KR100870284B1 - Ｄ３/ｄ２ 리셉터 길항물질로서의(티오)카르바모일-시클로헥산 유도체 - Google Patents

Ｄ３/ｄ２ 리셉터 길항물질로서의(티오)카르바모일-시클로헥산 유도체

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에바 아게네 씨송올
자노스 갈람보스
카타린 노그라디
이스트반 바고
이스트반 기엘티안
벨라 키스
이스트반 라즈로브즈키
주디트 라스지
카탈린 사그히
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 D3 및 D2 도파민 리셉터 서브타입 선호 리간드 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 도파민 리셉터의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다:
(I)
식중에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 아로일로부터 선택된 치환기이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
n은 1 내지 2의 정수임.

Description

Ｄ３/Ｄ２ 리셉터 길항물질로서의 (티오)카르바모일-시클로헥산 유도체{(THIO)CARBAMOYL-CYCLOHEXANE DERIVATIVES AS D3/D2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식(I)의 신규한 D3 및 D2 도파민 리셉터 서브타입 선호 리간드 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 도파민 리셉터의 조절을 필요로 하는 상태의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다.
시클로헥산 유도체들은 특허출원 WO 99/67206호에서 통증 치료 요법에 유용한 것으로 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 화합물들은 도파민 D3 및/또는 D2 리셉터에 대한 활성을 갖는 것으로는 기재되거나 암시된 바 없다.
발명의 요약 놀랍게도, 공지되어 상기 언급된 구조적으로 유사한 화합물들과는 대조적으로, 본 발명의 화학식(I)의 신규 유도체들은 항상 D3 친화성이 D2 친화성에 비하여 5 내지 200배 정도 더 높은 조합에서 도파민 D3 리셉터에 대하여 높은 또는 아주 높은 친화성을 갖고 또 도파민 D2 리셉터에 대해서는 중간 내지 높은 친화성을 갖는다. 또한 상기 화합물들은 알파-1 리셉터와 같은 다른 리셉터에 비하여 훨씬 더 높은 선택성을 갖는다. 상기 언급된 특정 비율과 관련된 듀얼(즉, D3 및 D2) 리셉터 작용성 길항작용(functional antagonism)은 각 개별 리셉터 작용의 공지된 단점의 발현없이 D3 및 D2 리셉터의 조절 효과를 동시에 나타낼 수 있게 하기 때문에 특히 중요하다. 화학식(I)의 구조에 속하는 신규 분자들의 유형을 본 출원에서는 "D3 선호성(preference)을 갖는 D3/D2 리간드"로 칭할 것이다. 본 발명은 하기 화학식(I)의 (티오)카르바모일 측쇄를 갖는 신규한 시클로헥산 유도체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 정신병(예컨대 정신분열증, 감정분열성 장애 등), 약물(예컨대 알코올, 코카인 및 니코틴, 아편 등) 남용, 인지 손상 수반 정신분열증, 경증 내지 중간 정도의 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 섭식 장애 (예컨대 신경성 과식증 등), 주의 결핍 장애, 어린이의 활동과다 장애, 정신병성 우울증, 조증(mania), 편집병 및 망상 장애, 이상운동성 장애(예컨대 파킨슨 질병, 신경이완 유도 파킨슨 질병, 지발성 이상운동) 불안, 성기능장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증과 같은 도파민 리셉터의 조절을 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다: 식중에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 아로일로부터 선택된 치환기이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; X는 산소 또는 황 원자를 나타내며; n은 1 내지 2의 정수임. 발명의 상세한 설명 본 발명은 하기 화학식(I)의 (티오)카르바모일 측쇄를 갖는 신규한 시클로헥산 유도체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다: (I)식중에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 아로일로부터 선택된 치환기이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; X는 산소 또는 황 원자를 나타내며; n은 1 내지 2의 정수임. R1 및/또는 R2가 알킬을 나타내면, 알킬 잔기(moiety)는 1 내지 6개 탄소원자를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시카르보닐, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 (C1-6 알콕시카르보닐)-C1-6 알킬 기에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄이다. R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 포화 또는 불포화되고 경우에 따라 치환된 일환식 또는 이환식 고리일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자들을 더 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리이다. R1 및/또는 R2가 알케닐을 나타내면, 알케닐 잔기는 2 내지 7개 탄소원자 및 1 내지 3개 이중 결합을 가질 수 있다. R1 및/또는 R2가 아릴을 나타내면, 아릴 잔기는 페닐, 나프틸, 플루오레노닐 또는 안트라퀴노닐 기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸과 같은 경우에 따라 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴로부터 선택될 수 있다. 아릴 잔기는 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시, 트리플루오로-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알카노일, 아릴, C1-6 알킬티오, 할로겐 또는 시아노에 의해 치환될 수 있다. 아릴은 상기 정의한 바와 같다. R1 및/또는 R2가 시클로알킬을 나타내면, 시클로알킬 잔기는 경우에 따라 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 시클로알킬 기, 예컨대 시클로헥실 또는 아다만틸로부터 선택될 수 있다. R1 및/또는 R2가 아로일을 나타내면, 이때 아릴 잔기는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 페닐이다. 본 발명은 또한 산과 형성된 화학식(I)의 화합물의 염에 관한 것이다. 유기 및 무기 산이 산 부가염의 형성에 사용될 수 있다. 적합한 무기 산은 예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산일 수 있다. 일가 유기 산의 대표예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 및 상이한 부티르산류, 발레르산류 및 카프르산류이다. 이가 유기 산의 대표예는 예컨대 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산 및 숙신산일 수 있다. 히드록시산류와 같은 다른 유기 산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 또는 방향족 카르복시산, 예컨대 벤조산 또는 살리실산 뿐만 아니라 지방족 및 방향족 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 및 p-톨루엔술폰산도 사용될 수 있다. 특히 유용한 산 부가염 군은 산 성분 자체가 생리학적으로 허용되고 투여량에서 치료적 효과를 갖지 않거나 활성성분의 효과에 대하여 바람직하지 않은 영향을 갖지 않는 것이다. 이들 산 부가염은 약학적으로 허용되는 산 부가염이다. 약학적으로 허용되는 산 부가염에 속하지 않는 산 부가염이 본 발명에 속하는 이유는 주어진 경우에서 원하는 화합물의 정제 및 분리에 유용할 수 있기 때문이다. 화학식(I)의 용매화물 및/또는 수화물도 본 발명의 범위에 속한다. 화학식(I)의 화합물은 시클로헥산 고리의 구조에 대하여 시스 및 트랜스 이성질체 형태로 존재한다. 이들 및 이들의 혼합물들도 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게는 트랜스 구조이다. 화합물이 C2-7 알케닐 기를 함유하는 화학식(I)의 특정 화합물은 시스- 및/또는 트랜스-이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들은 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물들을 포함하여 본 발명의 범위에 속한다. 화학식(I)의 특정 화합물은 입체이성질체 및 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이들 및 그의 혼합물들은 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명은 산과 형성된 화학식(I)의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용되는 산과 형성된 염에 관한 것이기 때문에, 화학식(I)의 화합물의 의미는 별도로 언급하지 않더라도 유리 염기 또는 염이다. 본 발명의 바람직한 화합물은, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시카르보닐, 아릴 또는 (C1-6 알콕시카르보닐)-C1-6 알킬 기에 의해 경우에 따라 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이들은 포화 또는 불포화된, 경우에 따라 치환된 일환식 또는 이환식 고리일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 더 함유할 수 있으며, 또는 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 C2-7 알케닐이거나, 또는 경우에 따라 1 이상의 C1-6 알콕시, 트리플루오로 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알카노일, 아릴, C1-6 알킬티오, 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴이거나, 또는 경우에 따라 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 시클로알킬 기이거나, 또는 아로일기이고; X는 산소 또는 황 원자를 나타내며; n은 1 내지 2의 정수인, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시카르보닐, 페닐 또는 (C1-6 알콕시카르보닐)-C1-6 알킬 기에 의해 경우에 따라 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 포화된, 경우에 따라 C1-6 알킬 또는 히드록시 치환된 일환식 고리일 수 있으며, 이는 O 또는 N로부터 선택된 헤테로원자들을 더 포함할 수 있으며, 또는 1개의 이중결합을 갖는 C2-7 알케닐이거나, 또는 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시, 트리플루오로 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알카노일, 아릴, C1-6 알킬티오, 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 기이거나, 또는 시클로헥실 또는 아다만틸 기이거나, 또는 벤조일 기이고; X는 산소 또는 황 원자를 나타내며; n은 1 내지 2의 정수인, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물이다. 본 발명의 가장 탁월한 화합물은, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 경우에 따라 C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 인접 질소원자와 함께 경우에 따라 C1-6 알킬 또는 히드록시 치환된 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하며; 알릴; 경우에 따라 하나 또는 그 이상의 C1-6 알콕시, 시아노 또는 C1-6 알카노일에 의해 치환된 페닐; 시클로헥실이고; X는 산소 또는 황을 나타내며; n은 1인, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물이다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 요지는 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약물의 약제학적 제조 뿐만 아니라 사람을 포함한 치료대상 포유동물에 유효량/유효량들의 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 그대로 또는 약물로 투여하는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물에 의한 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 (티오)카르바모일클로라이드와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 것에 의해 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 A)을 제공한다: 식중에서, R1, R2 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다. 식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같다. 상기 아미드 결합 형성은 공지 방법에 의해, 바람직하게는 적합한 아민(III) 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고 이것을 염기(예컨대 트리에틸아민 ) 존재하에서 적합한 (티오)카르바모일클로라이드(II)와 반응시키는 것에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 -10℃ 내지 60℃에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 필요한 반응 시간은 약 6 내지 60시간이다. 반응 혼합물의 형성은 공지된 방법들로 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 하기 화학식(IV)의 이소(티오)시아네이트와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 것에 의해 화학식(I)의 화합물을 제조하는 다른 방법(방법 B)이 제공된다: R1-N=C=X 식중에서, R1 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음. (III)식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같다. 상기 아미드 결합 형성은 공지 방법에 의해, 바람직하게는 적합한 아민(III) 또는 그의 염을 적합한 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소)에 현탁 또는 용해시키고 이것을 염기(예컨대 트리에틸아민) 존재하에서 적합한 이소(티오)시아네이트(IV)와 반응시키는 것에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 유리하게는 5℃ 내지 50℃에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 필요한 반응 시간은 약 6 내지 10시간이다. 반응 혼합물의 형성은 공지된 방법들로 실시할 수 있다. 생성물은 예컨대 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 방법 B는 자동화된 병행 합성법(automated parallel synthesis)을 이용하여 실시할 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 제조하는 다른 방법(방법 C)은 화학식(III)의 아민을 인 시투로(in situ) 이소(티오)시아네이트 유도체로 전환시키고 이것을 하기 화학식(V)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키는 방법이다: 식중에서,R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같음. 상기 반응은 공지 방법들에 의해 실시될 수 있다. 아민(III)을 이소(티오)시아네이트 유도체로 전환시키는 것은 인 시투로 비양성자성 용매(예컨대 테트라히드로푸란, 염소화 탄화수소) 중에서 염기 (예컨대 트리에틸아민) 존재하의 적합한 (티오)탄산 유도체(예컨대 포스겐, 트리포스겐, 티오포스겐)를 사용하여 -5℃ 내지 실온에서 실시될 수 있다. 이렇게하여 얻은 용액 또는 현탁액에 적합한 화학식(V)의 아민(식중, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같음)을 염기 형태 또는 유기 또는 무기산과 형성된 염 형태로 부가하였다. 필요한 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 반응 혼합물의 생성은 공지된 방법들로 실시할 수 있다. 이 생성물은 예컨대 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 수득한 화학식(I)의 (티오)우레아는 산과 함께 그의 염으로 전환될 수 있고 및/또는 수득한 산 부가염을 염기와 처리시켜 화학식(I)의 (티오)우레아를 방출시키고, 및/또는 시스- 및/또는 트랜스-이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체가 분리될 수 있거나 및/또는 그의 수화물 및/또는 용매화물로 전환될 수 있다. 화학식(II)의 (티오)카르바모일클로라이드 및 화학식(IV)의 이소(티오)시아네이트 및 화학식(V)의 아민(식중, R1, R2 및 X는 상기 정의한 바와 같음)은 시중에서 구입할 수 있거나 또는 상이한 공지 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식(III)의 아민(식중, n = 1임)의 합성은 예컨대 WO 03/029233호 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408에 기재되어 있다. 화학식(III)의 아민(식중, n = 2)는 신규한 화합물이고 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식(III)의 신규 아민(식중, n = 2)는 상술한 공지 방법으로 합성한다. 화학식(I)의 화합물은 자동화된 병행 합성법에 의해 제조할 수 있다. 화학식(I) 또는 화학식(III)의 화합물의 시스- 및 트랜스 이성질체 또는 후자의 보호된 유도체의 분리는 통상의 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 실시될 수 있거나, 또는 화학식(I)의 시스 및 트랜스 이성질체는 순수한 시스 또는 트랜스 전구체로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 공지 항정신병제와 대조적으로 도파민 D3 리셉터에 대한 높은 친화력, D2 리셉터에 대한 보다 낮은 활성 및 아드레날린성 알파-1 리셉터에 대한 훨씬 낮은 친화력을 나타내는 것으로 밝혀졌고 또 도파민 D3 및/또는 D2 리셉터가 질병 병인에 관여하기 때문에 그의 조절이 필요한 질병 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 도파민성 신경전달물질 계(dopaminergic neurotransmitter system)의 장애는 몇몇 신경정신병 및 신경퇴화 질환, 예컨대 정신분열증, 약물 남용 및 파킨슨 질병의 병리에 관여한다. 도파민의 효과는 D1- (D1, D5) 또는 D2- (D2, D3, D4) 패밀리에 속하는 적어도 5개의 상이한 도파민 리셉터를 통하여 매개된다. D3 리셉터는 뇌 도파민작용 계에서 특징적 분포를 갖는 것으로 밝혀졌다. 즉, 측핵(nucleus accumbens) 및 칼레하후각소도(islands of Calleja)와 같은 특정 변연계(limbic system)에서 고밀도가 발견된다. 따라서, D3 리셉터를 선호적인 표적으로하는 것은 도파민적 작용의 선택적 조절 및 정신분열증, 감정적 또는 인지 장애 및 중독(Sokoloff, P. 등,; Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C. 등; Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.; Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231), 중독(Pilla, C. 등: Nature 1999, 400, 371) 및 파킨슨 질환(Levant, B. 등: CNS Drugs 1999, 12, 391) 또는 통증(Levant, B. 등:: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9)과 같은 몇 가지 이상들(abnomalities)의 성공적인 치료 개입에 유망한 방법일 수 있다. 도파민 D2 리셉터는 뇌에 널리 분포되어 있으며 다수의 물리적 작용 및 병리학적 상태에 관여하는 것으로 공지되어 있다. D2 길항물질은 예컨대 항정신병 약물로서 널리 사용되는 약물이다. 그러나, D2 리셉터의 대량 길항작용은 추체외로 (extrapyramidal motor) 증상, 정신운동 진정(psychomotor sedation) 또는 인지장애와 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래한다는 것도 잘 알려져 있다. 이들 부작용은 D2 길항작용 화합물의 치료적 이용을 심각하게 제한한다(Wong A.H.C. 등; Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269).본 발명은 D3 친화성이 D2 친화성에 비하여 언제나 5 내지 200배 더 높은 조합에서 도파민 D3 리셉터에 대해 높은(10 nM 미만) 또는 아주 높은(1 nM 미만) 친화성을 갖는 동시에 D2 리셉터에 대하여 중간(50 내지 200 nM) 내지 높은(1 내지 10 nM) 친화성을 갖는 화학식(I)의 신규 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다. 본 발명의 다른 요지로서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 유효량을 그를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D3 및/또는 D2 리셉터의 선호적 조절(preferential modulation)을 필요로 하는 상태, 예컨대 정신병(예를 들어 정신분열증, 정신에 영향을 주는 장애(schizo-affective disorders)), 인지 손상을 수반하는 정신분열증, 약한 내지 중간 정도의 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병성 우울증, 조증(mania), 편집병 및 망상 장애, 이상운동성 장애(예컨대 파킨슨 질병, 신경이완 유도 파킨슨 질병, 지발성 이상운동), 섭식장애(예컨대 폭식증), 주의 결핍 장애, 어린이의 과도한 활동 장애, 우울증, 불안, 성기능장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증 및 약물 남용을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 도파민 리셉터, 특히 도파민 D3 및/또는 D2 리셉터의 조절을 필요로 하는 상태의 치료를 위한 의약 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 D3 선호성을 갖는 D3/D2 길항물질의 바람직한 용도는 정신분열증, 정신에 영향을 주는 장애, 인지 손상을 수반하는 정신분열증, 약한 내지 중간 정도의 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 정신병성 우울증, 조증(mania), 편집병 및 망상 장애, 이상운동성 장애(예컨대 파킨슨 질병, 신경이완 유도 파킨슨 질병), 우울증, 불안, 약물 남용(예컨대 코카인 남용)의 치료에 있다. 상술한 2개 리셉터-작용의 특정 조합은 D3 길항작용(예컨대 인지 향상 효과, 추체외로 모터 증상의 억제, 약물 남용에 대한 억제) 및 D2 길항작용(예컨대 항정신병 효과) 모두의 유리한 작용의 동시 발현을 가능하게 한다. 또한 동일한 조합이 놀랍게도 D2 길항작용(예컨대 추체외로 증상, 정신운동 진정, 인지 장애)의 불리한 특징을 제거한다. 의약에 사용할 경우, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물은 보통 표준 약학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본 발명은 화학식(I)의 신규 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 및 생리학적으로 허용되는 담체들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물은 임의의 편리한 방법, 예컨대 경구적, 비경구적, 입, 설하, 경비, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여되며 약학적 조성물은 그에 따라 변형된다. 경구적으로 투여될 때 활성인 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물은 액체 또는 고체로, 예컨대 시럽, 현탁액 또는 유제, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 제형될 수 있다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 액체 제제(formulation)는 일반적으로 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비수성 용매와 같은 적합한 액체 담체(들) 중의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 이 제제는 현탁제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 정제 고체 형태인 조성물은 고체 제제를 제조하는데 통상적으로 사용되는 적합한 약학적 담체(들)를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스 등을 포함한다. 캡슐 고체 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조된 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다; 다르게는, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이??또는 오일과 같은 적합한 약학적 담체를 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조할 수 있고 또 이러한 분산액 또는 현탁액은 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 전형적인 비경구 조성물은 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물이 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 다르게는, 상기 용액은 동결건조된 다음 투여하기 바로 전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 경비 투여용의 본 발명의 조성물은 에어로졸, 방울, 겔 및 분말로서 편리하게 제형될 수 있다. 본 발명의 에어로졸 배합물은 전형적으로 생리적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매에 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며 또 밀봉된 용기인 멸균 형태로 단일 또는 다수회 투여 양으로 제공되며 밀봉된 용기는 카트리지 형태를 취하거나 또는 분사 장치를 이용한 사용을 위해 재충전될 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 일단 소모되면 제거하기 위한 계량 밸브를 구비한 에어로졸 분배기 또는 단일 투여량 경비 흡입기와 같은 일체형 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하면, 압축된 공기와 같은 압축 가스일 수 있는 추진제 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 펌프-분무기(pump atomizer) 형태를 취할 수 있다. 구강 또는 설하 투여에 적합한 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸을 포함하며, 이때 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린 등과 같은 담체와 배합된다. 직장 투여를 위한 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 코코아 버터와 같은 통상의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 형태이다. 경피 투여를 위한 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 연고, 젤 및 패치를 포함한다. 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유하는 본 발명의 조성물은 바람직하게는 단일 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 앰플이다. 경구 투여하기 위한 본 발명의 각 투여 단위는 유리 염기로 산출하여 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 1 내지 250 mg을 함유한다. 비경구 투여용의 본 발명의 단일 투여 단위는 유리 염기로 산출하여 바람직하게는 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물 0.1 내지 2 mg을 함유한다. 본 발명의 생리학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물은 매일 투약 방식(daily dosage regimen)(성인 환자의 경우)으로, 예컨대 유리 염기 기준으로 경구 투여의 경우 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 400 mg, 예컨대 10 mg 내지 250 mg, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 예컨대 1 내지 25 mg의 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예컨대, 1주 이상 동안 적합하게 투여될 수 있다. 생물학적 시험 방법 리셉터 결합 분석(Receptor binding assay) 1. D3 리셉터 결합 비-특이적 결합을 측정하기 위하여 리간드인 [3H]-스피페론(0.85 nM) 및 할로페리돌(10 μM)을 사용하여 공급자 지시(Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, 테크니컬 데이터 시트)에 따라서 쥐의 재조합 D3 리셉터(Sfg 세포로 표시)상에서 결합 분석을 실시하였다. 2. D2 리셉터 결합 D2 리셉터 결합 분석은 [3H]-스피페론(0.6 nM)을 리간드로 사용하여 쥐의 뇌 위축 막 제제 상에서 크리스 등 (European Journal of Pharmacology 60: 55-66, 1979)에 의해 기재된 바와 같이 실시하였다. 비-특이적 결합은 1 μM(+)-부타클라몰(butaclamol)의 존재하에서 결정하였다. 3. 알파-1 리셉터 결합 알파-1 리셉터 결합 분석은 [3H]-프라소신 (0.5 nM)을 리간드로 사용하여 쥐의 뇌 피질 막 제제 상에서 그린그래스 및 브레머(European Journal of Pharmacology 55: 323-326, 1979)에 의해 기재된 방법에 따라 실시하였다. 비-특이적 결합은 10 μM 펜톨아민의 존재하에서 결정하였다. 본 발명의 선택된 화합물들의 D3, D2 및 알파-1 리셉터 결합 데이터는 하기 표에 수록한다. +: IC-50은 50-200 nM임. ++: IC-50은 10-50 nM임. +++: IC-50은 1-10 nM임. ++++: IC-50은 1 nM 미만임. >200: IC-50 값은 200 nM보다 높음. 1세대 항정신병성 화합물(예컨대 클로르프로마진 및 할로페리돌)의 가장 현저한 부작용은 유사파킨슨 증상 및 지발성 이상운동성과 같은 추체외로 증상 및 직립성 혈압강하증이다. 전자의 2개는 기저핵에서 D2 리셉터의 대량 차단의 결과인 반면에, 후자는 알파-1 리셉터의 길항작용의 결과이다. 상기 표에 있는 화합물들은 D3 리셉터에 대한 강한 또는 아주 강한 리간드 (IC-50값은 1 nM 미만이거나 1 내지 10 nM 사이임)이고 도파민 D2 리셉터에 대하여 중간정도 내지 강한 리간드이며, D2 리셉터에 비하여 5 내지 200배 선택성(선택성: D2 에 대한 IC-50치를 D3에 대한 IC-50치로 나눔)을 나타낸다. 그러나, 높은 또는 아주 높은 D3 친화성을 중간정도 내지 높은 D2 친화성에 상기 특정 비율로 결합시키면 D2 길항물질의 유리한 작용(예컨대, 항정신병 효과)을 갖는 동시에, 추체외로 증상 또는 인지 장애와 같은 대량 D2 리셉터 차단의 불리한 결과가 나타나는 것을 방해한다(D3 길항작용에 의해). 따라서 본 발명의 화합물을 치료 적용하는 동안 D2 리셉터와 관련된 어떠한 나쁜 영향도 없거나 또는 나쁜 영향을 현저히 감소시킬 것이 예상된다. 또한 상기 화합물은 아드레날린성 알파-1 리셉터에 대한 친화성이 낮거나 또는 실질적으로 거의 존재하지 않으므로(각 화합물의 경우 IC-50값이 200 nM 보다 높음), 매우 높은 D3/알파-1 선택성(수백배 내지 수천배 범위)을 갖는다. 아드레날린성 알파-1 리셉터에 대한 상기 화합물의 매우 낮은 친화성 또는 거의 없는 친화성을 고려할 때, 심혈관 부작용(예컨대 직립성 혈압강하증)이 없을 것으로 예상된다. 본 발명을 이하의 비제한적인 실시예에 의해 자세하게 설명한다. 모든 중간체 및 최종 생성물의 구조는 IR, NMR 및 MS 분광계에 의해 해석되었다.
실시예 1 1-(2,3-디클로로페닐)-[1,4]디아제핀 (출발물질)2.25 g(10 밀리몰)의 1-브로모-2,3-디클로로-벤젠을 건조 톨루엔(50 ml)에 용해시키고, 2.3 (11 밀리몰)의 [1,4]디아제핀-1-카르복시산 tert-부틸에스테르를 부가한 다음 0.2 g BINAP (2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), 85 mg 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 및 1.2 g (12 밀리몰) 소디움 tert-부톡시드를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 8시간 동안 재환류시키고 여과하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 크로마토그래피에 의해 정제하며 기체 상태의 염산으로 포화된 20 ml 에틸아세테이트를 사용하여 10℃에서 보호해제시키고, 침전물을 여과하여 182-3℃에서 용융되는 표제 화합물의 염산염 2.1 g (수율: 75%)을 얻었다. 실시예 2 트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-헥사히드로-[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸에스테르(중간체)0.7 g (2.5 밀리몰)의 1-(2,3-디클로로페닐)-[1,4]디아제핀 염산염 및 0.6 g (2.5 밀리몰)의 트랜스-2-{1-[4-(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노]시클로헥실}-아세트알데히드를 디클로로에탄(35 ml)에 용해시키고, 0.35 ml (2.5 밀리몰)의 트리에틸아민을 부가한 다음 0.79 g(3.7 밀리몰)의 트리아세톡시보로수소화 나트륨을 적가하며 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 다음 물(20 ml)중의 20% 탄산칼륨 용액을 부가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며 진공에서 증발 시켰다. 침전을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점: 95-8℃의 표제 화합물 1.0 g (수율: 85.8%)을 얻었다. 실시예 3 트랜스-4-[2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-헥사히드로-[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실아민 (중간체)0.93 g (2.1 밀리몰)의 트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-헥사히드로-[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸에스테르를 10℃에서, 기체상태의 염산으로 포화된 15 ml 에틸아세테이트를 사용하여 보호해제하고, 4시간 후, 침전물을 여과하여 260-6℃에서 용융되는 표제 화합물의 이염산염 0.91 g(수율: 98%)을 얻었다. 방법 A 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 1)1.39 g (3 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-아민 삼염산염을 디클로메탄(100 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(2.1 ml, 15 밀리몰)을 부가한 다음 0.30 ml(3.3 밀리몰)의 N,N-디메틸카르바모일클로라이드를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 물(2 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 메탄올로부터 재결정화시켜 212-4℃에서 용융되는 표제 화합물(0.83 g, 65%)을 얻었다. 방법 B 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아 (화합물 2)0.56 g (1.2 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-아민을 건조 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 에틸이소시아네이트 (0.1 ml, 1.3 밀리몰)을 부가하며 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물과 함께 교반하고, 침전을 여과하여 표제 화합물(0.33 g, 65%)을 얻었다. 융점: 235-8℃. 방법 C 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 1)0.56 g (1.2 밀리몰)의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실-아민 삼염산염을 건조 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.77 ml, 6 밀리몰)을 부가하고 또 디클로로메탄에 용해된 0.13 g (0.44 밀리몰)의 트리포스겐을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 디메틸아민 염산염(0.49 g, 6 밀리몰)을 부가한 다음 트리에틸아민 (0.84 ml, 6 밀리몰)을 부가하고 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하며, 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.27 g, 52%)을 얻었다. 융점: 212-4℃. 상기 과정 중의 하나에 따라서 이하의 화합물들을 제조하였다: 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-메틸-우레아 (화합물 3), 융점: 210-4℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-프로필-우레아 (화합물 4), 융점: 218-20℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-이소프로필-우레아 (화합물 5), 융점: 227-30℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아 (화합물 6), 융점: 115-8℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아 (화합물 7), 융점: 168-72℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피롤리딘-1-카르복사미드 (화합물 8), 융점: 201-3℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피롤리딘-1-카르복사미드 (화합물 9);트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디에틸-우레아 (화합물 10), 융점: 171-3℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-3-메틸-우레아 (화합물 11), 융점: 195-8℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-메틸-3-프로필-우레아 (화합물 12), 융점: 137-9℃;트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-우레아 (화합물 13), 융점: 215-7℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피페라진-1-카르복사미드 (화합물 14), 융점: 293-6℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-4-메틸-피페라진-1-카르복사미드 (화합물 15), 융점: 166-8℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드 (화합물 16), 융점: 201-3℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 17), 융점: 188-90℃;트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-4-히드록시-피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 18), 융점: 178-80℃. 자동화된 병렬 합성(일반적 과정) 0.1 밀리몰의 트랜스-4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실아민을 1 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.1 밀리몰의 적합한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 부가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 강하게 진탕하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류하는 고체에 1 ml의 헥산을 부가하고 그 혼합물을 20분간 강하게 진탕시켰다. 이 용매를 고체 잔류물로부터 따라내고, 고체를 진공에서 건조시켰다. 상기 과정을 적용하여 이하의 화합물을 제조하였다. ChemStation 소프트웨어에 의해 제어되는 HP 1100 바이너리 구배 시스템을 이용하여 LC/MS 분석을 실시하였다. HP 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 λ = 210 nm에서 UV 스펙트럼을 얻었다. 정량(순도, 용량(capacity) 인자)을 위해 0.8 ml/분의 유동 속도로 Discovery C16-아미드, 5 cm x 4.6 mm x 5 ㎛ 칼럼 상에서 분석 크로마토그래피 실험을 실시하였다. 모든 실험은 분자량을 측정하기 위해 전자스프레이 이온화 소스(electrospray ionization source)를 구비한 HP MSD 단일 4중 질량 스펙트럼을 사용하여 실시하였다. [K' = tR - t0 /t0 tR = 체류시간 t0 = 용출물 체류시간 ] K' = 용량(capacity) 인자 A 용출물은 0.1% TFA (시그마, 독일)를 함유하는 물이었고, B 용출물은 0.1% TFA 및 5% A 용출물을 함유하는 95% 아세토니트릴 (머크, 독일)이었다. 구배 용출을 이용하였으며, 100% A 용출물에서 시작해서 15분간의 기간에 걸쳐 100% B 용출물로 처리되었다. 약학적 제제들 a) 정맥 주사액 화학식(I)의 화합물 1-40 mg 완충액 약 pH 7까지 용매/착화제 100 ml 까지b) 볼루스(Bolus) 주사액 화학식(I)의 화합물 1-40 mg 완충액 약 pH 7까지 공용매 5 ml 까지 완충액: 적합한 완충액은 시트레이트, 포스페이트, 수산화나트륨/염산을 포함한다. 용매: 전형적으로 물이지만 시클로덱스트린(1-100 mg) 및 프로필렌 글 리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 알코올과 같은 공용매를 포함할 수 있다. c) 정제 화학식(I)의 화합물 1-40 mg 희석제/필터 (시클로덱스트린을 포함할 수 있음) 50-250 mg결합제 5-25 mg붕해제 (시클로덱스트린을 포함할 수 있음) 5-50 mg 윤활제 1-5 mg시클로덱스트린 1-100 mg 희석제: 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 녹말 결합제: 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 붕해제: 예컨대 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈. 윤활제: 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트d) 경구 현탁액 화학식(I)의 화합물 1-40 mg 현탁제 0.1-10 mg희석제 20-60 mg보존제 0.01-1.0 mg완충액 약 pH 5-8 까지공용매 0-40 mg 향미제 0.01-1.0 mg착색제 0.001-0.1 mg 현탁제: 예컨대 크산탄 검, 미세결정성 셀룰로오스 희석제: 예컨대 소르비톨 용액, 전형적으로 물 보존제: 예컨대 벤조산 나트륨 완충액: 예컨대 시트레이트 공용매: 예컨대 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로 덱스트린.

Claims (24)

  1. 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 염.
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환되거나 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 알릴, C1-6 알콕시카보닐, 아다만틸, 비치환되거나 C1-6 알콕시, 트리플루오로-C1-6 알콕시, 시아노, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 페닐, 벤질, 비페닐, 벤조일 및 나프틸 기로부터 선택된 치환기를 나타내거나 R1 및 R2는 인접 질소 원자와 함께 피롤리돈, 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 피페라진, 모르폴린 또는 비치환되거나 히드록실 기로 치환된 피페리딘을 형성하고;
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
    n은 1 내지 2의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로
    수소, 또는
    C1-6 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-6 알킬이거나, R1 및 R2는 피롤리디닐 고리를 형성하며;
    알릴;
    하나 이상의 C1-6 알콕시, 시아노 또는 C1-6 알카노일에 의해 임의 치환된 페닐; 또는
    시클로헥실이고;
    X는 산소 또는 황을 나타내며;
    n은 1인, 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 염.
  3. 트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-메틸-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-프로필-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-이소프로필-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피롤리딘-1-카르복사미드,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-헥사히드로[1,4]디아제핀-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피롤리딘-1-카르복사미드,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디에틸-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-3-메틸-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-메틸-3-프로필-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-우레아,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피페라진-1-카르복사미드,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-4-메틸-피페라진-1-카르복사미드,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-모르폴린-4-카르복사미드,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-피페리딘-1-카르복사미드,
    트랜스-N-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-4-히드록시-피페리딘-1-카르복사미드,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3,3-디메틸-우레아,
    트랜스-1-{4-[2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-3-에틸-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)- 3-(3-메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-알릴-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸]-시클로헥실}-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2,4-디메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-에톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-트리플로오로메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-아다만탄-1-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-메틸술파닐-페닐)-우레아,
    트랜스-1-비페닐-2-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르,
    트랜스-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-벤조산 메틸 에스테르,
    트랜스-1-(3-시아노-페닐)-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-시클로헥실-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-프로필-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-페닐-티오우레아,
    트랜스-1-아다만탄-1-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에톡시카르보닐-티오우레아,
    트랜스-1-tert-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-벤질-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-메톡시-페닐)-티오우레아,
    트랜스-1-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-프로필-티오우레아,
    트랜스-1-벤조일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레이도]-아세트산 에틸 에스테르,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에틸-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-나프탈렌-1-일-티오우레아,
    트랜스-1-tert-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-페닐-우레아,
    트랜스-1-벤질-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(3-메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-알릴-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2,4-디메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-에톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-아다만탄-1-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-메틸티오-페닐)-우레아,
    트랜스-1-비페닐-2-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-2-[3-[4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르,
    트랜스-2-[3-[4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-벤조산 메틸 에스테르,
    트랜스-1-(3-시아노-페닐)-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아,
    트랜스-1-시클로헥실-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-페닐-티오우레아,
    트랜스-1-아다만탄-1-일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에톡시카르보닐-티오우레아,
    트랜스-1-tert-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-벤질-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(2-메톡시-페닐)-티오우레아,
    트랜스-1-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-프로필-티오우레아,
    트랜스-1-벤조일-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레아,
    트랜스-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-티오우레이도]-아세트산 에틸 에스테르,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-에틸-티오우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-나프탈렌-1-일-티오우레아,
    트랜스-1-tert-부틸-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-페닐-우레아,
    트랜스-1-벤질-3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레아,
    트랜스-1-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-3-(4-메톡시-페닐)-우레아, 및
    트랜스-[3-(4-{2-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-시클로헥실)-우레이도]-아세트산 에틸 에스테르로부터 선택되는 화합물, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 염.
  4. 하기 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 제조하는 방법으로서:
    a) 하기 화학식(II)의 (티오)카르바모일클로라이드와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계, 또는
    b) 하기 화학식(IV)의 이소(티오)시아네이트와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계, 또는
    c) 하기 화학식(III)의 아민을 이소(티오)시아네이트 유도체로 인 시투(in situ) 전환시키고 이것을 하기 화학식(V)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키는 단계, 및
    상기 방법 a) 내지 c)중의 어느 하나에 의해 수득한 1개의 화학식(I)의 화합물(식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 상이한 화학식(I)의 화합물(식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로 상호전환시키는 단계를 포함하며;
    필요한 경우, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 및 부분입체이성질체, 또는 그의 중간체((식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)를 통상의 방법들로 분리하는 단계; 및 경우에 따라 그 후 염을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 염의 제조방법:
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환되거나 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 C1-6 알킬이거나; R1 및 R2는 피롤리디닐 고리를 형성하거나; 알릴; 또는 임의로 하나 이상의 C1-6 알콕시, 시아노, C1-6 알카노일로 치환된 페닐 ;또는 사이클로헥실이고;
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
    n은 1임.
    (II)
    식중에서, R1, R2 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
    (III)
    식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같음.
    R1-N=C=X (IV)
    식중에서, R1 및 X의 의미는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
    (III)
    식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같음.
    (V)
    식중에서,
    R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같음.
  5. 제 4항에 있어서,
    a) 하기 화학식(II)의 (티오)카르바모일클로라이드와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계, 또는
    b) 하기 화학식(IV)의 이소(티오)시아네이트와 하기 화학식(III)의 아민 또는 그의 유도체 사이에 아미드 결합을 형성하는 단계, 또는
    c) 하기 화학식(III)의 아민을 이소(티오)시아네이트 유도체로 인 시투 전환시키고 이것을 하기 화학식(V)의 아민 또는 그의 유도체와 반응시키는 단계, 및
    상기 방법 a) 내지 c)중의 어느 하나에 의해 수득한 1개의 화학식(I)의 화합물(식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 상이한 화학식(I)의 화합물(식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)로 상호전환시키는 단계를 포함하며,
    필요한 경우, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 및 부분입체이성질체, 또는 그의 중간체((식중, R1, R2, X 및 n은 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)를 통상의 방법으로 분리하는 단계; 및
    경우에 따라 그 후 염을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 염의 제조방법:
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환되거나 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 C1-6 알킬이거나; R1 및 R2는 피롤리디닐 고리를 형성하거나; 알릴; 또는 임의로 하나 이상의 C1-6 알콕시, 시아노, C1-6 알카노일로 치환된 페닐 ;또는 사이클로헥실이고;
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
    n은 1임.
    (II)
    식중에서, R1, R2 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
    (III)
    식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같음.
    R1-N=C=X (IV)
    식중에서, R1 및 X의 의미는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
    (III)
    식중에서, n의 의미는 화학식(I)에서 상기 정의한 바와 같음.
    (V)
    식중에서,R1 및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같음.
  6. 하기 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 도파민 수용체의 조절을 필요로 하는 병리학적 상태인,
    정신병, 인지 손상 수반 정신분열증, 경증 내지 중간 정도의 인지 결핍, 치매, 치매와 관련된 정신병 상태, 조증(mania), 편집병 및 망상 장애, 이상운동성 장애, 섭식 장애, 주의 결핍 장애, 어린이의 활동과다 장애, 정신병성 우울증, 불안, 성기능장애, 수면 장애, 구토, 공격성, 자폐증과 약물 남용의 치료 , 예방 또는 치료와 예방에 유용한 약제학적 조성물:
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환되거나 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 알릴, C1-6 알콕시카보닐, 아다만틸, 비치환되거나 C1-6 알콕시, 트리플루오로-C1-6 알콕시, 시아노, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 페닐, 벤질, 비페닐, 벤조일 및 나프틸 기로부터 선택된 치환기를 나타내거나 R1 및 R2는 인접 질소 원자와 함께 피롤리딘, 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 피페라진, 모르폴린 또는 비치환되거나 히드록실 기로 치환된 피페리딘을 형성하고;
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
    n은 1 내지 2의 정수이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    하기 화학식(I)의 화합물의 트랜스 이성질체, 입체이성질체 ,부분입체이성질체 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물:
    (I)
    식중에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄를 갖는 비치환되거나 C1-6 알콕시카보닐로 치환된 C1-6 알킬이거나; R1 및 R2는 피롤리디닐 고리를 형성하거나; 알릴; 또는 임의로 하나 이상의 C1-6 알콕시, 시아노, C1-6 알카노일로 치환된 페닐 ;또는 사이클로헥실이고;
    X는 산소 또는 황 원자를 나타내며;
    n은 1이다.
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