HU227534B1 - (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
(thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227534B1 HU227534B1 HU0302451A HUP0302451A HU227534B1 HU 227534 B1 HU227534 B1 HU 227534B1 HU 0302451 A HU0302451 A HU 0302451A HU P0302451 A HUP0302451 A HU P0302451A HU 227534 B1 HU227534 B1 HU 227534B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- trans
- phenyl
- group
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbothioamide Chemical class NC(=S)C1CCCCC1 JMMKXVYQBRGGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 49
- -1 C 1-6 -alkanoyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 47
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 45
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N oxymethurea Chemical compound OCNC(=O)NCO QUBQYFYWUJJAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietan-4-one Chemical compound O=C1OSO1 MJGPTHPXMVMHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 claims 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 101150018055 aroH gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IABLBGQNBFMFFZ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(N)=O IABLBGQNBFMFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000722946 Acanthocybium solandri Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000009847 Cucumis melo var cantalupensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127333 Dopamine D2 Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 101100119765 Escherichia coli fanH gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283162 Inia geoffrensis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- SZORMCBRRGPWKG-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;pentanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.CCCCC(O)=O SZORMCBRRGPWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- BZDWENUBDLILHM-UHFFFAOYSA-N dehydroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2=CC1C3 BZDWENUBDLILHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
SZOLGALATI TÁLAIBAN Υ letek
Bejelentő: Riohter Gedeon Rt, Budapest
Feltalálók:
| ÁGAIMÉ CSONGOR Éva oki. vegyészmérnök | 20% |
| Dr, GALAMBOS dános oki. vegyészmérnök | 10% |
| Dr, NÓGRÁDI Katalin oki. vegyészmérnök | 10% |
| VÁGÓ István oki, vegyészmérnök | 10% |
| Dr. GYERTYÁM István biológus | 15% |
| KISS Béla biológus | 15% |
| Dr. LASZLOVSZKY István gyógyszerész | 10% |
| LASZY duóit tanár, | 5% |
| Dr, SÁGHY Katalin orvos | 5% |
Budapest: 2003. augusztus 04,
X*
A jelen találmány új (I) általános képletű D3 és Ds dopamln receptor altípusokat előnyben részesítő ligandumokra és/vagy geometriai Izomerjeikre és/vagy sztereoizomerjeikre és/vagy dlasztereomegelkre és/vagy sóikra és/vagy hidrétjaikra és/vagy szolvátjaikra, ezek előállítási eljárásaira, ezeket tartalmazó gyógyászat) készítményekre, a dopamln receptorok befolyásolását Igénylő állapotok gyógyításában és/vagy megelőzésében történő alkalmazásokra vonatkozik.
Á technika állásának ismertetése
Á WO 99/67206 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ciklohexán származékokat Ismertet, amelyeket a gyógyászatban a fájdalom kezelésére alkalmaznak.
A fenti publikációban említett vegyületekről sem nem deklaráltak, de még csak nem is említették, hogy a dopamln Ö3 és/vagy D2 receptorokra hatással tennének.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ellentétben az előzőekben említett ciklohexán származékokkal, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erősen vagy nagyon erősen hatnak a dopamln Ds receptorokra és mérsékelten, Illetve erősen hatnak a dopmaín Cb receptorokra, azonban mindig olyan kombinációban, hogy a D3 receptorokra gyakorolt hatás 5 - 200-szor erősebb, mint a ö2 receptorokra gyakorolt hatás. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületeknek még nagyobb szelektivitása van egyéb receptorokkal szemben, mint amilyenek az alfa~1 receptorok, A kettős (azaz D3 és D2) funkcionális receptor antagonizmus, a fentiekben említett, különleges aránya különösen fontos, mivel ez teszi lehetővé mind a D3, mind a D2 receptorok modulálása előnyös hatásainak egyidejű megnyilvánulását, az egyes sajátos receptor hatások isme?! hátrányainak megjelenése nélkül.
Φ φ φ
Λ ΦΦΧ φ Φ * φ Φ * X Φ Φ φ ΧΧΦ φ φ -φφφ
X Φ *
XX * Φ
A találmány szerinti szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű szerkezethez tartozó új molekula típust a továbbiakban „D3 preferenciával rendelkező D3/D2 ligandumok- ként említjük.
A találmány tárgya (I) általános képletű új (tio)karfeamoii-oldalláncot tartalmazd clklohexán-származékok
R, H (0 melyek képletében és Ra jelentőse egymástól függetlenül hidrogénatom, alkll-osoport, árucsoport, alkenil-csoport, dkloalklbesoport, aroll-csoport, vagy Rí és R2 a közhezért nítrogőnatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai izomegeik és/vagy sztereoízomerjeík és/vagy díasztereomegeik és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolváfjaík, ezek előállítási eljárásai, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és alkalmazásuk olyan kóros állapotok kezelésében, illetve megelőzésében, amelyek a dopamin receptorok modulálását kívánják, mint amilyenek a pszichózisok (például szkizofrénia, szkízo-atfektlv betegségek, stb.), drogfüggőség (példád alkohol, kokain, nikotin, opioid, stb.), a szkizofréníát kísérő kognitív zavarok, enyhétől mérsékeltig terjedő kognitív károsodások, demencía, demenciával társult pszíchotikus állapotok, evési rendellenességek (például bulimia nervosa, stb,), figyelemhiányos betegségek, gyermekkori hiperaktivífás betegség, pszíchotikus depresszió, mánia, paranoiás és téveszmékkel járó betegségek, mezgászavarraí járó betegségek (például Parkinson-kór, neuroleptíkumok hatására létrejövő perklnzonlzmus, terdlv diszkinézía), szorongás, szexuális mükődészevarok, alvászavar, hányás, agresszió, autízmus.
« φ*« * φ « . . ♦ Φ > » * * X *
A találmány tárgya (I) általános képletű új, <tiö)karfeamöll~üldslláncot tartalmazó elklohexán-származékok
melyek képletében
Rí és Rá jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nikii-csoport, aril· csoport, alkenll-osoport, clkioalkil-osoport, eroil-csoport, vagy R-j és R? a közbazárt nifrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom: n értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai Izomereik és/vagy sztereolzomerjeik és/vagy dlesztereomerjelk és/vagy sóik és/vagy hidráijaik és/vagy szclváijaik.
Amikor Rt és/vagy Rg jelentése alkibcsoport, az alkil rész l-δ szénatomot tartalmazhat, a szénlánc egyenes vagy elágazó lehet és kívánt esetben szuhsztltuensként egy vagy főbb (1 -6 szénafomos alkilj-oxikarbonil-osoportot, árucsoportot, előnyösen fenil-csoportot tartalmazhat,
Rt és Rá a közbezárt nifrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat, amely telített vagy telítetlen, kívánt esetben szubsztituált monőclklusos vagy biciklusos gyűrű lehet, amely további heferoatomokat, mint amilyen az oxigénatom, nitmgénatom vagy kénatom, tartalmazhat. Rí és R^ a kőzbezárt nifrogénatommal együtt előnyösen plrrolidin gyűrűt alkothat.
Amikor R-s és/vagy R; jelentése alkenll-osoport, az alkenll rész 2»? szénatomot és 1-3 kettős kötést tartalmazhat.
Φ φ χ φ φ
X > φ φ
X Φ X Φ
Amikor R-i és/vagy R;? jelentése ani-osoport, ez ez afil-csoport egy kívánt esetben szubsztituált monoclkiusos, biclklusos vagy thciklusos ahl-csoport lehet, mint amilyen a fenil-csoport, naftll-csoport, fluorenlkcsoport vagy antrakinonil· csoport, előnyösen fenil-csoport vagy naftll-csoport. Az ahl-csoport egy vagy több 1-6 szénatornos alkoxi-osopodtal, tnfluor~(1 »8 szénatornosRalkoxI-osoportlal, 1-6 szénatomos alkoxikarbonll-csoporttal, anl-osoporttai, 1-6 szénatornos alkiltlocsoporttal, halogénatommal vagy ciano-csoporttai szubsztituált lehet. Az anlcsoport jelentése az előzőekben megadottakkal egyező.
Amikor Rí és/vagy R^ jelentése oikloaikil-osoport, a oikloaikll-csoport kívánt esetben szubsztituált monociklusos, biclklusos vagy thciklusos cikioaikil-csoport lehet, mint amilyen a clklohexil-csoport vagy az adamantil-csoport
Amikor R-. és/vagy Ra jelentése aroikosoport, az aroíkcsoportban lévő ahk csoport jelentése ugyanaz lehet, mint amilyeneket az előzőekben az árucsoportok ismertetésénél felsoroltunk.
A találmány tárgya kiterjed az (I) általános képletű vegyületek ·- Cl .N 'Μ
Cl
Ί
R, H
- melyek képletében R1s R2, X és n jelentése az előzőekben meg egyező - savval képezett sóira Is,
Savaddíciós sóképzésre mind a szervetlen, mind a szerves savak alkalmasan használhatók. Alkalmas szervetlen sav lehet például a sósav, kénsav, salétromsav és a foszforsav, Az egyértékű szerves savak például az alábbiak lehetnek: hangyasav, ecetsav, propionsav, és a különböző butánsavak {vajsavak}, a valenánsav (pentánsav} és a kapronsav (n-dekánsav), A kétértékű szerves savak például az alábbiak lehetnek: oxáisav, malonsav, maleinsav, fumársav, és borostyánkősav. Más szerves savak szintén alkalmazhatók, például a hidroxl-karbonsavak, mint amilyen a citromsav, a borkősav vagy az aromás karbonsavak, mint amilyen benzoésav vagy a szaíicilsav, valamint az alifás szulfonsavak és az aromás szulíonsavak, mint amilyenek a metánszulfonsav, naftalínszulfonsav és a p-toíuolszuífonsav. A savaddíciós sókon belül különösen előnyös csoportot képviselnek azok a savaddíciós sók, amelyekben a savkomponens önmagában is gyógyászatilag elfogadható és az alkalmazott dózisban nincs gyógyászati hatása, illetve nem befolyásolja kedvezőtlenül a hatóanyag hatását. Ezek a savaddíciós sók gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A találmány köre kiterjed azokra a savaddíciós sókra Is, amelyek nem gyógyászatilag elfogadható savadddlcíós sók, mivel ezek adott esetben előnyösek lehetnek a kívánt vegyületek tisztításában és/vagy elkülönítésében.
A találmány tárgya kiterjed az (I) általános képletű vegyületek
Ν'
XQ
Ί I
R-> H (0
- melyek képletében R·., X X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - szolvétjaira és/vagy hidrátjalra is.
Az (!) általános képletö vegyületek ,Χ 'X, v,··' r N 'Cl
Cl
ÍXs
N
I
R?
dl ~ melyek képletében Fd, Rs, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - a ciklohexán gyűrű konfigurációjának megfelelően cisz és transz izomer φ* φφ ****
X Φ φ Φ φ φ φ X * * φ φ φ φ *. * φφ-Φ ΦΧ * ** φ X.
X φφφ φ
*φ· formában létezhetnek. Ezek, valamint ezek keverékei szintén a Jelen találmány oltalmi körébe tartoznak, A találmány szerinti előnyös vegyületek transz
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 2-7 szénatomos alkenilcsoportot tartalmaznak, cisz-izomerek és/vagy transz-izomerek formájában Is létezhetnek. Ezek szintén a találmány körébe tartoznak, ugyanis a jelen találmány valamennyi ilyen izomert és azok keverékeit is magában foglalja.
Az (I) általános képlete vegyületek ·*
Ν' χγ cl Cl
- melyek képletében Rí, R^, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - körében bizonyos vegyületek sztereoizomer és diasztereomer alakban létezhetnek. Ezek, valamint ezek keveréke ugyanúgy a jelen találmány körébe tartoznak,
Mivel a jelen találmány tárgya az (I) általános vegyületek - mely képletben Rí, Ra, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - savakkal képezett sóira, különösen a gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett savaddíciós sókra, is kiterjed, az (i) általános képletű vegyületek elnevezésen mind a szabad bázis, mind pedig a só is értendő még akkor Is, ha erre ninos külön utalás.
A találmány szerinti előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, .-'••'Χ ·* ' 'V XV C1 ,Χ'Χ ^JC^-S . X <
X f γ χCl (0 nelyek képletében
R-ϊ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénetem, vagy egyenes láncú vegy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 18 szénatomos aikcxikarbonil-esopodtal vagy aril-csoportfai szubsztituált 1-8 szénatomos alkihcsoport, vegy
R-í és R? a közbezárt nifrogénatommal együtt telített vagy telítetlen., kívánt esetben szubszlíluáíi monociklusos vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomekat, mint amilyen az oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, tartalmazhat, vagy
1-3 keltés kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenil-csoport, vagy monociklusos, biciklusos vegy thclklusos anl-osoport, előnyösen fenil-csoport vagy naftil-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkoxbcsoporttel, trifluor~(1~8 szénatoroos)~alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxikarbonllcsoporttai, 1-Ó szénatomos alkenoll-csoporttel, aril-csoporttal, 1-8 szénatomos elkiltio-csoportfal, halogénatommal vagy cianccsoporttal szubsziituáltak lehetnek, vágykívánt esetben szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy tridkiusos oikloalkikcsoport, vagy aroíl-csoport;
X jelentése oxigénatom vegy kénatom;
χ φ
Φ* χ* Φ
X ΧΦ*
Φ Φ Φ Φ φ φ φ χ χ X * η értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai izomereik és/vagy sztereoizomerjeik és/vagy dlasztereomerjeík és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolváfjaik.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek,
(Π melyek képletében
Rí és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 16 szénatomos aíkoxikarbonil-esoporttal vagy fenikcsoportlal szubsztituált 1~6 szénatomos alkil-osoport, vagy
Rí és R2 a közbezárt nítrogénatommai együtt heterociklusos gyűrűt, előnyösen pirrolidin gyűrűt alkothat, vagy egy kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenil-csoporl, vagy íenil-csoport vagy naítíl-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alko.xi~csopori.tai, trifluor~(1-8 szénatomos)-alkoxi-csoporttai, 1-8 szénatomos aikoxikarbonilcsoporttal, 1-8 szénatomos aíkanoií-csoporttaí, aril-osoporttal, 1-8 szénatomos alkiltío-csoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szübsztituáltak lehetnek, vagy cíkiohexll-osoport vagy adamantil-osoport, vagy benzoií-csoport;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
φ φ φφφ φΦΦ* ΧΦ χ φφ φφ
IÖ η értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai izomegeik és/vagy sztereolzomeijeik és/vagy diasztereomerjeik és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik
A jelen találmány legkiemelkedőbb képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek, x\ \ vZ X. <·X ,
N Cl
ν. ,; χ Λ »*' \X
Kb, xx rt'A.. s Nx N
R-> H {i>
melyek képletében
FC és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben 1-6 szénatomos alkexikarbonll-csoporttal vagy fenihcsoporttai szubsztituált 1~8 szénatomos akii-csoport, vagy
FC és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin gyűrűt alkothat, vagy alül-csoport vagy kívánt esetben egy vagy több 1»8 szénatomos aikoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoll-csoporttal vagy eiano-csoportta! szubsztituált fonil-csoport, eiklohexil-esoport;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom; π értéke 1, és/vagy geometriai izomerjeik és/vagy sztereoizomerjeik és/vagy diasztereomerjeik és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben Rb R^ X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is,
A jelen találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket « mely képletben R<, Rs,. X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező ~ tartalmazó gyógyszerek gyógyászati előállítása, valamint az ezekkel a vegyületekkel történő kezelési és/vagy megelőzési eljárás, amely ezt jelenti, hogy a kezelendő emlősnek --- beleértve az embert - a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek » mely képletben Rb R2> X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező ~ hatásos adagjáVadagjalt adjuk be önmagában vagy gyógyászati készítmény tormájában.
A jelen találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek
L H
CD
- melyek képletében Rb R2> X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - előállítására szolgáló eljárás (A módszer) is, amely szerint valamely (II) általános képletű {ttojkarbamoílkíondot
X
I
1^
01} ~ mely képletben Rc 1¾ és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletű vegyieteknél megadottakkal egyező ~ egy (III) általános képletű aminnal
Ζ\
Η 44 χ/'Χ.,Ζ- \ --ί>·'
X χ~
Λ\ . >
\»Ζ* Ύν'·^ κ 'η
C1
A .. « « ΧΦΦ* φ * Φ Φ Φ* * * * ' /
Φ ΦΧ * * * *** χ φ φ Φ Φ X Φ φφ»φ Φ * * ** **
CI (1Η)
- mely képletben π értéke ez előzőekben ez (I) általános vegyieteknél megadottakkal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk.
A találmány szerinti fenti reakciót ismert módszerek szerint vége; előnyösen úgy, hegy a megfelelő (III) általános képletű amint
Cl φφ * etü
Z\ x^4 (lll)
- mely képletben n értéke az előzőekben megadottal egyező -- vagy egy sóját egy megfelelő oldószerben (például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy klórozott szénhidrogénekben vagy szénhidrogénekben) szuszpendáljuk vagy oldjuk, és ezt követően a megfelelő (II) általános képietö (tio)karbamoilkloriddal
X it z 4 'Ν' 'Cl (H) sly képletben Í4 Rs és X jelentése az elő; egyező ~ valamilyen bázis (például tnetilamin) jeleni mely reagáltatjuk
ΦΦ
Φ *
X φ Φ
Φ ♦ ν X» φ φ * ♦ * >ΦΦ« * φ Φ * * φ Φ φ * φ φ Φ «Φφβ *
>
* Φ ΦΦ űét előnyösen - 10 ÖC és 60 eC közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció lefolytatásához szükséges reakolőldö körülbelül 8 - 80 óra. A reakoiőelegy feldolgozását különböző módszerek szerint végezhetjük. A kapott termékeket tisztításnak, mint amilyen a kristályosítás vagy az oszlopkromatográfla, vethetjük alá.
A jelen találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint (B módszer) az (I) általános képletű vegyületeket
XsJ-.
'Cl •X X. . X. .X ^X,
AA
Cl
R;-. ,4a -3--.
--yf~ melyek képletében R^, X.és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű izo(tln)clanátot
Ri~~N~C™X (IV) « mely képletben R-, és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél lános képletű aminnal 'Ν'
Cl
N.
Va
Cl :} φφφ φ
- mely képletben η értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk.
A találmány szerinti fenti reakciót önmagában ismert módszerek szerint hajthatjuk végre, előnyösen úgy, hogy a megfelelő (III) általános képletű amint
-Αν. χ.'ί'Έ,
- N, ~ mely képletben n értéke az előzőekben megadottal egyező - vagy egy sóját egy megfelelő oldószerben (például tetrahidrofuránban, dimetittormamidban vagy klórozott szénhidrogénekben vagy szénhidrogénekben) szuszpendáljuk vegy oldjuk: és ezt kővetően a megfelelő (IV) általános képletű izo(tio)cianáttal
Sü—N~C~X (IV) mely képletben R-; és és X jelentése az előzőekben megadottakkal szükséges esetben valamilyen bázis (például trietilamin) jelenlétében reagáltatjuk, A reakciót előnyösen 5 °C és 50 ®C közötti hőmérsékleten végezzük, Á reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük- A reakció lefolytatásához szükséges reakcióidő körülbelül 6 ~ 10 óra, A reakcióelegy feldolgozását különböző módszerek szerint végezhetjük, A kapott termékeket tisztításnak, mint amilyen a kristályosítás vagy az osziopkromatográfla, vethetjük alá.
A találmány szerinti eljárás B módszere automatizált párhuzamos szintézissel is kivitelezhető.
A jelen találmány szerinti eljárás egy további változata szehnt (C módszer) az (1) általános képletű vegyületeket φ φ * φ φ φ φ X
X Φ φ φ φ φ
R? Η (I)
- melyek képletében Rí, R2, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező ~ úgy állíthatjuk ele, hogy valamely (III) általános képletö amint
Cl .K ' 'un
Cí .jVR.
H->N' '·· (Ili) ~ mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - in situ a megfelelő izo(tío)cíanát származékévá alakítjuk, és ez utóbbit valamely (V) általános képletű aminnal
R^ ΛΙ
N <
R2 (V) “ mely képletben Rí és R2 jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező ~ vagy származékaival reagáltatjuk.
Φ X
A találmány szerinti fenti reakciót önmagában ismert módszerek szerint hajthatjuk végre, A (lll) általános képletű amin /'v 'N
Cl
Cl
H2N ~ mely képletben n értéke az előzőekben megadottal egyező ~ átalakítását izo(tio)cianál· származékká egy megfelelő oldószerben (például tetrahidrofuránhan vagy klórozott szénhidrogénekben) hajthatjuk végre, egy megfelelő (fio)szénsav származék (például foszgén, tdfoszgén, tiofoszgén) használata mellett, valamilyen bázis (például tnetilamin) jelenlétében, előnyösen ~ 5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, Áz így kapott oldathoz vagy szuszpenzlóhoz adjuk hozzá a megfelelő (V) általános képletű amint
IX J-I
R->
(V) — mely képletben Rí és Ra jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - bázis formájában vagy valamilyen szerves vagy szervetlen savval képezett só formájában, A reakció lefolytatásához szükséges reakcióidő körülbelül 2 ~ 24 óra, A reakcióelegy feldolgozását különböző módszerek szerint végezhetjük, A kapott termékeket tisztításnak, mint amilyen a kristályosítás vagy az oszlopkromatográfia, vethetjük alá,
A kapott (1) általános képletű (tio)karbamldokat φ * ,ν.
Ν' .-^χ X ' Χχχ' ί V χ η
'•Λ. £ α
τι
Λ φ φ φ Φ φ φφφ * X ΦΦ Φ
Ν'
Ί
R, (0
- melyek képletében Rí, Rs, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk és/vagy az (I) általános képletű (fío)karbamídok -- mely képletben R2, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - savaddíciós sóiból valamilyen bázissal végzett kezelés útján a megfelelő (I) általános képletű (fío)karbamid - mely képletben Rí, R2, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - bázisokat felszabadíthatjuk és/vagy az (I) általános képlető (tlojkarbamidokat ~ mely képletben R1s R2} X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - cisz és/vagy transz izomerjeire és/vagy szfereolzomerjelre és/vagy diasztereomerjeire választhatjuk szét és/vagy (I) általános képletű (tio)karhamidokaf - mely képletben R1{ R2, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - hidrátjaikká és/vagy szolvátjaikkáalakíthatjuk.
A (II) általános képleté (tlo)karbamollkioridok - mely képletben Rí, R2 és X e az előzőekben megadottakkal egyező - és a (IV) általános képletű mely képletben Rí és X jelentése az előzőekben megadottakkal valamint az (V) általános képletű aminek - mely képletben Rí és Ra jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - egyfelől a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy különféle ismert módszerek szerint szintetizálhatók,
A (Ili) általános képletű amin - mely képletben Rí, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és n értéke 1 --- szintézise például a WO 03/029233 sz, nemzetközi szabadalmi bejelentésben vagy a Bloorg, Wed. Cf k 18;
)3 folyóiratban került Ismertetésre.
Azok a (III) általános képletű aminok /\/\
Ψ X X Φ φ * ¥ Φ Φ χ *Χ
X Φ φ
ΦΧΦ ,Φ«
Μ ν,,χΐϊ (ΗΙ)
- melyek képletében η értéke 2 ~~ új vegyületek és szintén a jelen találmány körébe tartoznak,
A (III) általános képletű üj aminok ~ melyek képletében n értéke 2 szintézisét az előzőekben említett hagyományos ismert módszerek szerint hajthatjuk végre.
Az (I) általános képleté (tio)karbamldokat - mely képletben R!s R2s X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezd - automatizált parallel szintézissel Is előállíthatjuk.
Az (5) általános képletű (tlo)karhamldok z-'x. xx zV ζ- ·Ν·. ·χχ 'α
I I
R2 H
Cl
CD
- melyek képletében R1( R2l X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezd - vagy a (hl) általános képletö aminok - mely képletben n értéka az előzőekben megadottal egyező ·, illetve ez utóbbi védett származékainak cisz és transz Izomerekké való elkülönítését hagyományos módszerekkel, mint amilyen a kromatográfia és/vagy kristályosítás, végezhetjük, illetve az (I) általános képletű (tío)karbamidok - mely képletben Rs, R;?, X és n jelentése az előzőekben ΦΦ ΦΦ Φ*
Φ Φ ♦
Φ ΦΦ« *
Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΧ ** *
Φ ΦΦΦ
Κ *
X Φ Φ Φ megadottakkal egyező - cisz és transz izomerjeít a megfelelő tiszta cisz vagy tiszte transz prekurzorokból is előállíthatjuk.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek
Cl .N.
.óX. · X V x \Z x^ x<x
0) ~ melyek képletében Rí, R2> X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező ellentétben az ismert antlpszlohotikumokkal erős hatást gyakorolnak a dopamln D3 receptorokra, gyengébb hatást gyakorolnak a dopamin O2 receptorokra, és sokkal gyengébb hatást gyakorolnak az adrenerg alfa-1 receptorokra, így várhatóan alkalmasak lesznek olyan betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére, amely betegségek kórtanában a dopamln LA és/vagy D2 receptorok szerepet játszanak, Igy azok befolyásolása szükséges,
A dopaminerg neurotranszmitter rendszer rendellenes működése számos neumpszichlátnál betegség, mint például a szkizofrénia, a Parkinsen-kór és a drogfüggőség, kórtanában áll fenn. A dopamln a hatását legalább ötféle, jói megkülönböztethető dopamin receptoron fejti ki, melyek a Lh-{Ch, £%) vagy a Dr (D2, D3s Dí) receptor családhoz tartoznak. Kimutatták, hogy a D3 receptorok jellegzetes eloszlást mutatnak az agyi dopaminerg rendszerekben. Nevezetesen, a D3 receptorok nagy sűrűségben találhatok bizonyos limbikus struktúrákban, mint amilyen a nuo/eos aecumőens és aCa//e/a~sz/gefek, Éppen ezért a D3 receptorok szelektív befolyásolása Ígéretes megoldás lehet a dopaminerg funkciók még szelektívebb befolyásolására, következésképpen sikeres terápiás beavatkozásra számos rendellenesség, mint amilyen a szkizofrénia, érzelmi és gondolkodási zavarok, (Sokolofí, P. ot al.: Natúré , 1999, 347, 146; Sohwartz, J.C. ef al.; Clin,
Neurophanmaeol, 1993, 16, 295: Levant, B,: Pharmacol, Rév. 1997, 49, 231}, drogfüggőség (Pilla, C. et ak: Natúré 1999, 400, 371) és Parkinson-kór (Levont, B,
X* φφφ
ΧφφΦ Φ» et al: CMS Drugs 1O0O, 12, 391) vagy fájdalom (Levont, 8, ef ak: Neumsci, Lett. ,» 303, 9) esetén.
A dopamin CL receptorok kiterjedt eloszlást mutatnak az agyban és Ismeretes, hogy számos fiziológiai funkció és patológiai állapot kialakulásában játszanak szerepet. Például a dopamin Ds antagonistákaf széles körben használják antipszichotíkumként, Azonban az is ismert, hogy a Ds receptorokkal szembeni erős antagonízmus nem-kívánt mellékhatásokhoz vezet, mint amilyenek az extrapiramidáílsmozgásí tünetek, a pszlehomotoros lassulás vagy a kognitívzavarok. Ezek a mellékhatások komoly mértékben korlátozzák a dopamin D2 antagonlsták terápiás felhasználását (Wong A.H.C, et al: Neurosci. Bíobebav. Rév, 2003, 27, 269.),
A jelen találmány tárgya olyan új (I) általános képletű vegyületek - mely képletben R-s, Rs, X és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyező és/vagy geometriai szomerjeí és/vagy sztereoizomerjei és/vagy diaszteromerjei és/vagy sói és/vagy hidráfjai és/vagy szolvátjai, amelyek erős (kevesebb, mint 10 nm) vagy nagyon erős (kevesebb, mint 1 nM) affinitással rendelkeznek a dopamin D3 receptorokhoz és - egyidejűleg - mérsékelttel (50 és 200 nM között) erősig (1től lö nM-ig) terjedő affinitással rendelkeznek a dopamin ö2 receptorokhoz, mégpedig mindig olyan kombinációban, hogy a dopamin Dg receptorokkal szemben mutatott affinitás 5-200~szor nagyobb, mint a dopamin Da receptorokkal szemben mutatott,
A jelen találmány tárgya továbbá olyan állapotok kezelésére szolgáló eljárás, amelyekben a dopamin Ds és/vagy D2 receptorok befolyásolása szükséges, igy a pszichózisok (például szkizofrénia, szkizo-affektlv betegségek), a szkizofréníát kísérő kognitív károsodás, az enyhétől a mérsékeltig terjedő kognitív deficitek, demencía, démonaiéval társuló pszíchotikus állapotok, pszíchotikus depresszió, mánia, paranoiás és téveszmékkel járó betegségek, valamint mozgászavarral járó betegségek, mint amilyen a Parkinson-kór, a neuroleptíkumok által kiváltott parkinzonizmus, a fardiv diszkinézía, evés! rendellenességek (például bulimia nervosa), fígyelemhíányos rendellenességek, gyermekkori hiperaktivífás betegség, depresszió, szorongás, szexuális működészavarok, alvászavar, hányás, aggresszió, autízmus és drogfüggőség, amelyek kezelése ügy történik, hogy az (I) általános képletű vegyületek ~ - mely φφ * χ φφφ φ
Φ κ φ φ χ λ φφφ* «
φ *
képletben Rí, R->: X és n jelentése az előzőekben mega és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy diaszteromerjei és/vagy sói és/vagy hidrátjal és/vagy szolvátjaí hatásos mennyiségét a rászoruló egyénnek beadjuk.
A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben Rí, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomegei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy diasztereomerjei és/vagy sói és/vagy hidrátjal és/vagy szolvátjaí felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállításában, amelyek a doparnin receptorok, különösképpen a doparnin D3 és/vagy D2 receptorok befolyásolását igénylő esetek kezelésére alkalmasak.
A jelen találmány szerinti D3 preferenciával rendelkező DyDs lígandumokeíőnyösen alkalmazhatók szkizofrénia, szkizo-aííektiv betegségek, a szkizofréniáf kísérő kognitív károsodás, az enyhétől a mérsékeltig terjedő kognitív deficitek, démonéra, demencíával társuló pszicofikus állapotok, pszichotikus depresszió, mánia, paranoiás és téveszmékkel járó betegségek, valamint mozgászavarral járó betegségek, mint amilyen a Parklnsondkér, a neuroleptíkumok által kiváltott parklnzonízmus, depresszió, szorongás, drogfüggőség (például kokain hozzászokás) kezelésében.
A találmány szerinti, fentiekben ismertetett kettős receptor hatás különleges kombinációja lehetővé feszi, hegy mind a doparnin O3 antagonizmus (például a kognitív működés fokozása, az exírapiramidális mozgási tünetek gátlása, a drogfüggőséget gátló hatás), mind a doparnin D2 antagonizmus (például az antlpszlchotikus hatás) előnyös hatásai egyidejűleg jussanak érvényre. Továbbá ugyanez a kombináció meglepő módon azt eredményezi, hogy a doparnin D2 antagonizmus előnytelen hatásai (például extrapiramidálistünetek, pszichimctoroslassulás, kognitív zavarok) nem jelentkeznek.
A jelen találmány tárgya az (1) általános képletű vr φ *
ΦΦΦ Φ X Φ Φ Φ φ
ΦΦΦΦ Φ X φ 'α y\
R ί s »Α· :νΝ· X '· (0
- melyek képletében R?, Rs, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai ízomarjai és/vagy sztefeoizomerjei és/vagy diasztereomerjei és/vagy sói és/vagy hídrátjaí és/vagy szolvétjal felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállításában, amelyek olyan esetek kezelésére alkalmasak, amelyek dopamin D3 és/vagy receptorok befolyásolását igénylik.
A jelen találmány szerinti D3 preferenciával rendelkező D3 és/vagy Ds ilőnyősen alkalmazhatók szkizofrénia, szkizo-affektiv betegségek, a szkizofréniáf kisérő kognitív károsodás, az enyhétől a mérsékeltig terjedő kognitív deficitek, demencia. olyan pszlootikus állapotok, amelyek demenciával társulnak, psziohotikus depresszió /kedélybeteg lehangoitság/, mánia, paranoia és téveszmék, valamint mozgászavarok, mint amilyen a Parkinson-kór, neuroleptikumok által kiváltott parkinsonizmus, depresszió, szorongás, kábítószer függőség (például kokain hozzászokás) kezelésében.
A találmány szerinti fentiekben ismertetett két receptor hatás különleges kombinációja lehetővé teszi, hogy mind a dopamin D3 antagonizmus (például a kognitív hatás fokozása, az exfrapiramidáiís motor szimptómák gátlása, a kábítószer függőséget gátló hatás), mind a dopamin D3 antagonizmus (például az antipszichotikus hatás) előnyös hatásai egyidejűleg jussanak érvényre. Továbbá ugyanez a kombináció meglepő módon azt eredményezi, hegy a dopamin 03 antagonizmus előnytelen hatásai (például az extrepiramidális szimptómák, psziehimotoros szedádő, kognitív zavarok) nem jelentkeznek.
A jelen találmány szerinti (I) általános képietü vegyületeket φφφ
ΧΦΦ φφ φ*
X *
Φ Φ X Φ
X φ *
Φ Φ φ φ X
Ν' , φί** X- * ’ χ. ζ ν' j-'- -γί' \Χ Xf
Ν ΧΓ \-··
Ί Ί
R? Η (η ~ melyek képletében R?, R2) X és n jelentése az előzőekben mega egyező, és/vagy geometriai izomerjelt és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjefi és/vagy sóit és/vagy hidrátjaif és/vagy szolvátjait gyógyászati felhasználás esetén szokásos gyógyászati készítményként adagoljak. így a jelen találmány kiterjed az (I) általános képletö vegyületeketmely képletben R^, Ra, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomereit és /vagy sztereoizomerjeit és/vagy dlasztereomerjetl és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjait és gyógyászatiiag elfogadható vivőanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekre.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletö vegyületeket - melyek képletében R?, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és/vagy geometriai izomerjelt és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjaif és/vagy szolvátjait bármely hagyományos módon adagolhatjuk, példáéi orálisan, parenterálisan, szájüreg nyálkahártyán keresztül, nyelv alatt, orr nyálkahártyán keresztül, rektálisan vagy bőrön át és az (I) általános képletö vegyületeket - melyek képletében R?, R2s X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező ~ és/vagy geometriai izomerjeit és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag fölfogadható sóit és/vagy hidrátjaif és/vagy szolvátjait vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a beadás módja szerint készíthetjük el.
Az orális beadás esetén a jelen találmány szerinti gyógyhatású (I) általános képletö vegyületeket - melyek képletében Fő, R2. X és n jelentése az előzőkben φφ *
ΦΦΧΧ φ φ ttokkal egyező - és/vagy geometriai ízomerjeif és/vagy sztereoizomegeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjaít folyadék vagy szilárd formában készíthetjük el, például szirupok, szuszponzíók vagy emulziók, tabletták, kapszulák és szögletes iáhsa:
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket - melyek képletében Rí, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és/vagy geometriai izomerjeít és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hídráfjaít és/vagy szolvátjaít folyadék formában tartalmazó készítmények általában az (I) általános képletű vegyületek- melyek képletében Rí, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai Izomerjei és/vagy ezfereoizomerjel és/vagy diasztereomerje! és/vagy gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy hidrátjai és/vagy szolvátjal sznszpenzíőí vagy oldatai valamilyen alkalmas folyékony vívöanyagban, például egy vizes oldószerben, mint amilyen a viz, az etanol vagy a glicerin, vaggy nem-vizes oldószerben, mint amilyen e políetilén-glikoi vagy egy olaj, A készítmény szuszpendálészert, tartósítószert, ízesítőszert vagy színezőanyagot ís tartalmazhat,
A tabletta formájú gyógyászati készítmények elkészítésénél bármely, a szilárd formájú készítmények elkészítésénél szokásosan alkalmazott megfelelő vivőanyagot használhatunk. Ilyen vivőanyag lehet például a magnéziumsztearát, keményítő, tejcukor, szacharóz, cellulóz, stb.
A kapszula formájú szilárd készítményeket szokásos kapszulálásí eljárásokkal készíthetjük. Például a hatóanyagot tartalmazó pirulát a szokásos vívőanyagokkal készítjük, majd kemény zselatin kapszulába töltjük; vagy egy diszperziót vagy szuszpenziót bármely gyógyászatban szokásos vívőanyag(ok) alkalmazásával például vizes arábikumokkaí, cellulózokkal, szillkátokkal vagy olajokkal elkészíthetjük, majd a kapott diszperziót vagy szuszpenziót lágy zselatin kapszulában töltjük,
A jellegzetes parenterális készítmények a jelen találmány szerinti (I) általános képletö vegyületeket - melyek képletében R1t R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai Izomerjeít és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható
Φ XX φ**«
2δ sóit és/vagy hidrátjaii és/vagy szolvátjai valamint steril vizes vivőanyagot vagy parenterálisan elfogadható olajat, például poiietilén-giikoit, polivinil-pirroiídont, leoitinl, arachis olajat vagy szezámolajai tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók. Egy másik lehetőség, hogy a kapott oldatot lloálizálhafjok, majd a liofilizátumot közvetlenül a beadás előtt egy megfelelő oldószerrel újra oldattá alakítjuk,
Á jelen találmány szerinti (I) általános képlete vegyületeket - melyek képletében Rí, R2s X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és/vagy geometriai Izomerjeit és/vagy sztereolzomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjait tartalmazó, az orr nyálkahártyáján át történő beadásra szolgáló készítményeket hagyományos módon aeroszolként, cseppekként, gélekként és porokként formulázbatjuk, A jelen találmány szerinti jellegzetes aeroszolos készítmények az (I) általános képletű vegyületeket - melyek képletében R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjelt és/vagy sztereolzomerjeit és/vagy diaszlereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjaii és/vagy szolvátjait valamely gyógyászatilag elfogadható vizes vagy nem-vizes oldószerben oldatként vagy finom szuszpenziőként tartalmazzák, melyek rendszerint egyszeres vagy többszörös adagot tartalmazó steril formában, zárt tartályban kerülnek forgalomba, amely lehet kazetta formájú vagy a használathoz permetező berendezéssel lehet ellátva. Egy másik megoldás szehnt a zárt tartály lehet egy egységnyi mennyiséget adagoló szerkezet, mint amilyen az egyadagos, orr nyálkahártyán át felszívódó dózist tartalmazó inhalátor vagy egy aeroszolos adagoló szerkezet, amely egy méröszeieppel van ellátva, amely akkor lép működésbe, amkor a tartály kiürült és eldobhatóvá válik. Abban az esetben, ha aeroszolos szerkezetű a dózis forma, akkor annak hajtógázt is kell tartalmaznia, amely lehet sűrített gáz, mint amilyen a sűrített levegő vagy egy szerves hajtógáz, mint amilyenek a fluor-klórszénhidrogének. Az aeroszolos adagolást pompás adagolóval is megoldhatjuk, A szájüreg nyálkahártyáján át vagy a nyelv alatt felszívódó adagolás esetén a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben R-s, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai Izomerjeit és/vagy sztereolzomerjeit és/vagy diasztereomerjeti és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjait tartalmazó készítményeket «χ ΦΦΦΦ φφφφ ΧΦ tabletták, pirulák és pasztillák formájában adagolhatjuk, amelyekben a hatóanyagot valamilyen vivőanyaggal, mint amilyen a cukor és gumiarábikom, tragakant mézga, vagy zselatin és glicerin, stb,, készítjük el,
A rektális alkalmazásra szolgáló, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket --- melyek képletében Rí, FC, X es n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjeit és/vagy sztereolzomerjeit és/vagy diasztereomerjell és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjai! tartalmazó készítményeket hagyományos módon kúp tonnájában készítjük el, amely egy szokásos kűpaiapanyagof, mint amilyen a kakával, is tartalmaz.
A bőrén át történő alkalmazásra szolgáló, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ··· melyek képletében FC, FC, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező ·· és/vagy geometriai izomerjeit és/vagy sztereolzomerjeit és/vagy diasztereomogelt és/vagy gyógyászatilag elfogadható sélt és/vagy hidrátjait és/vagy szolvétjait tartalmazó készítmények kenőcsök, gélek és tapaszok lehetnek.
Á jelen találmány szerinti (I) általános képlete vegyületeket
X ~Xx 'Cl
Cl
R, (0
- melyek képletében FC, R^, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjeit és/vagy szlereoizomegeit és/vagy diasztereomerjetl és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjalt tartalmazó készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formájúak, mint amilyen a tabletta, kapszula vagy ampulla.
φφ
2?
χ «·φ*χ χ X
Λ jelen találmány szerinti, orális alkalmazásra szolgáló minden egységnyi dózis előnyösen, a szabad bázisra számolva 1 - 250 mg (I) általános képletű vegyületet - melyek képletében Rí, R2, X és n jelentése ez előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai Izomerjeit és/vagy sztereoizomerjelt és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidráfjait és/vagy szelvátjait, tartalmaz.
A jelen találmány szerinti, parenterális alkalmazásra szolgáló minden egyeségnyí dózis előnyösen, a szabad bázisra számolva 0,1 - 25 mg (I) általános képletö vegyületet ·· melyek képletében Rí, Rs, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjeit és vagy sztereoizomerjelt és/vagy diasztereomerjeit és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidráfjait és/vagy szelvátjait, tartalmaz.
A jelen találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható (I) általános képletű vegyületeket - melyek képletében Rí, R->, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező ~ és/vagy geometriai izomegeit és/vagy sztereoizomerjelt és/vagy diasztereomerjeti és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidráfjait és/vagy szelvátjait, (egy felnőtt betegnek) napi dózisadagkénf orális beadás esetén rendszerint 1 - 500 mg, előnyösen 10 - 400 mg, például 10 - 250 mg mennyiségben adhatjuk be, vagy intravénás, böralattl vagy intramuszkuláns beadás esetén a szabad bázisra számollva ö,1 ~ 100 mg, előnyösen 0,1 »50 mg, például 0,1 ~ 25 mg (!) általános képletö vegyületet ~ mely képletben Rí, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjelt és/vagy sztereoizomerjelt és/vagy diasztereomerjeit és/vagy és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóit és/vagy hidráfjait és/vagy szolváíjalt adhatunk be, A jelen találmány szerinti vegyületeket naponta 1-4 alkalommal adhatjuk be. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hagy egy perióduson beiül folyamatosan kerüljenek beadásra, így péidául egy héten keresztül, vagy tovább, φ φ·
Biológiai vizsgálati módszerek
Receptor kötődési vizsgálatok
1. Dg receptor kötődés
A receptor kötődési vizsgálatot Sf8 sejtben expresszált rekombináns patkány D3 receptorokon végeztük, a felhasználói utasítás szerint (Peoksrd BioScience, BioSignaí Packard Inc, Cet, No. 8110139, Technical Data Sheet). llgandkénf [3H]»spípemnf (0,85 nM) és a nem-speeifiws kötődés meghatározására haloperidolf (10 μΜ) használtunk,
2, Ds receptor kötődés
A Dg receptor kötődési vizsgálatot a Creese és társai által ismertetett módon (Európáén Journal of Pharmacology 80:55-88, 1979) patkány agy sthafum preparátumon végeztük, ligendként fHj-spiperont (0,8 nM) használtunk. A nem-specifikus kötődést 1 pM (*)~butaklamöl jelenlétében határoztuk meg.
3. Alfa-1 receptor kötődés
Az alfa-1 receptor kötődés tanulmányozását a Greengras és Bremmer által leld módszer (European Journal of Pharmacology 55:323-328, 1979) szerint végeztük patkány agy kortikális membrán preparátumon: llgandkénf [3Hj~prazozint (0,5 nM) használtunk, A nem-specifikus kötődést 10 pM fentolamin jelenlétében határoztuk meg.
Az alábbi táblázat tartalmazza a találmány szerinti (!) általános képletű vegyületek - mely képletben 4, R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerje! és/vagy diaszfereomerjai és/vagy és/vagy gyógyászatilag elfogadható söl és/vagy híd és/vagy szolvátjai közül kiválasztott vegyületek kötődési adatait Dg, Da és alfa <«ψ
Alfa-1
A vegyület szama
IC-5Ö (nM) ΐ tC~8Ö (nM)
ÍC-50 (nM) I
| 42 Ί | --.η | | ||
| I Haloperídol j | 4 I | ** | I 44-5- j ........j...........................................................j |
| ι Áripiprazol i | 4í'4' : | >200 I | I | |
| i Rlsperirton | | >4 | \ 1 | 1 | |
| ί Olanzapln | 4 i | 1 44 | |
*: az ÍC-5Ö érték 50 és 200 nM közé esik
-S4-; az IC-SÖ érték 10 és 80 nM közé esik *·+*; az IC-50 érték 1 és 10 nM
4444; az IC-8Ö érték kevesebb, mint 1 nM >2öö: ez IC-50 érték magasabb, mint 200 nM
Az első generációs anlipszichötikumok (például a klórpromazin és a belependő!) egyik legpromhionsobb mellékhatása az exirapiramidálistünetek, mint amilyenek a pszeudöparkinzonizmus, a tardív diszkinézia és az ortosztatikus bipotenziő. Az első kettő a törzsdúcokban lévő dopamin D2 receptorok masszív blokádjának az eredménye, míg az. utóbbi az aifa-1 receptorok antagonlzmusának a következménye.
Á fonti táblázat vegyüíefei erős (az 1080 értékek 1 nM és 10 nM közé esnek), vagy nagyon eres (az IC50 értékek kisebbek, mint 1 nM) hatású ligandok a dopamin D? receptorokra nézve és a mérsékelttel az erősig tepertő hatásúak a dopamin D2 receptorokon, S-szoröstőí 200-sz.orosig tepertő szelektivitást mutatva a dopamin D2 receptorokra nézve (szelektivitás: a Dg receptorokon mért IC-80 érték osztva a D3 receptorokon mért ÍC-50 értékkel). Azonban a dopamin D3 receptorokon észlelt őrös vagy nagyon erős hatás ebben a különleges arányban párosulva a dopamin D2 receptorokon mértmérsékelt ~ erős hatással azt φ ί» ί * * fr X fr fr frfrX fr fr X fr frfr szí, hogy a találmány szerinti vegyületek megőrzik a dopamin Da antagonisták előnyös hatásait (péidáui az anfipszichotikus hatást), mindamellett ezzel egyidejűleg ~ meggátolják (O3 antagonfemusuk révén) a masszív D2 receptor blokád előnytelen következményeinek megjelenését, mint amilyenek az extrapiramidális tünetek vagy a kognitív zavarok. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazása folyamán semmilyen vagy csak rendkívül csekély mértékű, a Da receptorokhoz kötődő kedvezőtlen hatás fog jelentkezni. Ezen túlmenően a találmány szerinti (!) általános képletű vegyületek mely képletben Rh R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező és/vagy geometriai Izéménél és/vagy sztereoizomerjei és/vagy dlasztereomegel és/vagy és/vagy gyógyászatilag elfogadható sói és/vagy hidrátjai és/vagy szolvátjal nagyon kicsi, illetve gyakorlatilag semmilyen kötődést nem matatnak az adrenerg alfa-l receptorokhoz ( az IC érték nagyobb, mint 200 nM minden egyes vegyúletre nézve) és Így rendkívül nagy D-y'aiía-l szelektivitással rendelkeznek (a szelektivitás néhány százszorostól néhány ezerszeresig terjed). A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek - mely képletben R2, X és n jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - és/vagy geometriai izomerielnek és/vagy sztereolzomerjeinek és/vagy diasztereomerjeinek és/vagy és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak és/vagy hídrátjalnak és/vagy szolvátjainak az adrenerg alfa-1 receptorokra nézve nagyon csekély vagy semmilyen hatásából következtethető, hogy a vegyületeknek nem lesznek kardiovaszkuláns mellékhatásai (például ortoszfatikus hipotenziő).
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét azokra korlátoznánk.
A találmány szerinti valamennyi közbenső termék és végtermék szerkezetét infravörös spektroszkópiai, mágneses magrezonanciáé
1, példa
1»{2s3~diklórfenHHMPsazapm (kiindulási anyag)
2s2ő g (10 mmol) 1-brőav2,3~diklór~benzolt 50 ml száraz toluolban oldunk, majd az oldathoz 2,3 g (11 mmol) [1,4jdiazepin~1 -karhonsav-tereier-hutilésztert.
>· φ * * majd ezt kővetően 0,2 g RINAP-ol (2,2~bisz(dífenílfos2fino>1,1cbinaftH), 85 mg tdsz(díbenziíldónaceton)dlpahádlum(Ö)ot és 1,2 g (12 mmol) nátrium-tercierbutllátot adagolunk, A reakcióelegyet 8 órán át vlsszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk és a védőcsoportot 20 ml sósavgázzal telített etllacetáttal 10 °C hőmérsékleten kezelve lehasítjuk, a kivált csapadékot szűrjük,
Ily módon 2,1 g, a cím szerinti vegyület hldrogénklorídját állítjuk elő. Kitermelés: 75 %.
Olvadáspont: 182-183 °C.
2. példa
Transz N-(4’[2»'[4“(2>3«‘diklőr»fenil)“hexahldrO’‘[l}4]dlazepln-1«il]«eti0« ciklohexll}»karbammsav4ercier~bufilészfer (közbenső termék)
8,7 g (2,6 mmol) 1-(2,3“dlklórfenií)-(1,4jdlazepln hidrogénkloridot és 0,8 g (2,5 mmol) transz 2~{1-{4~(N~tercler~hut!loxikarhonll)-emíno'j-clklohexll}acetaldehidet 35 ml díklóretánhan oldunk, ez oldathoz 0,35 ml (2,5 mmol) tnetliamlnt adunk, majd az elegyhez részletekben 0,79 g (3,7 mmol) nátriumtriacetoxl-bórhidridet adagolunk, ós a reakcióelegyet 20 érán át a környezettel megegyező hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 20 ml vízzel készített 20 %~os káíiumkarbonátoldalot adunk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási szilárd maradékot aoetonitrlibői átkrlstályositjuk.
Ily módon 1,0 g cim szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 85,8 %.
Olvadáspont: 95-98 öC.
* φ φ φ X » « φ φ** φ κ
ΧΦΦΦ Φ Φ
Φ *
Φφφ
Transz 4»{2«[4»(2#3«εϋΙίΙ0Γ«^η1Ι>«Η@χ3ΚΙξίΓ0»[1 s4]rtíazepín»1 «II j«etíí}« elklehexllamln (közbenső termék)
0,93 g (2,1 mmol) transz N~{4-[2~{4-(2,3-dikíór-fenB)»hexahidrö~ [1 ,4ldiazepln«1 »il]”eti(>clkiobexil)-karbaminsav”tercler~butilészterről a védőosepedot 15 ml sősavgázzai telített etilacetáttal 10 °C hőmérsékleten lehasltjuk, 4 óra múlva a kivált csapadékot szűrjük.
ily módén 0,91 g cím szerinti vegyület dibldrogénkloridját állítjuk elő.
Kitermelés; 98 %.
Olvadáspont; 280X66 °C.
Transz 1»{4»[2«[4«(2s3*cltktörfenil>piperazin»1’‘0>etiö“Siktohexíl>3s3dimatikkarbamid (1. számú vegyület)
1,39 g (3 mmol) transz 4~{2-(4~(2í3~diklórtenll)-piperazin-1~ll]~etil} cik!ohexl!}~amln trihidrogénkíondöt 190 ml száraz diklórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 2,1 ml (15 mmol) trietilamínt majd ezt követően 0,30 ml (3,3 mmol) H.H-dimetilkarbámoilkioudot adunk. A reakcióelegyet 46 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet kérszer 20 mi vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
A nyers terméket metanolból átkristáiyosítjuk, így 0,63 g cím szenntí vegyületet állítunk elő.
Kitermelés; 05 %,
Olvadáspont; 212-214 °C,
X X
Φ φ φ
Φ XX* χ χ φ χ X * φ Φ φ * φ χ χχχ φ φ Φ X Φ χ Φ Φ Φ φτ φ X Φ Φ /Β/ módszer
Transz 1»<4»[2-[4«(2s3«diklőrfsnil)pipera2ln-'1“il]~etIQ«clklohexil>»3-etil» karbamld (2. számú vegyület)
0,56 g (1,2 mmol) transz 4-{2-'[4-(2:3-dlklcrfenll}~pIperazln~1-II'j-etil}eikiohexilj-amínt 20 ml száraz diklórmetánban oldunk, az oldathoz 0,1 mi (1,3 mmol) efil-izcclanátot adunk ás a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, A reekclóelegyböl az oldószert vákuumban lepároljuk, A páriási maradékot vízzel elkeverjük, a kivált csapadékot szűrjük.
hy módon 0,33 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 65 %<
Olvadáspont: 235-238 °C-.
/C/ módszer
Transz 1-{4“(2-[4»(2?3-díklórfenII}“píperazm-1dl]-etil]~cIklohexil>“3,3“ dimetikkarbamid (1. számú vegyület)
0,56 g (1,2 mmol) transz 4-{2~f4-(2,3“diklödénil>plperazin-'t-ilj-etil}clklchexíl}-amín-tnhldrcgénklondot 50 ml száraz díklőrmetánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,77 ml (6 mmol) trietiiamint adunk, majd ezt követően 0,13 g (0,44 mmol) tnfoszgén diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 0,49 g (6 mmol) dlmetilamín-hidrogénkloridot, ezt követően 0,64 ml (5 mmol) trietiiamint adunk és a reakcióelegy keverését 20 órán át folytatjuk, A reakcióelegyet szűrjük, a szűrietet vízzel mossuk, szárítjuk, ás vákuumban bepároijuk,
A páriási maradékként kapott terméket metanolból átkristáiyosítjuk, ily módon 0,27 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 52 %.
Olvadáspont 212-214 °C,
A fenti eljárások bármelyikét alkalmazva az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
φ φ φ * φ φ φ
Φ ΦΧΦ X ♦ φ < φ φ φ *
ΦΦΧ χ Φ « φ φφ φ φφφ e φ χ« φ
transz 1 -(4-(2-(4-(2 ,3-diklórfenif}~piperazin-1 -hj-stil]-cíklohexil}-3-metil· karbamid (3. számú vegyület), olvadáspont 210-4 °C;
transz 1-(4-(2-(4-(2,3-diklórfenii)-plperazin-14lj-etilj-oiklohexil)-3-propíl· (4. számú vegyület), olvadáspont: 218-20 °C;
transz 1-{4~(2-(4~(2!3~diklórfenil)~piperazín~1-in-efhyl]-ciklobexil}-3-lzopropíl· karbamid (5, számú vegyület), olvadáspont 227-30 ÖC;
transz 1 ~{4-[2~[4-{2t3-dik!órfenil)~hexahidro(1 (4jdíazepín-1 -íi j-ebljcíktöhexit}~3-elil~karbamid (6, számú vegyület), olvadáspont: 115-3 °C;
transz 1 ~{4~[2~[4~{2,3~díklórfeníl)~hexahldro(1,4jdlazepln-1 -I l]-ebljelklohexíl}-3,3~dí'metll-karbamid (7, számú vegyület), olvadáspont 188-72 °C:
transz IM-{4~[2[4~(2,3-diklórfanil)-piperazln-14Íj-eblj”Ciklob8xll)-pirrolidin-1karhoxamid (8), olvadáspont 201-3 °C;
transz N-{442-(4-(2,3”diklórfenil)“hexahldro[1,4Jdiazepin-1 ~ll j~etílj~ ciklohexilj-pímolídin-l-karboxamid (9, számú vegyület).
0,1 mmol transz 4-{2-[4«(253“díklórfenil)-p!perazin1-íl]~etll}-ciklohexil}-amint 1 mi díklórmetánban oldunk, ée az oldathoz 0,1 mmol megfelelő ízoolanátot vagy ízotíooíanáfot adunk, A reakcióelegyet 12 órán át erőteljesen rázzuk, A reakcióelegyből az oldószert vákuumban íepároijuk, A szilárd pártásl maradékhoz 1 ml n-hexánt adunk, és a reakcióelegyet 20 percen át erőteljesen rázzuk. Az oldószert a szilárd maradékról dekantálással eltávolítjuk, és a szilárd anyagot vákuumban szántjuk.
Á fenti eljárást alkalmazva az alább felsorolt vegyületeket álltottuk elő.
φχ «φφφ ***£
| Α vegyület száma | Molekula- tömeg | k’ | Tisztaság (HPLC terület9/®} | lugas szerinti elnevezés |
| 10 | 505,49 | 5,788 | 99,4 | fensz 144-(2-(4-(2, 3-Díklór-fenli)- p'!peraz!n-1-lÓ-etíl>-ciklohexíi}~3(2- metoxí-fenil)-karbamid |
| 11 | 505,49 | 5,807 | 85,59 | transz 1 -(4~{2-(4~(2,3-Diklór-fenH)piperazm-1-iO-edl}-ciklohexH)-3-(3“ metoxi-fenifj-karbamsd |
| 12 | 439,43 | 4,810 | 98,25 | fensz 1 -A0il~3-(4-{2-[4-(2,3-d í k ló r- fenil)-piperazin~1-il}~etii}-ciclobexil}- karbamid |
| 13 | 535,62 | 5,901 | 90,52 | fensz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Díklór~fenií)~ píperazin~1-il]~etíl}~eiklohexil}~3~(2,4~ dimetoxí-fenll>-karbamíd |
| 14 | 619,52 | 6,092 | 08,37 | fensz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Diklór-feníl)- piperazÍn-1~ii]-etH}-ciklohexii}-3“(2~ etoxi-fenilj-karbamid |
| 15 | 455,48 | 0,123 | 95,02 | fensz 1 -8utö~3-(4-{2-(4-(2,3-diklór- fenö}~píperazín~1-ÍQ~etii}-ciklohexil)“ karbamld |
| 16 | 550,48 | 8,819 | 94,82 | fensz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Dikiór-fenii}- p!perazln-1”íll-etil>cíkiohexíl)»3“(4 tnOuorümetoxí-fenilj-karbamld |
| 17 | 533,59 | 8,324 | 09,43 | fensz 1 -Adamantén~1 -11-3-(4-(2-(4- (2,3-dikk)r-fenil)-píperazin-1~H]~edl)~ eiklöhexííj-karbamid |
| 18 | 521,66 | 5,978 | 88,03 | fensz 1-(4-(2~(4-(2t3-Diklór~fenll)~ plperazln-1-IQ~etH}-dktohexH}-3-(4~ metíSszuífaníl“fenil)~karbamíd |
| 19 | 551,58 | 8,441 | 85,42 | Éransz-1-BifenH-2-H-3-(4-{2-(4~(2,3~ díkiór-fenO}~piperazin~í4S]-etií}cikíöhexiij-karbamid |
| 20 | 513,51 | 5,354 | 99,3 | fensz 2-(3-(4-(2-(4-(2,S-Diklőr-fenil}- piperazin-140-etil}’'CiklohexO)-ureído]- S-metil-vajsav-medlésztar |
| 21 | 533,50 | 8,181 | 98,32 | fensz 2-(3-(4-{2~[4-(2,3-Diklór-fenil}- píperazín-1-iÓ~etii}-cíklohexil}-ureido]~ benzoésav-meblészter |
3?
„ % *·; ΦΦ φ*
| Α vegyület száma | Molekula” íomsg | k‘ | Tisztaság (HRkC ierü!et%) | lugas szedői! elnevezés |
| 22 | 500,48 | 5,704 | 93,41 | transz 1-(3-Ctanö-feőtl}-3-(4-(2~(4- (2s3~diklóMenil)-plperaziő-1~ü]-etü}- dkbhexilj-karbamid |
| 23 | 565,55 | 5,694 | 93,74 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-DÍklőr-fensl)- plperazín»1-i!]»ethyl)-cíktöhexH>3~ (S^.S-tnmatöxi-fanilj-karbamid |
| 24 | 481,51 | 5,591 | 99 | transz 1 -Cík!öhexH~3-(4-{2“(4(2,3~ d!klór-fen!!)-plperaziő~1-0]~et!Í}- cikiöhexHMcarbamid |
| 25 | 441,45 | 5,121 | 96,93 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-D!kióMeil)píperazin-1-íÓ-etH}-cík!öhexH)~3- pmpü-karbamid |
| 26 | 491,53 | 5,689 | 98,53 | transz 1 -(4~{2-(4~(2,3-Dikíór-fentl)- piperazin-1-ill-edl)“C!k!öhex!l)“3-féőH- tlokarbamld |
| 27 | 549,65 | 6,852 | 95,94 | transz 1 -Adamantán-1 -0-3-(4-(2-(4- (2,3~diklóMenll)-piperazin~1~í!petO}- c!k!ehexü)~t!okarbamid |
| 25 | 487,50 | 5,951 | 99 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-d ikkk-fenH)» piperazin-1”íl}«etH)-c!kiöhexil)-3~ aíoxikarbonil-dokarbamld |
| 29 | 471,54 | 5,834 | 97,03 | transz 1 ~iercler-Butyk3-(4-{2-(4-(2,3- dikíőr-fenií)-plparazin-1-íl]~etí!}” dklöbexií)4tokarbamld |
| 30 | 505,56 | 5,909 | 99 | transz 1 -Benzh-3-(4-{2-(4-(2,3-dik!prfensO-piperazin~1-in~etü}-dktohexh)- tiokarbamsd |
| 31 | 521,56 | 5,77 | 94,24 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3~Diklór~ten!0~ píperazín~1“l0~etö}-ciktohe.xi!)“3-(2- metoxi-fenöHokarbamid |
| 32 | 471,54 | 5,788 | 99 | transz 1-Buii!-3-(4-{2~[4-(2,3-díklór- fanH>ptperazin-1-H]-etH)-dkiohexO)- tíokarbamid |
| 33 | 457,51 | 5,387 | 96,79 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Diktör-feő!1)- piperazin~1-Hj-etiI}~eíklöhex!l)-3~ proph-tiökarbamid |
X φ φ φ ΦΦΧΦ
| ...............Á............... vegyület száma | Molekula- tömeg | k* | Tisztaság (HPLC tarülat%) | lugas szerinti elnevezés |
| 34 | Sí 9.64 | 6,459 | 97,88 | transz 1 -3enzoil-3-(4-(2-[4-{2,3“ d!klór-feni!)-p!peraz!n-1 -llj-etll}dklohexil)-t!okarbam!d |
| 36 | 501,52 | 5,352 | 98,17 | transz (3-(4-{2-H-(2,3~D!kíór-fen!l)- piperazin-1~ilj-eti!}~ciklohexil)~ tioureídöj-ecefsav-etílészter |
| 36 | 443,49 | 5,007 | 99 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Diklör-fen!!)- piperaz!n~1-ill~et!l}-cik!ohexil)-3~etll- fiokarbamld |
| 37 | 541,59 | 6,401 | 96,28 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-D!klór~feni!)- plperazin-1-íl)-afl)-cík!ohexíl)-3- naftalen-1-ll-tiokarbamid |
| 38 | 455,48 | 5,143 | 94,98 | transz 1 -tercler-8util-3-(4-{2“(4-(2,3- diklór-fanllj-piperazin-l-llj-etil)- dklohexílj-karbamíd |
| 39 | 475,47 | 5,481 | 95,89 | transz 1 -(4“{2-(4-(2s3-Diklór-fenil)- piperazin-1~il]-e!il}-eik!öhexif>3-íeníl- karbamid |
| 40 | 489,49 | 5,491 | 94,42 | transz 1 -Benzil-3-(4-(2-(4-(2,3~díklór~ fenll>-piperazin-1~!l)~et!l}~o!klohexl!)- karbamíd |
| 41 | 505,48 | 5,886 | 90,78 | transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-Dlklór-fenil)plperazin-1~!0-eti!)~c!klohex!i)~3-{4metoxi-fenll (-karbamid |
| 42 | 465,46 | 4,754 | 97,78 | transz (3-(4-(2-(4-(2,3-Diklór-feníl)- piperazin-1-i!Í-etll}“OÍk!ohexi!>-nFeido}~ ecetsav-etilészter |
Az LO/MC analízist ChemStation program által vezérelt HP 1100 binér gradiens rendszerrel végeztük. HP dióda soros detektorra! vettük fel az ultraiboly spektrumot λ ~ 210 nm-nél. A minőség! elemzéshez (tiszteség, kapacitás faktor) az analitika! kromatográfiás vizsgálatokat Discovery C1SAmide-on végeztük, 5 cm X 4,6 mm X 5 pm méretű oszlopon 0,8 mí/perc átfolyási sebeséggel. A molekulatömeg meghatározáshoz az összes analízist
φ *
ΧΦΦ χ Φ» egy etektrcspray ionizációs forrással ellátóit HP MSD egyszeres quadruple tömegspektrométerrel végeztük.
(k* ~ t^-fo/iö ír ~ retenclós Idő to ~ az eiuens retenclós ideje) k4 ~ kapacitás faktor
Az “A eiuens 0,1 % trifluorecetsavat tartalmazó víz (Sígma, Genmany), a Έ” eiuens 0,1 % trifluorecetsavat és 5 % *A eiuenst tartalmazó 95 %-os acetonitril (Marok, Germany). Gradiens eluálási használunk, amely 100% A” eluenssel kezdődik és 100 % Έ” eluenssel fejeződik be 15 perc alatt.
(I) általános képletű vegyület 1-40 mg
Puffer pH kb. 7»re
Gídószer/komplexképzőszer 1ÖÖ ml-re
a) Botos injekció (I) általános képletű vegyület 1-40 mg
Puffer pH kb, 7-re
Társ-oldószer 5 ml-re
Puffer; az alkalmas pederek lehetnek pl. cifrátok, foszfátok, náfnumhidroxíd/sósav.
Oldószer; jellemzően víz, ez azonban tartalmazhat cíklodextrineket is (1-100 mg mennyiségben) és társ-oldószereket is, mint amilyen a propllén-glikoL és ez alkoholok
| Tabletta | |
| (1) általános képletű vegyület | 1-40 mg |
| Higitöszer/SzürŐ (tartalmazhat cikíodextrineket ís) | |
| 50-250 mg | |
| Kötőanyag Szétesést elősegítő anyag (tartalmazhat | 5-25 mg |
| cikíodextrineket is) | 5-50 mg |
| Slkoslió anyag | 1-5 mg |
| Cíklodextrín | 1-100 mg |
Hígítószer: pl mikrokristályos cellulóz, tejcukor, keményítő.
Kötőanyag: pl, polivínilpírrolídon, hidroxípropíimetíleelíuíóz,
Szétesést elősegítő anyag: pl, nátriumkemenyítö-gíikoíát, kroszpovídon
Sikosítő anyag; pl, magnézium-sztearát, nátrium-sztearií-fumaráf.
d) Szájon át beadható szuszpenziő
| (!) általános képletű vegyület | 1-40 mg |
| Szuszpendálószer | 0,1-10 mg |
| Hlgítószer | 20-60 mg |
| T artósifőszer | 0,01-1,0 mg |
| Puffer | pH kb, 5-S-ra |
| Társ-oldószer | 0-40 mg |
| Ízesítőanyag | 0,01-1,0 mg |
| Színezőanyag | 0,001-0,1 mg |
Szuszpendálószer; pl, kantán arábikum, mikrokristályos cellulóz,
Hlgítószer: pl, szerbitől oldat, jellemzően víz.
Tartósítószer: pl, nátriumbenzoák
X * *♦>*
Φ*
φ φ Φ X »
X φ
Puffer: pl, valamilyen cltrát
Társ-oldószer: pl, alkoholok, propilénglikol, polietilénglikol, ciklodexbín..
X X
ΦΦΧ*
Claims (19)
- 'mi igénypontok (I) általános képletű új (tio)karbamoll~oldalláncot tartalmazó ciklohexánszármazékokΊΜ'Cl (l) melyek képletébenRí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alklhosoport, árucsoport, alkenilcsoport, eikloalkil-csoport, eroil-oscport, vagy R-j és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;n értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai izomerjeik és/vagy sztereoizomerjeik diasztereomerjeik és/vagy sóikés/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik.es/vagy
- 2. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek.íb HX(I) melyek képletébenRí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxikarhonil-csoporttal vagy aril-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkibcsoport, vagyRí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen, kívánt esetben szubsztituált monociklusos vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomokat, mint amilyen az oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, tartalmazhat, vagy1-3 kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenil-csoport, vagy monociklusos, biciklusos vagy thcíklusos anl-csoport, előnyösen fenil-csoport vagy naftíl-csoport, melyek kívánt esetben agy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-csoportfal, trlfiuor~( 1 -6 szénatomos)~aikox!~csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxíkarbonllcsoporttal, 1~6 szénatomos alkanoil-csoporttal, arií-csoporttal, 1-6 szénatomos alkíltlo-osoporttel, halogénatommal vagy cianocsoporttal szuhsztifuáltak lehetnek, vagy kívánt esetbon szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy thcíklusos cíkioalkil-esoport, vagy aroií-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;és/vagy geometriai izcmorjoik és/vagy sztereoizomerjeik és/vagy diasztereomogoík és/vagy sóik és/vagy bidrátjaík és/vagy szolvátjaík,
- 3» Az 1, és a 2, igénypontok szerinti (I) áítalánes képletű vegyületek, φ φ »X φφφΧχ, χ- ·χΧ -V- Αν ,Ν Ν χ'R? Η (Ο melyek képletébenR·; és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1~ 8 szénatomos alkoxíkarboníl-csoporttai vagy fenil-csoporttai szubsztituált 1-8 szénatomos alkll-osoport, vagyRi és R> a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt előnyösen pirroliöín gyűrűt alkothat, vagy egy kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenil-esoport fenil-osoport vagy naftil-csoport melyek kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénafomos alkoxi-osoporttal, lhíluor~(1-8 szénatomosj-alkozi-csoporttaL 1-6 szénafomos alkoxikarbonilesoporttal, 1-6 szénatomos alkanoll-csoporital, aríl-csoporttal, 1-6 szénafomos alkiltio-esoporttal, halogénaíommal vagy cianocsoporttal szubsztituáltak lehetnek, vagy ciklohexil-oaoport vagy adaroantil-csoport, vagy benzoll-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;n értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai izomerjeik és/vagy sztereoizomegelk és/vagy diasztereomegelk és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (!)Italános képletű vegyületek, ν X* /Vt/\ cí 'N 'ClX il z' x*v. X*· %£' >·*'’ \iV •ΚκΝ N .-A.R> H melyek képletébenR-ι és R2 jelentése egymástól függetlenéi hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncé, kívánt esetben 1-8 szénafomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy fenil-osoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagyR-s és R2 a kezbezáh nifrogénatommal együtt pirrolidin gyűrűt alkothat, vagy allil-csoport, vagy kívánt esetben egy vagy főbb 1-6 szénatomes alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoikcsoporttal vagy clano-csoporttal szubsztituált fenil-csoport ciklohexil-osoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;és/vagy geometriai izomerjeik és/vagy sztereoizomegelk diasziereomerjeik és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik.es/vagy
- 5. Az (I) általános képleté vegyületek körébe tartozó transz-{4-p-(4-{253dlklórfenil)~piperazin-1-ilj-atil]-ciklohexil}-3-metll karbamid, φ * Φ ΦΧΦΦ Φ φ Φ ΦΦ Φ ΦX ΦΦΦ φ φ >φ φ φ χ φ Φ transz 1“{4«(2«[4»(2í3'-díklóffenil>plperazln-1»il]“etiOClklohexO}~3-propíl· transz 1-{4-(2-[4-(2,3-díkiórfeniÍ)-píparazin-1-il]-efhyl}-ciklohaxíi}-3-izöpropilkarbamid, transz 1 “{4~(2-[4-(2,3~dikíöbenií}-hexahidra[1,4}diazepln~1 -il] dkfohexil}-3-etíi-karbamsd, transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-díklórfenil)-bexahídro(1,4]diazepin~i ciklohexOl-S^-dímetH-karbamíd, transz N-(4-(2-(4-(2!3-diklórfanii)~piparazín-1 -il]-efil]-ciklobexíl}-pkrolidin-1 karboxamid, ,^-)4-(2,3 transz M-Í442444Í ciklohexiQ-pirroli'd i n~ 1 -karboxamid, transz ' karbamid, transz 1 -(4-(2-(4-(2,3~dikíőríenii)~píperazin-i -il]-elil]-ciklohexll}-3-etllkarbamid, transz 1-(4{2-[4-(2)3-díklőr-fenll)-pípar'azín~1-ii]-atílpdklohexíl)~3~(2-metoxifeml>-karhamíd, transz 1-(4-(2-(4-(2,3~diklór~fenil>plperazin-14Ö-etll}-clklohexil)-3-(3«metoxífenil)-katbamid, transz 1 ~aliíl-3~(4-{2-[4-(2,3-d í kior-fení I )-piperazin-1 ~Hj-etH}~cí klohexí i )transz 1 -(4-{2-(4-(2;3-diklór~fenil}~piperazin-1~ílbetil}~cíkiohexll)~3-(2,4dimeíöxÍ-fenH>karbamki transz 1 -(4-(2-(4-(2,3“diklőr-fenil)~pipetazín-1 -ilj-etil}-ciklobexil )-3~(2~etoxitransz 1 -buth~3~(4-<2-[4~(2,3~dik!ár~fenií)-píperazin~1 -Il]~at0)-ciklobaxi()transz 1 -butíl~3~(4-{ karbamid, .347 φφ φ φ *** transz í-C4-(2-[4-(2.3~dikÍör-fenii>~pípe?^2:in-i-H]-etH>-cik?ohexH)-3-<4transz 1 -adamantán-1 dl~3~(44244-(2s3~diklór~phenit)~piperazíM dO-etil}~ ciktehexii)~karbamid, transz 1 ~(4“{2-[4“(2,3-dikiór-fenO)~píperazfn'-1“iíj“etii}-cií<lohexii)-3”‘(4metyszulfanO~feny}-ksrbamíd(0'βηδΖ’Ί~0ΙίοηΙΙ’'2“ίΡ3~(4{2~[4(2;3-άϊΚΙ0Μοηϋ)~ρΙρβΓΒζΙη“1~ΗΗΙί1}~οίΚΙοΚ«χΗ>karhamid, transz 243“(4»{2»[4~(2l3~d!kiórfenH}Piperazkv140~etŰ}~ciklohexH)~ur8idoT3” metiS-vajsav-'metífészter, transz 2-(3-(4-(2-(4-(2,3~diklőr~fenil}plperazln~1dl]~atil}~oíklohexíl>uraido]~ benzoésav-metllészter, transz 1 -(3-ciano~fenil>3«(4-(2-<4^2,3-diktör«fenH>piperazín»1 cikiohexilj-karbamid, transz 1-(4-(2-(4-(2,S-diklóManilj-piperazin-l-iO-athyiJ-olktohaxílj-S-CO^sötrimetoxl-fenii)-karbamid, transz 1 -ciklohexil-3-(4-{2*(4-(2,3«d.Íktör-phenil)»piperazin“ 1 -ilj-atíl}cikk>hexil}~karbamid, transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-diklór~fenil)-piperazin~14l]~eb!}~cíkíohexk)”3~prapi!~ transz 1 ’(4-{2“(4’(2,3-diklór'“fenH>pipeta^n~1 ~iÖ-etil}-ciklohaxil)-3~fenH~ tiokarbamid, transz 1 ~adamantán~1-íl~3-(4-{2~(4-(2s3~dlklór~fanil)“piporazln-1 -Hj-etil}ciklöhexil}4iokarbamid, transz 1 -(4-(2-(4-(2,3-dikiór-feníl)~piperazin-1 ~lí]-etlí}~csklohexíl)~3transz 1-tercier~butll~3-(4-{2-[4-(2s3~diklór~fanil)-píperazin- 1 ~í Ij-etí l}~ dkiohexOHiokarbamid, transz 1~benzii-3-(4-{2-[4-(2,3-diklór~fenil)~plperazln-1-il]-etil}~C!kiobex!0tiokarbamid, transz 1-<4-{2~(4-(2,3-diktór~fenO)-pip8ra^n-1-iO~eW}-clktohexii)-3“(2-metoxl· φφφ φφ * φ* »φφ * * *** * Φ * * * * χ Φ β ♦* ♦♦ fensz 1-6υ1Η“3~(442-[4-{2;30ϋ<Ι0Γίβπϋ>ρΐρβΓ3ζΙη-1“ϋ}~Θΐϋ}'·οΐ10οΚοχϊβ~ tiokarbamid, fensz 1 ~(4~{2~[4~(2 s3~diWőr~fenil>plperazin~1 -i0~etil}-cikiohexil)-3“propii” tiokarbamid, fensz 1 ~benzoft-3~(4“{244~(2,3~£Üktór«fenH>piperazin-1 -0>etii>-ciklohexii)tiokarbamid, fensz [3-(4~{2~[4-(2í3-diklőr-fenil}-'piperazin“1~il]“etil}-cikfobexilHiooreido]ecetsav-etllészter, fensz 1 ~(4»{2[4“{2í3~diklörfenll>'píperazin-'1 díj-etil}-ciklohexil)3-etil· tiokarbamid, fensz 1“(4~{2~[4-{2f3~diklór-feníl}~piperazín-14í]-etil}-ciklohexö)-3~naftaien~ l-il-tiokarbamid, fensz 14ercíer-btjO3~{4-{244(2 ^-diklor-fenilj-piperazin-l -iíj-etil}ciklohexil)-karbamid, fensz 1~(4~{2-{4~(2!3~diklór~f8nil)-pip@razim1ilj'etil}-dkfohexii)-'3-fenil· karbamid, fensz 1 -benzik3”(4»{2~(4'”(2í3~dikjőr~fenil}-piperazlo~1 -iij-et il}-ciklohexii}~ karbamid, fensz 1''(442~[4“(2,3“diklőr“fenil}~piparazin14l}“etil}“Ciklohexil)“3(4-metoxi'· fenilj-karbamid fensz [3“(4’{2~[4(2;3-'diklór-fenll>piperazin-1~ll]''Otil}-ciklohexil)~ureido}“ ecetsav-etllészter, és/vagy geometriai izomerei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy diasztereomerje! és/vagy sói és/vagy bldrátjai és/vagy szolvátjai
- 6, Eljárás az (I) általános letu ujIdaliáncot tartalmazó φ « « χ- ΦΑ'χ,Χ χ 8- r ClR? Β (Ο melyek képletébenF6 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alklkosoport, aril· csoport, alkenil-csoport, cikloalkil-csoport, aroO-csoport, vagy R-? és Rs a kőzbezárt nrtrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat:X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 vagy 2, és/vagy geometriai Izomegelk és/vagy sztereelzemerjelk és/vagy dlasztereomegeik és/vagy sóik és/vagy hldrátjalk és/vagy szolvátjaik előállítására azzal jellemezve, hogya.) valamely (II) általános képletű (tlo)karbamollkiohdetR Cl (H)- mely képletben R^ R2 és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletű vegyülelekné! megadottakkal egyező - egy (111) általános képletű aminnal (Hl)X fr- mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képlető vegyületeknél megadottakkal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagyb.) valamely (IV) általános képietű izo(tie)cianáfotRp-N^C-X (IV) ~ mely képletben Rí és X jelentése ez előzőekben az (1) általános képletnél megadottakkal egyező ~ valamely (Hl) általános képlető aminnalX ,Η- χ.ClClH,XXX- mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagyc.) valamely (Hl) általános képletű amintClClH>N'I) » mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező ~ in situ a megfelelő izo(tio)cianát származékává alakítjuk, és ez utóbbit valamely (V) általános képletű aminnal φφφ φ φ-» φ* φφφAj ί*Χ V ’ΝR2 (V)- mely képletben Rí és R2 jelentése az előzőekben az (1) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben az a.) - c.) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet mely képletben Rí, Ra X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező - egy másik (1) általános képletű vegyületté mely képletben R1t Ra, X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - mely képletbenRí, R2; X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező - vagy ezek Intermedlegett, enantiomegeit és/vagy dlasztereomerjelt és/vagy c/sz és/vagy transz Izomerejelt hagyományos módszerekkel elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ~~ mely képletben Rí, Rs. X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - vagy ezek intermedlerjelt, enenantlomerjelt és/vagy dlasztereomerjelt és/vagy c/sz és/vagy transz izomerejelt sókká és/vagy hidrátokká és/vagy szolvátokká
- 7, A 6, Igénypont szerinti eljárás (!) általános képetö vegyületekAÍCN.
>^“'X j.-' X 5 ,3 Cl X-C X Á, Ü <hΦν Φ« φ « φ ή ΦΦ*Φ Φ φ νΦΦΦ Φ Φ * Φ φφφφ φφ* φφφΦ * *Φ χ Φ ** Φ*- melyek képletébenRí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vegy elágazó láncú, kívánt esetben egy vegy több 1-6 szénatomos alkoxikarhonil-esoporttal vagy árucsoporttá! szubsztituált 1-6 szénatomos alkii-csoport, vagyRí és R^ a közbezárt nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen, kívánt esetben szubsztituált monociklusos vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomckat, mint amilyen az oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, tartalmazhat, vagy1-3 kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenilcsoport, vagy monociklusos, biciklusos vagy thoiklusos adl-csoport, előnyösen íenií-csoporf vagy naítil-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több '68 szénatomos alkoxi-cscporttal, trthuor-(1~6 szénatoroosj-alkozi-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxlkarhonll-csoportlsL 1-6 szénatomos alkanoil-csoporttal, aril-oseperttal, 1-6 szénatomos alkiltlo-osoporttal, halogénatommal vagy ciano-csoporttal szuhsztltuáltak lehetnek, vagy kívánt esetben szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy triciklusos cikloalkil-osoport, vagy aroil-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 vagy 2 és/vagy geometriai izomarjaik és/vagy sztereoizomerjeik és/vagy diasztereomegelk és/vagy sóik és/vagy hidráljaik és/vagy szolvétjaik előállítására előállítására azzal jellemezve, hogya.) valamely (ll) általános képletű (tio)karbarooilklortdolΦ X φ φ χ χ φφ**I- mely képletben Rt, R-? és X jelentése az előzőekben az <l) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyező - egy (Hl) általános képletű aminnalΝ V CiBbN (Hl- mely képletben n értéke az előzőekben az (i> általános képletö vegyületeknél megadottakkal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagy fe,} valamely (IV) általános képletö izo(iiö)cianátoi (IV) ~ mely képletben Rí ás X jelentése az előzőekben az (I) általános megadottakkal egyező ~ valamely (Hí) általános képletö aminnalHeinéi χχ ..,N,Ν y ClCl (Ili)- mely képletben n értéke az előzőekben ez (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagyc.) valamely (Hl) általános képletű amintΝ' 'Cl \ Γ~-ν·χ γ-’X.cí' ΧΟ’ξClVJH>C - mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező ~ in situ a megfelelő lzo(tio)cianát származékává alakítjuk, és ez utóbbit valamely (V) általános képletű aminnaiN (V)- mely képletben R-s és Rg jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben az a,} ~ e.) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R-s, Rg s X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező -- egy másik (I) általános képletű vegyületté mely képletben R-?, Rg,X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (!) általános képletű vegyületeket - mely képletbenR-t R2> X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező ~~ vagy ezek intermedierjeit, enantiomerjeit és/vagy dlesztereomerjeit és/vagy e/sz és/vagy transz izomerejeit hagyományos módszerekkel elkülönítjük, és/vagy φφX Φ ΦΦ ΦΧΧ χ Φ ΦΦΧΧΦ » φX Φφ kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületeket - mely képletben R-s, R2( X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - vagy ezek íntermed legeit, enensntíomerjeit és/vagy diasztereomerjelt és/vagy c/az Pen-sz Izomefejelt sókká és/vagy hidrátokká és/vagy szobátokká - 8< A 8< és 7, igénypontok szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek '' zn v ClCl (0-melyek képletébenR-s és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxikarboníl-osoporttal vagy fenti-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-csoport, vagyRí és Rs a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, előnyösen pirrolidin gyűrűt alkothat, vagy egy kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenilcsoport, vagy fenil-osoport vagy naftil-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxí-csoporttal, thfíuor-í 1 -6 szénatomos}~aíkoxi~csoporitaí, 1-8 szénatomos alkoxlkarboníi-csoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-osoporttal, aril-osoporttal, 1-8 szénatomos alkíltio-csoporttai,
φ Φ φ X ΦΦΧΦ X *· * * * * Φ * * * ,s * X v Λ Φ ΧΦΦ * * · *í * » * * * * AJv ΦΦΦΧ X* * * * 58 halogénatommal lehetnek, vagy vagy ciano-esoporttaí szubsziituáltak ciklohexii-csopori vagy adamaníil-csoport, vagy benzoií-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom: n értéke 1 vagy 2 és/vagy geometriai Izomerjeik ás/vagy sztereolzomerjeik és/vagy diasztereomerjeík és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátiaik előállítására azzal jellemezve, hogy a,) valamely (II) általános képletű (íiojkarbsrooílkiondotXRjX xJ\N 'ClR->01)- mely képletben R^, Ra és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyező ~ egy (III) általános képletű aminnal (III) » mely képletben n értéke sz előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagyb.) valamely (IV) általános képlete izo(tio)eianátotRS-N=C=X (ÍV)- mely képletben Rí és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadottakkal egyező ~ valamely (lü) általános képletű aminnalIbNNCt (Hl)- mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagym) valamely (111) általános képletö amintCl ,Χ.,N,XX'Cl .*x,I-hN — (III) mely képletben n értéke az előzőekben az (1) általános képletnél egyező ~ in situ a megfelelő izo(flo)clanát származékává alakítjuk, és az utóbbit valamely (V) általános képletö aminnal ΐχΝ'Η.·>,Η *♦ΧΦΦ- mely képletben R< és Rg jelentése ez előzőekben ez (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben ez a,} - c.) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, R? , X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező - egy másik (I) általános képletű vegyületté ~ mely képletben Rí, R;>, X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező ~~ alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben Rí, R2, X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező - vagy ezek intemiedierjeit enantiomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy o/sz és/vagy transz izomerejeit hagyományos módszerekkel elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ™ mely képletben Rí. Rg, X és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - vagy ezek inten-nedierjeit, enenantiemerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy o/sz és/vagy transz izomerejeit sokká és/vagy hidrátokká és/vagy szervátokká alakítjuk. - 9, A 8-8, igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek χ>·χNT V- Cl χ ,- Cl fc H «φφ φ X Φ φ φ « φ φφφ * φ Κ φ φ φ * φφ ♦♦ ~ melyek képletébenR-í és RRí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben 1-8 szénatomos alkoxikarboníl-csopörtlal vagy fenll-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkikcsoport, vagyFh és 1¾ a közbezárt nifrogénatommal együtt pirrolidin gyűrűt alkot, vagy allll-osoport, vagy kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkoxi» csoporttal, 1-8 szénatomos alkanoil-csoporttal vagy oianocaoporttal szubsztituált fenií-csoport, eikíohexil-osoporl;X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 -, és/vagy geometriai izomerjeik és/vagy szteraeizomegeik ésA dlasztereomerjeik és/vagy sóik és/vagy hidrátjaik és/vagy szolvátjaik előállítására! azzal jellemezve, hegya.) valamely (II) általános képietü (tio)karbamollkloridot ' NT ClR->~ mely képletben R!s R2 és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletö vegyölefeknél megadottakkal egyező »egy (NI) általános képletö aminnal χ-'χ. ^Χ. ..Χ-Ά ν ν α „N, φφ XX φφ*ClΧ-Φ ν χ· χ, ν Ζ^ ^χ „χ'Η?Ν- mely képletben η értéke az előzőekben az (!) általános képlete vegyöleteknél megadottakkal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, között, vagyb.) valamely (IV) általános képletö izo(tto)cianátof •N=C~XÖV) ~ mely képletben R-s és X jelentése az előzőekben az (I) általános képletnél megadottakkal egyező - valamely (III) általános képletö aminnalX -AX.X-^' x.-tCl l-LN* (Hl) ~ mely képletben n értéke az előzőekben az (I) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, vagyc.) valamely (III) általános képletű amintΗ,ΝΑ * Χ·χ , χ:1 mely képletben η értéke az előzőekben az (I) általános képletnél egaaodal egyező - In situ a megfelelő lzo(tio)c!anát származékává alakítjuk, és ez utóbbit valamely (V) általános képletű aminnalRtx X N R?ÍV}- mely képletben Rí és R2 jelentése az előzőekben az (!) általános képletnél megadottal egyező - vagy származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben az a,} - c.) eljárások bármelyikével kapott (1) általános képletű vegyületet - mely képletben FU, R2 , X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező - egy másik (1) általános képletű vegyületté ~ mely képletben R;, R2, X és n jelentése az (!) általános képletnél megadottakkal egyező ~ alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (!) általános képletű vegyületeket ·· mely képletben Ri( R2< X és n jelentése az (I) általános képeinél megadottakkal egyező ~ vagy ezek intermedierjelt, enanüomerjelt és/vagy dlasztereomerjelt és/vagy c/sz és/vagy transz izomerejeif hagyományos módszerekkel elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket - mely képletben R2< X és n jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyező - vagy frfrfrfr frfrfrfr ezek intermediereit, enenantlomerjeií és/vagy dlasztereomegeif és/vagy c/az és/vagy franaz izomerejeít sókká és/vagy hidrátokká és/vagy szervátokká alakítjuk.
- 10. A (hl) általános képletű amin ,KNClH·?- mely képletben n értéke 2 - és/vagy védett formái és/vagy geometriai izomerei és/vagy sztereoizomarjai és/vagy diasztereomerjel és/vagy sói és/vagy hidrátjai és/vagy szekáljak
- 11, Gyógyászati készítmény, amely (Ij általános képletű vegyületet .X. XX- χχ X>- 'xXÍS.ClR, H (0 φ φ φ, φ «*«« φ * * * φ φφΦ *JÍ φ * * φ φ Φ φ Α * *Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikll-caeport, árucsoport, alkenil-csoport, cikloalkil-oaoport, aroii-csoport, vagy R-, és R2 a közbezárt nitrogénatommaí együtt heterociklusos gyűrűt alkothat;X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 vagy 2 -, és/vagy geometriai izomerjeit és/vagy sztereoizomerjelt és/vagy diaszferoomerjeif és/vagy sóit és/vagy hidrátjaif és/vagy szolvétjalt tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt,
- 12, A 11, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely (!) általános képletű vegyületet 'N .X ‘ iIG H xx 'n |Cl (I)- mely képletbenRí és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy aril-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-esoport, vagyRí és R2 a közbezárt nitrogénatommaí együtt telített vagy telítetlen, kívánt esetben szubsztituált monocíkluses vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomokat, mint amilyen az oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, tartalmazhat, vagy1-3 kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatomos alkenil-esoport, vagy monociklusos, biciklusos vagy trioiklusos aril-csoport, előnyösen fenll-csoport vagy naftií-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos aikoxi-csoporttal, triflooKI-ő szénatomos)~aíköxl~csoportial, 1-8 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkanoikesopörtlai, arikcsoporttal, 1-8 szénatomos alkiltio-osoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal sxuhsztituáltak lehetnek, vagy kívánt esetben szubsztituált monooiklosos, biciklusos vagy in-ciklusos cíkloalkil-csoport, vagy aroii-osoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom; n értéke 1 vagy 2 -, és/vagy geometriai Izomegelt és/vagy szfereoizomegeit és/vagy dlasztereomerjelt és/vagy sóit és/vagy hidrátjaii és/vagy szolvátjait tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
- 13, A 11, és 12, igénypontok szerinti gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületetR« és Rs jelentése egymástól függetlenü hidrogénatom, vagyΦ * XΦ ΧΦΦ φ φ * ΦΦΧΧ XXΧΧΦ ΦΧΧΦ φφ « φ φ * egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkoxíkarbenil-csoporttai vagy fenil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-osoport, vagyRí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, előnyösen pirrolidin gyűrűt alkothat, vagy egy kettős kötést tartalmazó 2-7 szánatomos alkenll-esoport, vagy íenil-csoport vagy naíiil-csoport, melyek kívántesetben egy vagy több 1-6 szánatomos aiküxi-csoporttal, iriííuor~<1-8 szénafomösj-alkoxi-csoporttal, 1-8 szénatomos alkoxíkarhonílcsoporttal, 1-8 szénatomos aíkaneíl-esoporttaí, aríl-osopcrttal, 1-6 szénatomos alkiltlc-cscporttal, baiogénatommal vagy cianocsoporttal szübsztituáltak lehetnek, vagy ciklohexii-esoport vagy adamantil-osoport, vagy benzoll-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom: n értéke 1 vagy 2 -, és/vagy geometriai Izomerjeít és/vagy sztereoizomerjeit és/vagy diasztereomerjeit és/vagy sóit és/vagy hidrátjait és/vagy szolvátjaít tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivő
- 14. A 11-13. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely (!) általános képletű vegyületet xí'X p N' Cl ' Ú1Rb.0) ψ» φ φΛ->φ φ φ * φφφ φ φ φ φ φ φ > * φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφXV * φ φ * φ mely képletbenRí és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vegy egyenes láncú vegy elágazó láncú, kívánt esetben 1~6 szénatomos alkexikarbonil-esoporttal vagy fanll-csoporttal szubsztituált 1 -8 szénatomos alkil-csoport, vegyR-; és Rg a kozhezárt nitrogénatomroal együtt pirrolidin gyűrűt alkot, vagy aílAssoport, vagy kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos elkexicsoporttal, 1-8 szénatomos alkenoil-csoporttal vegy cieno-csoporttal szubsztituált fenll-csoport, oiklohexil-csoport; oxigénatom vagy kénatom;és/vagy geometriai izomereit és/vagy sztereolzomerjelt és/vagy dlasztereomegelt és/vagy sóit és/vagy hídráljait és/vagy szolvátjaít tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vívőanyaggal
- 15. Az (I) általános képletű vegyület 'ClCl &>- mely képletben (1)X Φ Φ 9Φ Φ *Φ ΧΦΦ Φ XΧΦΦ X « Φ φ * « Φ φ XX * φ X *Rí és Jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkii-csoport, ahlcsoport, alkenl.l-csoport, oikloalkií-csoport, aroH-csoport, vagy Rí és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat;X jelentése oxigénatom vagy kanatom;n értéke 1 vagy 2 és/vagy geometriai izomegei és/vagy sztereoizomegei és/vagy diasztereomegei és/vagy sói és/vagy hidrátjaí és/vagy szoivátjai alkalmazása dopamln receptorok modulációját igénylő állapot kezelésére és/vagy kialakulásának ására szolgáló gyógyászati készítmény előállításában.
- 16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületN V ClAR, HX,...··- · -yaf (0- mely képletbenRí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos aikoxikarbonil-csopohtai vagy arit-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkii-csoport, vagyRí és Ra a közbo.zárt nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen, kívánt esetben szubsztituált monoeiklusos vegy biciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatorookat, mint amilyen az oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom, tartalmazhat, vagy φ * φφφ Φ « ΦΦ * ♦ imazó 2~7 szénatomos aíkenil-csoport, φ * * φφφφ * * φ φφφ φ φ * φ φ ** ~3 monodkbsos, biciklusos vagy tnclklusos aril-csoport, előnyösen fenil-csoport vagy naftil-csoport, melyek kívánt esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkexi-esoporttal, tnfluor-(1-8 szénatomosj-alkoxi-csoporttal, 1»8 szánatomos alköxikarboniicsoporttal, 1-8 szénatomos aikanoil-csöporltal, anl-csoporttal, 1-8 szénatomos alkiltio-csoporttal, halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituáltak lehetnek, vagy kívánt esetben szubsztituált monociklusos, biciklusos vagy tnclklusos clkloalkil-csoport, vagy aroil-csoport;X jelentése oxigénatom vagy kénatom: n értéke 1 vagy 2 -, és/vagy geometriai Izomerjei és/vagy sztereoizomegel és/vagy öiasztereomegeí és/vagy sói és/vagy hldrátjal és/vagy szolvátjai alkalmazása dopamin receptorok modulációját igénylő állapot kezelésére és/vagy kialakulásának áséra szolgáló gyógyászati készítmény előállításában.
- 17. A 15. és 18, Igénypontok szerinti (I) általános képletö vegyületA y v,lClI n •Rj'X /X. . , jA1 AT NR, H mely képletben Rí és R2 jek etlenui hidrogénatom, vagy (0-.4 *φ #X φ* φ φ φφ# * V φ*ΦΧΧ* ΦΦ** ** φ φ * φ φφ#X # χ #Φ egyenes láncé vagy elágazó láncú, kívánt esetben egy vagy több 1~8 szénatomos alkoxlkarbenil-csoporttel vagy feníi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatornos alkil-csoport, vagyRí és Rg a közbezárt nltrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkothat, amely előnyösen pirrolidin gyűrő, vagy egy kettős kötést tartalmazó 2-7 szénatornos alkenll-csoport, vagy fenil-csoport vagy naftll-csoport., melyek kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, trifluor~(1~6 szénatomos}~alkoxi~csöportlal, 1-8 szénatomos aikoxikarbonllcsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-csoporttol, aril-csoporttal, 1-8 szénatomos alklltie-cseporttal, halegénatommal vagy cianocsoporttai szuhsztifuáltak lehetnek, vagy clklohexil-csoport vagy adamantil-csoport, vagy benzoil-csopcrt;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;n értéke 1 vagy 2 és/vagy geometriai izomerjel és/vagy szteraoizomegei és/vagy diasztereomerjeí és/vagy sói és/vagy hidrátjai és/vagy szolvátjai alkalmazása dopamin receptorok modulációját igénylő állapot kezelésére és/vagy kialakulásának iyozására szolgáló gyógyászati készítmény előállításában.
- 18, A15-17. igénypontok bármelyike szennti (I) általános képletű vegyület .n;sytClΚνR> H0) láncú, kívánt esetben 1»mely képletbenR-i és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyenes láncú vagy elágazó szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal vagy fenll-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-osoport, vagyRí és Rg a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidin gyűrűt alkot, vegy allll-osoport, vagy kívánt esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-csoporttal vagy clano-csoporttal szubsztituált fenö-csoport, vagy ciklohexll-csoport:X jelentése oxigénatom vagy kénatom: n értéke 1 », és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereolzomegei és/vagy diasztereomerjei és/vagy sói és/vagy hidrétjai és/vagy szoívátjai alkalmazása dopamin receptorok modulációját Igénylő állapot kezelésére és/vagy kialakulásának dályozására szolgáló gyógyászati készítmény elő«
- 19, A 15 - 16 igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás dopamin receptorok modulációját igényió állapot kezelésére és/vagy kialakulásának megakadályozására szolgáló gyógyászati készítmény gyártásában azzal jellemezve, hogy a dopamin receptor D3 és/vagy D? receptor.
Priority Applications (41)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302451A HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| CA002532818A CA2532818C (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| UAA200600942A UA84022C2 (ru) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Производные (тио)карбамоилциклогексана как антагонисты d3/d2 рецептора |
| PT04734301T PT1663996E (pt) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivados de (tio)carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptor d3/d2 |
| MXPA06001033A MXPA06001033A (es) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivados de (tio) carbamoil-ciclohexano como antagonistas del receptor d3/d2. |
| DK04734301.7T DK1663996T3 (da) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (Thio)carbamoylcyclohexanderivater som D3/D2-receptorantagonister |
| RS20060041A RS52771B (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | CARBAMOIL-CYCLOHEXANE DERIVATIVES (TIO) AS AN D3 / D2 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CN2004800219507A CN1829703B (zh) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | 作为d3/d2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基-环己烷衍生物 |
| PCT/HU2004/000056 WO2005012266A1 (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| EP04734301A EP1663996B1 (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| JP2006522421A JP3999806B2 (ja) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Ｄ３／ｄ２受容体アンタゴニストとしての（チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体 |
| KR1020067002364A KR100870284B1 (ko) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Ｄ３/ｄ２ 리셉터 길항물질로서의(티오)카르바모일-시클로헥산 유도체 |
| MEP-2008-849A ME00564B (me) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora |
| AU2004261490A AU2004261490B2 (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists |
| EA200600364A EA009022B1 (ru) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Производные (тио)карбамоилциклогексана в качестве антагонистов d/dрецептора |
| PL04734301T PL1663996T3 (pl) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Pochodne (tio)karbamoilocykloheksanu jako antagoniści receptorów D3/D2 |
| NZ544999A NZ544999A (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (Thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists |
| BRPI0413283-1A BRPI0413283B1 (pt) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Composto derivado de (tio)carbamoil-ciclohexano, seu processo de preparação, amina, composição farmacêutica e uso do composto |
| ES04734301T ES2389840T3 (es) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivados de (tio)carbamoil-ciclohexano como antagonistas de receptores de D3/D2 |
| SI200431919T SI1663996T1 (sl) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kot antagonisti D3/D2 receptorja |
| TW093115688A TWI327141B (en) | 2003-08-04 | 2004-06-01 | New cyclohexane derivatives having(thio)carbamoyl side chain |
| MYPI20042187A MY142760A (en) | 2003-08-04 | 2004-06-07 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| IL172746A IL172746A (en) | 2003-08-04 | 2005-12-21 | History of (Theo) Carbamoyl – Cyclohexane as receptor antagonists d3 / d2 |
| IS8199A IS2905B (is) | 2003-08-04 | 2005-12-22 | Afleiður (þíó) karbamóýl-sýklóhexans sem mótlyf D3/D2 viðtaka |
| TNP2005000328A TNSN05328A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-12-23 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| US11/337,275 US7737142B2 (en) | 2003-08-04 | 2006-01-20 | (Thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists |
| ZA200601026A ZA200601026B (en) | 2003-08-04 | 2006-02-03 | (Thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as D3/D2 receptor antagonists |
| MA28855A MA28024A1 (fr) | 2003-08-04 | 2006-03-03 | Derives de (thio) carbamoyl-cyclohexane utilises en tant qu'antagonistes des recepteurs d3/d2 |
| NO20061076A NO334973B1 (no) | 2003-08-04 | 2006-03-06 | (Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer. |
| HK07100087.7A HK1093494A1 (en) | 2003-08-04 | 2007-01-04 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| US12/779,014 US20100240640A1 (en) | 2003-08-04 | 2010-05-12 | (THIO) Carbamoyl-Cyclohexane Derivatives as D3/D2 Receptor Antagonists |
| HRP20120715TT HRP20120715T1 (hr) | 2003-08-04 | 2012-09-07 | Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora |
| CY20121100815T CY1113099T1 (el) | 2003-08-04 | 2012-09-10 | Παραγωγα (θειο)καρβαμοϋλ-κυκλοεξανιου ως ανταγωνιστες των υποδοχεων d3/d2 |
| LTPA2017027C LTC1663996I2 (lt) | 2003-08-04 | 2017-08-24 | (Tio)karbamoil-cikloheksano dariniai kaip D3/D2 receptorių antagonistai |
| NO2017051C NO2017051I2 (no) | 2003-08-04 | 2017-10-09 | Kariprazin, eventuelt i form av et salt |
| FR17C0008C FR17C0008I1 (fr) | 2003-08-04 | 2017-10-10 | Derives de (thio) carbamoyl-cyclohexane utilises en tant qu'antagonistes des recepteurs d3/d2 |
| LU00039C LUC00039I2 (hu) | 2003-08-04 | 2017-10-10 | |
| CY2017032C CY2017032I2 (el) | 2003-08-04 | 2017-10-18 | Παραγωγα (θειο)καρβαμοϋλ-κυκλοεξανιου ως ανταγωνιστες των υποδοχεων d3/d2 |
| HUS1700044C HUS1700044I1 (hu) | 2003-08-04 | 2017-11-02 | (Tio)karbamoil-ciklohexán származékok, mint D3/D2 receptor antagonisták |
| BE2017C045C BE2017C045I2 (hu) | 2003-08-04 | 2017-11-14 | |
| NL300913C NL300913I2 (nl) | 2003-08-04 | 2017-11-17 | Cariprazine, optioneel in de vorm van een zout, waaronder cariprazine hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302451A HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0302451D0 HU0302451D0 (en) | 2003-10-28 |
| HUP0302451A2 HUP0302451A2 (hu) | 2005-05-30 |
| HU227534B1 true HU227534B1 (en) | 2011-08-29 |
Family
ID=89981557
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302451A HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| HUS1700044C HUS1700044I1 (hu) | 2003-08-04 | 2017-11-02 | (Tio)karbamoil-ciklohexán származékok, mint D3/D2 receptor antagonisták |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUS1700044C HUS1700044I1 (hu) | 2003-08-04 | 2017-11-02 | (Tio)karbamoil-ciklohexán származékok, mint D3/D2 receptor antagonisták |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7737142B2 (hu) |
| EP (1) | EP1663996B1 (hu) |
| JP (1) | JP3999806B2 (hu) |
| KR (1) | KR100870284B1 (hu) |
| CN (1) | CN1829703B (hu) |
| AU (1) | AU2004261490B2 (hu) |
| BE (1) | BE2017C045I2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0413283B1 (hu) |
| CA (1) | CA2532818C (hu) |
| CY (2) | CY1113099T1 (hu) |
| DK (1) | DK1663996T3 (hu) |
| EA (1) | EA009022B1 (hu) |
| ES (1) | ES2389840T3 (hu) |
| FR (1) | FR17C0008I1 (hu) |
| HK (1) | HK1093494A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20120715T1 (hu) |
| HU (2) | HU227534B1 (hu) |
| IL (1) | IL172746A (hu) |
| IS (1) | IS2905B (hu) |
| LT (1) | LTC1663996I2 (hu) |
| LU (1) | LUC00039I2 (hu) |
| MA (1) | MA28024A1 (hu) |
| ME (1) | ME00564B (hu) |
| MX (1) | MXPA06001033A (hu) |
| MY (1) | MY142760A (hu) |
| NL (1) | NL300913I2 (hu) |
| NO (2) | NO334973B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ544999A (hu) |
| PL (1) | PL1663996T3 (hu) |
| PT (1) | PT1663996E (hu) |
| RS (1) | RS52771B (hu) |
| SI (1) | SI1663996T1 (hu) |
| TN (1) | TNSN05328A1 (hu) |
| TW (1) | TWI327141B (hu) |
| UA (1) | UA84022C2 (hu) |
| WO (1) | WO2005012266A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200601026B (hu) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| EP1870405A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | Bioprojet | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands |
| JP5087631B2 (ja) * | 2006-10-31 | 2012-12-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体 |
| HUP0700269A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| HU230748B1 (hu) * | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| MY148643A (en) * | 2007-05-11 | 2013-05-15 | Richter Gedeon Nyrt | Solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| HUP0700369A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| PL2185155T3 (pl) * | 2007-08-03 | 2018-03-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy i sposoby leczenia z zastosowaniem ligandów receptora dopaminy |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| CA2715760C (en) | 2008-02-21 | 2017-06-13 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Solid preparation for oral administration of cariprazine hydrochloride |
| US20090275597A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
| SG192507A1 (en) | 2008-07-16 | 2013-08-30 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands |
| HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) * | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| WO2010126527A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
| US20110117214A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors |
| HUP0900790A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts |
| CN103130737B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-12-02 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
| WO2014031162A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Forest Laboratories Holdings Limited | Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| DK2906221T3 (da) | 2012-10-11 | 2019-07-22 | Southern Res Inst | Urinstof og amidderivater af aminoalkylpiperaziner og anvendelse deraf |
| HU231227B1 (hu) | 2012-11-29 | 2022-03-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
| ITMI20131693A1 (it) | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| CN105085346B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-29 | 天津小新医药科技有限公司 | 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
| CN105085345B (zh) * | 2015-08-14 | 2016-09-14 | 天津小新医药科技有限公司 | 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
| CN105218484B (zh) * | 2015-09-14 | 2018-02-23 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 |
| CN106518841B (zh) * | 2015-09-15 | 2019-03-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
| CN106543039A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 |
| CN106560179B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-02-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法 |
| CN105330616B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-09-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡利拉嗪的制备方法 |
| EP3231418A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-18 | Richter Gedeon Nyrt. | Granule formulation for oral administration |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) * | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| EP3495363B1 (en) | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
| CN107793350B (zh) * | 2016-09-05 | 2021-06-04 | 上海医药工业研究院 | 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 |
| HUP1700253A1 (hu) | 2017-06-13 | 2019-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Szilárd orális gyógyszerkészítmények |
| WO2018229794A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Cipla Limited | Amorphous form of cariprazine |
| WO2019146740A1 (ja) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物 |
| JPWO2019146739A1 (ja) | 2018-01-26 | 2021-01-07 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物 |
| CN108586389B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-06-12 | 成都福柯斯医药技术有限公司 | 一种合成卡利拉嗪的方法 |
| CN110872262A (zh) | 2018-08-29 | 2020-03-10 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种卡利拉嗪的合成方法 |
| CN110872270A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
| CN111320594A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| HU231500B1 (hu) | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
| CN112239433B (zh) * | 2019-07-17 | 2024-05-14 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| AU2020376090A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-04-14 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof |
| US20230002364A1 (en) | 2019-11-05 | 2023-01-05 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Benzothiophene derivative regulator, preparation method therefor and use thereof |
| HUP2100108A1 (hu) | 2021-03-12 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására |
| CA3216904A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Jinyao CHEN | Salt containing piperazine polycyclic derivative, crystal form thereof, preparation method therefor, and use thereof |
| HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
| IL311268A (en) | 2021-09-15 | 2024-05-01 | Richter Gedeon Nyrt | A process for the production of (1R, 4R)-4-disubstituted cyclohexane-1-amines |
| HUP2200312A1 (hu) | 2022-08-05 | 2024-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta |
| WO2024072930A1 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| CA2326804C (en) | 1998-03-31 | 2006-05-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
-
2003
- 2003-08-04 HU HU0302451A patent/HU227534B1/hu unknown
-
2004
- 2004-05-21 PT PT04734301T patent/PT1663996E/pt unknown
- 2004-05-21 CN CN2004800219507A patent/CN1829703B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 UA UAA200600942A patent/UA84022C2/ru unknown
- 2004-05-21 JP JP2006522421A patent/JP3999806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 PL PL04734301T patent/PL1663996T3/pl unknown
- 2004-05-21 EA EA200600364A patent/EA009022B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-05-21 MX MXPA06001033A patent/MXPA06001033A/es active IP Right Grant
- 2004-05-21 SI SI200431919T patent/SI1663996T1/sl unknown
- 2004-05-21 BR BRPI0413283-1A patent/BRPI0413283B1/pt active IP Right Grant
- 2004-05-21 RS RS20060041A patent/RS52771B/en unknown
- 2004-05-21 EP EP04734301A patent/EP1663996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 WO PCT/HU2004/000056 patent/WO2005012266A1/en active Application Filing
- 2004-05-21 KR KR1020067002364A patent/KR100870284B1/ko active IP Right Grant
- 2004-05-21 ME MEP-2008-849A patent/ME00564B/me unknown
- 2004-05-21 DK DK04734301.7T patent/DK1663996T3/da active
- 2004-05-21 CA CA002532818A patent/CA2532818C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-21 ES ES04734301T patent/ES2389840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 NZ NZ544999A patent/NZ544999A/en unknown
- 2004-05-21 AU AU2004261490A patent/AU2004261490B2/en active Active
- 2004-06-01 TW TW093115688A patent/TWI327141B/zh active
- 2004-06-07 MY MYPI20042187A patent/MY142760A/en unknown
-
2005
- 2005-12-21 IL IL172746A patent/IL172746A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-12-22 IS IS8199A patent/IS2905B/is unknown
- 2005-12-23 TN TNP2005000328A patent/TNSN05328A1/en unknown
-
2006
- 2006-01-20 US US11/337,275 patent/US7737142B2/en active Active
- 2006-02-03 ZA ZA200601026A patent/ZA200601026B/en unknown
- 2006-03-03 MA MA28855A patent/MA28024A1/fr unknown
- 2006-03-06 NO NO20061076A patent/NO334973B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2007
- 2007-01-04 HK HK07100087.7A patent/HK1093494A1/xx unknown
-
2010
- 2010-05-12 US US12/779,014 patent/US20100240640A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-07 HR HRP20120715TT patent/HRP20120715T1/hr unknown
- 2012-09-10 CY CY20121100815T patent/CY1113099T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-24 LT LTPA2017027C patent/LTC1663996I2/lt unknown
- 2017-10-09 NO NO2017051C patent/NO2017051I2/no unknown
- 2017-10-10 LU LU00039C patent/LUC00039I2/en unknown
- 2017-10-10 FR FR17C0008C patent/FR17C0008I1/fr active Active
- 2017-10-18 CY CY2017032C patent/CY2017032I2/el unknown
- 2017-11-02 HU HUS1700044C patent/HUS1700044I1/hu unknown
- 2017-11-14 BE BE2017C045C patent/BE2017C045I2/fr unknown
- 2017-11-17 NL NL300913C patent/NL300913I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227534B1 (en) | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7705003B2 (en) | Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists | |
| US7473692B2 (en) | Sulfonamide derivatives as D3-receptor ligands | |
| TWI424846B (zh) | 可作為ｄ3／ｄ2拮抗劑之新穎哌嗪鹽類 | |
| EP0592949A2 (de) | N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe | |
| JP4580464B2 (ja) | Ｄ３／ｄ２受容体リガンドとして有用なピリミジニル−ピペラジン | |
| DE19544686A1 (de) | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 | |
| EP1707564A2 (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU222490B1 (hu) | Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP2010504316A (ja) | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体 | |
| JP2004509106A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |
|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |