DK418989A - Fremgangsmaade til endoluminal forsegling samt apparat og polymere produkter til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en sarlig fremgangsmåde til in vivo belægning og forsegling af organers eller organkomponenters indre og af andre vævshulheder, samt et apparat og delvist præformede polymere produkter til anvendelse ved fremgangsmåden. Det pågældende væv kan være organer eller strukturer med hul eller rørformet geometri, fx. blodkar såsom arterier eller vener, i hvilket tilfælde de polymere produkter afle jres i det naturligt forekommende lumen. Alternativt kan vævet være et under normale omstændigheder massivt organ, hvori en hulhed er blevet skabt enten som følge af en tilsigtet kirurgisk procedure eller et et ved et uheld fremkaldt trauma. I dette tilfælde aflejres det polymere produkt i hulhedens lumen.

Den hule eller rørformede geometri af organer har ofte en funktionsmæssig betydning, fx. til lettelse af væske- eller gastransport (blod, urin, lymfe, oxygen eller respirationsgasser) eller til opbevaring af celler (ova, sperma). Sygdomsprocesser kan påvirke disse organer eller deres komponenter ved at lægge beslag på, spærre for eller på anden måde reducere hulhedens eller de rørformede elementers tværsnitsareal. Desuden kan andre sygdomsprocesser bryde de naturlige grænser af det hule organ og derved påvirke dets barrierefunktion og/eller opbevaringsevne. Organets eller strukturens evne til at fungere på rette måde bringes så alvorligt i fare. Et godt eksempel på dette fænomen kan ses i forbindelse med koronararterierne.

Koronararterier, eller hjertearterier, gennemstrømmer selve hjertemusklen med arterielt blod. De tilfører også essentielle næringsstoffer og sørger for fjernelse af metaboliske affaldsprodukter og udskiftning af gasser. Til disse arterier stilles der gennem hele patientens liv et ubønhørligt krav om uafbrudt blodforsyning.

På trods af deres kritiske funktion med hensyn til opretholdelsen af livet bliver koronararterier ofte angrebet af flere sygdomsprocesser, hvoraf den mest betydningsfulde er ateriosclerose eller forhærdning af arterierne. Gennem hele patientens liv bidrager adskillige faktorer til udvikling af mikroskopiske og/eller makroskopiske vaskulære læsioner, der betegnes som plaquer.

Udviklingen af et plaque-belagt blodkar fører typisk til en uregelmæssig indre karoverflade med en tilsvarende reduktion af karrets tværsnitsareal til følge. Den progressive reduktion af tværsnitsarealet bringer blodgennemstrømningen gennem karret i fare. For eksempel er virkningen på koronararterierne en reduktion af blodtilstrømningen til hjertemusklen. Denne reduktion af blodtilstrømningen, med en tilsvarende reduktion af tilførslen af næringsstoffer og oxygen til følge, fører ofte til klinisk angina, ustabil angina eller myocardial infarkt (hjerteanfald) og død. De kliniske konsekvenser af den ovenfor beskrevne proces og dens generelle betydning fremgår af, at ateriosclerotiske koronarar-teriesygdomme idag er den førende dødsårsag i USA.

Historisk set omfattede behandlingen af fremskredne ateriosclerotiske koronararteriesygdomme, dvs. sygdomme hinsides terapeutisk behandling med medikamenter alene, cardio-thorakal kirurgi i form af koronar-arterie-bypasstransplantation (CABG). Patienten tilsluttes cardio-pulmo-nær bypass, og hjertemusklen standses midlertidigt. Dernæst udføres kirurgiske reparationer på hjertet i form af transplanterede blodkar, der sørger for, at blodstrømmen ledes uden om det afspærrede sted. Selvom CABG er blevet perfektioneret til at være ganske effektiv indebærer den kirurgiske risici og kræver en flere uger lang, ofte smertefuld restitueringsperiode. Alene i USA undergår omkring 150.000 til 200.000 mennesker årligt kirurgi med åbent hjerte.

Med indførelsen af en teknik, der er kendt som perkutan transluminal koronarangioplasti (PTCA), skete der i 1977 et større fremskridt i forbindelse med behandlingen af ateriosclerotiske koronararteriesygdomme. PTCA omfatter retrograd indføring af et kateter med en lille oppustelig ballon ved spidsen fra en arterie i armen eller benet op til området med det okkluderede blodkar. Kateteret bugtes gennem arterierne via direkte fluoreskopisk styring og ledes tværs gennem blodkarrets lumi nåle forsnævring. Når kateteret er kommet på plads, oppustes ballonen til flere atmosfærers tryk. Dette resulterer i "krakelering", "blødgø-ring" eller anden mekanisk deformation af læsionen eller blodkarret med en forøgelse af tværsnitsarealet til følge. Dette igen reducerer okklu-sionen og de trans-læsionale trykgradienter og forøger blodgennemstrømningen.

PTCA er en overordentlig effektiv behandling med en relativt lav dødelighed, og den er hurtigt ved at blive den primære terapi ved behandling af ateriosclerotiske koronarsygdomme i USA og hele verden. Siden deres indførelse i 1977 er antallet af PTCA-indgreb i USA for eksempel steget til over 150.000 årligt og har i 1987 for første gang overskredet antallet af udførte bypass-operationer. Som et resultat af PTCA er akut koronararteriebypasskirurgi påkrævet hos under 4% af patienterne. Ateriosclerose er typisk en diffus arteriel sygdomsproces, der udvi- ser et samtidigt pletvist angreb i flere koronararterier. P.g.a. tekniske fremskridt og større klinisk erfaring kommer patienter med denne type udbredt koronarangreb nu under behandling, selvom de tidligere ikke var blevet betragtet som kandidater for angioplasti.

Til trods for det store terapeutiske fremskridt ved behandling af koronararteriesygdomme, som PTCA repræsenterer, er dens succes blevet begrænset af udviklingen af genindsnævring eller genlukning af blodkarret efter udvidelse. I løbet af nogle timer eller dage efter indgrebet kan der i op til 10% af tilfældene udvikle sig en signifikant total genlukning af blodkarret. Dette betegnes som "abrupt genlukning". En mere almindelig og større begrænsning ved PTCA er imidlertid udviklingen af progressiv reversion af blodkarret til dets lukkede tilstand, hvilket negerer ethvert resultat, der blev opnået ved indgrebet.

Denne mere gradvise genindsnævringsproces betegnes som "restenose". Opfølgende undersøgelser efter PTCA rapporterer forekomsten af 10-50% (gennemsnitlig ca. 30%) restenose i tilfælde af i begyndelsen vellykket angioplasti. Undersøgelser af tidsforløbet ved restenose har vist, at det typisk er et tidligt fænomen, der optræder næsten udelukkende inden for 6 måneder efter angioplasti-indgrebet. Efter denne 6 måneders periode er forekomsten af restenose ganske sjældent. På trods af farmakologiske og proceduremæssige fremskridt i den senere tid blev der kun gjort små fremskridt med hensyn til at forhindre enten abrupt genlukning eller restenose efter angioplasti.

Med den forøgede anvendelse af multi-blodkar PTCA til behandling af komplekse koronararteriesygdomme er restenose blevet endnu mere signifikant. Undersøgelser af restenose i tilfælde af multi-blodkar PTCA afslører, at risikoen for at udvikle mindst én tilbagevendende koronarlæsion efter udvidelse af flere læsioner er i området fra 26-54% og synes at være større end den, der rapporteres for PTCA i et enkelt blodkar. Desuden forøges forekomsten af restenose parallelt med alvoren af blodkarrets indsnævring før angioplasti. Dette er væsentligt på baggrund af den stigende anvendelse af PTCA til behandling af stadig mere komplekse multi -bl odkar koronararteriesygdomme.

Den samlede gennemsnitlige restenoserate på 30% er forbundet med betydelige omkostninger, herunder patientdødelighed og -risici samt medicin-økonomiske omkostninger i form af medicinsk efterbehandling, gentagne indlæggelser og gentagne kateterbehandlinger og angioplasti-ind-greb. Af største betydning er det, at før de seneste udviklinger kunne tilbagevendende restenose efter gentagne angioplasti-indgrebsforsøg kun afhjælpes ved hjertekirurgi med de dermed forbundne, ovenfor anførte, iboende risici.

I 1987 indførte schweiziske forskere en mekanisk behandling af ko-ronararterierestenose hos mennesker, kaldet "intrakoronar afstivning".

Et intrakoronar afstivning er en rørformet indretning fremstillet af fint trådnet, typisk af rustfrit stål. De schweiziske forskere anvendte en afstivning af Wallsten-type som omhandlet i US patentskrift nr. 4.655.771. Indretningen kan udformes på en sådan måde, at den har et i lille tværsnitsareal. I denne "lavprofil"-tilstand anbringes nettet i eller på et kateter af lignende type, som kan anvendes til PTCA. Afstivningen anbringes dernæst på det sted i det vaskulære område, der skal behandles. Når den er kommet på plads, frigøres trådnetafstivningen og får lov til at udvide sig til det ønskede tværsnitsareal, der generelt i svarer til blodkarrets indre diameter. Lignende faste afstivninger omhandles også i US patentskrift nr. 3.868.956, Alfi di et al.

Metalafstivningen fungerer som en permanent intravaskulær støttekonstruktion. P.g.a. dens materialeegenskaber giver metalafstivningen strukturel stabilitet og direkte mekanisk støtte til karvæggen. Afstivninger af Wallsten-type er p.g.a. deres spiralformede "fjeder"-geometri selvudvidende. Fornylig har forskere i USA indført slidsede stålrør og udvidede fjedertyper. De deployeres gennem anlæggelse af direkte radialt mekanisk tryk overført af en ballon ved katererets spids. En sådan indretning og procedure er omhandlet i Palmers US patentskrift nr. 4.733.665. Til trods for de nedenfor beskrevne betydelige begrænsninger og potenteille alvorlige komplikationer har denne type afstivning været vellykket med en akut åbenhedsrate på næsten 100% og en markant reduktion af restenoseraten.

De komplikationer, der er forbundet med permanente implantater såsom Palmer-indretningen, skyldes både materialevalget, dvs. metal eller rustfrit stål, og afstivningsindretningernes iboende konstruktionsmangler. Den største begrænsning ligger 1 den permanente anbringelse af et ikke-genudtageligt, ikke-nedbrydeligt fremmedi egerne i et blodkar til bekæmpelse af restenose, der i overvejende grad er begrænset til en periode på 6 måneder efter angioplasti. Der findes betydelige, iboende risici, som er fælles for alle permanente implantatindretninger. Nyere undersøgelser har desuden afsløret, at atrofi af media, det midterste lag af et arterielt kar, kan optræde som en specifik komplikation i for bindelse med metalafstivninger p.g.a. de kontinuerlige laterale ekspansionskræfter, der udøves efter implantation.

Disse problemer er endnu mere udtalte i forbindelse med anbringelsen af et permanent metallisk fremmedi egerne i det vaskulære træ, der er forbundet med hjertemusklen. Koronararterier er udsat for de mest ekstreme krav til deres ydeevne, hvilket kræver en vedblevende uhindret åbenhed med uforstyrret gennemstrømning i hele patientens levetid. En svigten i dette system vil føre til myocardial infarkt (hjerteanfald) og død. Desuden forstærker torsionsbelastninger og andre belastninger i flere retninger, som optræder i hjertet p.g.a. dets kontinuerlige oscillator! sk/cy kl i ske bevægelse, yderligere de risici, der er forbundet med et permanent, stift metallisk intra-arterielt implantet i det koronare leje.

Det har vist sig, at der lejlighedsvis over en periode på flere uger eller måneder optrådte en gentagen intravaskulær indsnævring efter anbringelse af afstivningen i blodkarret. Dette sker typisk "peri-afstivning", dvs. umiddelbart oven- eller nedenstrøms for afstivningen.

Det har været antydet, at dette kan have forbindelse med den signifikant forskellige eftergivenhed af blodkarret og afstivningen, hvilket af og til betegnes som "compliance mismatch" eller "eftergivenhedsdiskrepans". Bortset fra ændringer i eftergivenhed kan en anden vigtig mekanisme, der fører til luminal indsnævring over og under afstivningen, være ændringer af forskydningskræfterne og væskegennemstrømningen, der optræder hen over de skarpe overgange ved grænsen mellem afstivning og blodkar. Yderligere beviser til støtte herfor fremkom ved undersøgelser af vaskulære transplantater, hvilke undersøgelser afslører en højere forekomst af thrombose og sluttelig luminal lukning, der også er forbundet med en signi fi kant eftergivenhedsdiskrepans.

Hidtil kendte afstivningskonstruktioner, dvs. støttekonstruktioner i form af rør, spiraler eller fjedre af tråd, er i vid udstrækning blevet konstrueret empirisk uden hensyntagen til eller måling af deres radiale stivhed. Nylige undersøgelser, der måler den relative radiale kom-pressionsstivhed af kendte trådafstivninger i sammenligning med arterier under fysiologisk tryk, har vist, at de er meget stivere end selve det biologiske væv. Disse undersøgelser støtter forestillingen om ringe mekanisk biokompatibilitet af for tiden tilgængelige afstivninger.

Konventionel metal afstivning lider af alvorlige begrænsninger, da den er indretningsafhængig og kræver utallige individuelle afstivninger samt en mangfoldighed af deployeringskatetere af varierende længder og størrelser for at tilgodese individuelle anvendelser. Metalafstivninger giver desuden en relativt stiv, ikke-fleksibel strukturel støtte, der ikke kan tilpasses et stort antal endoluminale geometrier, komplekse overflader, luminale bøjninger, kurver eller bifurkationer.

Disse identificerede risici og begrænsninger ved metal afstivninger har i alvorlig grad begrænset deres anvendelighed i koronararterier. Siden 1988 har der eksisteret en delvist selvpålagt begrænsning med hensyn til anvendelse af spiralformede metalafstivninger til behandling af ko-ronararteriesygdomme hos mennesker. I USA er en fjederlignende trådspo-leafstivning netop blevet godkendt, men kun som en indretning til kortvarig anvendelse i nødstilfælde hos patienter med irreparabelt lukkede koronararterier efter mislykket PTCA, mens patienterne er under overførsel til akut bypass-kirurgi. Der er nu blevet fundet et alternativ til anvendelse af afstivninger, som udover koronararterieanvendelser har et bredt anvendelsesområde ved at holde hule organer åbne og i god helbredstilstand.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en løsning på problemet med restenose efter angioplasti uden at medføre de med metalafstivninger forbundne problemer. Mere specielt tilvejebringer opfindelsen en særlig fremgangsmåde til endoluminal belægning og forsegling (PEPS), hvilken fremgangsmåde omfatter påføring af et polymert materiale på den indre overflade af det involverede blodkar. I overensstemmelse med denne fremgangsmåde indføres et polymert materiale, enten i form af en monomers-eller præpolymeropløsning eller som et i det mindste delvist præ-formet polymert produkt, i blodkarrets lumen og anbringes på stedet for den oprindelige stenose. Det polymere produkt omdannes dernæst således, at det følger og opretholder intim kontakt med blodkarrets indre overflade til opnåelse af en belægning og et forseglende overtræk.

PEPS-metoden er imidlertid ikke begrænset til anvendelse i forbindelse med restenose og kan også effekttivt anvendes i et hvilket som helst hult organ til opnåelse af lokal strukturel støtte, en glat overflade, forbedret gennemstrømning og forsegling af læsioner. Desuden kan det polymere belægnings- og forseglingsmateriale inkorporere terapeutisk midler såsom lægemidler, lægemiddel-producerende celler, celleregenera-tionsfaktorer eller endog progenitorcell er af samme type som det pågældende organ eller histologisk forskelligt derfra til accelerering af helingsprocesser. Sådanne materialer med inkorporerede terapeutiske midler kan effektivt anvendes til overtrækning eller tilpropning af kirurgisk eller traumatisk dannede lumen i normalt massive organer og i de naturlige eller ved sygdom dannede lumen af hule eller rørformede organer.

Til disse anvendelser tilvejebringer den foreliggende opfindelse i det mindste delvist præ-formede polymere produkter. Disse produkter kan have en hvilken som helst af mange forskellige fysiske former og størrelser i overensstemmelse med den givne anvendelse. Opfindelsen tilvejebringer også apparater, der er specielt indrettet til anbringelse af det polymere materiale, herunder delvist præ-formede polymere produkter, på den indre overflade af et organ og til den efterfølgende kemiske eller fysiske rekonfiguration af det polymere materiale, således at det antager en efter ønske formet eller specielt tilpasset slutkonfiguration.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 viser en amorf geometri af PEPS-polymerovertrækket før og efter deployering, fig. 2 viser en stjerneformet geometri af PEPS-polymerovertrækket før og efter deployering, fig. 3 viser en lineær fjerlignende polymerstrimmel anbragt på “én" væg før og efter deployering, fig. 4 viser en stor plet af påsprøjtet polymert materiale før og efter deployering, fig. 5 viser en porøs rørformet geometri før og efter deployering, fig. 6 viser en pletgeometri af PEPS-processen før og efter de-' ployering, fig. 7 viser en spiralformet anvendelse af PEPS-processen før og efter deployering, fig. 8 viser en bueformet (radial, bue) pletgeometri af PEPS-poly-meren før og efter deployering, fig. 9 viser en fremgangsmåde til anvendelse af PEPS til behandling af et kunstigt frembragt vævslumen, fig. 10 viser to-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 11 viser overfladekonturer af ekspansionsorganer til anvendelse i katetere ifølge opfindelsen, fig. 12 viser tre-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 13 viser fire-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 14 viser fem-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 15 viser seks-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 16 viser syv-lumen katetere ifølge opfindelsen, fig. 17 viser et distalt okklusionskateter og et polymerforsynings-kateter i et blodkar, fig. 18 viser en polymermanchet i tværsnit før indføring i et blodkar, manchetten efter i nføring i karret og efter ekspansion, fig. 19 er en sammenligning i tværsnit af en polymermanchet i dens oprindelige form og en ekspanderet polymermanchet, fig. 20 viser et indviklet diskontinuert polymert materiale arrangeret på et kateter med et tilbagetrækkeligt hylster, og fig 21 viser variationer af aperturer til forsyning af et vævslumen med polymer.

Generelt omfatter PEPS indføring af et polymert materiale på et udvalgt sted i et lumen i væv, dvs. et organ, en organkomponent eller en hul komponent af en organisme, og efterfølgende rekonfiguration af det polymere materiale til dannelse af en forsegling i intim og konform kontakt med eller til belægning af den indre overflade. Som anvendt i det foreliggende betyder udtrykket "forsegling" et overtræk med tilstrækkelig lav porøsitet til at overtrækket har en barrierefunktion. Udtrykket "belægning" betegner overtræk, der er porøse eller perforerede. Ved en passende udvælgelse af det polymere materiale, som skal anvendes, og af overtrækkets eller belægningens konfiguration tilvejebringer PEPS en enestående proces med speciel tilpasningsevne, der kan anvendes alt efter hvad der er påkrævet i en given biologisk eller klinisk situation.

De grundlæggende krav til det polymere materiale, der skal anvendes i PEPS-processen, er biokompatibilitet og evnen til at blive omdannet kemisk eller fysisk under betingelser, der kan opnås in vivo. Sådanne rekonfigurationsbetingelser kan omfatte opvarmning, afkøling, mekanisk deformation, fx. strækning, eller kemiske reaktioner såsom polymerisation eller tværbinding.

Egnede polymere materiale til anvendelse ifølge opfindelsen omfatter polymerer og copolymerer af carboxylsyrer såsom glycol syre og mælkesyre, polyurethaner, polyestere såsom poly(ethylenterephthalat), polyamider såsom nylon, polyacrylonitriler, polyphosphaziner, polylactoner ssåsom polycaprolacton, og polyanhydrider såsom poly(bis(p-carboxypheno-xy)propananhydrid) og andre polymerer eller copolymerer såsom polyethy-len, polyvinylchlorid og ethylenvinylacetat.

Der kan også anvendes andre bioabsorberbare polymerer, enten enkeltvis eller i kombination, eller sådanne polymerer som homopolymerer og copolymerer af delta-valerolacton og p-dioxanon samt deres copolyme-rer med caprolacton. Sådanne polymerer kan desuden tværbindes med bi s-caprolacton.

PEPS anvender fortrinsvis bionedbrydelige polymerer med specifikke nedbrydningskarakteristika til opnåelse af en tilstrækkelig levetid for den pågældende anvendelse. Som anført ovenfor er en levetid på 6 måneder sandsynligvis tilstrækkelig til anvendelse ved forebyggelse af restenose. Kortere eller længere perioder kan være passende for andre terapeutiske anvendelser.

Polycaprolacton, der beskrives af Schindler i US patentskrift nr. 4.702.917, hvilket inkorporeres i det foreliggende ved henvisning, er en meget velegnet bioabsorberbar polymer til anvendelse i PEPS-processen, navnlig til forebyggelse af restenose. Polycaprolacton besidder tilstrækkelig mekanisk styrke, idet den for det meste er krystallinsk selv under nedkølingsbetingelser. Til trods for sin strukturelle stabilitet er polycaprolacton meget mindre stiv end de metaller, der anvendes til traditionel afstivning. Dette formindsker risikoen for akutte beskadigelser af karvæggen med skarpe eller ru kanter. Når polycaprolacton først er blevet deployeret vil dens krystallinske struktur desuden opretholde en konstant ydre diameter. Dette eliminerer de risici, der ofte er forbundet med kendte spiral- eller fjedermetal afstivninger, som efter ekspansion in vivo har en tendens til yderligere at ekspandere, og derved udøve et tiltagende tryk på karvæggen.

Bioabsorptionshastigheden for polycaprolacton er ideel til denne anvendelse. Nedbrydningsprocessen af denne polymer er blevet godt karakteriseret, idet det primære nedbrydningsprodukt er ikke-partikel formet, ikke-toxisk 6-hydroxyhexansyre med en lav surhedsgrad. Bionedbrydnings-tiden for polycaprolacton kan indstilles ved tilsætning af forskellige copolymerer.

Polycaprolacton er en foretrukket polymer til anvendelse i PEPS-processen, da den har opnået favorabel klinisk accept og nået langt på sin vej til at blive godkendt af FDA. Polycaprolacton har et krystallinsk smeltepunkt på 60°C og kan deployeres in vivo ved hjælp af utallige teknikker, der letter forbigående opvarmning og varierende grader af mekanisk deformation eller anvendelse i henhold til de krav, der stilles i de individuelle situationer. Dette adskiller den markant fra andre bioabsorberbare polymerer såsom polyglycolid og polylactid, der smelter ved meget højere temperaturer på 180°C og lægger større tekniske be- grænsninger på forsyningssystemet med henblik på formning af polymeren uden skadelig udsættelse af vævet for for høje temperaturer eller stærke mekaniske kræfter.

Anvendelse af polyanhydrider som lægemiddel bærermatrixer er blevet beskrevet af Leong et al., J. Biomed. Mat. Res. 19, 941-955 (1985). Disse materialer har hyppigt temmelig lave glasovergangstemperaturer, i nogle tilfælde i nærheden af den normale legemstemperatur, hvilket gør dem mekanisk deformerbare ved blot et minimum af lokal opvarmning. Desuden tilbyder de erosionstider varierende fra flere måneder til flere år i afhængighed af den specielle polymer, der vælges.

De polymere materialer kan anvendes i ønskede udformninger med varierende tykkelse, længde og tredimensional geometri (fx. pletformet, stjerneformet, lineær, cylindrisk, bueformet, spiralformet) til opnåelse af varierende slutgeometrier som vist i figurerne 1-8. Desuden kan PEPS anvendes til påføring af polymer på den indre overflade af hule, huleformede eller rørformede biologiske strukturer (enten naturlige eller kunstigt frembragte) enten i enkelte eller multiple polymerlagskonfigurationer. Hvor det er hensigtsmæssigt kan PEPS også anvendes til fuldstændig okklusion af et vævslumen.

Det polymere materiale, der anvendes ved PEPS, kan kombineres med forskellige terapeutiske midler til afgivelse in situ. Eksempler på anvendelser i koronararterier er anti-thrombotiske midler, fx. prostacyclin og salicylater, thrombolytiske midler, fx. streptokinase, urokinase, vævspi asmi nogenaktivator (TPA) og anisoyleret plasminogen-streptoki-naseaktivatorkompleks (APSAC), vasodilatoriske midler, dvs. nitrater, calciumbaneblokerende lægemidler, antiproliferative midler, dvs. colchi-cin og alkyleringsmidler, interkalationsmidler, vækstmodulerende faktorer såsom interleukiner, transformationsvækstfaktor β og congenerer af bl odpiadeafledt vækstfaktor, mod vækstfaktorer rettede monoklonale antistoffer, antiinflammatoriske midler, både steriodale og ikke-steriodale, og andre midler, der kan modulere kartonus, funktion, ateriosclerose, og helingsreaktionen på blodkar- eller organlæsioner efter indgreb. Ved anvendelse af multiple polymerlag kan forskellige farmakologiske midler anvendes i forskellige polymerlag. Desuden kan PEPS anvendes til opnåelse af en forsyning med farmaceutiske midler fokalt i karvæggen, dvs. i media.

Det polymere materiale ifølge opfindelsen kan også inkorporere levende celler, hvilket kan tjene flere formål. For eksempel kan cellerne være udvalgt således, eller faktisk konstrueret under anvendelse af principper fra DNA-rekombinantteknologien, at de fremstiller specifikke midler såsom vækstfaktorer. På denne måde kan der tilvejebringes en kontinuert regenererende forsyning med et terapeutisk middel uden bekymringer med hensyn til stabilitet, overdosering i begyndelsen o.l.

Celler, som er inkorporeret i det polymere materiale, kan også være progenitorcell er svarende til vævstypen i det behandlede lumen eller andre celler, der giver terapeutiske fordele. For eksempel kan leverceller implanteres i det polymere materiale i et lumen, der er skabt i en patients lever for at lette regenerering og lukning af dette lumen. Dette kan være en hensigtsmæssig terapi i tilfælde af, at arvæv eller et andet sygdomsangrebet væv, fx. ved cirrhose, fibrose, cystisk sygdom eller malign sygdom, eller et ikke-funktionelt vævssegment er blevet dannet i leveren eller et andet organ og skal fjernes. Fremgangsmåden til udførelse af en sådan behandling, der skematisk er vist i f i g. 9, omfatter for det første indsætning af et kateter 91 i et lumen 92 i et sygdomsramt organsegment 93. Lumenet 92 kan være et naturligt blodkar, eller det kan være et kunstigt frembragt lumen, fx. en med en laser frembragt hulhed. Kateteret 91 anvendes til indføring af en polymerprop 94 i lumenet 92. Derefter fjernes kateteret, der efterlader proppen 94 på sin plads for at fungere som fokus for ny vækst stammende fra celler, som blev implanteret sammen med polymerproppen 94. Hvis der ønskes en mere rørformet struktur kan proppen 94 omformes på passende måde.

Eventuelle additiver til det polymere materiale såsom barium-, i od-eller tantalsalte for røntgenstråleradioopacitet tillader visualisering og overvågning af overtrækningen.

PEPS-teknikken omfatter fortrinsvis perkutan applikation af et polymert materiale, fortrinsvis en bionedbrydelig polymer såsom polycapro-1 acton, enten alene eller blandet med andre bionedbrydelige polymere materialer, der eventuelt kan indeholde forskellige farmaceutiske midler til kontrolleret, vedvarende afgivelse af det farmaceutiske stof, eller til selektiv adsorption og opfangning af en opløselig faktor. Det polymere materiale anbringes typisk på indersiden af en organoverflade under anvendelse af kombinerede termiske og mekaniske midler til manipulation af det polymere materiale. Selvom PEPS kan anvendes under kirurgi, vil den i almindelighed blive anvendt uden at der er behov for en kirurgisk procedure, under anvendelse af en eller anden form for kateter, fx. hidtil ukendte modifikationer af den ovenfor for (PTCA) beskrevne kendte kateterteknologi. PEPS udføres fortrinsvis under anvendelse af et enkelt kateter med flere balloner og lumener. Kateteret bør have et relativt lille tværsnitsareal. Typisk kan et langt, tyndt, rørformet kateter, der manipuleres ved hjælp af fluoroskopi, trænge dybt ind i organers eller vaskulære områders indre.

Polymeren kan deployeres i blodkarrets eller organets indre fra kateterets overflade eller spids. Alternativt kan polymeren anbringes på en ballon såsom ballonen af et standard angioplastiballonkateter. Desuden kan polymeren påføres ved sprøjtning, ekstrudering eller anden intern påføring af polymeren via en lang, fleksibel, rørformet indretning med så mange lumener som en given anvendelse kræver.

Den enkleste PEPS-overtrækning er en kontinuert overtrækning over en bestemt del af et vævslumen. En sådan overtrækning kan påføres med et simpelt to-lumenkateter, fx. som vist i fig. 10. Idet der først henvises til f1 g. 10a dannes et egnet kateter ud fra et rørformet legeme 100 med en proksimal ende 101 og en distal ende 102. Det rørformede legemes 100 indre er opdelt i to ledninger 103 og 104, der strækker sig fra den proksimale ende 101 til åbninger 105 og 106 i det rørformede legeme (figur 10b og 10c). Ledningerne 103 og 104 forbinder således åbningerne 105 og 106 med det rørformede legemes 100 proksimale ende, således at væske kan strømme derimellem. Ledningernes 103 og 104 proksimale ender er fortrinsvis forsynet med forbindelsesstykker 108, der tillader en forbindelse med væskeforsyning. Trykforbindelsesstykker såsom Luer®-låse er egnede.

På et eller flere steder kan kateteret også omfatte markører 109, som skal lette lokalisering af kateteretet. Disse markører kan fx. være fluoroskopi ske radioopake bånd, der er fastgjort til det rørformede legeme 100 ved varmeforsegling.

Det i figurerne 10b og 10c viste kateter har et ekspansionsorgan i form af en oppustelig ballon 107 anbragt over den distale åbning 105. Under anvendelse anbringes mindst et delvist præ-formet polymerlag eller partielt lag over ballonen 107, og kateteret indføres i en passende stilling i vævslumenet. Væskegennemstrømning gennem ledning 103 vil få ballonen 107 til at blive oppustet, strække og deformere polymerlaget indtil det kommer i kontakt med vævsi urnenets vægge. Den anden åbning 105 og ledningen 103 anvendes til at kontrollere rekonfigurationen af polymermanchetten, fx. ved at tilføre en strøm af opvarmet væske til at blødgøre manchetten og gøre den lettere at strække eller stimulere poly- merisation af en delvist polymen seret manchet.

Der kan foretages variationer af disse basale to-lumen katetere, fx. som vist i figurerne lOd og lOe. For eksempel er der i fig. lOd fastgjort en formbar tråd til spidsen af kateteret for at lette indføringen og en traumatisk og styret passage gennem organismen, dvs. for at fungere som styretråd. I fig. lOe er ekspansionsorganet inkorporeret som en del af det rørformede legeme som et kontinuert element, fortrinsvis et enhedselement. I dette tilfælde ekspanderes kateterets distale spids 107a som en reaktion på væskestrømning i ledning 103. Ledning 104 kan dannes ved fastgørelse af et stykke af samme eller et andet materiale i rørform i eller på det ekstruderede kateterlegeme. Denne konstruktionstype kan også anvendes i de nedenfor beskrevne, mere komplicerede multi -lumen katetere.

Det polymere materiale kan være i form af en manchet, der er konstrueret således, at den let kan indføres i vævsi urnenet sammen med kateteret og dernæst deployeres på 1 urnenets væg til dannelse af overtrækket. Denne deployering kan tilvejebringes ved oppustning af en ballon såsom ballon 107 under anvendelse af en væskestrøm gennem ledning 103. En oppustning af ballonen 107 strækker polymermanchetten og får den til at presse mod vævsi urnenets væg og antage en form, der svarer til 1 urnenets væg. Denne form fikseres derefter, og kateteret fjernes efterladende en polymerbelægning eller -forsegling på lumenets væg.

Fiksering af det polymere materiale i en bestemt form kan tilvejebringes på flere måder, afhængigt af karakteren af det oprindelige polymere materiale. For eksempel kan et delvist polymeriseret materiale ekspanderes under anvendeles af ballonen, hvorefter betingelserne justeres således, at polymerisation kan fuldendes, fx. ved forøgelse af den lokale temperatur eller tilvejebringelse af UV-stråling gennem et optisk fiber. Der kan også anvendes en temperaturforøgelse til blødgøring af en fuldt polymeriseret manchet til opnåelse af ekspansion og let rekonfiguration og lokal formning, hvorefter manchetten vil "fryse" i den ekspanderede stilling, når varmekilden fjernes. Hvis polymermanchetten er af et plastmateriale, der deformeres permanent ved strækning (fx. polyethy-len, polyethylenterephthalat, nylon eller polyvinylchlord), kræves der naturligvis ingen speciel fikseringsprocedure.

Som vist i fig. 10b kan lokal opvarmning tilvejebringes med en strøm af opvarmet væske direkte 1 vævslumenet. Varmekontrol kan imidlertid også tilvejebringes ved anvendelse af en væskestrøm gennem eller i ekspansionsorganet eller ved anvendelse af en "lækkende", delvist perforeret ballon, således at temperaturkontrol væske løber gennem ekspansionsorganet, eller ved anvendelse af elektrisk modstandsopvarmning under anvendelse af en tråd, der løber langs kateteri egernet i kontakt med modstandsvarmeelementer. Denne type varmeelement kan benytte sig af DC- eller radiofrekvens- (RF) strøm eller ekstern RF eller mikrobølgestråling. Andre metoder til opnåelse af temperaturkontrol kan også anvendes, herunder laseropvarmning under anvendelse af en intern optisk fiber (som dne er eller med linse) eller termonukleare elementer.

Udover den i fig. 10 viste glatte form kan den til konfiguration af polymeren anvendte ballon have andre overfladeformer til dannelse af overtrækkene og tilvejebringelse af specifikke polymerdeployeringsmøn-stre. For eksempel kan ballonen have kugleform og være beregnet til de-ployering fra spidsen af en kateterindretning (fig. 11a). En sådan anordning vil være foretrukket, når belægningsoperationen bliver udført i en hulhed i modsætning til et rørformet organ. Ballonen kan også have fortykkelser ved enderne (fig. 11b) eller være i det væsentlige spiralformet (fig. 11c) til opnåelse af en variation i overtrækstykkelsen langs det belagte eller forseglede areal. En sådan konfiguration kan vise sig at være fordelagtig i det tilfælde, hvor der ønskes yderligere strukturel støtte, og til opnåelse af en skrå kant for at formindske strømningsforstyrrelse. Variationer af overtrækstykkelsen, der resulterer i ribber i vævsi urnenets længderetning, kan opnås ved anvendelse af en stjerneformet ballon (fig. Ild). Denne type polymerovertræk vil være nyttig 1 det tilfælde, hvor der ønskes yderligere strukturel støtte i kombination med mere kontinuerlige strømningsegenskaber. Desuden kan ballonens form i nogle tilfælde lette indføringen.

Variationer af den endelige konfiguration af PEPS-overtrækket kan også opnås ved anvendelse af mere komplekse deployerlnger af polymeren på ekspansionsorganet. For eksempel kan polymeren være i form af en perforeret rørformet manchet, en spiralformet manchet eller i form af et diskontinuert organ af forskellige former. Manchetterne kan fastgøres direkte til ekspansionsorganet, fx. med et klæbemiddel eller ved sugning gennem perforeringer o.l., eller til et betræk såsom et opløseligt gazelignende eller papirhylster (dvs. spundet saccharid), eller holdes på plads af et tilbagetrækkeligt porøst hylster, der vil blive fjernet sammen med kateteret efter anvendelse.

For eksempel viser fig. 20a en anordning af polymerpletter. Disse pletter er indviklet i et opløseligt netsubstrat (fig. 20b), der igen er viklet omkring ekspansionsorganet 107 af et kateter ifølge opfindelsen (fig. 20c). Et eksempel på et to-lumen kateter er vist i fig. 20d (nummereret som i fig. 10b), hvor et tilbagetrækkeligt indføringshylster 205 omgiver polymerpletterne 206 med henblik på indføring. Når kateteret når anvendelsesstedet tilbagetrækkes hylsteret 205 (fig. 20e), og ballonen 107 ekspanderes.

Det vil kunne forstås, at det i fig. 10 afbildede kateter repræsenterer en meget enkel udformning af en PEPS-kateterkonstruktion, og at kateterlegemet kan omfatte yderligere lumener til tilvejebringelse af ledninger til oppustning af positioneringsballoner, optiske fibre, yderligere polymerformningsballoner og temperaturkontrolmidler, og til indføring af styre- eller ledetråde eller andre diagnostiske indretninger, fx. ultralydkatetere, eller terapeutiske indretninger såsom atherectomi-katetere eller andre læsionsmodificerende indretninger. For eksempel kan der anvendes tre-lumen katetere (fig. 12), fire-lumen katetere (fig.

13), fem-lumen katetere (fig. 14), seks-lumen katetere (fig. 15) og syv-lumen katetere (fig. 16). Der kan også tilvejebringes et tilbagetrække-ligt hylster, der dækker over polymeren under indføringen til forebyggelse af for tidlig adskillelse af polymeren fra kateteret. Desuden kan katetere have teleskopsektioner, således at afstanden mellem de okkluderende balloner kan varieres.

Hvis man fx. betragter seks-lumen kateterne i fig. 15b, ser man to positioneringsballoner 150 og 151, der begge er forbundet med ledning 152. Positioneringsballonerne 150 og 151 tjener til fiksering af det rørformede legemes 100 position i et vævslumen og til isolering af den del af vævslumenet mellem ballonerne, hvor PEPS-overtrækning vil finde sted. Ekspansionsorgan 153 er forsynet med cirkulerende strømning via ledningerne 154 og 155. Denne strømning kan anvendes til opnåelse af en temperaturkontrol af den isolerede del af vævslumenet og kan desuden tjene til konfiguration af det polymerovertræk, der dannes ved ekspandering af en polymermanchet og andre deployerede former anbragt over ekspansionsorganet 153. I det i fig. 15b viste kateter tilføres der fordelagtigt en temperaturkontrol opløsning eller en terapeutisk opløsning gennem ledning 156, idet ledning 157 fungerer som en drænledning (eller omvendt) for at tillade strømning af væske gennem den isolerede del af vævslumenet ("superfusion"). En sådan drænledning er imidlertid ikke påkrævet, og et simpelt Infusionskateter kan erstatte én af ledningerne 156 eller 157 som i fem-lumen konstruktionen i fig. 14. Den sjette ledning 158 er også frivillig, men kan med fordel anvendes til ledetråde, indføring af diagnostiske eller terapeutiske indretninger eller distal væskeperfusion. Hvis ledning 158 har en åbning proximalt til ballon 151, kan den anvendes som en by-pass ledning til passiv perfusion under ok-kluderlng.

En inkorporering af positioneringsballoner i kateteret til okklu-s1on af en del af vævslumenet gør det muligt at anvende opløsninger af monomerer eller præpolymerer og danne overtrækket in si tu. Hvis man fx. betragter fire-lumen kateteret i fig. 13b, ser man, at der skabes en isoleringszone ved at oppuste ballonerne 131 og 132 således, at de presser mod vævslumenet. Selvom ekspansionsorganet 133 kan anvendes til de-formering af en polymermanchet eller andre deployeringsformer, kan det også anvendes til at definere lumenområdets størrelse og omgivelsesbetingelser (fx. temperatur).

Påføring af det polymere materiale kan tilvejebringes ved ekstrude-ring af en opløsning af monomerer eller præpolymerer gennem åbningen 134 til overtrækning eller fyldning af vævslumenet. Dannelsen af et polymerovertræk kan kontrolleres ved indføring af tværbindingsmidler eller polymerisationskatalysatorer sammen med monomer- eller præpolymeropløsningen og efterfølgende ændring af betingelserne, således at polymerisation indtræffer. Således kan en strøm af opvarmet væske i ekspansionsorganet 133 forøge den lokale temperatur til et niveau, der er tilstrækkeligt til at inducere eller accelerere polymerisation. Alternativt kan monomer/præpolymeropløsningen indføres i kold tilstand, idet stofskiftetemperatur er tilstrækkelig til at inducere polymerisation. Det andet lumen 135 fungerer som en drænledning ved superfusionspåføringer.

Det polymere materiale kan Indføres i vævslumenet gennem en simpel åbning i rørets side som vist 1 fig. 21a, eller gennem en forhøjet åbning (fig. 21b). En formet dyse, der kan trækkes ud fra overfladen af det rørformede legeme (fig. 21a), kan også anvendes. Materialet kan ekstruderes derigennem, eller det kan udsættes for strømningsrestriktion til opnåelse af sprøjtepåføring. Denne strømningsrestriktion kan være justerbar til kontrol af sprøjtepåføringen. Desuden kan der anvendes lokal accelerering ved dysens spids, fx. via et piezoelektrisk element til opnåelse af sprøjtepåføring.

Kateterlegemerne til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan være fremstillet af et hvilket som helst kendt materiale, her- under metaller, fx. stål, og termoplasti ske polymerer. Okklusionsballo-ner kan være fremstillet af eftergive!ige materialer såsom latex eller silicone, eller ikke-eftergivelige materialer såsom polyethylentere-phthalat (PET). Ekspansionsorganet er fortrinsvis fremstillet af ikke-eftergivelige materialer såsom PET, PVC, polyethylen eller nylon. Ekspansionsorganet kan eventuelt være overtrukket med materialer såsom si-liconer, polytetrafluorethylen (PTFE), hydrofile materialer såsom hydre-rede hydrogel er og andre smørende materialer for at lette adskillelse fra polymerovertrækket.

Udover til arterier, dvs. koronar-, femeroil i ak-, carotid- og ver-tebro-basilararterier, kan PEPS-processen benyttes til andre anvendelser såsom til belægning af det indre af vener, urinledere, urinrør, bronki-er, galde- og pankreaskanalsystemer, tarme, øjet og sæd- og ægledere. Forsegling og belægning ved hjælp af PEPS-processen kan også benyttes til andre direkte kliniske anvendelser, selv på koronart niveau. Disse anvendelser omfatter, men er ikke begrænset til, behandling af abrupt genlukning af blodkar efter PCTA, "lapning" af større kardissektioner, forsegling af "lapper" i karvæggen", dvs. som følge af kateterlæsioner eller spontant optrædende, forsegling af aneurysmiske koronarudvidelser i forbindelse med forskellige arteritidier. Desuden tilvejebringer PEPS intra-operative anvendelser såsom forsegling af kar-anostomoser under koronararterie-bypasstransplantation og tilvejebringelse af en bandageret, glat polymeroverflade efter endarterektomi.

PEPS-processens enestående funktion med hensyn til tilførsel af farmaceutiske præparater kan let kombineres med "tilpasningsvenlige" deployeringsgeometriegenskaber med henblik på en tilpasning til indersiden af et utal af komplekse organ- og karoverflader. Frem for alt kan denne specielt tilpassede geometri opbygges af strukturmæssigt stabile, men alligevel bionedbrydelige polymerer. Muligheden for at skræddersy den ydre form af den deployerede polymer ved at lade den smeltede polymer strømme ind i ujævne mellemrum i overfladen samtidig med, at der bibeholdes en glat indre overflade med gode strømningsegenskaber, vil lette en bedre strukturel støtte til forskellige anvendelser, herunder excentriske koronariæsi oner, der p.g.a. deres geometri er vanskelige at spænde over med konventionelle metalafstivninger.

Som anført ovenfor kan det ved PEPS anvendte polymersubstrat fx. fremstilles ud fra ekstruderede rør af polycaprolacton og/eller copoly-merer. Den oprindelige prædeployeringskonstruktion og størrelsen af po- 1ymermanchetten vil blive bestemt af den specifikke anvendelse i afhængighed af, hvilke endelige deployerede fysiske, fysiologiske og farmakologiske egenskaber, der ønskes.

Til anvendelse i forbindelse med koronararterier vil prædeploye-ringsrør med en længde fra ca. 10 til 20 mm og en diameter fra ca. 1 til 2 mm kunne benyttes. Den oprindelige vægtykkelse af det resulterende in vivo polymerlag kan varieres i afhængighed af, hvilken speciel anvendelse der er tale om. Generelt kræver overtrækningsprocedurer polymerlag på ca. 0,005 til 0,50 mm, mens lag, der er konstrueret til at give strukturel støtte, kan variere fra 0,05 til 5,0 mm.

I afhængighed af anvendelsesområdet kan polymerrørvæggene før indføring behandles ved ætsning, enten med laser eller ad kemisk vej, prægning eller perforering. Desuden kan formen af en eventuel mi kro- (10 nm til 1 im) eller makro- (>1 μπι til ca. 15 /un) perforering yderligere modificeres geometrisk til opnåelse af forskellige overfladearealer på hhv. den indre og den ydre forseglingsoverflade. Overfladerne af den prædeployerede polymer kan yderligere modificeres med midler, der påføres ved binding, overtrækning eller på anden måde, dvs. cyanoacrylater, biologiske adhæsiver, der fx. stammer fra svampesporer, havmuslinger eller autologe fibrinogene adhæsiver, der stammer fra blod.

Til PEPS-anvendelser, der omfatter koronararterierne, bør polymerrørene (hvis de oprindeligt er af rørformet konfiguration) fortrinsvis have perforeringer eller porer med en størrelse, der bestemmes af den specielle anvendelse. Dette vil sikre en symmetrisk ekspansion af det omsluttende polymerforseglingsmiddel. Ved at anvende en fragmenteret rørformet polymeroverflade med tilsvarende ekspansioner langs forudbestemte perforationer (dvs. slidsene), opnås en betydelig mekanisk stabilitet. Desuden formindskes mængden af fremmed materiale, der anbringes i blodkarret.

I afhængighed af kombinationen af polymer og farmaceutisk middel samt og konfiguration kan PEPS anvendes til overtrækning eller bandagering af organets indre overflade med en tynd, adhæsiv, adskillende polymerfilm eller et lag på ca. 0,005 til 0,50 mm. Således vil bionedbrydelige polymerer, der anbringes på den indre overflade af et organ eller et blodkar, fungere som en vedhæftende film-"bandage". Denne forbedrede overflade, med ønskelige rheologiske og vedhæftningsmæssige egenskaber, fremmer forbedret væske- eller gastransport i og gennem blodkarrets eller den hule organstrukturs legeme eller lumen og bevirker en genetable ring af beskadigede naturlige over- og grænseflader.

Polymerens endelige in vivo deployerede geometri bestemmer den endelige funktion af polymerovertrækket. De tyndere påføringer lader polymerfilmen fungere som et overtræk, et forseglingsmiddel og/eller en adskillelsesbarriere, en bandage og et lægemiddeldepot. Komplekse indre anvendelser af tykkere polymerlag såsom anvendelser i kar eller lumener kan faktisk tilvejebringe en forøget strukturel støtte og i afhængighed af den mængde polymer, der anvendes i laget, reelt spille en mekanisk rolle ved opretholdelsen af blodkarrets eller organets styrke.

For eksempel udviser læsioner, der hovedsagelig omfatter fibromu-skulære komponenter, en høj grad af visko-elastisk tilbageslag. Disse læsioner kræver anvendelse af PEPS-processen til påføring af et intralu-minalt overtræk med større tykkelse og udstrækning til opnåelse af større strukturel stabilitet, der holder stand mod karrets radiale kompressionskræfter. På denne måde tilvejebringer PEPS-processen strukturel stabilitet og kan generelt anvendes til opretholdelse af den intralumi-nale geometri i alle rørformede biologiske organer eller understrukturer. Den kan på denne måde anvendes efter terapeutisk genetablering af en normal arkitektur i forbindelse med enten ballonudvidelse (PTCA), atherektomi, "lesion spark", termisk eller anden mekanisk erosion, "G-lazing", svejsning eller laserrekanali sation.

Et vigtigt træk ved PEPS-teknikken er muligheden for at tilpasse polymerpåføringen specielt til den indre overflade af et kar eller et organ, alt efter den pågældende anvendelse. Dette giver mulighed for' forskellige polymergeometrier og forskellige former. Disse multi-geome-triske, multi-formede polymerstrukturer kan tilpasses således, at de svarer til bestemte funktioner (figurerne 1-8).

Under særlig henvisning til figurerne 1-8 kan PEPS-processen udøves således, at den fokale anbringelse af polymer i blodkarret eller organet resulterer enten i en amorf geometri, fig. 1, en stjerneformet geometri, fig. 2, eller en pletformet geometri, fig. 6. Yderligere geometrier kan omfatte en lineær, fjeragtig polymerstrimmel anbragt i et specielt område på karvæggen som vist i fig. 3. Fig. 4 viser en stor polymerplet, der kan påsprøjtes under anvendelse af forskellige kendte teknikker. En anden form for PEPS-påføring, der kan anvendes i visse tilfælde, fx. når karret skal tilføres strukturel stabilitet, er den i fig. 5 viste porøse rørform. Andre typer af PEPS-påføring, der giver karret strukturel-stabilitet, er den i fig. 7 viste spiralformede påføring eller den i fig. 8 viste bueformede (radial, bue) plet.

Omvendt kan PEPS-processen i tilfælde, hvor de alvorligt blotlagte læsioner har uregelmæssige overflader med færre fibromuskulære komponenter, anvendes til tilvejebringelse af kun en tynd polymerfilm, der skal fungere som bandage.

PEPS-processen adskiller sig signifikant fra afstivninger og afstivningsprocesser og strækker sig begrebsmæssigt langt videre med hensyn til opnåelse af blodkaråbning. Afstivninger blev konstrueret med den tilgrundliggende primære funktion at tilvejebringe en relativt stiv strukturel støtte for at modstå genlukning af blodkar efter PTCA p.g.a. karrets fjeder!ignende egenskaber. Det har i tiltagende grad vist sig, at cellulære og biokemiske mekanismer i modsætning til fysiske "fjederlignende" spiraler er af meget større betydning med henblik på at hindre blodkar i at lukke sig igen, og PEPS er rettet mod disse mekanismer.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1

Opfindelsen kan let forstås gennem en beskrivelse af et forsøg, der blev udført in vitro under anvendelse af et kunstigt blodkar fremstillet af transparente plastrør under anvendelse af et deployeringskateter af varmballontype, se fig. 17.

Ballonforsyningskateteret 170 anbringes først i blodkarret 171 ved okklusionsområdet. Før indføring anbringes en polycaprolactonpolymerman-chet 172, der indeholder additiver, fx. til lettelse af røntgenstråle-radioopacitet, forsyning med lægemidler eller promovering af overfladeadhæsion, i lavprofiltilstand omkring en ballon ved forsyningskateterets 170 distale ende. Forsyningskateteret med polycaprolactonrøret indføres dernæst med ballonenden først i blodkarret 171 og manipuleres i position, dvs. det område af blodkarret, som skal behandles.

Et separat okklusionskateter 173 anvendes til restriktion af "blod"-gennemstrømning gennem karret. Okklusionskateterets 173 distale ende oppustes til frembringelse af en stagnerende "blod"-søjle i karret omkring ballonforsyningskateteret og polycaprolactonrøret. En saltvandsopløsning ved ca. 60-80°C injiceres gennem et lumen i okklusionskatete-ret 173 eller forsyningskateteret 170, hvis der anvendes et kateter ifølge opfindelsen, i området omkring forsyningskateteret, ballonen og polycaprolactonrøret. Når polycaprolctonrøret bliver bøjeligt, oppustes forsyningskateterets ballon for at skubbe polycaprolactonmanchetten ud mod den indre væg, hvorved den forsegl er og/eller belægger blodkarret lokalt.

Polycaprolactonen ekspanderer og/eller flyder ud og tilpasser sig efter blodkarrets indre overflade, idet den flyder ind i og udfylder uregelmæssigheder i overfladen, hvilket resulterer i en "skræddersyet" pasform. PEPS-polymerens deployerede indre overflade er desuden glat, hvilket resulterer i en forøget tværsnitsdiameter af karret (lumenet) og en rheologisk fordelagtig overflade med forbedret blodgennemstrømning. Efter fjernelse af den opvarmede saltvandsopløsning rekrystalli seres polymeren til opnåelse af en belagt overflade på karvæggens indre.

Dernæst lukkes luften ud af deployeringskateterets ballon, idet po-lycaprolactonlaget efterlades på plads. Luften lukkes ud af okklusions-kateterets ballondel, blodgennemstrømningen får lov til at vende tilbage til normal, og deployeringskateteret fjernes, og det rekrystalli serede polycaprolactonlag efterlades på plads i blodkarret.

I tidens løb vil polycaprolactonforseglingen blives dækket med et proteinholdigt, biologisk, tyndt filmovertræk. I afhængighed af den nøjagtige kemiske sammensætning af forseglingen vil polymeren så nedbrydes biologisk med en forudbestemt hastighed og "opløses" i blodstrømmen eller blive absorberet i karvæggen. Hvis farmakologiske midler er indlejret eller absorberet i polycaprolactonen, vil de, mens de er i intim kontakt med karvæggen, have en "nedenstrøms" virkning, hvis de afgives langsomt i blodstrømmen, eller de kan have en lokal virkning på blodkarrets væg, hvilket letter heling af angioplastistedet, kontrollerer eller reducerer for stor proliferation af mediale glatte muskelceller, fremmer effektiv endothalialyation af læsioner og reducerer læsionsthrombogeni-citet.

Eksempel 2

Polycaprolacton i en indledende makroporøs rørformet konfiguration anbragtes i lavprofil form i bovine koronararterier og canine carotidar-terier. Under deployeringsprocessen overstraktes blodkarrene med vilje og forsegledes gennem termisk og mekanisk deformation af polymeren. Fig. 18 viser et tværsnit af polymerrøret 180 før indføring i den bovine arterie, efter inføring i arterien 181, og efter ekspansion 182. Det oprindelige polymerrør 180 har en mindre diameter end arterien 181. Efter deployering kan det ses, at den tynde polymerfilm 182 overtrækker den indre overflade af det forseglede blodkar, mens blodkarret forbliver op rejst- Blodkarret forblev udvidet til ca. 1,5 gange sin oprindelige diameter p.g.a. polymerens evne til at holde det fikseret. Fig. 19 viser et tværsnit af polymeren før indføring 190, og i fjernet tilstand efter indføring og rekonfiguration 191 i en canin arterie. Denne figur viser tydeligt polymervæggens strækning og dens formindskede tykkelse.

Alle polymerforseglede kar holdtes i udvidet tilstand af et tyndt lag af makroporøs polymer, der tilvejebragte en ny barriereoverflade mellem blodkarrets lumen og karvæggens bestanddele. Den ikke forseglede del af karrene forblev ikke udvidet.

Disse eksempler viser, at PEPS-processen om ønsket kan tilvejebringe polymeranvendelser med en relativt høj dækningsgrad af overfladearealet og en effektiv polymerbarrierebeskyttelse. Som sådan kan poly-merbarrierebeskyttelsen om ønsket give en tilstrækkelig strukturel stabilitet til at opretholde en udvalgt kardiameter. Den endelige for karret valgte diameter, ved hvilken et kar bliver forseglet, bestemmes af de specielle fysiologiske variable og terapeutiske mål, som PEPS-bruge-ren bliver konfronteret med.

Geometrien af påføringsstederne før og efter PEPS kan let varieres. PEPS kan anvendes til kun at overtrække en eksisterende kar- eller organgeometri. Alternativt kan PEPS-processen anvendes til at give strukturel stabilitet til et kar eller et organ, hvis geometri blev ændret før anvendelse af PEPS. Desuden kan selve PEPS-processen ændre karrets eller organets geometri ved at forme geometrien. Under henvisning til fig. 18 blev sidstnævnte proces anvendt til ekspandering af blodkarret 181.

En specifik og vigtig egenskab ved PEPS-teknikken og de anvendte polymerer er den betydeligt lavere grad af eftergivenhedsdiskrepans eller ligheder med hensyn til stivhed (det modsatte af eftergivenhed) mellem karret og polymerforseglingen i sammenligning med metal afstivninger. Den ovenfor beskrevne karbeskadigelse p.g.a. eftergivenhedsdiskrepans kan elimineres af PEPS-processen ved anvendelse af forskellige tilgængelige polymerer. Desuden modificerer eftergivenhedsdiskrepans i høj grad bølgetransmissionegenskaberne af væske langs blodkarret, hvilket resulterer i en ændring af lokale strømingsegenskaber, udvikling af en regional ændring af forskydningskræfterne og en deraf følgende hypertrofi af karvæggen, der bevirker en reduktion af karrets tværsnitsareal og reducerer blodgennemstrømningen.

Desuden fører PEPS-teknikkens substrukturel le eliminering af eftergivenhedsdiskrepans først til en formindskelse og siden, ved opløsning, til eliminering af de med metal afstivning forbundne lokale strømningsabnormiteter og oven- og nedenstrøms hypertrofi af overgangszonen.

PEPS udviser den fleksibilitet, at den sikkert og effektivt kan anvendes profylaktisk på tidspunktet for den første PTCA hos udvalgte patienter, eller inkorporeres som en del af den oprindelige udvidelsesprocedure som en anden-trins proces til en profylaktisk "finish" af karoverfladen. For eksempel kan en indgribende kardi olog anvende PEPS-teknikken på en bred klinisk basis efter de første restenose-episoder. Da PEPS-teknikken i betydelig grad fremmer den vaskulære helingsproces efter indgreb, kan den desuden let anvendes profylaktisk efter forudgående angioplasti før restenose overhovedet optræder. Dette vil befri patienten for risikoen ved gentagne intrakoronare indgreb samt de med metal afstivning forbundne risici.

Claims (33)

1. Kateterindretning til anbringelse af et polymert overtræk i et vævslumen, omfattende et fleksibelt rørformet legeme med proksimale og distale ender, hvilket rørformede legeme afgrænser et lumen opdelt i flere sublurnener, hvor hvert sublumen strækker sig fra den proksimale ende af det rørformede legeme mod den distale ende af det rørformede legeme og står i forbindelse med mindst én åbning i det rørformede legeme, hvorved hvert sublumen danner en ledning for strømning af væske mellem mindst én åbning i det rørformede legeme og den proksimale ende af det rørformede legeme, KENDETEGNET ved, AT mindst ét af sublurnerne kontrollerer tilførsel af polymert overtrækningsmateriale til vævsi urnenet.

2. Kateterindretning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT kateteret omfatter mindst ét okkluderende ballonorgan anbragt omkring det rørformede legeme på linie med åbningen af et sublumen, hvorved væskestrømmen gennem sublurnenet oppuster positioneringsballonorganet.

3. Kateterindretning ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT indretningen omfatter to okkluderende balloner, den ene anbragt mod den proksimale ende af det rørformede legeme fra åbningen af sublurnenet, der kontrollerer tilførsel af polymert overtræksmateriale, og den anden anbragt mod den distale ende af det rørformede legeme fra åbningen af sub-lumenet, der kontrollerer tilførsel af polymert overtræksmateriale, hvorved de okkluderende balloner tilsammen bevirker en i det mindste delvis okklusion af en del af vævsi urnenet.

4. Kateterindretning ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, AT sublurnenet, der kontrollerer polymertilførsel, danner en ledning mellem en beholder indeholdende en monomer- eller præpolymeropløsning til polymerovertrækket og vævsi urnenet.

5. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, AT ekspansionsorganet er anbragt omkring det rørformede legeme på linie med åbningen af sublumenet, der kontrollerer polymertilførsel, hvorved væskestrømmen gennem sublumenet, der kontrollerer polymertilførsel, oppuster ekspansionsorganet.

6. Kateterindretning ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, AT et partielt eller fuldstændigt lag af polymerbelægningsmateriale er anbragt omkring ekspansionsorganet, hvorved ballonens ekspansion får det polymere materiale til at ekspandere til overtrækning af vævslumenet.

7. Kateterindretning ifølge krav 5 eller 6, KENDETEGNET ved, AT en kontinuerlig, perforeret eller spiralformet polymermanchet er anbragt omkring ekspansionsorganet, hvorved ballonens ekspansion får polymermaterialet til at ekspandere til overtrækning af vævslumenet.

8. Kateterindretning ifølge krav 5 eller 6, KENDETEGNET ved, AT det polymere overtræksmateriale er diskontinuert og anbragt på et støttenet.

9. Kateterindretning ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT der omkring det rørformede legeme på linie med en yderligere af åbningerne og mellem positioneringsballonerne er anbragt et ekspansionsorgan, idet polymerbelægningens tykkelse og overfladekonfiguration kontrolleres ved oppustning af ekspansionsorganet.

10. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 5-9, KENDETEGNET ved, AT ekspansionsorganet har en kontureret overflade, hvorved det polymere overtræk gives en formet kontur.

11. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-4 og 9-10, KENDETEGNET ved, AT den distale åbning af sublumenet, der kontrollerer polymertilførsel, er udformet således, at den tilvejebringer accele-rering af strømmen.

12. Kateterindretning ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, AT den formede åbning omfatter en indretning til fremdrivning af strømmen.

13. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 3-12, KENDETEGNET ved, AT oppustning af de to okkluderende balloner kan kontrolleres individuelt.

14. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-13, KENDETEGNET ved, AT indretningen omfatter et varmeelement, hvorved det polymere overtræksmateriale kan opvarmes før eller efter tilførsel til vævslumenet.

15. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-14, KENDETEGNET ved, AT indretningen omfatter en optisk fiber, hvormed det polymere overtræksmateriale kan tilføres lys.

16. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-3, 5-8 og 13-15, KENDETEGNET ved, AT indretningen omfatter et mekanisk tilbage-trækkeligt, beskyttende hylster.

17. Kateterindretning ifølge et eller flere af kravene 1-17, KENDETEGNET ved, AT det polymere materiale omfatter et eller flere terapeutiske midler.

18. Et i det mindste delvist præformet polymert produkt til anvendelse ved endoluminal belægning og forsegling.

19. Polymert produkt ifølge krav 18, KENDETEGNET ved, AT den anvendte polymer delvist er polymeriseret.

20. Polymert produkt ifølge krav 19, KENDETEGNET ved, AT yderligere polymerisation af det polymere produkt aktiveres termisk.

21. Polymert produkt ifølge krav 19, KENDETEGNET ved, AT yderligere polymerisation af det polymere produkt fotoaktiveres.

22. Polymert produkt ifølge krav 18-21, KENDETEGNET ved, AT polymeren er bionedbrydelig.

23. Polymert produkt ifølge krav 22, KENDETEGNET ved, AT produktet omfatter polygluconolacton eller et polyanhydrid.

24. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-21, KENDETEGNET ved, AT produktet omfatter polyethylen, polyvinylchlorid eller ethylenvinylacetatcopolymer.

25. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-24, KENDETEGNET ved, AT polymeren er mekanisk deformerbar ved temperaturer, der kan opnås in vivo.

26. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-25, KENDETEGNET ved, AT produktet omfatter et eller flere terapeutiske eller cellevækstfremmende midler.

27. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-26, KENDETEGNET ved, AT produktet er i form af en kontinuert, perforeret eller spiralformet manchet.

28. Polymert produkt ifølge krav 27, KENDETEGNET ved, AT manchettens tykkelse er fra 0,005 til 5,0 mm.

29. Polymert produkt ifølge krav 27 eller 28, KENDETEGNET ved, AT manchetten har en længde på 10 til 20 mm.

30. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-29, KENDETEGNET ved, AT produktet er mi kroporøst.

31. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-29, KENDETEGNET ved, AT produktet er makroporøst.

32. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-31, KENDETEGNET ved, AT det polymere materiale er anbragt diskontinuert på et netsubstrat.

33. Polymert produkt ifølge et eller flere af kravene 18-32, KENDETEGNET ved, AT det polymere materiale indeholder levende celler for at fremme heling.