ME00564B - Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora - Google Patents

Abstract

Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove ligande za podgrupu D 2  i D 3  dopaminskih receptora formule (I): gde R 1  i R 2  nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju   č ine vodonik, alkil, aril, cikloalkil, aroil, ili R 1  i R 2  mogu da formiraju heterocikl i č an prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2; i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate, na postupak za njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sad r ž e i na njihovu primenu u l e č enju i/ili prevenciji stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

Description

Oblast pronalaska

Predstavljeni pronalazak odnosi se na nove ligande formule (I) za podtip D3 i D2 dopaminskih receptora, i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate, na postupke za njihovu proizvodnju, na farmakološke kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

Opis ranije tehnike

Derivati cikloheksana opisani su u prijavi patenta WO 99/67206 koji su korisni u terapiji za lečenje bola.

Za jedinjenja pomenuta u prethodnim publikacijama nije utvrđeno niti je čak nagovešteno da poseuduju aktivnost na dopaminskim D3 i/ili D2 receptorima.

Rezime pronalaska

Neočekivano je nađeno da nasuprot poznatim prethodno pomenutim strukturno sličnim jedinjenjima novi derivati formule (I) prema predstavljenom pronalasku imaju visok ili veoma visok afinitet za domapinske D3 receptore i srednji do visok afinitet za dopaminske D2 receptore, uvek u takvoj kombinaciji da je afinitet za D3 receptore 5 do 200 puta veći od afiniteta za D2 receptore. Osim toga, jedinjenja imaju veću selektivnost i za druge receptore, kao što su alfa-1 receptori. Dvostruki (tj. D3 i D2) receptorni funkcionalni antagonizam spojen u prethodno pomenutoj određenoj proporciji posebno je značajan s obzirom da on omogućava istovremeno ispoljavanje korisnih efekata modulacije oba - D3 i D2 receptora, međutim, bez pojave poznatih nepovoljnih posledica aktivnosti svakog pojedinačnog receptora.

Ovaj tip novih molekula koji pripada strukturi formule (I) dodatno će se razmatrati u ovoj prijavi kao "D3/D2 ligandi sa D3 prioritetom".

Pronalazak se odnosi na nove derivate cikloheksana koji poseduju (tio)karbamoil bočni lanac formule (I):

gde

R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril, alkenil, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;

X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;

n je ceo broj od 1 do 2,

i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate, zatim na postupke za njihovu proizvodnju, farmakološke kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji patoloških stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora kao što su psihoze (npr., šizofrenija, šizo-afektivni poremećaji, itd.), zloupotreba supstanci (npr., alkohola, kokaina i nikotina, opioidnih sredstava, itd.), slabljenje kognitivnih sposobnosti koje prati šizofreniju, blaga-do-umerena oštećenja kognitivnih funkcija, demencija, psihotička stanja povezana sa demencijom, poremećaji u ishrani (npr., bulimia nervosa, itd.), poremećaji oštećenja pažnje, poremećaji hiperaktivnosti kod dece, psihotična depresija, manija, paranoidni i sumanuti poremećaji, poremećaji motiliteta (npr., Parkinsonova bolest, neuroleptički indukovani parkinsonizam, tardivne diskinezije), anksioznost, polna disfunkcija, poremećaji spavanja, emezis, agresija, autizam.

Detaljan opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na nove derivate cikloheksana koji imaju (tio)karbamoil bočni lanac formule (I):

gde

R1 i R2 nezavisno prestavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;

X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;

n je ceo broj od 1 do 2,

i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate.

Kada R1 i/ili R2 prestavljaju alkil, alkil grupa može da sadrži 1 do 6 atoma ugljenika sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisana sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril, poželjno fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa.

R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S. Heterociklična grupa je poželjno pirolidinil.

Kada R1 i/ili R2 predstavljaju alkenil, alkenil grupa može imati 2 do 7 atoma ugljenika i 1 do 3 dvogube veze.

Kada R1 i/ili R2 predstavljaju aril, aril grupa može biti izabrana od izborno supstituisane jedno-, dvo- ili triciklične aril grupe, kao što je fenil, naftil, fluorenonil ili antrahinonil grupa, poželjno fenil ili naftil. Aril grupa može biti supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa C1-6 alkoksi, trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano. Aril je kao što je definisano u prethodnom tekstu.

Kada R1 i/ili R2 predstavljaju cikloalkil, cikloalkil grupa može biti izabrana od izborno supstituisane jedno-, dvo- ili triciklične cikloalkil grupe, kao što je cikloheksil ili adamantil.

Kada R1 i/ili R2 predstavljaju aroil, aril grupa u njoj je kao što je određena u prethodnom tekstu, poželjno fenil.

Pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja formule (I) formirane sa kiselinama.

Za formiranje kiselih adicionih soli mogu se koristiti organske i neorganske kiseline. Pogodne neorganske kiseline mogu biti na primer hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Predstavnici jednovalentnih organskih kiselina mogu biti na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina i različite buterne kiseline, valerijanske kiseline i kaprinske kiseline. Predstavnici dvovalentnih organskih kiselina mogu biti na primer oksalna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina i ćilibarna kiselina. Druge organske kiseline takođe se mogu koristiti, kao što su hidroksi kiseline na primer limunska kiselina, vinska kiselina ili aromatične karbonske kiseline na primer benzoeva kiselina ili salicilna kiselina, kao i alifatične i aromatične sulfonske kiseline na primer metansulfonska kiselina, naftalinsulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Posebno korisna grupa kiselih adicionih soli je ona kod kojih je kisela komponenta sama po sebi fiziološki prihvatljiva i ne poseduje terapeutsko dejstvo u primenjenoj dozi ili nema nepovoljan uticaj na delovanje aktivnog sastojka. Ove kisele adicione soli su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Razlog zašto su kisele adicione soli, koje ne pripadaju farmaceutski prihvatljivim kiselim adicionim solima obuhvaćene ovim pronalaskom, je taj što one u datom slučaju mogu biti korisne za prečišćavanje i izolaciju željenih jedinjenja.

Solvati i/ili hidrati jedinjenja formule (I) takođe su obuhvaćeni pronalaskom.

Jedinjenja formule (I) postoje u obliku cis i trans izomera u vezi sa konfiguracijom prstena cikloheksana. Ovi izomeri i njihove smeše su takođe u sklopu ovog pronalaska. Jedinjenja prema pronalasku poželjno su u trans konfiguraciji.

Određena jedinjenja formule (I) kada jedinjenje sadrži C2-7 alkenil grupu mogu da postoje u obliku cis- i/ili trans-izomera. Oni su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom, uključujući sve takve izomere i njihove smeše.

Određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao steroizomeri i diastereomeri, takođe. Oni i njihove smeše takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom.

Kako se pronalazak odnosi na soli jedinjenja formule (I) formirane sa kiselinama, posebno soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, jedinjenje formule (I) je ili slobodna baza ili so čak i slučjaevima gde oni nisu razmatrani posebno.

Poželjna jedinjenja prema pronalasku su ona jedinjenja formule (I),

gde

R1 i R2 nezavisno predstavljaju

vodonik, ili

C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisanim sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili

R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može da bude zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili

C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili

jedno-, dvo- ili tricikličan aril, poželjno fenil ili naftil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili

izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili

aroil grupu;

X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;

n je ceo broj od 1 do 2,

i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.

Posebno poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I), gde

R1 i R2 nezavisno predstavljaju

vodonik, ili

C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem i izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, poželjno pirolidinil prsten, ili

C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili

fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili

cikloheksil ili adamantil grupu, ili

benzoil grupu;

X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;

n je ceo broj od 1 do 2,

i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.

Najznačajnija jedinjenja prema pronalasku su ona jedinjenja formule (I), gde

R1 i R2 nezavisno predstavljaju

vodonik, ili

C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6 alkoksikarbonil ili fenil grupom ili R1 i R2 formiraju pirolidinil prsten;

alil;

fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanol grupa;

cikloheksil;

X predstavlja kiseonik ili sumpor;

n je 1,

i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) kao aktivni sastojak.

Sledeći predmet ovog opronalaska je farmaceutska proizvodnja lekova koji sadrže jedinjenja formule (I), kao i postupci za lečenje i/ili prevenciju primenom ovih jedinjenja, odnosno primenom na sisara koji se podvrgava tretmanu, uključujući ljude, efikasne količine/količina jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku kao takvog ili kao leka.

Predstavljeni pronalazak takođe daje postupak (Postupak A) za pripremanje jedinjenja formule (I) formiranjem amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II):

gde su R1, R2 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I);

i amina formule (III):

gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata.

Formiranje amidne veze može se izvesti primenom poznatih postupaka, poželjno suspendovanjem ili rastvaranjem odgovarajućeg amina (III) ili njegove soli u pogodnom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, dimetilformamid ili hlorisani ugljovodonici ili ugljovodonici) i njegovom reakcijom sa odgovarajućim (tio)karbamoilhloridom (II) u prisustvu baze (npr., trietilamina). Reakcija se može izvesti pogodno između -10°C i 60°C. Posle reakcija obavlja se tankoslojna hromatografija. Neophodno reakciono vreme je oko 6-60 časova. Obrada reakcione smeše može se postići primenom različitih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.

Sledeći postupak (Postupak B) za pripremanje jedinjenja formule (I) formiranjem amidne veze između izo(tio)cijanta formule (IV):

R1-N=C=X

(IV)

gde je značenje oznaka R1 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),

i amina formule (III):

gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),

ili njegovih derivata.

Formiranje amidne veze može se izvesti primenom poznatih postupaka, poželjno suspendovanjem ili rastvaranjem odgovarajuće amina (III) ili njegove soli u pogodnom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, dimetilformamid ili hlorisani ugljovodonici ili ugljovodonici) i njegovom reakcijom sa odgovarajućim izo(tio)cijanatima (IV) ako je neophodno u prisustvu baze (npr., trietilamin). Reakcija se može izvesti pogodno između 5°C i 50°C. Posle reakcija obavlja se tankoslojna hromatografija. Neophodno reakciono vreme je oko 6-10 časova. Obrada reakcione smeše može se postići primenom različitih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.

Postupak B može se takođe izvesti primenom automatizovane paralelne sinteze.

Sledeći postupak (Postupak C) za pripremanje jedinjenja formule (I) je in situ prevođenje amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakcijom tog derivata sa aminom formule (V):

gde su R1 i R2 kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),

ili njegovim derivatima.

Prethodna reakcija može se izvesti primenom poznatih postupaka. Prevođenje amina (III) u derivat izo(tio)cijanata može se izvesti in situ u aprotonskom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, hlorisani ugljovodonici) primenom odgovarajućeg derivata (tio)ugljene kiseline (npr., fozgen, trifozgen, tiofozgen) u prisustvu baze (npr., trietilamin), pogodno između -5°C i sobne temperature. U tako dobijeni rastvor ili suspenziju dodaje se odgovarajući amin formule (V), gde su R1 i R2 kao što je opisano u prethodnom tekstu, i to u obliku baze ili soli formirane sa organskom ili neorganskom kiselinom. Neophodno reakciono vreme je između 2-24 časova. Obrada reakcione smeše može se izvesti primenom različitih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.

Dobijene (tio)uree formule (I) mogu se prevesti u svoje soli primenom kiselina i/ili se (tio)uree formule (I) mogu izdvojiti iz dobijenih kiselih adicionih soli tretiranjem sa bazom, i/ili mogu se razdvojiti njihovi cis- i/ili trans-izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili se mogu prevesti u njihove hidrate i/ili solvate.

(Tio)karbamoilhloridi formule (II), izo(tio)cijanati formule (IV) i amini formule (V), gde su R1, R2 i X kao što je određeno u prethodnom tekstu, su ili komercijalno dostupni ili se mogu sintetisati primenom različitih postupaka.

Sinteza amina formule (III), gde je n=1 opisana je npr. u WO 03/029233 ili Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408.

Amini formule (III), gde je n=2, su nova jedinjenja i takođe su obuhvaćena ovim pronalaskom.

Novi amini formule (III), gde je n=2, sintetisana su primenom konvencionalnih pozatih postupaka koji su pomenuti u prethodnom tekstu.

Jedinjenja formule (I) takođe se mogu pripremiti primenom automatizovane paralelne sinteze.

Razdvajanje cis- i trans izomera bilo jedinjenja formule (I) ili formule (III) ili zaštićenih derivata jedinjenja formule (III) izvodi se primenom konvencionalnih postupaka, npr. hromatografijom i/ili kristalizacijom, ili se cis i trans izomeri formule (I) mogu pripremiti od čistog cis ili trans prekursora.

Nađeno je da jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku, nasuprot poznatim antipsihoticima, pokazuju visok afinitet za dopaminske D3 receptore, manji afinitet za D2 receptore i mnogo manji afinitet za adrenergične alfa-1 receptore, a očekuje se da su korisni za lečenje stanja bolesti i/ili prevenciju istih gde su u patologiju bolesti uključeni dopaminski D3 i/ili D2 receptori tako da je potrebna njihova modulacija.

Disfunkcija dopaminergičnog neurotransmiterskog sistema uključena je u patologiju nekoliko neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja, kao što su šizofrenija, zloupotreba supstanci i Parkinsonova bolest, redom. Delovanje dopamina je posredovano preko najmanje pet različitih dopamskih receptora koji pripadaju D1-(D1, D5) ili D2-(D2, D3, D4) familijama. Pokazano je da D3 receptori imaju karakterističnu raspodelu u dopaminergičnim sistemima mozga. Naime, velika gustina je nađena u određenim limbičkim strukturama, kao što su nucleus accumbens i Calleja ostrvca. Prema tome, prioritetno ciljanje D3 receptora može predstavljati pristup od koga se očekuje selektivnija modulacija dopaminergičnih funkcija i stoga uspešna terapeutska intervencija kod nekoliko abnormalnosti, kao što su šizofrenija, emocionalne ili kognitivne disfunkcije i bolesti zavisnosti (Sokoloff, P. et al.: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C. et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16,295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231), bolesti zavisnosti (Pilla, C. et al.: Nature 1999, 400, 371) i Parkinsonova bolest (Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391) ili bol (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9).

Dopaminski D2 receptori su široko rasprostranjeni u mozgu i poznato je da su uključeni u brojne fiziološke funkcije i patološka stanja. Antagonisti D2 su lekovi koji se široko koriste kao antipsihotici, na primer. Međutim, takođe je dobro poznato da masivan antagonizam D2 receptora vodi ka neželjenim sporednim efektima kao što su ekstrapiramidalni motorni simptomi, psihomotorna sedacija ili poremećaji kognitivnih funkcija. Ova sporedna dejstva ozbiljno ograničavaju terapeutsku primenu jedinjenja antagonista D2. (Wong A. H. C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.).

Predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate koji imaju visok (manje od 10 nM) ili veoma visok (manje od 1 nM) afinitet za dopaminske D3 receptore i istovremeno imaju umereni (između 50 i 200 nM) do visok (između 1 i 10 nM) afinitet za D2 receptore uvek u takvoj kombinaciji da je afinitet za D3 receptore 5 do 200 puta veći od afiniteta za D2 receptore.

U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje stanja koja zahtevaju preferencijalnu modulaciju dopaminskih D3 i/ili D2 receptora, kao što su na primer psihoza (npr. šizofrenija, šizo-afektivni poremećaji), umanjenje kognitivnih fukcija koje prati šizofreniju, blaga-do-umerena oštećenja kognitivnih funkcija, demencija, psihotična stanja povezana sa demencijom, psihotična depresija, manija, paranoidni i sumanuti poremećaji, poremećaji motiliteta kao što je Parkinsonova bolest, parkinsonizam izazvan neurolepticima, tardivna diskinezija, poremećaji ishrane (npr. bulimia nervosa), poremećaji oštećenja pažnje, poremećaji hiperaktivnosti kod dece, depresija, anksioznost, polna disfunckija, poremećaji spavanja, emezis, agresija, autizam i zloupotreba supstanci, koji obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata.

Pronalazak takođe daje primenu jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata u proizvodnji leka za lečenje stanja koji zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora posebno dopaminskih D3 i/ili D2 receptora.

Primena antagonista D3/D2 sa preferencijom za D3 prema predstavljenom pronalasku poželjna je kod lečenja šizofrenije, šizo-afektivnih poremećaja, oštećenja kognitivnih funkcija koja prate šizofreniju, blagih-do-umerenih oštećenja kognitivnih fukcija, demencije, psihotičnih stanja povezanih sa demencijom, psihotične depresije, manije, paranoidnih i sumanutih poremećaja, poremećaja motiliteta kao što je parkinsonova bolest, parkinsonizma izazvanog neurolepticima, depresije, anksioznosti, zloupotrebe supstanci (npr. zloupotreba kokaina).

Određena kombinacija delovanja na dva receptora koja je opisana u prethodnom tekstu omogućava istovremeno ispoljavanje korisnih delovanja i D3 antagonizma (npr. efekat povećanja kognitivnih funkcija, inhibicija ekstrapiramidalnih motornih simptoma, inhibitorno delovanje na zloupotrebu supstanci) i D2 antagonizma (npr. antipsihotično delovanje).

Pored toga, ista kombinacija neočekivano ima za rezultat poništavanje nepovoljnih karakteristika D2 antagonizma (npr. ekstrapiramidalni simptomi, psihomotorna sedacija, poremećaji kognitivnih funkcija).

Za primenu u medicini, jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati obično se primenjuju kao standardna farmaceutska kompozicija. Predstavljeni pronalazak prema tome daje dodatni aspekt farmaceutske kompozicije koje sadrže novo jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate i fiziološki prihvatljive nosače.

Jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati mogu se primenjivati primenom bilo kog pogodnog postupka, na primer oralnom, parenteralnom, bukalnom, sublingvalnom, nazalnom, rektalnom ili transdermalnom primenom i farmaceutskih kompozicija koje su prilagođene shodno primeni.

Jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati koji su aktivni kada se daju oralno mogu se formulisati kao tečnosti ili u čvrstom stanju, na primer sirupi, suspenzije ili emulzije, tablete, kapsule i lozenge.

Tečna formulacija jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata generalno se sastoji od suspenzije ili rastvora jedinjenja formule (i) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata u pogodnom tečnom nosaču (nosačima) na primer vodenom rastvaraču, kao što je voda, etanol ili glicerin, ili ne-vodenom rastvaraču, kao što je polietilen glikol ili ulje. Formulacija takođe može da sadrži sredstvo za suspendovanje, konzervans, aromat ili sredstvo za bojenje.

Kompozicija u čvrstom obliku tablete može se pripremiti primenom bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača (jednog ili više) koji se obično koristi za pripremanje čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača obuhvataju magnezijumstearat, skrob, laktozu, saharozu, celulozu itd.

Kompozicija u čvrstom obliku kapsule može se pripremiti primenom rutinskih postupaka inkapsulacije. Na primer, granule koje sadrže aktivni sastojak mogu se pripremiti primenom standardnih nosača i njima se zatim pune tvrde želatinozne kapsule; alternativno, disperzija ili suspenzija može se pripremiti primenom bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača (jednog ili više), na primer vodenih guma, celuloza, silikata ili ulja i i nakon toga njima se pune mekane želatinozne kapsule.

Tipične parenetralne kompozicije sastoje se od rastvora ili suspenzije jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata u sterilnom vodenom nosaču ili parenteralno prihvatljivom ulju, na primer polietilen glikolu, polivinil pirolidonu, lecitinu, arašidovom ulju ili sezamovom ulju. Alternativno, rastvor se može liofilizovati i zatim preoblikovati pogodnim rastvaračem neposredno pre primene.

Kompozicije prema predstavljenom pronalasku za nazalnu primenu koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate mogu se pogodno formulisati kao aerosol, kapi, gelovi i praškovi. Aersol formulacije prema predstavljenom pronalasku tipično sadrže rastvor ili finu suspenziju jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata u fiziološki prihvatljivom vodenom ili ne-vodenom rastvaraču i obično su pripremljene kao pojedinačne ili višestruke doze u sterilnom obliku u zatvorenom pakovanju, koji može biti u obliku uloška ili punjenja za primenu sa uređajem za raspršivanje. Alternativno, zatvoreno pakovanje može biti jedinični uređaj za raspršivanje, kao što je inhalator za nos za pojedinačnu dozu ili uređaj za raspršivanje aerosola sa ventilom za doziranje koji se posle upotrebe odbacuje. Tamo gde dozirani oblik sadrži aerosol raspršivač, on će sadržati potisni gas koji može biti komprimovani gas, kao što je komprimovani vazduh ili organski potisni gas, kao što je fluorohlorougljovodonik. Aerosol dozirani oblici mogu takođe biti u obliku uređaja za raspršivanje sa pumpicom. Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate pogodne za bukalnu ili sublingvalnu primenu obuhvataju tablete, lozenge i pastile, gde je aktivni sastojak formulisan sa nosačem, kao što je šećer i guma akacija, tragantova guma, ili želatin i glicerin itd.

Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate za rektalnu primenu pogodno su u obliku supozitorija koje sadrže uobičajenu osnovu za supozitorije, kao što je kakao puter.

Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate za transdermalnu primenu obuhvataju masti, gelove i flastere.

Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate poželjno su u jediničnom doziranom obliku, kao što je tableta, kapsula ili ampula.

Svaka jedinica doze prema predstavljenom pronalasku za oralnu primenu poželjno sadrži od 1 do 250 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza.

Svaka jedinica doze prema predstavljenom pronalasku za parenteralnu primenu sadrži poželjno od 0.1 do 2 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza.

Fiziološki prihvatljiva jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati normalno se mogu primenjivati po dnevnom režimu doziranja (za odraslog pacijenta), na primer, oralne doze između 1 mg i 500 mg, poželjno između 10 mg i 400 mg, npr. između 10 mg i 250 mg ili intravenozne, subkutane ili intramuskularne doze od između 0.1 mg i 100 mg, poželjno između 0.1 mg i 50 mg, npr. između 1 i 25 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se primenjivati 1 do 4 puta na dan. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku pogodno se mogu primenjivati u toku određenog perioda neprekidne terapije, na primer nedelju dana ili duže.

Postupci za biološko testiranje

Testovi vezivanja za receptor

1. Vezivanje za D3 receptor

Testovi vezivanja su izvedeni na pacovskim rekombinantnim D3 receptorima (eksprimirani u Sf9 ćelijama) prema uputstvu nabavljača (Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet) primenom [3H]-spiperona (0.85 nM) kao liganda i haloperidola (10 μM) za određivanje ne-specifičnog vezivanja.

2. Vezivanje za D2 receptor

Test vezivanja za D2 receptor izveden je kao što su opisali Creese et al. (European Journal of Pharmacology 60: 55-66, 1979) na preparatima membrane striatuma mozga pacova primenom [3H]-spiperona (0.6 nM) kao liganda. Ne-specifično vezivanje određivano je u prisustvu 1 μM (+)-butaklamola.

3. Vezivanje za alfa-1 receptor

Ispitivanje vezivanja za alfa-1 receptor izvedeno je prema postupku koji su opisali Greengrass and Bremmer (European Journal of Pharmacology 55: 323- 326, 1979) na preparatima kortikalne membrane mozga pacova primenom [3H]-prasosina (0.5 nM) kao liganda. Ne-specifično vezivanje određivano je u prisustvu 10 μM fentolamina.

Rezultati vezivanja izabranih jedinjenja prema pronalasku za D3, D2 i alfa-1 receptore prikazani su u sledećoj Tabeli.

Jedinjenje

D3

IC-50 (nM)

D2

IC-50 (nM)

Alfa-1

IC-50 (nM)

1

+++

++

>200

2

++++

+

>200

4

++++

++

>200

5

++++

++

>200

6

++++

++

>200

7

+++

++

>200

8

++++

++

>200

9

++++

+++

>200

11

++++

++

>200

12

++++

++

>200

15

++++

++

>200

20

+++

++

>200

22

++++

++

>200

23

++++

++

>200

24

++++

++

>200

29

+++

++

>200

33

++++

++

>200

35

++++

++

>200

36

++++

++

>200

38

++++

++

>200

39

++++

++

>200

40

++++

+

>200

41

++++

+

>200

42

++++

++

>200

Haloperidol

+

++

+++

Aripiprazol

+++

+++

>200

Risperidon

++

++

+++

Olanzapin

+

+

++

+: IC-50 je između 50 i 200 nM

++: IC-50 je između 10 i 50 nM

+++: IC-50 je između 1 i 10 nM

++++: IC-50 je manje od 1 nM

>200: IC-50 vrednost je veća od 200 nM

Najistaknutija sporedna dejstva prve generacije antipsihotičkih jedinjenja (npr. hlorpromazin i haloperidol) su ekstrapiramidalni simptomi kao što je pseudoparkinsonizam, tardivna diskinezija i ortostatska hipotenzija. Prva dva su rezultat masivne blokade D2 receptora u bazalnim ganglijama, a treći je posledica antagonizma alfa-1 receptora.

Jedinjenja iz prethodne tabele su visoko ili veoma visoko snažni ligandi na D3 receptorima (IC-50 vrednosti su manje od 1 nM ili između 1 i 10 nM, redom) i srednje do visoko snažni ligandi na dopaminskim D2 receptorima pokazujući 5 do 200 puta veću selektivnost (selektivnost: IC-50 za D2 podeljeno sa IC-50 za D3) u odnosu na D2 receptore. Međutim, spajanje visokog ili veoma visokog afiniteta za D3 sa srednjim do visokim afinitetom za D2 u ovoj određenoj proporciji omogućava očuvanje korisnih (npr. antipsihotičnog) delovanja antagonista D2, dok istovremeno sprečava (preko antagonizma D3) pojavu nepovoljnih posledica masivne blokade D2 receptora kao što su ekstrapiramidalni simptomi ili poremećaji kognitivnih funkcija. Prema tome, predviđa se da se u toku terapeustke primene jedinjenja prema predstavljenom pronalasku neće javiti sporedna dejstva povezana sa D2 receptorima ili ako se ona jave, biće veoma umanjena. Pored toga, jedinjenja imaju veoma nizak ili praktično su bez afiniteta za adrenergične alfa-1 receptore (IC-50 veće od 200 nM za svako jedinjenje) i tako poseduju ekstremno visoku D3/alfa-1 selektivnost (u opsegu od nekoliko stotina puta do nekoliko hiljada puta). Zbog veoma niskog ili nedostatka afiniteta jedinjenja za adrenergične alfa-1 receptore očekuje se izostanak kardiovaskularnih sporednih dejstava (npr. ortostatska hipotenzija).

Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

Struktura svih intermedijera i krajnjih proizvoda je utvđena pomoću IR, NMR i MS spekrtoskopije.

Primer 1

1-(2,3-dihlorfenil)-[1,4]diazepin (početni materijal)

2.25 g (10 mmol) 1-bromo-2,3-dihloro-benzol rastvoren je u suvom toluenu (50 ml), dodato je 2.3 (11 mmol) terc-butilestra [1,4]diazepin-1-karbonske kiseline, a zatim i 0.2 g BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), 85 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i 1.2 g (12mmol) natrijum-terc-butoksida. Reakciona smeša je refluksovana osam časova i filtrirana. Organski sloj je ispran vodom, sušen i isparavan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom i zaštita je uklonjena na 10°C primenom 20 ml etilacetata zasićenog sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom, talog je filtriran čime je dobijeno 2.1 g (prinos: 75 %) hidrohloridne soli jedinjenja iz naslova, sa tačkom topljenja na 182-3°C.

Primer 2

terc-butilestar trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-heksahidro-[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (intermedijer)

0.7 g (2.5 mmol) 1-(2,3-dihlorfenil)-[1,4]diazepin hidrohlorida i 0.6 g (2.5 mmol) trans-2-{1-[4-(N-terc-butiloksikarbonil)amino]cikloheksil}-acetaldehida rastvoreno je u dihloretanu (35 ml), dodato je 0.35 ml (2.5 mmol) trietilamina, zatim je u delovima dodavano 0.79 g (3.7 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i reakciona smeša je mešana 20 časova na temperaturi sredine, zatim je dodat 20% rastvor kalijumkarbonata u vodi (20 ml). Organski sloj je izdvojen, osušen i isparavan do sušenja in vacuo. Talog je rekristalizovan iz acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1.0 g (prinos: 85.8 %), sa tačkom topljenja: 95-8°C.

Primer 3

trans-4-[2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-heksahidro-[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksilamin (intermedijer)

Sa 0.93 g (2.1 mmol) terc-butilestra trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-heksahidro-[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline izvršeno je uklanjanje zaštite na 10°C primenom 15 ml etilacetatata zasićenog gasovitom hlorovodoničnom kiselinom, posle 4 časa talog je filtriran dajući 0.91 g (prinos: 98%) dihidrohloridne soli jedinjenja iz naslova, sa tačkom topljenja na 260-6°C.

Postupak A

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dimetil-urea (jedinjenje 1)

1.39g (3 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil-amin trihidrohlorida suspendovano je u dihlormetanu (100 ml), dodat je trietilamin (2.1 ml, 15 mmol), a zatim i 0.30 ml (3.3 mmol) N,N-dimetilkarbamoilhlorida. Reakciona smeša je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana. Filtrat je ispran vodom (2 x 20 ml), sušen i isparavan in vacuo. Rekristalizacijom iz metanola dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.83 g, 65 %), sa tačkom topljenja na 212-4°C.

Postupak B

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-etil-urea (jedinjenje 2)

0.56g (1.2 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil-amina rastvoreno je u suvom dihlormetanu (20 ml), dodat je etilizocijanat (0.1 ml, 1.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je mešan sa vodom, talog je filtriran, dajući jedinjenje iz naslova (0.33 g, 65%). Tačka topljenja 235-8°C.

Postupak C

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dimetil-urea (jedinjenje 1)

0.56g (1.2 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil-amin trihidrohlorida suspendovano je u suvom dihlormetanu (50 ml), dodat je trietilamin (0.77 ml, 6 mmol) i ukapavano je 0.13g (0.44 mmol) trifozgena koji je rastvoren u dihlormetanu. Posle jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi dodat je dimetilamin hidrohlorid (0.49 g, 6 mmol), a zatim i trietilamin (0.84 ml, 6 mmol) i mešanje je nastavljeno 20 časova. Smeša je filtrirana, filtrat je ispran vodom, sušen i isparavan in vacuo. Rekristalizacijom proizvoda iz metanola dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.27 g, 52%). Tačka topljenja: 212-4°C.

Primenom jednog od prethodnih postupaka pripremljena su sledeća jedinjenja

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-metil-urea (jedinjenje 3), tačka topljenja: 210-4°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-propil-urea (jedinjenje 4), tačka topljenja: 218-20°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-izopropil-urea (jedinjenje 5), tačka topljenja: 227-30°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-etil-urea (jedinjenje 6), tačka topljenja: 115-8°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dimetil-urea (jedinjenje 7), tačka topljenja: 168-72°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-pirolidin-1-karboksamid (jedinjenje 8), tačka topljenja: 201-3°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[1,4]diazepin-1-il]-etil]-cikloheksil}-pirolidin-1-karboksamid (jedinjenje 9);

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dietil-urea (jedinjenje 10), tačka topljenja: 171-3°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-etil-3-metil-urea (jedinjenje 11), tačka topljenja: 195-8°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-3-metil-3-propil-urea (jedinjenje 12), tačka topljenja: 137-9°C;

trans-1-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksill-urea (jedinjenje 13), tačka topljenja: 215-7°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-piperazin-1-karboksamid (jedinjenje 14), tačka topljenja: 293-6°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-4-metil-piperazin-1-karboksamid (jedinjenje 15), tačka topljenja: 166-8°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-morfolin-4-karboksamid (jedinjenje 16), tačka topljenja: 201-3°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-piperidin-1-karboksamid (jedinjenje 17), tačka topljenja: 188-90°C;

trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1-il]-etil]-cikloheksil}-4-hidroksi-piperidin-1-karboksamid (jedinjenje 18), tačka topljenja: 178-80°C.

Automatizovana paralelna sinteza (opšti postupak)

0.1 mmol trans-4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksilamina rastvoreno je u 1 ml dihlormetana, zatim je dodato 0.1 mmol odgovarajućeg izocijanata ili izotiocijanata. Smeša je snažno mućkana 12 časova. Rastvarač je isparavan in vacuo. U preostalu čvrstu supstancu dodato je 1 ml n-heksana i smeša je snažno mućkana 20 minuta. Rastvarač je odliven iz čvrstog ostatka, a čvrsta supstanca je sušena in vacuo.

Primenom prethodnih postupaka pripremljena su sledeća jedinjenja:

jedinjenje

Molekulska težina

k’

Čistoća

(HPLC površ.%)

IUPAC

19

505,49

5,768

99,4

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-metoksi-fenil)-urea

20

505,49

5,807

95,59

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(3-metoksi-fenil)-urea

21

439,43

4,816

96,25

trans-1-alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

22

535,52

5,901

99,52

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)-urea

23

519,52

6,092

98,37

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-ilj-etil}-cikloheksil)-3-(2-etoksi-fenil)-urea

24

455,48

6,123

95,02

trans-1-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

25

559,46

6,619

94,62

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-urea

26

533,59

6,324

99,43

trans -1-adamantan-1-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

27

521,56

5,976

88,03

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea

28

551,56

6,441

85,42

trans-1-bifenil-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

29

513,51

5,354

99,3

metilestar trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]-3-metil-buterne kiseline

30

533,50

6,161

96,32

metilestar trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]-benzoeve kiseline

31

500,48

5,704

93,41

trans-1-(3-cijano-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

32

565,55

5,694

93,74

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}cikloheksil)-3-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-urea

33

481,51

5,591

99

trans-1-cikloheksil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

34

441,45

5,121

96,93

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-propil-urea

35

491,53

5,689

98,53

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-tiourea

36

549,65

6,852

95,94

trans-1-adamantan-1-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea

37

487,50

5,951

99

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-etoksikarbonil-tiourea

38

471,54

5,634

97,03

trans-1-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea

39

505,56

5,909

99

trans-1-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea

40

521,56

5,77

94,24

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-metoksi-fenil)-tiourea

41

471,54

5,786

99

trans-1-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea

42

457,51

5,387

96,79

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-propil-tiourea

43

519,54

6,459

97,68

trans-1-benzoil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-cikloheksil)-tiourea

44

501,52

5,382

96,17

etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-tioureido]-sirćetne kiseline

45

443,49

5,007

99

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-etil-tiourea

46

541,59

6,401

96,26

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-naftalin-1-il-tiourea

47

455,48

5,143

94,98

trans-1-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

48

475,47

5,481

95,69

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-urea

49

489,49

5,491

94,42

trans-1-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-urea

50

505,49

5,666

90,78

trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metoksi-fenil)-urea

51

485,46

4,754

97,78

etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]-sirćetne kiseline

LC/MS analiza izvršena je primenom HP 1100 binarnog gradijent sistema, koji je kontrolisan pomoću ChemStation softvera. HP detektor sa nizom dioda korišćen je za određivanje UV spektra na λ= 210 nm. Analitički hromatografski eksperimenti su izvođeni na Discovery C16-Amide, 5 cm X 4.6 mm X 5 µm koloni, sa stopom protoka od 0.8 ml/min za bliže određivanje (čistoća, koeficijent iskorištenja). Svi eksperimenti su izvedeni korišćenjem HP MSD jednog četvorostrukog masenog spektrometra koji je povezan sa izvorom elektrosprej jonizacije za određivanje molekulske mase.

[k’= tR-t0/t0 tR = vreme zadržavanja

t0 = vreme zadržavanja eluenta]

k’= koeficijent snage

A eluent je 0.1% TFA (Sigma, Germany) koji sadrži vodu, B eluent je 95% acetonitril (Merck, Germany) koji sadrži 0.1% TFA i 5% A eluenta. Korišćeno je eluiranje sa gradijentom, počevši sa 100% A eluenta pa sve do 100% B eluenta u trajanju od 15 minuta.

Farmaceutske formulacije

a) Intravenozna injekcija

Jedinjenje formule (I) 1-40 mg

Pufer do pH oko 7

Rastvarač/agens za stvaranje kompleksa do 100 ml

b) Bolus injekcija

Jedinjenje formule (I) 1-40 mg

Pufer do pH oko 7

Korastvarač do 5 ml

Pufer: pogodni puferi obuhvataju citrat, fosfat, natrijumhidroksid/hlorovodoničnu kiselinu.

Rastvarač: obično voda, ali može takođe da obuhvata ciklodekstrine (1-100 mg) i korastvarače, kao što su propilen glikol, polietilen glikol i alkohol.

c) Tableta

Jedinjenje formule (I) 1-40 mg

Razblaživač/Filter (može da obuhvata i ciklodekstrine) 50-250 mg

Vezujuće sredstvo 5-25 mg

Sredstvo za raspadanje (može da obuhvata i ciklodekstrine) 5-50 mg

Sredstvo za podmazivanje 1-5 mg

Ciklodekstrin 1-100 mg

Razblaživač: npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, skrob.

Vezujuće sredstvo: npr. polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza.

Sredstvo za raspadanje: npr. natrijum skrob glikolat, krospovidon.

Sredstvo za podmazivanje: npr. magnezijumstearat, natrijumstearil fumarat

d) Oralna suspenzija

Jedinjenje formule (I) 1-40 mg

Sredstvo za suspendovanje 0.1-10 mg

Razblaživač 20-60 mg

Konzervans 0.01-1.0 mg

Pufer do pH oko 5-8

Korastvarač 0-40 mg

Sredstvo za poboljšanje ukusa 0.01-1.0 mg

Sredstvo za bojenje 0.001-0.1 mg

Sredstvo za suspendovanje: npr. ksantan guma, mikrokristalna celuloza.

Razblaživač: npr. rastvor sorbitola, obično voda.

Konzervans: npr. natrijumbenzoat.

Pufer:npr. citrat.

Korastvarač: npr. alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, ciklodekstrin.

Claims (24)

1.Jedinjenje formule (I): naznačeno time da R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik. alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.

2.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.

3.Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 i 2, naznačeno time da R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifhioro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.

4.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time da R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6 alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi; alil; fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanoil grupa; cikloheksil; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; nje 1, i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.

5.Jedinjenje izabrano od trans-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3-metil-urea. trans-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3-propil-urea. trans-1 -{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etilj-cikloheksil}-3-izopropil-urea, trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[ 1,4]diazepin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -3-etil-urea, trans-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[l,4]diazepin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dimetil- urea. trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-pirolidin-l -karboksamid, trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[l,4]diazepin-l-il]-etil]-cikloheksil}-pirolidin-l- karboksamid, trans-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dietil-urea. trans-l-(4-{2-f4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-ciklioheksil)-3-(2-metoksi-fenil)- urea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(3-metoksi-fenil)-urea. trans-l-alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea. trans-l-(4-{2-|4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)- urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-etoksi-fenil)-urea. trans-l-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-trifIuorometoksi- fenil)-urea, trans-l-adamantan-l-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)- urea, trans-l-bifenil-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, metilestar trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]-3- metil-buteme kiseline, metilestar trans-2-[3-(4-{2-f4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l -il]-etil}-cikloheksil)-ureido]- benzoeve kiseline, trans-1-(3-cijano-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea. trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(3,4,5-trimetoksi- fenil)-urea, trans-1 -cikloheksil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-propil-urea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-tiourea. trans-1-adamantan-l-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)- tiourea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-etoksikarbonil-tiourea. trans-1-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, trans-1-benzi l-3-(4- {2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil} -cikloheksil )-tiourea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-metoksi-fenil)- tiourea, trans-1-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, trans-1-(4-{2-[4-(2.3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-propil-tiourea, trans-1-benzoil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea. etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l -il]-etil}-cikloheksil)-tioureido]- sirćetne kiseline, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-etil-tiourea. trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-naftaIin-l-il-tiourea, trans-l-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-urea, trans-1-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-ilJ-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metoksi-fenil)-urea, etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]- sirćetnc kiseline, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-metoksi-fenil)-urea. trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(3-metoksi-fenil)-urea, trans-l-alil-3-(4-{2-[4-(2.3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l -il]-etil}-cikloheksil)-3-(2,4-dimetoksi-fenil)- urea, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-etoksi-fenil)-urea, trans-l-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-trifluorometoksi- fenil)-urea, trans-l-adamantan-l-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metiltio-fenil)-urea, trans-l-bifenil-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l -il|-etil}-cikloheksil)-urea, metilestar trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]-3- metil-buterne kiseline, metilestar trans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etilJ-cikloheksil)-ureido]- benzoeve kiseline, trans-l-(3-cijano-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea. trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(3,4,5-trimetoksi- fenil)-urea, trans-l-cikloheksil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea. trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-tiourea. trans-l-adamantan-l-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)- tiourea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-etoksikarbonil-tiourea. trans-l-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, trans-l-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l -il]-etil}-cikloheksil)-3-(2-metoksi-fenil)- tiourea, trans-l-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil )-cikloheksil)-3-propil-tiourea. trans-1-benzoil-3-(4-[2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tiourea, etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-tioureido]- sirćetne kiseline, trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-etil-tiourea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-naftalin-l-il-tiourea, trans-l-terc-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea, trans-l-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-fenil-urea. trans-l-benzil-3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-urea. trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-3-(4-metoksi-fenil)-urea, etilestar trans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil)-ureido]- sirćetne kiseline, i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati ovih jedinjenja.

6.Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I): gde su R1, R2 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I); i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV): R1-N=C=X (IV) gde je značenje oznaka R1 i X kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III): gde je značenje oznaka R1 i X kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c) in situ transformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V): gde su R1 i R2 kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovim derivatima, i prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c). gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I); tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ili cis- i/ili trans- izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su R1, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka; i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.

7.Postupak prema patentnom zahtevu 6 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I): gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem i izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedi njen ja, naznačen time da obuhvata: a) formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II): gde su R1, R2 i X kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I); i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV): gde je značenje oznaka R1 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c) in situ transformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V): gde su R1 i R2 kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (1), ili njegovim derivatima, i prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su R1. R2, X i n kao stoje definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I); tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ili cis- i/ili trans- izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su R1, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka; i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.

8.Postupak prema patentnim zahtevima 6 i 7 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I): gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili fenil ili nafitil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja, naznačen time da obuhvata: a)formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II): gde su R1, R2 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I); i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV): gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c.in situ transformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V): gde su R1 i R2 kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovim derivatima, i prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su R1, R2 X i n kao sto je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I); tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ili cis- i/ili trans- izomera jedinjenja formule (I), ili intermeđijera takođe, gde su R1, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka; i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.

9.Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I): gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6 alkoksikarbonil ili fenil, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi; alil; fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanoil grupa; cikloheksil; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je 1, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja, naznačen time da obuhvata: a)formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II): gde su R1. R2 i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I); i amina formule (III): gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV): gde je značenje oznake n kao sto je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c.in situ transformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V): gde su R1 i i R2 kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovim derivatima, i prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su R1, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I); tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ili cis- i/ili trans- izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su R1, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka; i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.

10.Amin formule (III): gde n je 2, i/ili njegovi zaštićeni oblici i/ili geometrijski izomeri i/ili steroizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.

11.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I): gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik. alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).

12.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I): prema patentnom zahtevu 11, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota mogu da formiraju heterocikličan prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; nje ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).

13.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema patentnim zahtevima 11 i 12, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarhonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa jednom dvogubom vezom, ili fenil ili naftil grupu, izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).

14.Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6 alkoksikarbonil ili fenil, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi; alil; fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanoil grupa; cikloheksil; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; nje 1, i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).

15.Primena jedinjenja formule (I) gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil. aril, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

16.Primena jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 15, prema patentnom zahtevu 15, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

17.Primena jedinjenja formule (I) prema patentnim zahtevima 15 i 16, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

18.Primena jedinjenja formule (I) prema patentnim zahtevima 15 i 16, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi. trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora. 18. Primena jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 17, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6, alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi; alil; fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanoil grupa; cikloheksil; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je 1, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.

19.Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, naznačena time daje dopaminski receptor D3 i/ili D2 dopaminski receptor.

20.Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril. cikloalkil, aroil. ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.

21.Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 20, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.

22.Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) prema patentnim zahtevima 20 i 21, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, fenil ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro-C1-6 alkoksi, C1-6 (, alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili benzoil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, prema patentnom zahtevu 20, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O. N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja. prema patentnom zahtevu 20, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik, ili C1-6 alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksikarbonil, aril ili (C1-6 alkoksikarbonil)-C1-6 alkil grupa, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili C2-7 alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, trifluoro C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, C1-6 alkanoil, aril, C1-6 alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2, i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja. 22. Postupak za tečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora. naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.

23. Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (1) prema bilo kom od patentnih zahteva 20 do 22, gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju vodonik. ili C1-6 alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili R1 i R2 sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa C1-6 alkil ili hidroksi; alil; fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C1-6 alkoksi, cijano ili C1-6 alkanoil grupa; cikloheksil; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; nje 1. i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.

24.Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, naznačen time da je dopaminski receptor D3 i/ili D2 dopaminski receptor.