CN1829703B - 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基-环己烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的优选式(I)配体的D3和D2多巴胺受体亚型其中R1和R2独立地代表选自氢、烷基、链烯基、芳基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；X代表氧或硫原子；n是1到2的整数，和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的优选式(I)配体的D3和D2多巴胺受体亚型和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途。
现有技术的描述
环己烷衍生物描述在专利申请WO99/67206中，用于疼痛的治疗。
以上出版物中提及的化合物没有被公开、甚至没有被暗示对多巴胺D3和/或D2受体有活性。
发明概述
令人惊奇地发现，与已知的上述结构类似的化合物大不相同，本发明的新的式(I)衍生物对多巴胺D3受体具有高度或者极高的亲和力，对多巴胺D2受体具有中度到高度亲和力，而且D3亲和力总是同时比D2 亲和力高5到200倍。另外，该化合物对其它受体例如α-受体甚至具有较高的选择性。当调节D3和D2受体的有益效果要同时出现而不出现各个受体作用的已知缺点时，上述特殊比例所带来的双重(即D3和D2)受体功能拮抗作用是特别重要的。
具有式(I)结构的这种类型的新分子在本申请中将进一步被称作“具有D3优选性的D3/D2配体”。
本发明涉及具有(硫代)氨基甲酰基侧链的新的式(I)环己烷衍生物：
其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、芳基、链烯基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，还涉及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病症中的用途，例如精神病(如精神分裂症、情感分裂性精神障碍等)，药物(如酒精、可卡因和尼古丁、类鸦片等)滥用，伴随有认知缺损的精神分裂症，轻度到中度认知缺陷，痴呆，伴随有痴呆的精神病状况，进食障碍(如神经性贪食症等)，注意力缺陷疾病，儿童多动症，精神病性抑郁症，躁狂症，妄想狂样和妄想类障碍，运动障碍(如帕金森病、精神抑制引起的帕金森综合征、迟发性运动障碍)，焦虑，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击，孤独症。
发明详述
本发明涉及具有(硫代)氨基甲酰基侧链的新的式(I)环己烷衍生物：
其中
R1和R2独立地代表选自氢、烷基、链烯基、芳基、环烷基、芳酰基的取代基，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
当R1和/或R2代表烷基时，烷基部分可以是包含1到6个碳原子的直链或支链，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、芳基，优选苯基或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代。
R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，它可以是饱和或不饱和的任选取代的单环或双环，它还可含选自O、N或S的杂原子。杂环基团优选是吡咯烷基、哌嗪、哌啶或吗啉环。
当R1和/或R2代表链烯基时，链烯基部分可含2到7个碳原子和1到3个双键。
当R1和/或R2代表芳基时，芳基部分可选自任选取代的单-、二-或三环芳基，例如苯基、萘基、芴酮基或蒽醌基，优选苯基或萘基。芳基部分可被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代。芳基如上定义。
当R1和/或R2代表环烷基时，环烷基部分可选自任选任选取代的单-、二-或三环环烷基，例如环己基或金刚烷基。
当R1和/或R2代表芳酰基时，这里的芳基部分如上定义，优选苯 基。
本发明还涉及式(I)化合物和酸形成的盐。
有机酸和无机酸都可用于形成酸加成盐。合适的无机酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。典型的单价有机酸可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和各种丁酸、戊酸和癸酸。典型的二价有机酸可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用其它有机酸，例如羟酸如柠檬酸、酒石酸，或者芳香羧酸如苯甲酸或水杨酸，以及脂肪族或芳香族的磺酸如甲磺酸、naphtalenesulfonic acid和对甲苯磺酸。特别有用的一组酸加成盐是其中酸组分本身是生理学可接受的，并且在施用剂量下没有治疗作用或者对活性成分的效果没有不利影响的那些盐。这些酸加成盐是药学可接受的酸加成盐。不属于药学可接受的酸加成盐之所以用于本发明的原因在于，在某些情况下，它们可以有利于所需要的化合物的纯化和分离。
式(I)化合物的溶剂化物和/或水合物也包括在本发明的范围之内。
就环己烷环的构型而言，式(I)化合物存在顺式和反式异构体。这些异构体及其混合物同样在本发明的范围之内。本发明化合物优选是反式构型。
当化合物包含C2-7链烯基时，某些式(I)化合物可以存在顺式和/或反式异构体。这些异构体同样在本发明的范围之内，包括所有的这些异构体及其混合物。
某些式(I)化合物也可以作为立体异构体和非对映异构体存在。这些异构体及其混合物同样在本发明的范围之内。
由于本发明还涉及式(I)化合物与酸形成的盐，特别是与药学可接受的酸形成的盐，即使没有单独指明，式(I)化合物的含义也应理解为游离碱或盐。
本发明优选的化合物是那些式(I)化合物，其中
R1和R2独立地代表
氢，或
直链或支链C1-6烷基，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，它可以是饱和或不饱和的任选取代的单环或双环，它还可含选自O、N或S的杂原子，或
含1到3个双键的C2-7链烯基，或
单-、二-或三环芳基，任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代，或
任选取代的单-、二-或三环环烷基，或
芳酰基；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明特别优选的化合物是那些式(I)化合物，其中
R1和R2独立地代表
氢，或
直链或支链C1-6烷基，任选被一个或多个C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可与相邻氮原子形成杂环，它可以是饱和的任选被C1-6烷基或羟基取代的单环，它还可含选自O或N的其它杂原子，或
含1个双键的C2-7链烯基，或
任选被一个或多个C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基取代的苯基或萘基，或
环己基或金刚烷基，或
苯甲酰基；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明最显著的化合物是那些式(I)化合物，其中
R1和R2独立地代表
氢，或
直链或支链C1-6烷基，任选被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2与相邻氮原子形成任选被C1-6烷基或羟基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或吗啉环；
烯丙基；
任选被一个或多个C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷酰基取代的苯基；
环己基；
X代表氧或硫；
n是1，
和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明也涉及含式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的其它主题是含式(I)化合物的药剂的药物制备，以及用这些化合物治疗和/或预防的方法，这意味着对待治疗的哺乳动物(包括人)施用有效量的本发明式(I)化合物本身或者含它的药剂。
本发明还提供通过在式(II)(硫代)氨基甲酰氯：
其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺：
其中，n的含义如上述式(I)中所描述，或其衍生物之间形成酰胺键来制备式(I)化合物的方法(方法A)。
酰胺键的形成可用已知方法进行，优选将适当的胺(III)或其盐混悬或溶解在适当的溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯化烃或烃)中，在碱(如三乙胺)的存在下使它与适当的(硫代)氨基甲酰氯(II)反应。反应可以有利地在-10℃至60℃下进行。反应之后进行薄层色谱。必需的反应时间是大约6-60h。可以用各种已知方法进行反应混合物的后处理。产物可以通过例如结晶或柱色谱纯化。
制备式(I)化合物的其它方法(方法B)是通过在式(IV)异(硫代)氰酸酯：
R1-N＝C＝X
(IV)
其中，R1和X的含义如上述式(I)中所描述，和式(III)胺：
其中，n的含义如上述式(I)中所描述，或其衍生物之间形成酰胺键来制备。
酰胺键的形成可用已知方法进行，优选将适当的胺(III)或其盐混悬或溶解在适当的溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯化烃或烃)中，如果需要的话，在碱(如三乙胺)的存在下，使它与适当的异(硫代)氰酸酯(IV)反应。反应可以有利地在5℃-50℃下进行。反应之后进行薄层色谱。必需的反应时间是大约6-10h。可以用各种已知方法进行反应混合物的后处理。产物可以通过例如结晶或柱色谱纯化。
方法B也可以用自动并行合成法来进行。
制备式(I)化合物的其它方法(方法C)是将式(III)胺原地转化成异(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者与式(V)胺：
其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反应。
上述反应可用已知方法进行。可在非质子溶剂(如四氢呋喃、氯化烃)中使用适当的(硫代)碳酸衍生物(如光气、三光气、硫光气)，在碱(如三乙胺)的存在下，有利地在-5℃到室温条件下，将胺(III)原地转化成异(硫代)氰酸酯衍生物。在如此得到的溶液或混悬液中加入适当的式(V)胺的碱或它与有机酸或无机酸形成的盐，其中，R1和R2如上所述。必需的反应时间是2-24小时。可以用各种已知方法进行反应混合物的后处理。产物可以通过例如结晶或柱色谱纯化。
所得到的式(I)(硫)脲可以和酸反应，转化成它的盐，和/或将得到的酸加成盐用碱处理，使式(I)(硫)脲解放出来，和/或可以分离顺式和/或反式异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体，和/或可以转化成它的水合物和/或溶剂化物。
式(II)(硫代)氨基甲酰氯和式(IV)异(硫代)氰酸酯和式(V)胺，其中，R1、R2和X如上所述，是可商购的，或者可以用各种已知方法合成。
式(III)胺(其中n＝1)的合成描述在例如WO 03/029233或 Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；7；18；1997；2403-2408中。
式(III)胺(其中n＝2)是新化合物，也包括在本发明的范围之内。
新的式(III)胺(其中n＝2)用上述已知的常规方法合成。
式(I)化合物也可以用自动并行合成法来制备。
式(I)或式(III)化合物或后者的经保护的衍生物的顺式和反式异构体的分离用常规方法来进行，例如色谱法和/或结晶法，或者可以从纯的顺式或反式前体制备式(I)的顺式和反式异构体。
与已知的抗精神病药大不相同，已经发现本发明的式(I)化合物对多巴胺D3受体表现出了高度亲和力，对D2受体有较低的活性，对肾上腺素能α-1受体有低得多的亲和力，很有希望用于治疗和/或预防其中多巴胺D3和/或D2受体参与疾病病理学从而需要它们调节的疾病状况。
数种神经精神病学和神经变性疾病，例如精神分裂症、药物滥用和帕金森病的病理学中都分别有多巴胺能神经递质系统的功能障碍。多巴胺的作用是经由至少五种不同的属于D1-(D1，D5)或D2-(D2，D3，D4)家族的多巴胺受体来介导的。D3受体已经在大脑多巴胺能系统中显示出了特征分布。也就是在某些边缘结构例如伏核和海马回嗅觉小岛中发现了高密度。因此，D3受体的优先靶向作用可能成为多巴胺能功能的较大程度的选择性调节从而在数种异常情况例如精神分裂症、情绪或认知功能障碍和成瘾(Sokoloff，P.等人：Nature，1990，347，146；Schwartz，J.C.等人：Clin.Neuropharmacol.1993，16，295；Levant，B.：Pharmacol.Rev.1997，49，231)、成瘾(Pilla，C.等人：Nature 1999，400，371)和帕金森病(Levant，B.等人：CNSDrugs 1999，12，391)或疼痛(Levant，B.等人：Neurosci.Lett.2001， 303，9)中成功的治疗介入的有希望的方法。
多巴胺D2受体广泛分布在大脑中，已知参与众多生理功能和病理状况。D2拮抗剂广泛用作例如抗精神病药物。然而，也公知D2受体的大量拮抗作用导致了不期望的副作用，例如锥体束外运动症状、精神运动镇静作用或认识障碍。这些副作用严重制约了D2拮抗剂化合物的 治疗利用(Wong A.H.C.等人：Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269)。
本发明提供了新的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物，其对多巴胺D3受体具有高度(低于10nM)或极高(低于1nM)的亲和力，同时对D2受体具有中度(50-200nM)到高度(1-10nM)亲和力，而且D3亲和力总是同时比D2亲和力高5到200倍。
本发明的其它方面提供了治疗需要选择性调节多巴胺D3和/或D2 受体的疾病的方法，例如精神病(如精神分裂症、情感分裂性精神障碍等)，伴随有认知缺损的精神分裂症，轻度到中度认知缺陷，痴呆，伴随有痴呆的精神病状况，精神病性抑郁症，躁狂症，妄想狂样和妄想类障碍，运动障碍(如帕金森病、精神抑制引起的帕金森综合征、迟发性运动障碍)，进食障碍(如神经性贪食症)，注意力缺陷疾病，儿童多动症，抑郁，焦虑，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，攻击，孤独症和药物滥用，该方法包括给予需要该项治疗的患者有效量的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明还提供了式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物在制备治疗需要调节多巴胺受体尤其是多巴胺D3和/或D2受体的病症的药物中的用途。
本发明的具有D3优选性的D3/D2拮抗剂的优选用途是治疗精神分裂症，情感分裂性精神障碍，伴随有认知缺损的精神分裂症，轻度到中度认知缺陷，痴呆，伴随有痴呆的精神病状况，精神病性抑郁症，躁狂症，妄想狂样和妄想类障碍，运动障碍例如帕金森病、精神抑制引起的帕金森综合征，抑郁，焦虑，药物滥用(例如可卡因滥用)。
上述两种受体-作用的特殊结合允许同时表现出D3拮抗作用(例如认知增强效果、锥体束外运动症状的抑制、对药物滥用的抑制作用)和D2拮抗作用(例如抗精神病效果)的有益作用。
此外，该相同的结合令人惊奇地导致D2拮抗作用(例如锥体外系症状、精神运动镇静作用、认识障碍)的不利特征的抵偿。
当用作药物时，本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物通常是作为标准药物组合物给药。因此本发明的另一方面提供了药物组合物，含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物以及生理学可接受的载体。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可通过任何便利的方法给药，例如通过口服、胃肠外、口腔、舌下、鼻腔、直肠或透皮给药，药物组合物相应地适用。
当口服给药有活性时，本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物可以被制成液体或固体，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊以及锭剂。
本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的液体制剂通常包括式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物在适当的液体载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或者非水性溶剂如聚乙二醇或油中的混悬剂或溶液。制剂也可包含助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
固体片剂形式的组合物可以使用任何适当的常规用于制备固体制剂的药学载体来制备。这些载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素等。
固体胶囊形式的组合物可以使用常规的包囊方法来制备。例如，可以使用标准载体来制备包含活性成分的小药丸，然后将其填装入硬明胶胶囊中；择一地，可以使用任何适当的药学载体，例如水性树胶、 纤维素、硅酸盐或油来制备分散剂或混悬剂，然后将分散剂或混悬剂填装入软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物包括本发明的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在无菌水性载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬剂。择一地，溶液可以是冻干的，然后在即将给药以前可以用适当的溶剂重构。
用于鼻腔粘膜给药的含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物可便利地制成气雾剂、滴剂、凝胶和散剂。本发明的气雾剂制剂通常包含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物在生理学可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精制混悬剂，通常制成无菌形式的单剂量或多剂量，装在密封容器中，容器可以采取药筒的形式，或用雾化装置再填装使用。择一地，密封容器可以是单一的分散装置，例如单剂量鼻腔吸入器或装有计量阀的气雾剂调剂器，一旦容器内容物已经耗尽，就要将该装置弃置。当剂型包含气雾剂分散器时，它还包含抛射剂，抛射剂可以是压缩气体如压缩空气，或有机抛射剂如氯氟烃。气雾剂剂型也可以采取泵-喷雾器的形式。含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的适用于口腔或舌下给药的本发明组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中，活性成分与载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油等一起进行制剂。
用于直肠给药的含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物便利地是含常规栓剂基质例如可可脂的栓剂的形式。
用于透皮给药的含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
含式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物的本发明组合物优选是单位剂量的形式，例如片剂、胶囊或安瓿。
本发明用于口服给药的每个剂量单位优选包含按游离碱计算1-250mg的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明用于胃肠外给药的每个剂量单位优选包含按游离碱计算0.1-2mg的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物。
本发明生理学可接受的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物通常可以按每日剂量疗法给药(对于成人患者)，例如1mg-500mg、优选10mg-400mg、例如10mg-250mg的口服剂量，或者0.1mg-100mg、优选0.1mg-50mg、例如1-25mg的静脉内、皮下或肌内剂量，上述剂量指的是按游离碱计算的式(I)化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或生理学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂化物。本发明化合物可以每日给药1到4次。本发明化合物可以适当地给药以持续治疗一段时间，例如一周或更长时间。
生物学试验方法
受体结合测定
1.D3受体结合
根据供应商的说明(Packard BioScience，BioSignal Packard Inc. Cat.No.6110139，Technical Data Sheet)，使用[3H]-螺哌隆(0.85nM)作为配体，用氟哌啶醇(10μM)测定非特异性结合，在大鼠重组D3受体(在Sf9细胞中表达)上进行结合测定。
2.D2受体结合
根据Creese等人(European Journal of Pharmacology 60：55-66，1979)的描述，使用[3H]-螺哌隆(0.6nM)作为配体，在大鼠大脑纹状体膜标本上进行D2受体结合测定。在1μM(+)-布他拉莫的存在下测定非特异性结合。
3.α-1受体结合
根据Greengrass和Bremmer描述的方法(European Journal ofPharmacology 55：323-326，1979)，使用[3H]-prasosin(0.5nM)作为配体，在大鼠大脑皮质膜标本上进行α-1受体结合研究。在10μM酚妥拉明的存在下测定非特异性结合。
所选择的本发明化合物的D3和D2以及α-1受体结合数据列于下表中。
| 化合物 | D3 IC-50(nM) | D2 IC-50(nM) | α-1 IC-50(nM) |
| 1 | +++ | ++ | ＞200 |
| 2 | ++++ | + | ＞200 |
| 4 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 5 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 6 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 7 | +++ | ++ | ＞200 |
| 8 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 9 | ++++ | +++ | ＞200 |
| 11 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 12 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 15 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 20 | +++ | ++ | ＞200 |
| 22 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 23 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 24 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 29 | +++ | ++ | ＞200 |
| 33 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 35 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 36 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 38 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 39 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 40 | ++++ | + | ＞200 |
| 41 | ++++ | + | ＞200 |
| 42 | ++++ | ++ | ＞200 |
| 氟哌啶醇 | + | ++ | +++ |
| 阿立哌唑 | +++ | +++ | ＞200 |
| 利培酮 | ++ | ++ | +++ |
| 奥氮平 | + | + | ++ |
+：IC-50介于50-200nM之间
++：IC-50介于10-50nM之间
+++：IC-50介于1-10nM之间
++++：IC-50小于1nM
＞200：IC-50大于200nM
第一代抗精神病药(如氯丙嗪和氟哌啶醇)的最显著的副作用是锥体束外症状，例如假帕金森综合征和迟发性运动障碍以及直立性低血压。前两个症状是大范围阻断基底神经节中的D2受体的结果，而后一个症状是α-1受体拮抗作用的结果。
上表中的化合物是D3受体的高效力或极高效力的配体(IC-50值分别低于1nM或介于1-10nM之间)，是D2受体的中等效力到高效力的配体，对D2受体显示出5-200倍的选择性(选择性：D2的IC-50除以D3的IC-50)。然而，这种特定比例的高度或极高D3亲和力与中度到高度D2亲和力的配对使得保持了D2拮抗剂的有益作用(如抗精神病)，而同时阻止(通过D3拮抗作用)了大量D2受体阻断后的不利后果的出现，例如锥体外系症状或认识障碍。因此预期，在本发明化合物的治疗应用过程中将不出现与D2受体有关的不良作用，或该作用将被极大地削弱。另外，该化合物对肾上腺素能α-1受体具有极低的或者实际上没有亲和力(各化合物的IC-50大于200nM)，从而具有极高的D3/α-1 选择性(从数百倍到数千倍)。从化合物对肾上腺素能α-1受体极低的或者没有亲和力可以预期不会出现心血管副作用(如直立性低血压)。
通过下列非限制性实施例进一步阐明本发明。
所有中间体和终产物的结构都用IR、NMR和MS光谱阐明。
实施例1
1-(2，3-二氯苯基)-[1，4]二氮杂(原料)
将2.25g(10mmol)1-溴-2，3-二氯-苯溶于无水甲苯(50ml)中，加入2.3(11mmol)[1，4]二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯，接着加入0.2g BINAP(2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(binaphtyl))、85mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1.2g(12mmol)叔丁氧基钠(sodium-tert-butoxyde)。使反应混合物回流八小时并过滤。用水洗涤有机层，干燥，并真空蒸发。色谱法纯化剩余物，在10℃下用20ml被气态氢氯酸饱和的乙酸乙酯去保护，过滤沉淀得到2.1g标题化合物的盐酸盐(产率：75％)，182-3℃熔化。
实施例2
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氢-[1，4]二氮杂 -1-基]-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体)
将0.7g(2.5mmol)1-(2，3-二氯苯基)-[1，4]二氮杂
盐酸盐和0.6g(2.5mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]环己基}-乙醛溶于二氯乙烷(35ml)中，加入0.35ml(2.5mmol)三乙胺，然后逐步加入0.79g(3.7mmol)三乙酸基氢硼化钠，室温搅拌反应混合物20小时，然后加入20％碳酸钾的水溶液(20ml)。分离有机层，干燥，真空蒸发至干燥。沉淀物用乙腈重结晶，得到标题化合物1.0g(产率：85.8％)，m.p.：95-8℃。
实施例3
反式-4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氢-[1，4]二氮杂-1-基]-乙基]-环己胺(中间体)
在10℃下用15ml被气态氢氯酸饱和的乙酸乙酯使0.93g(2.1mmol)反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氢-[1，4]二氮杂 -1-基]-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯去保护，4小时后过滤沉淀物，得到0.91g标题化合物的二盐酸盐(产率：98％)，260-6℃熔化。
方法A
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-3，3-二甲基-脲(化合物1)
将1.39g(3mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺三盐酸盐混悬在二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，接着加入0.30ml(3.3mmol)N，N-二甲基氨基甲酰氯。室温搅拌反应混合物48小时，过滤。用水洗涤滤液(2×20ml)，干燥，真空蒸发。用甲醇重结晶，得到标题化合物(0.83g，65％)，212-4℃熔化。
方法B
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲(化合物2)
将0.56g(1.2mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺溶于无水二氯甲烷(20ml)中，加入异氰酸乙酯(0.1ml，1.3mmol)，室温搅拌反应混合物4小时。真空去除溶剂。用水搅拌剩余物，过滤沉淀物，得到标题化合物(0.33g，65％)。熔点：235-8℃。
方法C
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲(化合物1)
将0.56g(1.2mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基-胺三盐酸盐混悬在无水二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(0.77ml，6mmol)，滴入溶于二氯甲烷的0.13g(0.44mmol)三光气。室温搅拌1小时后，加入盐酸二甲胺(0.49g，6mmol)，接着加入三乙胺(0.84ml，6mmol)，持续搅拌20小时。过滤混合物，用水洗涤滤液，干燥，真空蒸发。用甲醇重结晶产物，得到标题化合物(0.27g，52％)。熔点：212-4℃。
应用以上的一种方法制备下列化合物：
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-甲基-脲(化合物3)，熔点：210-4℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-丙基-脲(化合物4)，熔点：218-20℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-异丙基-脲(化合物5)，熔点：227-30℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂
-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲(化合物6)，熔点：115-8℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂
-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲(化合物7)，熔点：168-72℃；
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(carboxamide)(化合物8)，熔点：201-3℃
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂-1-基]-乙基]-环己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(化合物9)；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二乙基-脲(化合物10)，熔点：171-3℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己 基}-3-乙基-3-甲基-脲(化合物11)，熔点：195-8℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-甲基-3-丙基-脲(化合物12)，熔点：137-9℃；
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-脲(化合物13)，熔点：215-7℃；
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-哌嗪-1-甲酰胺(化合物14)，熔点：293-6℃；
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺(化合物15)，熔点：166-8℃；
反式-N-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺(化合物16)，熔点：201-3℃；
反式-N-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-哌啶-1-甲酰胺(化合物17)，熔点：188-90℃；
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺(化合物18)，熔点：178-80℃。
自动并行合成法(一般方法)
将0.1mmol反式-4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己胺溶于1ml二氯甲烷，加入0.1mmol适当的异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物。剧烈振荡混合物12小时。真空蒸发溶剂。向剩余的固体加入1ml正己烷，剧烈振荡混合物20分钟。从固体残渣滗析溶剂，真空干燥固体。
应用以上方法制备下列化合物：
| 化合物 | 分子量 | k′ | 纯度(HPLC面积％) | Iupac |
| 19 | 505,49 | 5,768 | 99,4 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲 |
| 20 | 505,49 | 5,807 | 95,59 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲 |
| 21 | 439,43 | 4,816 | 96,25 | 反式-1-烯丙基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 22 | 535,52 | 5,901 | 99,52 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲 |
| 23 | 519,52 | 6,092 | 98,37 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(2-乙氧基-苯基)-脲 |
| 24 | 455,48 | 6,123 | 95,02 | 反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 25 | 559,46 | 6,619 | 94,62 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲 |
| 26 | 533,59 | 6,324 | 99,43 | 反式-1-金刚烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯- 苯-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 27 | 521,56 | 5,976 | 88,03 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲基硫烷基 (methylsulfanyl)-苯基)-脲 |
| 28 | 551,56 | 6,441 | 85,42 | 反式-1-二苯基-2-基-3-(4-(2-[4-(2，3-二氯- 苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 29 | 513,51 | 5,354 | 99,3 | 反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙基}-环己基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯 |
| 30 | 533,50 | 6,161 | 96,32 | 反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪 -1-基]-乙基}-环己基)-脲基]-苯甲酸甲酯 |
| 31 | 500,48 | 5,704 | 93,41 | 反式-1-(3-氰基-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，3-二 氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 32 | 565,55 | 5,694 | 93,74 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}环己基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 脲 |
| 33 | 481,51 | 5,591 | 99 | 反式-1-环己基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 34 | 441,45 | 5,121 | 96,93 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪1- 基]-乙基}-环己基-3-丙基-脲 |
| 35 | 491,53 | 5,689 | 98,53 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-苯基-硫脲 |
| 36 | 549,65 | 6,852 | 95,94 | 反式-1-金刚烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯- 苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲 |
| 37 | 487,50 | 5,951 | 99 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-乙氧羰基-硫脲 |
| 38 | 471,54 | 5,634 | 97,03 | 反式-1-叔丁基-3-(4-(2-[4-(2，3-二氯-苯基)- |
| 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲 | ||||
| 39 | 505,56 | 5,909 | 99 | 反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲 |
| 40 | 521,56 | 5,77 | 94,24 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲 |
| 41 | 471,54 | 5,786 | 99 | 反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲 |
| 42 | 457,51 | 5,387 | 96,79 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-丙基-硫脲 |
| 43 | 519,54 | 6,459 | 97,68 | 反式-1-苯甲酰基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯 基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲 |
| 44 | 501,52 | 5,382 | 96,17 | 反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-硫脲基]-乙酸乙酯 |
| 45 | 443,49 | 5,007 | 99 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-乙基-硫脲 |
| 46 | 541,59 | 6,401 | 96,26 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-萘(naphthalen)-1-基-硫脲 |
| 47 | 455,48 | 5,143 | 94,98 | 反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 48 | 475,47 | 5,481 | 95,69 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-苯基-脲 |
| 49 | 489,49 | 5,491 | 94,42 | 反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲 |
| 50 | 505,49 | 5,666 | 90,78 | 反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲 |
| 51 | 485,46 | 4,754 | 97,78 | 反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙基}-环己基)-脲基]-乙酸乙酯 |
使用由ChemStation软件控制的HP 1100二元梯度系统进行LC/MS分析。使用HP二极管阵列检测器获取λ＝210nm处的UV谱。在流速0.8ml/min的Discovery C16-Amide，5cm×4.6mm×5μm柱上进行分析色谱实验来进行鉴定(纯度、容量因子)。用装配有电喷射离子化源的HP MSD单个四倍质谱仪进行所有的实验以测定分子量。
[k′＝tR-to/to tR＝保留时间
to＝洗脱液保留时间]
k′＝容量因子
A洗脱液是含0.1％TFA(Sigma，Germany)的水，B洗脱液是含0.1％TFA和5％A洗脱液的95％乙腈(Merck，Germany)。进行梯度洗脱，在 15分钟内从100％A洗脱液渐进到100％B洗脱液。
药物制剂
a)静脉注射剂
式(I)化合物 1-40mg
缓冲液 到pH约7
溶剂/络合剂 加到100ml
b)快速推注注射剂
式(I)化合物 1-40mg
缓冲液 到pH约7
共溶剂 加到5ml
缓冲液：合适的缓冲液包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂：典型地是水，但也可包括环糊精(1-100mg)和共溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
c)片剂
式(I)化合物 1-40mg
稀释剂/填充剂(也可包括环糊精) 50-250mg
粘合剂 5-25mg
崩解剂(也可包括环糊精) 5-50mg
润滑剂 1-5mg
环糊精 1-100mg
稀释剂：例如微晶纤维素、乳糖、淀粉。
粘合剂：例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素。
崩解剂：例如羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮。
润滑剂：例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠。
d)口服混悬剂
式(I)化合物 1-40mg
助悬剂 0.1-10mg
稀释剂 20-60mg
防腐剂 0.01-1.0mg
缓冲液 到pH约5-8
共溶剂 0-40mg
调味剂 0.01-1.0mg
着色剂 0.001-0.1mg
助悬剂：例如黄原胶、微晶纤维素。
稀释剂：例如山梨醇溶液，典型地是水。
防腐剂：例如苯甲酸钠。
缓冲液：例如柠檬酸盐。
共溶剂：例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精。
Claims (10)
1.式(I)化合物：
其中
R1和R2独立地表示选自以下的取代基：氢，未被取代的或被C1-6烷氧基羰基或苯基取代的直链或支链的C1-6烷基，环烷基，烯丙基，未被取代的或被C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基或苯基取代的苯基，苯甲酰基和萘基，或者R1和R2可与相邻的氮原子形成吡咯烷、未被取代的或被C1-6烷基取代的哌嗪、吗啉或未被取代或被羟基取代的哌啶；
X代表氧或硫原子；
n是1到2的整数，
或其几何异构体或盐。
2.权利要求1的化合物，
其中
R1和R2独立地代表
氢，或
直链或支链C1-6烷基，任选被C1-6烷氧羰基取代，金刚烷基，或者R1和R2形成吡咯烷环；
烯丙基，或
任选被一个或多个C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷酰基取代的苯基，或
环己基；或
X代表氧或硫；
n是1，
其几何异构体或盐。
3.选自下列的化合物：
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-甲基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-丙基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-异丙基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂
-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂
-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吡咯烷-1-甲酰胺，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氢[1，4]二氮杂
-1-基]-乙基]-环己基}-吡咯烷-1-甲酰胺，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二乙基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-3-甲基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-甲基-3-丙基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-脲，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-哌嗪-1-甲酰胺，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-吗啉-4-甲酰胺，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-哌啶-1-甲酰胺，
反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-4-羟基-哌啶-1-甲酰胺，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-脲，
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3-乙基-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，
反式-1-烯丙基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(2-乙氧基-苯基)-脲，
反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲，
反式-1-金刚烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲，
反式-1-联苯基-2-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯，
反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲基]-苯甲酸甲酯，
反式-1-(3-氰基-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}环己基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，
反式-1-环己基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-丙基-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-苯基-硫脲，
反式-1-金刚烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-乙氧羰基-硫脲，
反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲，
反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲，
反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-丙基-硫脲，
反式-1-苯甲酰基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲，
反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-硫脲基]-乙酸乙酯，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-乙基-硫脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-萘-1-基-硫脲，
反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-苯基-脲，
反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲，
反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲，
反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基)-脲基]-乙酸乙酯，
或其几何异构体或盐。
4.制备如权利要求1的式(I)化合物，其几何异构体或盐的方法，
该方法包括
a)在式(II)(硫代)氨基甲酰氯：
其中，R1、R2和X如权利要求1中所述；和式(III)胺：
其中，n的含义如权利要求1中所描述，或其衍生物之间形成酰胺键，或者
b)在式(IV)异(硫代)氰酸酯：
R1-N＝C＝X
(IV)
其中，R1和X的含义如权利要求1中所描述，和式(III)胺：
(III)
其中，n的含义如权利要求1中所描述，或其衍生物之间形成酰胺键，或者
c)将式(III)胺原地转化成异(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者与式(V)胺：
其中，R1和R2如权利要求1中所描述，或其衍生物反应，并且
将从任何方法a)到c)得到的一个化合物(I)，其中，R1、R2、X和n如权利要求1所述定义，互变成不同的式(I)化合物，其中，R1、R2、X和n如权利要求1中所述定义；
在适当的情况下通过常规方法分离式(I)化合物的几何异构体，其中，R1、R2、X和n如权利要求1中所述定义；
并且然后任选形成盐。
5.根据权利要求4的制备通式(I)化合物、其几何异构体或盐的方法，
其中所述化合物定义同权利要求2中化合物定义。
6.式(III)胺：
其中，
n是2，
或其经保护的形式或其几何异构体或盐。
7.包含如权利要求1的式(I)化合物、其几何异构体或生理学可接受的盐，和生理学可接受的载体的药物组合物。
8.权利要求7的包含式(I)化合物、其几何异构体或生理学可接受的盐，和生理学可接受的载体的药物组合物，其中取代基定义如权利要求2中的定义。
9.如权利要求1的式(I)化合物、其几何异构体或生理学可接受的盐在制备治疗或预防需要调节多巴胺D3和/或D2受体的病况的药物中的用途。
10.如权利要求9中所述的如权利要求2的式(I)化合物、或其几何异构体或生理学可接受的盐和可药用载体在制备治疗或预防需要调节多巴胺D3和/或D2受体的病况的药物中的用途。
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