TWI327141B - New cyclohexane derivatives having(thio)carbamoyl side chain - Google Patents

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TWI327141B
TWI327141B TW093115688A TW93115688A TWI327141B TW I327141 B TWI327141 B TW I327141B TW 093115688 A TW093115688 A TW 093115688A TW 93115688 A TW93115688 A TW 93115688A TW I327141 B TWI327141 B TW I327141B
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Janos Galambos
Katalin Nogradi
Istvan Vago
Istvan Gyertyan
Bela Kiss
Istvan Laszlovszky
Judit Laszy
Katalin Saghy
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

『1327141 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關式（I)所示之新穎之c>3和D2多巴胺 受體亞型優先的配體及/或其幾何異構物及/或立體異構物 及/或非鏡像異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物 ，以及其製造方法、含彼之藥學組成物、及其於治療及/ 或預防需要調節多巴胺受體之病症的用途。 【先前技術】 環己烷衍生物已見於W0 99/67206，而其可用於治療 疼痛。 上述文獻所揭示之化合物完全未曾被揭示甚至亦未曾 被暗示對多巴胺D3及/或D2受體展現活性。 【發明內容】 發明總論 出乎意料之外地，不同於上述之已知的結構類似物， 本發明之式（I)所示之新穎的衍生物對多巴胺D3受體具 有高度或非常高的親和力，且對多巴胺D2受體具有中等 程度的親和力，且組合關係總是爲d3親和力比D2親和力 高5至200倍。此外’化合物甚至比其他的受體（例如α_ 1受體）具有較高的選擇性。雙重（即D3和D2)受體官 能性拮抗作用加上上述之特別的比率是特別重要的，因爲 其使得同時表現同時調節d3和d2受體的有利功效，然而 (2) 1327141 卻不會出現各個個別受體作用之已知的缺點》 式（I)所示之結構所屬之新穎分子的類型在本發明 中係稱爲“D3優先的D3/D2配體”。 本發明係有關式（1 )所示之具有（硫）胺甲醯基側 鏈之新穎的環己烷衍生物：
(I)
其中 1^和r2分別爲選自氫、烷基、芳基、環烷基、芳醯 基，或11,和r2可與相鄰的氮原子一起形成雜環； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2，
及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物，以及其製造方法、含 彼之藥學組成物、及其於治療及/或預防需要調節多巴胺 受體之病理上的病症的用途，其中該病症是例如精神病（ 例如精神分裂症 '分裂情感性精神障礙等）、藥物（例如 酒精、古柯鹼和尼古丁、鴉片等）濫用、認知受損伴隨的 精神分裂症、輕微至中等的認知不足、癡呆 '與癡呆有關 的精神病狀態、飲食失調症（例如神經性暴食症等）、注 意力不足、兒童活動過度、精神病性抑鬱症、躁症、偏執 -7- i (3) 1327141 狂症和妄想症、運動障礙（例如巴金森氏症、精神安定藥 引發的巴金森氏徵候群、遲發性運動障礙）、焦慮、性功 能障礙、睡眠失調症、嘔吐、攻擊、孤獨症。 發明之詳細說明 本發明係有關式（I )所示之具有（硫）胺甲醯基側 鏈之新穎的環己烷衍生物：
(I)
其中 和R2分別爲選自氫、烷基、芳基、環烷基、芳酿 基’或I和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環；
X爲氧或硫原子； n爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 當Ri及/或R2爲烷基時，烷基可含有1至6個碳原 子，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個C,-6烷氧羰基 、芳基（宜爲苯基）、或（C】.6烷氧羰基）-C】.6烷基所 取代。
Ri和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可爲 -8- 1327141 ⑷ 飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環’其可另外含有 選自0、N或S之雜原子。雜環基宜爲吡咯烷基。 當1及/或R2爲烯基時，烯基可含有2至7個碳原 子和1至3個雙鍵。 當Ri及/或112爲芳基時，芳基可選自任意取代的單 環-、雙環-或三環芳基，例如苯基、萘基、芴酮基或蒽酿 ' 基，宜爲苯基或萘基。芳基可經一或多個Ci-6院氧基、 三氟-c,-6烷氧基、c,-6烷氧羰基、c】-6烷醯基 '芳基、 c】-6烷硫基、鹵素或氰基所取代。芳基係如上所定義。 Φ 當R】及/或R2爲環烷基時，環烷基可選自任意取代 的單環·、雙環·或三環環烷基，例如環己基或金剛烷基。 當R!及/或R2爲芳醯基時，其中的芳基係如上所定 義，宜爲苯基。 本發明亦有關式（I)所示之化合物與酸所形成的鹽 0 有機酸和無機酸均可用於形成酸加成鹽。適合的無機 酸可爲，例如，鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。單價有機酸的 t 代表例可爲，例如，甲酸、乙酸、丙酸 '和各種丁酸、戊 酸和癸酸。二價有機酸的代表例可爲，例如，草酸、丙二 酸 '順丁烯二酸、反丁烯二酸和琥珀酸。亦可使用其他的 · 有機酸，例如羥基酸（例如檸檬酸、酒石酸）、或芳族羧 * 酸（例如苯甲酸或水楊酸），以及脂族和芳族磺酸（例如 甲磺酸、萘磺酸和對甲苯磺酸）。酸加成鹽特別有價値的 基團是其中酸部份本身爲生理上可接受的且在應用的劑量 -9- (5) 1327141 下不具有治療效果或對活性成份不會產生非所欲的影響者 。此類酸加成鹽是藥學上可接受之酸加成鹽。不屬於藥學 上可接受之酸加成鹽之酸加成鹽屬於本發明的理由是在某 些情況下’其可能有利於純化和單離所欲的化合物。 式（Ο所示之化合物的溶劑化物及/或水合物亦涵蓋 在本發明的範圍內。 式（I )所示之化合物之環己烷環的構型係以順式和 反式異構物的形式存在。此類化合物及其混合物同樣地涵 蓋在本發明的範圍內。本發明之化合物宜爲反式構型。 當一些式（I)所示之化合物含有c2.7烯基時，其可 以順式-及/或反式·異構物的形式存在。這些化合物同樣地 涵蓋在本發明的範圍內，包含所有此類異構物及其混合物 〇 一些式（I )所示之化合物亦可以立體異構物和非鏡 像異構物的形式存在。此類化合物及其混合物同樣地涵蓋 在本發明的範圍內。 當本發明亦有關式（I )所示之化合物與酸所形成的 鹽時’特別是與藥學上可接受之酸所形成的鹽時，即使不 個別地指明，式（I )所示之化合物的定義可爲自由鹼或 鹽。 本發明之較佳化合物是下列式（I )所示之化合物： 其中 R1和R2分別爲 氫，或 -10- (6) (6)1327141
Cj.6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個c, 1 ' ( 烷氧羰基、芳基、或（C!·6烷氧羰基）-Cu烷基所取代 ’或Ri和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可爲 飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環，其可另外含有 選自0、N或S之雜原子，或 具1至3個雙鍵之C2.7烯基，或 單環·、雙環·或三環芳基，宜爲苯基或萘基，而其可 經一或多個Cu烷氧基、三氟-(^.6烷氧基、C^6烷氧羰 基、C,·6烷醯基 '芳基' 烷硫基、鹵素或氰基所取代 ，或 任意取代的單環-、雙環·或三環環烷基，或 芳醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明之特別合宜的化合物是下列式（I )所示之化 合物： 其中
Ri和R2分別爲 氫，或 C^.6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個C,-6 烷氧羰基、苯基、或（C】.6烷氧羰基）-(:,.6烷基所取代 ’或1和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，宜爲吡咯 -11 - (7) (7)1327141 院環，或 具1個雙鍵之C2.7烯基，或 苯基或蔡基，而其可經一或多個¢:,.6烷氧基、三氟-Cl-6院氧基、C]-6院氧鎖基、Ci.6院隨基、方基、Ci.6院 硫基、鹵素或氰基所取代，或 環己基或金剛烷基，或 苯甲醯基： X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明之最顯著的化合物是下列式（I )所示之化合 物： 其中 I和R2分別爲 氫，或
Cl-6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個C】-6 垸氧羰基或苯基所取代，或R,和R2 —起形成吡咯烷環； 烯丙基； 苯基’而其可任意地經—或多個C!-6烷氧基 '氰基 或C,.6烷醯基所取代； 環己基； X爲氧或硫原子； (8) 1327141 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明亦有關含有式（I )所示之化合物作爲活性成 份之藥學組成物。 本發明之另一標的是含有式（I)所示之化合物之藥 物的藥學上的製備方法，以及上述化合物之治療及/或預 防的方法，其包含將有效量之本發明之式（I)所示之化 合物本身或其藥物投服於待治療的哺乳動物（包含人類） 〇 本發明亦有關一種製造式（I)所示之化合物的方法 (方法A)，其包含於式（II)所示之（硫）胺甲醯氯：
CI r2 (II)
(其中 t ' r2和X係如上述式（I)中所定義）與式（ III )所示之胺或其衍生物：
(其中n係如上述式（I)中所定義）間形成一醯胺鍵。 醯胺鍵的形成可由已知方法進行，宜藉由懸浮或溶解 -13- (9) 1327141 適當的胺（III)或其鹽於適當的溶劑（例如四氫呋喃、 =甲基甲醯胺或氯化烴或烴）並令其與適當的（硫）胺甲 酿氯（II)在鹼的存在下（例如三甲胺）反應。反應可有 利地在-]0 °c至60。(：下進行。反應之後進行薄層層析。 必要的反應時間爲約6-60小時。反應混合物的收拾可利 用多種不同方法進行。產物可利用例如結晶或管柱層析而 純化。 另一製備式（I)所示之化合物的方法（方法B)係 在式（IV )所示之異（硫）氰酸酯： R，——N=C=X (IV) (其中R!和X係上式（I)中所定義）與式（II】）所示 之胺或其衍生物：
(其中π係如上述式（I )中所定義）間形成—醯胺鍵。 醯胺鍵的形成可由已知方法進行，宜藉由懸浮或溶解 適當的胺（III)或其鹽於適當的溶劑（例如四氫呋喃、 二甲基甲醯胺或氯化烴或烴）並令其與適當的異（硫）氰 酸酯（IV )，必要時在鹼的存在下（例如三甲胺），進行 反應。反應可有利地在5 至5 0 °C下進行。反應之後 -14 - (10) (10)1327141 進行薄層層析。必要的反應時間爲約6 - 1 0小時。反應混 合物的收拾可利用多種不同方法進行。產物可利用例如結 晶或管柱層析而純化。 方法Β亦可利用自動平行合成法進行。 另一製備式（I)所示之化合物的方法（方法C)係 在原處將式（III)所示之胺轉換成異（硫）氰酸酯衍生 物及令後者與式（V)所示之胺或其衍生物反應：
R1、/Η 、N I R2 (V) (其中R】和R2係如上式（I )中所定義）。 上述反應可由已知方法進行。胺（III)轉換成異（ 硫）氰酸酯衍生物之反應可在原處於非質子性溶劑（例如 四氫呋喃 '氯化烴）中利用適當·的異（硫）氰酸衍生物（ 例如光氣、三光氣、硫光氣）’在鹼（例如三乙胺）的存 在下’有利地在-5 ° C至室溫的條件下進行。於所得的溶 液或懸浮液中以鹼或與有機酸或無機酸所形成的鹽的形式 加入適當之式（V )所示的胺（其中r 1和係如上所定 義）。必要的反應時間爲2 - 2 4小時。反應混合物的收拾 可利用多種不同方法進行。產物可利用例如結晶或管柱層 析而純化。 所得之式（I )所示之（硫）脲可與酸反應而轉換成 其鹽及/或可藉由鹼的處理而由所得之酸加成鹽釋放出， 及/或可分離成其順式-及/或反式·異構物及/或立體異構物 (11) 1327141 及/或非鏡像異構物及/或可轉換成其水合物及/或溶劑化物 〇 式（Π)所示之（硫）胺甲醯氯和式（IV)所示之異 (硫）氰酸酯和式（v )所示之胺（其中R】、R2和X係 如上所定義）可由市面購得或可由不同的已知方法製備。 式（III)所示之胺（其中n=l)的合成係揭示於，例 如，W 0 03/029233 或 Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 1 8; 1 997; 2403 -240 8 · 式（III )所示之胺，其中n = 2，係爲新化合物，故亦 涵蓋在本發明的範圍內。 新穎之式（ΠΙ )所示之胺（其中n = 2 )係利用上述之 習知的方法製備" 式（I )所示之化合物亦可利用自動平行合成法進行 « 式（I )所示之化合物或式（ΠΙ )所示之化合物或後 者之經保護的衍生物之順式-及/或反式-異構物的分離係利 用習知的方法而進行，例如層析及/或結晶，或者式（I ) 所示之順式和反式異構物可由純順式或反式前驅物製得。 不同於習知的抗精神病藥，本發明之式（1)所示之 化合物經發現對多巴胺D3受體展現高度親和力，對D2受 體展現較低的活性，及對aderenergic α-]受體展現更低 的親和力，及預期有利於治療及/或預防疾病病理中涉及 多巴胺D3及/或D2受體及因而需要調節多巴胺受體之疾 病狀態。 •16- (12) (12)1327141 多巴胺能的神經遞質系統的功能障礙與數種神經精神 病和神經變性疾病的病理有關，例如分別是精神分裂症、 藥物濫用和巴金森氏症。多巴胺的功用係經由分屬d ,-(D,、d5)或D2- (D2、D3、D4)家庭之至少5種不同 的多巴胺受體而調節。D3受體已知在大腦多巴胺能的系 統中具有特徵性的分佈。換言之，高密度地存在於一些邊 緣結構，例如依伏神經核和Call eja氏島。因此，優先標 的D3受體可能爲有希望的方法以用於更多選擇性的調節 多巴胺能的功能及因而成功地治療性介入數種異常，例如 精神分裂症、情感和認知功能障礙和成瘾（Sokol off，P. et al. ： Nature, 1 990，34 7, 1 46; Schwartz, J.C. et al.： Clin. Neuropharmacol. 1 993, 1 6, 295; Levant, B.: Pharmacol.
Rev. 1 997，49，231 )、成癮（Pilla，C. et al.: Nature 1 999，400，371)和巴金森氏症（Levant，B. et al_: CNS Drugs 1 999， 12, 391 )或疼痛（Levant, B· et al.:
Neurosci. Lett. 200 ]，3 03，9)。 多巴胺D2受體廣泛地分佈於大腦且已知與許多的生 理功能和病理狀態有關。D2拮抗劑已週知爲，例如，抗 精神病藥物。然而，亦已知D2的巨大拮抗功能導致非所 欲的副作用，例如錐體外束徵候群、精神運動性鎭靜或認 知失調。此副作用嚴重地限制D2拮抗劑化合物的治療作 用（Wong A. H. C. et al·; Neurosci Biobehav. Rev. 2003. 27,269 ) « 本發明提供新穎之式（丨）所示之化合物及/或其幾何 -17- (13) (13)1327141 異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或鹽類及/ 或水合物及/或溶劑化物，其對多巴胺D3受體具有高的（ 低於1 Ο nM )或非常高的（低於1 nM )親和力，且同時 對多巴胺〇2受體具有中等的（低於50至200 nM)至高 的（低於]和I 〇 nM )親和力，且其組合關係總是d3親 和力比D2親和力高5至200倍。 本發明亦一方面提供一種治療需要優先調節多巴胺 D3及/或D2受體之病症之方法，該病症是例如精神病（例 如精神分裂症 '分裂情感性精神障礙）'認知受損伴隨的 精神分裂症、輕微至中等的認知不足、癡呆、與癡呆有關 的精神病狀態、精神病性抑鬱症、躁症、偏執狂症和妄想 症、運動障礙例如巴金森氏症、精神安定藥引發的巴金森 氏徵候群 '遲發性運動障礙、飮食失調症（例如神經性暴 食症）、注意力不足、兒童活動過度、抑鬱症、焦慮 '性 功能障礙、睡眠失調症 '嘔吐 '攻擊、孤獨症、和藥物濫 用，其該方法包含予需要的患者投服有效量之如式（I ) 所示之化合物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非 鏡像異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明亦提供式（I )所示之化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或鹽類及/或水 合物及/或溶劑化物於製備用於治療需要調節多巴胺受體 (特別是需要調節D3及/或D2受體）之病症的藥物的用 途。 本發明之d3優先的D3/D2拮抗劑的較佳用途是用於 (14) (14)1327141 治療精神分裂症、分裂情感性精神障礙、認知受損伴隨的 精神分裂症、輕微至中等的認知不足、癡呆、與癡呆有關 的精神病狀態、精神病性抑鬱症、躁症、偏執狂症和妄想 症、運動障礙例如巴金森氏症、精神安定藥引發的巴金森 氏徵候群、抑鬱症、焦慮、藥物濫用（例如古柯鹼濫用） 〇 上述之二受體作用的特殊組合關係使得以同時表現 D3拮抗作用（例如認知增強作用、錐體外束徵候群的抑 制、藥物濫用的抑制作用）和d2拮抗作用（例如抗精神 病藥物作用）之有利的功能。此外，相同的組合關係令人 驚訝地導致排除不利的D2拮抗作用（例如錐體外束徵候 群、精神運動性鎭靜、認知失調）。 對於藥物方面的用途，本發明之式（I)所示之化合 物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物 及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物通常 係以標準的藥學組成物的形式投服。因此，另一方面，本 發明提供一種藥學組成物，其包含新穎之式（I)所示之 化合物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異 構物及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物 ，及生理上可接受的載體。 本發明之式（I )所示之化合物及/或其幾何異構物及/ 或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽 類及/或水合物及/或溶劑化物可以任何習用方法投服，例 如經口、胃腸外、頰 '舌下 '鼻、直腸或皮內投服，藥學 -19- (15) (15)1327141 組成物配合投服途徑。 當本發明之式（I )所示之化合物及/或其幾何異構物 及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的 鹽類及/或水合物及/或溶劑化物經口投服時爲活性時，其 可調製成液體或固體，例如糖漿、懸浮液或乳液、錠劑、 膠囊和藥片。 本發明之式（I)所示之化合物及/或其幾何異構物及/ 或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽 類及/或水合物及/或溶劑化物之液體調合物通常由式（I) 所示之化合物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非 鏡像異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物於適合的 液態載體（例如水性溶劑例如水 '乙醇或甘油，或非水性 溶劑例如聚乙二醇或油）所形成的懸浮液或溶液所組成。 調合物亦可含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或染色劑。 固態形式之錠劑組成物可利用固態調合物所習用之任 何適合的藥學載體而製得。此類載體的例子包含硬脂酸鎂 、澱粉、乳糖、蔗糖、纖維素等。 固態形式之膠囊組成物可利用習用的包膠技術製備。 例如，利由標準的載體而製得含有活性成份之團塊及接著 塡入硬質明膠膠囊；或者，利用任何適合的藥學載體（例 如水性膠、纖維素 '矽酸鹽或油）而製得分散液或懸浮液 ，及接著將分散液或懸浮液塡入軟質明膠膠囊β 典型的胃腸外組成物係由本發明之式（])所示之化 合物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構 (16) (16)1327141 物及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物於 無菌水性載體或胃腸外可接受的油（例如聚乙二醇、聚乙 烯毗咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油）所形成的溶液或 懸浮液所組成。或者，溶液可被凍乾，接著在投服之前再 以適合的溶劑恢復成原狀。 本發明之含有式（I)所示之化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受 的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之經鼻投服的藥學組成 物可輕易地調製成氣溶膠、滴劑、凝膠和粉末。本發明之 氣溶膠調合物通常可含有式（I)所示之化合物及/或其幾 何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上 可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物於生理上可接受 的水性或非水性溶劑所形成的溶液或微懸浮液，且通常於 密封的容器內以無菌形式之單劑或多重劑存在，其可爲藥 匣或塡充包的形式而與噴霧裝置一起使用。或者，密封的 容器可爲單一次的分配裝置，例如單劑鼻用吸入器或配備 有供一次排出容器的內容物之計量閥之氣溶膠分配器。當 劑型含有氣溶膠分配器時，其將含有推進劑，其可爲壓縮 氣體’例如壓縮空氣，或爲有機推進劑，例如氟氯烴。氣 溶膠劑型亦可爲啷筒霧化器。適合經頰或舌下投服之本發 明之含有式（I)所示之化合物及/或其幾何異構物及/或立 體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽類及/ 或水合物及/或溶劑化物之組成物包含錠劑、藥片和錠片 (pastille )，其中活性成份係與載體（例如糖和金合歡 -21 - (17) (17)1327141 、黃蓍膠或明膠和甘油等）一起調製。 適合經直腸投服之本發明之含有式（I)所示之化合 物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物 及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之組 成物便利地呈含有習用之栓劑基質（例如可可油）之栓劑 的形式。 適合經皮內投服之本發明之含有式（I )所示之化合 物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物 及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之組 成物包含軟膏、凝膠和貼布。 本發明之含有式（I)所示之化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受 的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之組成物較宜呈單位劑 型的形式，例如錠劑、膠囊或安瓿。 經口投服時本發明之各個劑量單位宜含有I至250 mg之式（1 )所示之化合物及/或其幾何異構物及/或立體 異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽類及/或 水合物及/或溶劑化物（以自由鹸計）。 經胃腸外投服時本發明之各個劑量單位宜含有0.1至 2 mg之式（I)所示之化合物及/或其幾何異構物及/或立 體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽類及/ 或水合物及/或溶劑化物（以自由鹼計）。 本發明之式（〗）所示之生理上可接受的化合物及/或 其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生 -22- (18) (18)1327141 理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之每日攝取 劑量（對成人患者而言）通常是’例如’口服劑量爲I mg 至 500 mg (宜 1〇 mg 至 400 mg，例如 10 mg 至 250 mg )，或靜脈內、皮下或肌內投服劑量爲〇·] mg至]00 mg (宜 0.1 mg 至 50 mg’ 例如 1 mg 至 25 mg)，之式（I )所示之生理上可接受的化合物及/或其幾何異構物及/或 立體異構物及/或非鏡像異構物及/或生理上可接受的鹽類 及/或水合物及/或溶劑化物（以自由鹼計）。本發明之化 合物可每天投服〗至4次。本發明之化合物可適當地投服 一段連續治療期間，例如一週或更長。 【實施方式】 生物試驗方法 受體結合分析 1. D3受體結合 結合分析係根據廠商提供的指示（Packard BioScience, BioSignal Packard Inc, Cat. No. 6110139,
Technical Data Sheet)於老鼠重組的 d3受體（表現於 Sf9 細胞）上進行，使用〔1 2h〕-spiperone (0.85 η Μ ) 作爲配體及使用哈泊度（haloperidol ) (10 μΜ)以測 定非專一性結合。 -23- 1 〇2受體結合 2 受體結合分析係根據Creese等人（European (19) (19)1327141
Journal of Pharmacology 6 0:5 5 -66，1 979 )所述的方法於 老鼠大腦紋狀膜標本上使用〔3H〕-spiperone ( 0.6 η Μ ) 作爲配體而進行。非專一性結合係在I μΜ (+) ·布他拉 莫（butaclamo])的存在下進行。 3. α-l受體結合 α-]受體結合硏究係根據Greengrass和Bremmer ( European Journal of Pharmacology 55:323-326, 1979)所 述之方法於老鼠大腦皮質膜標本上使用〔3H〕-prasosin (0.5 nM)作爲配體而進行。非專一性結合係在ι〇 μΜ酚 妥拉明（phentolamine)的存在下進行。 本發明之所擇的化合物之D3和D2和α-l受體結合數 據列於下表。
-24 - (20)1327141
化合物 d3 IC-50 (nM) d2 IC-50 (nM) a-1 IC-50 (nM) 1 +++ + + >200 2 ++++ + >200 4 ++++ ++ >200 5 ++++ ++ >200 6 ++++ ++ >200 7 +++ ++ >200 8 +十++ ++ >200 9 ++++ ++ + >200 11 ++++ ++ >200 12 ++++ ++ >200 15 ++++ ++ >200 20 ++ + ++ >200 22 ++++ ++ >200 23 ++++ ++ >200 24 ++++ ++ >200 29 +++ ++ >200 33 ++++ ++ >200 35 ++++ ++ >200 36 ++++ ++ >200 38 + +++ ++ >200 39 ++++ ++ >200 40 ++++ + >200 41 + + + + + >200 42 ++ + + ++ >200 哈泊度(Haloperidol) + + + +++ 阿立 U坐(Aripiprazole) +++ ++ + >200 理思必通(Ri speri done) + + ++ + ++ 奧氮平(Olanzapine) + + ++ + : IC-50 是 50 至 200 nM + + : IC-50 是 1 0 至 50 nM + + +: IC-50 是 I 至]0ηΜ + + + +: IC-50 是低於 1 nM >200: IC-50 是高於 200 nM
-25- (21) (21)1327141 第一代的抗精神病藥（例如氯丙D秦（chlorpromazine )和哈泊度（Hajoperido】））之最顯著的副作用是錐體外 束徵候群，例如假巴金森氏徵候群、遲發性運動障礙和直 立性高血壓。前二者是由於基底神經節中之D 2受體的大 量阻斷，而後者則是由於α·1受體的拮抗作用。 上表中之化合物對D3受體而言是高度或非常高度有 效的配體（IC-5 0値分別是低於1 nM及介於1至1〇 nM 之間）及對多巴胺D2受體而言是中等至高度有效的配體 ，顯示選擇性爲D2受體之5至200倍（選擇性：〇2的 IC-50除以D3的IC-5〇)。然而，在此特殊比率下，高度 或非常高度的D3親和力及中等至高度的D2親和力之組合 使得以保留D2拮抗劑之有利的作用（例如抗精神病作用 )，且同時防止（藉由D3拮抗作用）大量的D2受體阻斷 之不利結果的表現，例如錐體外束徵候群或認知失調。因 此，可預期的是，在使用本發明之化合物的治療期間內， 將不會產生或者將會大幅降低與D2受體有關的副作用。 此外，化合物對腎上腺素的α-l受體具有非低的親和力或 實際上無親和力（各個化合物之IC-50高於200 ηΜ)， 因此具有非常高的D3/a-l選擇性（範圍自數佰倍至數仟 倍）。由化合物對腎上腺素的α·1受體具有非低的無親和 力或無親和力可知’可預期不會產生心血管副作用（例如 直立性高血壓）。 本發明進一步地由下列非限定用的實例加以說明。
所有中間物和最終產物的結搆係以IR、N M R和M S (22) (22)1327141 光譜加以說明。 實例1 ]-(2,3-二氯苯基）-〔1，4〕二氮雜箪（起始物） 2.25 g(]0 mmol) 1-溴-2,3 -二氯-苯溶於乾燥的甲苯 (50 ml)中’加入 2.3 g( 11 mmo】）〔1，4〕二氮雜箪- ]-甲酸第三丁酯，及繼之加入0.2g BINAP ( 2,2·雙（二苯 膦基）-1，〗’-聯蔡））、85 mg三（二亞干：基丙酮）二記 (〇 )和〗·2 g ( 1 2 mmol )第三丁醇鈉。反應混合物經回 流8小時及過爐之。有機層經水沖洗、乾燥及在真空下蒸 發。殘餘物經層析純化及在1 0 °C下以20 ml之含有飽和 的氫氯酸氣體之乙酸乙酯加以去保護，過濾沉澱物，得 2.1 g (產率：75%)標題化合物的鹽酸鹽，熔點182 3 〇c 實例2 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-六氫-〔〗，4〕二氮 雜罩-1·基〕-乙基〕·環己基}-胺基甲酸第三丁醋（中間物 ) 0.7 g ( 2.5 mmol) 1- ( 2.3 - 一 氯苯基）-〔丨彳〕~~ 氮 雜箪鹽酸鹽和06 g(2.5 mmo丨）反式- 2- {Ι-〔4·(ν·第三 丁氧羰基）胺基〕環己基}乙醛溶於二氯乙烷（35 m])中 ，加入0_35 ml (2.5 mmol)三乙胺’接著分批加入〇 79 g( 3.7 mmol)二乙臨氧基氮砸化納，接著在室溫下攪样 -27- (23) (23)1327141 反應混合物20小時’接著加入20 %碳酸鉀水溶液（20 m] )。分離出有機層’乾燥及在真空下蒸發至乾燥》沉澱物 經乙腈再結晶得標題化合物],0 g (產率：8 5 · 8 % )，熔點 :95-8 0C 。 實例3 反式-4-〔2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-六氫-〔13〕二氮雜 簞-1 -基〕·乙基〕-環己胺（中間物）
0.9 3 g ( 2.1 m m ο I )反式-N · { 4 -〔 2 -〔 4 - ( 2,3 ·二氯-苯基）-六氫-〔1,0二氮雜箪-1-基〕-乙基〕-環己基卜胺 基甲酸第三丁酯在1〇 °C下以15 ml之含有飽和的氫氯酸 氣體之乙酸乙酯加以去保護，4小時後，過濾沉澱物，得 0.91 g (產率：98%)標題化合物的二氫氯酸鹽，熔點： 260-6 0C。 方法A 反式-1·{4·〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基 〕·環己基}-3,3 -二甲基-脲（化合物1) 1-39 g(3 mmol)反式- 4- {2·〔4-(2,3 - _ 氯-苯基）- 哌嗉-]-基〕-乙基}-環己胺三氫氯酸鹽懸浮於二氯甲烷（ ]00 ml)，加入三乙胺（2.】ml，15 mmol) ’及繼之加入 0.30 ml (3.3 mmol) Ν，Ν·二甲基胺甲醯基氯。反應混合物 在室溫下攪拌4 8小時，及過濾之。濾液經水（2 X 2 0 m 1 )沖洗、乾燥及在真空下蒸發。以甲醇再結晶得標題化合 -28- (24) (24)1327141 物（Ο · 8 3 g，6 5 % ) ’熔點：2 1 2 - 4。C。
方法B 反式- 〔 2-〔 4- ( 2,3 -二氯苯基）-哌嗪·〗·基〕-乙基 〕-環己基卜3-乙基·脲（化合物2)
0.56 g(1.2 mmol)反式-4-{2_〔4-(2,3-二氯-苯基 )-哌嗪· ；1 -基〕-乙基} _環己胺溶於乾燥的二氯甲烷（2 0 ml)，加入異氰酸乙酯（0.1 ml’ 1.3 mmo])，反應混合 物在室溫下攪拌4小時。在真空下除去溶劑。殘餘物與水 一起攪拌，過濾出沉澱物，得標題化合物（〇. 3 3 g，6 5 % )。熔點：2 3 5 - 8 ° C。 方法C 反式- I-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-I-基〕-乙基 〕-環己基}-3,3-二甲基·脲（化合物 0.56 g ( 1.2 mmol)反式，4·{2-〔 4- ( 2,3 -—氯-苯基 )·哌嗪-1-基〕-乙基}-環己胺三氫氯酸鹽懸浮於乾燥的二 氯甲烷（50 nil)，加入三乙胺（〇.77 m】，6 mmo])，及 繼之逐滴加入溶於二氯甲烷中之〇.]3 g(〇·44 mm<H)三 光氣。在室溫下攪拌]小時後，加入二甲胺氫氯酸鹽（ 0.49 g，6 mm〇I),及繼之加入彡乙胺（〇·84以，6 mmol )，繼續攪拌2 0小時。過濾混合物’濾液經水沖洗、乾 燥及在真空下蒸發。產物經甲醇再結晶’得標題化合物（ 0.27 g，52°/。）。熔點：212-4 °C。 -29- (25) (25)1327141 根據上述之步驟，可製得下列化合物：
反式-1 - { 4 -〔 2 -〔 4 - ( 2，3 -二氯苯基）-哌嗪-1 -基〕-乙基〕-環己基}-3-甲基-脲（化合物3)，熔點210-4 °C j 反式·1-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3 - 一氣本基）-呢卩秦-1-基〕-乙基〕-環己基卜3-丙基-脲（化合物4)，熔點218-20 °C 1 反式-]-{ 4 ·〔 2 -〔 4 - ( 2，3 -二氯苯基）哌嗪-1 -基〕· 乙基〕-環己基卜3-異丙基-脲（化合物5)，熔點22 7-3 0 °C ； 反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1，4〕二 氮雜箄-1-基〕-乙基〕-環己基}-3-乙基-脲（化合物6)， 熔點：I 1 5 - 8 ° C ; 反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1，4〕二 氮雜箪-卜基〕-乙基〕-環己基}-3,3-二甲基-脲（化合物7 )，熔點：]6 8 - 7 2 ° C ; 反式〔 2-〔 4- ( 2,3 -二氯苯基）-哌嗪-I-基〕-乙基〕-環己基}-吡咯烷· ；1 ·甲醯胺（化合物8 )，熔點： 201-3 °C ； 反式-^1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1,4〕二 氮雜箪-]·基〕-乙基〕-環己基}_吡咯烷·]·甲醯胺（化合 物9 )； 反式- ]·{4-〔 2-〔 4- ( 2:3-二氯苯基）-哌嗪-]-基〕-乙基〕-環己基} - 3 j -二乙基-脲（化合物10)，熔點： (26) (26)1327141 171-3 °C ； 反式- l- {4-〔 2-〔 4· ( 2,3·二氯苯基）-哌嗪基〕-乙基〕-環己基}-3-乙基-3-甲基-脲（化合物11)，熔點： 195-8 °C ； 反式- l- {4-〔 2-〔 4- ( 2,3 -—氛苯基）-呢嗦-1-基〕-乙基〕·環己基}-3-甲基-3-丙基·脲（化合物12)，熔點： 137-9 °C ； 反式- l- {4-〔 2-〔 4- ( 2,3 -二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕·環己基}-脲（化合物13)，熔點：215-7°C; 反式-N - { 4 -〔 2 -〔 4 - ( 2,3 -二氯苯基）-哌嗪-1 -基〕-乙基〕-環己基} •哌嗪-1 -甲醯胺（化合物14)，熔點： 293-6 °C ； 反式->^{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕環己基}·4·甲基-哌嗪-1-甲醯胺（化合物15 )，熔 點：1 6 6 - 8 ° C ; 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3 -二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基卜嗎啉·4·甲醯胺（化合物16 )，熔點： 201-3 °C ； 反式-N-{4-〔 2-〔 4· ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-卜基〕-乙基〕·環己基卜哌啶-卜甲醯胺（化合物17)，熔點： 188-90 °C ； 反式-N · { 4 -〔 2 .〔 4 - ( 2 ; 3 -二氯苯基）-哌嗪-1 -基〕-乙基〕-環己基}-4-羥基-哌啶-甲醯胺（化合物]8 )，熔 點：]7 8 - 8 0 0 C。 -31 - (27) (27)1327141 自動平行合成法（一般步驟） 0.] mmol 反式- 4- {2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪- I-基〕-乙基}-環己胺溶於I ml二氯甲烷，加入0.1 mmo丨適 合的異氰酸酯或異硫氰酸酯化合物。劇烈地搖晃混合物 1 2小時，在真空下蒸發溶劑，於殘餘的固體中加入1ml 正己烷，劇烈地搖晃混合物20分鐘。倒出溶劑而得殘餘 的固體，及在真空下乾燥固體。 根據上述步驟可製得下列化合物：
-32 - (28) 1327141 (28)
化合物 分子量 k， 純度 (HPLC 面積％) IUPAC 19 505.49 5.768 99.4 反式-Η4·{2-[4-(2,3-二氯·苯基)哌嗪-1-基]· 乙基}-環己基)-3_(2-甲氧基·苯基)-脲 20 505.49 5.807 95.59 反式-1-(4-{2-[4-(2,3·二氯-苯基)-哌嗪-1·基]· 乙基}-環己基)-3-(3-甲氧基-苯基)·脲 21 439.43 4.816 96.25 反式-1-條丙基-3-(4-{2·[4-(2,3-二氯r苯基)·呢 嗪-1-基]-乙基環己基)-脲 22 535.52 5.901 99.52 反式-1-(4-{2-(4-(2,3-_氯-苯基)-呢 β秦-I-基]_ 乙基卜環己基)·3·(2,4·二甲氧基·苯基)-脲 23 519.52 6.092 98.37 反式-1-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-I-基]-乙基環己基)-3-(2-乙氧基-苯基)-脲 24 455.48 6.123 95.02 反式·】· 丁基-3·(4·{2·[4-(2,3·二氯-苯基)-_秦-1-基]-乙基}-環己基)-脲 25 559.46 6.619 94.62 反式-]-(4-{2_[4-(2,3·二氯-苯基)·哌嗪-I-基]-乙基}•環己基)·3·(4·三氟甲氧基·苯基)-脲 26 533.59 6.324 99.43 反式·]-金剛院小基-3·(4-{2-[4-(2:3-二氯-苯基 )-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-脲 27 521.56 5.976 88.03 反式-】-(4-{2-[4-(2>二氯-苯基)-哌嗉-]·基]-乙基}•環己基)·3-(4·甲硫基-苯基)-脲 28 555.56 6.441 85.42 反式聯苯-2-基-3-(4-{2-[4-(2> 二氯-苯基)-呢嗪-]-基]•乙基}-環己基)-脲 -33- (29) 1327141 (29)
29 513.51 5.354 99.3 反式-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪·]-基 ]-乙基}-環己基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯 30 533.50 6.161 96.32 反式·2-[3·(4-{2-[4-(2,3·二氯·苯基)-哌嗪-]-基 ]-乙基}-環己基)-腺基]-苯甲酸甲酯 3] 500.48 5.704 93.41 反式-]-(3-氰基-苯基)-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯 基)-呢嗉-1-基]-乙基卜環己基)-脈 32 565.55 5.694 93.74 反式-ΗΜ2-[4-(2,3-二氯·苯基)-哌嗦-1-基]-乙基}-環己基)-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-脲 33 481.51 5.591 99 反式-I-環己基·3-(4-{2·[4·(2,3-二氯·苯基)-呢 嗪-1-基]-乙基}•環己基)-脲 34 441.45 5.121 96.93 反式·1-(4-{2-[4·(2,3-二氯·苯基 > 哌嗪小基]-乙基}-環己基>3-丙基-脲 35 491.53 5.689 98.53 反式-]·(4-{2-[4·(2,3-二氯·苯基)-哌嗪小基]-乙基}•環己基)-3·苯基·硫脲 36 549.65 6.852 95.94 反式-1-金剛烷-1-基-3·(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基 )-哌嗪基]-乙基卜環己基)·硫脲 37 487.50 5.951 99 反式-1·(Μ2·[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗦-1-基]· 乙基}-環己基>3-乙氧羰基-硫脲 38 471.54 5.634 97.03 反式-1·第三丁基-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯-萃基)-哌嗪基]-乙基丨-環己基>硫脲 39 505.56 5.909 99 反式+苄基-3-(Μ2-[4·(2:3-二氣-苯基)-_秦-]-基]-乙基】-環己基)-硫脲 40 521.56 5.77 94.24 反式-]·(4·{2-[4-(2,3·二氯-苯基)-哌嗪小基]-乙基)·環己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲 -34- (30)1327141 41 471.54 5.786 99 反式-】-丁基-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-呢鳴-1-基]-乙基}-環己基)-硫脲 42 457.51 5.387 96.79 反式-】-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-]·基]· 乙基環己基)-3-丙基-硫脲 43 519.54 6.459 97.68 反式苯甲醯基-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基)-硫脲 44 501.52 5.382 96.17 反式-[3-(4-{2-[4-(2,3-二氯·苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基 > 硫脲基]-乙酸乙酯 45 443.49 5.007 99 反式·ΗΜ2-[4-(2,3-二氯-苯基)·哌嗪-1-基]-乙基環己基)-3·乙基-硫脲 46 541.59 6.401 96.26 反式-ΗΜ2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]_ 乙基}-環己基)-3-蔡小基-硫脲 47 455.48 5.143 94.98 反式第三丁基-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯·苯基)-哌嗪基]-乙基}-環己基)-脲 48 475.47 5.481 95.69 反式-]-(4·{2-[4-(2,3-二氯·苯基)-哌嗉-1-基]-乙基}-環己基)-3·苯基-脲 49 489.49 5.491 94.42 反式-1-苄基-3-(4-{2-[4-(2,3-二氯·苯基)-哌D秦-]•基]-乙基}環己基)-脲 50 505.49 5.666 90.78 反式·1-(4-{2-[4-(2,3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}•環己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲 51 485.46 4.754 97.78 反式-[3-(4-{2-[4-(253-二氯-苯基)-哌嗪-1·基]-乙基}-環己基 > 脲基]•乙酸乙酯
LC/MS分析係使用以 ChemStation軟體控制之 HP -35- (31) 1327141 Π 〇〇雙梯度系統進行。使用HP二極管陣列檢測器以取得 λ= 210 nm的UV光譜。分析性層析實驗係利用Discovery Ci6-Amide’ 5 cni X 4.6 cm X 5 μιη 管柱在流速爲 0.8 ml/ 分鐘下進行定性分析（純度，容量因數）。所有實驗均係 使用配備有電灑游離源之HP MSD單四極質譜儀以測量分 子量。 k5 = tR-t〇/t〇 tR =遲滯時間 to =洗提遲滞時間 k’ =容量因數 洗提液A是含有0.1% TFA ( Sigma, Germany)的水 ，洗提液 B是 95%之含有 0.1% TFA的乙腈（Merck, Germany)及 5%之洗提液 A。所用的洗提梯度的起自 】〇〇%洗提液A及以15分鐘的時間升至】〇〇%洗提液B。 藥學組成物 a )靜脈注射液 式（1 )化合物 ]-4 0 m g 緩衝液 至約pH 7 至 I 0 0 m 1
溶劑/複合劑 b )快速注射液 式（1)化合物 l-40mg 緩衝液 至約pH 7 36- (32) 1327141 助溶劑 至5 m】 緩衝液：適合的緩衝液包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫 氧化鈉/氫氯酸。 溶劑：通常爲是水，但亦包含環糊精（1·]00 mg) 和助溶劑，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。 C )錠劑
式（I)化合物 l-4〇mg 稀釋劑/塡充劑（可亦含有環糊精） 50_250 mg 黏合劑 5-25mg 崩散劑（可亦含有環糊精） 5-50 mg 潤滑劑 1-5 mg 環糊精 1-100 mg 稀釋劑：例如，微晶纖維素、乳糖、澱粉。 黏合劑：例如，聚乙烯吡咯烷酮 '羥丙基甲基纖維
素。 崩散劑：例如，澱粉乙醇酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷 酮(crospovidone) 〇 潤滑劑：例如，硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉。 d ) 口服懸浮液 式（1)化合物 ]-4 0 mg 懸浮液 0.1-10 mg 稀釋劑 2 0-60 ms -37- 1327141 (33) 防腐劑 0.01-1.0 mg 緩衝液 至約pH 5-8 助溶劑 0-40 mg 調味劑 0.01-1.0 mg 染色劑 0 · 0 0 1 0 1 m 懸浮液：例如，黃原膠、微晶纖維素。 稀釋劑：例如，山梨糖醇溶液、通常爲水。
防腐劑：例如，苯甲酸鈉。 緩衝液：例如，檸檬酸。 助溶劑：例如，乙醇、聚丙二醇、聚乙二醇、環糊 精
-38-

Claims (1)

1327141 告本 附件5A :第 93 115688 號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年3月1修正 拾、申請專利範圍
1. 一種如下式（I )所示之化合物：
(I) 其中 R!和R2分別爲選自下列之取代基： 氫 任意地經取代之具有直鏈或支鏈的6烷基、 具有1-3個雙鍵之C2_7烯基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的C3.I5環烷基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基，或 1和R2可與相鄰的氮原子一起形成含有其他選自 〇、N 或S之雜原子之單環或雙環的雜環； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物， 其中： Ri和R2分別爲 1327141
Ci-6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cu烷氧羰基、芳基、或（Q.6烷氧羰基）-Cm烷基所取 代，或1^和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環’而其可 爲飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環’其可另外含 有選自0、N或S之雜原子，或
具1至3個雙鍵之C2.7烯基，或 單環-、雙環-或三環芳基，宜爲苯基或萘基，可 任意地經一或多個〇丨_6院氧基、三氟-(^丨.6院氧基、〇丨-6 烷氧羰基' Ci-6烷醯基、芳基、C!-6烷硫基、鹵素或氰基 所取代，或 任意地經取代之單環-、雙環-或三環的C3_15環 院基，或 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基； X爲氧或硫原子：
及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中： R1和R 2分別爲 氫，或 0^-6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cl 4烷氧羰基、苯基、或（C,-6烷氧羰基）-Ci.6烷基所取 -2- 1327141 代，或1^和r2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲未飽和之任意經Ci·6焼基或經基所取代的單環，其可 另外含有選自〇或N之雜原子，或 具1個雙鍵之C2.7烯基，或
苯基或萘基，可任意地經一或多個C|_6院氧基 、二氣；-Ci.6院氧基、Ci_6院氧碳基' Ci-6院酿基、芳基、 <^.6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 環己基或金剛烷基，或 苯甲醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 4.如申請專利範圍第1項之化合物， 其中：
和R2分別爲 氫，或 烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經Cl_6烷氧 羰基或苯基所取代，或Ri和R2可一起形成任意經Cl.6烷 基或羥基所取代的吡咯烷環、哌嗪環、哌啶環或嗎啉環； 烯丙基； 苯基’可任意地經一或多個Ci-6烷氧基、氰基 或Ci.6院醒基所取代^ ; 環己基； -3- 1327141 χ爲氧或硫原子； η爲1， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物， 其係選自下列：
反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-3-甲基-脲： 反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-3-丙基-脲； 反式-1-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3 - 一 氛本基）-呢嗦-1-基〕_ 乙基〕-環己基}-3-異丙基-脲； 反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1,4〕二 氮雜罩-1-基〕-乙基〕·環己基}-3-乙基-脲；
反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1，4〕二 氮雜罩-1-基〕-乙基〕-環己基}-3,3-二甲基-脲； 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-吡咯烷-1-甲醯胺； 反式-1^-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-六氫〔1,4〕二 氮雜罩-1-基〕-乙基〕-環己基}-吡咯烷-1-甲醯胺； 反式-1-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣本基）-呢嗦-1-基〕· 乙基〕-環己基}-3,3-二乙基·脲； 反式〔 2-〔 4- ( 2,3 -—氣本基）-呢卩秦-1-基〕_ 乙基〕-環己基}-3-乙基-3-甲基-脲； -4- 1327141 反式 〔 2-〔 4- ( 2,3-__ 氣苯基）-呢嗦-1-基〕- 乙基〕-環己基}-3-甲基-3-丙基-脲； 反式-1-{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-脲； 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-呢嗪-1-甲醯胺；
反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-4-甲基·哌嗪-1-甲醯胺； 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-嗎啉-4-甲醯胺； 反式-心{4-〔2-〔4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-哌啶-1-甲醯胺； 反式-N-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-4-羥基-哌啶-1-甲醯胺；
反式-1-{4-〔2·〔4-(2,3 - 一 氣本基）-呢嗦-1-基〕· 乙基〕-環己基}-3,3-二甲基-脲； 反式- l-{4-〔 2-〔 4- ( 2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基〕-環己基}-3-乙基-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣-苯基）-呢 π 秦-1-基〕-乙基}-環己基）-3-(2-甲氧基-苯基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氛-本基）-脈嗦-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-(3-甲氧基-苯基）-脲； 反式-1-烯丙基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌 嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； -5- 1327141 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣-本基）-呢嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-3-(2,4-二甲氧基-苯基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 -—氣-苯基）-呢嘻-1-基〕_ 乙基}-環己基）-3- (2-乙氧基-苯基）-脲； 反式-1-丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲；
反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - _•氣-本基）-呢嗓-1-基〕-乙基}-環己基）-3·(4-三氟甲氧基-苯基）-脲； 反式-1-金剛院-1-基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 -—氣-苯基 )-嘛嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-腺， 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氛-本基）-呢嚷-1-基〕_ 乙基}-環己基）-3-(4-甲硫基-苯基）-脲； 反式-1-聯本-2 -基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - _•氣-本基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 反式-2-〔 3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一氣-本基）-呢卩秦-1-基 〕-乙基}-環己基）-脲基〕-3-甲基-丁酸甲酯； 反式-2-〔 3- ( 4-{2·〔 4- ( 2,3-二氯·苯基）哌嗪-1-基 〕-乙基}-環己基）-脲基〕-苯甲酸甲酯； 反式-1-(3-氰基-苯基）-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯 基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣-苯基）-呢曉-1-基〕-乙基}-環己基）-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-脲： 反式-1-環己基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌 嗦-1-基〕-乙基}-環己基）·脈， 1327141 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪 乙基}-環己基）-3-丙基-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪 乙基}-環己基）-3-苯基-硫脲； 反式-1-金剛烷-1-基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二 )-呢嗦-1-基〕-乙基}·環己基）·硫腺， 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪· 乙基}-環己基）-3-乙氧羰基-硫脲； 反式-1-第三丁基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯· 哌嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-硫脲； 反式-卜苄基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基： 1-基〕-乙基}-環己基）-硫腺； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪_ 乙基}-環己基）-3- (2-甲氧基-苯基）-硫脲； 反式-1-丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基： 卜基〕-乙基}-環己基）·硫脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪· 乙基}-環己基）-3-丙基-硫脲； 反式-1-苯甲醯基-3- ( 4-{2-〔 4- (2,3-二氯-呢嚷-1-基〕-乙基}-環己基）-硫脈； 反式-〔3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯·苯基）-哌 〕-乙基}-環己基）-硫脲基〕-乙酸乙酯； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪_ 乙基}-環己基）-3-乙基-硫脲； -1 -基]-.1 -基〕· 氯-苯基 1 -基〕_ 苯基）-| _哌嗪_ .1 -基〕 -呢嗪_ 1 -基〕-苯基）-秦_ 1 -基 .1 -基〕-
1327141 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3 -蔡-1-基-硫臓； 反式-1-第三丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗓-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3-苯基-腺；
反式-1-爷基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一氣-苯基）-呢嗦_ 1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - _•氛-苯基）-呢嚷-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-(4-甲氧基-苯基）-脲； 反式-〔3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基 〕-乙基}-環己基）-脲基〕-乙酸乙酯； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-·_氣-本基）-呢嚷-1·基〕_ 乙基}-環己基）-3-(2-甲氧基·苯基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - _氣-苯基）-呢卩秦-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-(3-甲氧基-苯基）-脲； 反式-1-燦丙基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一氛·本基）-呢 嗪-1-基〕-乙基}•環己基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣-本基）-口尼嗦-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-(2,4-二甲氧基-苯基）-脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氛-本基）-呢嗦-1-基〕_ 乙基}-環己基）-3-(2-乙氧基-苯基）-脲； 反式-1-丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 1327141 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3- (4-三氟甲氧基-苯基）-脲； 反式-1-金剛院-1-基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一氣-本基 )-呢嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-服； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕- 乙基}-環己基）-3-(4-甲硫基-苯基）-脲；
反式-1-聯苯-2-基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-嘛嗦-1-基〕·乙基}_環己基）-脈， 反式-2-〔 3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）·哌嗪-1-基 〕-乙基}-環己基）-脲基〕-3-甲基-丁酸甲酯； 反式-2-〔 3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-_嗪-1-基 〕-乙基}-環己基）-脲基〕-苯甲酸甲酯； 反式-1- ( 3 -気基-苯基）-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氛-苯 基）-呢嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-腺， 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-
乙基}-環己基）-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-脲； 反式-1-環己基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌 嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-脲； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3-苯基-硫脲； 反式-1-金剛院-1-基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一氣-本基 )-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）·硫脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4· ( 2,3 - 一 氣-本基）-呢嗦-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-乙氧羰基-硫脲： -9- 1327141 反式-1-第三丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-硫脲； 反式-1-卡基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 -—氣-苯基）-呢π秦_ 1-基〕-乙基}-環己基）-硫脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣-本基）-呢嗦-1-基〕-乙基}-環己基）-3-(2-甲氧基-苯基）-硫脲；
反式-1-丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-硫脲； 反式-1- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 -—氣-本基）-呢卩秦-1-基〕· 乙基}-環己基）-3-丙基-硫脲； 反式-1-苯甲醯基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-呢嗦-1-基〕-乙基}_環己基）-硫腺； 反式-〔3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪-卜基 〕-乙基}-環己基）-硫脲基〕-乙酸乙酯； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3-乙基-硫脲； 反式-1-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）-哌嗪-1-基〕-乙基}-環己基）-3-萘-1-基·硫脲； 反式-1-第三丁基-3-(4-{2-〔4-(2,3-二氯-苯基）· 口底嗦-1-基〕-乙基}·-環己基）-脈， 反式 ( 4-{2-〔 4- ( 2,3 - 一 氣·苯基）-呢嗦-1-基〕_ 乙基}-環己基）-3-苯基-脲； 反式-1-苄基-3- ( 4-{2-〔 4- ( 2,3-二氯-苯基）-哌嗪-卜基〕·乙基}-環己基）-脲； -10- 1327141 反式小（4·{2-〔 4_ ( 2,3_二氯·苯基）呢嗓小基〕 乙基}-環己基）-3-(4-甲氧基-苯基）_脲； 反式-〔3- ( 4-{2·〔 4_ ( 2,3·二氯·苯基）·哌嗪小基 〕-乙基}-環己基）_脲基〕-乙酸乙酯， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 6·—種製備如下式（η所示之化合物之方法：
CI ΝΙΗ ΧΛ 〆 2 NIR R1V
Ο) 其中 Ri和R2分別爲選自下列之取代基： 氫、 任意地經取代之具有直鏈或支鏈的Cl_6烷基、 具有1-3個雙鍵之c2_7烯基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的C3-, 5環烷基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基，或 1^和R·2可與相鄰的氮原子一起形成含有其他選自 ^ 0 ' N 或S之雜原子之單環或雙環的雜環； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， -11 - 1327141 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 該方法包含： a )於式（II )所示之（硫）胺甲醯氯：
R
CI R2
(II) (其中R!、R2和X係如上述式（I )中所定義）與式（ III)所示之胺或其衍生物：
(其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵， 或 b)在式（IV)所示之異（硫）氰酸酯： R-i-N=C=X (IV) (其中Ri和X係上式（I)中所定義）與式（III)所示 之胺或其衍生物： -12- 1327141
(其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵， 或
c)在原處將式（III)所示之胺轉換成異（硫）氰酸酯衍 生物及令後者與式（V)所示之胺或其衍生物反應： R1YH I r2 (V) (其中R】和R2係上式（I )中所定義）， 及
將方法a) 至c)中之任一方法所得之一種式（1 )之化合物（其中Ri、R2、X和η係如化合物（I)中所 定義）轉換不同的式（I)化合物（其中R,、r2、X和η 係如化合物（I )中所定義）； 適當的話’利用習知的方法’分離出式（I)所示之 化合物之鏡像異構物及/或非鏡像異構物及/或順式-及/或 反式-異構物’或中間物，其中R,、r2、X和η係如化合 物（I )中所定義； 及任意地形成其藥學上可接受之鹽。 7.如申請專利範圍第6項之製備如下式（〗）所示之 -13- 1327141 化合物之方法：
(I) 其中：
Ri和R2分別爲 氫，或 C!_6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經—或多個 Cu烷氧羰基、芳基、或（Cu烷氧羰基） 代，或1^和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可· 爲飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環，其可另外含· 有選自〇、N或S之雜原子，或 具1至3個雙鍵之C2.7烯基，或 單環-、雙環-或三環芳基，宜爲苯基或萘基，可 任意地經一或多個C^.6烷氧基、三氟-Ci·6烷氧基、Cl-6 烷氧羰基、Ci-6烷醯基、芳基、Cu烷硫基、鹵素或氰基 所取代，或 任意取代的單環-、雙環·或三環的C3-15環院基 ，或 任意地經取代之單環、雙環或三環的方®1基 X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， -14- 1327141 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 該方法包含： a )於式（Π )所示之（硫）胺甲醯氯：
Cl
ci (其中n係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵 或 b)在式（IV)所示之異（硫）氰酸酯： R·,-N=C=X (IV) (其中R!和X係上式（I)中所定義）與式（ΠΙ)所示 之胺或其衍生物： -15- 1327141
(其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵， 或 c )在原處將式（III )所示之胺轉換成異‘（硫）氰酸酯衍 φ生物及令後者與式（V)所示之胺或其衍生物反應： R1YH I r2 (V) (其中R!和R2係上式（I )中所定義）， 及 將方法a)至c)中之任一方法所得之一種式之 φ化合物（其中、R2、X和η係如化合物（！）中所定義 )轉換不同的式（I)化合物（其中R丨、、、又和η彳系如j 化合物（I )中所定義）； 適當的話，利用習知的方法，分離出式（〇所示之 化合物之鏡像異構物及/或非鏡像異構物及/或順@ 反式-異構物，或中間物，其中R!、R2、X和η係如化合 物（I )中所定義； 及任意地形成其藥學上可接受之鹽。 8.如申請專利範圍第6項之製備如下式（1 > $ $ $ -16- 1327141
R!和R2分別爲 氫，或 G·6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cu烷氧羰基、苯基、或（Cm烷氧羰基）-C|_6院基所取 代’或Ri和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲未飽和之任意經Ci-6院基或經基所取代的單環，其可 另外含有選自0或N之雜原子，或 具1個雙鍵之C2-7烯基，或 苯基或萘基，可任意地經一或多個C1_6烷氧基 、二氣- C!·6院氧基、C!-6院氧鑛基、C丨-6院釀基、芳基、 G.6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 環_己基或金剛烷基，或 苯甲醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2 ’ 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類’ -17- 1327141 該方法包含： a )於式（II )所示之（硫）胺甲醯氯： Ri
人 CI r2 (Μ) (其中Ri、R2和X係如上述式（I)中所定義）與式（ φ III)所示之胺或其衍生物：
(其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵，
b)在式（IV)所示之異（硫）氰酸酯： Ri——N=C=X (IV) (其中R,和X係上式（I )中所定義）與式（III )所示 之胺或其衍生物：
(III) -18- 1327141 (其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵， 或 c )在原處將式（III )所示之胺轉換成異（硫）氰酸酯衍 生物及令後者與式（V)所示之胺或其衍生物反應： I r2 (V)
(其中R!和R2係上式（I )中所定義）， 及 將方法a)至c)中之任一方法所得之一種式（丨）之 化合物（其中R!、R2、X和η係如化合物（I )中所定義 )轉換不同的式（I)化合物（其中和η係如 化合物（I )中所定義）；
適當的話，利用習知的方法，分離出式（I)所示之 化合物之鏡像異構物及/或非鏡像異構物及/或順式-及/或 反式-異構物，或中間物，其中R,、R2、X和η係如化合 物（I)中所定義； 及任意地形成其藥學上可接受之鹽。 9.如申請專利範圍第6項之製備如下式（I)所示之 化合物之方法： -19- 1327141
R!和R2分別爲 氫，或 C!·6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經Ci 6院氧 羰基或苯基所取代’或Ri和R2可一起形成任意經Ci 6^^ 基或羥基所取代的吡咯烷環、哌嗪環、哌啶環或嗎啉環； 烯丙基； 苯基’可任意地經一或多個Cl-6烷氧基、氰基 或<^.6烷醯基所取代： 環己基； X爲氧或硫原子， π爲1， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 該方法包含： a)於式（Π)所示之（硫）胺甲醯氯： -20- 1327141
Cl
ci 醯胺鍵 (其中n係如上述式（I )中所定義）間形成 或 b )在式（IV )所示之異（硫）氰酸酯： R·)—N=C=X (IV) (其中R,和X係上式（I )中所定義）與式（III )所示 之胺或其衍生物：
ci ci (III) (其中η係如上述式（I )中所定義）間形成一醯胺鍵， 或 c)在原處將式（III)所示之胺轉換成異（硫）氰酸酯衍 -21 - 1327141 生物及令後者與式（V)所示之胺或其衍生物反應： R1 N——R Η (V) (其中R,和R2係上式（I )中所定義）， 及 將方法a)至c)中之任一方法所得之一種式（I)之 化合物（其中R】、R2、X和η係如化合物（I )中所定義 )轉換不同的式（I )化合物（其中Ri、R2、X和η係如 化合物（I )中所定義）； 適當的話，利用習知的方法，分離出式（I )所示之 化合物之鏡像異構物及/或非鏡像異構物及/或順式-及/或 反式-異構物，或中間物，其中R!、R2、X和η係如化合 物（I )中所定義； 及任意地形成其藥學上可接受之鹽。 10. —種如下式（III)所示之胺：
CI 其中： η是2， 及/或其經保護之形式及/或其幾何異構物及/或立體異構物 -22- 1327141 及/或非鏡像異構物及/或藥學上可接受之_類^ 11· ~種藥學組成物，其包含如下式 ^ 式（1 )所示之化 合物：
Ri和R2分別爲選自下列之取代基： 氫、 任意地經取代之具有直鏈或支鏈的c,_6烷基、 具有1-3個雙鍵之C2-7烯基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的C3_15環烷基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基，或 R!和R2可與相鄰的氮原子一起形成含有其他選自〇、N 或S之雜原子之單環或雙環的雜環； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 及生理上可接受之載體。 12.如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其包含 -23- 1327141
其中： Ri和r2分別爲 氫，或 Ci-6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Ci-6烷氧羰基、芳基、或（<^6烷氧羰基）-Cu烷基所取 代，或心和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環，其可另外含 有選自〇、N或S之雜原子，或 具1至3個雙鍵之C2.7烯基，或 單環-、雙環-或三環芳基，可任意地經一或多個 Cu烷氧基、三氟-(^-6烷氧基、C!-6烷氧羰基、c!_6烷醯 基、芳基、（^_6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 任意取代的單環-、雙環-或三環的c3.15環烷基 ，或 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 -24- 1327141 /或藥學上可接受之鹽類， 及生理上可接受之載體。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其包含
R!和R2分別爲 氫，或 (^-6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Ci-6院氧鑛基、苯基、或（Ci-6院氧幾基）-Ci-6院基所取 代，或1^和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲未飽和之任意經C!.6烷基或羥基所取代的單環，其可 另外含有選自〇或N之雜原子，或 具1個雙鍵之C2_7烯基，或 苯基或萘基，可任意地經一或多個Cl.6院氧基 、三氟- C,·6烷氧基、C,·6烷氧羰基、Cm烷醯基、芳基、 C!-6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 環己基或金剛烷基，或 苯甲醯基； X爲氧或硫原子； -25- 1327141 η爲整數1至2 ’ 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 及生理上可接受之載體。 14.如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其包含 如下式（I )所示之化合物：
(I) 其中’· R!和R2分別爲 氫，或 烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經—或多個 0 Cu烷氧羰基或苯基所取代，或1^和、可—起形成任意 經C ! 4烷基或羥基所取代的吡咯烷環、哌嗪環、哌啶環 或嗎啉環； 烯丙基； 苯基’可任意地經一或多個Cu6烷氧基、氰基 或Ch6烷醯基所取代； 環己基； X爲氧或硫原子； -26- 1327141 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類， 及生理上可接受之載體。 1 5. —種如下式（I )所示之化合物之用於製造供治 療及/或預防需要調節多巴胺受體之病症的藥物之用途：
(I)
其中 R!和R2分別爲選自下列之取代基： 氫、 任意地經取代之具有直鏈或支鏈的c,-6烷基、 具有1-3個雙鍵之C2-7烯基、
任意地經取代之單環 '雙環或三環的芳基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的C3_15環烷基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基，或 1^和R2可與相鄰的氮原子一起形成含有其他選自〇、n 或S之雜原子之單環或雙環的雜環； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 -27- 1327141 1 6.如申請專利範圍第1 5項之如下式（I )所示之化 合物之用於製造供治療及/或預防需要調節多巴胺受體之 病症的藥物之用途，
氫，或 Ci-6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cm烷氧羰基、芳基、或（Cm烷氧羰基）-Cu烷基所取 代，或1和R2可與相鄰的氮原子—起形成雜環，而其可 爲飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環，其可另外含 φ 有選自〇、N或S之雜原子，或 具1至3個雙鍵之c2_7烯基，或 單環-、雙環-或三環芳基，可任意地經一或多個 C,.6烷氧基、三氟-Cu烷氧基、Cl.6烷氧羰基、Cu烷醯 基、芳基、¢:,-6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 任意取代的單環-、雙環-或三環的C3_15環烷基 ，或 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基； X爲氧或硫原子； -28- 1327141 η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 1 7.如申請專利範圍第1 5項之如下式（I)所示之化 合物之用於製造供治療及/或預防需要調節多巴胺受體之 病症的藥物之用途，
r2 η ⑴ 其中： L和R2分別爲 氫，或
Cl-6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cl·6院氧鑛基、苯基、或（C!.6院氧類基）-Ci.6院基所取 代，或Ri和R·2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲未飽和之任意經C!·6烷基或羥基所取代的單環，其可 另外含有選自〇或N之雜原子，或 具1個雙鍵之c2.7烯基，或 苯基或萘基，可任意地經一或多個（：，.6烷氧基 、三氟-C!-6烷氧基、C^6烷氧羰基、Cm烷醯基、芳基、 Ci-6院硫基、鹵素或氨基所取代，或 環己基或金剛烷基，或 -29- 1327141 苯甲醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類β 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之如下式（I )所示之化 合物之用於製造供治療及/或預防需要調節多巴胺受體之 病症的藥物之用途， 中 其 NIR R1
ΝΙΗ V)/
R!和R2分別爲 氫，或 Cl-6院基’爲直鏈或支鏈，可任意地經ci6垸氧 幾基或本基所取代’或Ri和R2可一起形成任意經 基或經基所取代的吼略院環、呢嗪環、呢卩定環或嗎琳環； 烯丙基； 苯基’可任意地經一或多個C,-6烷氧基、氰基 或C , · 6院醯基所取代； 環己基； X爲氧或硫原子； -30- 1327141
及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 19.如申請專利範圍第I5項之用途，其中該多巴胺 受體係爲多巴胺D3及/或D2受體。 2 0. —種用於治療及/或預防需要調節多巴胺受體之 病症之醫藥組成物，其包含有效量之如下式（I)所示之 化合物：
其中 L和r2分別爲選自下列之取代基：
氫、 任意地經取代之具有直鏈或支鏈的Ci-6烷基、 具有1-3個雙鍵之c2-7烯基' 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的c3_15環烷基、 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基，或 1和R2可與相鄰的氮原子一起形成含有其他選自0、N 或S之雜原子之單環或雙環的雜環： x爲氧或硫原子； -31 - 1327141 η爲整數1至2 ’ 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 21.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 有效量之如下式（I )所示之化合物：
和R2分別爲 氫，或 Cb6烷基，爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Ci-6烷氧羰基、芳基、或（Ci.6烷氧羰基）-Cu烷基所取 φ 代’或1^和112可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲飽和或未飽和之任意經取代的單環或雙環，其可另外含 有選自0、N或s之雜原子，或 具1至3個雙鍵之C2_7烯基，或 單環_、雙環-或三環芳基，可任意地經一或多個 Cm院氧基、三氟_Cl6烷氧基、Cl6烷氧羰基、Ci6烷醯 基、芳基、烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 任意取代的單環-、雙環-或三環的C3.15環烷基 ，或 -32- 1327141 任意地經取代之單環、雙環或三環的芳醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 2 2.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 有效量之如下式（I)所示之化合物：
C〗·6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經一或多個 Cm院氧碳基 '苯基、或（Cm院氧羰基）-c^.6烷基所取 代’或Ri和R2可與相鄰的氮原子一起形成雜環，而其可 爲未飽和之任意經C!-6烷基或羥基所取代的單環，其可 另外含有選自〇或N之雜原子，或 具1個雙鍵之C2-7燃基，或 苯基或萘基’可任意地經一或多個Cij垸氧基 、二氟- Cl- 6院氧基、Ci-6院氧羯基、C卜6院醯基、芳基、 Q.6烷硫基、鹵素或氰基所取代，或 -33- 1327141 環己基或金剛烷基，或 苯甲醯基； X爲氧或硫原子； η爲整數1至2， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 23.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含
R!和R2分別爲 氫，或 C!-6烷基’爲直鏈或支鏈，可任意地經Cl6垸氧 羰基或苯基所取代’或Rl和R2可—起形成任意經Ci 6院 基或經基所取代的D比略院環、哌嗪環、_ u定環或嗎琳環； 烯丙基： 本基’可任意地經一或多個Ci.6院氧基、氰基 或c i.6院醯基所取代； 環己基； X爲氧或硫原子； -34- 1327141 η爲1， 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非鏡像異構物及 /或藥學上可接受之鹽類。 2 4.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該 多巴胺受體係爲多巴胺D3及/或D2受體。
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