующего амина (III) или его соли в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлорированных углеводородах или углеводородах) и его взаимодействия с соответствующими изо(тио)цианатами (IV), если необходимо, в присутствии основания (например, триэтиламина). Реакция может быть осуществлена, в основном, в интервале температур между 5 и 50°С. После реакции проводят тонкослойную хроматографию. Необходимое время реакции находится в пределах 6-10 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Способ В может быть осуществлен также путем использования автоматического параллельного синтеза.
Другой способ (способ С) получения соединений формулы (I) представляет собой преобразование ΐη амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и последующее взаимодействие последнего с амином формулы (V)
Ах, -Н (V) где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных.
Указанная выше реакция может быть осуществлена с помощью известных способов. Преобразование амина (III) в изо(тио)цианатное производное может быть осуществлено ΐη §йи в апротонном растворителе (например, тетрагидрофуране, хлорированных углеводородах), путем использования соответствующего производного (тио)кислоты, содержащей углерод (например, фосген, трифосген, тиофосген) в присутствии основания (например, триэтиламина), в основном, в интервале температур между -5°С и
- 4 009022 комнатной температурой. К таким образом полученному раствору или суспензии добавляют соответствующий амин (V), где Κι и К2 имеют значения, как описано выше, в виде основания или соли, образованной с органической или неорганической кислотой. Необходимое время реакции находится между 224 ч. Обработка реакционной смеси может быть осуществлена с помощью различных методик. Продукты могут быть очищены, например, кристаллизацией или хроматографией на колонке.
Полученные (тио)мочевины формулы (I) могут быть преобразованы в ее соли с помощью кислот и/или высвобождением (тио)мочевины формулы (I) из полученных кислотно-аддитивных солей обработкой основанием, и/или могут быть отделены цис- и/или транс-изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или могут быть преобразованы в гидраты и/или сольваты.
(Тио)карбамоилхлориды формулы (II), и изо(тио)цианаты формулы (IV), и амины формулы (V), где Κι, К2 и X имеют значения, как определено выше, или являются коммерчески доступными, или могут быть синтезированы с помощью различных известных способов.
Синтез амина формулы (III), где п=1, описан, например, в XVО 03/029233 или Вюогд. Меб. С’йст. Ье!!.; ΕΝ; 7; 18; 1997; 2403-2408.
Амины формулы (III), где п=2, являются новыми соединениями, и они также включены в границы настоящего изобретения.
Новые амины формулы (III), где п=2, синтезированы с помощью обычных известных способов, упомянутых выше.
Соединения формулы (I) также получают с помощью автоматического параллельного синтеза.
Разделение цис- и транс-изомеров либо соединений формулы (I) или формулы (III) или защищенных производных последних осуществляют с помощью обычных способов, например с помощью хроматографии и/или кристаллизации, или цис- и транс-изомеры соединений формулы (I) могут быть получены из чистого цис- или транс-предшественника.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в противоположность известным нейролептикам, демонстрируют высокое сродство к допаминовым рецепторам Ό3, меньшую активность по отношению к рецепторам Ό2 и значительно меньшее сродство к адренергическим альфа-1 рецепторам, и ожидается, что они могут быть полезными при лечении заболеваний и/или профилактике таких состояний, в которых рецепторы допамина Ό3 и/или Ό2 включены в паталогию заболевания и, таким образом, требуется их модуляция.
Дисфункция допаминергической нейромедиаторной системы включена в патологию некоторых психоневрологических и нейродегенеративных заболеваний, таких как шизофрения, злоупотребление лекарственным средством и болезнь Паркинсона, соответственно. Эффект допамина медиируется через по крайней мере пять различных допаминовых рецепторов, принадлежащих семейству Ό1-(Ό1, Ό5) или Ό2-(Ό2, Ό3, Ό4). Рецепторы Ό3 демонстрируют наличие характерного распределения в церебральных допаминергических системах. А именно, высокий удельный вес был найден в некоторых краевых структурах, таких как прилегающие ядра и островки Са11е_)а. Поэтому предпочтительное наведение на цель рецепторов Ό3 может быть многообещающим подходом для более отборной модуляции допаминергических функций и, следовательно, для успешного терапевтического вмешательства в некоторые отклонения, такие как шизофрения, эмоциональные или когнитивные дисфункции и привыкание (8око1о££, Р. е! а1.: №щ.1ге. 1990, 347, 146; 8с11\\'аг1х. ЕС. е! а1.: С11п. №игорйагтасо1. 1993, 16, 295; Беуап!, В.: Рйагтаеок Кеу. 1997, 49, 231), аббюбоп (Р111а, С. е! а1.: №1Шге 1999, 400, 371) и болезнь Паркинсона (Ъеуап!, В. е! а1.: ΟΝ8 Эгндх 1999, 12, 391) или боль (Ьеуап!, В. е! а1.: №иго8С1. Ье!!. 2001, 303, 9).
Рецепторы допамина Ό2 широко распространены в головном мозге и, как известно, участвуют в многочисленных физиологических функциях и патологических состояниях.
Антагонисты Ό2 представляют собой широко используемые препараты, как, например, нейролептики. Однако также известно, что массивный антагонизм рецепторов Ό2 ведет к нежелательным побочным эффектам, таким как экстрапирамидная острота или симптомы, психомоторный или седативный эффект или когнитивные нарушения. Эти побочные эффекты серьезно ограничивают терапевтическое использование соединений антагонистов Ό2 ^опд, А.Н.С. е! а1.: №иго8С1. ВюЬейау. Кеу. 2003, 27, 269.).
Настоящее изобретение охватывает новые соединения формулы (I), и/или геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или их сольваты, обладающие высоким (менее 10 нМ) или очень высоким (менее 1 нМ) сродством к Ό3 допаминовым рецепторам и одновременно обладающие умеренным (в пределах от 50 до 200 нМ) или высоким (от 1 до 10 нМ) сродством к Ό2 рецепторам, таким образом, что сродство к Ό3 рецепторам выше в 5-200 раз, чем сродство к Ό2 рецепторам.
Также настоящее изобретение охватывает способ лечения патологических состояний, при которых требуется преимущественная модуляция Ό3 и/или Ό2 допаминовых рецепторов, например психозов (к примеру, шизофрения, шизоаффективные расстройства), когнитивных нарушений, сопровождающих шизофрению, легких и умеренных когнитивных дефицитов, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, параноидальных и бредовых расстройств, дискинетических нарушений, таких как болезнь Паркинсона, нейролептический паркинсонизм, поздняя дискинезия, расстройств питания (например, нервная булимия), расстройств дефицита внимания, гиперак
- 5 009022 тивных расстройств у детей, депрессии, тревожности, сексуальной дисфункции, расстройств сна, рвоты, агрессии, аутизма, злоупотребления наркотиками, который включает введение субъекту по показаниям эффективного количества соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
Изобретение также охватывает применение соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов в производстве лекарственных средств для лечения патологических состояний, которые требуют модуляции допаминовых рецепторов, в особенности Ό3 и И2 подтипов.
Предпочтительное применение Ό3/Ό2 антагонистов с преимущественным действием в отношении Ό3 согласно настоящему изобретению заключается в лечении шизофрении, шизоаффективных расстройств, когнитивных нарушений, сопровождающих шизофрению, легких и умеренных когнитивных дефицитов, деменции, психотических состояний, связанных с деменцией, психотической депрессии, мании, параноидных и бредовых расстройств, дискинетических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, нейролептический паркинсонизм, депрессии, тревожности, злоупотребления наркотиками (например, злоупотребление кокаином).
Конкретная комбинация воздействий двух типов рецепторов, описанная выше, делает возможным одновременное проявление полезных эффектов как Ό3 антагониста (например, положительный когнитивный эффект, подавление экстрапирамидных двигательных симптомов, тормозящее действие на злоупотребление наркотиками), так и Ό2 антагониста (например, антипсихотический эффект). Более того, такая комбинация приводит к нивелированию нежелательных свойств Ό2 антагонистов (например, экстрапирамидные симптомы, психомоторная седация, когнитивные нарушения).
Для применения в медицине соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты обычно вводятся в виде стандартных фармацевтических композиций. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтические композиции, содержащие новое соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемые наполнители.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут быть введены любым из традиционных способов, например путем перорального, парентерального, защечного, сублингвального, интраназального, ректального или чрескожного введения в виде соответствующей лекарственной формы.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для приема внутрь могут быть изготовлены в жидком или твердом виде, например в виде сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул или пастилок.
Жидкий препарат соединений формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов обычно состоит из суспензии или раствора соединения формулы (I) и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов в приемлемом жидком носителе(ях), например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в безводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может также содержать суспендирующее вещество, консервант, ароматизатор или краситель.
Твердая лекарственная форма в виде таблетки может быть приготовлена с помощью любого приемлемого фармацевтического носителя(ей), обычно применяемого для приготовления твердых лекарственных форм. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, целлюлозу и т.д.
Твердая лекарственная форма в виде капсулы может быть приготовлена с помощью традиционных способов заключения в капсулу. Например, пилюли, содержащие активное вещество, могут быть изготовлены с помощью стандартных носителей, а затем заключены в жесткую желатиновую капсулу. Альтернативно, дисперсия или суспензия может быть приготовлена с помощью любого приемлемого фармацевтического носителя(ей), например водорастворимых камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и затем дисперсия или суспензия заключается в мягкую желатиновую капсулу.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в стерильном водном носителе или в пригодном для парентерального введения масле, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизован и затем восстановлен с помощью подходящего растворителя непосредственно перед введением.
Композиции настоящего изобретения для интраназального введения, содержащие соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, могут быть приготовлены традиционным
- 6 009022 способом в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные формы настоящего изобретения обычно включают раствор или высокодисперсную суспензию соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в физиологически приемлемом водном или безводном растворителе и обычно помещаются в стерильном виде, в количестве 1 или нескольких доз в герметичный контейнер, который может быть в виде картриджа или запасной емкости, предназначенной для использования с пульверизатором. Альтернативно, герметичный контейнер может быть цельным распыляющим устройством, таким как ингалятор, содержащий 1 дозу, или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном, и быть предназначенным для выбрасывания после того, как содержимое контейнера израсходуется. Если дозированная форма содержит аэрозольный распылитель, она должна включать пропеллент, который может быть сжатым газом, таким как сжатый воздух, или органическим пропеллентом, таким как фторхлоруглеводород. Аэрозольные формы могут быть также представлены насосом-пульверизатором. Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, пригодные для защечного или сублингвального введения, включают таблетки и пастилки, в которых активное вещество сочетается с носителем, таким как сахар и гуммиарабик, трагакант или желатин и глицерин и т. д.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для ректального введения, традиционно представлены суппозиториями, содержащими стандартную основу для суппозиториев, такую как масло какао.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты для чрескожного введения, включают мази, гели и пластыри.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, предпочтительно представлены в виде форм для однократного введения, таких как таблетка, капсула или ампула.
Каждая дозированная форма настоящего изобретения для приема внутрь содержит предпочтительно от 1 до 250 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание.
Каждая дозированная форма настоящего изобретения для парентерального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 2 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание.
Физиологически приемлемые соединения формулы (I) настоящего изобретения, и/или их геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты могут вводиться в режиме ежедневного дозирования (для взрослого пациента), например в дозе для приема внутрь от 1 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 400 мг, например от 10 до 250 мг, или внутривенно, подкожно или внутримышечно в дозе от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг, например от 1 до 25 мг соединения формулы (I), и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в пересчете на свободное основание. Соединения настоящего изобретения могут вводиться от 1 до 4 раз в день. Соединения настоящего изобретения могут соответствующим образом вводиться продолжительное время, например в течение недели и более.
Биологические способы тестирования Тесты по связыванию рецепторов
1. Связывание И3 рецептора.
Тесты по связыванию рецепторов производят на рекомбинантных крысиных И3 рецепторах (экспрессированных в клетках линии 8Г9) в соответствии с инструкциями поставщика (Раскагб Вю8аепсе, Вю8щпа1 Раскагб Мс. Са1. Νο. 6110139, Тесйшса1 Эа1а 811ее1) с помощью [3Н]-спиперона (0,85 нМ) в качестве лиганда и галоперидола (10 мкМ) для определения неспецифического связывания.
2. Связывание И2 рецептора.
Тест по связыванию И2 рецептора производят по методике, описанной Сгееке с соавт. (Еигореап 1оитпа1 о£ Рйагшасо1оду 60: 55-66,1979) на препарате стригальных мембран мозга крыс с помощью [3Н]спиперона (0,6 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ (+)-бутакламола.
3. Связывание альфа-1 рецептора.
Исследование связывания альфа-1 рецептора выполняли в соответствии с методикой, описанной 6геепдга88 и Вгеттег (Еигореап 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду 55: 323-326, 1979) на препарате кортикальных мембран мозга крыс с помощью [3Н]-празозина (0,5 нМ) в качестве лиганда. Неспецифическое связыва
- 7 009022 ние определяют в присутствии 10 мкМ фентоламина.
Данные связывания 1)3, 1)2 и альфа-1 рецепторов выбранных соединений изобретения приведены в нижеследующей таблице.
Соединение | ϋ31С-50 (нМ) | ϋ21С-50 (нМ) | Альфа-11С-50 (нМ) |
1 | +++ | ++ | >200 |
2 | ++++ | -н- | >200 |
4 | ++++ | ++ | >200 |
5 | ++++ | ++ | >200 |
6 | ++++ | ++ | >200 |
7 | +++ | ++ | >200 |
3 | +-Н-+ | ++ | >200 |
9 | ++++ | +++ | >200 |
16 | -1 Н 1 | ++ | >200 |
21 | ++++ | ++ | >200 |
24 | ++++ | ++ | >200 |
29 | +++ | ++ | >200 |
31 | ++++ | ++ | >200 |
32 | ++++ | ++ | >200 |
33 | +-Н-+ | ++ | >200 |
38 | +++ | ++ | >200 |
42 | ++++ | ++ | >200 |
44 | 1 Н 1 | -н- | >200 |
45 | ++++ | ++ | >200 |
47 | ++++ | ++ | >200 |
48 | +-Н-+ | ++ | >200 |
49 | ++++ | + | >200 |
50 | ++++ | + | >200 |
51 | -н-н- | ++ | >200 |
Галоперидол | + | ++ | ++ |
Арипипразол | +++ | ++ | >200 |
Рисперидон | ++ | -н- | -Н-+ |
Оланзапин | + | + | -н- |
+: 1С-50 в пределах от 50 до 200 нМ ++: 1С-50 в пределах от 10 до 50 нМ +++: 1С-50 в пределах от 1 до 10 нМ ++++: 1С-50 менее 1 нМ >200: уровень 1С-50 выше 200 нМ
Самыми заметными побочными эффектами антипсихотических средств первого поколения (например, хлорпромазин и галоперидол) являются экстрапирамидные симптомы, такие как псевдопаркинсонизм, поздняя дискинезия и ортостатическая гипотензия. Первые два являются следствием массивной блокады 1)2 рецепторов в базальных ганглиях, в то время как последний является следствием антагонизма альфа-1 рецепторов.
Соединения в вышеуказанной таблице являются высоко- или очень высокоактивными лигандами 1)3 рецепторов (уровень 1С-50 меньше 1 нМ или 1-10 нМ, соответственно) и умеренно- или высокоактивными лигандами допаминовых 1)2 рецепторов, демонстрирующих в 5-200 раз более высокую избирательность (избирательность: 1С-50 для рецепторов 1)2, разделенная на 1С-50 для Ώ3) по сравнению с 1)2 рецепторами. Однако комбинация сильного или очень сильного сродства к 1)3 с умеренным или сильным сродством к 1)2 в данной конкретной пропорции позволяет сохранить полезные (например, антипсихотические) воздействия 1)2 антагонистов и в то же время препятствует (посредством 1)2 антагонизма) проявлению неблагоприятных последствий массивной блокады 1)2 рецепторов, таких как экстрапирамидные симптомы или когнитивные нарушения. Таким образом, предполагается, что при терапевтическом применении соединений настоящего изобретения побочных эффектов, связанных с 1)2 рецепторами, не будет или они будут незначительными. Кроме того, соединения обладают очень низким сродством или практически лишены сродства к адренергическим альфа-1 рецепторам (1С-50 выше, чем 200 нМ для каждого соединения) и таким образом имеют весьма высокую избирательность О3/альфа-1 (в пределах от нескольких сотен до нескольких тысяч раз). По причине очень низкого сродства соединений к адренергическим альфа-1 рецепторам или его отсутствия ожидается отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (например, ортостатической гипотензии).
Изобретение, кроме того, дополнительно представлено неограничивающими примерами.
- 8 009022
Структура всех промежуточных соединений и конечных продуктов подтверждены с помощью ИК, ЯМР и МС спектроскопии.
Пример 1. 1-(2,3-Дихлорфенил)-[1,4]диазепин (исходный продукт).
2,25 г (10 ммоль) 1-бром-2,3-дихлорбензола растворяют в сухом толуоле (50 мл), 2,3 г (11 ммоль) трет-бутилового эфира [1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты, затем добавляют 0,2 г ΒΙΝΑΡ (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), 85 мг трис(дибензилиденацетон) дипалладия(О) и 1,2 г (12 ммоль) третбутилата натрия. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 8 ч и фильтруют. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии и повторно снимают защиту при температуре 10°С, используя 20 мл этилацетата насыщенным газообразным хлористым водородом, промежуточное соединение отфильтровывают, получая 2,1 г (выход : 75%) гидрохлорида названного соединения с температурой плавления 182-3°С.
Пример 2. трет-Бутиловый эфир транс -№{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро-[1,4]диазепин-1-ил] этил]циклогексил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение).
0,7 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)-[1,4]диазепина и 0,6 г (2,5 ммоль) транс [4-Щ-трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетальдегида растворяют в дихлорэтане (35 мл), добавляют 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, затем порционно добавляют 0,79 г (3,7 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружающей среды, затем добавляют 20% раствор карбоната калия в воде (20 мл). Органический слой отделяют, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Промежуточное соединение повторно кристаллизуют из ацетонитрила, что дает названное соединение 1,0 г (выход : 85,8%), температура плавления: 95-8°С.
Пример 3. транс-4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)гексагидро-[1,4] диазепин-1-ил]этил]циклогексиламин (промежуточное соединение).
С 0,93 г (2,1 ммоль) трет-бутилового эфира транс-№{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро-[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}карбаминовой кислоты снимают защиту при температуре 10°С, используя 15 мл этилацетата, насыщенного газообразным хлористым водородом, через 4 ч промежуточное соединение отфильтровывают, получая 0,91 г (выход: 98%) дигидрохлорида названного соединения с температурой плавления 260-6°С.
Способ А. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина (соединение 1).
1,39 г (3 ммоль) тригидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина суспендируют в дихлорметане (100 мл), добавляют триэтиламин (2,1 мл, 15 ммоль), затем 0,30 мл (3,3 ммоль) ^№диметилкарбамоилхлорид. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, отфильтровывают. Фильтрат промывают водой (2x20 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Повторная кристаллизация из метанола дает названное соединение (0,83 г, 65%), плавящееся при температуре 212-4°С.
Способ В. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевина (соединение 2).
0,56 г (1,2 ммоль) транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина растворяют в сухом дихлорметане (20 мл), добавляют этилизоцианат (0,1 мл, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают с водой, промежуточное соединение отфильтровывают, получая названное соединение (0,33 г, 65%). Температура плавления: 235-8°С.
Способ С. транс-1-{4-[2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевина (соединение 1).
0,56 г (1,2 ммоль) тригидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина суспендируют в сухом дихлорметане (50 мл), добавляют триэтиламин (0,77 мл, 6 ммоль) и по каплям добавляют 0,13 г (0,44 ммоль) трифосгена, растворенного в дихлорметане. После часа перемешивания при комнатной температуре добавляют гидрохлорид диметиламина (0,49 г, 6 ммоль), затем триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 20 ч. Смесь отфильтровывают, фильтрат промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Повторная кристаллизация продукта из метанола дает названное соединение (0,27 г, 52%). Температура плавления: 212-4°С.
Следующие соединения были получены, используя указанные выше методики:
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метилмочевина (соединение 3), температура плавления: 210-4°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-пропилмочевина (соединение 4), температура плавления: 218-20°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-изопропилмочевина (соединение 5), температура плавления: 227-30°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевина (соединение 6), температура плавления: 115-8°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметил
- 9 009022 мочевина (соединение 7), температура плавления: 168-72°С; транс-К-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1-карбоксамид (соединение 8), температура плавления: 201-3 °С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1карбоксамид (соединение 9);
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диэтилмочевина (соединение 10), температура плавления: 171-3°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этил-3-метилмочевина (соединение 11), температура плавления: 195-8°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метил-3-пропилмочевина (соединение 12), температура плавления: 137-9°С;
транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}мочевина (соединение 13), температура плавления: 215-7°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперазин-1-карбоксамид (соединение 14), температура плавления: 293-6°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-метилпиперазин-1-карбоксамид (соединение 15), температура плавления: 166-8°С;
транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}морфолин-4-карбоксамид (соединение 16), температура плавления: 201-3 °С;
транс-Ы-{4- [2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил } пиперидин-1-карбоксамид (соединение 17), температура плавления: 188-90°С;
транс-Ы-{4- [2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил }-4-гидроксипиперидин-1карбоксамид (соединение 18), температура плавления: 178-80°С.
Автоматический параллельный синтез (общая методика)
0,1 ммоль транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина растворяют в 1 мл дихлорметана и добавляют 0,1 ммоль соответствующего соединения изоцианата или изотиоцианата. Смесь энергично встряхивают в течение 12 ч. Растворитель выпаривают в вакууме. Добавляют 1 мл нгексана к оставшемуся твердому веществу и смесь энергично встряхивают в течение 20 мин. Растворитель декантируют с твердого остатка, который сушат в вакууме.
Следующие соединения получены с использованием указанных выше методик.
Соединение | моль вес | к’ | Чисто та (ВЭЖ X Площ адь %) | ЮПАК |
19 | 505,49 | 5,768 | 99,4 | транс-1 -(4- {2-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-метоксифенил)-мочевина |
20 | 505,49 | 5,807 | 95,59 | транс -1 -(4- (2-[4-(2,3-Дихл орфенил)пиперазин-1 -ил]-этил] -циклогексил)-3(3 -метоксифенил)-мочевина |
21 | 439,43 | 4,816 | 96,25 | транс -1-Аллил-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина |
22 | 535,52 | 5,901 | 99,52 | транс -1-(4- {2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил]-этил } -циклогексил)-3(2,4-диметоксифенил)- мочевина |
23 | 519,52 | 6,092 | 98,37 | транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-этоксифенил)- мочевина |
24 | 455,48 | 6,123 | 95,02 | транс -1-Бутил-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина |
25 | 559,46 | 6,619 | 94,62 | транс -1-(4- {2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил} -циклогексил)-3 (4-трифторметоксифенил)- мочевина |
26 | 533,59 | 6,324 | 99,43 | транс -1 -Адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4(2,3- дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]этил}-циклогексил)- мочевина |
27 | 521,56 | 5,976 | 88,03 | транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3(4-метилсульфанилфенил)- мочевина |
- 10 009022
28 | 551,56 | 6,441 | 85,42 | транс -1 -Бифенил-2-ил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина |
29 | 513,51 | 5,354 | 99,3 | Метиловый эфир транс -2-(3-(4-(2-(4(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]этил } -циклгексил)-уреидо]-3 метилмасляной кислоты |
30 | 533,50 | 6,161 | 96,32 | Метиловый эфин игрднс-2-[3-(4-{2-[4(2,3 -дихлорфенил)-пиперазин -1 -ил] этил } -цикл огексил)-уреидо] -бензойной кислоты |
31 | 500,48 | 5,704 | 93,41 | транс -1-(3-Цианофенил)-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина |
32 | 565,55 | 5,694 | 93,74 | транс -1-(4-{2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин -1 -ил]-этил}циклогексил)-3(3,4,5-триметоксифенил)-мочевина |
33 | 481,51 | 5,591 | 99 | транс -1 -Циклогексил-3-(4- (2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-мочевина |
34 | 441,45 | 5,121 | 96,93 | транс-\-(4- {2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3пропилмочевина |
35 | 491,53 | 5,689 | 98,53 | транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил] -циклогексил)-3 фенилтиомочевина |
36 | 549,65 | 6,852 | 95,94 | транс -1 -Адамантан-1 -ил-3-(4- {2-(4-(2)3 дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил] циклогесил)-тиомочевина |
37 | 487,50 | 5,951 | 99 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 этоксикарбонилтиомочевина |
38 | 471,54 | 5,634 | 97,03 | транс -1 -трет-Бутил-3-(4- {2-(4-(2,3-. дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-тиомочёвина |
39 | 505,56 | 5,909 | 99 | транс -1-Бензил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил] -этил} циклогексил)-тиомочевина |
40 | 521,56 | 5,77 | 94,24 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 (2-метоксифенил)-тиомочевина |
41 | 471,54 | 5,786 | 99 | транс -1-Бутил-3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)-тиомочевина |
42 | 457,51 | 5,387 | 96,79 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3пропилтиомочевина |
43 | 519,54 | 6,459 | 97,68 | транс -1-Бензоил-3-(4-(2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил}циклогексил)-тиомочевина |
44 | 501,52 | 5,382 | 96,17 | Этиловый эфир транс -(3-(4-(2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -у]]-этил } циклогексил)-тиоуреидо] -уксусной кислоты |
45 | 443,49 | 5,007 | 99 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -этил } -циклогексил)-3 этилтиомочевина |
46 | 541,59 | 6,401 | 96,26 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил} -циклогексил)-3нафталин -1-ил-тиомочевина |
47 | 455,48 | 5,143 | 94,98 | транс -1-трет-Бутил-3-(4- (2-(4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил } циклогексил)- мочевина |
48 | 475,47 | 5,481 | 95,69 | транс -1-(4-(2-(4-(2,3- Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-этил } -циклогексил]-3фенилмочевина |
49 | 489,49 | 5,491 | 94,42 | транс -1-Бензил-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил]-этил} циклогексил)- мочевина |
- 11 009022
50 | 505,49 | 5,666 | 90,78 | транс -1-(4-{2-[4-(2,3- Дихлорфенил)дихлорфенил -1 -ил]-этил} -циклогексил)3-(4-метоксифенил)- мочевина |
51 | 485,46 | 4,754 | 97,78 | Этиловый эфир транс -[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)-п перазин-1 -ил]-этил}циклогексил)-уреидо] -уксусной кислоты |
ЬС/МБ анализ выполняют, используя НР 1100 бинарную градиентную систему, контролируемую с помощью Сйеш81а11оп зой^аге. Используют НР диодную детекторную матрицу, чтобы получить УФ спектр при λ=210 нм. Аналитические хроматографические эксперименты проводят на Э18соуегуС1-6Лш1бе, 5 смх4,6 ммх5 мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин для оценки (чистота, фактор способности). Все эксперименты выполняют, используя НР Μ8Ό отдельный квадропульный масспектрометр, оборудованный электроспрейным ионизированным источником для определения молекулярной массы.
[к'=1к-1о/1о
1к =время задержки
1о=элюентное время задержки] к'=фактор способности
Элюент А представляет собой воду, которая содержит 0,1% ТТЛ (81§ша, Сегшапу), элюент В представляет собой 95% ацетонитрил (Мегск, Сегшапу), который содержит 0,1% ТТА и 5% элюента А.
Используют градиент элюирования, начиная с 100% элюента А, и проходят до 100% элюента В в течение периода 15 мин.
Фармацевтические составы.
а) Внутривенная инъекция.
Соединение формулы (I)
Буфер
Растворитель/комплексообразующий агент
Ь) Болюсная инъекция.
Соединение формулы (I) Буфер
Сорастворитель
1-40 мг
До рН приблизительно 7
До 100 мл
1-40 мг
До рН приблизительно 7
До 5 мл
Буфер: подходящие буферы включают цитраты, фосфат, гидроксид натрия/соляную кислоту.
Растворитель: обычно вода, но она может также содержать циклодекстрины (1-100 мг) и сорастворители, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и спирт.
с) Таблетки.
Соединение формулы (I)
Разбавитель/фильтр (может также включать циклодекстрины) Связующее
Разрыхлитель (может также включать циклодекстрины)
Смазка
Циклодекстрин
1-40 мг
50-250 мг
5-25 мг
5-50 мг
1-5 мг
1-100 мг
Разбавитель: например, микрокристаллическкая целлюлоза, лактозный крахмал. Связующее: например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза. Разрыхлитель: например, крахмальный гликолат натрия, кросповидон.
Смазка: например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия.
б) Оральная суспензия. Соединение формулы (I) Агент суспендирования Разбавитель
Консервант
Буфер
Сорастворитель Заправка
Краситель
1-40 мг
0,1-10 мг
20-60 мг
0,01-1,0 мг
До рН приблизительно 5-8
0-40 мг
0,01-1,0 мг
0,001-0,1 мг
Агент суспендирования: например, ксантановая камедь, микрокристаллическая целлюлоза. Разбавитель: например, раствор сорбитола, обычная вода.
- 12 009022
Консервант: например, бензоат натрия.
Буфер: например, цитрат.
Сорастворитель: например, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, циклодекстрин.
Claims (23)
- где Κ1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1_6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 2. Соединение по п.1, гдеΚ1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом группы, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, илиС2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 3. Соединение по п.1 и 2, гдеΚ1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой, моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, илиС2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, гдеΚ1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,- 13 009022 аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С|-6алкокси. циано или С1-6алканоилом, циклогексил;X представляет собой кислород или серу;η имеет значение 1, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 5. Соединение, выбранное из транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-пропилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-изопропилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)гексагидро[1,4]диазепин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихолорфенил)гексагидро [1,4] диазепин-1-ил]этил]циклогексил}пирролидин1-карбоксамида, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диэтилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-метил-3-пропилмочевины, транс -1-{4-[2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил] этил] циклогексил } мочевины, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперазин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-метилпиперазин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}морфолин-4-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}пиперидин-1-карбоксамида, транс-Ы-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-4-гидроксипиперидин-1карбоксамида, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3,3-диметилмочевины, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}-3-этилмочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3-метоксифенил)мочевины, транс-1-аллил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)-3 -(2,4-диметоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-этоксифенил)мочевины, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-трифторметоксифенил) мочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метилсульфанилфенил) мочевины, транс-1-бифенил-2-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо]3-метилмасляной кислоты, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо] бензойной кислоты, транс-1 -(3 -цианофенил)-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифенил) мочевины, транс-1 -циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилмочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-фенилтиомочевины, транс -адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил }циклогексил)-3 -этоксикарбонилтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил}циклогексил)-3 -(2-метоксифенил)тиомочевины, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилтиомочевины, транс-1 -бензоил-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, этилового эфира транс- [3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил}циклогексил)тиоуреидо] уксусной кислоты, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этилтиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-нафталин-1-илтиомочевины,- 14 009022 транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-фенилмочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метоксифенил)мочевины, этилового эфира транс-[3 -(4-{2- [4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)уреидо]уксусной кислоты, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-(3-метоксифенил)мочевины, транс-1-аллил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2,4-диметоксифенил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-этоксифенил)мочевины, транс-1 -бутил-3 -(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-трифторметоксифенил) мочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метилтиофенил)мочевины, транс-1 -бифенил-2-ил-3 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)мочевины, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо]3-метилмасляной кислоты, метилового эфира транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)уреидо] бензойной кислоты, транс-1-(3-цианофенил)-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифенил) мочевины, транс-1 -циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-фенилтиомочевины, транс-1-адамантан-1-ил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этоксикарбонилтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(2-метоксифенил)тиомочевины, транс-1 -бутил-3 -(4-{2-[4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)тиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-пропилтиомочевины, транс-1-бензоил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиомочевины, этилового эфира транс-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)тиоуреидо] уксусной кислоты, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-этилтиомочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-нафталин-1-илтиомочевины, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1 -(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил} циклогексил)-3-фенилмочевины, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)мочевины, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил)-3-(4-метоксифенил)мочевины, этилового эфира транс-[3 -(4-{2- [4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]этил} циклогексил)уреидо]уксусной кислоты, и/или их геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 6. Способ получения соединения формулы (I) *С1 где К1 и К2 независимо представляют заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С1-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;X представляет атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, который включает:- 15 009022а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II) X к(Л) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илиЬ) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV) К1-N=С=X (IV), где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илис) преобразование ΐη §йи амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) *2 М где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы (I), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов;и необязательное после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или К1 и К2 могут образо- 16 009022 вывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, илиС2-7-алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)XА (И) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) ‘С1 (НО где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илиЬ) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)К1^=С=Х (IV), где К1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) (ΙΠ) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илис) преобразование ΐη §йи амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) *2 (V) где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или его производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы (I), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов; и при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.- 17 009022
- 8. Способ по пп.6 и 7 получения соединения общей формулы (I) где Κ1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, илиС2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)I (П) где Κ1, Κ2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илиЬ) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV)Κ1-Ν^=Χ (IV), где Κ1 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илис) преобразование ιη 811и амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V)- 18 009022ЬГ где К1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученного любым из способов от а) до с), где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы, где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где К1, К2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов; и при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 9. Способ по любому из пп.6-8 получения соединения общей формулы (I) ‘С1 (0 где К1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;X представляет собой кислород или серу;η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, включающий:а) формирование амидной связи между (тио)карбамоилхлоридом формулы (II)Ν С1 *2 (II) где К1, К2 и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III)Ό1 (Ш) где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илиЬ) формирование амидной связи между изо(тио)цианатом формулы (IV) где К и X имеют значение, как описано выше для соединений формулы (I), и амином формулы (III) (IV),- 19 009022 где η имеет значение, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, илис) преобразование ιη амина формулы (III) в изо(тио)цианатное производное и взаимодействие последнего с амином формулы (V) (V) где Κ1 и К2 имеют значения, как описано выше для соединений формулы (I), или их производных, и превращение одного из соединений формулы (I), полученных по любому из способов с а) по с), где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), в различные соединения формулы, где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I);с последующим, где необходимо, разделением энантиомеров, и/или диастереомеров, и/или циси/или транс-изомеров соединений формулы (I), или промежуточных соединений там, где где Κι, Κ2, X и η имеют значения, как определено для соединения формулы (I), с помощью обычных способов;и, при необходимости, после этого формирование солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 10. Амин формулы (III) где η имеет значение 2, и/или его защищенные формы, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) (I) где Κ1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κ1 и Κ2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6ал- 20 009022 коксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, илиС2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
- 13. Фармацевтическая композиция по пп.11 и 12, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6-алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, илиС2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
- 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13, содержащая соединение формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;X представляет собой кислород или серу;η имеет значение 1, и/или его геометрические изомеры, и/или стереоизомеры, и/или диастереомеры, и/или физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты и физиологически приемлемый(е) носитель(и).
- 15. Применение соединения формулы (I)- 21 009022 где К! и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;X представляет собой атом кислорода или серы;п является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
- 16. Применение по п.15 соединения формулы (I) где К| и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом, или (С1-6алкоксикарбонил)-Сц6алкильной группой, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, илиС2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более Сц6алкокси, трифтор С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;п является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции рецептора допамина(ов).
- 17. Применение по любому из пп.15 и 16 соединения формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С]-6алкильной группой, или Κι и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным Сц6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, илиС2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или большим количеством С1-6 алкокси, трифторС1-6алкокси, Сц6алкоксикарбонильной группой, Сц6алканоилом, арилом, Сц6алкилтио, галогеном или циано, или- 22 009022 циклогексил, или адамантильную группу, или бензоильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
- 18. Применение по любому из пп.15-17 соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонильной группой или фенилом, или К1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;X представляет собой кислород или серу;η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов).
- 19. Применение по любому из пп.15-18, где допаминовый рецептор представляет собой допаминовый рецептор Ό3 и/или Ό2.
- 20. Способ лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, С1-6алкила, С2-7алкенила, арила, циклоалкила, ароила, или К1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 21. Способ по п.20 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции рецептора допамина(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где К1 и К2 независимо представляют собой- 23 009022 водород, илиС1-6-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, арилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным моноциклическим или бициклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О, N или 8, илиС2-7алкенил с от 1 до 3 двойной связью, или моно-, би- или трициклический арил, необязательно замещенный одним или более С1-6алкокси, трифтор С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонильной группой, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или необязательно замещенную моно-, би- или трициклическую циклоалкильную группу, или ароильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 22. Способ по пп.20 и 21 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективно- водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более С1-6алкоксикарбонилом, фенилом или (С1-6алкоксикарбонил)-С1-6алкильной группой, или Κ1 и К2 могут образовывать гетероциклическое кольцо со смежным атомом азота, которое может быть насыщенным, необязательно замещенным С1-6алкилом или гидроксигруппой моноциклическим кольцом, которое может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из О или Ν, илиС2-7алкенил с 1 двойной связью, или фенил или нафтильную группу, необязательно замещенную одним или более С1-6алкокси, трифторС1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонилом, С1-6алканоилом, арилом, С1-6алкилтио, галогеном или циано, или циклогексил или адамантильную группу, или бензоильную группу;X представляет собой атом кислорода или серы;η является целым числом от 1 до 2, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 23. Способ по любому из пп.20-22 лечения и/или профилактики состояния, которое требует модуляции допаминового(ых) рецептора(ов), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где Κ1 и Κ2 независимо представляют собой водород, илиС1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный С1-6алкоксикарбонилом или фенилом, или Κ1 и К2 образуют со смежным атомом азота необязательно замещенное С1-6алкилом или гидроксигруппой пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, аллил, фенил, необязательно замещенный одним или большим количеством С1-6алкокси, циано или С1-6алканоилом, циклогексил;- 24 009022X представляет собой кислород или серу;η имеет значение 1, и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереомеров, и/или физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
- 24. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что допаминовый рецептор представляет собой допаминовый рецептор Ό3 и/или Ό2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0302451A HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU2004/000056 WO2005012266A1 (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600364A1 EA200600364A1 (ru) | 2006-06-30 |
EA009022B1 true EA009022B1 (ru) | 2007-10-26 |
Family
ID=89981557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600364A EA009022B1 (ru) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7737142B2 (ru) |
EP (1) | EP1663996B1 (ru) |
JP (1) | JP3999806B2 (ru) |
KR (1) | KR100870284B1 (ru) |
CN (1) | CN1829703B (ru) |
AU (1) | AU2004261490B2 (ru) |
BE (1) | BE2017C045I2 (ru) |
BR (1) | BRPI0413283B8 (ru) |
CA (1) | CA2532818C (ru) |
CY (2) | CY1113099T1 (ru) |
DK (1) | DK1663996T3 (ru) |
EA (1) | EA009022B1 (ru) |
ES (1) | ES2389840T3 (ru) |
FR (1) | FR17C0008I1 (ru) |
HK (1) | HK1093494A1 (ru) |
HR (1) | HRP20120715T1 (ru) |
HU (2) | HU227534B1 (ru) |
IL (1) | IL172746A (ru) |
IS (1) | IS2905B (ru) |
LT (1) | LTC1663996I2 (ru) |
LU (1) | LUC00039I2 (ru) |
MA (1) | MA28024A1 (ru) |
ME (1) | ME00564B (ru) |
MX (1) | MXPA06001033A (ru) |
MY (1) | MY142760A (ru) |
NL (1) | NL300913I2 (ru) |
NO (2) | NO334973B1 (ru) |
NZ (1) | NZ544999A (ru) |
PL (1) | PL1663996T3 (ru) |
PT (1) | PT1663996E (ru) |
RS (1) | RS52771B (ru) |
SI (1) | SI1663996T1 (ru) |
TN (1) | TNSN05328A1 (ru) |
TW (1) | TWI327141B (ru) |
UA (1) | UA84022C2 (ru) |
WO (1) | WO2005012266A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200601026B (ru) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
EP1870405A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | Bioprojet | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands |
JP5087631B2 (ja) | 2006-10-31 | 2012-12-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5−ht2a及びd3受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体 |
HUP0700269A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use |
HU230748B1 (hu) * | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
ES2617671T3 (es) * | 2007-05-11 | 2017-06-19 | Richter Gedeon Nyrt. | Forma cristalina de un derivado de carbamoil ciclohexano |
HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
HUP0700369A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
CN101815519B (zh) * | 2007-08-03 | 2013-08-21 | 吉瑞工厂 | 包含多巴胺受体配体的药物组合物和使用多巴胺受体配体的治疗方法 |
US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
ATE552002T1 (de) * | 2008-02-21 | 2012-04-15 | Richter Gedeon Nyrt | Feste zubereitung zur oralen verabreichung |
US20090275597A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
RS53866B1 (en) * | 2008-07-16 | 2015-08-31 | Richter Gedeon Nyrt. | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS |
HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
WO2010126527A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
US20110117214A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors |
HUP0900790A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts |
CN103130737B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-12-02 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
US8912197B2 (en) | 2012-08-20 | 2014-12-16 | Forest Laboratories Holdings Ltd. | Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
CA2885476A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Southern Research Institute | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof |
HU231227B1 (hu) | 2012-11-29 | 2022-03-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
ITMI20131693A1 (it) * | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
CN105085346B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-29 | 天津小新医药科技有限公司 | 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN105085345B (zh) * | 2015-08-14 | 2016-09-14 | 天津小新医药科技有限公司 | 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
CN105218484B (zh) * | 2015-09-14 | 2018-02-23 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 |
CN106518841B (zh) * | 2015-09-15 | 2019-03-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
CN111925304A (zh) * | 2015-09-22 | 2020-11-13 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 |
CN106560179B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-02-21 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法 |
CN105330616B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-09-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡利拉嗪的制备方法 |
EP3231418A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-18 | Richter Gedeon Nyrt. | Granule formulation for oral administration |
HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
JP7015092B2 (ja) | 2016-07-28 | 2022-02-02 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 |
CN107793350B (zh) * | 2016-09-05 | 2021-06-04 | 上海医药工业研究院 | 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 |
HUP1700253A1 (hu) | 2017-06-13 | 2019-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Szilárd orális gyógyszerkészítmények |
WO2018229794A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Cipla Limited | Amorphous form of cariprazine |
JP7250405B2 (ja) | 2018-01-26 | 2023-04-03 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物 |
AU2019211806A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-07-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonism |
CN108586389B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-06-12 | 成都福柯斯医药技术有限公司 | 一种合成卡利拉嗪的方法 |
CN110872262A (zh) | 2018-08-29 | 2020-03-10 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种卡利拉嗪的合成方法 |
CN110872269B (zh) * | 2018-08-30 | 2024-06-07 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
CN110872270A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
CN111320594A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途 |
HU231500B1 (hu) | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
CN112239433B (zh) * | 2019-07-17 | 2024-05-14 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用 |
CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
CN113056454B (zh) | 2019-10-29 | 2024-08-02 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 四元环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
EP4056568A4 (en) * | 2019-11-05 | 2024-02-28 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | BENZOTHIOPHENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF |
HUP2100108A1 (hu) | 2021-03-12 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására |
WO2022228447A1 (zh) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含哌嗪多环类衍生物的盐及晶型及其制备方法和应用 |
HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
WO2023042081A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Richter Gedeon Nyrt. | PROCESS TO PRODUCE (1r,4r)-4-SUBSTITUTED CYCLOHEXANE-1-AMINES |
HUP2200312A1 (hu) | 2022-08-05 | 2024-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta |
WO2024072930A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders |
KR20240112213A (ko) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | 리히터 게데온 닐트. | 도파민 d3/d2 수용체 조절 화합물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977110A (en) | 1995-09-22 | 1999-11-02 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous systems agents |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
EP1068185A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-01-17 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
-
2003
- 2003-08-04 HU HU0302451A patent/HU227534B1/hu unknown
-
2004
- 2004-05-21 DK DK04734301.7T patent/DK1663996T3/da active
- 2004-05-21 BR BRPI0413283A patent/BRPI0413283B8/pt active IP Right Grant
- 2004-05-21 JP JP2006522421A patent/JP3999806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 UA UAA200600942A patent/UA84022C2/ru unknown
- 2004-05-21 WO PCT/HU2004/000056 patent/WO2005012266A1/en active Application Filing
- 2004-05-21 EA EA200600364A patent/EA009022B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-05-21 RS RS20060041A patent/RS52771B/en unknown
- 2004-05-21 PL PL04734301T patent/PL1663996T3/pl unknown
- 2004-05-21 ES ES04734301T patent/ES2389840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 MX MXPA06001033A patent/MXPA06001033A/es active IP Right Grant
- 2004-05-21 KR KR1020067002364A patent/KR100870284B1/ko active IP Right Grant
- 2004-05-21 PT PT04734301T patent/PT1663996E/pt unknown
- 2004-05-21 AU AU2004261490A patent/AU2004261490B2/en active Active
- 2004-05-21 CA CA002532818A patent/CA2532818C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-21 SI SI200431919T patent/SI1663996T1/sl unknown
- 2004-05-21 EP EP04734301A patent/EP1663996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 CN CN2004800219507A patent/CN1829703B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 NZ NZ544999A patent/NZ544999A/en unknown
- 2004-05-21 ME MEP-2008-849A patent/ME00564B/me unknown
- 2004-06-01 TW TW093115688A patent/TWI327141B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-07 MY MYPI20042187A patent/MY142760A/en unknown
-
2005
- 2005-12-21 IL IL172746A patent/IL172746A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-12-22 IS IS8199A patent/IS2905B/is unknown
- 2005-12-23 TN TNP2005000328A patent/TNSN05328A1/en unknown
-
2006
- 2006-01-20 US US11/337,275 patent/US7737142B2/en active Active
- 2006-02-03 ZA ZA200601026A patent/ZA200601026B/en unknown
- 2006-03-03 MA MA28855A patent/MA28024A1/fr unknown
- 2006-03-06 NO NO20061076A patent/NO334973B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2007
- 2007-01-04 HK HK07100087.7A patent/HK1093494A1/xx unknown
-
2010
- 2010-05-12 US US12/779,014 patent/US20100240640A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-07 HR HRP20120715TT patent/HRP20120715T1/hr unknown
- 2012-09-10 CY CY20121100815T patent/CY1113099T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-24 LT LTPA2017027C patent/LTC1663996I2/lt unknown
- 2017-10-09 NO NO2017051C patent/NO2017051I2/no unknown
- 2017-10-10 LU LU00039C patent/LUC00039I2/en unknown
- 2017-10-10 FR FR17C0008C patent/FR17C0008I1/fr active Active
- 2017-10-18 CY CY2017032C patent/CY2017032I1/el unknown
- 2017-11-02 HU HUS1700044C patent/HUS1700044I1/hu unknown
- 2017-11-14 BE BE2017C045C patent/BE2017C045I2/fr unknown
- 2017-11-17 NL NL300913C patent/NL300913I2/nl unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GLASE S.A. ET AL.: "4-Bromo-1-methoxy-N-'2-(4-aryl-1-piperazinyl)ethyl!-2-naphthalenecarboxamides: selective dopamine D3 receptor partial agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 18 June 1996 (1996-06-18), pages 1361-1366, XP004134841, ISSN: 0960-894X, page 1361, tables 1, 3, compound 11 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009022B1 (ru) | Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора | |
US7705003B2 (en) | Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists | |
US7473692B2 (en) | Sulfonamide derivatives as D3-receptor ligands | |
EA026102B1 (ru) | МОДУЛЯТОРЫ СВЯЗАННОГО С РЕТИНОИДОМ СИРОТСКОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (RORγ) | |
EP0592949A2 (de) | N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe | |
HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
EP0555478A1 (en) | Pyrimidine derivative and medicine | |
EP0574808A1 (de) | Amidin-Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP4580464B2 (ja) | D3/d2受容体リガンドとして有用なピリミジニル−ピペラジン | |
KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 cb1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1h)-피라졸 유도체 | |
US4315940A (en) | Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas | |
JP2011500782A (ja) | ブラジキニンb1拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体 | |
US20080064726A1 (en) | Pyrrolidine Derivatives | |
JP2020050635A (ja) | フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体 | |
US20040039045A1 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
JPH0441149B2 (ru) | ||
EA006389B1 (ru) | Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent | ||
ND4A | Extension of term of a eurasian patent |