NO334973B1 - (Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer. - Google Patents

(Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer. Download PDF

Info

Publication number
NO334973B1
NO334973B1 NO20061076A NO20061076A NO334973B1 NO 334973 B1 NO334973 B1 NO 334973B1 NO 20061076 A NO20061076 A NO 20061076A NO 20061076 A NO20061076 A NO 20061076A NO 334973 B1 NO334973 B1 NO 334973B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
cyclohexyl
phenyl
piperazin
trans
Prior art date
Application number
NO20061076A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061076L (no
Inventor
Béla Kiss
István Laszlovszky
János Galambos
Katalin Nógrádi
Katalin Sághy
Éva Ágainé Csongor
István Gyertyán
István Vágó
Judit Laszy
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT filed Critical Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT
Publication of NO20061076L publication Critical patent/NO20061076L/no
Publication of NO334973B1 publication Critical patent/NO334973B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår nye D3og D2-dopaminreseptorsubtyper som foretrekkende ligander av formel (I): hvori R1 og R2 betegner uavhengig en substituent valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, aroyl, eller R1 og R2 kan danne en heterosyklisk ring med det tilstøtende nitrogenatom; X betegner et oksygen eller svovelatom; n er et helt tall på fra 1 til 2, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater og/eller solvater derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse og deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer.

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye D3- og D2-dopaminreseptorsubtype-foretrekkende ligander av formel (I) og /eller geometriske isomerer og/eller stereoisomerer og/eller diastereomer og/eller salter og/eller hydrater og/eller solvater derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer.
Beskrivelse av kjent teknikk
Sykloheksanderivater er beskrevet i patentsøknad WO 99/67206 som anvendbare innen terapi og for behandling av smerte.
Forbindelsene nevnt i den ovenfor angitte publikasjon er verken angitt eller foreslått å ha aktivitet på dopamin D3- og/eller D2-reseptorene.
Sulfonamidderivater som D3-reseptor-agonister er beskrevet i WO 03/029233 Al. EN serie av 4-brom-1 -metoksy-N- [2-(4-aryl-1 -piperazinyl-etyl] -2-naftalen-karboksamid-dopamin (DA) D3 reseptor-agonister er beskrevet i Glase et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, nr. 12, 18. juni, 1996, side 1361-1366).
Sammendra<g>av oppfinnelsen
I motsetning til de kjente, ovenfor nevnte strukturelle analoge forbindelser er det overraskende funnet at de nye derivater av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har høy eller meget høy affinitet for dopamin-D3-reseptorer, og moderat til høy affinitet til dopamin-D2-reseptorer, alltid i en slik kombinasjon at D3-affiniteten er 5 til 200 ganger høyere enn D2-affmiteten. I tillegg har forbindelsene til og med høyere selektivitet over andre reseptorer, slik som alfa-1-reseptorer. Den doble (dvs. D3- og D2) reseptorfunksjonelle antagonisme koblet i den ovenfor nevnte bestemte proporsjon er spesielt viktig da den muliggjør samtidig tilkjennegivelse av de gunstige effekter ved modulering av både D3- og D2-reseptorene, imidlertid uten tilsyne-komst av de kjente ulemper av hver individuell reseptorvirkning.
Denne typen av nye molekyler som hører til strukturen av formel (I) vil bli angitt i det etterfølgende i denne søknad som "D3/D2-ligander med D3-preferanse".
Oppfinnelsen angår nye sykloheksanderivater med (tio)karbamoylsidekjede av formel (I):
hvor
Ri og R2betegner uavhengig
hydrogen, eller
Ci-6-alkyl, med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksykarbonyl, fenyl, eller (Ci-6-alkoksykarbonyl)-Ci-6-alkylgruppe, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci_6-alkyl- eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; eller
C2-7-alkenyl med 1 til 3 dobbeltbindinger, eller
fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksy, trifluor-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci^-alkanoyl, fenyl eller naftyl, Ci-6-alkyltio, halogen eller cyan, eller
sykloheksyl- eller adamantylgruppe, eller
benzoylgruppe;
X betegner oksygen eller svovelatom;
n er et helt tall på 1 til 2,
og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av patologiske tilstander som krever modulering av dopaminreseptorer slik som psykoser (f.eks. schizofreni, schizo-påvirkbare sykdommer, osv.), legemiddelmisbruk (f.eks. alkohol, kokain og nikotin, opioider, osv.), kognitiv svekkelse som ledsager schizofreni, mild-til-moderat kognitive svekkelser, demens, psykotiske tilstander assosiert med demens, spiseforstyrrelser (f.eks. bulemia nervosa, osv.), oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelser hos barn, psykotisk depresjon, mani, paranoid- og delusjonalforstyrrelser, dyskinetiske forstyrrelser (f.eks. Parkinsons sykdom, neuroleptisk fremkalt parkinsonisme, tardiv dyskinesi), angst, seksuell dysfunksjon, søvnforstyrrelser, emesis, aggresjon, autisme.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår nye sykloheksanderivater med (tio)karbamoylsidekjede av formel (I):
Hvor Ri og R2betegner uavhengig
hydrogen, eller
Ci-6-alkyl, med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksykarbonyl, fenyl, eller (Ci-6-alkoksykarbonyl)-Ci-6-alkylgruppe, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci-6-alkyl- eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; eller
C2-7-alkenyl med 1 til 3 dobbeltbindinger, eller
fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksy, trifluor-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci^-alkanoyl, fenyl eller naftyl, Ci-6-alkyltio, halogen eller cyan, eller
sykloheksyl- eller adamantylgruppe, eller
benzoylgruppe;
X betegner oksygen eller svovelatom;
n er et helt tall på 1 til 2,
og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
Oppfinnelsen angår også saltene av forbindelsene av formel (I) dannet med syrer.
Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av syreaddisjonssalter. Egnede uorganiske syrer kan for eksempel være saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre. Representanter for monovalente organiske syrer kan for eksempel være maursyre, eddiksyre, propionsyre og forskjellige smørsyrer, valerinsyrer og kaprinsyrer. Representative bivalente organiske syrer kan for eksempel være oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre og ravsyre. Andre organiske syrer kan også anvendes, slik som hydroksysyrer, slik som for eksempel sitron-syre, vinsyre eller aromatiske karboksylsyrer, for eksempel benzosyrer eller salisylsyre, så vel som alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, for eksempel metansulfonsyre, naftalensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. En spesielt verdifull gruppe av syreaddisjonssalter er den hvor syre-komponenten i seg selv er fysiologisk akseptabel og ikke har noen terapeutisk effekt i den anvendte dose, eller ikke har ufordelaktig innflytelse på effekten av den aktive bestanddel. Disse syreaddisjonssalter er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Årsaken til at syreaddisjonssalter, som ikke tilhører de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som hører til foreliggende oppfinnelse, er at de i et gitt tilfelle kan være fordelaktige ved rensing og isolering av de ønskede forbindelser.
Solvater og/eller hydrater av forbindelser av formel (I) er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene av formel (I) eksisterer i form av cis- ogfrwmsomerer med hensyn til konfigurasjonen av sykloheksanringen. Disse og deres blandinger er likeledes innen foreliggende oppfinnelses ramme. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fortrinnvis ifrarø-konfigurasjon.
Visse forbindelser med formel (I), når forbindelsen inneholder C2-7-alkenylgruppe, kan eksistere i form av cis- og/eller frww-isomerer. Disse er likeledes innen foreliggende oppfinnelses ramme innbefattende slike isomerer og blandinger derav.
Visse forbindelser av formel (I) kan også eksistere som stereoisomerer og diastereomerer. Disse og blandinger derav er likeledes innen foreliggende oppfinnelses ramme.
Da oppfinnelsen også angår saltene av forbindelsene av formel (I) dannet med syrer, spesielt saltene dannet med farmasøytisk akseptable syrer, er betydningen av en forbindelse av formel (I) enten den frie base eller saltet selv om det ikke separat er angitt.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I) hvor Ri og R2betegner uavhengig hydrogen, eller Ci-6-alkyl, med rettkjedet eller forgrenet kjede og
eventuelt substituert med én eller flere Ci_6-alkoksykarbonyl, fenyl eller (Ci-6-alkoksykarbonyl)-Ci_6-alkylgruppe, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci-6-alkyl-eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; eller C2-7-alkenyl med én dobbeltbinding, eller fenyl eller naftylgruppe eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksy, trifluor-Ci^-alkoksy, Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci-6-alkanoyl, fenyl eller naftyl, Ci^-alkyltio, halogen eller cyano, eller sykloheksyl eller adamantylgruppe, eller benzoylgruppe; X betegner oksygen eller svovelatom; n er et helt tall på 1 til 2, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser av formel (I) hvor Ri og R2betegner uavhengig hydrogen, eller Ci-6-alkyl med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med Ci-6-alkoksykarbonyl, eller fenyl, eller Ri og R2danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci-6-alkyl eller hydroksysubstituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; allyl; fenyl eventuelt substituert med én eller flere C1-6-alkoksy, cyano eller Ci_6-alkanoyl; sykloheksyl; X betegner oksygen eller svovel; n er 1, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
Oppfinnelsen gjelder også farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det inneholder forbindelsen med formel (I) som aktiv ingrediens.
Ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk fremstilling av medikamenter inneholdende forbindelser av formel (I), så vel som anvendelse av disse forbindelser ved behandling og/eller forhindring av en tilstand, hvilket betyr administrering til et pattedyr som skal behandles - innbefattende menneske - effektiv(e) mengde(r) av forbindelser av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse som sådan eller som medikament.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte (metode A) for fremstilling av forbindelser av formel (I) ved dannelse av en amidbinding mellom et (tio)karbamoylklorid av formel (II)):
hvor Ri, R2og X er som beskrevet ovenfor for formel (I);
og et amin av formel (III):
hvor betydningen for n er som beskrevet ovenfor for formel (I).
Amidbindingsdannelsen kan utføres ved kjente metoder, fortrinnsvis ved suspendering eller oppløsning av det egnede amin (III) eller et salt derav, i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller klorerte hydrokarboner eller hydrokarboner) og omsetning av denne med det egnede (tio)karbamoylklorid (II) i nærvær av en base (f.eks. trietylamin). Reaksjonen kan med fordel utføres mellom -10 °C og 60 °C. Reaksjonene etterfølges av tynnsjiktskromatografi. Den nødvendige reaksjonstid er rundt 6-60 timer. Opparbeidelse av reaksjonsblanding kan utføres etter kjente metoder. Produktene kan renses, f.eks. ved krystallisering eller ved kolonnekromatografi.
En annen fremgangsmåte (metode B) for fremstilling av forbindelsen av formel (I) skjer ved dannelse av en amidbinding mellom et iso(tio)cyanat av formel (IV):
hvor Ri og X er som beskrevet ovenfor for formel (I),
og et amin av formel (III):
hvor betydningen av n er som beskrevet ovenfor for formel (I).
Amidbindingsdannelsen kan utføres ved kjente metoder, fortrinnsvis ved suspendering eller oppløsning av det egnede amin (III) eller et salt derav, i et egnet løsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller klorerte hydrokarboner eller hydrokarboner) og omsetning av dette med de egnede iso(tio)cyanater (IV), om nødvendig i nærvær av en base (f.eks. trietylamin). Reaksjonen kan fordelaktig utføres mellom 5 °C og 50 °C. Reaksjonene etterfølges av tynnsjiktskromatografi. Den nødvendige reaksjonstid er rundt 6-10 timer. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen kan utføres etter kjente metoder. Produktene kan renses, f.eks. ved krystallisering eller ved kolonnekromatografi.
Metode B kan også utføres under anvendelse av automatisert parallell syntese.
En annen fremgangsmåte (metode C) for fremstilling av forbindelser av formel (I) er omdannelse in situ av et amin av formel (III) til iso(tio)cyanatderivat, og omsetning av det sistnevnte med et amin av formel (V):
hvor Ri og R2er som beskrevet ovenfor for formel (I).
Den ovenfor angitte reaksjon kan utføres etter kjente metoder. Omdannelsen av amin (III) til iso(tio)cyanatderivat kan utføres in situ i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. teterahydro-furan, klorerte hydrokarboner) ved anvendelse av et egnet (tio)karbonsyre-derivat (f.eks. fosgen, trifosgen, tiofosgen) in nærvær av en base (f.eks. trietylamin), fordelaktig mellom -5 °C og romtemperatur. Til den således erholdte løsning eller suspensjon tilsettes et egnet amin av formel (V), hvor R]og R2er som ovenfor beskrevet, i form av base eller salt dannet med organisk eller uorganisk syre. Den nødvendige reaksjonstid er mellom 2-24 timer. Opparbeidelse av reaksjonsblandingen kan utføres ved kjente metoder. Produkter kan renses, f.eks. ved krystallisering eller ved kolonne-kromatografi.
De erholdte (tio)ureaer av formel (I) kan omdannes til salter derav med syrer, og/eller (tio)ureaene av formel (I) kan frigis fra de erholdte syreaddisjonssalter ved behandling med en base og/eller cis- og/eller trans-isomerer og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer kan separeres og/eller kan omdannes til hydrater og/eller solvater derav.
(Tio)karbamoylkloridene av formel (II) og iso(tio)cyanatene av formel (IV) og aminene av formel (V), hvor R], R2og X er som ovenfor definert, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved forskjellige kjente metoder.
Syntesen av amin av formel (III), hvor n=l, er beskrevet f.eks. i WO 03/029233 eller i Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408.
Aminene av formel (III), hvor n=2, er nye forbindelser og er også innbefattet innenfor den foreliggende oppfinnelses ramme.
De nye aminer av formel (III) hvor n=2, syntetiseres ved konvensjonelle, kjente metoder nevnt ovenfor.
Forbindelsene av formel (I) kan også fremstilles ved automatisert parallell syntese.
Separasjonen av cis- og trans- isomerer enten av forbindelser av formel (I) eller av formel (II), eller de beskyttede derivater av de sistnevnte, utføres ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller krystallisering, eller cis- ogfrww-isomerene av formel (I) kan fremstilles fra de rene cis- eller/røw-forløpere.
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har i motsetning til kjente antipsykotiske midler, blitt funnet å utvise høye affiniteter for dopamin-D3-reseptorer, mindre aktivitet mot D2-reseptorer, og meget mindre affinitet mot adrenerge alfa-1-reseptorer, og er forventet å være anvendbare ved behandling av sykdomstilstander og/eller forhindring av slike hvor dopamin-D3- og/eller -D2-reseptorer er involvert i sykdomspatologien og hvor deres modulering er nødvendig.
Dysfunksjon av det dopaminerge neurotransmittersystem er involvert i patologien av flere nevropsykiatriske og nevrodegenerative sykdommer, slik som henholdsvis schizofreni, legemiddelmisbruk og Parkinsons sykdom. Effekten av dopamin formidles via minst fem distinkte dopaminreseptorer som hører til Dr (Di, D5) eller D2- (D2, D3, D^-familiene. D3-reseptorer er blitt vist å ha karakteristisk fordeling i de cerebrale dopaminerge systemer. Det vil si at høye tettheter ble funnet i visse limbiske strukturer, slik som kjerneaccumbens og Calleja-øyer. Preferensiell målretting av D3-reseptorer kan derfor være en lovende vei mot mer selektiv modulering av dopaminerge funksjoner og følgelig vellykket terapeutisk inngrep i forskjellige unormaliteter, slik som schizofreni, emosjonelle eller kognitive dysfunksjoner og avhengighet (P. Sokoloff et al.: Nature, 1990, 347, 146; J. C. Schwartz et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; B. Levant; Pharmacol. Rev. 1997,49,231), avhengighet (C. Pilla et al.: Nature 1999, 400, 371) og Parkinsons sykdom (B. Levant et al.: CNS Drugs 1999,12, 391) eller smerte (B. Levant et al; Neurosci. Lett. 2001. 303. 9).
Dopamin-D2-reseptorer er vidt fordelt i hjernen og er kjent for å være involvert i utallige fysiologiske funksjoner og patologiske tilstander. D2-antagonister er vidt anvendte legemidler som for eksempel antipsykotiske midler. Det er imidlertid også vel kjent at massiv antagonisme av D2-reseptorer fører til uønskede bieffekter slik som ekstrapyramidale motoriske symptomer, psykomotorisk sedasjon eller kognitive forstyrrelser. Disse bieffekter begrenser alvorlig den terapeutiske anvendelse av D2-antagonistforbindelser. (A. H. C. Wong et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav som har høy (mindre enn 10 nM) eller meget høy (mindre enn 1 nM) affinitet til dopamin-D3-reseptorer og - samtidig - har moderat (mellom 50 og 200 nM) til høy (mellom 1 og 10 nM) affinitet til D2-reseptorer, alltid i en slik kombinasjon at D3-affiniteten er 5 til 200 ganger høyere enn D2-affiniteten.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel (I) og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav for anvendelse i en metode for behandling av tilstander som krever preferensiell modulering av dopamin-D3- og/eller -D2-reseptorer, for eksempel psykoser (f.eks. schizofreni, schizo-emosjonelle forstyrrelser), kognitiv svekkelse som ledsager schizofreni, mild-til-moderat kognitiv svekkelse, demens, psykotiske tilstander assosiert med demens, psykotisk depresjon, mani, paranoid og delusionale forstyrrelser, dyskinetiske forstyrrelser, slik som Parkinsons sykdom, neuroleptisk fremkaldt parkinsonisme, tardiv dyskinesi, spiseforstyrrelser (f.eks. bulemia nervosa), oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelser hos barn, depresjon, angst, seksuell dysfunksjon, søvnforstyrrelser, emesis, aggresjon, autisme og legemiddelmisbruk, som omfatter administrering til en person med behov derfor, av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse av formel (I) og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av tilstander som krever modulering av dopaminreseptorer, spesielt den av dopamin-D3- og/eller -D2-reseptorer.
En foretrukket anvendelse for D3-/D2-antagonister med D3-preferanse ifølge foreliggende oppfinnelse, er ved behandling av schizofreni, schizo-emosjonelle forstyrrelser, kognitiv svekkelse som ledsager schizofreni, mild-til-moderat kognitiv svekkelse, demens, psykotiske tilstander assosiert med demens, psykotisk depresjon, mani, paranoid og delusjonal-forstyrrelser, dyskinetiske forstyrrelser, slik som Parkinsons sykdom, neuroleptisk fremkaldt parkinsonisme, depresjon, angst, legemiddelmisbruk (f.eks. kokainmisbruk).
Den spesielle kombinasjon av de to reseptor-virkninger beskrevet ovenfor muliggjør samtidig tilveiebringelse av de gunstige virkninger av både D3-antagonisme (f.eks. kognitiv forøkningseffekt, inhibering av ekstrapyramidale motoriske symptomer, inhiberende virkning på legemiddelmisbruk) og D2-antagonisme (f.eks. antipsykotisk effekt). Den samme kombinasjon resulterer enn videre overraskende i en eliminering av de ufordelaktige trekk ved D2-antagonisme (f.eks. ekstrapyramidale symptomer, psykomotorisk sedasjon, kognitive forstyrrelser).
For anvendelse innen medisin kan forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav vanligvis administreres som et standard farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i et ytterligere aspekt, farmasøytiske preparater omfattende en ny forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, og fysiologisk akseptable bærere.
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, kan administreres ved enhver egnet metode, f.eks. ved oral, parenteral, bukkal, sublingval, nasal, rektal eller transdermal administrering, og de farmasøytiske preparater følgelig tilpasset dertil.
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, som er aktive når de gis oralt, kan formuleres som væsker eller faste materialer, f.eks. siruper, suspensjoner eller emulsjoner, tabletter, kapsler og pastiller.
En væskeformulering av forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav består generelt av en suspensjon eller løsning av forbindelsen av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav i en egnet væskeformig bærer eller bærere, for eksempel et vandig løsningsmiddel slik som vann, etanol eller glyserol, eller et ikke-vandig løsningsmiddel, slik som polyetylenglykol eller en olje. Formuleringen kan også inneholde et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, smaksgivende middel eller fargestoff.
Et preparat i fast form av en tablett kan fremstilles under anvendelse av enhver egnet farmasøytisk bærer eller bærere som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste formuleringer. Eksempler på slike bærere innbefatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose, cellulose osv.
Et preparat i den faste form av en kapsel kan fremstilles under anvendelse av rutine-innkapslingsprosedyrer. Eksempelvis kan pelletts inneholdende den aktive bestanddel fremstilles ved anvendelse av standard bærere, og deretter fylles i harde gelatinkapsler; alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles under anvendelse av enhver egnet farmasøytisk bærer eller bærere, f.eks. vandige gummier, cellulloser, silikater eller oljer, og dispersjonen eller suspensjonen fylles deretter i en myk gelatinkapsel.
Typiske parenterale preparater består av en løsning eller suspensjon av forbindelsen av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav i en steril vandig bærer, eller parenteralt aksepterbar olje, for eksempel polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, arachisolje eller sesamolje. Alternativt kan løsningen lyofiliseres og deretter rekonstitueres med et egnet løsningsmiddel like før administrering.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for nasal administrering inneholdende en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, kan hensiktsmessig formuleres som aerosoler, dråper, geler og pulvere. Aerosolformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter typisk en løsning eller fin suspensjon av forbindelsen av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, i et fysiologisk akseptabelt vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel, og presenteres vanligvis i enkelt- eller multidosemengder i steril form i en forseglet beholder, som kan anta form av en patron eller påfylling for anvendelse med en forstøvningsanordning. Alternativt kan den forseglede beholder være en enhets-utleveringsanordning, slik som en enkeltdose-nasalinhalator eller en aerosolutleveringsanordning utstyrt med en måleventil som er beregnet for å kastes så snart innholdet av beholderen er blitt utblåst. Hvor doseringsformen omfatter en aerosolutleveringsanordning, vil den inneholde et drivmiddel som kan være en komprimert gass, slik som komprimert luft eller et organisk drivmiddel, slik som et fluorklorhydrokarbon. Aerosoldoseringsformen kan også ta form av en pumpe-forstøver. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, egnet for bukkal eller sublingval administrering innbefatter, tabletter, sugetabletter og pastiller, hvor den aktive bestanddel er formulert med en bærer slik som sukker og akasie, tragant eller gelatin og glyserol osv.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav for rektal administrering, er hensiktsmessig i form av stikkpiller inneholdende en konvensjonell stikkpillebase, slik som kakaosmør.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav for transdermal administrering, innbefatter salver, geler og plastre.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav er fortrinnsvis i enhetsdoseform slik som tablett, kapsel eller ampulle.
Hver doseenhet ifølge foreliggende oppfinnelse for oral administrering inneholder fortrinnsvis fra 1 til 250 mg av en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, beregnet som en fri base.
Hver doseenhet ifølge foreliggende oppfinnelse for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis fra 0,1 til 2 mg av en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, beregnet som en fri base.
De fysiologisk akseptable forbindelser av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, kan normalt administreres i et daglig doseregime (for en voksen pasient) av for eksempel en oral dose mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 10 mg og 400 mg, f.eks. mellom 10 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 50 mg, f.eks. mellom 1 mg og 25 mg av en forbindelse av formel (I), og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, beregnet som den frie base. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i 1 til 4 ganger pr. dag. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig administreres i en periode for kontinuerlig terapi, for eksempel i en uke eller mer.
Biologiske testmetoder
Reseptorbindingsutprøvninger
1. D3-reseptorbinding
Bindingsutprøvninger ble utført på rekombinante D3-reseptorer fra rotte (uttrykt i Sf9-celler) i henhold til fabrikantens instruksjon (Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. katalog nr. 6110139, Technical Data Sheet) under anvendelse av [<3>H]-spiperon (0,85 nM) som ligand og haloperidol (10 um) for bestemmelse av ikke-spesifikk binding.
2. D2-reseptorbinding
D2-reseptorbindingutprøvning ble utført som beskrevet av Creese et al. (European Journal of Pharmacology 60:55-66,1979) på striatalmembranpreparat fra rottehjerne under anvendelse av [<3>H]-spiperon (0,6 nM) som ligand. Den ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 um (+)-butaclamol.
3. Alfa-1-reseptorbinding
Alfa-l-reseptorbindingsstudie ble utført i henhold til metoden beskrevet av Greengrass og Bremmer (European Journal og Pharmacology 55:323-326, 1979) på kortikalmembranpreparat fra rottehjerne under anvendelse av [<3>H]-prasosin (0,5 nM) som ligand. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 um fentolamin.
D3- og D2- og alfa-l-reseptorbindingsdata for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i den nedenfor angitte tabell.
De mest uttalte bieffekter av første generasjon av antipsykotiske forbindelser (f.eks. klorpromazin og haloperidol) er de ekstrapyramidale symptomer slik som pseudoparkinsonisme og tardiv dyskinesi og ortostatisk hypotensjon. De to førstnevnte er resultat av massiv blokkade av D2-reseptorer i de basale ganglia, mens det sistnevnte er konsekvensen av antagonisme av alfa-1-reseptorer.
Forbindelsene i den ovenfor angitte tabell er meget eller svært kraftige ligander ved D3-reseptorer (IC-50-verdier er mindre enn 1 nM eller mellom henholdsvis 1 og 10 nM) og moderat til meget kraftige ligander ved dopamin-D2-reseptorer, som viser 5 til 200 ganger selektivitet (selektivitet: IC-50 for D2dividert med IC-50 for D3) over D2-reseptorer. Ved å koble den høye eller svært høye D3-affinitet til den moderate til høye D2-affinitet muliggjør imidlertid denne bestemte proporsjon å bibeholde den gunstige (f.eks. antipsykotiske) virkning av D2-antagonisten, samtidig som det hindrer (ved D3-antagonisme) tilsynekomsten av de uheldige konsekvenser av massiv D2-reseptorblokade slik som ekstrapyramidale symptomer eller kognitive forstyrrelser. Det forventes derfor at ingen eller sterkt reduserte ugunstige effekter relatert til D2-reseptorer vil oppstå under forløpet av terapeutisk administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tillegg har forbindelsene meget lav eller praktisk talt ingen affinitet til adrenerge alfa-1-reseptorer (IC-50 høyere enn 200 nM for hver forbindelse) og har således ekstrem høy D3-/alfa-l-selektivitet (varierende fra flere hundredobbelte til flere tusendobbelte). Fra den meget lave eller praktisk tatt ikke-eksisterende affinitet av forbindelsene til adrenerge alfa-1-reseptorer, kan mangel på kardiovaskulære bieffekter (f.eks. ortostatisk hypotensjon) forventes.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølgende eksempler.
Strukturen av alle mellomprodukter og sluttprodukter ble fastslått ved IR, NMR og MS-spektroskopi.
Eksempel 1
l-( 2, 3- diklorfenyD- ri, 41diazepin ( utgangsmateriale)
2,25 g (10 mmol) l-brom-2,3-diklor-benzen ble oppløst i 50 ml tørr toluen, 2,3 g (11 mmol) [l,4]diazepin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble tilsatt etterfulgt av 0,2 g BINAP (2,2-bis(difenylfosfin)-l,r-binaftyl), 85 mg tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) og 1,2 g (12 mmol) natrium-tert-butoksid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i åtte timer og ble filtrert. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi og avbeskyttet ved 10 °C under anvendelse av 20 ml etylacetat mettet med
gassformig saltsyre, bunnfallet ble filtrert under dannelse av 2,1 g (utbytte: 75 %) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen som smelter ved 182-3 °C.
Eksempel 2
Trans- N- ( 4- r2- r4-( 2. 3- diklorfenvlVheksahvdro- ri. 41diazepin- l- yl1- etvn- svkloheksvl|-karbaminsvre- tert- butylester ( mellomprodukt)
0,7 g (2,5 mmol) l-(2,3-diklorfenyl)-[l,4]diazepinhydroklorid og 0,6 g (2,5 mmol) trans-2-{l-[4-(N-tert-butyloksykarbonyl)amino]sykloheksyl}-acetaldehydble oppløst i 35 ml diklor-etan, 0,35 ml (2,5 mmol) trietylamin ble tilsatt, hvorpå 0,79 g (3,7 mmol) natriumtriacetoksy-borhydrid ble porsjonsvis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved omgivende temperatur, hvorpå 20 ml 20 % kaliumkarbonatløsning i vann ble tilsatt. Det organiske laget ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet i vakuum. Det utfelte materiale ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelforbindelsen, 1,0 g (utbytte: 85,8 %), smeltepunkt: 95-8 °C.
Eksempel 3
Trans- 4- f2- [ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- heksahydro- [ 1, 41 diazepin- 1 - yll - etyl! - sykloheksylamin
( mellomprodukt)
0,93 g (2,1 mmol)trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-heksahydro-[l,4]diazepin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-karaminsyre-tert-butylester ble avbeskyttet ved 10 °C under anvendelse av 15 ml etylacetat mettet med gassformig saltsyre, etter 4 timer ble det utfelte materiale filtrert under dannelse av 0,91 g (utbytte: 98 %) av dihydrokloridsaltet av tittelforbindelsen som smelter ved 260-6 °C.
Metode A
Trans- 1 - ( 4-[ 2- [ 4-( 2, 3 - diklorfenyD- piperazin- 1 - yll - etyl! - sykloheksyl) - 3, 3 - dimetyl- urea
( forbindelse 1)
1,39 (3 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksylamin-trihydroklorid ble suspendert i 100 ml diklormetan, trietylamin (2,1 ml, 15 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av 0,30 ml (3,3 mmol) N,N-dimetylkarbamoylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og ble filtrert. Filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann, ble tørket og fordampet i vakuum. Omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen (0,83 g, 65 %) som smelter ved 212-4 °C.
Metode B
Trans- 1 - { 4- f2- [ 4-( 2, 3 - diklorfenyl)- piperazin- 1 - yll - etyl! - sykloheksyl) - 3 - etylurea
( forbindelse 2)
0,56 g (1,2 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksylamin ble oppløst i 20 ml tørr diklormetan, etylisocyanat (0,1 ml, 1,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet
ble omrørt med vann, det utfelte materiale ble filtrert under dannelse av tittel-forbindelsen (0,33 g, 65 %). Smeltepunkt: 235-8 °C.
Metode C
Trans- 1 - ( 4-\ 2 -\ 4 -( 2 . 3 - diklorfenylVpiperazin- 1 - yll - etyl] - sykloheksyl 1- 3. 3- dimetylurea
( forbindelse 1)
0,56 g (1,2 mmol) trans-4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl-amintrihydroklorid ble suspendert i 50 ml tørr diklormetan, trietylamin (0,77 ml, 6 mmol) ble tilsatt og 0,13 g (0,44 mmol) trifosgen oppløst i diklormetan ble dryppet inn i blandingen. Etter én times omrøring ved romtemperatur ble dimetylaminhydroklorid (0,49 g, 6 mmol), etterfulgt av trietylamin (0,84 ml, 6 mmol) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 20 timer. Blandingen ble filtrert, filtrate ble vasket med vann, ble tørket og fordampet i vakuum. Omkrystallisering av produktet fra metanol ga tittelforbindelsen (0,27 g, 52 %). Smeltepunkt: 212-4 °C.
Ved anvendelse av én av de ovenfor angitte prosedyrer ble følgende forbindelser fremstilt: trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 -metyl-urea (forbindelse 3), smeltepunkt: 210-4 °C,
trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-3-proyl-urea (forbindelse 4), smeltepunkt: 218-20 °C,
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-1-yl]-etyl]-sykloheksyl} -3-isopropyl-urea (forbindelse 5), smeltepunkt: 227-30 °C,
trans-1- {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-heksahydro[ 1,4] diazepin-1 -yl]-etyl]-sykloheksyl} -3-etyl-urea (forbindelse 6), smeltepunkt: 115-8 °C,
trans-l-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-heksahydro[l,4]diazepin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-3,3-dimetyl-urea (forbindelse 7), smeltepunkt: 168-72 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-pyrrolidin-l-karboksamid (forbindelse 8), smeltepunkt: 201-3 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-heksahydro[l,4]diazepin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-pyrrolidin-l-karboksamid (forbindelse 9),
trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3,3-dietyl-urea (forbindelse 10), smeltepunkt: 171-3 °C,
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-1-yl]-etyl]-sykloheksyl} -3-etyl-3-metyl-urea (forbindelse 11), smeltepunkt: 195-8 °C,
trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 -metyl-3-propyl-urea (forbindelse 12), smeltepunkt: 137-9 °C,
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-1-yl]-etyl]-sykloheksyl} -urea (forbindelse 13), smeltepunkt: 215-7 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-piperazin-l-karboksamid (forbindelse 14), smeltepunkt: 293-6 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfeny^ 1-karboksamid (forbindelse 15), smeltepunkt: 166-8 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-morfolin-4-karboksamid (forbindelse 16), smeltepunkt: 201-3 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-piperidin-l-karboksamid (forbindelse 17), smeltepunkt: 188-90 °C,
trans-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-4-hydroksy-piperidin- 1-karboksamid (forbindelse 18), smeltepunkt: 178-80 °C.
Automatisert parallell syntese (generell prosedyre)
0,1 mmol trans-4-{2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksylamin ble oppløst i 1 ml diklormetan, og 0,1 mmol av den egnede isocyanat- eller isotiocyanatforbindelse ble tilsatt. Blandingen ble kraftig ristet i 12 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. 1 ml n-heksan ble tilsatt til det gjenværende faste materiale, og blandingen ble kraftig ristet i 20 minutter. Løsningsmidlet ble dekantert fra det faste residuum, og det faste materiale ble tørket i vakuum.
Ved anvendelse av de ovenfor angitt prosedyrer ble følgende forbindelser fremstilt:
LC/MS-analyse ble utført under anvendelse et HP 1100 binært gradientsystem, kontrollert med ChemStation-programvare. HP-dioderekkedetektor ble anvendt for å erverve UV-spektra ved X - 210 nm. Analytiske kromatografiske forsøk ble foretatt på Discovery Ci6-amid, 5 cm X 4,6 mm X 5um-kolonne med en strømningshastighet på 0,8 ml/minutt for kvalifisering (renhet, kapasitetsfaktor). Alle forsøk ble utført under anvendelse av HP MSD enkelt kvadruppel massespektrometer utstyrt med en elektrospray ioniseringskilde for å bestemme molekylærmassen.
[k' = tR-t0/ to tR= retensjonstid
t0= retensjonstid for eluent]
k' = kapasitetsfaktor
A-eluenten var vann inneholdende 0,1 % TFA (Sigma, Tyskland), B-eluenten var 95 % acetonitril (Merck, Tyskland) inneholdende 0,1 % TFA og 5 % A-eluent. Gradienteluering ble anvendt som startet med 100 % A-eluent og gitt til 100 % B-eluent over en periode på 15 minutter.
Farmasøytiske formuleringer
a) Intravenøs injeksjon
b) Bolusinjeksjon
Buffer: egnede buffere innbefatter citrat, fosfat, natriumhydroksid/saltsyre.
Løsningsmiddel: typisk vann, men kan også innbefatte syklodekstriner (1 -100
mg) og co-løsningsmidler, slik som propylenglykol, polyetylenglykol og alkohol.
c) Tablett
Buffer: f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, laktosestivelse.
Bindemiddel: f.eks. polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose. Oppbrytende middel: f.eks. natriumstivelseglykolat, crospovidon. Smøremiddel: f.eks. magnesiumstearat, natriumstearylfumarat.
d) Oral suspensjon
Suspensjonsmiddel: f.eks. xantangummi, mikrokrystallinsk cellulose.
Fortynningsmiddel: f.eks. sorbitolløsning, typisk vann.
Konserveringsmiddel: f.eks. natriumbenzoat.
Buffer: f.eks. citrat.
Co-løsningsmiddel: f.eks. alkohol, propylenglykol, polyetylenglykol, syklodekstrin.

Claims (8)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
hvor Ri og R2betegner uavhengig hydrogen, eller Ci-6-alkyl, med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksykarbonyl, fenyl, eller (Ci-6-alkoksykarbonyl)-Ci-6-alkylgruppe, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci-6-alkyl- eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; eller C2-7-alkenyl med 1 til 3 dobbeltbindinger, eller fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksy, trifluor-Ci-é-alkoksy, Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci^-alkanoyl, fenyl eller naftyl, Ci-6-alkyltio, halogen eller cyan, eller sykloheksyl- eller adamantylgruppe, eller benzoylgruppe; X betegner oksygen eller svovelatom; n er et helt tall på 1 til 2, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R\og R2betegner uavhengig hydrogen, eller Ci-6-alkyl med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksykarbonyl-, fenyl- eller (Ci^-alkoksykarbonyl)-Ci-6-alkyl-gruppe, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci-6-alkyl- eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring; eller C2-7-alkenyl med 1 dobbelbinding, eller fenyl- eller naftylgruppe eventuelt substituert med én eller flere Ci-6-alkoksy, trifluor-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkoksykarbonyl, Ci-6-alkanoyl, fenyl eller naftyl, Ci^-alkyltio, halogen eller cyan, eller sykloheksyl- eller adamantylgruppe, eller benzoylgruppe; X betegner oksygen eller svovelatom; n er et helt tall på 1 til 2, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R\og R2betegner uavhengig hydrogen, eller Ci-6-alkyl med rettkjedet eller forgrenet kjede eventuelt substituert med Ci-6-alkoksykarbonyl, eller fenyl, eller Ri og R2danner med det tilstøtende nitrogenatom en eventuelt med Ci_6-alkyl- eller hydroksy substituert pyrrolidin, piperazin, piperidin eller morfolinring, eller allyl; fenyl eventuelt substituert med én eller flere Ci^-alkoksy, Ci-6-alkanoyl eller cyan; eller sykloheksyl; X betegner oksygen eller svovel; n er 1, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvor den er valgt fra trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin- l-yl]-etyl]-sykloheksyl} -3-metyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 -propyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 -isopropyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-heksahy dro [ 1,4] diazepin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 - etyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-heksahydro[ 1,4] diazepin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3,3 - dimetyl-urea, trans- N- {4- [2- [4-(2,3 -diklorfeny l)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -pyrrolidin-1 - karboksamid, trans- N- {4-[2-[4-(2,3 -diklorfenyl)-heksahydro [ 1,4] diazepin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} - pyrrolidin-1 -karboksamid, trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l -yl]-etyl]-sykloheksyl} -3,3-di etyl-urea, trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l -yl]-etyl]-sykloheksyl} -3-etyl-3-metyl-urea,?raw-l-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-3-metyl-3-propyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -urea, trans- N- {4-[2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -piperazin-1 - karboksamid, /ra«j,-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-4-metyl-piperazin-1-karboksamid, /ra«j,-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-morfolin-4-karboksamid, trans- N- {4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l -yl]-etyl]-sykloheksyl} -piperidin-1 - karboksamid, /ra«1y-N-{4-[2-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-l-yl]-etyl]-sykloheksyl}-4-hydroksy-piperidin-1 -karboksamid, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3,3-dimetyl-urea, trans-1 - {4- [2- [4-(2,3 -diklorfenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl] -sykloheksyl} -3 -etyl-urea, trans-1-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(2-metoksy-fenyl)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(3-metoksy-fenyl)-urea, /ra«1y-l-allyl-3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-urea, trans-1-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(2,4-dimetoksy-fenyl)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(2-etoksy-fenyl)-urea, trans- l-butyl-3-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-urea, ?ra«j,-l-adamantan-l-yl-3-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-urea, /ra«j,-l-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-3-(4-metylsulfanyl-fenyl)-urea, ?ra«1<y->l-bifenyl-2-yl-3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-urea,/ra«1<y->2-[3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-ureido]-3-metyl-smørsyre-metylester, /ra«1<y->2-[3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-ureido]-benzosyre-metylester, trans-1 -(3-cyan-fenyl)-3-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin- l-yl]-etyl} -sykloheksyl)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-urea, trans-1 -sykloheksyl-3-(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-urea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-fenyl-tiourea, trans-1 -adamantan-1 -yl-3 -(4- {2- [4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -syklo-heksyl)-tiourea, trans-1 -(4- {2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-3-etoksykarbonyl-tiourea, trans-1 -tert-butyl-3-(4- {2-[4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-tiourea, trans-1 -benzyl-3 -(4- {2-[4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-tiourea,/røw-l-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-3-(2-metoksy-fenyl)-tiourea, /røw-l-butyl-3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-tiourea, trans-1 -(4- {2- [4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-3 -propyl-tiourea,/røw-l-benzoyl-3-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-tiourea, trans- [3 -(4- {2- [4- (2,3 -diklor-feny l)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-tioureido] - eddiksyreetylester, trans-1 -(4- {2- [4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-3 -etyl-tiourea, trans-1 -(4- {2- [4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-3-naftalen-1 -yl-tiourea, trans-1 -tert-butyl-3-(4- {2-[4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-etyl} -sykloheksyl)-urea,/røn1<y->l-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-3-fenyl-urea, trans-1 -benzyl-3 -(4- {2-[4-(2,3 -diklor-fenyl)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-urea,/rø«j'-l-(4-{2-[4-(2,3-diklor-fenyl)-piperazin-l-yl]-etyl}-sykloheksyl)-3-(4-metoksy-fenyl)-urea, trans-[3 -(4- {2- [4- (2,3 -diklor-feny l)-piperazin-1 -yl] -etyl} -sykloheksyl)-ureido] -eddik-syreetylester, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3: og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav,karakterisert vedat den omfatter: (a) dannelse av en amidbinding mellom et (tio)karbamoylklorid av formel (II):
hvor Ri, R2og X er som definert ovenfor for formel (I); og et amin av formel (III):
hvor betydningen av n er som beskrevet ovenfor for formel (I), eller b) dannelse av en amidbinding mellom iso(tio)cyanatet av formel (IV):
hvor betydningen av Ri og X er det som angitt ovenfor for formel (I), og et amin av formel (III):
hvor betydningen av n er som angitt ovenfor for formel (I), eller c) omdannelse in situ av et amin av formel (III) til iso(tio)cyanatderivat, og omsetning av det sistnevnte med et amin av formel (V):
hvor Ri og R2er som angitt ovenfor for formel (I), og omdannelse av en forbindelse (I) oppnådd ved hvilken som helst av metode a) til c), hvori Ri, R2, X og n er som definert for formel (I), til en annen forbindelse av formel (I) hvor Ri, R2, X og n er som definert for formel (I); hvor hensiktsmessig, separering av enantiomerer og/eller diastereomerer, og/eller cis-og/eller trans- isomerer av forbindelser av formel (I), eller mellomprodukter dertil, hvor Ri, R2, X og n er som definert for formel (I), ved konvensjonelle metoder; og eventuelt deretter, dannelse av salter og/eller hydrater, og/eller solvater.
6. Amin, karakterisert vedformel (III):
hvor n er 2, og/eller t-Boc beskyttede former derav, og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse av formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1-4 og/eller geometriske isomerer, og/eller stereoisomerer, og/eller diastereomerer, og/eller fysiologisk akseptable salter, og/eller hydrater, og/eller solvater derav, og fysiologisk akseptable bærere derfor.
8. Forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-4 for anvendelse ved behandling og/eller forhindring av en tilstand valgt fra gruppen bestående av psykoser slik som schizofreni, schizo-påvirkbare lidelser, kognitiv svekkelse som ledsager schizofreni, mild-til-moderat kognitive svekkelser, demens, psykotiske tilstander assosiert med demens, psykotisk depresjon, mani, paranoid- og delusjonalforstyrrelser, dyskinetiske forstyrrelser slik som Parkinsons sykdom, neuroleptisk fremkalt parkinsonisme, tardiv dyskinesi, spiseforstyrrelser slik som bulemia nervosa, oppmerksomhetssvikt, hyperaktivitetsforstyrrelser hos barn, depresjon, angst, seksuell dysfunksjon, søvnforstyrrelser, emesis, aggresjon, autisme og legemiddelmisbruk.
NO20061076A 2003-08-04 2006-03-06 (Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer. NO334973B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302451A HU227534B1 (en) 2003-08-04 2003-08-04 (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2004/000056 WO2005012266A1 (en) 2003-08-04 2004-05-21 (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061076L NO20061076L (no) 2006-03-06
NO334973B1 true NO334973B1 (no) 2014-08-11

Family

ID=89981557

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061076A NO334973B1 (no) 2003-08-04 2006-03-06 (Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer.
NO2017051C NO2017051I2 (no) 2003-08-04 2017-10-09 Kariprazin, eventuelt i form av et salt

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2017051C NO2017051I2 (no) 2003-08-04 2017-10-09 Kariprazin, eventuelt i form av et salt

Country Status (37)

Country Link
US (2) US7737142B2 (no)
EP (1) EP1663996B1 (no)
JP (1) JP3999806B2 (no)
KR (1) KR100870284B1 (no)
CN (1) CN1829703B (no)
AU (1) AU2004261490B2 (no)
BE (1) BE2017C045I2 (no)
BR (1) BRPI0413283B1 (no)
CA (1) CA2532818C (no)
CY (2) CY1113099T1 (no)
DK (1) DK1663996T3 (no)
EA (1) EA009022B1 (no)
ES (1) ES2389840T3 (no)
FR (1) FR17C0008I1 (no)
HK (1) HK1093494A1 (no)
HR (1) HRP20120715T1 (no)
HU (2) HU227534B1 (no)
IL (1) IL172746A (no)
IS (1) IS2905B (no)
LT (1) LTC1663996I2 (no)
LU (1) LUC00039I2 (no)
MA (1) MA28024A1 (no)
ME (1) ME00564B (no)
MX (1) MXPA06001033A (no)
MY (1) MY142760A (no)
NL (1) NL300913I2 (no)
NO (2) NO334973B1 (no)
NZ (1) NZ544999A (no)
PL (1) PL1663996T3 (no)
PT (1) PT1663996E (no)
RS (1) RS52771B (no)
SI (1) SI1663996T1 (no)
TN (1) TNSN05328A1 (no)
TW (1) TWI327141B (no)
UA (1) UA84022C2 (no)
WO (1) WO2005012266A1 (no)
ZA (1) ZA200601026B (no)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
JP5087631B2 (ja) * 2006-10-31 2012-12-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターのエーテル誘導体
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
HU230748B1 (hu) * 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
MY148643A (en) * 2007-05-11 2013-05-15 Richter Gedeon Nyrt Solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700370A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
PL2185155T3 (pl) * 2007-08-03 2018-03-30 Richter Gedeon Nyrt. Kompozycje farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy i sposoby leczenia z zastosowaniem ligandów receptora dopaminy
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
CA2715760C (en) 2008-02-21 2017-06-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Solid preparation for oral administration of cariprazine hydrochloride
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
SG192507A1 (en) 2008-07-16 2013-08-30 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800765A2 (en) * 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
WO2010126527A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US20110117214A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors
HUP0900790A2 (en) 2009-12-17 2011-09-28 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts
CN103130737B (zh) * 2011-12-05 2015-12-02 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
DK2906221T3 (da) 2012-10-11 2019-07-22 Southern Res Inst Urinstof og amidderivater af aminoalkylpiperaziner og anvendelse deraf
HU231227B1 (hu) 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
CN105085346B (zh) * 2015-08-14 2017-03-29 天津小新医药科技有限公司 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105085345B (zh) * 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106543039A (zh) * 2015-09-22 2017-03-29 江苏恩华药业股份有限公司 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法
CN106560179B (zh) * 2015-09-30 2020-02-21 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
EP3231418A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Richter Gedeon Nyrt. Granule formulation for oral administration
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
HU231173B1 (hu) * 2016-07-08 2021-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás cariprazine előállítására
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN107793350B (zh) * 2016-09-05 2021-06-04 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
HUP1700253A1 (hu) 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
WO2018229794A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Amorphous form of cariprazine
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
JPWO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2021-01-07 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
CN110872262A (zh) 2018-08-29 2020-03-10 上海科胜药物研发有限公司 一种卡利拉嗪的合成方法
CN110872270A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN111320594A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
HU231500B1 (hu) 2019-04-10 2024-04-28 Richter Gedeon Nyrt Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére
CN112239433B (zh) * 2019-07-17 2024-05-14 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
AU2020376090A1 (en) 2019-10-29 2022-04-14 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof
US20230002364A1 (en) 2019-11-05 2023-01-05 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Benzothiophene derivative regulator, preparation method therefor and use thereof
HUP2100108A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására
CA3216904A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Jinyao CHEN Salt containing piperazine polycyclic derivative, crystal form thereof, preparation method therefor, and use thereof
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
IL311268A (en) 2021-09-15 2024-05-01 Richter Gedeon Nyrt A process for the production of (1R, 4R)-4-disubstituted cyclohexane-1-amines
HUP2200312A1 (hu) 2022-08-05 2024-02-28 Richter Gedeon Nyrt Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta
WO2024072930A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011070A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
CA2326804C (en) 1998-03-31 2006-05-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005012266A1 (en) 2005-02-10
IL172746A (en) 2016-02-29
HRP20120715T1 (hr) 2012-09-30
HU227534B1 (en) 2011-08-29
IS2905B (is) 2014-10-15
US20060229297A1 (en) 2006-10-12
JP3999806B2 (ja) 2007-10-31
IS8199A (is) 2005-12-22
LTPA2017027I1 (lt) 2017-09-25
FR17C0008I1 (fr) 2018-12-07
BE2017C045I2 (no) 2023-08-09
CN1829703A (zh) 2006-09-06
BRPI0413283A (pt) 2006-10-10
NL300913I2 (nl) 2017-12-20
RS20060041A (en) 2009-11-10
EA009022B1 (ru) 2007-10-26
ZA200601026B (en) 2007-05-30
MY142760A (en) 2010-12-31
AU2004261490B2 (en) 2008-08-21
KR20060058096A (ko) 2006-05-29
US7737142B2 (en) 2010-06-15
ME00564A (en) 2011-12-20
HK1093494A1 (en) 2007-03-02
TNSN05328A1 (en) 2007-07-10
IL172746A0 (en) 2006-04-10
CY1113099T1 (el) 2016-04-13
ME00564B (me) 2011-12-20
HU0302451D0 (en) 2003-10-28
NO2017051I1 (no) 2017-10-09
HUP0302451A2 (hu) 2005-05-30
CA2532818C (en) 2009-07-14
LUC00039I1 (no) 2017-10-16
AU2004261490A1 (en) 2005-02-10
EP1663996A1 (en) 2006-06-07
EP1663996B1 (en) 2012-06-20
JP2007501215A (ja) 2007-01-25
EA200600364A1 (ru) 2006-06-30
NO20061076L (no) 2006-03-06
PT1663996E (pt) 2012-09-24
ES2389840T3 (es) 2012-11-02
KR100870284B1 (ko) 2008-11-25
MA28024A1 (fr) 2006-07-03
CA2532818A1 (en) 2005-02-10
NZ544999A (en) 2009-07-31
BRPI0413283B8 (pt) 2021-10-05
LTC1663996I2 (lt) 2018-05-25
SI1663996T1 (sl) 2012-10-30
CY2017032I1 (el) 2018-02-14
CN1829703B (zh) 2011-06-08
US20100240640A1 (en) 2010-09-23
LUC00039I2 (no) 2017-12-20
NO2017051I2 (no) 2018-11-19
TWI327141B (en) 2010-07-11
NL300913I1 (no) 2017-11-23
TW200505874A (en) 2005-02-16
RS52771B (en) 2013-10-31
DK1663996T3 (da) 2012-10-01
MXPA06001033A (es) 2006-04-24
CY2017032I2 (el) 2018-02-14
UA84022C2 (ru) 2008-09-10
BRPI0413283B1 (pt) 2021-10-05
HUS1700044I1 (hu) 2017-11-28
PL1663996T3 (pl) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334973B1 (no) (Tio)karbamoyl-sykloheksanderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater derav, deres anvendelse innen terapi og/eller forhindring av en tilstand som krever modulering av dopaminreseptorer.
US7705003B2 (en) Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists
US7473692B2 (en) Sulfonamide derivatives as D3-receptor ligands
US20100075978A1 (en) Sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists
US7456175B2 (en) Piperazinyl-pyridine derivatives
WO1999007672A1 (en) Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use
HU221315B1 (en) Alkyl-substituted piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them
US8034827B2 (en) Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
WO1999036398A1 (en) Aminosulphonylbenzamide derivatives as modulators of the activity of neuronal calcium channels

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT, HU

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: KARIPRAZIN, EVENTUELT I FORM AV ET SALT; REG. NO/DATE: EU/1/17/1209 20170809

Spc suppl protection certif: 2017051

Filing date: 20171009

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: KARIPRAZIN, EVENTUELT I FORM AV ET SALT; REG. NO/DATE: EU/1/17/1209 20170809

Spc suppl protection certif: 2017051

Filing date: 20171009

Extension date: 20290521