PT1663996E - Derivados de (tio)carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptor d3/d2 - Google Patents

Derivados de (tio)carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptor d3/d2 Download PDF

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PT1663996E
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Janos Galambos
Istvan Vago
Bela Kiss
Judit Laszy
Istvan Laszlovszky
Eva Againe Csongor
Katalin Nogradi
Istvan Gyertyan
Katalin Saghy
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Richter Gedeon Nyrt
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Description

ΕΡ1663996Β1
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE (TIO)CARBAMOIL-CICLOHEXANO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR D3/D2
Campo da Invenção A presente invenção refere-se aos novos ligandos de preferência dos subtipos de receptor D3 e D2 de dopamina de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos, aos processos para a produção dos mesmos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e à sua utilização na terapêutica e/ou prevenção de uma condição que requer a modulação dos receptores de dopamina.
Descrição de técnica anterior
Os derivados de ciclohexano são descritos no pedido de patente WO 99/67206 úteis na terapêutica para o tratamento de dor. Não se afirma e nem se sugere que os compostos mencionados nas publicações acima tenham actividade sobre os receptores de dopamina D3 e/ou D2.
Os derivados de sulfonamida como agonistas de receptor D3 são revelados no documento WO 03/029233 AI. Uma série de agonistas de receptor D3 de 4-bromo-l-metoxi-N-[2-(4-aril-1-piperazinil)etil]-2-naftalenocarboxamida dopamina (DA) é descrita em Glase et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, n° 12, 18 de Junho 18 de 1996, páginas 1361-1366). 1 ΕΡ1663996Β1
Sumário da invenção
De maneira surpreendente, descobriu-se que em contraste com os compostos estruturalmente análogos mencionados acima, os novos derivados de fórmula (I) da presente invenção têm afinidade alta ou muito alta por receptores D3 de dopamina e afinidade moderada a alta por receptores D2 de dopamina sempre numa combinação tal que a afinidade do D3 seja de 5 a 200 vezes maior que a afinidade de D2. Além disso, os compostos têm uma selectividade ainda maior sobre outros receptores, como receptores alfa-1. O antagonismo funcional de receptor duplo (isto é, D3 e D2) acoplado na proporção particular mencionada acima é especialmente importante já que permite a manifestação simultânea dos efeitos benéficos da modulação de ambos receptores D3 e D2, entretanto, sem o surgimento de desvantagens conhecidas de cada acção individual do receptor.
Esse tipo de novas moléculas que pertencem à estrutura de fórmula (I) será referido a seguir nesse pedido como "ligandos D3/D2 com preferência para D3". A invenção refere-se a novos derivados de ciclohexano que têm a cadeia lateral de (tio)carbamoilo de fórmula (I):
em que 2 ΕΡ1663996Β1 ΕΡ1663996Β1 um substituinte alquilo, arilo, Ri e r2 podem átomo de azoto
Ri e R2 representam independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquenilo, cicloalquilo, aroilo, ou formar um anel heterociclico com o adjacente; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos, aos processos para produzir os mesmos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e à sua utilização na terapêutica e/ou prevenção de condições patológicas que requerem a modulação de receptores de dopamina tais como psicoses (por exemplo, esquizofrenia, distúrbios esquizoafectivos, etc.)/· dependência a drogas (por exemplo, álcool, cocaína e nicotina, opióides, etc.), deficiência cognitiva que acompanha esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados a demência, distúrbios da alimentação (por exemplo, bulimia nervosa, etc.), distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade em crianças, depressão psicótica, mania, distúrbios paranoicos e ilusórios, distúrbios de discinesia (por exemplo, doença de Parkinson, parkinsonismo induzido neuroléptico, discinesias tardias) ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo.
Descrição detalhada da invenção A invenção refere-se a novos derivados de ciclohexano que têm a cadeia lateral de (tio)carbamoilo de fórmula (I): 3 ΕΡ1663996Β1
Ri e R2 representam independentemente um substituinte seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de azoto adjacente; X representa um átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos.
Quando Ri e/ou R2 representam alquilo, a porção alquilo pode conter 1 a 6 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos com um ou mais alcoxicarbonilo Ci-β, arilo, preferivelmente fenilo ou grupo (alcoxicarbonil Ci-β) -alquilo Ci-6.
Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de azoto adjacente, que pode ser anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0, N, ou S. 0 anel heterocíclico é preferivelmente pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino. 4 ΕΡ1663996Β1
Quando Ri e/ou FQ representam arilo, a fracção arilo pode ser seleccionada de um arilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, como grupo fenilo, naftilo, fluorenonilo, ou antraquinonilo, preferivelmente fenilo ou naftilo. A fracção arilo pode ser substituída com um ou mais alcoxi Ci-6, trifluoro-alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alcanoilo Ci_6, arilo, alquiltio Ci-6, halogéneo ou ciano. 0 arilo é como foi definido acima.
Quando Ri e/ou R2 representam cicloalquilo, a fracção cicloalquilo pode ser seleccionada de um grupo cicloalquilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, como ciclohexilo ou adamantilo.
Quando Ri e/ou R2 representam aroilo a fracção arilo no mesmo é como foi definido acima, preferivelmente fenilo. A invenção também se refere aos sais dos compostos de fórmula (I) formados com ácidos.
Tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos podem ser usados para a formação de sais de adição ácida. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Representantes de ácidos orgânicos monovalentes podem ser, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succínico. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, como ácidos hidroxi, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, assim como ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido 5 ΕΡ1663996Β1 naftalenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. 0 grupo especialmente valioso dos sais de adição é aquele no qual o componente ácido em si é fisiologicamente aceitável e não tem efeito terapêutico na dose aplicada ou não tem influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente activo. Esses sais de adição ácida são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual os sais de adição ácida, que não pertencem aos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, pertencem à presente invenção é, que no caso apresentado podem ser vantajosos na purificação e isolamento dos compostos desejados.
Solvatos e/ou hidratos dos compostos de fórmula (I) também estão incluídos no âmbito da invenção.
Os compostos de fórmula (I) existem na forma de isómeros eis e trans que respeitam a configuração do anel de ciclohexano. Esses e suas misturas estão do mesmo modo dentro do âmbito da presente invenção. Os compostos da invenção estão preferivelmente na configuração trans.
Certos compostos de fórmula (I) quando o composto contém grupo alquenilo C2-7, podem existir na forma de isómeros cis e/ou trans. Esses estão do mesmo modo dentro do âmbito da presente invenção incluindo todos isómeros e as misturas dos mesmos.
Certos compostos de fórmula (I) podem existir como estereoisómeros e diastereómeros, também. Esses e as misturas dos mesmos estão do mesmo modo dentro do âmbito da presente invenção.
Visto que a invenção também se refere aos sais dos compostos de fórmula (I) formados com ácidos, especialmente os sais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, o 6 ΕΡ1663996Β1 significado do composto de fórmula (I) é a base livre ou o sal mesmo se não estiverem referidos separadamente.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), em que
Ri e R2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo C1-6, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais alcoxicarbonilo C1-6, arilo, ou grupo (alcoxicarbonil Ci-β) -alquilo C1-6, ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de azoto adjacente, que pode ser anel monociclico ou bicíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0, N, ou S, ou alquenilo C2-7 com 1 a 3 ligações duplas, ou um arilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi C1-6, trifluoro alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alcanoilo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halogéneo ou ciano, ou um grupo cicloalquilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, ou grupo aroilo; X representa átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do 7 ΕΡ1663996Β1 mesmo .
Os compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), em que RI e R2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo Ci_6, com cadeia linear ou ramificada e opcionalmente substituído com um ou mais grupos alcoxicarbonilo Ci-β, fenilo ou (alcoxicarbonil Ci-δ) -alquilo Ci-6 ou RI e R2 podem formar um anel heterocí clico com o átomo de azoto adjacente, que pode ser opcionalmente saturado por anel monociclico substituído com alquilo Ci-6 ou hidroxi, que pode conter heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0 ou N, ou alquenilo C2_7 com uma ligação dupla, ou grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi Ci_6, trifluoro-alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, alcanoilo Ci_6, arilo, alquiltio Ci-6, halogéneo ou ciano, ou ciclohexilo ou grupo adamantilo, ou grupo benzoilo; X representa átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos. 8 ΕΡ1663996Β1
Os compostos mais importantes da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), em que RI e R2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo C1-6 com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com alcoxicarbonilo C1-6, ou fenilo ou RI e R2 formam um anel com o átomo de azoto adjacente, um anel de pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolino, opcionalmente substituído com alquilo Ci^6 ou hidroxi; alilo; fenilo opcionalmente substituídos com um ou mais alcoxi Ci-6, ciano ou alcanoilo Ci-6; ciclohexilo; X representa oxigénio ou enxofre; n é 1, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) como ingrediente activo. Um outro assunto da presente invenção é o fabrico farmacêutico de medicamentos que contêm os compostos de fórmula (I), assim como o processo de tratamento e/ou prevenção com esses compostos, o que significa a administração a um mamífero a ser tratado -incluindo o ser humano - de uma quantidade ou quantidades eficazes dos compostos de fórmula (I) da presente invenção 9 ΕΡ1663996Β1 como tal ou como medicamento. A presente invenção também proporciona um processo (Método A) para a preparação de compostos de fórmula (I) pela formação de uma ligação de amida entre um (tio)carbamoilcloreto de fórmula (II):
X (II) em que Ri e R2 e X são como foram descritos acima para a fórmula (I); e uma amina de fórmula (III) :
em que o significado de n é como foi descrito acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo. A formação da ligação de amida pode ser levada a cabo por métodos conhecidos, preferivelmente por suspensão ou dissolução da amina adequada (III) ou um sal da mesma num solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou hidrocarbonetos clorados ou hidrocarbonetos) e reacção dela com o (tio)carbamoilcloreto adequado (II) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina) . A reacção pode ser levada a cabo vantajosamente entre -10°C e 50°C. As reacções são seguidas por meio de cromatograf ia de camada fina. 0 tempo de reacção necessário é de cerca de 6-60 h. O desenvolvimento 10 ΕΡ1663996Β1 da mistura de reacção pode ser levado a cabo por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por meio de cristalização ou por meio de cromatografia em coluna.
Um outro processo (Método B) para a preparação dos compostos de fórmula (I) é pela formação de uma ligação de amida entre o iso(tio)cianato de fórmula (IV):
Ri-N=C=X (IV) em gue o significado de Ri e X é como foi descrito acima para a fórmula (I), e uma amina de fórmula (III) :
em gue o significado de n é como foi descrito acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo A formação da ligação de amida pode ser levada a cabo por métodos conhecidos, preferivelmente por suspensão ou dissolução da amina adequada (III) ou um sal da mesma num solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida ou hidrocarbonetos clorados ou hidrocarbonetos) e reacção dela com os iso (tio)cianatos (IV) adequados, se for necessário, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina). A reacção pode ser levada a cabo vantajosamente entre 5°C e 50°C. As reacções são seguidas por meio de cromatografia de camada fina. 0 tempo de reacção necessário é de cerca de 6-10 h. O desenvolvimento da mistura de reacção pode ser levado a 11 ΕΡ1663996Β1 cabo por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por meio de cristalização ou por meio de cromatografia em coluna. 0 Método B pode ser levado a cabo também pela utilização de sintese paralela automatizada.
Um outro processo (Método C) para a preparação de compostos de fórmula (I) é a transformação in situ de uma amina de fórmula (III) a derivados de iso (tio)cianato e reacção do último com uma amina de fórmula (V):
Riv
Aft em que Ri e R2 são como foram descritos acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo. A reacção acima pode ser levada a cabo por métodos conhecidos. A transformação da amina (III) aos derivados de iso (tio) cianato pode ser levada a cabo in situ num solvente aprótico (por exemplo, tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados) pela utilização de um derivado de ácido (tio)carbónico adequado (por exemplo, fosgénio, trifosgénio, tiofosgénio) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina), vantajosamente entre -5°C e temperatura ambiente. À solução assim obtida ou suspensão uma amina adequada de fórmula (V), em que Ri e R2 são como foram descritos acima, é adicionada na forma de base ou sal formado com ácido orgânico ou inorgânico. 0 tempo de reacção necessário está entre 2-24 horas. 0 desenvolvimento da mistura de reacção pode ser levado a cabo por métodos conhecidos. Os produtos podem ser purificados, por exemplo, por meio de cristalização ou por meio de cromatograf ia em 12 ΕΡ1663996Β1 coluna .
As (tio)ureias obtidas de fórmula (I) podem ser transformadas nos sais das mesmas com ácidos e/ou as (tio)ureias libertadas de fórmula (I) dos sais de adição ácida obtidos por tratamento com uma base, e/ou os isómeros cis e/ou trans e/ou os estereoisómeros e/ou os diastereómeros podem ser separados e/ou podem ser transformadas em hidratos e/ou solvatos dos mesmos.
Os (tio)carbamoilcloretos de fórmula (II) e iso (tio)cianatos de fórmula (IV) e as aminas de fórmula (V) , em que Ri, R2 e X são como foram definidos acima, estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por diferentes métodos conhecidos. A síntese de amina de fórmula (III), em que η = 1 é descrita, por exemplo, no documento WO 03/029233 ou Bioorg. Med. chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408.
As aminas de fórmula (III), em que n = 2, são novos compostos e também estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
As novas aminas de fórmula (III), em que n = 2 são sintetizadas por métodos convencionais conhecidos mencionados acima. podem ser
Os compostos de fórmula (I) também preparados por síntese paralela automatizada. A separação de isómeros cis e trans dos compostos de fórmula (I) ou de fórmula (III) ou dos derivados protegidos dos últimos é levada a cabo por métodos convencionais, por exemplo, por meio de cromatografia e/ou cristalização, ou 13 ΕΡ1663996Β1 os isómeros cis e trans de fórmula (I) podem ser preparados a partir de precursores cis e trans puros.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, em contraste a antipsicóticos conhecidos, exibem alta afinidade por receptores D3 de dopamina, menos actividade a receptores D2 e muito menos afinidade a receptores alfa-1 adrenérgicos, e são úteis no tratamento e/ou prevenção de estados de doença nas quais os receptores D3 e/ou D2 de dopamina estão envolvidos na patologia da doença e assim sua modulação é necessária. A disfunção do sistema neurotransmissor dopaminérgico está envolvida na patologia de vários distúrbios neuropsiquiátricos e neurodegenerativos como esquizofrenia, abuso de drogas e doença de Parkinson, respectivamente. 0 efeito da dopamina é mediado por meio de pelo menos cinco receptores distintos de dopamina que pertencem às famílias Di (Di, D5) ou D2 (D2, D3, D4) . Os receptores D3 têm distribuição característica nos sistemas dopaminérgicos cerebrais. Isto é, encontraram-se altas densidades em certas estruturas límbicas, como nucleus accumbens e ilhotas de Calleja. Portanto, o alvo preferencial dos receptores D3 pode ser uma abordagem promissora para uma modulação mais selectiva das funções dopaminérgicas e consequentemente para intervenção terapêutica bem sucedida em várias anormalidades, como esquizofrenia, disfunções emocionais ou cognitivas e dependência (Sokoloff, P. e cois: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.C. et al. : Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231), dependência (Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371) e doença de Parkinson (Levant, B. et al. : CNS Drugs 1999, 12, 391) ou dor (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9). 14 ΕΡ1663996Β1
Os receptores D2 de dopamina são amplamente distribuídos no cérebro e são conhecidos por estarem envolvidos em numerosas funções fisiológicas e estados patológicos. Antagonistas de D2 são medicamentos amplamente usados como antipsicóticos, por exemplo. No entanto, também se sabe que o forte antagonismo dos receptores D2 leva a efeitos colaterais indesejáveis como sintomas motores extrapiramidais, sedação psicomotora ou distúrbios cognitivos. Esses efeitos colaterais restringem seriamente a utilização terapêutica de compostos antagonistas de D2. (Wong A.H.C. et al. : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.). A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos que têm alta afinidade (menos de 10 nM) ou muito alta (menos de 1 nM) a receptores D3 de dopamina e, simultaneamente, têm afinidade moderada (entre 50 e 200 nM) a alta (entre 1 e 10 nM) a receptores D2 sempre numa tal combinação que a afinidade de D3 é de 5 a 200 maior que a afinidade de D2.
Num aspecto adicional da presente invenção, proporciona-se os compostos de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos para utilização num método de tratamento de condições que requerem a modulação preferencial de receptores D3 e/ou D2 de dopamina, por exemplo, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, distúrbios esquizoafectivos), deficiência cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados a demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranoicos e ilusórios, distúrbios de discinesia como 15 ΕΡ1663996Β1 doença de Parkinson, parkinsonismo induzido neuroléptico, discinesia tardia, distúrbios da alimentação (por exemplo, bulimia nervosa), distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade em crianças, depressão, ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo e abuso de drogas, que compreendem a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos no fabrico de um medicamento para o tratamento de condições que requerem a modulação de receptores de dopamina especialmente dos receptores D3 e/ou D2 de dopamina.
Uma utilização preferida para antagonistas de D3/D2 com preferência por D3 de acordo com a presente invenção é no tratamento de esquizofrenia, distúrbios esquizoafectivos, deficiência cognitiva que acompanha esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados a demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranoicos e ilusórios, distúrbios de discinesia como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido neuroléptico, depressão, ansiedade, abuso de drogas (por exemplo, abuso de cocaína). A combinação particular de duas acções de receptor acima descritas permite a manifestação simultânea das acções benéficas do antagonismo de D3 (por exemplo, efeito de melhoria cognitiva, inibição de sintomas motores 16 ΕΡ1663996Β1 extrapiramidais, acção inibidora sobre abuso de drogas) e o antagonismo de D2 (por exemplo, efeito antipsicótico). Além disso, a mesma combinação resulta, surpreendentemente, no cancelamento das caracteristicas não vantajosas do antagonismo de D2 (por exemplo, sintomas extrapiramidais, sedação psicomotora, distúrbios cognitivos).
Para utilização em medicina, os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis desses são usualmente administrados como uma composição farmacêutica padrão. A presente invenção proporciona, portanto, num aspecto adicional as composições farmacêuticas que compreendem um novo composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis desses e portadores fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos podem ser administrados por qualquer método convencional, por exemplo, por administração oral, parentérica, bucal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica e as composições farmacêuticas adaptadas de forma adequada.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos que são activos quando administrados por via oral podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e losangos. 17 ΕΡ1663996Β1
Uma formulação líquida dos compostos de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos geralmente consiste numa suspensão ou solução do composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos num portador líquido adequado, por exemplo, um solvente aquoso, como água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou agente colorante.
Uma composição na forma sólida de um comprimido pode ser preparada com a utilização de qualquer portador farmacêutico adequado rotineiramente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose, celulose etc.
Uma composição na forma sólida de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, peletes que contêm o ingrediente activo podem ser preparados usando portadores padrão e então preenchidos numa cápsula dura de gelatina; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada usando qualquer portadores farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão é então preenchida numa cápsula de gelatina mole.
As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais 18 ΕΡ1663996Β1 e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos num portador aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno glicol, polivinilo pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado logo antes da administração.
As composições da presente invenção para administração nasal que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos, podem ser formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. Formulações em aerossol da presente invenção compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina do composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos num solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são usualmente apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla em forma estéril num recipiente selado, que pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitário, como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol combinado com uma válvula de medição que devem ser descartados uma vez que os conteúdos do recipiente sejam esvaziados. Quando a forma farmacêutica compreende um distribuidor em aerossol, ele conterá um propelente que pode ser gás comprimido, como ar comprimido ou um propelente orgânico, como fluorclorohidrocarbonetos. A forma farmacêutica em aerossol também pode ter a forma de um atomizador em bomba. Composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou 19 ΕΡ1663996Β1 fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos adequados para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, losangos e pastilhas, em que o ingrediente activo é formulado com um portador, como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina etc.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos para administração rectal são na forma de supositórios que contêm uma base convencional de supositório, como manteiga de cacau.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos para administração transdérmica incluem pomadas, géis e emplastros.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos estão preferivelmente numa forma farmacêutica unitária, como comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração oral contém preferivelmente de 1 a 250 mg de um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos calculados como uma base livre. 20 ΕΡ1663996Β1
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração parentérica contém preferivelmente de 0,1 a 2 mg de um composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos calculados como uma base livre.
Os compostos fisiologicamente aceitáveis de fórmula (I) da presente invenção e/ou isómeros e/ou estereoisómeros é/ou diastereómeros geométricos e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos podem ser administrados normalmente num regime de dosagem diário (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente entre 10 mg e 400 mg, por exemplo, entre 10 mg e 250 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea, ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 50 mg, por exemplo, entre 1 e 25 mg do composto de fórmula (I) e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou fisiologicamente aceitáveis sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos calculados como uma base livre. Os compostos da presente invenção podem ser administrados 1 a 4 vezes ao dia. Os compostos da presente invenção podem ser administrados adeguadamente por um período de terapêutica contínua, por exemplo, por uma semana ou mais. Métodos de teste biológico
Ensaios de ligação de receptor 1. Ligação de receptor D3
Ensaios de ligação foram realizados em receptores D3 recombinantes de rato (expressos em células Sf9) de acordo com as instruções do fornecedor (Packard BioScience, 21 ΕΡ1663996Β1
BioSignal Packard Inc. n° de Cat. 6110139, Technical Data
Sheet) usando [3H] -espiperona (0,85 25 nM) como ligando e haloperidol (10 μΜ) para determinação de ligação não específica. 2. Ligação de receptor D2 O ensaio de ligação de receptor D2 foi levado a cabo como foi descrito por Creese et ai. (European Journal of Pharmacology 60:55-66, 1979) em preparação de membrana estriada de cérebro de rato usando [3H]-espiperona (0,6 nM) como ligando. A ligação não específica foi determinada na presença de 1 μΜ (+)-butaclamol. 3. Ligação de receptor Alfa-1
Estudo de ligação de receptor Alfa-1 foi levado a cabo de acordo com o método descrito por Greengrass e Bremmer (European Journal of Pharmacology 55:323-326, 1979) preparação de membrana cortical de cérebro de rato usando [3H]-prasosina (0,5 nM) 5 como ligando. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de fentolamina.
Os dados de ligação de receptor D3 e D2 e alfa-1 de compostos seleccionados da invenção são listados no Quadro a seguir. 22 ΕΡ1663996Β1
Composto D3 IC-50 (nM) D2 IC-50 (nM) Alfa-1 IC-50 (nM) 1 +++ + + >2 0 0 2 ++++ + >2 0 0 4 ++++ + + >2 0 0 5 ++++ + + >2 0 0 6 ++++ + + >2 0 0 7 +++ + + >2 0 0 8 ++++ + + >2 0 0 9 ++++ + + + >2 0 0 16 ++++ + + >2 0 0 21 ++++ + + >2 0 0 24 ++++ + + >2 0 0 29 +++ + + >2 0 0 31 ++++ + + >2 0 0 32 ++++ + + >2 0 0 33 ++++ + + >2 0 0 38 +++ + + >2 0 0 42 ++++ + + >2 0 0 44 ++++ + + >2 0 0 45 ++++ + + >2 0 0 47 ++++ + + >2 0 0 48 ++++ + + >2 0 0 49 ++++ + >2 0 0 50 ++++ + >2 0 0 51 ++++ + + >2 0 0 Haloperidol + + + ++ 23 ΕΡ1663996Β1
Aripiprazol +++ ++ >200 Risperidona ++ ++ +++ Olanzapina + + ++ +: IC-50 está entre 50 e 200 nM ++: IC-50 está entre 10 e 50 nM +++: IC-50 está entre 1 e 10 nM ++++: IC-50 é de menos de 1 nM >200: valor de IC-50 é maior que 200 nM
Os efeitos colaterais mais importantes da primeira geração de compostos antipsicóticos (por exemplo, clorpromazina e haloperidol) são os sintomas extrapiramidais como pseudoparkinsonismo e discinesia tardia e a hipotensão ortostática. Os dois primeiros são o resultado do forte bloqueio dos receptores D2 no gânglio basal onde a última é a consequência do antagonismo dos receptores alfa-1.
Os compostos no Quadro acima são ligandos altamente ou muito altamente potentes em receptores D3 (valores de IC-50 são de menos de 1 nM ou entre 1 e 10 nM, respectivamente) e ligandos moderadamente a altamente potentes em receptores D2 de dopamina mostram 5 a 200 vezes de selectividade (selectividade: IC-50 para D2 dividida pela IC-50 para D3) sobre receptores D2. Entretanto, a ligação da afinidade alta ou muito alta de D3 a afinidade moderada a alta de D2 nessa proporção particular leva à preservação das acções benéficas (por exemplo, antipsicóticas) de um antagonista de D2 embora - ao mesmo tempo - impeça o aparecimento (pelo antagonismo de D3) das consequências não vantajosas do forte bloqueio de receptor D2 como sintomas extrapiramidais ou distúrbios cognitivos. Percebe-se, portanto, que nenhum ou poucos efeitos adversos relacionados a receptores D2 ocorrerão durante a aplicação terapêutica dos compostos da 24 ΕΡ1663996Β1 presente invenção. Em adição, os compostos têm afinidade muito baixa ou praticamente nenhuma aos receptores alfa-1 adrenérgicos (IC-50 maior que 200 nM para cada composto) e portanto, têm selectividade extremamente alta de D3/alfa-l (variando de várias centenas de vezes a vários milhares). A partir da pouca ou nenhuma afinidade dos compostos aos receptores alfa-1 adrenérgicos a ausência de efeitos colaterais cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática) é prevenida. A invenção é também ilustrada pelos exemplos não limitativos a seguir. A estrutura de todos os intermediários e produtos finais foi elucidada por meio de espectroscopia de IV, RMN e EM.
Exemplo 1 l-(2, 3-diclorofenil)-[1,4]diazepina (material de partida) 2,25 g (10 mmol) de l-bromo-2,3-dicloro-benzeno foram dissolvidos em tolueno seco (50 ml), 2,3 (11 mmol) de éster terc-butilico de ácido [1,4]diazepina-l-carboxilico foram adicionados seguido durante 0,2 g BINAP (2,2-bis(difenil fosfino)-1,1'-binaftil), 85 mg tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) e 1,2 g (12 mmol) de terc-butóxido de sódio. A mistura de reacção foi submetida a refluxo por oito horas e filtrada. A camada orgânica foi lavada com água, seca e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia e desprotegido a 10°C usando 20 ml de acetato de etilo saturado com ácido clorídrico gasoso, o precipitado foi filtrado gerando 2,1 g (rendimento de: 75 %) de sal de cloridrato do composto de título, fusão a 182- 3°C. 25 ΕΡ1663996Β1
Exemplo 2
Ester terc-butílico de ácido Transr-N-{4-[2-{4-(2,3-dicloro-fenil)-hexahidro-[1,4]diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil}-carbámico (intermediário) 0,7 g (2,5 mmol) de cloridrato de 1-(2,3-diclorofenil)-[1,4]diazepina e 0,6 g (2,5 mmol) de trans-2-{1-[4 -(N-terc-butiloxicarbonil)amino]ciclohexil}- acetaldeido foram dissolvidos em dicloroetano (35 ml), 0,35 ml (2,5 mmol) trietilamina foi adicionada, então 0,79 g (3,7 mmol) de triacetoxiborohidreto de sódio foram adicionados em porções e a mistura de reacção foi agitada durante 2 0 horas em temperatura ambiente, então solução de carbonato de potássio a 20 % em água (20 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, seca e evaporada até secar a vácuo. O precipitado foi recristalizado a partir de acetonitrilo para gerar 1,0 g do composto de titulo (rendimento: 85,8 %), p.f.: 95-8°C.
Exemplo 3
Trans-4-[2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-hexahidro-[1,4]diazepin-l-il] -etil]-ciclohexilamina (intermediário)
0,93 g (2,1 mmol) de éster terc-but ilico de ácido trans-N-{4 -{2 -[4 -(2,3-dicloro-fenil)-hexahidro-[1,4J diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil}-carbámico foi desprotegido a 10°C usando 15 ml de acetato de etilo saturado com ácido clorídrico gasoso, depois de 4 horas o precipitado foi filtrado gerando 0,91 g (rendimento: 98 %) sal de dicloridrato do composto de título, fusão a 260-6°C. 26 ΕΡ1663996Β1
Método A
Trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil] -ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia (composto 1) 1,39 g (3 mmol) de tricloridrato de trans-4 —{2 -[4 -(2,3 - diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil-amina foram suspensos em diclorometano (100 ml), trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) foi adicionada seguida durante 0,30 ml (3,3 mmol) N,N- dimetilcarbamoilcloreto. A mistura de reacção foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente, filtrada. O filtrado foi lavado com água (2x20 ml), seco e evaporado a vácuo. Recristalização a partir de metanol gerou o composto de título (0,83 g, 65 %) , fusão a 212-4 °C.
Método B
Trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil}-3-etilureia (composto 2) 0,56 g (1,2 mmol) de trans-4-{2 -[4 -(2,3- diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil-amina foi dissolvida em diclorometano seco (20 ml) , etilisocianato (0,1 ml, 1,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi agitado com água, o precipitado foi filtrado, gerando o composto de título (0,33 g, 65 %). Ponto de fusão: 235-8°C.
Método C
Trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil] -ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia (composto 1) 27 ΕΡ1663996Β1 0,56 g (1,2 mmol) de tricloridrato de trans-4 — {2— [4 — (2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil-amina foi suspensa em diclorometano seco (50 ml) , trietilamina 0,77 ml, 6 mmol) foi adicionado e 0,13 g (0,44 mmol) trifosgénio dissolvido em diclorometano foi adicionado em gotas. Depois de uma hora de agitação em temperatura ambiente cloridrato de dimetilamina (0,49 g, 6 mmol) seguido por trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 20 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado foi lavado com água, seco e evaporado a vácuo. Recristalização do produto a partir de metanol gerou o composto de titulo (0,27 g, 52 %). Ponto de fusão: 212-4°C.
Com a aplicação de um dos procedimentos acima foram preparados com compostos a seguir: trans-l-{4- [2- [4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-3-metil-ureia (composto 3), ponto de fusão: 210-4°C; trans-1—{4 —[2 - [4 - (2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil}-3-propil-ureia (composto 4), ponto de fusão: 218-20°C; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3-isopropil-ureia (composto 5), ponto de fusão: 227-30 °C; trans-1—{4—[2—[4— (2, 3-diclorofenil) hexahidro[l,4]diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-ureia (composto 6), ponto de fusão: 115-8°C; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4] diazepin-l-il]-etil)-10 ciclohexil}-3,3-aimetil-ureia 28 ΕΡ1663996Β1 (composto 7), ponto de fusão: 168-72°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-pirrolidina-l-carboxamida (composto 8), ponto de fusão: 201-3°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1, 4} diazepin-l-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidina-l-carboxamida (composto 9) ; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil]-ciclohexil}-3,3-dietil-ureia (composto 10), ponto de fusão: 171-3°C; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-3-etil-3-metil-ureia (composto 11), ponto de fusão: 195-8°C; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-3-2-metil-3-propil-ureia (composto 12), ponto de fusão: 137-9°C; trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-ureia (composto 13), ponto de fusão: 215- 7°C ; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-piperazina-l-carboxamida (composto 14), ponto de fusão: 2 93-6°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]- etil] -ciclohexil}-4-metil-piperazina-l-carboxamida (composto 15), ponto de fusão: 166-8°C; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-d iclorofenil)-piperazin-l-il] 29 ΕΡ1663996Β1 etil]-ciclohexil}-morfolino-4-carboxamida (composto 16), ponto de fusão: 2 01-3°C; trans-N-{4- [2- [4- (2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-piperidina-l-carboxamida (composto 17), ponto de fusão: 188-90°C; trans-N-{4—[2—[4—(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il] etil]-ciclohexil}-4-hidroxi-piperidina-l-carboxamida (composto 18), ponto de fusão: 178-80°C. Síntese paralela automatizada (procedimento geral) 0,1 mmol de trans-4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexilamina foi dissolvida em 1 ml de diclorometano, e 0,1 mmol do composto de isocianato ou isotiocianato adequado foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente durante 12 horas. O solvente foi evaporado a vácuo. 1 ml de n-hexano foi adicionado ao sólido restante e a mistura foi agitada vigorosamente durante 20 minutes. O solvente foi decantado do resíduo sólido e o sólido foi seco a vácuo.
Com a aplicação dos procedimentos acima foram preparados com os seguintes compostos:
Composto Peso mol k' Pureza (% de Área de HPLC) Iupac 19 505,49 5,768 99,4 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-ureia 30 ΕΡ1663996Β1 20 505,49 5, 807 95,59 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(3-metoxi-fenil)-ureia 21 439,43 4, 816 96,25 traus-l-Alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia 22 535,52 5, 901 99,52 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureia 23 519,52 6, 092 98, 37 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2-etoxi-fenil)-ureia 24 455,48 6, 123 95, 02 trans-l-Butil-3-(4—{2—[4- (2,3— dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia 25 559,46 6,619 94,62 trans-1-(4-(2-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil·}-ciclohexil)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-ureia 26 533,59 6, 324 99,43 trans-l-Adamantan-l-il-3-(4 —{2 — [4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin- 1-il] -etil}-ciclohexil)-ureia 31 ΕΡ1663996Β1 27 521,56 5, 976 88,03 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-ureia 28 551,56 6,441 85,42 trans-1-Bi fenil-2-ί1-3-(4- {2- [4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia 29 513,51 5,354 99,3 Éster metílico de ácido trans-2-[3-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}- ciclohexil)-ureido]-3-metil- butirico 30 533,50 6, 161 96,32 Éster metílico de ácido trans-2-[3-(4 —{2 —[4 - (2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil) -ureido]-benzóico 31 500,48 5,704 93,41 trans-1-(3-Ciano-fenil)-3-(4 —{2 — [4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia 32 565,55 5, 694 93,74 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil) -piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3 -(3,4,5-trimetoxi-fenil) -ureia 33 481,51 5,591 99 trans-l-Ciclohexil-3-(4 — {2 —[4—(2, 3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia 32 ΕΡ1663996Β1 34 441,45 5, 121 96, 93 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-3-propil-ureia 35 491,53 5, 689 98,53 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-tioureia 36 549,65 6, 852 95, 94 trans-l-Adamantan-l-il-3-(4 - { 2-[ 4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin- 1-il] -etil}-ciclohexil)-tioureia 37 487,50 5, 951 99 trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-etoxicarbonil-tioureia 38 471,54 5, 634 97,03 trans-l-terc-Butil-3-(4 — {2—[4—(2,3 — dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-tioureia 39 505,56 5, 909 99 trans-l-Benzil-3 —(4 — {2 —[4—(2,3 — dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureia 40 521,56 5,77 94,24 trans-1-(4-(2-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-tioureia 41 471,54 5,786 99 trans-l-Butil-3-(4—{2—[4—(2,3— dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureia 33 ΕΡ1663996Β1 42 457,51 5,387 96,79 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-propil-tioureia 43 519,54 6,459 97,68 trans-l-Benzoil-3-(4-{ 2 -[4 -(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureia 44 501,52 5,382 96, 17 Éster etílico de ácido trans-[3-(4-{2—[4—(2,3 -Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}- ciclohexil)-tioureido]-acético 45 443,49 5, 007 99 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-etil-tioureia 46 541,59 6,401 96,26 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-naftaleno-l-il-tioureia 47 455,48 5, 143 94, 98 trans-l-terc-Butil-3 —(4 —{2 -[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia 48 475,47 5,481 95, 69 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-ureia 49 489,49 5,491 94,42 trans-l-Benzil-3 —(4 — {2 —[4—(2,3 — dicloro-fenil)-piperazin-l-il] etil}-ciclohexil)-ureia 34 ΕΡ1663996Β1 50 505,49 5,666 90,78 trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-ureia 51 485,46 4,754 97,78 Éster etílico de ácido trans-{3—(4 — {2 —{4 — (2,3-Dicloro-fenil)-piperazin-l-il]etil}- ciclohexil)-ureido] -acético
As análises de LC/MS foram realizadas usando um sistema de gradiente binário HP 1100, controlado por ChemStation software. Detector de arranjo de díodo HP foi usado para adquirir o espectro de UV em X = 210 nm. As experiências analíticos cromatográficos foram feitos em coluna Discovery C16-Amida, 5 cm X 4,6 mm X 5 p.m com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min para qualificação (pureza, factor de capacidade). Todas as experiências foram levadas a cabo usando espectrómetro de massa quádruplo único HP MSD equipado com uma fonte de ionização de eletrospray para determinar a massa molecular.
[k1 = tR-t0/t0 tR = tempo de retenção to = tempo de retenção do eluente k' = factor de capacidade 0 eluente A era 0,1 % TFA contendo água (Sigma,
Alemanha), o eluente B era 95 % acetonitrilo (Merck,
Alemanha) contendo 0,1 % TFA e 5 % de eluente A. Gradiente de eluição foi usado, iniciando com 100 % eluente A e processando para 100 % eluente B por um período de 15 minutos. 35 ΕΡ1663996Β1
Formulações farmacêuticas a) Injecção intravenosa
Composto de fórmula (I) 1-40 mg Tampão a pH cerca de 7 Solvente/agente de formação de complexo para 100 ml Injecção em bolus Composto de fórmula (I) 1-40 mg Tampão a pH cerca de 7 Co-solvente para 5 ml
Tampão: tampões adequados incluem citrato, fosfato, hidróxido de sódio/ácido clorídrico.
Solvente: tipicamente água, mas também pode incluir ciclodextrinas (1-100 mg) e co-solventes, como propileno glicol, polietileno glicol e álcool. c) Comprimido
Composto de fórmula (I) 1-40 mg
Diluente/Filtro (pode incluir também ciclodextrinas) 50-250 mg
Ligante 5-25 mg
Desintegrante (pode incluir também ciclodextrinas) 5-50 mg
Lubrificante 1-5 mg
Ciclodextrina 1-100 mg
Diluente: por exemplo, celulose microcristalina, amido de lactose.
Ligante: por exemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose. 36 ΕΡ1663996Β1
Desintegrante: por exemplo, glicolato de amido sódico, crospovidona.
Lubrificante: por exemplo, estearato de magnésio, fumarato de estearilo de sódio d) Suspensão oral
Composto de fórmula (I)
Agente de suspensão
Diluente
Conservante
Tampão
Co-solvente
Sabor
Colorante
Agente de suspensão: ] celulose microcristalina. 1-40 mg 0,1-10 mg 20-60 mg 0,01-1,0 mg a pH cerca de 5-8 0-40 mg 0,01-1,0 mg 0,001-0,1 mg r exemplo, goma xantana,
Diluente: por exemplo, solução de sorbitol, tipicamente água.
Conservante: por exemplo, benzoato de sódio.
Tampão: por exemplo, citrato.
Co-solvente: por exemplo, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, ciclodextrina. 37 ΕΡ1663996Β1
Documentos de patente referidos na descrição WO 9967206 A [0002] WO 03029233 AI [0004] WO 03029233 A [0033]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Glase et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18 June 1996, vol. 6 (12), 1361-1366 [0004] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, vol. 7 (18), 2403-2408 [0033] • Sokoloff, P. et al. Nature, 1990, vol. 347,146 [0039] • Schwartz, J.C. et al. Clin. Neuropharmacol., 1993, vol. 16, 295 [0039] • Levant, B. Pharmacol. Rev., 1999, vol. 49, 231 [0039] • Pilla, C. et al. Nature, 1999, vol. 400, 371 [0039] • Levant, B. et al. CNS Drugs, 1999, vol. 12, 391 [0039] • Levant, B. et al. Neurosci. Lett., 2001, vol. 303, 9 [0039] • Wong A.H.C. et al. Neurosci. Blobehav. Rev., 2003, vol. 27, 269 [0040] • Creese et al. European Journal of Pharmacology, 1979, vol. 60, 55-66 [0061] • Greengrass ; Bremmer. European Journal of Phar macology, 1979, vol. 55, 323-326 [0062]
Lisboa, 18 de Setembro de 2012 38

Claims (9)

  1. ΕΡ1663996Β1 REIVINDICAÇÕES
    em que Ri e R.2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo Ci-6, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais alcoxicarbonilo Ci-β, arilo, ou grupo (alcoxicarbonil Ci-β) -alquilo Ci-6, ou Ri e R2 podem formar um anel heterocíclico com o átomo de azoto adjacente, que pode ser anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, que pode conter heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0, N, ou S, ou alquenilo C2-7 com 1 a 3 ligações duplas, ou um arilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi C\-e, trifluoro alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo Ci-6/ arilo, alquiltio C1-6, halogéneo ou ciano, ou um grupo cicloalquilo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, ou 1 ΕΡ1663996Β1 grupo aroilo; X representa átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que em que Ri e R2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo Ci-6, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais alcoxicarbonilo Ci-6, arilo, ou grupo (alcoxicarbonil Ci-g)-alquilo Ci-g, ou Ri e R2 podem formar um anel heterocí clico com o átomo de azoto adjacente, que pode ser saturado opcionalmente por anel monocíclico alquilo Ci-g ou hidroxi substituído, que pode conter heteroátomos adicionais seleccionados a partir do ou N, ou alquenilo C2-7 com 1 ligação dupla, ou grupo fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi Ci-g, trifluoro-alcoxi Ci-g, alcoxicarbonilo Ci-g, alcanoilo Ci-g, arilo, alquiltio Ci-g, halogéneo ou ciano, ou grupo ciclohexilo ou adamantilo, ou grupo benzoilo; 2 ΕΡ1663996Β1 X representa átomo de oxigénio ou enxofre; n é um número inteiro de 1 a 2, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo.
  3. 3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Ri e R2 representam independentemente hidrogénio, ou alquilo Ci-6, com cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída com alcoxicarbonilo Ci-6, ou fenilo ou Ri e R2 formam um opcionalmente por anel pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolina alquilo Ci-6 ou hidroxi substituído; alilo; fenilo opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi Ci-e, ciano ou alcanoilo Ci-6; ciclohexilo; X representa oxigénio ou enxofre; n é 1, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo. 3 ΕΡ1663996Β1
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicaçõe 1 a 3 seleccionado a partir de trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-ureia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-propil-ureia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-isopropil-ureia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4]diazepin 1 — i1]-etil]-ciclohexil}-3-etil-ureia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4]diazepin 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia, trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidina-l-carboxamida, trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1,4]diazepin 1-il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidina-l-carboxamida, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dietil-ureia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-3-metil-ureia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-3-propil-ureia; trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-ureia; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-piperazina-l-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-4-metil-piperazina-l-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-morfolina-4-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-piperidina-l-carboxamida; trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-4-hidroxi-piperidina-l-carboxamida; ΕΡ1663996Β1 trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia, trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3- etil-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(3-metoxi-fenil)-ureia, trans-l-alil-3-(4—{2—[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(2-etoxi-fenil)-ureia, trans-l-butil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4—{2—[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil] ciclohexil)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-ureia, trans-1-adamantan-1-il-3-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-ureia, trans-l-bifenil-2-il-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia éster metílico do ácido trans-2-[3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-3-metil-butirico, éster metilico do ácido trans-2-[3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazin-l-il]-etil)-ciclohexil)-ureidol-benzóico, trans-1-(3-ciano-fenil)-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}ciclohexil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ureia, trans-l-ciclohexil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, ΕΡ1663996Β1 trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-fenil-tioureia, trans-l-adamantan-l-il-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-etoxicarbonil-tioureia, trans-l-terc-butil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil) -piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureia, trans-l-benzil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-tioureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-tioureia, trans-l-butil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-tioureia, trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-propil-tioureia, trans-1-benzoi1-3-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 il]-etil}-ciclohexil)-tioureia, éster etílico do ácido trans-[3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-tioureido]-acético, trans-1-(4-(2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-etil-tioureia, trans-1-(4-(2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-naftalen-l-il-tioureia, trans-l-terc-butil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4—{2—[4—(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil} ciclohexil)-3-fenil-ureia, trans-l-benzil-3-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil)-ureia, trans-1-(4 —{2 —[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]etil}-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-ureia, éster etílico do ácido trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-acético, ΕΡ1663996Β1 e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo.
  5. 5. Um processo para preparar um composto da fórmula geral (I) como foi definido em qualquer das reivindicações 1 a 3, e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo, que compreende: a) formar uma ligação de amida entre um (tio)carbamoilcloreto de fórmula (II): X
    I r2 (») em que Ri, R2 e X é como foi descrito acima para a fórmula (I) ; e uma amina de fórmula (III) : h2n (lll) em que o significado de n é como foi descrito acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo, ou b) formar uma ligação de amida entre o iso(tio)cianato de fórmula (IV): 7 ΕΡ1663996Β1 Ri-N=C=X (IV) em que o significado de Ri e X é como foi descrito acima para a fórmula (I), e uma amina de fórmula (III) :
    (III) em que o significado de n é como foi descrito acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo, ou c) transformar in situ uma amina de fórmula (III) a derivado de iso(tio)cianato e reagir o último com uma amina de fórmula (V):
    I r2 (V) em que Ri e R2 sao como foram descritos acima para a fórmula (I), ou derivados do mesmo, e interconverter um composto (I) obtido por qualquer um dos métodos a) a c) , em que Ri, R2, X e n são como foram definidos para o composto (I) a um composto diferente de fórmula (I) em que Ri, R2, X e n são como foram definidos para o composto (I); onde for apropriado, separar os enantiómeros e/ou diastereómeros, e/ou cis- e/ou trans-isómeros de compostos de fórmula (I), ou intermediários aos mesmos em que Ri, R2»· X e n são como foram definidos para o composto (I) por meio de métodos convencionais; 8 ΕΡ1663996Β1 e opcionalmente depois disso formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos.
  6. 6. Uma amina de fórmula (III):
    (III) em que n é 2 e/ou formas protegidas do mesmo e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo.
  7. 7. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) como foi definido em qualquer das reivindicações 1 a 4 e/ou isómeros geométricos e/ou estereoisómeros e/ou diastereómeros e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou hidratos e/ou solvatos do mesmo e portador(es) fisiologicamente aceitável(is) para o mesmo.
  8. 8. Um composto como foi definido em qualquer das reivindicações 1 a 4 para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em psicoses tais como esquizofrenia e distúrbios esquizoafectivos, deficiência cognitiva que acompanha a esquizofrenia, défices cognitivos leves a moderados, demência, estados psicóticos associados a
  9. 9 ΕΡ1663996Β1 demência, depressão psicótica, mania, distúrbios paranoicos e ilusórios, distúrbios de discinesia tais como doença de Parkinson, parkinsonismo induzido neuroléptico e discinesia tardia, distúrbios da alimentação tais como bulimia nervosa, distúrbios de défice de atenção, distúrbios de hiperactividade em crianças, depressão, ansiedade, disfunção sexual, distúrbios do sono, emese, agressão, autismo e abuso de drogas. Lisboa, 18 de Setembro de 2012 10
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