EA008223B1 - Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина - Google Patents
Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина Download PDFInfo
- Publication number
- EA008223B1 EA008223B1 EA200001201A EA200001201A EA008223B1 EA 008223 B1 EA008223 B1 EA 008223B1 EA 200001201 A EA200001201 A EA 200001201A EA 200001201 A EA200001201 A EA 200001201A EA 008223 B1 EA008223 B1 EA 008223B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablet
- trimetazidine
- tablet according
- percentage
- total weight
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014087 Chorioretinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000006391 Ion Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940057305 dihydrate calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H tricalcium;diphosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WKMXOPXIVBEXRR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описана таблетка с основой, обладающая способностью пролонгировать высвобождение триметазидина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли после введения оральным путем, отличающаяся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с использованием полимера, являющегося производным целлюлозы, а именно, гидроксипропилметилцеллюлозой.
Description
Настоящее изобретение относится к таблетке с основой, позволяющей осуществлять пролонгированое высвобождение триметазидина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли после введения оральным путем.
Триметазидин или 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин представляет собой соединение, которое, поддерживая энергетический метаболизм клетки, подвергнутой гипоксии или ишемии, позволяет избежать коллапса внутриклеточного уровня аденозинтрифосфата (АТФ). Таким образом, он обеспечивает функционирование ионных насосов и трансмембранных натрийкалиевых потоков и поддерживает клеточный гомеостаз.
Дигидрохлорид триметазидина применяется в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).
До настоящего времени дигидрохлорид триметазидина вводили оральным путем в дозах от 40 до 60 мг/день в форме таблеток, содержащих 20 мг действующего вещества, или растворов для питья, содержащих 20 мг действующего вещества в мл. Две эти формы представляют собой формы с очень быстрым высвобождением. В патенте ЕВ 2490963 описана форма таблетки с очень быстрым высвобождением. Дигидрохлорид триметазидина быстро абсорбируется и удаляется из организма, его время полужизни в плазме составляет менее 6 ч, это означает, что введение действующего вещества должно осуществляться в виде 2 или 3 введений в день для того, чтобы гарантировать достаточные уровни в плазме. Наиболее часто применяемая схема приема лекарственного средства во время лечения включает 3 таблетки в день. Многократный прием лекарственного средства в день имеет риск, связанный с тем, что пациенты, в том числе как ведущие активный образ жизни, так и престарелые пациенты, принимающие многочисленные лекарственные средства, могут забыть его принять.
Вследствие быстрой абсорбции и времени полужизни, составляющего лишь 6 ч, такие формы с очень быстрым высвобождением приводят к получению низких уровней в крови ко времени следующего введения. Известно, сколь важно поддерживать эффективную защиту миокарда на протяжении всего 24часового периода, и особенно ранним утром, когда последствия ишемии являются наиболее серьезными. Поскольку форма с очень быстрым освобождением не обеспечивает полную защиту в течение всего дня, при создании изобретения была разработана форма с пролонгированным высвобождением, позволяющая охватить точно 24-часовой период, которая гарантирует достаточные уровни в крови между двумя введениями, сохраняя при этом большой пик в плазме после каждого введения, необходимый для того, чтобы сохранять эффективность триметазидина, поддерживая энергетический метаболизм клетки, подверженной гипоксии или ишемии, позволяя избежать понижения внутриклеточного уровня АТФ.
Эта форма также позволяет избежать периферических сосудорасширяющих действий путем стабилизации скорости кровотока и связанных с давлением явлений.
Новая композиция по изобретению позволяет сохранить положительные отличия композиции, описанной в патенте ЕВ 2490963, но придав ей способность расширить зону действия в течения дня, что приводит к улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения и к постоянной защите.
Более конкретно настоящее изобретение относится к таблетке с основой, позволяющей пролонгировать высвобождение триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли после введения оральным путем, которая включает гидрофильную основу, отличающуюся тем, что пролонгированное высвобождение контролируется применением полимера, который является производным целлюлозы, а именно гидроксипропилметилцеллюлозой.
Эта основа таблетки, вводимой предпочтительно дважды в день, позволяет достичь пролонгированного высвобождения действующего вещества, сохраняя большой пик в плазме после каждого введения. Она позволяет получить уровни в плазме людей, превышающие 70 мкг/л, после каждого введения и поддерживать уровень в плазме, превышающий или равный 40 мкг/л, до следующего введения, что не было получено при использовании таблетки, описанной в патенте ЕВ 2490963, при ее введении 3 раза в день.
Среди производных целлюлозы, которые применялись в основе по изобретению, более конкретно следует отметить простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и гироксипропилметилцеллюлозу.
Предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Процентное содержание полимера, являющегося производным целлюлозы, находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.
Могут применяться гидроксипропилметилцеллюлозы, которые имеют вязкость от 100 до 100000 сП. Предпочтительная вязкость составляет 4000 сП.
К гидрофильной основе добавляют различные эксципиенты, например связующие вещества, разбавители, замасливатели и способствующие текучести агенты. Из связующих веществ предпочтительно применяют поливидон. Процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки. Из разбавителей предпочтительно применяют дигидрат гидроортофосфата кальция, который обеспечивает лучшую текучесть и лучшую сжимаемость по сравнению с другими
- 1 008223 разбавителями, такими как моногидрат лактозы. Процентное содержание гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.
Из замасливателей следует отметить стеарат магния, стеариновую кислоту, глицеринбегенат и бензоат натрия, но изобретение не ограничено перечисленными замасливателями. Предпочтительным замасливателем является стеарат магния. И, наконец, в качестве агента, способствующего текучести, предпочтительно применять коллоидную двуокись кремния.
Триметазидин применяют в таблетках с основой по изобретению предпочтительно в форме дигидрохлорида.
Процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 15 до 18%.
Специалисту в данной области должно быть очевидно, что кинетика высвобождения из таблеток с основой должна зависеть от природы и количества главного компонента основы, в данном случае производного целлюлозы.
При создании изобретения неожиданно установлено, что на кинетику высвобождения из таблетки с основой по изобретению не влияют ни количество, ни сорт примененного производного целлюлозы.
Различные композиции, полученные с использованием гидроксипропилметилцеллюлоз различной вязкости, с одной стороны, и различных количеств гидроксипропилметилцеллюлоз различного сорта, с другой стороны, обладали одинаковыми кинетическими характеристиками высвобождения, что позволяет предположить наличие определенного синергизма между производным целлюлозы и триметазидином.
Настоящее изобретение также относится к способу получения таблетки с основой. Таблетка с основой может быть приготовлена с помощью мокрой грануляции с последующим прессованием или с помощью сухой грануляции с последующим прессованием или путем непосредственного прессования. Предпочтительным способом получения является мокрая грануляция с последующим прессованием.
Мокрую грануляция осуществляют смешением триметазидина, поливидона и разбавителя с последующим увлажнением смеси. Первая стадия позволяет создать вокруг действующего вещества гидрофильное окружение, что полезно для его растворения, и также позволяет получить максимально однородную стандартную дозу.
На второй стадии ранее полученный гранулят смешивают с производным целлюлозы. Затем к смеси добавляют замасливатель и способствующий текучести агент. Третья стадия представляет собой прессование ранее полученной замасленной смеси.
На полученную таким способом таблетку при необходимости наносят покрытие согласно общепринятым методам нанесения покрытия.
Следующие примеры даны с целью иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем. Таблетки с основой, описанные в примерах, получают следующим способом.
Стадия А.
Смешивают триметазидин, поливидон и дигидрат вторичного кислого фосфата кальция, затем увлаж-няют смесь, используя достаточное количество очищенной воды, гранулируют и затем сушат гранулят.
Стадия Б.
Смешивают гранулят, полученный на стадии А, с гидроксипропилметилцеллюлозой.
Стадия В.
Замасливают смесь, полученную на стадии Б, стеаратом магния и коллоидной двуокисью кремния. Стадия Г.
Прессуют замасленную смесь, полученную на стадии В, на роторной таблетирующей машине таким образом, чтобы получить таблетки, имеющие твердость примерно от 40 до 160Н, которую оценивают путем разламывания таблетки по диаметру.
Пример 1. Композиции различных таблеток с основой, содержащих различные количества триметазидина.
Таблица 1 Состав стандартной дозы для 3 типов таблеток
| Соединение | Количество (мг) | ||
| ρι | Р2 | р3 | |
| дигидрохлорид триметазидина | 60 | 30 | 35 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | 112 | 74 | 74 |
| поливидон | 13,3 | 8,7 | 8,7 |
| дигидрат гидроортофосфата кальция | 92 | 85,9 | 80,9 |
| стеарат магния | 2,2 | 1 | 1 |
| безводная коллоидная двуокись кремния | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Общая масса таблетки | 280 | 200 | 200 |
- 2 008223
Пример 2.
В примере 2 показано, что различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы (ГМПЦ) не оказывают влияния на кинетику растворения таблетки.
Таблица 2
Состав стандартной дозы/различные количества ГМПЦ
| Соединение | Количество (мг) | |
| ?4 | ?5 | |
| дигидрохлорид триметазидина | 35 | 35 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | 54 | 94 |
| поливидон | 10,1 | 7,3 |
| дигидрат гидроортофосфата кальция | 99,5 | 62,3 |
| стеарат магния | 1 | 1 |
| безводная коллоидная двуокись кремния | 0,4 | 0,4 |
| Общая масса таблетки | 200 | 200 |
В табл. 3 приведены данные о количестве высвободившегося соединения (в процентах) в зависимости от времени для композиций Т4 и Т5.
Таблица 3
Кинетика высвобождения
Пример 3.
В примере 3 показано, что различные сорта гидроксипропилметилцеллюлозы не оказывают влияния на кинетику растворения таблетки.
Таблица 4
Композиция/различные сорта ГМПЦ
Соединение
Количество (мг) дигидрохлорид триметазидина гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сП гидроксипропилметилцеллюлоза 100 сП £б гидроксипропилметилцеллюлоза 100000 сП поливидон
8,7
8,7
8,7 дигидрат гидроортофосфата кальция
80,9
80,9
80,9 стеарат магния безводная коллоидная двуокись кремния
0,4
0,4
0,4
В табл. 5 приведены данные о количестве высвободившегося соединения (в процентах) в зависимости от времени для композиций Т3, Т6 и Т7.
- 3 008223
Таблица 5
Кинетика высвобождения
Пример 4. Изучение кинетических характеристик в плазме.
Кинетические характеристики в плазме изучали после введения композиции Г3 таблетки с основой, описанной в примере 1, 12 взрослым добровольцам.
Введение поводили в течение 4 дней, исходя из нормы 2 таблетки в день.
Кинетические характеристики в плазме для таблетки, включающей композицию Е3, сравнивали с характеристиками таблетки с очень быстрым высвобождением (ΙΚ), которую вводили в течение 4 дней, исходя из нормы 3 таблетки в день.
Таблетка с очень быстрым высвобождением (ΙΚ) имеет следующий состав стандартной дозы, мг:
Дигидрохлорид триметазидина20
Кукурузный крахмал26
Маннит34
Поливидон4
Стеарат магния1
Тальк5
Усредненные концентрации в плазме представлены на чертеже ниже.
Из чертежа ясно видно, что Г3-форма позволяет обеспечивать пролонгированное высвобождение триметазидина, сохраняя большой пик в плазме при каждом введении.
Уровень в плазме после каждого введения близок к 90 мкг/л и очень заметно отличается от пика, полученного для ΙΚ-формы. К концу 24-часового периода уровень в плазме превышает 40 мкг/л, в то время как для композиции с очень быстрым высвобождением он составляет только примерно 25 мкг/л.
Claims (14)
1. Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице.
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.
3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество, разбавитель, замасливатель и способствующий текучести агент.
4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что связующее вещество представляет собой поливидон.
5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки.
6. Таблетка по любому из пп.3, 4 или 5, отличающаяся тем, что разбавитель представляет собой дигидрат гидроортофосфата кальция.
7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрата гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.
8. Таблетка по любому из пп.3, 4, 5, 6 или 7, отличающаяся тем, что замасливатель представляет собой стеарат магния, а способствующий текучести агент представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния.
9. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что триметазидин находится в форме дигидрохлорида.
10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки.
11. Таблетка по любому из пп.9 или 10, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина составляет 17,5% в пересчете на общую массу таблетки.
12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что она содержит 35 мг дигидрохлорида триметазидина, 74 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 8,7 мг поливидона, 80,9 мг дигидрата гидроортофосфата кальция, 1 мг стеарата магния и 0,4 мг безводной коллоидной двуокиси кремния.
- 4 008223
13. Способ приготовления таблетки с основой по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что осуществляют мокрую грануляцию смешением триметазидина, поливидона и разбавителя и затем увлажняют смесь, полученный гранулят смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой, затем добавляют замасливатель и способствующий текучести агент, затем прессуют полученную выше смесь.
14. Применение таблетки с основой по любому из пп.1-12 для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915960A FR2802424B1 (fr) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001201A2 EA200001201A2 (ru) | 2001-08-27 |
| EA200001201A3 EA200001201A3 (ru) | 2001-10-22 |
| EA008223B1 true EA008223B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=9553398
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200001201A EA008223B1 (ru) | 1999-12-17 | 2000-12-18 | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина |
| EA200501901A EA200501901A1 (ru) | 1999-12-17 | 2000-12-18 | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путём |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501901A EA200501901A1 (ru) | 1999-12-17 | 2000-12-18 | Таблетка с основой, позволяющая осуществлять пролонгированное высвобождение триметазидина после введения оральным путём |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1108424B2 (ru) |
| JP (2) | JP2001172181A (ru) |
| KR (1) | KR100456933B1 (ru) |
| CN (1) | CN1166408C (ru) |
| AR (1) | AR026968A1 (ru) |
| AT (1) | ATE296622T1 (ru) |
| AU (1) | AU780011B2 (ru) |
| BG (1) | BG65773B1 (ru) |
| BR (1) | BR0005915A (ru) |
| CY (1) | CY2347B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299461B6 (ru) |
| DE (1) | DE60020501T3 (ru) |
| DK (1) | DK1108424T4 (ru) |
| EA (2) | EA008223B1 (ru) |
| ES (2) | ES2240033T5 (ru) |
| FR (1) | FR2802424B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20053540B (ru) |
| GR (1) | GR1003658B (ru) |
| HU (1) | HU226956B1 (ru) |
| IE (1) | IE20001017A1 (ru) |
| IT (1) | IT1317075B1 (ru) |
| LU (1) | LU90700B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA00012462A (ru) |
| NZ (1) | NZ508912A (ru) |
| OA (1) | OA12121A (ru) |
| PL (1) | PL206994B1 (ru) |
| PT (2) | PT1108424E (ru) |
| SI (1) | SI1108424T2 (ru) |
| SK (1) | SK286752B6 (ru) |
| UA (1) | UA80087C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001043747A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200007548B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE442852T1 (de) * | 2000-10-05 | 2009-10-15 | Usv Ltd | Trimetazidine enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung |
| CA2532714C (en) | 2003-08-04 | 2010-11-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral sustained-release tablet comprising 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamide |
| SG126792A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-29 | Servier Lab | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route |
| FR2885807B1 (fr) * | 2005-05-18 | 2008-05-16 | Mg Pharma | Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, et procede de preparation |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
| CZ300307B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2009-04-15 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
| EA009776B1 (ru) * | 2006-07-18 | 2008-04-28 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав |
| EA009810B1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-04-28 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения |
| EP2200591A2 (en) * | 2007-09-11 | 2010-06-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
| RU2362548C1 (ru) * | 2007-11-20 | 2009-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения |
| RU2377989C2 (ru) * | 2007-11-27 | 2010-01-10 | Товарыство з обмэжэною видповидальнистю "Фарма Старт" | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
| JP2012515757A (ja) | 2009-01-20 | 2012-07-12 | マイクロ ラブス リミテッド | トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法 |
| ES2567722T3 (es) * | 2009-01-30 | 2016-04-26 | Lupin Limited | Composiciones farmacéuticas de trimetazidina |
| TR201001902A2 (tr) | 2010-03-12 | 2011-04-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salınımlı trimetazidin tablet |
| ES2508490T3 (es) | 2010-05-04 | 2014-10-16 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación |
| EP2386302A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof |
| EP2491930A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine |
| FR2978916B1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| FR2986431B1 (fr) * | 2012-02-03 | 2017-03-17 | Servier Lab | Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques |
| CN102824644B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-12-25 | 浙江诚意药业有限公司 | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 |
| KR20160118733A (ko) | 2015-04-03 | 2016-10-12 | 이인현 | 호스 권취용 호스 안내장치 및 이를 구비한 호스 권취기 |
| CN109316455B (zh) * | 2017-07-31 | 2021-05-25 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片 |
| CN109908096A (zh) * | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法 |
| AR132479A1 (es) * | 2023-04-20 | 2025-07-02 | Servier Lab | Nuevas fases sólidas de trimetazidina |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0673649A1 (fr) * | 1994-03-24 | 1995-09-27 | Adir Et Compagnie | Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale |
| RU2072840C1 (ru) * | 1985-10-11 | 1997-02-10 | Актиеболагет Хессле | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2082400C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-06-27 | Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| FR2490963B1 (fr) * | 1980-09-30 | 1986-04-18 | Science Union & Cie | Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine |
| KR850006132A (ko) * | 1984-02-29 | 1985-10-02 | 진 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 브로모크립틴 조성물 |
| JPS61293931A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teijin Ltd | 徐放性医薬品組成物 |
| JPH0625055B2 (ja) * | 1985-03-18 | 1994-04-06 | 日本ケミフア株式会社 | 持続性錠剤 |
| DE3676235D1 (de) * | 1985-06-04 | 1991-01-31 | Teijin Ltd | Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR940021051A (ko) * | 1993-03-03 | 1994-10-17 | 손정삼 | 3단계 약물방출형 지속성 정제 |
-
1999
- 1999-12-17 FR FR9915960A patent/FR2802424B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-11 JP JP2000375812A patent/JP2001172181A/ja active Pending
- 2000-12-14 CY CY0000059A patent/CY2347B1/xx unknown
- 2000-12-14 MX MXPA00012462A patent/MXPA00012462A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 AU AU72285/00A patent/AU780011B2/en not_active Expired
- 2000-12-14 IT IT2000RM000667A patent/IT1317075B1/it active
- 2000-12-15 PT PT00403533T patent/PT1108424E/pt unknown
- 2000-12-15 ES ES00403533.3T patent/ES2240033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 IE IE20001017A patent/IE20001017A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 AT AT00403533T patent/ATE296622T1/de active
- 2000-12-15 EP EP00403533.3A patent/EP1108424B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 PL PL344564A patent/PL206994B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DK DK00403533.3T patent/DK1108424T4/da active
- 2000-12-15 CZ CZ20022082A patent/CZ299461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 WO PCT/FR2000/003546 patent/WO2001043747A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-15 KR KR10-2000-0076962A patent/KR100456933B1/ko not_active Ceased
- 2000-12-15 OA OA1200200181A patent/OA12121A/en unknown
- 2000-12-15 SK SK863-2002A patent/SK286752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 AR ARP000106662A patent/AR026968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 ES ES200003018A patent/ES2176106B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 PT PT102542A patent/PT102542A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 LU LU90700A patent/LU90700B1/fr active
- 2000-12-15 GR GR20000100433A patent/GR1003658B/el unknown
- 2000-12-15 HU HU0004966A patent/HU226956B1/hu active IP Right Maintenance
- 2000-12-15 CN CNB001380605A patent/CN1166408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 GE GE4838A patent/GEP20053540B/en unknown
- 2000-12-15 UA UA2002075914A patent/UA80087C2/uk unknown
- 2000-12-15 DE DE60020501.0T patent/DE60020501T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 ZA ZA200007548A patent/ZA200007548B/xx unknown
- 2000-12-15 SI SI200030704T patent/SI1108424T2/sl unknown
- 2000-12-15 NZ NZ508912A patent/NZ508912A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 BR BR0005915-3A patent/BR0005915A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 EA EA200001201A patent/EA008223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 EA EA200501901A patent/EA200501901A1/ru unknown
-
2002
- 2002-07-16 BG BG106927A patent/BG65773B1/bg unknown
-
2007
- 2007-08-31 JP JP2007224959A patent/JP2007314578A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2072840C1 (ru) * | 1985-10-11 | 1997-02-10 | Актиеболагет Хессле | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2082400C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-06-27 | Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия |
| EP0673649A1 (fr) * | 1994-03-24 | 1995-09-27 | Adir Et Compagnie | Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA008223B1 (ru) | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина | |
| CA2289260C (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| AU705488B2 (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| TW201729812A (zh) | 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物 | |
| PL204866B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne | |
| KR102912625B1 (ko) | 바레니클린 유리염기를 포함하는 서방성 제제 및 이를 제조하는 방법 | |
| JP4324260B2 (ja) | 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用 | |
| KR20050035250A (ko) | 바이시파딘 포뮬레이션 | |
| PT1928459E (pt) | Preparação de libertação retardada na forma de comprimidos contendo cinarizina e dimenidrinato contra a vertigem | |
| US20110196032A1 (en) | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant | |
| KR20250047702A (ko) | 바레니클린 서방성 제제의 건식 제조 방법 | |
| KR100504618B1 (ko) | 향상된 생체 이용율을 갖는 에르고트 알칼로이드의 서방형약제학적 조성물의 제조방법 및 그들의 조성물 | |
| CN114224859A (zh) | 一种复方降压药物组合物及其制备方法 | |
| JP4393119B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
| RU2214243C2 (ru) | Твердая лекарственная форма на основе карведилола | |
| KR20240147572A (ko) | 아질사르탄을 포함하는 고혈압 치료용 약학 조성물 | |
| CN114306263A (zh) | 一种复方降压药物组合物及其制备方法 | |
| HK1036937B (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MH4D | Revocation of a eurasian patent in part |
Designated state(s): RU |
|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |