DK175940B1 - 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents

3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel Download PDF

Info

Publication number
DK175940B1
DK175940B1 DK200401246A DKPA200401246A DK175940B1 DK 175940 B1 DK175940 B1 DK 175940B1 DK 200401246 A DK200401246 A DK 200401246A DK PA200401246 A DKPA200401246 A DK PA200401246A DK 175940 B1 DK175940 B1 DK 175940B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
defined above
optionally substituted
oxazolidin
cooh
Prior art date
Application number
DK200401246A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven J Brickner
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DK200401246A publication Critical patent/DK200401246A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175940B1 publication Critical patent/DK175940B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

i DK 175940 B1
Den foreliggende opfindelse angår 3-(nitrogensubstitueret) -phenyl -5S-amidomethyloxazolidinoner (LV) , der kan anvendes som antibakterielle midler. Opfindelsen angår således forbindelserne angivet i krav 1-6 og 8, og opfindelsen 5 angår desuden anvendelsen ifølge krav 7 til fremstilling af et lægemiddel.
I US patentskrift nr. 4.128.654 er der beskrevet 5--halogenmethylphenyl-2-oxazolidinoner, der kan anvendes til bekæmpelse af svampe- og bakteriesygdomme hos planter.
10 I US patentskrift nr. 4.250.318 er der beskrevet 3- -substituerede phenyl-5-hydroxy-methyloxazolidinoner, der har antidepressiv aktivitet.
I US Reissue patentskrift nr. 29.607 er der beskrevet 3-substituerede phenyl-5-hydroxymethyloxazolidinoner, der 15 har antidepressiv, tranquiliserende og sedativ virkning.
I US patentskrift nr. 4.340.606 er der beskrevet 3--(p-alkylsulfonyl)-phenyl-5-(hydroxymethyl eller acyloxy-, methyl)-oxazolidinoner, der har antibakteriel aktivitet hos pattedyr.
20 I BE patentskrift nr. 892.270 er der beskrevet 3- -(arylalkyl-, arylalkenyl- eller arylacetylenisk substitueret phenyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidinoner, der er inhibitorer af monoaminoxidase.
I US patentskrift nr. 4.461.773 er der beskrevet 3-25 -substituerede phenyl-5-hydroxymethyloxazolidinoner, der har antibakteriel aktivitet.
I de europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 127.902 og nr. 184.170 er der beskrevet 3-substituerede phenyl-5--amidomethyloxazolidinoner, der har antibakteriel aktivitet.
30 I US patentskrift nr. 4.705.799 (EP-A-0.311.090) er “ der beskrevet aminomethyloxo-oxazolidinyl-benzenderivater, herunder sulfider, sulfoxider, sulfoner og sulfonamider, .der er i besiddelse af antibakteriel aktivitet.
I US patentskrift nr. 4.801.600 er der beskrevet 6'-35 indolinyloxazolidinoner.
Opfindelsen angår således 3-(nitrogensubstitueret)- 2 DK 175940 B1 phenyl-5S-amidomethyloxazolidin-2-oner med den almene formel (LV) *3 h o „ALA „ i i u~-H |LV) v^\4 Nch2-nh-co-r, 10 i hvilken (I) Ri.er -H, ci-Ci2-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1-3
cl, I
C3-C12-cycloalkyl, ! 15 C5-C12-alkenyl indeholdende én dobbeltbinding, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -OH, -OCH3, -OC2H5, -N02, -F, -Cl, -Br, -COOH og -SO3H, -N(R!_i) (R^) , hvor Ri_i og Ri_2 er ens eller forskellige og er -H eller Ci-C2-alkyl, 20 furanyl, tetrahydrofuranyl, 2-thiophen, pyrrolidinyl, pyridinyl, 25 -0-R1_3, hvor Ηχ_3 er Ci-C^alkyl, -nh2, -NHR;L_3, hvor Ri_3 er som ovenfor defineret, _nr1-3r1-4' hvor Ri_4 er C1-C3-alkyl, og Ri_3 er som ovenfor defineret, og hvor Ri-3 og Ri.4 sammen med det til- j .
30 knyttede nitrogenatom kan danne en mættet mono-nitrogen- , C5-C7-heterocyclisk ring indeholdende -O-, (morpholin), j -CH2-OH, i -CH2-ORi_5, hvor Ri_5 er Ci-C4-alkyl eller -C0-Ri_g, j hvor Ri_g er C!-C4-alkyl eller -Φ, 35 (II) to af R2, R3 og R4 er -H, og den anden af R2, R3 og r4 er -H, ! i j i i ! i 3 DK 175940 B1 -F, -Cl, -Br, -I,
Ci-Cg-alkyl, -OH, -C0-0-R2_i, hvor R2-1 er C^^-C^-alkyl eller -Φ, 5 -O-R2_1, hvor R2-1 er som ovenfor defineret, 1 -COOH, -COO", -CHO, -CO-NR2_2R2-3 < hvor R2-2 °9 R2-3 er ens eller for-10 skellige og er -H, C1-C3-alkyl, eller R2-2 °9 R2-3 Ran semmen med det tilknyttede nitrogenatom danne en mættet mono-nitro-gen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O-, -CsN, -C=CH, 15 -ISteC, ‘ -CHOH-CH3, -CO-CH3, -SH, -SO-CH3, 20 -SO-Φ, -S-CH3, -S-Φ, -so2-ch3, -S02-Φ, 25 -SO3H, -so2-nh2, -n3, -no2 , -NR2-4R2-5/ hvor R2-4 og r2-5 er ens eller forskellige 30 og er -H og €3-03-alkyl, -NH-C0-R2_g, hvor R2_g er C^-C^alkyl eller -Φ, -nh-co-nh2, -ch=ch2, -ch2-ch=ch2, 35 -CH=N-0H, -ch=n-och3, 4 DK 175940 B1 -ch3-c=n-oh, t -ch7-c=n-och?,
5 I
-C*H-CH2-O*, hvor atomerne mærket med en stjerne (*) er bundet til hinanden til dannelse af en ring, \ (IIIA) hvor og W2 tilsammen er -NR5-N=CR6- (XXXII) 10 hvor R5 er -H, cl"c12-alky1' -ch2ch2-ø, C3-C7-cycloalkyl, 15 C2-C12-alkenyl indeholdende fra 1 til 3 dobbeltbin dinger, C2-Ci2-alkynyl indeholdende 1 tredobbelt binding, -CHO, -CO-Rg..!, hvor R5_i er 20 (A) C3-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret med l -0-CH3, -COOH, -NH2, -SO3H eller 1-3 -Cl, (B) C3-C7"Cycloalkyl, (C) 2-pyridinyl, 2-thiophen, 2-thiophenmethyl eller 2-pyrrol, 25 (D) -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -F, -Cl, -Br, -I,
Cl-Cg-aikyl, -OH, -C0-0-R5_2, hvor Rg_2 er C1-C4-alkyl eller -Φ, 30 -0-R5_2, hvor Rg_2 er som ovenfor defineret, -COOH, -C0-NR5_3R5_4, hvor R5_3 og R5_4 er ens eller forskellige og er -H, C1-C3-alkyl, eller R5_3 og R5_4 kan sammen med det tilknyttede nitrogenatom danne en mættet 35 mononitrogen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O-, -C^N, -CHOH-CH3, 5 DK 175940 B1 -co-ch3, -SH, -SO-CH3, -SO-Φ, 5 -S-CH3, -s-Φ, -so2-ch3, -SO2-Φ, -so3h, 10 -so2-nh2, -n3, -no2 , -NRg.gRg.g, hvor Rg.g og Rg_g er ens eller forskellige og er -H og C1-C3-alkyl, 15 -NH-CO-R5_7, hvor R5_7 er C1-C4-alkyl eller -Φ, -CO-O-Rg.g, hvor Rg_g er C3-C4-alkyl eller -Φ, hver eventuelt substitueret med 1 eller 2 -F, -Cl, -Br, -I,
Cx-Cg-alkyl, 20 -OH, -C0-0-R5_2, hvor R5_2 er som ovenfor defineret, -O-Rg.2, hvor Rg_2 er som ovenfor defineret, -COOH, -CO-NRg _3R5_4, hvor R5_3 og R3_4 er som ovenfor 25 defineret, -C=N, -choh-ch3, -co-ch3, -SH, 30 -SO-CH3, -SO-Φ, -S-CH3, -S-Φ, -so2-ch3, 35 -S02-Φ, -so3h, ί i 6 DK 175940 B1 i ~ S02-NH2, -n3.
: -no2, i -NR5.5R.5_g' hvor R5-5 og R5-5 er som ovenfor de- 5 fineret, -NH-CO-R5_7, hvor Rs_7 er som ovenfor defineret, -CO-N(Rg.g)2, hvor R5_9 er -H eller R3_q som ovenfor defineret, og hvor grupperne Rg.g sammen med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet mononi trogen-C3-Cg-10 -heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O- eller -NH-, -co-ch2-cn, -co-ch2-oh, -C0-CH2-0-4>, hvor Φ eventuelt er substitueret med 15 1-3 -0-CH3, 1 -N02 og 1 -NH2, -CO-CH2-O-R5_10* hvor Rg.-^ø er C3-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -0-CH3i 1 -N02 og -NH2, -CO-Rg.^i, hvor Rs-ii er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der 20 eventuelt er substitueret med 1-4 -F, 1-3 -Cl, 1 -0CH3, -OH, -NH2, -N02, -CO-CH3, -SO2-CH3 og -S02-OH, -CO-CH(NH-CO-R5_12)_r5-13* hvor R5-13 er -H eller -CH3, og R5-12 er cl' Cg -alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 -OH, -0CH3, -N02, -NH2, -Cl, -F, 25 -NH-CH3 og -N(CH3)2, -C0-CHNH2-R5_14, hvor Rs_i4 er -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -chch3-ch2-ch3, -ch2-oh, -ch(oh)-ch3, -οη2-φ, -ΟΗ2-Φ-ΟΗ, -CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3, og -CH2-COOH, -so2-ch3, 30 -S02-Φ, -so3h, og Rg er -H og C3-C3-alkyl, eller (HIB) hvor W3 og W2 tilsammen er -NR5-N=N-, (LIV) 35 hvor R5 er som ovenfor defineret, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
7 DK 175940 B1 Når R5 ikke er H, kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af infektion forårsaget af gram-positive og ! anaerobe organismer. Når R5 er H, er forbindelserne anven-5 delige som mellemprodukter til fremstilling af de aktive forbindelser.
Forbindelser ifølge opfindelsen, hvor W1 og W2 tilsammen er -NR5-N=CRg-, er indazolyloxazolidin-2-oner, jf. formel (XXXII) i skema A. Forbindelser ifølge opfindelsen, hvor 10 og W2 tilsammen er -NRg-N=N-, er benzotriazolyloxazolidin- 2-oner, jf. formel LIV i skema B.
Syntesen af indazolyloxazolidin-2-onerne (XXXII) begynder med en passende nitroindazol (XXII). Det foretrækkes, at R2, R3 og R4 alle betegner hydrogen. Det foretrækkes 15 ligeledes, at Rg betyder hydrogen eller methyl. Indazolyl--nitrogenet i nitroindazolerne (XXII) er beskyttet som tidligere omtalt til dannelse af de tilsvarende, beskyttede nitroindazoler (XXIII). Det foretrækkes, at X^ betyder tert.-butyloxycarbonyl. Derefter reduceres nitrogruppen i de be-20 skyttede nitroindazoler (XXIII) med hydrogen som tidligere omtalt til dannelse af de tilsvarende, beskyttede amino-indazoler (XXIV). Acylering af den frie, ubeskyttede amino-gruppe i de beskyttede aminoindazoler (XXIV) med en carbo-benzyloxy (CBZ)-gruppe giver urethanerne (XXV). Urethanerne 25 (XXV) omsættes derpå med Br-CH2-CH=CH2 i THF og en base som tidligere omtalt til dannelse af de beskyttede allylforbin-delser (XXVI) og bisallylforbindelserne (XXVI'). De beskyttede allylforbindelser (XXVI) og bisallylforbindelserne (XXVI') kan adskilles på dette punkt, men det foretrækkes 30 at anvende blandingen som udgangsmateriale til det næste trin. De beskyttede allylforbindelser (XXVI) og bisallylforbindelserne (XXVI1) ringsluttes til dannelse af oxazolidinon--kernen ved reaktion med et elektrofilt middel som tidligere omtalt. Den dannede oxazolidinon-kerne er de beskyttede 35 iodmethyloxazolidin-2-oner (XXVII) og allyliodmethyloxazoli-din-2-onerne (XXVII'). Efter dannelse af oxazolidinon-ringen | 8 DK 175940 B1 dannes den ønskede sidekæde i 5-stillingen som tidligere omtalt til fremstilling af aziderne (XXVIII) og allylazideme (XXVIII'). Under omsætningen af iodmethylforbindelserne (XXVII/XXVII') til de tilsvarende azider (XXVIII/XXVIII') 5 kan den beskyttende gruppe, Xlf i iodmethylforbindelserne (VI) gå tabt, jf. skema A. I andre tilfælde vil den bibeholdes og kan fjernes, efter at aminomethylgruppen er acyle-ret. Aziderne (XXVIII) og allylazideme (XXVIII1) kan adskilles, men det foretrækkes ikke at adskille dem på dette trin, 10 men at reducere blandingen. Aziderne (XXVIII) og allylazider-ne (XXVIII') reduceres med hydrogen som tidligere omtalt til dannelse af aminomethyloxazolidin-2-oner (XXIX) og 3--allyl-5-aminomethyloxazolidin-2-oner (XXIX').
Når oxazolidinon-kernen er dannet til dannelse af 15 forbindelser (XXVII og XXVII'), dannes der et asymmetrisk center ved C5, hvilket giver anledning til dannelse af en racemisk blanding. Det foretrækkes at opløse den racemiske blanding på aminomethyloxazolidin-2-on (XXIX) og allylamino-methyloxazolidin-2-on (XXIX')-trinet under anvendelse af 20 metoder, der er kendte i teknikken som tidligere omtalt.
Aminomethyloxazolidin-2-onerne (XXIX) og allylamino-methyloxazolidin-2-onerne (XXIX') acyleres derpå til dannelse af de beskyttede indazolyloxazolidin-2-oner (XXX) ubeskyttede indazolyloxazolidin-2-oner (XXXI) og allyl-indazolyloxazoli-25 din-2-oner (XXX') indeholdende den ønskede -gruppe ved C5. I tilfælde af indazolyloxazolidin-2-onerne (XXX) dannes der ved acyleringen den bis-acylerede forbindelse med acyl-gruppen også ved 1-indazolyl-stillingen. I de fleste tilfælde vil dette være et ønsket produkt og falder derfor indenfor 30 omfanget af de her omhandlede indazolyloxazolidin-2-oner (XXXII). Allyl-indazolyloxazolidin-2-onerne (XXXII') er nyttige farmakologiske midler og mellemprodukter indenfor omfanget af indazolyloxazolidin-2-onerne (XXXII). Det foretrækkes, at R-^ betyder hydrogen, C!-Cg-alkyl, C3-C6-cyclo-35 alkyl, -OCH3 eller -CHCI2, idet det især foretrækkes, at R^ betyder -CH3.
9 DK 175940 B1 I de tilfælde, hvor den beskyttende gruppe, X3, ikke spaltes af azidet, fjernes den beskyttende gruppe derpå, f.eks. ved behandling med trifluoreddikesyre til dannelse af de ubeskyttede indazolyloxazolidin-2-oner (XXXI).
5 De ubeskyttede indazolyloxazolidin-2-oner (XXXI) N- -acyleres eller N-alkyleres derpå om nødvendigt med den ønskede R5-gruppe, enten som syrehalogenidet, syreanhydridet eller alkylhalogenidet til dannelse af de ønskede indazolyl-oxazolidin-2-oner (XXXII). For indazolyloxazolidin-2-onerne ! 10 (XXXII) foretrækkes det, at R5 er valgt fra gruppen bestående af -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-CsCH, -CHO, -CO-Rs.i, hvor Κζ.λ er -ch3, -c2h5, -CH(CH3)2, -chci2, -ch2-oh, -ch2-o-ch3, 2-thiophen og cyclopentyl. Det foretrækkes navnlig, at R5 betyder -CH3, -CH2-CH=CH2, -CHO, eller -C0-R5_1# hvor Rs_i ' 15 betyder -CH3, -C2H5, -CHCl2, -CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-0-CH3, -CH2-0-C0-CH3, -CH2-0-CH2-4> eller 2-thiophen.
Benzimidazolyloxazolidin-2-onerne (XLIII) og benzo-triazolyloxazolidin-2-onerne (LIV) fremstilles på tilsvarende måde, jf. skema B, som indazolyloxazolidin-2-onerne (XXXII), 20 jf. skema A, med de følgende undtagelser. I det første tilfælde, når der er tale om indazolylforbindelserne, når urethanen (XXV) omdannes til den beskyttede allylforbindelse (XXVI), erstatter allylgruppen den beskyttende gruppe (X^) i nogen grad til dannelse af bisallylindazolylforbindelserne 25 (XXVI'). I tilfælde af benzimidazolyloxazolidin-2--onerne (XLIII) og benzotriazolyloxazolidin-2-onerne (LIV), går den X3-beskyttende gruppe ikke tabt ved omdannelse af urethaneme (XLVII) til de beskyttede forbindelser XLVIII. For det andet, i tilfælde af indazolylforbindelserne, når azidet (XXVIII) 30 reduceres med hydrogen, går den beskyttende gruppe tabt igen til dannelse af aminomethylforbindelserne (XXIX). I tilfælde af benzotriazolyloxazolidin--2-onerne (LIV), går den beskyttende gruppe X^ ikke tabt, når man reducerer de beskyttede azider (L).
35 Indazolyloxazolidin-2-onerne (XXXII) og benzotriazo- lyloxazolidin-2-onerne (LIV) har alle et asymmetrisk center DK 175940 B1 ίο ved C5-stillingen i oxazolidinon-ringen, hvilket giver to enantiomere. Blandingen af enantiomere opløses ved hjælp af metoder, der er kendte i teknikken. Den enantiomer, der er farmakologisk aktiv, er β-enantiomeren, jf. de følgende 5 skemaer A og B. Den racemiske blanding er nyttig på samme måde og til samme formål som den rene β-enantiomer. Forskellen består i, at der skal anvendes to gange så meget racemisk materiale til frembringelse af den samme virkning som af den rene β-enantiomer.
10 Af bekvemmelighedsgrunde vil indazolyloxazolidin-2- -onerne (XXXII) og benzotriazolyloxazolidin-2-onerne (LIV) kollektivt blive betegnet som 3-(nitrogensubstitueret)-phenyl -5fi-amidomethyloxazolidin-2-onerne (LV).
3-(Nitrogensubstitueret)-phenyl-5fi-amidornethyloxazo-15 lidin-2-onerne (LV) ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som antibakterielle midler ved behandling af injektioner hos pattedyr forårsaget af gram-positive og anaerobe infektioner. Det foretrækkes at behandle mennesker og varmblodede pattedyr såsom kvæg, heste, får, svin, hunde og 20 katte.
3- (Nitrogensubstitueret)-phenyl-5fi-amidomethyloxazo-lidin-2-onerne (LV) ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes til behandling af AIDS-patienter, der er inficeret med Mycobacterium avium.
25 3-(Nitrogensubstitueret)-phenyl-5fi-amidomethyloxazo- lidin-2-onerne (LV) kan indgives enten parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller subkutant) eller oralt. Den daglige dosis ligger fra ca. 5 til ca. 20 mg/kg. Denne dosis kan fortrinsvis gives i opdelte doser og indgives 2-4 gange 30 dagligt. Den foretrukne indgivelsesmåde samt den bestemte dosisform, der anvendes til enten parenteral eller oral indgivelse, afhænger af de specielle omstændigheder i den foreliggende situation, herunder infektionens art og patientens tilstand. De sædvanlige farmaceutiske dosisformer, 35 der er egnede til parenteral (opløsning, suspension i olie) og oral (tablet, kapsel, sirup, suspension eller lignende) , DK 175940 B1 i 11 indgivelse er kendt for fagfolk, og der er intet usædvanligt ved anvendelse af disse doseringsformer under benyttelse af de 3- (nitrogen-substituerede) -phenyl-5S- (amidomethyl) -oxazo-lidin-2-oner (LV) . Den nøjagtige dosering af de 3-(nitrogen-5 substituerede)-phenyl-5S-(amidomethyl)-oxazolidin-2-oner (LV), der skal indgives, indgivelsens hyppighed, indgivelsesvejen og doseringsformen vil afhænge af et antal faktorer, der er kendt for fagfolk på området, herunder patientens alder, vægt, køn og generelle fysiske tilstand, infektionens 10 natur (navnlig den eller de involverede mikroorganismer, deres virulens og udstrækningen af infektionen) , og andre medicinske problemer hos patienten, hvilket er velkendt for læger, der behandler infektionssygdomme.
3- (Nitrogensubstitueret) -phenyl-5S-amidomethyloxazo-15 lidin-2-onerne (LV) kan anvendes enten alene eller i forbindelse med andre antibakterielle midler, hvilket vil være kendt for en fagmand. Endvidere kan 3-(nitrogensubstitueret)-phenyl -5S-amidomethyl oxazolidin-2-onerne (LV) anvendes i forbindelse med ikke-antibakterielle midler, hvilket også vil 20 være fagmanden bekendt.
Egnede farmaceutisk acceptable salte omfatter f.eks. chlorider, sulfater, phosphater, citrater og oxalater.
De følgende definitioner og forklaringer vedrører de udtryk, der anvendes i den foreliggende beskrivelse og pa-25 tentkrav.
De kemiske formler, der repræsenterer forskellige forbindelser eller molekyldele i nærværende beskrivelse med patentkrav, kan indeholde variable substituenter ud over udtrykkeligt definerede strukturelle træk. Disse variable 30 substituenter identificeres ved et bogstav eller et bogstav efterfulgt af en talangivelse, f.eks. "Z^" eller "Ri", hvor "i" er et helt tal. Disse variable substituenter er enten monovalente eller bivalente, dvs. at de repræsenterer en gruppe knyttet til formlen med en eller to kemiske bindinger.
35 Eksempelvis vil en gruppe repræsentere en bivalent variabel, såfremt den er bundet til formlen CH3-C(=Zi)H. Grupperne 12 DK 175940 B1 R^ og Rj vil repræsentere monovalente, variable substituen-ter, såfremt de er bundet i formlen C^-C^-CtR^) (Rj)H2 -Når kemiske formler er vist lineært, således som de ovenfor angivne, er variable substituenter indeholdt i parenteser 5 bundet til atomet umiddelbart til venstre for de variable substituenter angivet i parentes. Når to eller flere på hinanden følgende variable substituenter er anbragt i parenteser, er hver af de på hinanden følgende variable substituenter bundet til det umiddelbart foregående atom til 10 venstre, der ikke er indesluttet i parentes. I den ovenfor angivne formel er således både R^ og Rj bundet til det foranstående carbonatom.
Kemiske formler eller dele deraf angivet på lineær måde repræsenterer atomer i en lineær kæde. Symbolet 15 repræsenterer i almindelighed en binding mellem to atomer i kæden. CH3-0-CH2-CH(R^)-CH3 repræsenterer således en 2-sub-stitueret 1-methoxypropanforbindelse. På lignende måde repræsenterer symbolet " = " en dobbeltbinding, f.eks. CH2=C(Ri)--0-CH3, og symbolet repræsenterer en tredobbelt binding, 20 f.eks. HCsC-CH(R^)-CH2-CH3. Carbonylgrupper er repræsenteret på en ud af to måder: -CO- eller -C(=0)-, idet den først nævnte betegnelse foretrækkes for simpelheds skyld.
Kemiske formler for cycliske forbindelser (ringe) eller molekylfragmenter kan angives på lineær måde. For-25 bindeisen 4-chlor-2-methylpyridin kan således angives lineært ved hjælp af formlen N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H, idet de atomer, der er mærket med en stjerne (*), er bundet til hinanden til dannelse af en ring. På tilsvarende måde kan den cycliske i molekyldel, 4-(ethyl)-1-piperazinyl, repræsenteres ved form- 30 len -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2- 1 En stiv cyclisk (ring) struktur for enhver af de her omhandlede forbindelser definerer en orientering med hensyn til ringens plan for substituenter bundet til hvert carbonatom i den stive cycliske forbindelse. I tilfælde af 35 mættede forbindelser, der har to substituenter bundet til et carbonatom, der er en del af et cyclisk system.
13 DK 175940 B1 -C(Xi)(X2)-< kan de to substituenter være i enten en aksial eller en ækvatorial position i forhold til ringen og kan skifte mellem aksial og ækvatorial position. Imidlertid forbliver positionen af de to substituenter i forhold til 5 ringen og i forhold til hinanden fikseret. Omend hver substituent til tider kan ligge i ringens plan (ækvatorial) i stedet for over planen eller under planen (aksial) , er den ene substituent altid over den anden. I formler, der afbilder sådanne forbindelser, vil en substituent (X1) der befinder 10 sig "under" en anden substituent (X2), identificeres som værende i a-konfiguration og identificeres ved hjælp af en ' brudt, punkteret eller prikket linie til carbonatomet, dvs. j ved hjælp af symbolet "---" eller "...". Den tilsvarende substituent bundet "ovenover" (X2) den anden (X3J er identi- ! 15 ficeret som værende i β-konfigurationen og er angivet ved en ubrudt linie til carbonatomet.
Når en variabel substituent er bivalent, kan valenserne tages tilsammen eller særskilt eller begge dele i definitionen af den variable. Eksempelvis kan en variabel bundet | 20 til et carbonatom som -C(=R^)- være bivalent og være defineret som oxo eller keto (til dannelse af en carbonylgruppe (-CO-) eller som to særskilt bundne, monovalente, variable substituenter ar-R^.j og Når en bivalent variabel, R^, er defineret til at bestå af to monovalente variable 25 substituenter, er konventionen til definition af den bivalente variable på formen "a-Ri_j:&-Ri-k" eller en variant deraf. I et sådant tilfælde er både a-R^.j og S-Ri-k bundet til carbonatomet til dannelse af -C(a-R^.j)(β-R^-j-k)-. Når f.eks. den bivalente variable Rg, -C(=Rg)-, er defineret 30 som bestående af to monovalente variable substituenter, er to monovalente variable substituenter ar-Rg^: S-Rg_2, ...
a-Rg_9 :S-Rg_10, etc., hvilket giver -Cfor-Rg.!) (S-Rg_2) -» ... -Cta-Rg.g) (6-Rg_10)- etc.. Tilsvarende for den bivalente variable Ru, -C(=R11)-, er to monovalente variable substi-35 tuenter a-R-j^.i:£-Rn_2 · For en ringsubstituent, for hvilken der ikke eksisterer særskilte a- og β-orienteringer, f.eks.
14 DK 175940 B1 på grund af tilstedeværelsen af en carbon-carbon-dobbeltbin-ding i ringen, og for en substituent bundet til et carbon-atom, der ikke udgør en del af en ring, anvendes den ovenfor angivne konvention stadig, men a- og β-betegnelserne ude-5 lades.
På samme måde som en bivalent variabel kan defineres som to særskilte monovalente, variable substituenter, kan to særskilte monovalente, variable substituenter defineres således, at de tilsammen danner en bivalent variabel. Eksem-10 pelvis i formlen -C^ (R^) H-C2 {R-j) H- (C^ og C 2 definerer arbitrært et første og andet carbonatom) kan og Rj være defineret som tilsammen dannende (1) en anden binding mellem ci og C2 eller (2) en bivalent gruppe såsom oxa (-0-), hvorved formlen angiver et epoxid. Når R^ og Rj tilsammen danner 15 en mere kompleks sammensætning, f.eks. gruppen -X-Y-, er orienteringen af sammensætningen således, at Cj i den ovenfor angivne formel er bundet til X, og C2 er bundet til Y. Ifølge konventionen betegner angivelsen "...Ri og Rj taget tilsammen danner -CH2-CH2-O-CO-..." en lacton, i hvilken car-20 bonylet er bundet til C2. Når man imidlertid anvender betegnelsen "...Rj og Ri tilsammen danner -CH2-CH2-0-C0-...", betyder dette ifølge konventionen en lacton, i hvilken car-bonylet er bundet til .
Carbonatomindholdet i variable substituenter er an-25 givet på en ud af to måder. Ved den første metode anvendes der et prefix foran hele betegnelsen for den variable, f.eks.
"Ci-C4", hvor både "1" og "4” er hele tal, der repræsenterer det minimale og maksimale antal carbonatomer i den variable.
Prefixet er adskilt fra den variable ved et mellemrum. Eksem-30 pelvis betyder "C1-C4-alkyl" en alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer, herunder isomere former deraf, medmindre det modsatte udtrykkeligt er angivet. Når der anvendes et enkelt prefix, angiver dette prefix det totale carbonatomindhold i den variable, der defineres. C2-C4-alkoxycarbonyl beskriver 35 således en gruppe CH3-(CH2)n-0-C0-, hvor n betyder 0, 1 eller 2. Ved den anden metode er carbonatomindholdet af kun 15 DK 175940 B1 hver del af definitionen angivet særskilt ved anbringelse af betegnelsen "C^-Cj" i parentes og anbringelse deraf umiddelbart (uden mellemrum) foran den del af definitionen, der skal defineres. Ved denne alternative konvention har (C^-5 -C3) -alkoxycarbonyl samme betydning som C2-C4-alkoxycarbonyl, eftersom "C2-C3" kun refererer til carbonatomindholdet i alkoxygruppen. På tilsvarende måde forholder det sig således, at medens både C2-Cg-alkoxyalkyl og (C2-C3)-alkoxy-(C1-C3)--alkyl definerer alkoxyalkylgrupper indeholdende fra 2-6 10 carbonatomer, afviger de to definitioner fra hinanden, eftersom den førstnævnte definition tillader enten alkoxy- eller alkyldelen alene at indeholde 4 eller 5 carbonatomer, medens den sidstnævnte definition begrænser hver af disse grupper til 3 carbonatomer.
15 I det følgende er alle temperaturer angivet i cel ciusgrader .
TLC betegner tyndtlagschromatografi. : THF betegner tetrahydrofuran.
THP betegner tetrahydropyranyl.
20 DMF betegner dimethylformamid.
TEA betegner triethylamin.
Alkohol betegner ethanol.
MPLC betegner middeltryksvæskechromatografi.
Saltopløsning refererer til en vandig mættet natrium- 25 chloridopløsning.
IR refererer til infrarød spektroskopi.
CMR refererer til C-13 magnetisk resonansspektroskopi, idet kemiske skift er angivet i ppm (δ) i nedadgående retning fra TMS.
30 NMR refererer til kerne (proton) magnetisk resonans spektroskopi, og kemiske skift er angivet i ppm (δ) i nedadgående retning fra tetramethylsilan.
TMS refererer til trimethylsilyl.
Φ refererer til phenyl (C5H5) .
35 MS refererer til massespektrometri udtrykt som m/e eller masse/ladningsenhed. [M + H]+ refererer til den posi- 16 DK 175940 B1 tive ion af en moderforbindelse plus et hydrogenatom. El refererer til elektronbombardement. Cl refererer til kemisk ionisering, og FAB refererer til hurtigt atombombardement (fast atom bombardment) .
5 "Farmaceutisk acceptabel" refererer til de egenskaber og/eller stoffer, der er acceptable for en patient ud fra et farmakologisk og/eller toksikologisk synspunkt og for den fremstillende farmaceut ud fra et fysisk-kemisk synspunkt med hensyn til sammensætning, formulering, stabilitet, pa-10 tientaccept og biotilgængelighed.
Når der anvendes opløsningsmiddelpar, er forholdene mellem opløsningsmidlerne, der anvendes, angivet i rumfangsdele pr. rumfangsdele.
Angiver, at der er to mulige orienteringer for den 15 tilknyttede gruppe, (1) a eller β, ved tilknytning til ringen, og (2) cis eller trans ved tilknytning til et carbonatom i en dobbeltbinding.
BOC refererer til tert. butoxycarbonyl, -CO-O-CiCHj^.
CBZ refererer til carbobenzyloxy, -C0-0-CH2-4>.
20
EKSEMPLER
Det antages, at en fagmand på området under anvendelse af den forudgående beskrivelse kan udøve opfindelsen fuldt ud. De følgende detaljerede eksempler angiver, hvorledes 25 man kan fremstille de forskellige forbindelser og/eller udføre de forskellige fremgangsmåder ifølge opfindelsen og skal kun opfattes som illustrative. Fagmanden vil umiddelbart være klar over hvilke passende afvigelser fra metoderne, der kan anvendes, både med hensyn til reaktanterne og reak-30 tionsbetingelserne og -metoderne.
EKSEMPEL 1 1-Carbo-tert.butvloxv-5-nitroinda2ol (XXIII)
En blanding af 5,685 g 5-nitroindazol (XXII) og 35 15,325 g di-tert.butyldicarbonat omrøres i 4 dage i tilbage- svalende tetrahydrofuran (frisk destilleret, 220 ml) under 17 DK 175940 B1 nitrogenatmosfære. Blandingen koncentreres derpå til 70 ml ved destillation og hældes derpå ud over 600 ml knust is.
Efter at isen er smeltet, filtreres blandingen under anvendelse af formindsket tryk. Fældningen tørres i en vakuumovn, 5 hvorved der fås et fast stof. En ringe mængde (536 mg) af dette produkt renses ved gennemledning gennem en silicagel-søjle (23,5 cm x 2,5 cm, 40-63 μ) idet der elueres med 700 ml af en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 1:3 og dernæst med 2 00 ml af blandingen i forholdet 1:1. De 10 pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres til et fast stof, der omkrystalliseres fra acetone, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,71, 8,43-8,32 og 1,76 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 27,91, 86,19, 114,956, 117,82, 123,54, 125,27, 140,06, 15 141,79, 144,08 og 148,30 δ; IR (mineralolievæske) 1765, 1736, 1532, 1383, 1347, 1291, 1155 og 1151 cm-1; MS (m/e) 263, 204, 163, 57 og 40.
EKSEMPEL 2 20 1-Carbo-tert.butvloxv-5-aminoindazol (XXIV)
Til en opløsning af 6,165 g 1-carbo-tert.butyloxy-5--nitroindazol (XXIII, eksempel 1) i 125 ml ethylacetat sættes der 734 mg 10%'s palladium på carbon. Blandingen omrøres under et nitrogentryk på 1 atmosfære (ballon) ved 20-25°C.
25 Efter omrøring i 27 timer tilsættes der yderligere 294 mg 10%'s palladium på carbon. Dernæst filtreres blandingen efter omrøring i yderligere 2 dage under hydrogenatmosfære over dicalite, og filtratet koncentreres til en olie. Olien tages op i 125 ml ethylacetat, tørres med magnesiumsulfat 30 og koncentreres til en olie. Olien ledes over en silicasøjle (27 cm x 4,5 cm, 40-63 μ), idet der elueres med en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 1:3 i en mængde på 500 ml, efterfulgt af 1000 ml i forholdet 1:1, 1000 ml ethylacetat og 1000 ml af en blanding af ethanol og ethylacetat 35 i forholdet 1:9. De pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved man får den i overskriften angivne 9 18 DK 175940 B1 forbindelse med NMR (CDC13< 300 MHz) 7,99-7,94, 6,97-6,91, 3,77 og 1,71 δ; CMR (CDCl3, 75,47 MHz) 28,06, 84,335, 103,82, 115,05, 119,35, 126,84, 134,07, 138,68, 142,64 og 149,13 δ; IR (mineralolievæske) 1736, 1518, 1462, 1375, 1301, 1232 og 5 1145 cm-1; MS (m/e) 233, 133, 105, 57 og 40.
EKSEMPEL 3 1-Carbo-tert .butvloxv-5- (N-carbobenzvloxv) -aminoindazol (XXV) 2,45 ml benzylchlorformiat sættes til en blanding af 10 3,760 g 1-carbo-tert.butyloxy-5-aminoindazol (XXIV, eksempel 2) og 2,721 g natriumbicarbonat i 50 ml af en blanding af acetone og vand i forholdet 1:1 ved 0°C i løbet af 1 minut. Blandingen omrøres under nitrogenatmosfære i 1,5 time, hvorefter den udhældes i 50 ml vand. Den vandige blanding ekstra-15 heres derpå med ethylacetat (3 gange, ialt 250 ml). De kombinerede organiske lag vaskes med 125 ml 10%'s vandig na-triumbisulfatopløsning, 125 ml 10%'s vandig natriumbicar-bonatopløsning, 125 ml saltvandsopløsning, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås den i overskrif-20 ten angivne forbindelse i form af et fast stof med NMR (CDC13, 300 MHz) 8,08-7,98, 7,48-7,27, 5,20 og 1,70 δ; CMR j (CDC13, 75,47 MHz) 28,03, 66,99, 84,82, 109,7, 114,77, 121,1, 126,19, 128,19, 128,26, 128,50, 133,93, 135,84, 136,20, 139,32, 149,00 og 153,59 δ; IR (mineralolievæske) 1746, 25 1726, 1521, 1395, 1355, 1290, 1218 og 1044 cm"1; MS (m/e) 367, 267, 223, 132, 91, 57 og 40.
EKSEMPEL 4 1-Carbo-tert.butvloxv-5-(N-allvl-N-carbobenzvloxv)-amino-30 -indazol (XXVI) og l-Allvl-5-(N-allvl-N-carbobenzvloxv)-aminoindazol (XXVI1) 1,70 ml allylbromid sættes til en blanding af 5,805 g 1-carbo-tert.butyloxy-5-(N-carbobenzyloxy)-aminoindazol (XXV, eksempel 3) og 1,000 g natriumhydrid-mineralolie (50 35 vægtprocent, 15,8 mmol natriumhydrid) i 80 ml frisk destilleret THF. Blandingen tilbagesvales i 20 timer under nitro- 19 DK 175940 B1 genatmosfære og udhældes derpå i 100 ml vand. Den vandige blanding ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. De kombinerede organiske lag vaskes med saltopløsning, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres til en olie. Olien ledes 5 over en silicagelsøjle {26 cm x 4,5 cm, 40-63 μ) idet der elueres med en blanding af ethylacetat og hexan (1:4, 2 i liter, og 1:1, 1 liter) samt 300 ml ethylacetat, idet der opsamles fraktioner på 47 ml. De pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved der fås 1-carbo-tert.butyl-10 oxy-5-(N-allyl-N-carbobenzyloxy)-aminoindazol (XXVI). NMR (CDC13, 300 MHz) 8,14, 7,59, 7,34, 5,93, 5,16, 5,11, 4,32 og 1,71 δ; CMR {CDCI3, 75,47 MHz) 27,99, 53,53, 67,32, 84,91, 114,51, 114,75, 126,00, 127,56, 127,85, 128,30, 132,67, 133,194, 137,93, 139,24, 148,87 og 155,24 δ; MS (m/e) 407, 15 307, 172, 91, 57 og 40. Senere eluerede fraktioner slås sammen og koncentreres og giver l-allyl-5-(N-allyl-N-carbo-benzyloxy)-aminoindazol (XXVI') med NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,91, 7,68, 7,47, 7,28, .7,14, 6,18-6,05, 6,00-5,87, 5,37--5,29, 5,16-5,11, 5,04-5,01 og 4,29 δ; CMR (CDCl3, 75,47 20 MHz, hovedspidser) 53,59, 55.91, 67,08, 117,20, 117,56, 117,93, 119,28, 121,48, 123,12, 126,72, 127,43, 127,70, 128,25, 132,07, 133,65, 136,55, 147,39 og 155,46 δ.
i EKSEMPEL 5 25 (+)-3-Γ5'-(1-Carbo-tert.butvloxvindazolvl)1-5-(iodmethvl)- -oxazolidin-2-on (XXVII) og ( + )- 3- f5 1 - (1-allvlindazolvl) 1 -5-iodmethvl)-oxazolidin-2-on (XXVII') 4,699 g iod sættes til 3,580 g af en blanding af 1-30 -carbo-tert .butyloxy-5-(N-allyl-N-carbobenzyloxy) -aminoindazol (XXVI, eksempel 4) og l-allyl-5-(N-allyl-N-carbo-benzyloxy)-aminoindazol (XXVI1, eksempel 4) i 95 ml chloroform. Blandingen omrøres under nitrogen i 1,5 time, hvorefter den udhældes i 100 ml 10%'s vandig natriumthiosulfatopløs-35 ning. Lagene adskilles, og det organiske lag vaskes med yderligere 2 x 50 ml 10%'s vandig natriumthiosulf atopløsning.
20 DK 175940 B1
De vandige lag kombineres og ekstraheres med 200 ml ethyl-acetat (3 gange). De organiske lag kombineres, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås en olie.
Olien adsorberes på silicagel (40-63 μ), hvorefter den an-5 bringes på en silicagelsøjle (35 cm x 5,5 cm, 40-63 μ), idet der elueres med 500 ml af en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 1:3 og 2 liter af samme blanding i forholdet 1:1 samt 2 liter af en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 1:9, idet der opsamles fraktioner 10 på 41 ml. De pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved der fås (±)-3-[5'-(1-allylindazolyl)]-5-(iod-methyl)-oxazolidin-2-on (XXVII'). NMR (CDC13, 300 MHz) 7,98, 7,72, 7,68, 7,4, 6,01, 5,22, 5,14, 5,08, 5,02, 5,00, 4,73, : 4,23, 3,84, 3,47 og 3,39 δ; C MR (CDC13, 75,47 MHz) 6,29, 15 51,76, 51,87, 71,09, 109,86, 110,86, 117,76, 119,68, 123,97, 131,30, 132,45, 132,98, 136,90 og 154,4; IR (ren) 1746, 1510, 1417, 1226 og 1112 cm-1; MS (m/e) 383, 255, 212, 184, 170, 157 og 40.
Senere eluerede fraktioner slås sammen og koncentre-20 res, hvorved der fås (±)-3-[5'-(l-carbo-tert.butyloxyindazo-lyl)]-5-(iodmethyl)-oxazolidin-2-on (XXVII), som omkrystalliseres fra acetone. NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,18, 7,87, 7,78, 4,78, 4,27, 3,88, 3,51, 3,41 og 1,73 6; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 5,95, 28,04, 51,42, 71,14, 85,04, 110,16, 115,01,
25 120,51, 125,98, 133,85, 136,8, 139,22, 149,1 og 154,5 δ; IR
(mineralolievæske) 1745, 1390 og 1155 cm-1; MS (m/e) 443, 343, 172, 144, 117, 57 og 40.
EKSEMPEL 6 30 ( + ) -3- (5 1 -Indazolvl) -5- (azidomethvl) -oxazolidin-2-on (XXVIII) og ( + )-3-Γ51 -(1-Allvlindazolvl)1-5-(azidomethvl)-oxazolidin-2--on (XXVIII')
En blanding (2,515 g) af (+)-3-[5'-(l-carbo-tert.-35 butyloxyindazolyl) 3-5-(iodmethyl) -oxazolidin-2-on (XXVII, eksempel 5) og (±)-3-[5'-(1-allylindazolyl)]-5-(iodmethyl)- 21 DK 175940 B1 ' -oxazolidin-2-on (XXVII1, eksempel 5) omrøres med 2,575 g natriumazid i en tilbagesvalende blanding af vand og acetone i forholdet 1:2 i en mængde på 150 ml under nit rogena tmosfære i 25 timer. Blandingen udhældes derpå i 100 ml ethylacetat.
5 Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 3 x 25 ml ethylacetat. De kombinerede organiske lag tørres med ' magnesiumsulfat og koncentreres til en olie. En prøve af i olien renses ved præparativ TLC. Fra rensningen fås der (±)-3-(5 1-indazolyl)-5-(azidomethyl)-oxazolidin-2-on (XXVIII) 10 med NMR (CDCl3 ca. 0,5% DMF - d7, 300 MHz) 9,5-8,5, 8,02, 7,69, 7,55, 4,84, 4,20, 3,92, 3,74 og 3,62 δ; CMR (CDCI3, ca. 0,5% DMF-d7, 75,47 MHz, 300 MHz) 48,24, 52,96, 70,66,
110,38, 110,75, 122,8, 131,5, 133,9, 137,8 og 154,9 δ; IR
(ren) 2108, 1741, 1511, 1420 og 1277 og (±)-3-[51 -(1-allyl- 15 indazolyl)]-5-(azidomethyl)-oxazolidin-2-on (XXVIII') med NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,99, 7,74, 7,68, 7,42, 6,02, 5,23, 5,12, 5,02, 4,82, 4,16, 3,94, 3,73 og 3,62 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 48,33, 51,78, 52,98, 70,54, 109,88, 110,79, 117,76, 119,65, 124,1, 131,7, 132,42, 132,98, 137,3 og 154,6 20 6; IR (ren) 2105, 1746, 1510, 1418 og 1224 cm"1.
EKSEMPEL 7 ( + )-3- (51-Indazolyl)-5-(aminomethvl)-oxazolidin-2-on (XXIX) og 25 ( + )-3-Γ51 -(1-n-Propvlindazolvl) 1 -5-(aminomethvl) -oxazolidin- 2-on (XXIX1) 540 mg 10%'s palladium på carbon sættes til en kombineret blanding (2,000 g) af (±)-3-(51-indazolyl)-5-(azidomethyl)-oxazolidin-2-on (XXVIII, eksempel 6) og (±)-3-[5'-30 -(1-ally1indazolyl)]-5-(azidomethyl)-oxazol idin-2-on (XXVIII1, eksempel 6) i 110 ml af en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 1:5. Blandingen omrøres under 1 atmosfæres hydrogentryk (ballon) natten over. Derefter filtreres blandingen over diatoméjord, og filtratet koncentreres 35 til et tjæreagtigt produkt. Det rå materiale opløses og ledes over en silicagelsøjle (23 cm x 4 cm, 40-63 μ), idet j j i 22 DK 175940 B1 der elueres med 600 ml af en blanding af methanol og chloroform i forholdet 1:9 og 1,5 liter af en blanding af de samme opløsningsmidler i forholdet 1:4, idet der opsamles fraktioner på 46 ml. De pågældende fraktioner slås sammen og 5 koncentreres, hvorved der fås (±)-3-[5'-(1-n-propylindazo-lyl)]-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on (XXIX'). NMR (MeOD, 300 MHz) 7,96, 7,73, 7,52, 4,71, 4,31, 4,14, 3,87, 2,98, 1,87 og 0,84 δ; CMR (MeOD, 75,47 MHz) 11,64, 24,35, 45,61, 50,12, 51,37, 75,62, 110,96, 112,42, 121,60, 124,95, 133,32, 10 133,81, 138,50 og 157,50 δ; IR (ren) 1741, 1510, 1418, 1225 og 1113 cm-1. Senere eluerede fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved der fås (±)-3-(5'-indazolyl)-5-(aminomethyl) -oxazolidin-2-on (XXIX) med NMR (MeOD, 300 MHz) 8,02, 7,77, 7,70, 7,55, 4,78, 4,17, 3,89 og 3,05 6; CMR (MeOD, 15 75,47 MHz) 45,43, 50,35, 75,35, 111,76, 112,52, 122,02, 124,19, 133,16, 134,99, 139,20 og 157,60 δ; IR (ren) 3800--3000 meget bred, 1735, 1511 og 1423 cm-1.
EKSEMPEL 8 20 ( + )-3-Γ51 -(1-Acetvlindazolvl)1-5-(acetamidomethvl)-oxazoli- din-2-on (XXX) og ( + )- 3-(5'-Indazolvl)- 5-acetamidomethvl)-oxazolidin-2-on (XXXI) 0,5 ml eddikesyreanhydrid sættes til 152 mg (+)-3-25 - (5 '-indazolyl)-5-(aminomethyl) -oxazolidin-2-on (XXIX, eksem pel 7) i 1,5 ml pyridin ved 0°C. Blandingen omrøres i 2 timer, idet den får lov at varme op til 20-25°C. Blandingen koncentreres derpå under formindsket tryk til dannelse af et fast stof. Det faste stof renses på en præparativ silica-30 plade (1000 μ) , idet der fremkaldes med en blanding af methanol og chloroform i forholdet 1:10, hvorved der fås (±)-3--(5'-(1-acetylindazolyl))- 5-acetamidomethyl-2-oxazolidin-2--on (XXX) med NMR (CH3OD, 300 MHz) 8,03, 7,76, 7,70, 7,54, 4,79, 4,20, 3,89, 3,58 og 1,98 δ; CMR (CH3OD, 75,47 MHz) 35 22,49, 43,23, 50,28, 73,58, 111,70, 112,43, 124,3, 133,5, 135,2, 139,6, 157,9 og 174,5 δ og (±)-3-(5'-indazolyl)-5- ---- ---- · - - π DK 175940 B1 23 -acetamidomethyl-2-oxazolidin-2-on (XXXI) med NMR (0x13, 300 MHz) 8,37, 8,08, 7,85, 7,69, 6,61, 4,83, 4,14, 3,91, 3,70, 2,78 og 2,04 6; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 22,73, 22,93, 41,77, 47,94, 71,95, 109,92, 115,82, 120,64, 126,51, 134,55, 135,6, 5 139,37, 154,5, 170,75 og 171,16 δ.
EKSEMPEL 9 ( + ) -3- f5' - (1-Ethvlindazolvl) 1 -5- (acetamidomethvl) -oxazolidin--2-on (XXXII) 10 Idet der gås ud fra (±)-3-(5'-indazolyl)-5-(acetamido- methyl)-oxazolidin-2-on (XXXI, eksempel 8) i methanol og 2 ækvivalenter acetaldehyd, behandles blandingen med iseddike til indstilling af pH-værdien på 5. Efter omrøring af blandingen i 1-2 timer tilsættes der 1 ækvivalent natriumcyano-15 borhydrid, og blandingen omrøres i 24 timer ved 20-25°C.
Blandingen koncentreres derefter under formindsket tryk.
Der tilsættes vand, og pH-værdien indstilles på 7-8 med 1 N vandig kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres derpå 3 gange med chloroform. De organiske ekstrakter kombineres, tørres 20 med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås den i overskriften angivne forbindelse. Den kan renses ved omkrystallisation eller søjlechromatografi på silicagel efter ønske.
25 EKSEMPEL 10 ( + ) -3- Γ5 1 - (1-n-Propvlindazolvl) 1 -5- (acetamidomethvl) -oxazoli-din-2-on (XXX1) 0,5 ml eddikesyreanhydrid sættes til 126 mg (±)-3-- [5'- (1-n-propylindazolyl)]-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on 30 (XXIX', eksempel 7) i 1,5 ml pyridin ved 0°C. Blandingen omrøres i 2 timer, idet den får lov at varme op til 20-25°C.
Blandingen koncentreres derpå under formindsket tryk til dannelse af et fast stof. Det faste stof renses på en præparativ silicaplade (1000 μ) , idet der fremkaldes med en 35 blanding af methanol og chloroform i forholdet 1:10, hvorved i
man får den i overskriften angivne forbindelse med NMR
24 DK 175940 B1 (CDCI3, 300 MHz) 7,95, 7,66, 7,39, 6,91, 4,80, 4,33, 4,10, 3,89, 3,66, 2,02, 1,93 og 0,90 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz): δ 11,22, 22,84, 23,09, 41,81, 48,53, 50,53, 71,98, 109,51, i 110,98, 119,53, 123,62, 131,11, 132,47, 136,92, 155,19 og 5 171,27 δ.
EKSEMPEL 11 (3-(51-Indazolvl)-5S-(aminornethvl)-oxazolidin-2-on (XXIX) (+)-3-(5'-Indazolyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on 10 (XXIX, eksempel 7) omrøres med (+)- eller (-)-vinsyre i methylenchlorid og får dernæst lov at henstå, medens produktet udkrystalliserer. Det krystallinske produkt fås ved filtrering og behandles med triethylamin eller natriumbicar-bonat til opnåelse af den fri amin, der fås ved ekstraktion 15 med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten koncentreres, hvorved der fås den i overskriften angivne forbindelse.
EKSEMPEL 12
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 20 11 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra den racemiske blanding fra eksempel 7, fås forbindelsen: 3-[5'-{1-n-Propylindazolyl)]-5β-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on (XXIX'·) .
25 EKSEMPEL 13 3- f5 1 - (1-Acetvlindazolvl) 1 -515- facetamidomethvl) -oxazolidin- 2- on (XXX) oa 3- (51-indazolvl)-5S-(acetamidomethvl)-oxazolidin-2-on (XXXI)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 30 8 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra den optisk aktive 3-(51-indazolyl)-5β-(aminomethyl)-oxazoli-din-2-on (XXIX, eksempel 11), fås de i overskriften angivne forbindelser.
35 25 DK 175940 B1 EKSEMPEL 14 3- f5 1 - (1-Ethvlindazolvl) 1 -5S- (acetamidomethvl)' -oxazolidin--2-on (XXXII)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 5 9 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra den optisk aktive 3-(51-indazolyl)-5S-(acetamidomethyl)-oxa-zolidin-2-on (XXXI, eksempel 13), fås den i overskriften angivne forbindelse.
10 EKSEMPEL 15 3-f51 - (1-n-PropylindazoIvl) 1 -5S-(acetamidomethvl)-oxazoli-din-2-on (XXX')
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 10 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 15 den optisk aktive 3-[5'-(1-n-propylindazolyl))-5S-(aminome-thyl)-oxazolidin-2-on (XXIX1, eksempel 12), fås den i overskriften angivne forbindelse.
! _ 26 DK 175940 B1
SKEMA A R
3 R 2 \—(/ M— N.02 (xxii) !*=/ R i 4 R6 ϊ R3 R2 \ >-< N (/ \ )—NO, (XXIII)
Rv R6 ▼
R3 R
\ w N—//_NVnH2 (XXI7>
Hrr—/ R6 ▼ 27 DK 175940 B1 SKEMA A (forsat) R ▼ R 3\_/ 2 \——NH-C0-0-CH2-t (XXV) Κ=Ί *4 R6
Natriumhydrid
Br-CH2-CH=CH2
THF
▼ ch2^ch-ch2 N—// -N-C0-0-CH2-f (XXVI·) N ) ' CH2-CH=CH2 R6 l2/CHCt3 ▼ CH«=CH-CH, ' o
ι*λ"λ X
n—y_y~N 0 (xxvii') I ch2_i
Re I2/CHC13 ▼ SKEMA A (forsat) 28 DK 175940 B1 i
NaN3 ▼ i _/ΓΛ_νΑ-0 (XXVIII·) H={ / 1 R6 : Reduktion med H2 ▼
CH3-CHrCHJ J
N —(/ \>—N 0 u (=“’> i y=/ i -ij·' 11—f ^CH2-NH2 R6
Acylering ▼ 0
ch3-ch?-ch9 -_ II
ί,ί/τ^Λν .h i >=/'—c =/ ^ CHj-NH-CO-R, R6 DK 175940 B1 29 ! i SKEMA A (forsat) | i (xxv) |
Natriumhydrid ,
Br-CH2-CH=CH2
THF
▼ χ R3_ *2 \—(/ \)—N-CO-0-εΗ,-φ I \ — / \ d (XXVI) i / \ CH~-CH=CH,
A=/ rs Z C
i K4 R6 I-/CHC1, ▼ ! X R3\ zR2 0 i \ V-< 11 i I \—/ i_L i10™11» K==f \ CH2-‘ R6 ▼ R3 h o \Jr^, NX0 I )=/- I_L : <KVIII) "=f \ V CVN3 R6
Reduktion med H2 ▼ SKEMA A (forsat) 30 · DK 175940 B1
Reduktion med H2 R * i \ Λ 0 ί
\ H a I
N—(/ —N^o (XXIX) l~V< I_Ις·-Η , K \ «4 ' R6
Acylering ▼ R *C0 /^2 ® 1 \ >-< Ji M—O (xxx> I—<·" ·=γ *4 ^CH.-NH-CO-R, R6 + ' R3 v h 0
\ H A
N-V/ \V_N/\ (XXXI)
iH i_HH
N-/ \ . >VCH2-NH-C0-R1 *6 SKEMA A (forsat) 31 DK 175940 B1 R, R- H 3 v / 2 0 N—'V— f3oam · I \ — / _9 ...-H (XXXI) I R4 ^ch -nh-co-r.
V
rs ^3 R2 O
* V7—-N^^O (xxxii) 1-ΛΛ 1—< I R4 '»CHj-NH-CO-R, R6
SKEMA B
32 DK 175940 B1 V W! i V—< (xliv> | W <»*> Η=Ψ \ K4 ▼ R3 * I Λ — / 2 I )_/ (XLVI) r4 ▼ SKEMA B (forsat) 33 DK 175940 B1 !
Rj Rj \ )-( ? / nh-co-o-ch2-* I V—( (XLVII) ! H=N' \ 4 ’
Natriumhydrid
Br-CH2-CH=CH2
THF
N—// \\—N-C0-0-CK2-f I V—/ I (XLVIII) CH2‘CH=CH2 *4
i2/chci3 V JU
X, \ Λ 0 I \ — / |_I (XLIX) 4 CH2-1 DK 175940 B1 34 SKEMA B (forsat) ! R, *2 U>=\ “ i
! Reduktion med Hj T
X, \,*1 °
Acylering
V
X1 R3 v j R2 0 i
\-/TvlA
i W I_U.-H (UD ! ^==N R4 ^CH2-NH-C0-R1
Afbeskyttelse T
i SKEMA B (forsat) DK 175940 B1 35 h . /R2 0 i3=< ϊς" *-= r4 ^oyNH-co-R, R R3 R2 o
H I
| \=y L_L·· (UV) i K=N' \ ^CH2-KH-C0-R1

Claims (29)

  1. 5 V/*2 ° 10 w2 R4 ^ch2-nh-co-r1 i hvilken (I) Rx er -H, Ci-Ci2-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1-3 i
  2. 15 Cl, C3-C12-Cycl°alkyl> c5_c12_alkeny1 indeholdende én dobbeltbinding, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -OH, -OCH3, -OC2H5, -N02, -F, -Cl, -Br, -COOH og -SO3H, -N (Ri_i> (R^) , 20 hvor Ri_i og Ri_2 er ens eller forskellige og er -H eller Ci-C2-elkyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, 2-thiophen, 25 pyrrolidinyl, pyridinyl, -0-R1_3, hvor Ri_3 er Ci-C4-alkyl, -NH2, -NHR3.3, hvor R1-3 er som ovenfor defineret,
  3. 30 -NR1_3R1_4, hvor Ri.4 er C1-C3-alkyl, og Ri-3 er som ovenfor defineret, og hvor Ri_3 og Ri_4 sammen med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet mono-nitrogen-C5-C7-heterocyclisk ring indeholdende -O-, -CH2-OH,
  4. 35 -CH2-ORi_5, hvor Ri_5 er Ci-C4~alkyl eller -CO-Ri_g, hvor Ri_g er Ci-C4-alkyl eller -Φ, DK 175940 B1 (II) to af R2, R3 og R4 er -H, og den anden af R2, R3 og R4 er -H, -F, -Cl, -Br, -I, Cl-Cg-aikyi,
  5. 5 -OH, -C0-0-R2_i, hvor R2_i er C1-C4-alkyl eller -Φ, -0-R2_i, hvor R2-1 er som ovenfor defineret, -COOH, -COO",
  6. 10 -CHO, -CO-NR2_2R2-3» hvor R2-2 og R2-3 er ens eller forskellige og er -H, Ci~C3-alkyl, eller R2-2 -°9 R2-3 Ran sammen med det tilknyttede nitrogenatom danne en mættet mono-nitro-gen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O-,
  7. 15 -C=N, ! -CsCH, I -NsC, -CHOH-CH3, -CO-CH3,
  8. 20 -SH, -SO-CH3, -SO-Φ, -S-CH3, -S-Φ,
  9. 25 -SO2-CH3, -802-Φ, -so3h, -so2-nh2, -n3,
  10. 30 -N02, -nr2-4r2-5' hvor r2-4 og R2-5 er ens eller forskellige og er -H og C1-C3-alkyl, -NH-CO-R2_6, hvor R2_g er C1-C4-alkyl eller -Φ, -NH-CO-NH2,
  11. 35 -CH=CH2, -ch2-ch=ch2, DK 175940 B1 i -CH=N-OH, -CH=N-OCH3< -ch3-c=n-oh,
  12. 5 I -CH3-C=N-OCH3, . I ' -C*H-CH2-0*, hvor atomerne mærket med en stjerne (*) er bundet til hinanden til dannelse af en ring, 10 (IIIA) hvor og W2 tilsammen er -NR5-N=CR6- (XXXII) hvor Rtj er -H, cl-c12-alky1' _ch2-Φ,
  13. 15 -CH2CH2-Φ, C3-C7-cycloalkyl, C2-C12-alkenyl indeholdende fra 1 til 3 dobbeltbindinger, C2-Ci2-alkynyl indeholdende 1 tredobbelt binding, ;
  14. 20 -CHO, i -CO-R5_1( hvor R5_]_ er j (A) C3-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret , med 1 -0-CH3, -COOH, -NH2> -S03H eller 1-3 -Cl, (B) C3~C7-cycloalkyl, 25 (C) 2-pyridinyl, 2-thiophen, 2-thiophenmethyl s eller 2-pyrrol, (D) -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -F, -Cl, -Br, -I, j Ci-Cg-alkyl, ,
  15. 30 -OH, -CO-O-R5_2, hvor R5-2 er C1-C4-alkyl eller -Φ, ! -0-Rg_2, hvor R5-2 er som ovenfor defineret, i -COOH, I -CO-NR5.3R5.4, hvor R5.3 og R5-4 er ens eller 35 forskellige og er -H, C1-C3-alkyl, eller Rs_3 og R5_4 kan 1 sammen med det tilknyttede nitrogenatom danne en mættet mononitrogen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O-, j DK 175940 B1 -C=N, -choh-ch3, -CO-CH3, -SH, |
  16. 5 -SO-CH3/ -SO-Φ, -s-ch3, -S-Φ, -so2-ch3,
  17. 10 -S02-Φ, -so3h, -so2-nh2> -n3/ -no2/ 15 _NR5-5R5-6' hvor R5_5 og R5_6 er ens eller forskel lige og er -H og C1-C3-alkyl, -NH-CO-R5_7, hvor R5_7 er C^-C4-alkyl eller -Φ, -CO-O-R^.g, hvor Rg_g er C^-C^-alkyl eller -Φ, hver eventuelt substitueret med 1 eller 2 20 -F, -Cl, -Br, -I, Cl-Cg-alkyl, -OH, -C0-0-R5_2, hvor R5_2 er som ovenfor defineret, -O-Rg_2, hvor R5_2 er som ovenfor defineret,
  18. 25 -COOH, -CO-NR5_3R5_4, hvor R5_3 og R5_4 er som ovenfor defineret, -C=N, -CHOH-CH3 ,
  19. 30 -CO-CH3, -SH, -SO-CH3, -SO-Φ, -s-ch3,
  20. 35 -S-Φ, -so2-ch3, j DK 175940 B1 40 i -S02-Φ, ! -so3h, -so2-nh2, -n3,
  21. 5 -N02, -NRg_5R5_g, hvor R5-5 og R5_g er som ovenfor defineret, -NH-CO-R5_7, hvor R5_7 er som ovenfor defineret, -CO-N (Rg.g) 2, hvor R5.9 er -H eller Rg.g som oven-10 for defineret, og hvor grupperne Rg_9 sammen med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet mononitrogen^-Cg--heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O- eller -NH-, -CO-CH2-CN,
  22. 15 -CO-CH2-OH, -CO-CH2-o-4>, hvor Φ eventuelt er substitueret med 1-3 -O-CH3, 1 -N02 og 1 -NH2, -CO-CH2-O-R5_10' hvor Rg.ig er Ci~Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -O-CH3, 20 1 -N02 og -NH2, -CO-R5.il, hvor R5.11 er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-4 -F, 1-3 -Cl, 1 -OCH3, -OH, -NH2, -N02, -CO-CH3, -S02-CH3 og -S02-0H, -CO-CH(NH-CO-R5_i2)-R5-13, hvor Rs_i3 er -H eller 25 -CH3, og R5_i2 er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 -OH, -OCH3, -N02, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3 og -N{CH3)2, -CO-CHNH2-Rg_i4, hvor R5-14 er -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -chch3-ch2-ch3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-«, 30 -ΟΗ2-Φ-ΟΗ, -CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3, og -CH2-COOH, -S02~CH3, -S02-Φ, -SO3H, og Rg er -H og Ci-C3-alkyl, eller 35 (hib) hvor og W2 tilsammen er -NR5-N=N-, (LIV) DK 175940 B1 hvor R5 er som ovenfor defineret, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
  23. 2. Forbindelse ifølge krav 1, i hvilken og W2 tilsammen er -NR5-N=CRg-.
  24. 3. Forbindelse ifølge krav 1, i hvilken Wj og W2 tilsammen er -NR5~N=N-.
  25. 4. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, i hvilken R2, R3 og R4 alle er H.
  26. 5. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, 10. hvilken R^ er H, C^-Cg-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -OCH3 eller -CHC12, og R5 er valgt blandt -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2- CsCH, -CHO og -C0-R5.!, hvor er -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, j -CHC12, -CH2OH, -CH2-O-CH3, 2-thiophenyl eller cyclopentyl.
  27. 6. Forbindelse ifølge krav 2, der er 15 3- [5 1 - (1-acetylindazolyl) -5S- (acetamidomethyl) -oxazo- lidin-2-on, 3- (5 ' -indazolyl) -5S- (acetamidomethyl) -oxazolidin- 2-on, 3- [5'-(1-ethylindazolyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazo-20 lidin-2-on eller 3- [5 ' - (1-n-propylindazolyl) ] -5S- (acetamidomethyl) -oxazolidin-2-on.
  28. 7. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav til fremstilling af et lægemiddel til anven- 25 delse ved behandling af infektion forårsaget af gram-positive eller anaerobe organismer.
  29. 8. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4, med undtagelse af, at R5 er H. •
DK200401246A 1988-09-15 2004-08-18 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel DK175940B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24498888A 1988-09-15 1988-09-15
US24498888 1988-09-15
US25385088A 1988-10-05 1988-10-05
US25385088 1988-10-05
US32494289A 1989-03-17 1989-03-17
US32494289 1989-03-17
DK45591 1991-03-13
DK199100455A DK175696B1 (da) 1988-09-15 1991-03-13 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK200401246A DK200401246A (da) 2004-08-18
DK175940B1 true DK175940B1 (da) 2005-08-01

Family

ID=27399816

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199100455A DK175696B1 (da) 1988-09-15 1991-03-13 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf
DK200401246A DK175940B1 (da) 1988-09-15 2004-08-18 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199100455A DK175696B1 (da) 1988-09-15 1991-03-13 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (14)

Country Link
EP (3) EP0359418B1 (da)
JP (2) JP2865211B2 (da)
KR (1) KR0138262B1 (da)
AT (2) ATE201870T1 (da)
AU (1) AU617871B2 (da)
CA (1) CA1335103C (da)
DE (2) DE68929303T2 (da)
DK (2) DK175696B1 (da)
ES (1) ES2157934T3 (da)
GR (1) GR3036491T3 (da)
HK (1) HK1002234A1 (da)
LV (1) LV12888B (da)
TW (1) TW219936B (da)
WO (1) WO1990002744A1 (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
RU2160736C2 (ru) * 1990-06-07 2000-12-20 Зенека Лимитед Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения
BR9206353A (pt) * 1991-08-14 1995-11-07 Procter & Gamble Pharma Uretanos cíclicos utilizáveis como agentes antiarrítmicos e antifibrilatórios
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
EP0648119A1 (en) * 1992-07-08 1995-04-19 The Upjohn Company 5'-INDOLINYL OXAZOLIDINONES USEFUL AGAINST $i(MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS)
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
EP0788498B1 (en) * 1994-10-26 2001-08-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Phenyloxazolidinone antimicrobials
US5952324A (en) * 1994-11-15 1999-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
KR100441334B1 (ko) * 1995-02-03 2004-10-20 파마시아 앤드 업존 캄파니 헤테로-방향족고리치환된페닐옥사졸리딘온항균제
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DK0828741T3 (da) * 1995-05-11 2001-11-26 Upjohn Co Spirocykliske og bicykliske diazinyl- og carbazinyloxazolidinoner
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6218413B1 (en) * 1997-05-30 2001-04-17 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
DE19730847A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2303959A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
NZ505902A (en) 1998-01-23 2003-08-29 Upjohn Co Oxazolidinone compounds useful as antimicrobial agents and combinatorial libraries
WO2000073301A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
JP2003513885A (ja) 1999-07-28 2003-04-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンおよび抗感染薬としてのその使用
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6734307B2 (en) 2000-07-17 2004-05-11 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
AU9654201A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Univ Emory Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
PE20020689A1 (es) * 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
GB0118407D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Cipla Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
AP2007003904A0 (en) * 2004-08-06 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
EA200701895A1 (ru) * 2005-04-06 2008-04-28 ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЭлЭлСи Оксиндол-оксазолидинон в качестве антибактериального агента
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
US8461388B2 (en) * 2007-12-24 2013-06-11 Cipla Limited Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives
CA2794153C (en) 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0609905A1 (en) 1994-08-10
AU4195789A (en) 1990-04-02
HK1002234A1 (en) 1998-08-07
JPH04500665A (ja) 1992-02-06
ATE112773T1 (de) 1994-10-15
GR3036491T3 (en) 2001-11-30
DE68918792D1 (de) 1994-11-17
LV12888B (en) 2002-12-20
EP0359418B1 (en) 1994-10-12
WO1990002744A1 (en) 1990-03-22
DE68929303D1 (de) 2001-07-12
EP0609905B1 (en) 2001-06-06
DK200401246A (da) 2004-08-18
EP0359418A1 (en) 1990-03-21
KR0138262B1 (ko) 1998-05-15
KR900701780A (ko) 1990-12-04
DE68918792T2 (de) 1995-03-30
AU617871B2 (en) 1991-12-05
DK45591D0 (da) 1991-03-13
JP3188418B2 (ja) 2001-07-16
ES2157934T3 (es) 2001-09-01
JP2865211B2 (ja) 1999-03-08
DK45591A (da) 1991-03-13
ATE201870T1 (de) 2001-06-15
EP0434714A1 (en) 1991-07-03
DE68929303T2 (de) 2002-05-02
DK175696B1 (da) 2005-01-24
JPH1180139A (ja) 1999-03-26
TW219936B (da) 1994-02-01
CA1335103C (en) 1995-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175940B1 (da) 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel
RU2292345C2 (ru) Производные оксазолидинона
US11008320B2 (en) Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
CA2411859A1 (en) Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
JPH09512785A (ja) オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US11685740B2 (en) Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US20040254162A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
MXPA06013786A (es) Nuevos derivados de aminopiridina y su uso como farmacos.
JP5662940B2 (ja) 新規な抗微生物薬
NO325656B1 (no) Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel
JP2001513764A (ja) 5−ht2a拮抗剤としてのオキサゾリジン類
KR101169359B1 (ko) 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
JPH05501553A (ja) 三環[6,5,5]/[6,6,5]―縮合オキサゾリジノン抗菌剤
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
JP2022510430A (ja) モルホリニル、ピペラジニル、オキサゼパニル及びジアゼパニルo-糖タンパク質-2-アセトアミド-2-デオキシ-3-d-グルコピラノシダーゼ阻害剤
JPWO2019146740A1 (ja) ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物
RU2029771C1 (ru) Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли
TW200409777A (en) C-substituted tricyclic isoxazoline derivatives and their use as anti-depressants
JP2008521792A (ja) 抗菌薬としてのジアゼピンオキサゾリジノン
WO2024069378A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections
KR20120081579A (ko) 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Ref document number: DK