MXPA06001033A - Derivados de (tio) carbamoil-ciclohexano como antagonistas del receptor d3/d2. - Google Patents
Derivados de (tio) carbamoil-ciclohexano como antagonistas del receptor d3/d2.Info
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevos sub-tipos de D3 y D2 del receptor de dopamina, que prefieren ligandos de la formula (I): en donde R1 y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R1 y R2 pueden formar un anillo heterociclico con el atomo de nitrogeno adyacente; X representa un atomo de oxigeno o de azufre; n es un entero desde 1 hasta 2, y/o isomeros geometricos y/o estereoisomeros y/o diaestereomeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de ellos, tambien se refiere a procesos para producirlos, a composiciones farmaceuticas que los contienen, y a su uso para terapia y/o prevencion de una condicion que requiere modulacion de los receptores de dopamina.
Description
DERIVADOS DE (TIO)CARBAMOIL-CICLOHEXANO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR D3/D2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos sub-tipos del receptor D3 y D2 de dopamina, que prefieren ligandos de la fórmula (I) y/o a isómeros geométricos y/o a estereoisómeros y/o a diaestereomeros y/o a sales y/o a hidratos y/o a solvatos de ellos; a los procesos para producirlos, a composiciones farmacológicas que los contienen y a su uso para terapia y/o prevención de una condición que requiere modulación de los receptores de dopamina.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Los derivados de ciclohexano se describen en la solicitud de patente WO 99/67206, útil en la terapia para el tratamiento del dolor. No se declara, ni se sugiere, que los compuestos mencionados en la publicación anterior, tengan actividad sobre los receptores D3 y/o D2.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado sorprendentemente que en contraste con los compuestos estructuralmene análogos mencionados anteriormente, los nuevos derivados de la fórmula (I) de la presente invención, tienen alta o muy alta afinidad hacia los receptores D3 de dopamina y de moderada a alta afinidad hacia los receptores D2 de dopamina, siempre en una combinación tal, que la afinidad por D3 es de 5 a 200 veces más alta que la afinidad por D2. Además, los compuestos tienen aún una selectividad mayor sobre otros receptores, tales como los receptores alfa-1. El antagonismo funcional del receptor dual (es decir D3 y D2), acoplado en la proporción particular mencionada anteriormente, es especialmente importante, dado que permite la manifestación simultánea de los efectos beneficiosos de la modulación de ambos receptores D3 y D2, sin embargo, sin la aparición de las desventajas conocidas de cada acción individual del receptor. En lo sucesivo, en esta solicitud se hará referencia a este tipo de nuevas moléculas que pertenecen a la estructura de la fórmula (I) como "ligandos D3/D2 con preferencia por D3" La invención se refiere a nuevos derivados de ciclohexano que tienen cadena lateral (tio)carbamoil, de la fórmula
<0 en donde R-, y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, cicloalquilo, aroilo, o R, y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa oxígeno o átomo de azufre; n es un entero de 1 o 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, a los procesos para producirlos, a composiciones farmacológicas que los contienen y a su uso en terapia y/o prevención de condiciones patológicas que requieren la modulación de receptores de dopamina, tales como psicosis (por ejemplo, esquizofrenia, desórdenes esquizo-afectivos, etc.). abuso de drogas (por ejemplo, alcohol, cocaína y nicotina, opioides, etc.), deterioro cognitivo que acompaña a la esquizofrenia, déficits cognitivos medios a moderados, demencia, estados psicóticos asociados con demencia, trastornos alimenticios (por ejemplo, bulimia nervosa, etc.), trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad en los niños, depresión psícótica, manía, trastornos paranoides y delirantes, trastornos disquinéticos (por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neurolépíico inducido, disquinesias tardías), ansiedad, disfunción sexual, desórdenes del sueño, emesis, agresión, autismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos derivados de ciclohexano que tienen cadena lateral (tio)carbamoilo de la fórmula
Í en donde RT y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R| y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereoisómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de ellos. Cuando R., y/o R2 representan alquilo, la porción alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono con cadena recta o ramificada, sustituida opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, preferiblemente fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ri y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, o S. El anillo heterocíclico preferiblemente es un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino. Cuando RT y/o R2 representan alquenilo, la porción alquenilo puede tener de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles. Cuando Ri y/o R2 representan arilo, la porción arilo puede ser seleccionada de un grupo arilo mono-, bi- o tricíclico, sustituido opcionalmente, tal como fenilo, naftilo, fluorenonilo, o grupo antraquinonilo, preferiblemente feniio o naftilo. La porción arilo puede estar sustituida con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arifo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano. El arilo es como se definió anteriormente. Cuando R¾ y/o R2 representan cicloalquilo, la porción cicloalquilo se puede seleccionar de un grupo mono-, bi- o tricíclico, tal como ciclohexilo o adamantilo. Cuando R-¡ y/o R2 representan aroilo, la porción arilo en ellos es como se definió anteriormente, preferiblemente fenilo. La invención se refiere también a las sales de compuestos de la fórmula (I) formadas con ácidos. Tanto los ácidos orgánicos como los inorgánicos, se pueden usar para la formación de sales de adición de ácido. Los ácidos inorgánicos apropiados pueden ser por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos representativos de ácidos orgánicos monovalentes pueden ser por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propióníco, y diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos y ácidos cápricos. Son representativos de ácidos orgánicos bivalentes, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, y ácido succínico. También se puede usar otros ácidos orgánicos, tales como hidroxiácidos, por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos, por ejemplo ácido benzoico o ácido salicílico, así como también ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Un grupo especialmente valioso de las sales de adición de ácido es aquel en el cual el componente ácido por sí mismo es aceptable para uso fisiológico, y no tiene efecto terapéutico en la dosis aplicada o no tiene influencia desfavorable sobre el efecto del ingrediente activo. Estas sales de adición de ácido son sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico. La razón por la cual una sal de adición de ácido que no pertenece a las sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico, pertenece a la presente invención, es que en dado caso puede ser ventajosa para la purificación y aislamiento de los compuestos deseados. Los solvatos y/o los hidratos de los compuestos de la fórmula (I) también están incluidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) existen en la forma de isómeros cis- y trans- con respecto a la configuración del anillo ciclohexano. Estos y sus mezclas están igualmente dentro del alcance de la presente Invención. Los compuestos de la invención preferiblemente están en configuración trans. Ciertos compuestos de la fórmula (I) cuando el compuesto contiene grupo alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, pueden existir en la forma de isómeros cis- y/o trans-. Estos están igualmente dentro del alcance de la presente invención, incluyendo todos estos isómeros y sus mezclas. Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir como estereoisómeros y diaestereómeros, también. Estos y las mezclas de ellos, igualmente están dentro del alcance de la presente invención. Dado que la invención se refiere también a las sales de compuestos de la fórmula (I) formadas con ácidos, especialmente las sales formadas con ácidos aceptables para uso farmacéutico, el significado del compuesto de la fórmula (I) es la base libre o la sal, aún si no se menciona por separado. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula (I), en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, arílo, o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-, y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, el cual puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono-, bi- o tricíclico, sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, sustituido opcionalmente, o grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos. Los compuestos particularmente preferidos de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ri y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede estar saturado opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo monocíclico hidroxi sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con un enlace doble, o grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o grupo ciclohexilo o adamantilo, o grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereoisómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos. Los compuestos más prominentes de la invención, son aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo, o R-¡ y R2 forman con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hisroxi; alilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciclohexilo; X representa oxígeno o azufre; n es 1 ; y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o soivatos de ellos. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) como ingrediente activo. Una materia adicional de la presente invención es la fabricación farmacéutica de medicamentos que contienen compuestos de la fórmula (I), así como también el proceso de tratamiento y/o de prevención con esos compuestos, lo que significa administrar a un mamífero que va a ser tratado - incluyendo seres humanos- cantidad o cantidades efectivas de compuestos de la fórmula (I) de la presente invención como tal, o como medicamento. La presente invención también proporciona un proceso (Método A) para preparar compuestos de la fórmula (I) formando un enlace amida entre un cloruro de (tio)carbamoilo de la fórmula (II):
00 en donde R-i, R2 y X son tal como se describieron anteriormente para la fórmula (I); y una amina de la fórmula (III):
(lll) en donde el significado de n es tal como se describe para la fórmula (I), o derivados de ella. La formación de enlace amida se puede lograr mediante métodos conocidos, preferiblemente suspendiendo o disolviendo la amina apropiada (lil) o una sal de ella en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o hidrocarburos o hidrocarbonos clorados), y haciéndola reaccionar con el cloruro de (tio)carbamoilo apropiado (II) en la presencia de una base (por ejemplo trietilamina). La reacción se puede llevar a cabo ventajosamente entre -10°C y 60°C. Las reacciones son seguidas por cromatografía de capa delgada. El tiempo necesario para la reacción es desde aproximadamente 6 hasta 60 horas. La preparación de la mezcla de la reacción se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. Los productos se pueden purificar, por ejemplo, mediante cristalización o mediante cromatografía de columna. Otro proceso (método B), para preparar los compuestos de la fórmula (I) formando un enlace amida entre el iso(tio)cianato de la fórmula (IV):
ÍÍV)
en donde el significado de Ri y de X es como se describió anteriormente para la fórmula (I), y una amina de la fórmula (III):
(III) en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados. La formación del enlace amida se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, preferiblemente suspendiendo o disolviendo la amina apropiada (III) o una sal de ella en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o hidrocarburos o hidrocarbonos clorados) y haciéndola reaccionar con los iso(tio)cianatos apropiados (IV) si es necesario en la presencia de una base (por ejemplo trietilamina). Las reacciones son seguidas por cromatografía de capa delgada. El tiempo de reacción necesario es de aproximadamente 6 a 10 horas. La preparación de la mezcla de la reacción se puede lograr mediante métodos conocidos. Los productos se pueden purificar, por ejemplo, mediante cristalización o mediante cromatografía de columna. El método B se puede llevar a cabo también usando síntesis paralela automatizada. Otro proceso (Método C) para preparar compuestos de la fórmula (I) es transformar in situ una amina de la fórmula (III) en derivado de iso(tio)cianato, y hacer reaccionar este último con una amina de la fórmula (V):
(V)
en donde R1 y R2 son como se describió anteriormente para la fórmula (I), o derivados de ella. La reacción anterior puede llevarse a cabo por métodos conocidos. La transformación de la amina (III) en derivado de iso(tio)cianato se puede llevar a cabo in situ en un solvente aprótico (por ejemplo, tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados) mediante el uso de un derivado de ácido (tio)carbónico apropiado (por ejemplo, fosgeno, trifosgeno, tiofosgeno) en la presencia de una base (por ejemplo, trietilamina), ventajosamente entre -5 °C y temperatura ambiente. A la solución o suspensión así obtenida, se le añade una amina apropiada de la fórmula (V), en donde R-i y R2 son como se describió anteriormente, en la forma de base o sal formada con ácido orgánico o inorgánico. El tiempo de reacción necesario es de entre 2 y 24 horas. La preparación de la mezcla de la reacción se puede llevar a cabo por métodos conocidos. Los productos se pueden purificar, por ejemplo, por cristalización o por cromatografía de columna. Las (tio)ureas de la fórmula (I) obtenidas se pueden transformar en las sales de ellas con ácidos y/o liberar las (tio)ureas de la fórmula (I) a partir de las sales de adición de ácido obtenidas por tratamiento con una base, y/o los isómeros cis- y/o trans, y/o los estereoisómeros y/o diaestereoisómeros se pueden separar y/o se pueden transformar en sus hidratos y/o en sus solvatos. Los cloruros de (tio)carbamoilo de la fórmula (II) y los iso(tio)cianatos de la fórmula (IV) y las aminas de la fórmula (V), en donde Ri, R2 y X son como se definió anteriormente, están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar mediante diferentes métodos conocidos. La síntesis de amina de la fórmula (III), en donde N = 1 se describe, por ejemplo, en WO 03/029233 o en Bioorg. ed. Chem.
Lett.; EN 7; 18; 1997, 2403-2408. Las aminas de la fórmula (III), en donde n = 2, son nuevos compuestos, y también están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las nuevas aminas de la fórmula (III), en donde n = 2, se sintetizan por los métodos convencionales conocidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por síntesis paralela automatizada. La separación de isómeros cis- y trans-, ya sea de compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (III) o los derivados protegidos de estos últimos, se lleva a cabo mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización, o los isómeros cis y trans de la fórmula (I) se pueden preparar a partir del precursor cis o trans puro. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) de la presente Invención, en contraste con antipsicóticos conocidos, muestran gran afinidad por los receptores de dopamina D3, menos actividad hacia los receptores D2, y mucho menos afinidad hacia los receptores adrenérgicos alfa-1, y se espera que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad y/o en la prevención de ellos, en los cuales los receptores de dopamina D3 y/o D2 están involucrados en la patología de la enfermedad, y por ello se requiere su modulación. La disfunción del sistema neurotransmisor dopaminérgico está involucrada en la patología de varios desórdenes neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, tales como esquizofrenia, abuso de drogas y enfermedad de Parkinson, respectivamente. El efecto de la dopamina está mediado por al menos cinco receptores de dopamina distintos que pertenecen a las familias Di-(D ; D5) o D2- (D2) D3, D4). Se ha demostrado que los receptores D3 tienen distribución característica en los sistemas dopaminérgicos cerebrales. A saber, se encontraron altas densidades en ciertas estructuras límbicas, tales como nucleus accumbens e islas de Calleja. Por lo tanto, el objetivo preferencial de los receptores D3 puede ser un promisorio enfoque para modulación más selectiva de las funciones dopaminérgicas y en consecuencia para la intervención terapéutica exitosa en varias anormalidades, tales como esquizofrenia, disfunciones emocionales o cognitivas y adicción (Sokoloff, P. y coautores : Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C. y coautores. : Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295 ; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49., 231), Addiction (Pilla, C. y coautores. : Nature 1999, 400, 371) y Parkinson's disease (Levant, B. y coautores. : CNS Drugs 1999, 12., 391) o Pain (Levant, B. y coautores. : Neurosci. Lett. 2001, 303, 9). Los receptores D2 de dopamina están ampliamente distribuidos en el cerebro, y son conocidos por estar involucrados en numerosas funciones fisiológicas y estados patológicos. Los antagonistas de D2 son fármacos ampliamente usados como antipsicóticos, por ejemplo. Sin embargo, también es bien conocido que el antagonismo masivo de los receptores D2 conduce a efectos colaterales no deseados, tales como síntomas de motor extrapiramidal, sedación psicomotora o perturbaciones cognitivas. Estos efectos colaterales restringen seriamente ei uso terapéutico de los compuestos de antagonistas de D2. (Wong A. H. C. y coautores : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269). La presente invención proporciona novedosos compuestos de la fórmula (I) y/o isómeros geométricos y/o estereoisomeros y/o diaestereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de ellos, los cuales tienen alta (menor que 10 nM) o muy alta (menor que 1 nM) afinidad a los receptores D3 de dopamina y - simultáneamente-tienen de moderada (entre 50 y 200 nM) a alta (entre 1 y 10 nM) afinidad a los receptores D2 siempre en una combinación tal que la afinidad a D3 es de 5 a 200 veces más alta que la afinidad a D2. En un aspecto adicional de la presente invención, ésta proporciona un método para el tratamiento de condiciones que requieren modulación preferencial de los receptores de dopamina D3 y/o D2, por ejemplo, psicosis (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos) deficiencia cognitiva que acompaña a la esquizofrenia, déficit cognitivos de suaves a moderados, demencia, estados psicóticos asociados con demencia, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y alucinatorios, trastornos de hiperactividad en los niños, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes, trastornos disquinéticos tales como Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido, disquinesia tardía, trastornos de la alimentación (por ejemplo, bulimia nervosa), trastornos de déficit de atención, trastornos de hiperactividad en los niños, depresión, ansiedad, disfunción sexual, desórdenes del sueño, emesis, agresión, autismo y abuso de drogas, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones que requieren modulación de los receptores de dopamina, especialmente de los receptores de dopamina D3 y/o D2. Un uso preferido para los antagonistas de D3/D2 con preferencia por D3 de acuerdo con la presente invención, es en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, deficiencia cognitiva que acompaña la esquizofrenia, déficit cognitivos de medio a moderado, demencia, estados psicóticos asociados con demencia, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y alucinatorios, trastornos disquinéticos, tales como Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido, depresión, ansiedad, abuso de drogas (por ejemplo, abuso de cocaína).
La combinación particular de las dos acciones del receptor descritas anteriormente permite la manifestación simultánea de las acciones benéficas del antagonismo de D3 (por ejemplo, efecto mejorador cognitivo, inhibición de síntomas motores extrapiramidales, acción inhibidora o abuso de drogas), y el antagonismo de D2 (por ejemplo, efecto antipsicótico). Adicionalmente, la misma combinación sorprendentemente da como resultado la cancelación de las características desventajosas del antagonismo de D2 (por ejemplo, síntomas extrapiramidales, sedación psicomotora, perturbaciones cognitivas). Para su uso en medicina, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereoisómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de ellos, usualmente se administran como una composición farmacéutica estándar. La presente invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que contienen un nuevo compuesto de la fórmula (I) y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereoisómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de él, y portadores aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y/o los isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico, y/o hidratos y/o solvatos de ellos, se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se adaptan de acuerdo con ello. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de ellos, que son activos cuando se proporcionan oralmente, pueden ser formulados como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación líquida de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de ellos, generalmente consisten en una suspensión o solución del compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos en un portador o portadores líquidos aceptables, por ejemplo un solvente acuoso, tal como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente suspensor, conservador, saborizante o colorante. Se puede preparar una composición en la forma sólida de una tableta, usando cualquier portador o portadores farmacéuticos apropiados, usados rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de estos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa, etc. Se puede preparar una composición en la forma sólida de una cápsula usando procedimientos de encapsulación de rutina. Por ejemplo, se puede preparar granulos que contienen el ingrediente activo usando portadores estándar y luego rellenar con ellos una cápsula de gelatina; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador o portadores farmacéuticos apropiados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y luego rellenar una cápsula de gelatina blanca con la dispersión o suspensión. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de ellos en un portador acuoso estéril o aceite aceptable para uso parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución puede ser liofilizada y luego reconstituida con un solvente apropiado justo antes de su administración. Las composiciones de la presente invención para administración nasal, que contienen un compuesto de la fórmula (I) y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereómeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de ellos, se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol de la presente invención comúnmente contienen una solución o suspensión fina del compuesto de la fórmula (I) y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diaestereomeros y/o sales aceptables para uso fisiológico y/o hidratos y/o solvatos de él en un solvente acuoso o no acuoso, y usualmente se presentan en cantidades con dosis múltiples en forma estéril, en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o repuesto para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario, tal como un inhalador nasal para una sola dosis, o un dispensador en aerosol llenado con una válvula medidora, la cual está dirigida para ser desechada una vez que el contenido del recipiente ha sido vaciado. En donde la forma de dosis contiene un dispensador en aerosol, éste contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido o un propelente orgánico, tal como un fluorohidrocarburo. Las formas de dosis en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba atomizadora. Las composiciones de la presente invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, apropiados para administración bucal o sublingual, incluyen tabletas, grageas y pastillas, en donde el ingrediente activo está formulado con un portador, tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina, etc. Las composiciones de la presente invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, para administración transdérmica, incluyen ungüentos, geles y parches. Las composiciones de la presente invención que contienen un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, preferiblemente están en la forma de dosis unitarias, tales como tabletas, cápsulas o ampollas. Cada unidad de dosis de la presente invención para administración oral, contiene preferiblemente desde 1 hasta 250 mg de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, calculada como una base libre. Cada unidad de dosis de la presente invención para administración parenteral, contiene preferiblemente desde 0.1 hasta 2 mg de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, calculada como una base libre.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, aceptables para uso fisiológico y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, pueden ser administrados normalmente en un régimen de dosis diaria (para un paciente adulto), o por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 mg y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular o entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) y/o sus isómeros geométricos y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, calculados como la base libre. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de 1 a 4 veces por día. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados apropiadamente durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
MÉTODOS DE PRUEBA BIOLÓGICA ENSAYOS DE ENLACE CON EL RECEPTOR
1. ENLACE CON EL RECEPTOR D* Se llevaron a cabo ensayos de enlace en receptores D3 recombinantes de rata (expresados en células Sf9), de acuerdo con las instrucciones del proveedor (Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Hoja de Datos Técnicos) usando [3H]-spiperona (0.85 nM) como ligando, y haloperidol (10 µ?) para la determinación de enlaces no específicos.
2. ENLACE CON EL RECEPTOR D?
Se llevó a cabo un ensayo de enlace con el receptor D2 tal como fue descrito por Créese y coinvestigadores (European Journal of Pharmacology 60: 55-66,1979) en la preparación de membrana estriada de cerebro de rata usando [3H]-spiperona (0.6 nM) como ligando. El enlace no específico se determinó en la presencia de 1 µ? de (+)-butaclamol.
3. ENLACE CON EL RECEPTOR ALFA-1
Se realizó el estudio de enlace con el receptor Alfa-1 de acuerdo con el método descrito por Greengrass y Bremmer (European Journal of Pharmacology 55: 323- 326,1979) en preparación de membrana cortical de cerebro de rata, usando [3H]-prasosin (0.5 nM) como ligando. El enlace no específico se determinó en la presencia de 10 µ? de fentolamina. El enlace con los receptores D3 y D2 y con alfa-1 de compuestos seleccionados, se indica en la tabla siguiente:
Compuesto D3 D2 Alfa-1 I C-50 (n M) I C-50 (n M) IC-50 (n M)
1 + + + + + >200 2 + + + + + >200
4 + + + + + >200
5 + + + + + + >200
6 + + + + + >200
7 ++ + + >200
8 + + + + + >200
9 + + + + + + >200
1 6 + + + + + + >200
21 + + + + + + >200
24 + + + + + + >200
29 +++ + + >200
31 + + + + + + >200
32 + + + + + + >200
33 + + + + + + >200
38 + + + + + >200
42 + + + + + + >200
44 + + + + + + >200
45 + + + + + + >200
47 + + + + + + >200
48 + + + + + + >200
49 + + + + + >200
50 + + + + + >200 51 ++ + + ++ >200
Haloperidol + + + + + Aripripazol + + + ++ >200
Risperidona ++ ++ + + + Olanzapina + + + +
+ : La IC-50 está entre 50 y 200 nM ++: La IC-50 está entre 10 y 50 nM + + + : La IC-50 está entre 1 y 10 nM + +++: La IC-50 es menor que nM >200: El valor de la IC-50 es mayor que 200 nM
Los efectos colaterales más prominentes en la primera generación de compuestos antipsicóticos (por ejemplo, clorpromazina y haloperidol) son los síntomas extrapiramidales, tales como pseudo parkinsonismo y disquinesia tardía, y la hipotensión ortostática. Las primeras dos son el resultado de bloqueo masivo de los receptores D2 en los ganglios básales, mientras que la última es consecuencia del antagonismo de los receptores de alfa- . Los compuestos en la tabla anterior son ligandos altamente o muy altamente potentes en los receptores D3 (los valores de la IC-50 son menores que 1 nM o están entre 1 y 10 nM, respectivamente), y los ligandos de moderada a altamente potentes en los receptores D2 de dopamina, muestran de 5 a 200 veces selectividad (selectividad: IC-50 para D2 dividida entre IC-50 para D3) sobre los receptores de D2. Sin embargo, el acoplamiento de la afinidad alta o muy alta hacia D3 con la afinidad de moderada a alta hacia D3 en esta proporción particular, permite conservar las acciones beneficiosas (por ejemplo antipsicóticas) de un antagonista de D2, mientras -al mismo tiempo- impide (por el antagonismo hacia D3), la aparición de las consecuencias desventajosas del bloqueo masivo del receptor D2, como síntomas extrapiramidales o perturbaciones cognitivas. Por lo tanto, se prevé que no aparecerán efectos adversos relacionados con los receptores D2 o éstos disminuirán grandemente, en el curso de la aplicación terapéutica de los compuestos de la presente invención. Además, los compuestos tienen afinidad muy baja o prácticamente ninguna afinidad hacia los receptores adrenérgicos alfa-1 (IC-50 más alta que 200 nM para cada compuesto) y por eso tienen selectividad D3/alfa-1 extremadamente alta (que abarca desde varios cientos de veces hasta varias miles de veces). Se prevé, a partir de la afinidad muy baja o ninguna afinidad de los compuestos hacia los receptores adrenérgicos alfa-1, la ausencia de efectos colaterales cardiovasculares (por ejemplo, hipotensión ortostática). La invención está ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos. La estructura de todos los productos intermedios y productos finales se elucidó mediante rayos infrarrojos, resonancia magnética nuclear y espectroscopia con espectrografía de masa.
EJEMPLO 1 1-(2,3-DICLOROFENIL.n,41-DIAZEP[NA (MATERIAL INICIAL)
Se disolvió 2.25 g (10 mmol) del -bromo-2,3- diclorobenceno en tolueno seco (50 mL), 2.3 (11 mmol) de éster tert- butílico de ácido [1 ,4]diazepin- -carboxílico seguido por 0.2 g de BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), 85 mg de tris(dibencil¡denacetona)dipaladio(0) y 1.2 g (12 mmol) de tert-butóxido de sodio. Se sometió a reflujo la mezcla de la reacción durante ocho horas y se filtró. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía, y se desprotegió a 10 °C usando 20 mL de acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gaseoso, se filtró el precipitado para dar 2.1 g (rendimiento: 75%) de sal clorhidrato del compuesto titulado, con punto de fusión a 182-3 °C.
EJEMPLO 2 ÉSTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO TRA NS-N-14- 12- G4- 12. 3- DICLORO-FENIL)-HEXAHIDRO-n,41D»AZEPIN-1-IL1-ETIL1- CICLOHEXIL1-CARBÁMICO (PRODUCTO INTERMEDIO)
Se disolvió 0.7 g (2.5 mmol) de clorhidrato de 1-(2,3-diclorofenil)-[ ,4]diazepina y 0.6 g (2.5 mmol) de trans-2-{1 -[4-(N-tert-butiloxicarbonil)amino]ciclohexil}-acetaldehído en dicloroetano (35 mi), se le añadió 0.35 mi (2.5 mmol) de trietilamína, luego se le añadió 0.79 g (3.7 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio por porciones, y se agitó la mezcla de la reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se le añadió solución de carbonato de potasio en agua al 20 % (20 mi). Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó hasta secar, in vacuo. Se recristalizó el precipitado a partir de acetonitrilo, para dar 1.0 g del compuesto titulado (rendimiento: 85.8%), p.f: 95-8 °C.
EJEMPLO 3 7R>AAfS-4-r2-r4-(2,3-DICLORO-FENIL)-HEXAHIDRO-ri,4lDlAZEPIN-1- ILI-ETILl- CICLO HEXI LAMÍ NA (PRODUCTO INTERMEDIO)
Se desprotegió 0.93 g (2.1 mmol) de éster tert-butílico de ácido íraA7s-N-{4-[2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-hexahidro-[1 ,4]diazepin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-carbámico a 10 °C usando 15 mi de acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gaseoso, después de 4 horas, se filtró el precipitado, para dar 0.91 g (rendimiento: 98%) de sal clorhidrato del compuesto titulado, con punto de fusión a 260-6 °C.
MÉTODO A T?AAS-1- -r2-f4-(2,3-DÍCLOROFENIL)-PIPERAZIN-1-ILl-ETIL1- ClCLOHEXIL-3,3-DIMETIL-UREA (COMPUESTO 1)
Se suspendió 1.39g (3 mmol) de triclorohidrato de trans- 4-12-[4-(2,3-diclorofen¡l)-piperazin-1 -il]-etil-ciclohexil-amina en diclorometano (100 mi), se le añadió trietilamina (2.1 mi, 15 mmol) seguida por 0.30 mi (3.3 mmol) de cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo. Se agitó la mezcla de la reacción durante 48 horas a temperatura ambiente, y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (2 x 20 mi), se secó y se evaporó al vacío (0.83 g, 65 %), punto de fusión a 212-4 °C.
MÉTODO B r?i /VS-1-4-f2-f4-(2,3-DICLOROFENIL)-PIPERAZIN-1-IL1-ETILl- CICLOHEXI -3-ET1L-UREA (COMPUESTO 2)
Se disolvió 0.56g (1.2 mmol) de frans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -M]-etil}-ciclohexil-amina en diclorometano seco (20 mi), se le añadió isocianato de etilo (0.1 mi, 1.3 mmol) y se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente in vacuo. Se agitó el residuo con agua, se filtró el precipitado, para dar el compuesto titulado (0.33 g, 65 %). Punto de fusión: 235-8 °C.
MÉTODO C Tf? ¾jVS-1-(4-r2-r4-f2.3-DICLOROFENIL)-PIPERAZIN-1-ILT-ETlL1- CICLOHEXILl-3, 3-DIMETIL-UREA (COMPUESTO 1)
Se suspendió 0.56g (1.2 mmol) de triclorohidrato de irans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-eti!}-ciclohexiI-arriina en diclorometano seco (50 mi), se le añadió trietilamina 0.77 mi, (6 mmol) y se le añadió 0.13 g (0.44 mmol) de trifosgeno disuelto en diclorometano. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se le añadió clorhidrato de dimetilamina (0.49 g, 6 mmol) seguido por trietilamina (0.84 mi, 6 mmol) y se continuó agitando durante 20 horas. Se filtró la mezcla, se lavó el filtrado con agua, se secó y se evaporó ¡n vacuo. La recristalización del producto a partir de metanol dio el compuesto titulado (0.27 g, 52%). Punto de fusión: 212-4°C. Aplicando uno de los procedimientos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos: trans- 1 -{4- [2- [4- (2, 3 -d icio rof en i I)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-urea (compuesto 3), punto de fusión: 210-4 °C; trans- -{4-[2-[4-(2,3-d iclorof en il)-piperazin-1 -il]-etil]-ciclohexiI}-3-propil-urea (compuesto 4), punto de fusión: 218-20 °C; frans-1 -{4-[2-[4-(2,3-d iclorof en il)-píperazin-1 -¡l]-etil]-ciclohexil}-3- isopropil-urea (compuesto 5), punto de fusión: 227-30 °C; trans- -{4-[2-[4-(2,3-diclorof en i l)-hexah id ro[1 ,4]díazepin-1-il]-etil]- ciclohexil}-3-etil-urea (compuesto 6), punto de fusión: 115- 8 °C; trans- 1 -{4-[2-[4-(2,3-di el orof en i l)- he xah id ro[1 ,4]diazepin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea (compuesto 7), punto de fusión: 168-72 °C;
írans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil] ciclohexil}-p¡rrolidin-1 -carboxamida (compuesto 8), punto de fusión: 201-3 °C; frans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1 ,4]diaze in- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidin- -carboxamida (compuesto 9); trans- 1 -{4-[2-[4-(2,3-d icio rof en il)-p¡ pe razin-1 -il]-eti I]- ciclohexil}-3,3-dietil-urea (compuesto 10), punto de fusión: 171-3 °C; trans-í -{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]~ ciclohexil}-3-etil- 3-metil-urea (compuesto 11), punto de fusión: 195-8 °C; írans- 1-{4-[2-[4-(2,3-díclorof en il)-piperazin-1 - il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-3-propil-urea (compuesto 12), punto de fusión: 137-9 °C; trans- 1 -{4-[2-[4-(2,3-diclo rof en i l)-p i pe razin-1 -il]-etil]-ciclohexil-urea (compuesto 13), punto de fusión: 215-7 °C; tra ns-N-{4-[2-[4- (2, 3-d ¡el orof en i l)-piperaz¡n-1 -il]-etil]-ciclohexil}-piperazin-1 -carboxamida (compuesto 14), punto de fusión: 293-6 °C; tra A7S-N-{4-[2-[4- (2, 3-d icio rofen i l)-piperazin-1 -i l]-et i I]-ciclohexil}-4- metil-piperazin-1 -carboxamida (compuesto 15), punto de fusión: 166-8 °C; />a/7s-N-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 - il]-etil]-ciclohexil}-morfolin-4-carboxam¡da (compuesto 16), punto de fusión: 201-3 °C; írans-N-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-pi erazin-1-il]-etil]- ciclohexil}-piperidin-1 -carboxamida (compuesto 17), punto de fusión: 188-90 °C; frans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-ilJ-etil]-ciclohexil}-4- hidroxi-piperidina-1 -carboxamida (compuesto 18), punto de fusión: 178-80 °C.
SÍNTESIS PARALELA AUTOMATIZADA (PROCEDIMIENTO GENERAL)
Se disolvió 0.1 mmol de fra/7s-4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexilamina en 1 mL de diclorometano, y se añadió 0.1 mmol del compuesto isocíanato o isotiocianato apropiado. Se agitó vigorosamente la mezcla durante 12 horas. Se evaporó el solvente in vacuo. Se añadió 1 mL de n-hexano al sólido remanente, y se agitó vigorosamente la mezcla durante 20 minutos. Se decantó el solvente del residuo sólido, y se secó el sólido in vacuo. Aplicando los procedimientos anteriores, se prepararon los siguientes compuestos:
ComPeso K' Pureza IUPAC puesmolecular (HPLC % to área) 19 505,49 57,68 99,4 7"rans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2- metoxi-fenil)-urea ComPeso K Pureza IUPAC puesmolecular (HPLC % to área) 20 505,49 58,07 95,59 Trans-1~(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fen¡I)- p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(3- metoxi.fenil)-urea 21 439,43 48,16 96,25 Trans-1-Alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperaz¡n-1 -il]-etil}-ciclohexil)- urea 22 535,52 59,01 99,52 T/-a/7s-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2,4- dimetoxi-fenil)-urea 23 519,52 60,92 98,37 rraí?s-1-(4-{2-[4-(2,3-dicIoro-fen¡I)- piperazin-1-¡l]-etiI}-ciclohexiI)-3-(2- etoxi-fen¡l)-urea 24 455,48 61,23 95,02 7rans-1-Butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- feniI)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexíI)- urea 25 559,46 66,19 54,62 Trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenii)- piperazin-1-il]-et¡l}-c¡clohexil)-3-(4- tn'fluorometoxi-fenil)-urea 26 533,59 63,24 99,43 Transé -Adamantan- -iI-3-(4-{2-[4- (2,3-d¡cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- c¡clohexil)-urea 27 521,56 59,76 88,03 7ra/?s-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- p¡perazin-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-3-(4- metilsulfanil-fen¡l)-urea ComPeso K' Pureza IUPAC puesmolecular (HPLC % to área) 28 551 ,56 64,41 85,42 Trans-1 -Bifenil-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3- dicloro~fenil)-piperazin-1 -iI]-etil}- ciclohexil)-urea 29 513,51 53,54 99,3 Ester metílico de ácido trans-2-[3-(4- {2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 - il]-etil}-ciclohexil)- ureido]-3-metil- butírico 30 533,50 61 ,61 96,32 Ester metílico de ácido trans-2-[3-(4- {2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 - ¡l]-etil}-ciclohexil)- ureido]- benzoico
31 500,48 57,04 93,41 Trans-1 -(3-Ciano-fenil)-3-(4-{2-[4- (2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- c¡clohexil)-urea 32 565,55 56,94 93,47 Trans-1 -(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea 33 481 ,51 55,91 99 Trans-1 -Ciclohexil-3-(4-{2-[4-(2,3- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-et¡l}- ciclohexil)-u rea 34 441 ,45 51 ,21 96,93 Trans-1 -(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3- propil-urea ComPeso K' Pureza IUPAC puesmolecular (HPLC % to área) 35 491,53 56,89 98,53 Trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)~ piperazin-1 -il]-etil}-ciciohexil)-3-fenil- tiourea 36 549,65 68,52 95,94 Trans-1-Adamantan-1-il-3-(4-{2-[4- (2,3-dicloro-feníl)-píperazin-1-il]-etil}- ciclohexil)-tiourea 37 487,50 59,51 99 Trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperaz¡n-1-ilJ-et¡l}-ciclohexil)-3- etoxicarbonil-tiourea 38 471,54 56,34 97,03 Trans-1-tert-butil-3-(4-{2-[4-(2,3- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-et¡l}- ciclohexil)-tiourea 39 505,56 59,09 99 Trans-1-Benz¡!-3-(4-{2-[4-(2,3- d¡cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- ciclohexil)- tiourea 40 521,56 5,77 94,24 Trans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-feni!)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(2- metoxi-fenil)-tiourea 41 471,54 57,86 99 Trans-1-Butil-3-(4-{2-[4-(2,3-d¡cloro- fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)- tiourea ComPeso K' Pureza IUPAC puesmolecular (HPLC to % área) 42 457,51 53,87 96,79 rrans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-feni!)- piperazin-1 -il]-etil}-c¡clohexil)-3-propil- tiourea 43 519,54 64,59 97,68 Trans-1-Benzo¡l-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-¡l]-etil}-ciclohex¡l)-tiourea
44 501,52 53,82 96,17 Ester etílico de ácido frans-[3-(4-{2-[4- (2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-ii]-etil}- ciclohex¡l)-tioure¡do]-acét¡co 45 443,49 50,07 99 7ra/?s-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-cicIohexil)-3-etil-tiourea
46 541,59 6,401 96,26 7rans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicIoro-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-cicIohexil)-3- naftalen-1 -il-tiourea 47 455,48 5,143 94,98 Trans-1 -tert-butil-3-(4-{2-[4-(2, 3- dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- ciclohexil)-urea 48 475,47 5,481 95,69 Trans-? -(4-{2-[4-(2, 3. dicloro-f enil)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil- urea 49 489,49 5,491 94,42 Xrans-1~Benc¡l-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-et¡l}-ciclohex¡l)- urea 50 505,49 5,666 90,78 Trans- 1-(4-{2-[4-(2,3-dicIoro-f en ¡I)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(4- metoxi-fenil)-urea 51 485,46 4,754 97,78 Estér etílico de ácido frans-[3-(4-{2-[4- (2,3-dicloro-f en il)-píperaz¡n-1 -i l]-et il}- ciclohexil)-ureido]-acético.
Los análisis con LC/MS se realizaron usando un sistema gradiente binario HP 1100, controlado por el software ChemStation. Se usó el detector de distribución con diodo HP para tomar el espectro UV a ? = 210 nm. Se hicieron experimentos cromatográficos analíticos en columna Discovery de amida con 16 átomos de carbono, 5 cm X 4.6 mm X 5 pm con una tasa de flujo de 0.8 ml/min para la calificación (pureza, factor de capacidad). Tocios los experimentos se realizaron usando MSD HP sencilla con espectrómetro de masa cuádruple equipado con una fuente de ionización por electro rocío para determinar la masa molecular. [k'= tR-t0/to tR = tiempo de retención t0 = tiempo de retención del eluyente] k'= factor de capacidad El eluyente A fue agua que contenía 0.1% de TFA (Sigma, Alemania), el eluyente B fue acetonitrilo al 95% (Merck, Alemania) con un contenido de 0. 1% de TFA y 5% de eluyente A. Se usó elución gradiente, comenzando con 100% de eluyente A y procesando hasta 100% de eluyente B durante un periodo de 15 minutos.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
a) inyección intravenosa Compuesto de la fórmula (I) 1 - 40 mg Regulador hasta un pH cerca Solvente/agente formador de complejo hasta 100 mL
b) Inyección rápida Compuesto de la fórmula (I) 1 - 40 mg Regulador hasta un pH cerca de 7
Co-solvente hasta 5 mL
Regulador: los reguladores apropiados incluyen citrato, fosfato, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico Solvente: típicamente, agua, pero también puede incluir ciclodextrinas (1 - 100 mg) y co-solventes, tales como propilenglicol, polietilenglicol y alcohol.
c) Tableta Compuesto de la fórmula (I) 1 - 40 mg Diluyente/Filtro (también puede incluir ciclodextrinas) 50-250 mg Enlazante 5 - 25 mg Desintegrante (también puede incluir ciclodextrinas) 5 - 50 mg Lubricante 1 - 5 mg Ciclodextrina 1 - 100 mg
Diluyente: por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón de lactosa Enlazante: por ejemplo polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa Desintegrante: por ejemplo glicolato de almidón de sodio, crospovidona. Lubricante: por ejemplo estearató de magnesio, estearil fumarato de sodio.
d) Suspensión oral Compuesto de la fórmula (I) 1 - 40 mg Agente suspensor 0.1 - 10 mg Diluyente 20 - 60 mg Conservador 0.01 - 1.0 mg Regulador hasta pH cerca de 5-8 Co-solvente 0 - 40 mg Sabor 0.01 - 1.0 mg Colorante 0.001 - 0.1 mg
Agente suspensor: por ejemplo, goma xantán, celulosa microcristalina. Diluyente: por ejemplo, solución de sorbitol, típicamente agua. Conservador: por ejemplo, benzoato de sodio Regulador, por ejemplo, citrato Co-solvente: por ejemplo, alcohol, propilenglicol, polietiiengiicol, ciclodextrina.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula (I): < caracterizado porque R, y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R, y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos, y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
2. Un compuesto como el de la reivindicación 1, caracterizado además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-, y R2 pueden formar un anillo heferocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente, o un grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2; y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
3. Un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-, y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede estar saturado opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o anillo monocíclico hidroxi sustituido, el cual puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 enlace doble, o grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alqulltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano; o grupo ciclohexilo o adamantilo, o grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
4. Un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo, o Ri y R2 forman con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, alilo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciclohexilo; X representa oxígeno o azufre; n es 1 , y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
5. Un compuesto seleccionado de frans- 1 -4-[2-[4-(2,3-d i clorofen i l)-p i perazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3-metil-urea, trans-? -{4-[2-[4- (2, 3-d i clorofen i l)-p i perazin-1 -ilj-eti I]-ciclohexil}-3-prop i l-urea, írans-1 -4-[2-[4-(2, 3-d i clorofen i l)-p i perazin-1 -i l]-eti I]-ciclohexil}-3-iso ropil-urea, trans- -{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexah id ro[1 ,4]diazepin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3-etil-urea, frans- 1-{4-[2-[4-(2,3-diciorofenil)-hexahidro[1 ,4]diazepin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, íra/is-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-p¡perazin-1 -il]-etil]-ciclohexil}-pirrolidina-1 -carboxamida, írans~N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-hexahidro[1 ,4]diazepin- 1 -il]-etil]-ciclohexil}-p¡rrolidina-1 -carboxamida, trans- 1 -{4-[2-[4-(2,3-d i clorofenil) -pipera zin-1 -il]-eti I]-ciclohexil}-3,3-dietil-urea; trans- 1 -{4-[2-[4-(2,3-diclorofen i l)-piperazin-1 -i l]-etil]-ciclohexi!}-3-etil-3-metil-urea; trans--] -4-[2-[4-(2,3-diclorofen¡l)- pipe razin-1-il]-etil]-ciclohexiI}-3-metil-3-propil-urea; tra ns-1 -{4-[2-[4-(2,3-dicIorof en il)-piperazin-1 - il]-etil]-ciclohex¡l}-urea; írans-N-{4-[2-[4-(2,3-dicIorofenil)-p¡perazin-1-il]-etil]-cicIohexil}-piperazin-1 -carboxamida; írans-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-pipera2i'n-1-il]-etil]-ci clohexil}-4-metil-p i pe razin-1 -carboxamida; íra/7s-N-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-cicfohexil}-morfolin-4-carboxamida; írans-N-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cicIohexil}-piperidin-1 -carboxamida; trans- -{4-[2-t4-(2,3-d icio rof e n il )-piperazin- -il]-etil]-ciclohexii}-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxamida; íra/7s-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1 -il]-et¡l]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, trans-? -{4-[2-[4-(2,3-diclorofen¡l)-piperazin-1-il]-etil]- c¡ cío hexil}-3-etil -urea, trans- 1 -(4-{2-[4-(2,3-dicloro-f en il)-piperazin-1 -il]-etil}- cicIohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-urea, trans- 1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fen il )-piperazin-1 -il]-etil}- ciclohexil)-3-(3-metoxi-fenil)-urea, trans-1 -alil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclo exil)-urea, frans-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea, trans- -(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f en i l)-piperazln-1 -M]-et¡ I}-ciclohexil)-3-(2-etoxi-fen¡l)-urea, trans- 1-but il-3-(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f en ¡l)-piperazin-1 -i I]-etil}-ciclohexil)-urea, trans- 1 - (4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 - i l]-etil}-ciclohexil)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea, trans-? -adaman tan- 1 -i l-3-(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f en ¡I)-piperazin-1-il] etil}-ciclohexil)-urea, írans-1 - (4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-urea, trans- 1 -bifeni l-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f en i l)-piperazin- 1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea éster metílico de ácido frans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro f e nil)-p ip era zi n- 1 -iij-e t il}- ciclo hexil)-ureido]-3-met i I- bu tí rico, éster metílico de ácido ¡frans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dic¡oro fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-ureido] -benzoico, trans- 1 -(3-ciano-fen il)-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fen ¡I)- piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-urea, trans- - (4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil} ciclohexil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea, trans- -ciclohexi l-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-feni l)-piperazin- 1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea, trans- -(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- iperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-propiI-urea, írans- 1 - (4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fen il)-p i perazin-1 -i l]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-tiourea, tra ns-1 -adama ntan-1 -il-3-(4-{2-[4-(2, 3-dicloro-fenil )-piperazin-1 - il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, trans- 1 -(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fen i l)-piperazin- 1-¡l]-eti I}-ciclohexil)-3-etoxicarbonil-tiourea, fra7S-1-tert-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, trans- 1 -benci l-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fen i l)-p i perazin-1 -il] etil-cic!ohexil)-tiourea, fra 7s-1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-tiourea, trans- -butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-pi erazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, trans- 1 - (4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -ilj-etil}-ciclohexil)-3-propil-tiourea, trans- 1 -benzoil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 - il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, éster etílico de ácido frans-[3-(4~{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1 -il]-etil)-ciclohexil)-tioureido]-acético trans- -(4-{2-[4-(2,3-di el oro-fenil)-pipe razin-1 -il] -etil}- cic!ohexil)-3-etil-tiourea, írans- 1-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- ciclohexil)-3-naftalen-1-il-tiourea, íra/7s-1-tert-buti!-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-f en il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexíl)-urea, trans- - (4-{2-[4-(2,3-dicloro-f en i l)-pi pe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-urea, trans- 1 - benciI-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin- 1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea, trans-1 -(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexiI)-3-(4-metoxi-fenil)-urea, éster etílico de ácido írans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-M]-etil}-ciclohexil)-ureid o] -acético, trans-1 -(4-2-[4-(2,3-d icloro-f en il)-pipe razin-1 -i l]-eti I}-ciclohexil)-3-(2-metoxi-fenil)-urea, trans- 1 -(4-{2-[4-(2, 3-d i el oro-f eni I )-pipe razi n- 1 - i l]-eti I}-ciclohexil)-3-(3-metoxi-fenil)-urea, trans- 1 -al i l-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-f eni l)-p i perazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea, trans-1 -(4-{2-[4- (2, 3-dicloro-f eni l)-pipe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-urea, frans-1 -(4-{2-[4- (2, 3-d icloro-f eni l)-pi pe razin-1 -i l]-etil}- ciclohexil)-3-(2-etoxi-fen¡l)-urea, trans- 1 -bu ti l-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-f en i l)-piperazin-1 -¡ I] - etil}-c¡clohexil)-urea, trans- -(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-f en i l)-p¡ pe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea, tra7S-1 -adama n tan- 1 -il-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fenil )-piperazin-1 -il]-eti!}-ciclohexil)-urea, trans- -(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-f en il)-p i pe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(4-metiltio-fenil)-urea, trans- 1-bif en i l-2-il-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-f en i l)-p i pe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea, éster metílico de ácido í"ans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro fenil)-piperazin-1 - il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-3-metil-butírico, éster metílico de ácido frans-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-d¡cloro fenil)-pipe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-ureido]-benzoico, trans- 1 -(3-ciano-fenil)-3-(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f eni I)-piperazin-1 -iI]-etil}-ciclohexil)-urea, f rans- 1 - (4-{2-[4- (2, 3 -d i cloro-f en i l)-p i pe razin-1 -i l]-e til} ciclohexil)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea, trans- -cid oh exil-3-(4-{2-[4- (2, 3-d icloro-f eni l)-p i pe razin-1 -il]-etil}-cíclohexil)-urea trans- -(4-{2-[4-(2,3-d icloro-f enil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-tiourea, trans- -adamantan- 1 -i l-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fenil)- piperaz¡n-1 - il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, trans-1 -(4-{2-[4 -(2, 3-d i el oro-fenil) -pipera zin-1 -ilj-e ti líetelo hexil)-3-e toxica rbo ni l-t ¡o urea, trans- 1 -tert-butil-3-(4-{2-[4-(2, 3-d icloro-fenil)-piperazin-1 ¡l]-etil}-ciclohexil)-tiourea, trans- 1 -be ncil-3-(4-{2-[4-(2,3-d i cloro-f en i l)-p i pe razin-1 -i I] etil}-ciclohexil)-tiourea, trans- -(4-{2-[4-(2, 3-d i cloro-f en il)-pipe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-(2-methoxi-fenil)-tiourea, írans- -butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexii)-tiourea, írans- 1 -(4-{2-[4- (2, 3-d icio ro-fenil)-pipe razin-1 - i I] -etil-ciclohexil)-3-propil-tiourea, trans- 1 - benzoi l-3-(4-{2-[4-(2, 3-d i cloro-f en i l)-pipe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-tiourea, éster etílico de ácido írans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicIoro-fenil) pipe razin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-tioureido]-acético, írans-1 - (4-{2-[4-(2, 3-d icio ro-fen i l)-piperazin-1 -i l]-et i I}-ciclohexil)-3-etil-tiourea, írans-1 -(4-{2-[4-(2, 3-d ¡el oro-fenil)- pipe razin-1 -i l]-etil}-ciclohexil)-3-naftalen-1 -il-tiourea, trans- 1 -tert-butil-3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-f enil)-piperazi n-1 -il]-etil}-ciclohexil)-urea, trans- -(4-{2-[4-(2, 3-d i cloro-f enil)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-fenil-urea, trans- -bencil-3-(4-f{-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1 -il]- etil}-ciclohexil)-urea, trans- 1 -(4-{2-[4- (2, 3-dicl oro-f eni l)-p ipe razi rt- 1 -il]-eí ¡I}- ciclohexil)-3-(4-metoxi-feniI)-urea, éster etílico de ácido írans-[3-(4-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-ure¡do]-acético, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
6. Un proceso para preparar un compuestos de la fórmula {0 caracterizado porque Rt y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o Ri y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, el proceso comprende: a) formar un enlace amida entre un cloruro de (tio)carbamoilo de la fórmula (II): en donde R,, R2 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (I); y una amina de la fórmula (III): donde el significado n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o b) formando un enlace amida entre el iso(tio)cianato de la fórmula (IV): ¾— N-C=X (ÍV) en donde el significado de R, y X es como se describió anteriormente para la fórmula (I), y una amina de la fórmula (III): (!!!) en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o c) transformando in situ una amina de la fórmula (III) en un derivado de iso(tio)cianato y haciendo reaccionar éste último con una amina de la fórmula (V): (V) en donde Ri y R2 son como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, y interconvertir un compuesto (l)obtenido mediante cualquiera de los métodos a) hasta c), en donde Ri, R2, X y n son como se definió para el compuesto (I), en un compuesto diferente de la fórmula (I), o productos intermedios de ellos en donde Ri, R2, X y n son como se definió para el compuesto (I) por métodos convencionales; y opcionalmente, luego de esto formar sales y/o hidratos y/o solvatos.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6 para preparar un compuesto de la fórmula general (I): caracterizado además porque y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, y sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-¡ y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o aíquenilo de 2 a átomos de carbono con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, b¡- o tricíclico sustituido opcionalmente, o un grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, el método comprende: a) formar un enlace amida entre un cloruro de (tio)carbamoilo de la fórmula (II): (ID en donde R1f R2 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (I); y una amina de la fórmula (III): 0?? en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o b) formar un enlace amida entre el iso(tio)cianato de la fórmula (IV): ¾— H=C=X en donde el significado de Ri y X es como se describió anteriormente para la fórmula (I), y una amina de la fórmula (III): en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o c) transformar In situ una amina de la fórmula (III) en derivado de iso(tio)cianato y hacer reaccionar este último con una amina de la fórmula (V): (V) en donde R-? y R2 son como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, y interconvertir un compuesto (I) obtenido mediante cualquiera de los métodos a) hasta c), en donde R ; R2, X y n son tal como se definieron para el compuesto (I); en donde sea apropiado, separar los enantiómeros y/o diaestereómeros, y/o isómeros cis- y/o trans- de los compuestos de la fórmula (I), o productos intermedios de ellos, en donde R(, R2, X y n son tal como se definieron para el compuesto (I) mediante métodos convencionales; y opcionalmente después de esto, formar sales y/o hidratos y/o solvatos.
8. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 6 y 7, para preparar un compuesto de la fórmula general (I): en donde R-i y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-i y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser saturado opcionalmente mediante un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo monocíclico o hidroxi sustituido, el cual puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 enlace doble, o un grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno 0 más de alcoxi de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo ciclohexilo o adamantilo, o un grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, el método comprende: a) formar un enlace amida entre un cloruro de (tio)carbamoilo de la fórmula (II): (II) en donde R(, R2 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (I); y una amina de la fórmula (III): (III) en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o b) formar un enlace amida entre el iso(tio)cianato de la fórmula (IV): en donde el significado de Rt y de X es como se describió anteriormente para la fórmula (I), y una amina de la fórmula (III): (til) en donde el significado de n es tal como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o c) transformar ¡n situ una amina de la fórmula (III) en derivado de iso(tio)cianato y hacer reaccionar este último con una amina de la fórmula (V): Ra (V) en donde R-t y R2 son como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, y interconvertir un compuesto (I) obtenido mediante cualquiera de los métodos a) hasta c), en donde R-,, R2, X y n son tal como se definieron para el compuesto (I); en donde sea apropiado, separar los enantiómeros y/o diaestereómeros, y/o isómeros cis- y/o trans- de los compuestos de la fórmula (I), o productos intermedios de ellos, en donde R-,, R2) X y n son tal como se definieron para el compuesto (I) mediante métodos convencionales; y opcionalmente después de esto, formar sales y/o hidratos y/o solvatos.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para preparar un compuesto de la fórmula general (I): (Q en donde RT y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo, o R y R2 forman con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi; alilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de aicoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono ciclohexilo; X representa oxígeno o de azufre; n es 1 , y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos, el método comprende: a) formar un enlace amida entre un cloruro de (tio)carbamoilo de la fórmula (II): (H) en donde R1( R2 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (I); y una amina de la fórmula (III): (lll) en donde el significado de n es como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o b) formar un enlace amida entre el iso(tio)cianato de la fórmula (IV): %— N-C=X CíV> en donde el significado de R-, y de X es como se describió anteriormente para la fórmula (I), y una amina de la fórmula (III): 011) en donde el significado de n es tal como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, o c) transformar ¡n situ una amina de la fórmula (III) en derivado de ¡so(tio)cianato y hacer reaccionar este último con una amina de la fórmula (V): (V) en donde y R2 son como se describió anteriormente para la fórmula (I), o sus derivados, y interconvertir un compuesto (I) obtenido mediante cualquiera de los métodos a) hasta c), en donde R.,, R2, X y n son tal como se definieron para el compuesto (I); en donde sea apropiado, separar los enantiómeros y/o diaestereómeros, y/o isómeros cis- y/o trans- de los compuestos de la fórmula (I), o productos intermedios de ellos, en donde R,, R2, X y n son tal como se definieron para el compuesto (I) mediante métodos convencionales; y opcionalmente después de esto, formar sales y/o hidratos y/o solvatos.
10. Una amina de la fórmula (III): P) en donde n es 2, y/o sus formas protegidas, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
11. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I): (O en donde Ri y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero desde 1 hasta 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisomeros y/o sus diaestereomeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico y portador o portadores aceptables para uso fisiológico.
12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de <0 tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizada además porque R-i y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ri y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono- bi- o tricíclico, sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trif luoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicioalquilo mono-, bi-, o tricíclico sustituido opcionalmente, o un grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero desde 1 hasta 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico y portador o portadores aceptables para uso fisiológico.
13. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) <0 tal como se describe en las reivindicaciones 11 y 12, caracterizada además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-i y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico saturado, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 enlace doble, o un grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo ciclohexilo o adamantilo, o un grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero desde 1 hasta 2, y/b sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico y portador o portadores aceptables para uso fisiológico.
14. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones caracterizada además porque R-i y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionaimente con alcoxícarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo, o R1 y R2 pueden formar con el nitrógeno adyacente un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino sustituido opcionaimente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alilo; fenilo sustituido opcionaimente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciclohexilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es 1 , y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico y portador o portadores aceptables para uso fisiológico.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R-i y R2 representan independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R, y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisomeros y/o sus diaestereómeros; y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una condición que requiere modulación del receptor o receptores de dopamina.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) <o tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-¡ y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente, o grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 3, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una condición que requiere modulación del receptor o receptores de dopamina.
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) {i} tal como se describe en las reivindicaciones 15 y 16, caracterizado además porque Ri y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada sustituida opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-r y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con ei átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser opcionalmente saturado por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o anillo monocíclico hidroxi sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, con 1 enlace doble, o grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o grupo ciclohexilo o adamantilo, o grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus Isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una condición que requiere modulación del receptor o receptores de dopamina.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) {<} tal como se describe en las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque R-i y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o y R2 forman con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi; alilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciclo, hexilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es 1 , y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una condición que requiere modulación del receptor o receptores de dopamina.
19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado además porque el receptor es un receptor D3 y/o D2 de dopamina.
20. Un método para tratar y/o evitar una condición que requiere modulación del receptor o de los receptores de dopamina, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuestos de la fórmula (I) {0 en donde R-i y R2 representen independientemente un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, aroilo, o R y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereomeros y/o sus sales aceptables para uso fisiológico y/o sus hidratos y/o sus solvatos.
21. Un método para tratar y/o evitar una condición que requiere modulación del receptor o receptores de dopamina, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) <0 tal como se describió en la reivindicación 20, caracterizado además porque RT y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R-i y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno adyacente, el cual puede ser un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono con 1 a 3 enlaces dobles, o un arilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o un grupo cicloalquilo mono-, bi- o tricíclico sustituido opcionalmente, o grupo aroilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos, y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros y/o sus sales, y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico.
22. Un método para tratar y/o prevenir una condición que requiere la modulación del receptor o receptores de dopamina, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (0 tal como se describe en las reivindicaciones 20 y 21, caracterizado además porque R-i y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxicarbonilo de 1 6 átomos de carbono, fenilo o (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ri y R2 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente, el cual puede ser saturado opcionalmente por un anillo monocíclico sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de O o N, o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, con 1 enlace doble, o grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluoro-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o ciano, o grupo ciclohexilo o adamantilo, o grupo benzoilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es un entero de 1 a 2, y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisómeros y/o sus diaestereómeros, y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus soivatos aceptables para uso fisiológico.
23. Un método para tratar y/o prevenir una condición que requiere la modulación del receptor o receptores de dopamina, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) <0 tal como se describe en las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado además porque R y R2 representan independientemente hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo, o Ri y R2 pueden formar con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo pirrolidino, piperazino, piperidino o morfolino sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alilo; fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono; ciclohexilo; X representa un átomo de oxígeno o de azufre; n es 1 , y/o sus isómeros geométricos y/o sus estereoisomeros y/o sus diaestereómeros, y/o sus sales y/o sus hidratos y/o sus solvatos aceptables para uso fisiológico.
24. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado además porque el receptor de dopamina es un receptor D3 y/o D2 de dopamina.
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