TW219936B

TW219936B -

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Publication number: TW219936B
Application number: TW078106662A
Authority: TW
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1988-09-15
Filing date: 1989-08-29
Publication date: 1994-02-01
Also published as: EP0609905A1; AU4195789A; HK1002234A1; JPH04500665A; ATE112773T1; GR3036491T3; DE68918792D1; LV12888B; EP0359418B1; WO1990002744A1; DE68929303D1; EP0609905B1; DK200401246A; EP0359418A1; KR0138262B1; KR900701780A; DE68918792T2; AU617871B2; DK45591D0; JP3188418B2

Description

219936 装附拄：本案已向美國（地g)申請專利，申請日期：1988· 9.15.案號：07/244,988 1988-10.5. 07/253,850 1989.3.17. 07/324,942 五、詳細说明（本攔應就發明（創作）之目的，技衡内容（特點）及功效依次逐項烊細説明）發明背景 1.發明範圍本發明係有關可作為抗菌劑使用之V —吲嘌咻基呤唑咬綱（XI ) ，3 —（經稠環取代）笨基一— S盘胺甲基σ号唑啶酮（XXI )，3 —(經氦取代）苯基一 5/S —醯胺甲基噚唑啶酮（LV )。線肀4 (210 X 297公釐） 3 stssae 2.相關技藝之說明美國專利4，1 28，6W揭示了连用於控制植物真菌與細蘭病害之5 —鹵代甲笨基—2 — 唑啶酮。美國專利4，250，3 18揭示了具有抗壓抑作用之3 —笨基經取代一5 —經甲基噚味啶酮。美國再版專利29,607揭示了具有抗藝抑作用，縝定與鎮靜作用之3 —苯基,經取代一5 —羥甲基吃嗤„定酮。美國專利4,34〇，tt〇6揭示了在哺乳動物中具有抗菌活性之5—（對院礙酸基）苯基~5〜（羥甲基或醯氣甲基）哼唑啶酮：比剎時專利892,270揭示了單胺氣化酶之抑制劑：3、 (經芳院基，芳蝉基或芳坱基取代）笨基一 5 —(胺甲基 )哼唑啶酮。美國專利4，461，773揭示了具有抗菌活性之3 —笨基挺取代一5 —羥甲基号嗤咬酮。歐洲專利公開案127，902與1 84, 170揭示了具有抗菌活性之3 朱基經取代一5 —驢胺甲基呀嗤咬嗣。抗微生物製劑與化學療法（Antibacterial Agents and

Chemotherapy) 1791 ( 1987 )討論了褐示於上述歐洲專利公開案127, 902與184,170之化合物，並將這類新化合物與已知抗生素比較。美國專利4，705，799揭示了具有抗菌活性之胺基甲基氧代嗤咬基笨衍生物’包括：硫化物，亞硪類，现類與橫醯胺類。 219936 美國專利4，80 1，600 (王（Wang 咻基啰唑啶酮（其中吲哚咻基之氣揭不了 6 '〜吲咳 )，其一般說明參見式（I)，其中‘‘、W唑啶酮之氣為間位考實例13。本發明之吲哚咻基為狀6且特別參 ^ ^ ite iL c- t 唉啶酮（其中吲哚咻基之氮與 ^ 5〜％哚咏基此外’王氏揭示了具有抗菌活性 1之氮為對位）。環烷基苯衍生物，包括：環烷基_ 氣代’唑啶基 Λ ，烷酮基一，鉀* 基—，胯一，胺一與其他笨基〜t基環烷王氏揭示了烷酮或纤滿酮啐唑咬啊，又付疋β之， (工），其中1^與112共同形成==〇般說明參見式装 …。王氏所揭示之所㈣滿二參見：例、 …卞唑哫酮需要〇〜）直接附著於笨環上，與”号峰/ ( 疋網之氮形成對e 本發明之矸滿酮噚唑啶酮（χχΙΒ )盘、。訂與王氏之化合物孓Π 王氏亦揭示了时亞胺基州酮，參見實例η 问。與R2共同形成=NOH之一般說明。 Rl —發明椒二^ 網本文所褐示者為式（X工）5 吲哚基噚唑啶一 2 其中 (工）Ri 為 ~ Η，可經1 — 3個Cl適當取代之L — C12烷基， C3 — C12環院基，含有一個雙鍵之C5 — C12烯基，

c〇〇H 線可經1 - 3個下列基團適當取代之一必：~ 〇H，〇CH3 ，一〇C2H5，一 N〇2，一 F，一 C1，一 Br， 5 219936 與一S03H，-- N ( Rm ) ( Rn—5 )，其中 R! —4 與 Rps 為相同或相異者且為一Η，Ci —C2烷基，决喃基，四氢决喃基， 2 —噻吩基， 0比°各咬基，。比咬基，一 0 — Ri-6 ，其中 Rhe 為 h — C4 烷基， -NH 2 ， —NHRi—e ，其中6如上述定義， —NR丨—7 ，其中Ru為Ci — C3烷基且R」—6如上述定義，且其中1^—6與Ri-7 及所附著之氮原子共同形成一個包括一'〇 — (?馬琳）之飽和單一氪C 5 — C 7雜環， ~ CH2 - 0H ， —CH2 — ORm ，其中8為h — C4烷基或 —CO — Ri —9 ，其中 R!_9 為 L — C4 烷基或，一 0 ; (II) R2 , R3 與 R4 中二者為一11且112 , 113與114 中另一者為一H， —F，一 C1 ，一 Br，一 I ， C 1 — C 6院基， -0Η ， —C0 — 0 — R2_i ，其中 R2 —1 為 Q — C4 院基或一 —〇 — r2—i ，其中r2-i如上述定義，一 C00H ，装订線 6 2199H6 -coo -，一 CHO ，—CO — NR2—2R2_3 ，其中R2—2與R2 —3為相同或相異者且為一Η，Ci — C3貌基，或R2 — 2與R2 — 3及所附著之氣原子共同形成一個視需要可包含一0 —之飽和單一氦 c3 — c6雜環， —C 二5 N， —C 三 CH ， —N - C 9 —C Η 0 Η — CH 3 9 一 CO — CH 3 9 —SH， —SO — CH 3 9 —SO — φ， —S — CH 3， —S — φ，一 S 0 2 — CH 3 ， —S 0 2 — φ 9 —SO 3 H 9 —S 0 2 — NH 2 9 —N 3 9 —N 0 2 ，—NR2 —4R2_5 ，其中R2_4與R2_5為相同或相異者且為一11與01 — C3；i完基，装訂線 S19936 —NH — CO — R2_6 ，其中C4院基或 —φ ， -ΝΗ - CO - ΝΗ2 ， —CH 二 CH 2， —-CH 2 一 CH = CH 2， -CH =: N - OH，一 CH — N 一 OCH 3 ， -CH3 - C = N - OH，I 一 CH3 - C = N - OCH3 ，I一 C*H — CH2 — O* ，其中附（*)星號標記之原子係互相建結，形成一個環， (ΠΙ) R5 為一Η，C i 一 C12 院基， —CH 2 — φ， —CH 2 CH 2 一 Φ，c3 — c7環烷基，含有1至3個雙鍵之Cl — C12烯基，含有1個參鍵之q — C12炔基， -CH0 »—C0 — Rs-i ，其中 R5-1 為 (A) 可 if 1 個一 0 — CH3，一 0，一 C00H，一 NH2， —SCJ3H或1 — 3個一Cl適當取代之C! —C6炫基， (B) C 3 — C 7環烷基，(C) 2 —吡啶基，2 —嚷吩基，2 —嚷吩甲基或2 装订線 219936 —。比°各基， (D)可經1 一 3個下列基圏適當取代之一0 : —F，C1 ，— Br，一 I， C 1 一 C 6院基，一 0Η， —C0 — 0 — R5 —2 ，其中 R5_2 為 Ci — C4 4完基或 —Φ ， • — 0 — Rs—2 ，其中R5-2如上述定義， -COOH ， —C0 — NR5_3R5_4 ，其中 R5_.3 與 R5—4 為相同或相異者且為一 Η，Cj! — C3院基，或R5_3與R5_4及所附著之氮原子共同形成一個視需要可包含一0 —之飽和單一氮 c3 — c6雜環， —C ξξ Ν ， -CHOH — CH3 ， —CO — CH3， —SH， —SO — CH 3 ， —SO — φ， —S — CH 3 ， —S — φ， —SO 2 — CH 3 9 —S 0 2 — Φ 9 —S03H ，裝订線 —so2 — nh2，： —n3， I -no2 ， i —N R Γ, 5 R 5 _ 6 ，其中R 5 _5與R 5-6為相同或相異：· 老且為一11與01—03貌基， i 一 NH — CO - R5_7 ，其中 R5_7 為 C i — C 4 統基 j 或一0，： —co — o — r5_8 ，其中115_8為〇1—c4院基或可經 i 1或2個下列基團適當取代之分： ! .k —F ，一 Cl ，一 Br ，一 I ， · C 1 — C 6 院基， j —OH， I —C0—0 — R5_2 ，其中R5—2如上述定義，今一 0 — R 5 —2 ，其中R5_2如上述定義，；一 C00H ，； —CO — NR5-3R5-4 ，其中 R.5-3 與 R5-4 如上述定義， i 線 —C E N，： —CH0H — CH3， I —C0 — CH 3 , ； -SH，： -so — ch3， i —so —夕， i —S — CH 3 » ： —S — φ ，： —10 — S19986 —SO 2 — ch3， —S 0 2 — Ψ， —SO 3 Η， —SO 2 — nh2， —n3 ， -NO 2 » -NR5-sR 5-6 9 其中R5- -5 與 R 5 —6 如上述定義， -NH - GO - R5 —7 ，其中R 5 — 7如上述定義 9 — CO - N ( R 5 —9 ), ! ^其中R5-9為一 Η或如上述定義之 R 5 —8 且 .其中彼等R5-9 可與所附著之氮原子共同形成一個視需要可包含一 0 —或 — NH — 之飽和單 —氮 c3 - -c6雜環， — CO — ch2 -CN — CO — ch2 -OH 9 — CO — ch2 —0 — Φ ，其中Θ可經1 3個- -0 - ch3 ， 1 個一NO 2 與1僅 — nh2 適當取代 9 — CO — ch2 —0 — r5 —10 9 其中 )為可經一 0 逋當取代之C 1 — c6 院基，可經1 一 3個— 0 -CH 3 ，1 個- -NO 2與- -nh2 適當取代之—φ ， -CO - k 5 ~ η 9 其中r5 -11 為 C 1 - -c6 烷基，可經 1 一 4 個 —F , 1 一 3個 — Cl » 1 個一0CH3， —0 ί [， — nh2 9 ~ -no2 ，- -C0 - CH 3 ，一 -S02 - CH 3與 -so 2 - 0H 通當取代之一0 ， -11 - 219936 -CO - CH ( NH -C0 一 R 5 - 12 )— R 5-13 9 其中R 5 - 13 為 —Η 或一CH3 且 R5—12 為C 1 ~ -C 6院基，可經 1或2個 — OH ，一 OCH 3 ，— NO 2 9 —— NH 2，一 C 1 ，一F ，一 NH — CH3 及 —N ( CH 3 ) 2適當取代之一 Φ 9 —CO — CHNH 2 — R 5 — “ |其中R5- -14 為一 CH( CH3)2， — CH2 - CH ( CH3 ) 2，- -chch3 —ch2 - ch3 ，- -CΗ 2 — 〇H —CH ( OH ) — CH 3，一 ch2 - —Φ，— CH 2 —Φ — OH， — CH2 — SH，一 CH2 - CH2 — S 一 ch3 及 —CH 2 ~ -COOH ， —SO 2 — CH 3，一 S 0 2 — Φ， —S03H ，且 R6 為一H 與 L — C3 院基，及其醫弟 -上可接受之盈類。尚進一步揭示選自包括式 (XIII ) 5，一0引咳咻基噚唑啶 — 2 —酮之族群中之化合物 9 式中 Χι 為一C0 — CH 3，_ -C0 - -0 - C ( CH 3)3 9 ~ -CO - 0 - CH 2 — Φ ^ — C0 — 0 — (ch2 )2 -Si( CH3)3 ， R6 為一 I，一 n3 與- -nh2 9 且其中R2 , Rs 與R4如上述定義，及其盈類。已揭示者為式（XXI ) 3 — ( 經稠環取代）笨基一5 /3 — g盛胺甲基噚唑啶一2 —酮，式中 (I) Ri 為一Η，可經1 — 3個C1適當取代之C i 一 C 12院基， C 3 — C 12 5哀院基 > 含有一個雙鍵之 C 5 — C 12稀基， —12 — 219986 經1 — 3個下列基團取代之一^ : — OH，一 OCH 3， —OC2 Η5 9 — NO2 ，一 F，一 Cl，一 Br ，— COOH，與 —S03H，一 ISKR!—Od—i。），其中 R!_9 與 Rw。為相同或相異者且為一Η，Ci —C2院基，呋喃基，四氩决喃基， 2 —噻吩基， α比洛咬基， 0比咬基， —0 — Rh ，其中Ri—4為L — C4烷基， —NH2 ， —NHRi—4 ，其中Rn_4如上述定義， —N R 1 _ 4 R 1 - - 5 ’其中 Rl—5 為 C i — C 3 院基且 R 1 — 4 如上述定義，且其中R,-4與Rhs及所附著之氮原子共同形成一個包括一0 —(嗎咻）之飽和單一氮C5—C7雜環，一 CH2 — 0H， —CH2 — OR"，其中Rm為L — C4烷基或 —CO — 7 ，其中 Rh7 為 Ci — C4 烷基或一0 ; (II) R2或R4中一者為一 Η，且R2與R4中另一者及R3 共同形成 ~ ( CH2)n3 — ( CRio-xRxo -2)n7 — CO — ( CHR10_3Rl0-4 )ns — ( CH2 ) ni —，其中 113 與 n4 為 0 — 3，n7 與 n8 為 0或1 ，Ri。—1與Ri〇-2為相同或相異者且為一Η，Cj — C 3 烷基且其中Ru-i與Rie —2及所附著之破原子共同形成螺環裝訂線 -13 - 219936 丙基， R 1 0 - 3 與 R 1。— 4 為相同或相異者且為一 Η 9 C 1 — c3 院基且其中R 0 一 3 與 R 10 -4 及所附著之破原子共同形成螺環丙基，但是⑴ n 7 -f n8 = 0或 1 ，⑵ n3 + n4 + Π 7 + n8 =2或 3且⑶ 當n4為〇時，⑻n8 = 1或（b) η 7 = =1且 R 10- 1 或 RlO-2 中一者不為 -Η 一（CH 2 ) n5 — CH = CH — -(CH2 ) n6 - 其中n£ 與η6 為 0 — 2 ，但是 n5 + n6 = 1 或 2 • 9 —(CK 2 ) n3 — ( CR 10 — 1 R 10-2 ) n7 — C (= Ν —- 〇Rr )- (CHRlc _ 3 R 1〇 4 )n8 — ( ch2 )Π4 ~ ，其中R7為- -Η， Cl — c4 院基’ -ch2 —COOH 或一 ch2 —COO — R 7 _! 9 其中Rh 為 C 1 — C 4烷基 Ji 其中 CR1()_ -1 ? Rj〇-2 5 CR10_3 9 R 10-4 9 n3 ，n4 * η 7與 n8如上述定義且包括其但書⑴ n7 + n8 = 0或1 ，⑵η i + π 4 + π ? + n8 = 2 或 3，且 ⑶ 當n3 為 0時， (a) η 7 = =1 或（b) η8 =1 且 Ri〇-i 或 Rio —2 中一者不為 —Η ； (ΠΙ) R 5與R 6中'者為 -Η 且R5與R6中另一者為- -Η， C1 - c 12貌基’ —CH? —ψ ， —CH 2 CP 2 — Φ 9 C 3 — C 7，核院基’ 含有1 至3個雙踺之c2 一 c 12稀基，含有1 個參鍵之C 2 — C i2块基， —CHO !» —CO — R5_i ，其中 r5_ i為 —14 — 219936 (A)可經 1 個一Ο — CH3，一 COOH，一 NH2，一 S03H : 或1一3個一Cl適當取代之Ci— c6院基， i ⑻C3 — C7環烷基 (C) 2 —吡啶基，2 —噻吩基，2 —嚷吩甲基或2 | —〇tL α各基， ·: (D) 可經1 — 3個下列基團適當取代之一彡： i —F，一Cl，一Br，一I，： c! — c6 炫基， I —OH，：: k —CO — 0 — R5—2 ，其中 R5—2 為 Ci—Ci 院基或 I —Φ > : — 0 — R5-2 ，其中R5-2如上述定義， .ί -COOH ，今 —CO — NR5—3R5-4 ，其中 R5 —3 與 r5_4為相同或 ΐ 相異者且為一Η，C3烷基，或R5_3與R5—4及所附著 i 之氮原子共同形成一個視需要可包含一0 —之飽和單一氪； c3 — C6 雜環， ΐ —C Ξ Ν， ΐ -CHOH - ce3 ， ; 一 CO — CH 3 5 ：一 SH， i —SO — CH3 ， : 一 SO — Φ ， \ —S — CH 3 ，： -15 - 219836 —s 一 <ρ， -so2 - ch3 ，一 SO 2 — Φ，一 S03H ， —SO2 一 NH 2 ， —N 3， —N02， —NR5 —5R5 —6 ，其中R5 —5與R5-6為相同或相異者且為一 ^[與心一 c3院基，一 NH — CO — R5_7 ，其中 C4 烷基或一0， — C0 — 0 — R5—8 ，其中R5 —8為C i 一 C 4 ；!完基或可經 1或2個下列基囷適當取代之一 0 : —F ，一 C1 ，一 B r ，一工， Ci — C 6院基’ —0H， —C0 — 0— R5-2，其中Rs-2如上述定義， —〇 — Rs—2 ，其中Ρ·5-2如上述定義， —C00H ，一 C0 — NR5_3R5—4 ，其中R5—3與Rs-4如上述定義 9 —C 三 N， —CH0H — CH3，一 C 0 — CH 3 5 装订線 —16 — 21993β —SH， —SO — CH3， —SO - 0， -S - CH3 ，一 S — φ，一 S 0 2 — CH 3 ， —S 01 ~ φ 1 -so3h ， -so2 - nh2 ， —n3 ， -N〇2 ^ —NR5—5R5—6 ，其中R5—5與R5—6如上述定義 —NH — CO — R5—7 ，其中R5—7如上述定義， —CO— N (R5—9)2 ，其中R5—9為一 H或如上述之R5_8且其中彼等R5_9可與所附著之氮原子共同形成視需要可包含一〇 —或一NH —之飽和單一氮C3 — Ce 9 —CO — CH2 一 CN， —CO — CH 2 — OH， —CO — CH 2 — 〇 — 0，其中0可經1至3個一1 CH 3 ，1個一NO 2與1個一NH 2適當取代， —C0 — ch2 — 〇 ~ R5 ίο ，其中 R5 —1。為 c i — c(基，可經 1 — 3 個一0CH3 ，1 個一N〇2 與一NH2 取代之一勞， 9 I 定義 f 一個 i # Jt I ο - j i院 ;:適當i -17 - 219936

一 CO -R 5 — 11 ，其中 R 5 -11 為 C 1 —C 6 烷基，可經 1 -4 個 -F， 1 一 3 個一 C 1 ’ 1 個一OCH3 ， -0H 9 — nh2 -no2 ，— -CO -CH 3，一 S02 — CH3 及 —SO 2 — OH 適當取代之0 9 — C0 — CH ( NH - -C0 —R5 —12) — R5- 13 ’ 其中R5 -13 為 —Η 或 —GH 3 且 R 5 -12 為（ :1 — C 6院基，可經 1或2 個 — OH ， -OCH — NO 2 ，" —Ν Η 2 9 — Cl -F 9 — NH - CH3 及 -N (CH 3)2 適當取代之分， — C0 — CHNH 2 — R5- 14 ^ 其中 R; — 14 為一 CH (CH3 )2 ， -CH 2 -CH ( CH J ) 2 ’ —CHCH 3 — CH 2 — ch3 ，一ch2 -OH 9 -CH ( OH )- CHa 9 — ch2 —φ，— CH 2 - ~ ψ — OH， — ch2 — SH，- -CH 2 — OH 2 —S — ch3，及 -CH 2 - COOH ， — SO 2 — CH 3 ， — S 〇2 — -ψ — S03 Η 9 且 r6為- -Η與 c1 —C 3 烷基 .，及其醫藥上可接受之篮類。已褐示者為式（LV ) 3 — (經氪取代）苯基 ~ 5 β — (醯胺甲基 ) 2 — 酉同，式中 (I) R 1為一 Η，可經1 - —3 個Cl適當取代之C 1 一 C 12院基’ C: i — Cl 2環烷基 9 含有一個雙鍵之 c5 - -C 12歸基，可經1 - -3 個下列基囷適當取代之 —Φ ：-OH 9 — OCHa ，一 0C 2η5 )一 N0 2 ，一F ， — C1 ，一Br，一 COOH -18 - 219936 與一 SC UH，一 N ( R,., )(Rt- 2)，其中1 —!與 R 1 - 2 為相同或相異者且為_ -H ，c 1 — C 2 烷基，灰喃基 9 四氩决喊基 9 2 —嚷吩基 1 匕洛。定，基，。比p定基 9 —0 — R 1 — 3 ，其中Rh -3 為 C 1 —C 4 烷基 9 -nh2 ， -NHR! -3 ? 其中 R 1 一 3 如上述定義 9 —NR !-3 R 1 _4 9 其中R !-4 為 C 1 — C 3烷基且R i - 3如上述定義，且其中 Ri- _3 與 R! 一4 及所附著之氮原子可共同形成一個包括- —0 — (嗎咻 )之飽和單一氮c5 一 C 7 雜環 —CH2 - -OH ， —ch2 - -OR 1-5 ，其中 R 1 一 5 為 C 1 — C 4烷基或 — C0 — Rl-6 » 其中R 1 - 6 為 C 1 — C4 炫基或一Θ • 9 (Π) R2 ， R 3與 r4 中二者為一 Η 且r2 ’ R 3 與R4 中另者為 -Η， —F ，— Cl 9 一 -Br，- -I ，〇! - Ce 院基 —OH， > —CO — 0 - R 2 - -1 ，其中r2] 為C! —C 4 烷基或 —Ψ 19 - 219936 —Ο _ R2-i ，其中R2-i如上述定義， —COOH ，-coo-， -CHO， —CO — NR 2-2 R 2-3 ，其中R2—2與R2—3為相同或相異者且為一Η，L —C3院基，或R2_2與R2-3及所附著之氮原子共同形成一個視需要可包含一ο —之飽和單一氮 c3 — c6雜環， —C 三:二 N， —C 三Ξ CH ， —Ν == C » -CHOH - CH3， —CO — CH 3 ， —SH， —SO — CH 3， —SO — φ ，一 S — CH 3， —S — φ ， S 0 2 — CH3， —SO 2 — ♦， —S03H ， -so2 - nh2 ，一 N 3 ， ~ NO 2 ^ 裝訂線 —20 — 2ί993β —NR 2-4 R 2-5 ’其中R 2-4與R 2-5為相同或相異者且為一11與（31— C3烷基，一 NH — C0 — R2_6 ，其中 R2_6 為 G — C4 烷基或 —φ ，一 NH — C0 — NH2 ， -CH = CH2 ， —CH2 — CH 二 CH2， —CH = N — OH， —CH — N - OCH3， —CH3 — C 二 N— OH， I 一 CH 3 — C = N — OCH 3 ， I —C*H — CH2 — 0* ，其中（* )星號標記之原子係相至鍵結而形成一個環， (ΠΙΑ)其中W與W2共同形成 —NR5 — N = CR6 — (XXXII) 式中R5為一Η， C 1 — C12 ；ί完基， —CH 2 — 6， -ch2ch2 - Φ » c3 — c7環烷基，含有1至3個雙鍵之C2 — C12蝉基，含有1個參鍵之c2 — c12块基， —C Η 0， -CO - R5_!，其中 Rh 為裝订線 -21 - 2129S6 (A)可經 1 個一Ο — CH3，一 COOH，一 NH2， I —S03H:或1 — 3個一Cl適當取代之Ci— c6貌基， i ⑻C 3 — C 7環院基，：: (C) 2 —吡啶基，2 —噻吩基，2 —嚷吩甲基或 i 2 — °比°各基，； (D) 可經1 — 3個下列基團適當取代之一0 : I —F，一 C1，一 Br，一工， : C 1 — C 6 院基， | —0Η，； λ —CO — 0 — r5 —2 ，其中 r5-2 為 h — c4 烷基或 I —φ 9 : —0 — R 5—2 ，其中R5 -2如上述定義，； —C0 0H， ir —C 0 — NR5—3 R5 _4 ，其中 R5—3 與 R5—4 為相同或 i 相異者且為一Η，Ci — C3貌基，或R5_3與R5_4及所附著；之氪原子共同形成一個視需要可包含一0 —之飽和單一氮；線 C 3 — C 6 雜 ί哀，： —C 三 Ν， \ —CH0H — CH3， I 一 C 0 — CH 3，： —SH， I —S0 — CH 3， ; —SO — φ，： —S — CH 3 ，：一 22 219986 —s - ^， —SO 2 — CH 3， —S 0 2 — φ， —S03H ， -so2 - nh2 ，一 N 3 ， —N02，—NR5-5R5 — 6 ’其中R5—5與R5—6為相同或相異者且為一烷基， —NH — CO — R5—7 ，其中 R5—7 為 C! 一 C4 院基或一 0，一 C0 — 0 — R5-8 ，其中R5_8為Ci — C4院基或可經 1或2個下列基團適當取代之一《： —p ，一 ci ，— ^ J ， C 1 — C 6院基， —0H，一 C0 — 0 — R5 —2 ，其中R5 —2如上述定義，一 0 — Rs-2 ，其中如上述定義， —C00H ， —C0 — NR5-3R5-4 ，其中Κ·5 —3與Rs—»如上述定義，一 C 三 Ν，一 CH0H — CH3 ， —C0 - CH3 ，裝订線 —23 一

2tddU 一 SH， —SO — CH3， — SO — φ， —S — CH 3 ， —S — φ，一 S 0 2 一 CH 3， —SO2 — φ， —S03H ， —S02 — NH 2 ， —N 3 ， -N02， —nr5_5r5_6 ，其中r5—5與r5_6如上述定義，一 NH — CO — R5—7 ，其中R5—7如上述定義， —C0—N(R5_9)2 ，其中R.5—9為一 H或如上述定義之R5 —8且其中彼等R5_9 可與所附著之氮原子共同形成一個視需要可包含一0 —或一 NH —之飽和單一 C3 — C6雜環 9 —C0 — CH2 — CN， —CO - CH2 - 0H， —CO — CH2 — 0 — 0，其中《可經 1 — 3 個一〇CH3 ，1個一NO 2與1個一NH 2適當取代， —C0 — CH2 — 0 — R5-i〇，其中 Rs-i。為 Ci — C6 院基，装订線可經 1 — 3 個一 0 — CKU ，1 個一 N〇2 與一NH2 219936 逋當取代之一沴，一 CO — Rm ，其中R5_u為C，一 C6院基，可經 1 — 4 個一F，1 — 3 個一Cl ， 1 個一OCH3 ，一 0H， —NΗ 2 » — Ν0 2，一 CO — CH 3 , — S0 2 一 CH 3 與一 S02 — OH 適當取代之一 0， —CO — CH ( NH — CO — R5_12 ) — R5—13 ，其中 R5-13 為一 Η或一 CH3且R5-12為匕一C6淀基，可經1或2個 —0H，一 OCH3，一 N02，一 NH2 ，一 C1，一 F，一 NH — CH3 與一 N(CH3)2適當取代之一Φ，—CO — CHNH2 — R5—14 ，其中 R5 14 為一 CH (ch3)2 ，-CH 2 - CH ( CH 3 ) 2，一 CHCH 3 — CH 2 — CH 3，一 CH 2 — OH ，一 CH C OH ) — CH 3，一 CH 2 — φ，— CH 2 — Φ 一 OH， —CH 2 — SH ，— CH 2 _ CH 2 一 S — CH 3，及一 CH 2 — COOH， —SO 2 — CH 3， —S 0 2 — Φ 5 -S03H ；且R6為一H與Cl 一 C3烷基； (ΠΙΒ)其中I與W2可共同形成 —NR5 — CR 6 = N — (XLIII) 式中R5如上述定義且R6為一H，Cl —C6烷基，一SH， —S — CH 3 5 — S 一 C 2 H 5 1 — S — φ，— S — 0 CH 3 ， —S — 0 一 φ，— SO2 — CH 3 及一 S〇2 — φ j (nic)其中Wi與w2共同形成 —NR s — N = N — (LIV) 装订線 —25 — 2129S6 式中 R ;如上述定義，及其醫燊上可接受之霞類。本發明之詳細說明 5 — 吲嘌咻基噚唑啶一2 —酮（XI )之製備始自相應之 5 — 硝基吲哚咻（I )。R 2，R 3與R 4均為- -Η較佳。保護 5 — 硝基吲嗦咻（I )之吲哚咻基氮，以產生相應受保護之 5 — 硝基吲哚咻（II)。逍當保護劑，Xt ，包括：第丁氡基（BOC ) ，L 醯基，一C0 — 0 — CK 2 —必及 — C0 一〇 - ( CH2 ) 2 - Si ( CH3 ) 3。X!為第三丁氣羰基較佳 0 其次，受保護之5 —硝基吲嘌咻（II )之硝基經氮及如 : 披钯木炎之適當催化劑還原成相應受保護之5 — 胺基吲嗦咻 (III )。1 —受保護5 —胺基吲嘌咻之游離未受保護 5 — 胺基經爷酯基（CBZ )醯化產生尿烷 (IV )。該尿院 ( [V )再與 THF 中之 Br — CH2 — CH = CH2 及鹼反應形成 N — 烯丙基一N — CBZ化合物（V)。適當驗類包括氢化纳 > 甲醇鈾，第三丁酵鉀與二異丙醯胺鋰，以氫化钠較佳 Ο N 一烯丙基一 N — CBZ化合物（V)則與親電性劑反應 9 環化形成吒唑啶酮核心。適當親電性劑包括溴與碘；以氣仿中之璃校佳。所形成之唑啶酮核心為受保護之5 — 碘代甲基口等嗤咬一2 —酮（VI )。接著形成$峻吱酮環， 5 — 位置上所需之支鏈係由受保護之5 —碘代甲基哼唑啶酮 (VI)與疊氮化物反應形成受保護之疊氮化物（VII )而形成 0 受保護之疊氦化物（VII )於催化劑之存在下如：鈀 9 經氩還原或經Pb或H2 S或其他相關技#已知之方法還原成 —26 — 2iD936

肩旋性受保謾之5 —按基甲基巧嗤e定一 2 — _ (VIII )。該消旋化合物可使用相關技藝中已知之方法，於胺基甲基$ 唑啶酮（νπι)之階段解析，參見例如：化學化合物之光學解析法，第1卷：胺類與相關化合物，保羅鈕曼，光塾解析資訊中心，曼哈頓學院，瑞福達，紐約，10471，1978 (Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol 1 ： Amines and Related Compounds, Paul Newman Optical Resolution Information Center, Manhattan

College’ Riverdale，NY，i〇471，1 978 )。例如：以光學活性酩如.（+ ) 一酒石醆或（一）一酒石醆處理d , 1 — 胺基甲基畤唑啶酮（vm)混合物，將產生非對映立體異構物置類混合物，分離該混合物最方便之方法為分步結晶法，產生僅含消婕混合物中一種對映異構物之里類。其他適當光學活性酸類包括：（一）二笨醯基酒石酸，（+)— 樟腦酸，（+ )—與（一）—馬來醆及（+ )—樟腦一 10 —磺醆。非辨映立體異構物與鹼反應則得到對映異構物之游離化合物。這類化合物再經醯化，產生含有所需

Ri基團之受保護之5 ’ —吲哚咻基噚唑啶〜2 —酮（ιχ) L為Η，L -c6烷基，C3 _C6環烷基，—及為—CH3更佳。（B〇c )受保護之5, - 2 -酮（IX )之駿水解作用產生未受保護之5 ’ 一《引哚咻基噚唑啶一 2 _酮（χ ) 要時’與所需Rs基團（可為酸鹵化物，酸醯化或N —烷化作用，或經還原性烷化順序，該物質若需酐）進行N — ，產生所需之裝订線 -27 - 219936 ;t朵咻基'唾啶—2〜酮(χι)。以含披把木炭之氫移除CBZ保護基图並以四丁基錄氟化物移除m (CH2)2~Si(CH3)3，參見』chem s〇c.❿帥c〇_un·，358 ( 1970 )。5, —e引咳淋基崎嗤咬—2—酮 (XI)中’較佳者為Rs為〜也，—CH2—ch = cHz， CH2 C —— CH，- CHO，〜CH 一 Rw，其中 Rh 為 ch3

C,H 2 Π 5 CH(CH3) CH2 Cl » — CHC1 ~ CH2 — OH > — CH2 — 0 — rtr 〇 ^ CH3，2 —嚷嗯基與環丙基佳者為 RS 為一CH3 , — CH2 〜CH = CHz，— ch〇， -CO - k ’其中 Ρ δ ι 為 __ I，— n —酿 2， —CH2 — OH與2 —噻嗯基。 3 —（經稠環取代）笨基—5/3一醯胺甲基哼唑啶—2 一酮Ocxn f系依相闞技.中已知之方法，物製備。參見例如：歐洲專利公開案127,9〇2與i84,i7〇 ;抗菌劑與化學療法（Antimicr〇Mal Agents and ，Chemotherapy ) 1791‘（ 1987 )及四面體（了的以以扣加） 43, 2505 ( 1987 )。更本發明3 —（經稠環取代）笨基一 μ一醯胺甲基噚封一 2 —酮（XXI )包括：稠合烷酮苯基噚唑啶酮㈣，稠合環烯苯基哼唑啶酮（D)，及稠合呀亞胺基環烷笨基—噚唑啶酮 (E)，參見圖解C。3 —(經稠環取代）笨基一 5/3〜醯胺甲基嗤哎酮（XXI)為稠合烷酮笨基呤唑啶酮⑻及稠合暗亞胺基環烷笨基》f唑啶酮（E)較佳。3 —(經稠環取代）笨基一 50 ~醯胺甲基呤唑啶~ 2 一酮（χχι)為稠合烷酮笨基噚裝订線 —28 — 219936 唑啶一2 —酮⑻更佳。噚唑啶酮核心之形成始自含有所需I /1部粉之經適當取代之笨胺（XV)(參見圖解C)或可容易轉型成為所需部份者。當以爷酯基（CBZ )保護笨胺（XV )之氮後，卽合成噚唑啶酮環系。笨胺（XV )之氮經醯化作用產生

尿烷（XVI )。該尿烷（XVI )再與THF中之Br — CH2 — CU = CH2及驗反應，形成N —稀丙基一N — CBZ化合物 (XVII )。適當鹼類包括：氮化鈉，甲醇钠，第三丁醇鉀與二異丙醯胺鋰；以氢化鈉較佳。N~蝉丙基—n_CBZk 合物（XVII )與親電子劑反應，環化形成噚唑啶酮核心。適當之親電子劑包括溴與破；以氣仿中之碘較佳。所形成之〇亏峻<»又酮核心為5 —破代甲基η亏唾咬—2 一綱（xvi工工）。當苯基取代基含有一個對掌性中心時，巧唉咬酮環之 cs位置上則具有二個相異取代基，因此而產生二種非對映立體異構物。可利用结晶或層折法分離。接著形成哼唑啶酮環，使攝代甲基。号唑啶一 2 '-酮（XVIII )與一種疊氮

C3 — C6 環烷基，一OCH CH2C1 较佳；Ri (經稠環取代）笨基一操作此方法時，不需考慮3

-29 - 219936 —醯胺甲基哼唑啶一 2 —酮（XXI)是否具有一個五气 > 員瑷附於苯基上。稠合環烷基笨基崎唑啶—2 —酮（XXIA )之2，3 —與 3，4 — 0滿基（5員院基壤）及2，3-~與3,4 —六員環之製備始自經適當取代之笨胺（XVA )。η 2為3或4校佳 2，3 —與3，4 —稠合烷酮苯基°f唑啶—2_綱（χχιΒ ) 之製備係依稠合環烷基苯基噚唑吱一2 ~酮（ΧΧΙΑ )之製法。首先使烷基笨胺中間物（XVA )依已知方法氣化形成相應烷酮苯胺（XVB)。參見例如：J. 〇rg. chem.，27, 70 (1962 )。該胺基係形成例如：G醯胺而受保護，再使受保護之笨胺（XVA)經氣化劑如：醋酸與丙酮中之三氣化鉻氣化成為相應受保護之烷酮笨胺（XVB )。去除保護之炫西同笨基苯胺（XVB)再以相應之烷基笨胺（XVA)形式反應產生相應之烷酮（XXIB )。酮官能基可能有必要例如：與乙二醇形成維酮之保護形式，再於稍後步驟中經酸處理去除保護。稍合環烷基苯基噚唑啶—2 —酮（χχιΑ )經對位_基 ’成较佳者經5或6員環進行3，* 一取代之產物，可輕如：醋醆與醋酸酐中之三氣化鉻氣化劑直接氣化形成相應 (稠合烷酮笨基哼唑啶一 2 —酮（χχιΒ )產物。當謗輞環上與羰基相郇之破原子（Rn ，1。_2，Ri。—3或^^ / 為一Η )上具有一個取代基時，該產物之製備可始自趣埯當取代之笨胺中間物（XVB )或如相關技餐中已知之方祛，於合成 < 稍後步驟中進行酮（χχΐΒ )或烯胺（χχιΗ )之境

30 219936 化作用。當進行貌化反應時，同時產生單物。若炫酮笨基呀唾咬一2 —鲷（χχΐΒ)經产、7 .基化產笨基噚唑啶—2 —酮（ΧΧΙΒ ) & ’則烷酮签介… i 基化，而非二烷基化。n3 + n4 + n7 + — ._ Λ 或較佳。Rl"爲一CH3 或 ~ CH 2 OH 且 R 10_3 與 r „ 興共同形成環丙基較佳。為~ ch3更佳。。一1 稠合羥基環烷基笨基噚唑之稠……〜酮（XXIC)係由相應 <裯合院_朱基，咬吃—9 / m1 (XXIB)經如：氩删化纳氰基虱硼化鈾，氩硼化鋰，二 1 —乐一]基風硼化鋰等等之裝還原劑還原而製得。該酮還廣ώ炎心命、μ 、運原成為相應之弟二醇類所產生疋·一種非對應立體異構物可麵Θ ·*、1 物了 4結日日或層析法分離。這二非對映立體異構均具有所需 Λ <抗囷活性’但在某些條件下仍具有不同抗菌程度。 — 訂 3 + n 4 — 2或3较佳。如相闞技斤已知者’於4口：乾基續化物或環氧化物之乾化劑存在〜、磺·氩化鈉之鹼處理醇時，則形成相應醚類， ^ ( R )，稠合環蟀笨基噚唑啶—2 —酮（XXID )之製線得最好經由圖解D之方本 j. , r 公 < 万法，始自所需之胺基矸或胺基二氩養（XVID )。成 j ^ ^ 使相應之荈滿醇（XXIC )脫水（去除醇作用）製得_麵f γγτη、 I颊（XXID)。適當之脫水劑包括： C CF 3 — C0 ) 2 〇 , ru H3 — S〇2 — Cl 或（cf；jS〇2)2〇及三 G 胺。經爷基取仲、4m ^ 合輕基環炫苯基号嗤咬酮（C)之脫水作用将造成σ查·;^ 種稠合環晞苯基呤唑啶酮（D)。然而，非苄基取代之稍]人淑；甘m Λ基每烷苯基噚唑咬酮(C)則產生二種脫水產物。此二產物均广士与在本發明之範園内。ns + n6 = 1或2較佳。 —31 — 219936 稠合枵亞胺基環烷笨基噚唑啶一2 —酮（χΧιΕ )係由相應之稠合烷酮笨基呤唑啶一2 —酮（χΧΙΒ )與經基胺（ R7為~ Η )盥醆化物或經取代之羥基胺（R7不為—Η ) 里酸化物’於如：。比攻或碳酸氩钠之鹼存在下反應製得。 —旦得到了胺基甲基噚唑啶一2 -酮（XX ),許多種類似物與/或衍生物卽呀絰醯化作用輕易製得。醫燊活性之必要條件為5 —醯胺甲基支縫為/3〜組態；因此，g之 ~ Η必颉為α _組態。Rl為—CH3與—〇CH3，〜c弘“ 與C3〜c6環烷基较佳；R,為一CH3更佳装訂吲唑基噚唑啶—2 —酮（XXXII )之合成始自適當之碩基吲唑（XXH)。r2 ，r3與R4均爲〜H较佳。Re為—Η或 —CH3較·佳。如上述曾討論，蛸基吲唑（χχπ)之吲唑基之氮受保護’產生相應受保護之峭基吲唑（ΧΧΠΙ)。Xi為第二丁基氧羰基较佳。其次，如上述曾討論，受保謾之硝基 w引唾Ocxin )之硝基經氢還原成相扈受保謾之胺基吲唑 (XXIv)。受保護之胺基吲唑（XXIV )之游離未保護胺基與爷暗基（CBZ )進行醯化作用，產生尿烷（XXV)。該尿貌（XXV)再與THF中之Br — CH2 — CH二CH2及鹼反應，如上述曾討論，形成受保護之埽丙基化合物（XXVI )與雙埽丙基化合物（XXVI。此時卽可分離受保護之烯丙基化合物（UVl )與雙蟀丙基化合物Uxw )，但是最好使用混合物作為下—步踩之起始物質。受保護之歸丙基化合物 (χχνΐ )與雙歸丙基化合物（XXVI，）係如上述討論，與親免子劑反應，環化形成噚唑啶酮核心。所形成之哼唑啶酮一 32 — 219936 核心為受保謾之碘代甲基噚唑啶一 2 —酮（XXVII )及烯丙基碘代甲基噚唑啶一2 ~酮（}CXVIIf )。接著形成噚唑啶酮環，於5 —位置上形成所需之支鏈，如上述曾討論’形成疊氮化物（XXVIII )及缔丙基疊氮化物（XXVIHf )。在碘代甲基化合物（XXVII /XXVII，）形成相應疊氮化物 (XXVIII /XXVIIT )之反應期間，碘代甲基化合物（VI )之保護基圏，Xi ，可以丟失，參見圖解E。在其他條件下則可保留，且可待胺基甲基進行醯化後則可去除。疊氮化物（XXVIII )與稀丙；|：疊氮化物（XXVIIIf )可以分離，但在此階段最好不要分離，而是還原該混合物。如上述曾討論，疊氬化物（xxvm )與蝉丙基疊氳化物（xxvnr )經氩還原，形成胺基甲基呤唑啶一2 —酮（XXIX )及3 -缔丙基一 5 —胺基甲基噚唑啶2 —酮（XXhV )。當形成噚唑啶酮核心而產生化合物（XXVII與xxvir )時，於Cs則產生一個不對稱中心，而得到消旋混合物。若需要時’如上文曾对論過，使用相關技藝中已知之方法，於胺基甲基噚唑啶—2 ~酮（XXIX )及烯丙基胺基甲基^ 唑啶~ 2 —酮（XXIX，）階段時，解析消旋混合物較佳。再使胺基甲基鸣唑咬-2 -酮（χχΙΧ)與烯丙基胺基甲基哼唑啶—2 —酮cxxix')醯化形成於cs處含有所需Ri基图之受保護之吲峻基1哩啶一2 —酮（XXX)，未受保護^巧唑基噚唑啶一 2 —酮（XXXI )及烯丙基吲唑基噚唑啶一 2 —酮（XXX，）。吲唑基噚唑啶一2 —酮（ΧΧΧΙ)之醯化作用所產生雙醯化化合物之醯基亦於1 —吲唑基之位置上。在大多數情況下’此物質將成為所需之產物，因此係申請專 -33 - 213936 利之吲唑基噚唑唸 „ ^ 疋〜2 —酮（XXXII )之範園内。該烯丙甚吲唑基啰唑啶〜基 Z、商同（XXXII')為有利之鲁藥製劑，H 為吲唑基啰唑咬__ 且〜2〜酮（XXXII )範園内之中間物。R 為 η，C! - C 1 暴，c3 — c6環烷基，~ 〇ch3及 -CHC12 較佳； 1為一CH 3更佳。若保護基固，χ 可再絰例& . _ * ，未經疊氮化物裂解時，該保護基固處理’產生未受保護之未受保謾之吲唑装再與所需之R . τ唑啶—2 —酮（XXXI)若需要時則物）進行Ν 1化固、（可為酸南化物’冑肝’或貌基由化 ^ - 〇或Ν —烷化作用，產生所需之吲唑基唑叹—2 ~~酮（χχχ 承可中，较佳者係R 5為選自由^基呀対—2 一嗣（咖11 ) 訂 ΓΗ 、選自由 ~~ CHs，〜CH2 — CH = CH2， —CHO ’ — c〇 — R s —!(其中 R s i 為 ch(ch3)2，—CHCl2，一 ch2-〇h， —CH2 - c = ch 一 CH3，- n， —CH 2 ~~* 〇一 CTT 0 “ # 3 吩基與環戍基）等組成之族群中線

者。更佳者係R5為―CH3，— T _ CH2 〜CH = CH2，一 CHO , —〇 ~ Rh (其中Rh為〜，、C2H5，一 CHC12， —CH2 — CN，— Ch2 — 〇H， LH2 〜〇 - CH3，一 CH2 - 0

—CO ~ ch3，— CH2 — 〇 CH 2〜分或2 —嚷吩基）。本拼咪唑基噚唑啶—2〜 . (XLIII)與苯駢三唉基0f唾啶—2 ~酮（LIV)之製備係 ’似（參考圖解F與G )吲唑基0亏唑啶一2 _綱（ΧχΧιΙ) 嫩C圖解E )之製法，但是下列幾點例外。第一吲唑基化合物 < 製法中，當尿烷（XXV )轉 34 219936 型成為受保護之烯丙基化合物（XXVI)時，烯丙基取代保護基囷（XI)達某些程度，產生雙烯丙基吲唑基化合物 (I )，叩笨駢味唑基噚唑啶一2 —酮（XLIII )與笨駢唑基T唑父一2 —酮（LIV)之製法中，當尿烷（χχχνι 與耵1 )刀別轉型成為受保謾之化合物（χχχνιι與XLvr[I 時’ L保護基團並未丟失。第二，^基化合物之製法中田再-欠以氩還原疊氮化物（XXVX]；]；)時，去失了保護基團’產生胺基甲基化合物（χχιχ);而苯耕咪嗓基号峻咬—2-綱（XLm)與笨駢三唾基呀封一2 —酮

(LI V )之製法中，當分別還盾A

'、又保護之疊氮化物（XXXIX 與L )時，保護基團Χι並未丟失。製備笨駢味唑基噚唑啶—2〜an , v 酮ULIII)時，許多情況下，笨駢咪唑基呤唑啶—2 — t . 网（XLlII)之所需r5莱图可與中間物前體（XXXIV - XLI )中. 丄 < 保護基團X!相同。在彼專情況中，受保護之笨駢味唑恭τ唑啶-2 —酮（XLI )係同於笨駢咪咕基》f嗤”定—2〜咖， w ( X乙III )，因此當得到受保護之笨駢咪唑基噚唑啶二酮f 終產物。如)時，卽已得到有用之苯駢咪唑基呤唑啶一 2 —酮Γ ντ (XLlII)中，R6 為一Η 或 G — C6烷基較佳。队 5 '—吲嘌咻基噚唑啶一2〜i , ^ (XI) , 3 代）苯基一5卢一醯胺甲基唑咬〜， . 2 ·—銅（XXI )，〇引咕底咩唑啶一2 —酮（XXXII )，苯 '^ ^ 唾基吟峻51 定 (XLIII )及苯駢三唑基噚唑咬 (經稠環取酮 2 两间（XLIV )均在噚嗤 -35 219936

啶酮環之1 2 —位置上j 映異構物。可利用相爾混合物。具醫藥活性今見圖解A至G。消旋混 P 一對映異構物相同之二倍消旋物質，方可產 -2 —酮（χχΧΙι )，笨駢及苯耕三嗤基》号峻咬—ο 為了方便起見，吲唑基噚唑咬咪唑基哼唑啶一2 —酮（Jain ) —酮（LIV)均將統稱為3 — C經氮取代）笨基—μ —醯胺甲基哼唑啶一 2 —酮（LV )。暴:叙吲嘴淋基吃咕啶一 2 —酮（XI)， 3 ~ ( 經稍5系取代）苯基_ 5 /3 —（醯胺甲基）崎嗤咬一 2 —酉同 (XXI)及3 —（經氪取代）笨基—5/3 —(醯胺甲基）吁唑咬一 2 —酮（LV )可，赠幣黎受書阑氏陽性费奪禦之哺乳動物β以治# a爹較佳且適用於溫.4»·:丨丨标齡秦如:牛，馬，羊，:!'丨》卜縛.，猶，等等之類。 ’如·11 4丨嗓淋基 σ号嗤 11定一 2 一酮（X工），3 —( 經稠環取代）笨基一 5/5 —（醯胺甲基）噚唑啶—2 —酮 (XXI)及3 —(經氪取代）苯基一1卢一（醯胺甲基）°号唑啶—2 —酮（LV 餘秦分旒.择_.，（ Mycobacterium

—36 — 1 ’ 一吲哚味基呤唑啶一 2 —酮（XI )，3 — （經稠環取 2 代）笨基(醯胺甲基）0f唑啶一 2 —綱（XXI )及3 219936 ~ (經氣取代）笨基一5卢一（醯胺甲基）崎唾咬—2 —西同 (LV)可以非經腸式（IV，IM，Sq )或經口式給藥。其每曰劑量約5至2〇毫克/公斤。此劑量最好以均分劑量，每天給藥2 — 4次。較佳之給棊途徑及非經腸式或經口式之特沬劑量視特殊賁情而定，包括：感杂性質與病患情況。適於非經腸式（溶液，油懸浮液）及鎚口式（藥片，谬爱 ’糖漿，懸浮液’料）給藥之一般醫藥劑量係相關技螌已知者且5 ’ _吲哚咻基噚唑啶—2 —酮（χι )，3 _ (經稠環取代）苯基一5卢一（醯胺甲基）噚唑啶—2 _酮 (XXI)及3 -(經氮取代）笨基—5卜（驢胺甲基）号哩啶一2 —酮（LV)之用量亦無例外。5,—吲哚咻基噚唑啶 —2 —酮，3 —(經稠環取代）笨基—(醯胺甲基）4 Μ - 2 ~酮（XXI)及3 —(經氪取代）笨基 (醯胺甲基）㈣—2 —酮（Lv)之確實劑量，給燊頻率，給藥途俚，劑量形式等均依相關技藝中已知之許多因素而定，包括枝’體重，性別，患者之一般物理條件’感染性質（所涉及之特殊微生&，其毒性，感柴程度），患者之其他醫㈣題㈣醫生治療感柴性疾病所= 知之因素。基呀対—2 —酮（ΧΙ)，3 —(經獨環取代）苯基一5/3 —(醯胺甲基）噚唑啶—2 —酮（χχι)及3 —(經戴取代）苯基一邸—（醯胺甲基）噚唑啶—2 一酮 (LV)料獨使用或與㈣技藝中已知之其他抗菌劑併用。此外，5，一吲哚咻基噚唑啶—2 _酮（χι)，3 —匕經 -37 - 219936 鋼環取代）笨基一Μ—(醯胺甲基）吟唉咬〜2〜（χχι) 夂3 —(經氮取代）笨基〜邸—（醯胺甲基）唠唑啶—2 〜_(LV)可如相關技藝中已知者，與非抗菌劑併用。適當之醫藥上可接受里類包括例如：氣化物，㈣盪，磷酸氬，檸檬酸盈與草駿遭。 ^義與條例說明下文中之定義與解釋係適用於此篇全文内容，包括：專利說明書與申請專利部份。 !： _ 化學式之條例說明:定義裝订轉專利說明書與申請專利部份中，化學式所代表之各種化合物或分子片段除了包含定義清楚之結構式外，尚可包含變數取代基。這些變數取代基則以字母或附有數字註脚之字母代表，例如，“ Zl ”或“ Ri ，，，其中i為整數。這些變數取代基可為策價或雙價，意卵，所代表之基围以一個或二個化學鍵附於化學式上。例如：基囷Ζι若附於如式：CH3 — C ( = Zl ) Η上時，則代表一個雙價變數。基團 Ri與R,若附於如式：ch3 — CH2 — cd ) (ιι】·）η2時，則代表單價變數取代基。當化學式如上所示以直線形式表示時，括號内所含之變數取代基係緊接於括號内變數取代基左万之原子。當括號内包含二個或多個連續變數取代基時，各該連續變數取代基係鍵結於左方未包括於括號内之緊臨前方原子。因此’上式tRi與1均鍵結於前方碳原子〇以直線式表現之化學式或其部份代表彼等原子為直鍵。 ~ 38 -

CH

C*H 219936 ~ ”符號通常代表鏈中二個原子間之一個鍵結。 CH3— 0 — CH2— CHUj— ch3 代表 2—經取代一氧丙烷化合物。類似地符號“”代表一個雙鍵， CH2 =C(Ri) — 0-CH3，且，，代表一個參鍵， HC三C-CHd) -CH2 — CH3。羰基係以二種方式種代表：一C0 —或—C(=〇) —，以前者较簡要為環狀（環）化合物或分子片段之化學式可以直線。因此，4 _氣一2 —甲基吡啶化合物可以直線式 N* = C ( CH3 ) — CH = CC1 — CH 二 C*H 代表，而附（號之原子係互相鍵結而形成一個環。同樣地，環狀 k· 4 —(已基）—i —哌嗪基可以下式代表· -N* — ( CH2 ) 2 - N ( C2H5 ) 本文之任何化合物之狀化合物之各碳原子上。對環系部份之—碳原而言，一c(x1)(X2)— 或赤道位，且可在袖/ 位於環及相至之位置則時候可落於環之平面上 (袖位）時，一個取代這類化合物之化學式中取代基（M )將以（α) 短線或點線代表，例如於”另一個（X,)之相因此 1 —甲例如：例如：中之一佳。式代表 * )星分子片固定環狀（環）結構定義了固定環所附之取代基與環平面之相對定位子上附有2個取代基之孢和化合物 ’"玄2個取代基可相對於環呈軸位赤逭間變化。然:而，2個取代基相保持固定。雖然其中之一取代基有 (赤道位）而非於平面之上或之下基總是在另一個取代基之上。敍述，低於另一個取代基（χ2 )之組態表不並以與碳原子相連之間斷 :符號，’。“高應取代基（Xa )則以（/3 )組態表示 —39 — 與破原子相連之未㈣直線代表。卷為雙價時，其價數可共同或分別一個變數取代基定義中。例如：如—C (= 问時出現在變數之能為雙價且定義為氣基或附於竣原子之變數1可 (一co)气定▲一、’因此形成-個羰基 …二二別附著之單價變數取代基單價變數取代基二用：雙彳f變數，Rim括二個 ‘‘：變數取代基時，用來定義雙價變數之說明形式為 …C者：其—些變化。這種情形下， -c(a-附於破原子上而產生 _C(=R ^ ^ 。例如：當雙價變數R6， /5一等等，產生〜 __ n r 八 P — λ6_2 ),, ~ C ( - R6_9 ) ( β _ n 數％，~c(==R —等。同樣地，對雙價變 α —Rui.〜u ) ~而言，該等二個單價變數取代基為，該二^广11-2。對分開"與々定位之環取代基而言 & π、在（例如：由於環中含有碱破雙鍵），對與述体li |部％〈碳原子竣結之取代基而言，則仍可使用上述條例：但是省略了…表示法。，二Z個雙價變數可以二個分別單償變數取代基表示刀刃單價變數取代基可定義為共同形成之雙價變數。例如：如式._ r h ^ 別定義為第…」域C2(Ri)H— Μ與C2分成⑴Ci與[一弟—碳原子），R«與I可定義為共同形 ^ 1之弟一'個鍵結或⑵如°号（一〇 )之雙價基單價變二 < 定義包括二個單價變數取代基時，該二個早價變數取代基為"…H2，.·.〜：

Re-1 ) ( /3 — R6 2 ) 219936 ’㈣該式係說μ —個環氧化物。〜 -個更複雜之本體如：基團_χ —心共同形成上述式中之L與又鍵結，而C2與？鍵:隸本體之定位為與Ri共同形成—CH2 - CH2 — 〇 — c〇〜〜。因此“…I 指其中幾基與4結之内賭。然而，；·二之條例說明係共同形成一CH2 - ΓΜ Λ 田為·.. Rj與Ri 共同形成~ ch2 — CH. 與c 1鍵:結之内睹變數取代基之厥原子内容係以二種方法之種万法便用變數全名之字首如：“ Ci〜表不。弟一與4，，均代表變數中最少數與最多數1 ，其中1 。敎字首與變數間q格分開。例如，‘，原子數之整數代表含有…個钱原子之嫁基，（除H乾基”包括其異構& $ 1 h另加說明，否則表〜不論何時給予此單〜字首，該字首所疋我芡變數<全部破原子内容。羰基說日月了 ch3 — (CH ) —Γ ^此匕一c4烷氧 1气2 π — C〇基固，其中η為ο，气2。弟二種方法，句υ’別以括號内之‘‘ ^”表干㈣切原子内容分羲部份之前（無賴空間）。這魏^並直接置於所定 C3 化種視需要而說明之（Cl —严基《定義同於C2U氧類基，因為、(:僅指嫁氧基之域原子内容。當C2…氣如有2至3)健乳基（C「C3)嫁基二者類似地定羲為含 6個叙原子之貌μ基時，此二者定義則有差異，，二:者定義使貌氣基或嫁基單一部扮含有‘或"而後者定義則使其中一者狨原子數限於3個。

ο - CO 之條例時，係指羰基裝訂線 41 —

21993S

II.定義所有温度均為攝氏溫度。 TLC係指薄層層折法。 THF係指罚氩呋喃。 ΊΉΡ係指田氩吡喃基。 DMF係指二甲基甲醯胺。 TEA係指三乙胺。酵係指G醇。 MPLC ί系指中愿液相層析法。食盥水係指氣化鈉飽和水溶液。 IR係指紅外線光譜分析法。 CMR係指C 13螆共振光譜分折法，化學邊移則以自 TMS往下游之ppm ( <5 )表示。 NMR係彳a核（質）礙共振光譜分析法，化學遂移則以自四甲基矽烷往下游之ppm ( 3 )表示 TMS係指三甲基矽烷基。 0係指苯基（C 6 H s )。 MS係指質量光譜測定法，以m / e或質量/荷電量單倬表不。〔M + Η〕+係指—個母體加上一個氩原子之正離子。ΕΙ係指宅子撞擊。CI係指化學離子化作用。fab係指快速原子衝擊。醫藥上可接受者係指以藥理/毒物學觀點可為患者接受或以物理/化學之觀點，其組成，配方，安定性，患者接受性及生物利用率等方面可為製造藥物之化學家所接受之 —42 219936 —_ _____ ____________ 彼等性質與/或物質。當使用容劑對時，溶劑之使用比例為體積/體積（v/v )° 〜表示所附著之基ϋ可能有2種定位，⑴當附於環上時為α或卢，且⑵當附於雙鍵之硤原子上時為順或反。 B〇C係指第三丁氧羰基，一C0 — 〇 — C ( CH3 ) 3。 CBZ 係指苄醏基，一C0 — 0 — CH2 — 0。賁例咸信相關技藝之專家可輕易地使用上述說明，而操作本發明達疋全的程度。下列詳細實例說明如何製備各種化合物及/或進片士 μ 处订本發明之各種方法，且彼等實例僅供說明用 ’而非以任何可能方法限制上述揭示内容。相閼技藝之專家們將可迅揀& & 了解方法中如：反應物與反應條件及技術之適當變化。 /S{\ 1 ^ - W G醯基一5 —硝基吲哚啉（II ) 使 < "疋（10 0毫幵）與醋酞酐（50毫升中之5 —硝基吲 ’ 12 · 〇 1 2克）之混合物於氬氟下攪拌17小時。再減壓濃縮混合物，產生標題化合物，熔點175 — 1 77。；NMR ( ΓΠΡί k。队1 3 , 300 MHz )8.28，8.10，8.01，4.23 ’ 3.31 及 2,28 a ; CMR ( CDC13 ，75-47 MHz ) 23.95 27.0 1 , 49.1 1 , 1 1 5.73 » 119.93 » 124-27 » 132.4 ’ 143.4 與 169.8 δ ; IR(CH(；13) 1680，1600，1480， 1470 , l390 ， 1340 與 1320 cm-1 。 —43 — 219936 f例2 n ~ G酿基—5 —胺基対淋（工工工）添披把木泉（10 %，1.110幻至赌酸g賭（新鮮開瓶，^ 500毫外）中之N -。醯基〜5 -硝基吲嘌啉（ π ’實例1 ’ 5. 〇〇克）混合物中。於}大氟恩氩（球形瓶）中挽拌混合物39小時’再過遽，以甲醇/醋敗L酯 (20/80 );先滌披鈀木炭。減壓過遽液，產生標題化合物，熔點 183 - 185。； NMR ( C1XU3 ; 3〇〇 mHz ) 8 〇1， 6·53 ， 6.50 ， 3.98 ， 3.56 ， 3.04 與 2.17 δ ; CMR (cDCl3，75.47 ΜΗζ)23·86，28 〇5，48 7 ΐ，ιη 55 ，113.73，117.66，132.8，1 35 6，149」與 ό· ; IR(CHCl 3 ) 300〇，164〇，i6〇〇，149〇， 1410，1 330 與 1 300 cm-1 〇實例3 G醯基（N —苄酯基）—5_ 胺基吲嘌咻 (IV) 添加氣代甲酸基吲哚咻（III， )之丙酮/水（成合物2 . 5小時祥2 . 3小時後， &駿氣纳水溶液 1〇 % ， 2x )洗層中，再次以硫 (1 G % )洗滌有 &生檩題化合物爷酯（1.2毫升）至N — G醯基_ 5 —胺實例2 ’ 1,4克）與碳酸氫鈾（1.33克 40/60，20毫升）之〇c>c溶液中。攪拌 ’再添加氣代甲醜苄醏（0 · 5毫幵）。攪將混合物倒至氣仿（25毫升）中，並以 (10 %，2x )，再以狨酸鈉水溶液（ # %機層。添加氯仿（約2〇〇毫升）至水酼氮納水溶液（〗〇 % )，被酸钠水溶液機層，再於硫駿鎂上乾燥，並減壓濃縮，，溶點 180 — 182“ ； NMR ( CDC13，3〇〇 ~ 44 - 219936 MHz ) 8·03 ， 7.38 ， 7.30 — 7·23 ， 6.98 ， 6.90 , 5.09 ， 3.90 ， 3.05 與 2.09 δ ； CMR ( CDC13 ； 75_47MHz) 23·98 ， 28.07 ， 48.90 ， 66.89 ， 115.9 ，117.05 ， 118.1 ， 128_25 ， 128.59 ， 132.22 ， 1 3 3 . 7 8 ，1 3 6 · 2 1 ，1 3 9.4 ， 1 5 4 . 2 與 16 8 . 3 9 <5 ; IR ( CHC1a ) 3440 ， 1730 ，1660，1600，1 490 與 14 00 cm-1 ° f例4 1—乙醯基一（N —烯丙基一 N —芊酯基）一5 —胺基吲哚咻（V ) 添加氢化鈾/礦物油（50 % w/w，425毫克）至THF (新鮮蒸餾80毫升）中之1 一 G醯基一（N —芊酯基） —5 —胺基吲嘌咻（IV，實例3，2 · 0 0克）混合物中。添加烯丙溴（0 7 2 5克）並於氮氣下回流混合物26 . 5小時。完成時將之倒至水中，並以醋酸G酯苹取（3x )。合併有機層並於硫酸鎂上乾螺，減壓泼縮，產生之固體於 40 — 6 3 //二氣化矽管柱上純化，以100 %己烷至100 % 醋酸G醏之漸進溶液溶離。收集適當之溶離份，濃縮產生標題化合物，熔點 108 — 1 10。； NMR ( CDC13，300 MHz ) 8.17 ， 7.29 ， 7.03 ， 5.9 ， 5.14 ， 5·1 ， 4.24 ， 4.00 ，3.13 與 2.17 δ ； CMR ( CDC13，75·47 MHz ) 23.80 ， 27.54 ， 48.69 ， 53.23 ， 66.98 ， 116.57 , 117.01 ， 123_13 ， 126.2 ， 127.38 ， 127.60 ， 128.13 ，131.61 ， 133.37 ， 136.35 ， 137.3 ， 141.6 ， 155. 12 與 168·33 ； IR ( CHC13 ) 1 700 ，1650 ，1490 與装订線 —45 — 319936 1400 cm1 ； MS ( m/e ) 350，215，173 與 91 ; C Z1 Η η N2 03之正確質量計算值：=：3 5 〇丨6 3 〇，實測值 350.1607 ° 實例5 (土）— 3— (5’ 一 1— G醯基吲哚咻基）一5 —( 碘代甲基）噚唑啶一2 —酮（VI ) 添加碘（1_94克）至氣仿（20毫升）中之1 — G醯基一（N —烯丙基一 N —芊S旨基）—& 一胺基吲嗦（V，實例4，1 . 3克）混合物中。於氣氣下攪拌3小時後，將混合物倒入另一份氣仿中，並以硫代硫酸鈾水溶液（〗〇 %， 2x )洗滌，於硫酸鈉上乾燥，減壓濃縮，產生標題化合物，熔點 188 - 190° ; NMR ( CDC13，300MHz ) 8.17， 7.66 ， 7.01 ， 4.7 ， 4.15 ， 4·〇6 ， 3.76 ， 3.46 , 3.36 與 2.22 δ ； CMR ( CDC13 ； 75-47 MHz )6.13 ， 23.98 ， 28.00 » 48.82 ， 51.30 » 71.09 » 115.621 ， 116.73 ， 117.00 , 132.38 ， 1337 ， 139.9 , 154.4 與 168.44 δ ; IR ( CHC13 ) 1760 ，1660 ，1490 與 1400 cm-1 ; MS ( m/e ) 386，344，299，258 ， 216 ，189，173，158，145，132 ; C14H15IN2 0 3 之正確質量計算值=386.0129，實測值386.0130。實例6 ( + ) — 3 —（ 5，一 1 — G醯基吲哚咻基）一5 —（疊氮甲基）呤唑啶一2 —酮（VII ) 添加疊氮化鈉（1.005克）之水溶液（1〇毫升）至丙酮 (150毫升）中之（土）一3 — (5f—1-乙醯基吲哚咻基） —5 —(破代曱基）吃唉啶一2 —酮（VI，實例5， —46 — 31S936 0.M8克）混合物中。該混合物於氪氣下回流μ 5小時，再倒至水（225毫升）中。以醑酸乙酯（3χ，4〇〇毫升 )萃取水層。合併之有機層經水（500毫升），盈水（ 3〇0毫幵）洗滌，於硫酸鎂上乾蝶，減壓濃縮產生標題化合物，熔點 165 - 166。；丽R ( CDCl3，300 ΜΗζ ) 8·08 ,7.57 , 6.9 , 4·7 , 4_〇 , 3·75 , 3 62 , 3 5 ， 3. 11 與 2 . 14 占；CMR ( CDC13，75 47 ΜΗζ ) 23 92， 27.94 ， 47.69 ， 48.78 ， 52.97 ， 70.52 ， 115.48 ， 116.62 ， 116.82 , 132.37 ， 133.48 ， 139.45 , 153·97 與 168.43 5 ; IR ( CHC13) 2105 ， 1750 ， 1650 ，1480 與 1390 cm-1 ; MS ( m/e ) 301，27 3，229， 160 ’ 146，132與117 ; C14H15N5 03之正確質量計算值 =301 _ 1174，實測值 301 . 1 194。實例7 (土）~3—（5，一1— ϋ醯基吲哚咻基）一 5 —( 胺基甲基）噚唑啶一2 —酮（VIII ) 添加披把木炭（10%，110毫克）至甲醇/醋酸G酯（ 8/92，130毫升）中之（ + ) — 3_(5，一1— 〇醯基吲嗞咻基）5 —(疊氮甲基）哼唑啶—2 一酮（νΐΐ ，實例6 ，550毫克）混合物中。於1大氣壓（球形瓶）氢氣下攪拌混合物24小時。過濾該溶液，減壓濃縮濾液，產生標題化合物，熔點 164一165。； NMR ( CDC13，3 00 MHz ) 8.08 ， 7·61 » 6.9 ， 4.58 ， 3.98 ， 3.75 ， 3·11 ， 3.02，2.90，2.14 與 1.33 ; CMR ( CDC13，75 · 47 MHz )23.96 ， 28.00 ， 4496 ， 47.93 ， 48.82 ， 73.79 ， —47 一 219936 115.40 ， 115.67 ， 132.29 ， 133.97 ， 139.6 ， 155·2 與 168.40 β ； IR ( CHC13 ) 1750 ， 1650 ， 1490 ， 1400 與 900 cm-1 ； MS ( m/e ) 275 ，233 ，189 ，160，14 7 與 117 。實例8 (土）一 3 — ( 5，一 1 —乙醯基吲嘌咻基）一 5 —( G醯胺甲基）w号唑啶一 2 —酮（IX ) 使叱啶（5毫升）與醋酸酐（2.5毫升）中之（土）一 3 —(5 ’ 一（一已S盛基0引嘴淋基）一5 —(胺基甲基）p号嗤定 —2 —酮（VIII，實例7，200毫克）混合物攪拌一夜。再減壓濃縮混合物，產生固體。以最少量之氣仿與甲醇溶解固體使之再結晶，再添加等體積醋酸乙睹，於氮氣流下蒸發濃縮，產生標題化合物，熔點234 — 235。； NMR (CDC13，300 MHz )8-16 ， 7-58 ，7.03 ，6 37 ， 4.76 ，4.04 ， 3.76 ， 3·65 ， 3.20 ， 2 23 與 2.03 θ ; CMR ( CDC13，75 . 47 MHz ) 23.00，23.95，27.99， 30.81 ， 41.90 ， 47.88 ， 48.81 ， 71-70 ， 115.44 ， 116.82 ， 117.13 ， 132.27 ， 133.55 ， 139.53 » 15 4.45，168· 46 與 170 · 92 a ； IR ( CHC1 3 ) 1755， 16 70 ， 1 490 與 1400 cm-1 ； MS ( m/e ) 317 ，273 ，189 ，172 ， 159 ， 147 與 117 。實例9 1 —羰一第三丁氧基一5 —硝基吲哚咻（II ) 一次添加二破酸二一第三丁酯（13.4克）至5 —硝基吲嘌咻（I，5.00克）之新鮮蒸餾THF ( 85毫升）溶液中。混合物回流3天，再添加二破酸二一第三丁酯（9 . 90 装订綉 -48 - 319936

，並回流混合物〜以醋酸Ci S& ( 4x 夜。將混合物倒入水中（225毫升 ’共450毫升）苹取之。合併之有機層經破酸氫鈾水溶液（5 %，5〇〇毫升），盟水洗滌，於硫鹼鎂上乾燥，並滅壓濃縮。該固體與油之混合物於己烷中捣碎，過濾產生標题化合物，腿R ( CDC13，3⑽ MHz )8.10 ， 7.99 7.85 » 4.09 ’ 3.17 與 1.58 CMR ( CDC13 75·47ΜΗΖ)26·38 ， 28.li ， 48.32 ， 81 · 8 ’ 113-58 5 ί 〇λ 〇q . 1 〇 j Γ- 〇 ^ 28 ’ 124.53 ’ 142.38 與 151.82 ;IR ( CHC13 ) 171〇，16〇5，149〇，1 395 與 132〇 ⑽一 ;MS (m/e ) 264，2〇8 ’ 164 與 57 ; C13H16N2〇4 之正確質量計算值=26 4 . 1〗丨〇，實測值264 α i丨7。

實例ίο 1 一嫉—第三丁氣基—5 —胺基吲哚咻（ΠΙ) 添加披鈀木炭（10 %，1·〇克）至〇。下之醋酸L酯（新鮮開瓶，500毫升）之i —羰一第三丁氧基一5 —硝基吲嘌（Π ，實例9，4.554克）混合物中。於20 — 25。下’ 1大氣壓氬氣（球形瓶）中攪拌混合物3 · 5小時。再過濾混0物並減壓濃縮。以醋酸G能吸收濃縮遽液，並以盪水（3X )洗滌。合併之水層經醋歃乙酯（X3 )萃取。合併所有有機層’鎚後水洗滌，於硫酿鎂上乾燥並減壓濃縮，產生標題化合物，NMR ( CDC13，300 MHz ) 7 . 64， 7·26 6 · 50 * 3.93 » 3 · 48，3.00 與 1 · 54 δ ; CMR (CDC13 » 75.47 MHz ) 27.47 * 28.42 » 47.41 » 77.39 ,7 9.6 ’ 8 0 . 6，11 2 · 14，11 3 · 6 7，11 5 . 1 5，1 3 2 . 4 ’ 133·0 ’ 134·5 ， 135.2 ， 147.71 與 152.36 ; IR 订绵 —49 —

(CHC13 ) 3360，3440，1680 ， 1485 與 1 390 cm-1 ； MS ( m/e ) 234，178，134 與 57。實例11 1 —羰〜第三丁氧基一（N —笮酯基）一5 —胺基吲哚咻（IV ) 添加氣代甲酸苄g旨（2.1毫升）至〇°下之丙醋/水（ 55/45 ’ 4〇毫升）中之1_滅—第三丁氣基—5 —胺基吲哚淋（ΙΠ，實例10，3 · 1 4 7克）與破酸氮鈉（2 . 40克 )混合物中。攙拌1小時後，添加氣仿（50毫升）至混合物中。再將混合物倒至醋酸乙酯（50毫升）中並以鼗水洗滌。再以醋酸乙酯（2χ，共20 0毫升）萃取水層。合併有機層，以硫酸氢鈾水溶液（忉％，2 X 100毫升），硖酸納水溶液（10 %，2 X 1〇〇毫升），里水（1〇〇毫升）洗滌，於硫酸鎂上乾燥，再減壓濃縮，產生標題化合物，NMR ( CDC13，300 MHz ) 7.74，7.33，7.00 , 5.14，3.92，2_98 與 1.54 β ; CMR ( CDC13，300 MHz ) 27.0 ， 28.303 ， 46.1 ， 47.52 ， 66.66 ， 73.3 ,80.1 ， 81·〇， 114.51 ， 118.00 , 128.05 ， 128.38 ,132 2 ， 132-36 ， 136.09 ， 138.3 ， 138.9 ， 152.37 與 1 53.60 3 ; IR( CHC1 3) 34 30，1730，i(J85 ，1485 ， 1385 cm-1 〇實例12 1 —羰—第三丁氡基~~ ( N —烯丙基一 + g旨基）一5 —胺基°引咳沐（v ) 添加氩化鈉/礦物油（5〇 %，，800毫克）至新鮮蒸餾THF ( 180毫升）中之i〜羰—第三丁氣基—（n — -50 219936 卞酉日基）5 —胺基吲哚咻（IV，實例u 混合物中。添加缔丙奧（i·32毫升），並’ 4·480克）混合物5.5小時，再倒至水中，以醋酸匕略於艰氣下回流合併〈有機層經里水洗滌並於硫醚鎂羊取（)。得之油通遇二氡化,夕管柱（4〇 — 63 ")，、：減卷濃綿所 —醋酸匕脂（100 %至100 % )溶離。收&、漸進之己乾產生押韻人 ‘、迷當溶離份·，痤玍係题化合物，NMR ( CDC1 3，3〇〇 MHz ) 物 » 6-98 , 5 «7 c 7.80，7 - 29 •87 ， 5.14 , 5.10 ， 4.23 ， 3 % 與1·55 3 ; CMR ( CDC13，75.47 MHz ) 27 … ·〇4 裝，47·8()，53·54，67. 16，77·35，8〇. 5， 28 41 117.23 * 126.5 » 127.60 » 127-80 » χ2〇 5 ,133.69 ， l3fi 4 128·35 ， 132.0 14 ，136_72 ’ 141·6 ，152 灼與 155.47 <5 ; IR ( CHC]U ) ι_，ΐ49〇訂 cm- 〇 1395 與 1160 賁例13 ( ± ) — 3 — ( 5，— i 一羰一第三丁氡％哚咻基）〜 5 —(碘代甲基）呤唑啶一2 — _ ( νι ) 〜羰〜第緯添加硬（5.512克）至氣仿（65毫升）中之三丁氧基一（N —埽丙基—N 一爷酯基）〜 b〜胺基》引咳啉（’實例12 ，4 _ 190克）混合物中。塒播，访人呢评3小時後之混〇物倒至氣仿（4〇毫升）中，以碗代叭篼酿纳水溶液（⑽：3X100毫升讓，於硫酸鎂上纥燥，減恩浪縮至形成殘質。使殘質通逊二氧化妙管柱（一. 40 ~~ 63 « )，經醋酸L能/己烷（/9〇 )溶離，再 • A、風仿溶離。收算適备溶離份，濃縮所得之固體自兩酮/ 八千再結晶， —51 — 319936 產生標題化合物 MHz )7.80 ， 7 3.74 ， 3.45 ， 75-47 MHz ) 6 · 70.94 ， 80.6 ，，139.8 » 152. 1690 > 1490 ，實例14 (土）一 5 —( 以（土）一 3 — < (碘代甲基）嘮質，依實例6之物，熔點16 8 — 實例 1 5 ( ± )— 5 —( 以（土）一 3 — 1 (疊氮甲基）噚質，依實例7之物，熔點16 6 — 實例16 (土）一 5 -( 以（土）一 3 — (胺基甲基）噚物質，依實例8 ，熔點 174 — 175° ； NMR ( CDC1 3 ， 300 .53 ， 7.07 ， 4.69 ， 4.13 ， 3.98， 3. 35 ， 3.09 與 1.56 δ ； CMR ( CDC13 ， 18 ， 27.0 ， 28.26 ， 47.54 ， 51.34， 114.35 ， 115.96 ， 117.36 ， 132.17 24 與 154.01 5 ; IR ( CHC13 ) 1760 ， 1390 ， 1370 ， 1145 cm-1 〇 3 — ( 5 ' — 1 —羰一第三丁氣吲哚咻基）一疊氮甲基）一噚唑啶一2 —酮（VII ) :5 ’ 一 1 —戴一第三丁氣D引咳淋基）一5 — 唑啶一2 —酮（VI ，實例13 )為起始物一般步驟且作適當之改變，得到標題化合 170° ° _ 3 —（ 5 ’ 一 1 —練一第三丁氣°引嗔味基）一胺基甲基）噚唑啶一2 —酮（VIII ) 一 1 —戴一第三丁氣n引嘴淋基）一5 — 唑啶一2 —酮（VII，實例14 )為起始物一般步騍且作適當之改變，得到標題化合 168。。 3 — ( ό ’ 一 1 —線一第三丁氣°引咳淋基）一 G醯胺甲基）唑啶一2 —酮（IX ) :5，一 1 一羰一第三丁氣吲嗦咻基）一5 _ 唑啶一 2 —酮（VIII，實例17 )為起始之一般步騍，且作適當之改變，得到標題裝订緯 -52 - 219936 化合物，熔點139 — 140。。貫例17 (±) — 3— (5’一 °?丨>*朵咏基）一5 —（ C*醯胺甲基）哼唑啶一 2 —酮（X) 以1分鐘之久，缓慢添加三氟醋酸（0 . 250毫升）至 (±)—3 — (5，一1 一羰一第三丁氣吲哚咻基）_5 — (G 釀胺甲基）啰唑啶—2 —酮（IX，實例16，0.038毫克 )之二氣甲烷（3毫升）混合物中。於氮氟下攪拌混合物 1 · 5小時，再倒至破酸氩纳絕和水溶液（3 〇毫升）中。以二氣甲烷萃取（3x，共40毫升）水性混合物。以碱酸氩納絶和水溶液（10毫升）洗滌合併之有機莩液，並合併水性萃液。再以二氣甲烷（5x，共50毫升）萃取合併之水性萃液。合併之有機萃液於硫酸鎂上乾燥，並減壓濃縮，產生標題化合物，MS ( m/e ) 275，231，172，159與 147 ’ C“H17N303之正確質量計算值=275·127〇，實測值 275.1282 。緯實例18 (±) — 3— (5，一1 一異丁醯基吲哚咻基）一 5 一 (G醯胺甲基）嘩唑啶—2 —酮（χ工）將（±)〜3— (5，一吲哚咻基）—5〜（已醯胺甲基）噚封n(x，實例17，53毫克）溶於m完（ 1·0毫升）中。添加三己胺（80傚升）。於〇。下，以 30衫疋久，緩慢添加異丁雜氣（25微升）。挽摔2小時後，添加混合物至里水（1〇毫升，並以二氧甲烷（6 共20毫升）萃取。合併之有機 yM ^ ^ 4：錢萃液硫酸鎂上乾燥，濃.4產生—種固體。 _ 吸〜氧化矽管苘，以氨仿 -53 219936 (1毫升）醋酸LS旨（4毫升），甲醇/醋酸旨（10/ 90 ，2 7毫升）溶離純化。收集適當之溶離扮，濃縮產生標題化合物，熔點20 0 — 20 2°。實例19 — 2 4 依實例1 8之一般步驟且作適當之變化，但是使用適當 R5基團，則得到實例19 一 24化合物：實例所得化合物 19 (士）一 3— (5'—1 —丙醯基°引嘴淋基）一5 —( Cj醯胺甲基）°号峻^定一2 —酬（XI ) 20 ( ± ) — 3 — ( 5 ' — 1 —環戍羰基吲嗦咻基）一5 — (Cj驢胺甲基）号唾11定一2 —商同（XI )， 21 (土）一3 —（5'—1 —甲醯基°引咳淋基）一5 (Cj 西盘胺甲基）一 °号嗤n定一 2 一西同（XI )， 22 (±)—3— (5’一1 —氣代L»酿基β引嘴淋基）一5 一（CjI盔胺甲基）17哥嗤咬一 2 —綱（XI)， 23 (土）一3 — (5’一二氣 Cj 醯基 °引0朵淋基）一5—（乙醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XI )及 24 ( ± ) — 3 —（ 5，一苯基G醯基吲哚咻基）一 5 —( * 乙醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI ) 實例25 1 —練一第三丁氣基一6 —硝基β引咳淋（II ) 添加二碳酸二一第三丁酯（1 1 . 50 0克）至新鮮蒸餾 THF ( 40毫升）中之6 —硝基吲嘌咻（I ，4 . 300克）混合物中。使混合物回流3天，再倒至水（12 5毫开）中，以醋酸3χ，共220毫升）萃取。合併之有機裝订線 —54 — 219936 :經：賤氬鈉水溶液（5%)，盞水洗條，於制鎂上乾二壓濃靖，&生含固體之油混合物。此混合物與丙 • 進行再結晶，產生標題化合物，熔點i 〇 4 — i 〇 5。 NMR ( CDC1 3，300 MHz ) 8 . 5 - 8 · 1，7.71，7 14， 4.0〇 ’ 3.10 與 151 δ ; CMR ( CDCl3，75 47臟） ;7·12 ， 28·16 , 47 94 ， 77 2 , 81 3 ，刚 μ ，，1 24.45，138·4，143.6，Η7.84 與 151·92 ;IR ( chci3) 1695 ’ 1480 ， ι385 ， 134〇與 ιι4〇 ^1'1 ; MS ( m/e ) 264，208，191 ’ 164，U8 與 57。實例26 1 ~羰—第三丁氣基—6 —胺基吲哚咻（m ) 添加披纪木炭（1〇 %，；L.198克）至〇。之醋酸乙酯（靳鮮開瓶，5〇〇毫升）中之i —羰一第三丁氧基—6 一硝基0引哚咻（II，實例25，5. 311知混合物中。於2〇 — 25°之1大氣壓氩氣（球形骶）下攪袢混合物7小時。再遇遽混合物，並減壓濃縮，產生標題化合物，熔點1 5丨一 …。；NMR(CDC13，300 MHz )7.29，6.8〇，6.25， 3·93 ’ 3.61 與 2.95 占；CMR ( CDC13，75. 47 MHz ) 26.58，28.47，48.29，80.2，102.50，1()8.77， l2〇.9 ， 124.94 ， 146.13 與 152.9 3 ; IR(CHC13) 338〇， 3460 ， 1690 ， 1620 ， 1490 ， 1450 與 1390 cin'i 〇實例27 1 —羰一第三丁氣基一（Ν_爷S旨基）一6 —胺基吲哚咻（IV ) 以1 羰第三丁氧基一 6 —胺基吲嗦琳（III，實例 —55 - 2199S6 26 丨為起始物質，依實例3與1 1之一般步騍，但作適當之改變，得到標題化合物，MS ( m/e ) 368 312 ，268 ，9] L與57 ;c21h 24 N 2 〇 4 之正確質量計算值： 368 .1736 ，實 M it 368.17 37 〇實例 28 1 —端一第三丁氣基一 (N —稀丙基 -N —爷醋基 )—6 一胺基吲哚咻 (V) 以 1 - m 一第三丁氣基 —(N 一芊基）一 6 - 胺基爿1 (IV，實例2 7 )為起始物質，依實例 4 與1 2之一般步騍，且作適當之改變，得到5 擦題化合物 9 MS ( m/e ) 408 ，352 ，308 ，217 ，91與 57 ； C24H 28 N 2 〇 4 之正確質量計算值：408 . 2049 實測值 408·2073 〇實例 29 ( ± ) — 3 - -(6 '- -1 一讓一第三丁氣吲嘴咻基）一 5 —(綱代甲基 )噚唑，，定一2 —鋼 (VI ) 以 1 —羰一第三丁氣基一（N 一稀丙基一 N 酯基）一 6 —按基引嘌咻 (V，實例28 )為起始物質，依實例 5與 13之一 -般步驟，且作適當之改變，得至 J褶 :題化合物，MS ( m/e )444 ，388 ，344 ，217 ，173 ，57 與 41 ;c17h21n2o 4之正確質量計算值：444.0548 5 實測值 444 _ 0560 ° 實例 30 ( ± ) — 3 - -(6'- - 1 —撒一第三丁氣吲嘴咻基）一 5 一（疊氮甲基 )σ号唑啶一 2 —酮 (VII ) 以 (土）一 3 - ( 6 '—1 - 羰一第三丁氣吲嘌咻基） —5 — (碘代甲基 )噚從啶一2 —酬（ VI ，實例29 )為起始物質，依實例 6與14 之一般步朦，且作適當之改變，得到 56 — 219936 標題化合物，MS (m/e ) 359，303，259，186，160 與57 ; C 17H21 N5 0 4之正確質量計算值：359 · 1 593，實測 it 3 5 9.1605 〇實例3 1 (土）一 3 —（ 6，一 1 —羰一第三丁氡吲嗦咻基）一 5 —（胺基甲基）噚唑啶一 2 —酮（VIII ) 以（土）一 3 —（ 6，一 1 一羰一第三丁氣吲哚咻基）一5 — (疊氮甲基）°号峻咬一 2 —酮（VII ’實例3 0 )為起始物質，依實例7與1 5之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物，MS(m/e)333，27 7，233，147 與 57; C17H23N 30 4之正確質量計算值：333.1688，實測值 333 · 1692 〇實例3 2 (土）一 3 — ( 6，一 1 一羰一第三丁氣吲哚咻基）一 5 —（ CjS盛胺曱基）°号嗤》定一 2 一嗣（IX) 以（土）一 3 — ( 6 ' — 1 —羰一第三丁氣吲哚咻基）一5 — (胺基甲基）哼唑啶一 2 —酮（VIII，實例31 )為起始物質，依實例8與16之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物，MS (m/e) 375，275，148，134 與 57 ; Cl9H25N3 0 5之正確質量計算值=375.1794，實測值 37 5. 1803 。實例33 (土）一 3 — ( 6 '—吲哚咻基）一 5 — ( G醯胺甲基 )噚唑啶一 2 —酮（X ) 以（± ) — 3 — ( 6，一 1 —羰一第三丁氧吲嗦咻基）一5 — (乙醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（IX，實例3 2 )為起始物質，依實例17之一般步驟，且作逋當之改變，得到標裝订絲 —57 — 219936 題化合物，熔點60 — 62°。實例3 4 — 3 8 以（土）一 3 —（ 6，一吲哚咻基）一5 — ( C醯胺曱基）噚嗤咬一2 —酮（X，實例3 3 )為起始物質，並使用醯化劑提供適當之R 5基團，依實例18之一般步騍，且作適當之改變，得到實例34 — 3 8化合物：實例所得化合物 34 (土）一3 —（6’ 一 1一已驢基°引嘴淋基）一5 —( Cj酿胺甲基）一°号嗓咬一2 —鋼（XII )， 35 (±) — 3 —（6’一 1 一異丁驢基°引嘴淋基）一 5 — (C醯胺甲基）一呤唑啶一2 —酮（XII )， 36 (±) — 3— (6’ 一1一丙龜基σ引嘴淋基）一5 —（乙醯胺甲基）11号唑啶一2 —酮（ΧΠ )， 37 ( 土）一 3 — ( 6，一 1 一環戍烷羰基吲哚咻基）一5 一（G醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（ΧΠ )及 38 (土）一 3 — ( 5，一 1 —甲醯基吲嘌咻基）一5 —( Ν — G醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（XII ) 實例39 ( ± ) — 3 —（ 5 ' — 1 —稀丙基吲哚咻基）一5 —（ N — G醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI ) 使用烯丙溴，依實例18之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例40 ( ± ) — 3 — ( 6 ' — 1 —蟀丙基吲嘌咻基）一5 —（已醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XI ) 以（土）一 3 —（ 6，一吲哚咻基）一5 — ( C醯胺甲基）噚裝訂綉 —58 — 219986

唑啶一2 —酮（X，實例33 )為起始物質，並使用烯丙溴’依實例丨8之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例41 N —(笮基）一5 —胺基印滿（χνι A ) 添加破酸氬釣< 7 · 20克）至5 —胺基外滿（χνΑ， 5.7：1克）之〇。下丙酮（60毫升）與水（3〇毫升）溶液中，繼而以5分鐘之久，逐滴添加氣代甲酸爷賭（6 8毫升’ 8 . 07克）。於〇 °下挽拌混合物约χ小時，再於2〇 —25。下攪拌一夜。將風合物倒至硫駿氩纳水溶液（1〇 % ，2〇0毫升），與醋酸L醋（3〇〇毫升）中。有機萃液經硖醜氩钠飽和水溶液洗滌，於硫醜鎂上虼燥，減壓濃縮，產生一種油。該油經6〇 — 2〇〇 "矽膠之管柱層折純化，以醋酸乙醋/己烷（1〇/9〇 )溶離。收集適當之溶離部扮，並濃縮產生標題化合物，熔點56 — 59。； NMR ( CDCl3， 300 MHZ ) 7.40 - 7.03，7.11 , 7.〇5，6 65 , 5 i8 ’ 2.85與2.05占；工R (確物油混合物）3275 ， ^ 29 2 5 ’ 1693.5，1 544 與 1236 cnr 1 ; MS ( m/e ) %?，223 ，222 與 91 〇實例42 N —(年酯基）一N _ (烯丙基）—5 —胺基滿（XVIIA ) 50%’ 2·0〇克）至 N— (:¾:西匕立、 Γ- 、下自日基）—5 ~胺基乔滿（ <新蛘蒸餾四氳呋哺（ 35〇毫升）溶液中。該反應*、、β '、、、 ⑫馬溫和放熱反應並釋出氣氣〜59 —

s199S 再以1分绩之久添加蟀丙类心、4.4¾开，4.8克）。於 20 — 25。下挽拌混合物1 寺’使形成固體。再回流加熱混合物3·5小時，再於2〇— 、 5 下擾祥一夜。取出母液，倒至水與醋酸。酯中’並蒸發有機層。職分析顯示反應完全° ^合物倒至㈣^ ( 300毫幵）中，並以水（ 2 X 250毫升）洗條。以醋齡,$匕，暇駿G酯（100毫升）萃取合併之水層。合併之有機層經i 風水洗滌，於硫醚鎂上乾燥，並減壓濃縮，產生一種油。令s5i & 疰玍狸浊忒殘質經矽膠管柱（2 5公分χ 10公分，60 — 200 ")啻Λ龙★从，， * 里力過4純化，以己烷溶離。收集適當之溶離份，濃維產生油狀標題化合物。使用醋駿。醋/己院（1G/9G )進行MPLC，得到分析樣本。臟 (CDCl3，300 MHz ) 7.3〇，7.16，7.06 , 6 96， 5·91，5.16，5.13，4.24 , 2.88 與 2.07 (3 ; ir (CHCl 3 ) 2944，1694，14〇〇與 1153 cm-1 ; MS ( m/e ) 307，263，248，172，144 與 91，C2(jH2iN〇2 之正確質量4算值=3 0 7 . 1 5 7 2，實測值3 0 7 . 1 5 6 5。實例43 ( ± ) — 3 — ( 5 '—砰滿基）—5 一（碘代甲基）噚唑啶一2 —酮（XVIIIA ) 添加球（16.84克）至20。下之3 —(芊蜡基）—N — (烯丙基）—5 —胺基碎滿（XVIIA，實例42，10.39克 )之氣仿（400毫幵）溶液中。於20。下攪拌混合物3 _ 3 小時，再倒至硫代硫酸鈉水溶液（1〇%，55〇毫升）中。分離各層’氣仿層於硫酸鎂上乾燥，減壓濃縮產生一種固體。該固體置於〇 ·〗鐸下18小時，產生之結晶自丙酮（ -60 - ^19936 300毫升）與水（240毫升）中再結晶，於70。下減壓乾燥後，產生一種固體。經NMR分析顯示，此物質含有微量镇物油。自母液中再得到產物。取少量樣本於矽膠上進行層析’使用醋酸己酯/己烷（1〇/9〇 )溶離，濃縮並如上述再結晶後，產生標題化合物供分析用，熔點J 〇 4 _ i 〇5。 ;NMR ( CDC13，300 MHz ) 7.44，7.21，4.69，4.15 ，3.76，3.45 , 3.34，2.90 與 2.08 (5 ; CMR( 75.47 MHz ’ CDC13 ) 6.07 ， 25.39 ， 32.05 ， 32.86 , 51.29 ， 70.93 ， 115.04 ， 116.56 ， 124.40 , 135.76 ，140.38 與 145.22 δ ; IR (礦物油混合物）2922 ， 17 28，1 485 與 1420 cm-1 ; MS ( m/e ) 343，215， 172，144，117與91，C13 Η141 NO 2之正確質量計算值 =3 4 3.0 〇 71，實測值 3 4 3.0 0 6 6。實例44 (±)一 3 — (5，一碎滿基）—5 —(疊氮甲基）啰唑啶—2 -酮（XIXA ) 線添加疊氪化鈉（5.30克）之水（5〇毫升）溶液至（土） —3 — ( 5 ’ 一幹滿基）—5 一（碘代甲基）噚唑啶一 2 _酮 _IA，賁例43 ’ 3·726克，1〇.86毫莫耳）之丙酮（ 25〇毫汁）溶液中。使混合物於安全屏障後面回流加熱 27小時’於25 - 25。下攪拌一夜，再倒至水（35〇毫升 )中，並以醋酼U旨（3Χ 175毫升）羊取。合併之苹液先後經水（50毫升）’盈水（5〇毫升）洗滌，於硫酸鎂上乾躁，㈣濃縮產生之油，於〇。下靜置時印結晶。麵分析顯示，該標題化合物含有少量殘餘礦物油；此物 —61 — 219936 質未再經純化郎使用。NMR ( CDC13，300 MHz ) 7 . 46， 7.22 ’ 476 ’ 4·〇9 ， 3.86 ， 3.68 ， 3.58 ， 2.90 與 2 · 〇9 3 ’ IR ( CHC1a ) 2120，1 760，1489 與 14ΐ〇

Cm ’ MS ( m/e ) 258 ， 230 ， 201 ， 185 ， l7〇， 158 144，i30與117，C13H14N402之正確質量計算值= 258_1117 ’ 實測值 258.1132 。實例 45 ( + )-_〇 f c , ^ ^ 3 — ( 5 一睁滿基）一5 —(胺基甲基）噚唑啶—2〜酮（χχΑ ) 装 — - (5 ~汗滿基）一 5 —（疊氦甲基）噚唑啶二（χ1ΧΑ，實例“ ’ 3 〇5克’微量不純）之醋、- 毫升，斩鮮開瓶，菲雪（Fisher ) HPLC級 )溶液抽真空（t '、’ 订，畢）與充入氯氣（4χ)。添加鈀/破 (1 〇 %，1 . 2 7 6 吞、 μ ’將破物系抽真空，並自球开彡并 "X)充入氩氣。於20 — 25。下掩接…μ瓶 Μ分折顯示仍在古山 Μ下攪拌混合物19小時。 ’有倣量起始物質，因此再經新蛘球#瓶充入更多氩氣。再檯拌9〇叮砰砵形弒線 η也攪拌2. 25小時後，使混合物鳆矽薄土過濾，先後以醋酸乙醋，乂夕4土甲醇/醋酿乙酯（10/9〇 m 過濾片。減壓濃縮滹液，）洗滌認為足以供下—步驟使用。又質被取約50毫克溶於氣 ^ . 方中’並置入填有2吋矽豚夕蜞甚管内。以醋醆G醋溶龅、膠之吸量，以去除極性较低之不坤甲酵/醑駿G酯（i / 沭物，再以 )溶離。濃縮溶離液，合物供分折用，橡點生‘題化點 101 — 1〇3。； MHz ) 7 .45，7 ?ι ^ ^^1 3 , 3〇〇，4.65 , 4.03 , 3 ύ·81 * 3.〇7 , ~~ 62~ 219936 2.99 ， 2.89 ， 2.07 與 1.58 ο ； CMR ( CDC13 » 75.47 MHz ) 25.55 ， 32.19 ， 33-02 ， 45-06 ， 48.15 ，73.73 ， 115.00 ， 116.52 ， 124.47 ， 136.36 ， 140·16 與 145·27 3 ； IR(CHC13) 3688 ， 3390 ， 1745 ，1614 ，1 48 4 與 1404 cm-1 ； MS ( m/e ) 232 ，203 ， 187，171 ，159與146，C13H 16 02H2之正確質量計算值 =232. 12 12 » 實測值 2 3 2 · 1 2 1 4 °實例46 ( ± ) — 3 7 ( 5〖一鮮滿基）一5 — ( G醯胺甲基） σ号唑啶一 2 —西同（XXIA )以2分鐘之久添加醋酸酑（1.5毫升）至（土）一3—（ 5，一印滿基）一5 —（胺基甲基）°号唑啶一 2 —酮（ΧΧΑ ，實例4 5，0 · 4 7 2克）之吡啶（3 _ 0毫升）溶液，係微放熱反應。於2 0 — 2 5 °下攪拌混合物21小時，再減壓濃縮，產生一種油。將該油移至含有氣仿（10毫升）之三角錐瓶（50毫幵）中，並添加醋酸G酯（20毫升）。於缓和之氦氣流下濃縮混合物，產生標題化合物，熔點1 3 3 — 134° ； NMR ( CDCls，300 MHz )7-37，7-19，7.06 ， 4.74 ， 4·02 ， 3.78 ， 3.60 ， 2·87 ， 2.06 與 2.00 δ ；CMR ( CDC1 a ， 75.47 MHz ) 22.94，25.60 ， 32.25 ， 33.04 ， 41.86 ， 48.12 ， 72.00 ， 115.28 ， 116.91 ， 124.58 ， 136.09 ， 140-54 ， 145.34 ， 154-98 ， 171.44 Θ ; IR (礦物油混合物）3344，2925，1739 ，1663 ，1551 與 1419 cm 1 ； MS ( m/e ) 27 4 » 2 30 » 215 ， 20 2 ， 18 7 ， 171 ， 170 ， 158 ， 146 ， 133 與裝訂線 —63 — 219936 117，C1SH18N 203之正確質量計算值二274 1 317，實測值 274.1322 〇 f例47 (土）— 3 — (5，一碎滿基）一5 — ( 丁醯胺甲基）〇号唑啶—2 —酮（XXIA ) 以丁酸酐為起始物質，依實例46之一般步騍，且作逋當之改變’得到標題化合物，NMR ( CDC13，300 MHz ) 7.39 > 7.20 ， 6_5 ， 4.75 ， 4_03 ， 3_78 ， 3.64 ， 2.88 ， 2-19 ， 2.08 與 i_63 3 ; CMR ( CDCi3 ， 75_47 MHz ) 13.53 ’ 18.91 ， 25.44 ， 32.11 ， 32.90 ， 38.22 » 41.68 ’ 47.96 , 71.76 ， 115.04 ， 116.64 ， 124.43 ， 136.1 ， 140.6 ， 145.5 ， 155.0 及 174.0 θ ;IR (礦物油显合物）3349，2959，2927 ，2855， 1736 ， 1656 ’ 1544 , 1495 ， 1468 與 1420 cm-1 ； MS (m/e ) 30 2，274，258，215，202，187，171 ，146與133，C17H22N2〇3之正確質量計算值=3〇2· 1630 ，實測值 30 2. 16 33。實例48 (±) — 3 —（坪滿基）一5 —（環丙羧醯胺基 )甲基哼唑啶一2 -酮（XXIA ) 添加三G胺（0.139克，0.19毫升）至二氯甲烷（5, 〇毫升）中之（±) — 3~(5, 一砰滿基）—5 —(胺基甲基）噂唑啶一2 —酮（XXA，實例45，〇 · 236克）混合物中。於.氬氣下冷卻混合物至〇。，再以7分鐘之久，逐滴添加環丙貌羰基氣（0.143克，〇.125毫升）。於0。下攙拌混合物30分鐘，再加溫至2〇 — 25。。TLC分析顯示轉 —64 — S199S6 換元王，並減壓遽·縮混合物。固體殘質以膠管柱層析純化（60 — 2〇0 "，2丨公分毫升/容離份），再以醋酸G醏溶離。，刀25 產生標题化合物，溶點145一 147。； Nm迷㈣離份’ ，晒R ( CDC1 3， MHz ) 7.40 ， 7.195 ， 7.20 ， 6.55 , 3.79，3·67，2.88，2.075，1.42 氣仿溶液進入矽 3〇〇 4-75 ， 4.02 , ，0·92 與 0.74 占 ;CMR ( CDC13，75.47 MHz ) 7.52，7 62，η 54 25.61 , 32·26 ， 33·〇6 ， 42〇1 ， 4813 ， 72^4 ，，115-32 ， 116.92 , 124.58 ， 136.J6 ， 140.60 , 145.48，154.91 與 174.89 3 ; IR (礦物油混合物） 3305 ， 2954 ， 2924 ， 2854 ， 1746 ， 1666 ， 1554 ， 1496 與 1 422 cm-i ; MS ( m/e ) 300，256，241，，202 ，185，171 ，158，146 與 133，C17H2〇N2〇正確質量計算值=300. 1474，實測值300. 1480。貫例49 (±) — 3 — (5’ 一坪滿基）~5 —(甲醯膝甲基）唑啶一2 —酮（XXIA ) 使甲酸（1.0毫汁）與酿酿酐（〇.2毫幵）中之〜 3 —（5f —邛滿基）一5_ (胺基甲基）噚唑啶_2一_ ( XXA，實例45，〇 · ! 39克）混合物於2〇。下攪拌2天，再減壓濃縮產生褐色油，NMR分析顯示轉換完全。以氣仿與醋醚乙醏吸收残質，並於氪氣流下濃縮混合物，產生梓、題化合物；WMR ( CDC1 3，300 MHz ) 8.23，7 · 36， 215 之，7.04 ， 4.76 ， 4_03 ， 3.80 ， 3.77 — 3.58 , 2.87 與 2.05 占；CMR(CDC13) 25.60 ， 32.26 ， 33 .19 〇5 装訂線 —65 — ,40 28，48.12，71.68，115.40，117.〇3 , 124.64 ， 135.90 ， 140.77 ， 14544 ， ι546 與 ι623 5 ; IR ( CHC13) 3430 ， 3315 ， 1750 ， 1689 ，與 1482 cm-丨；MS ( m/e ) 260，216，17〇，ΐ58，ΐ46，ι33 與117 ; c14h16n2o3之正確質量計算值=26〇 ιι6ι，實測值 260.1174。賁例50 ( ± ) 一 3 — ( 5 ’ 一矸滿基）—5 _ (笨醯胺甲基）唑啶一 2 —酮（ΧΧΙΑ ) 於0°氬氣下，以1分鐘之久，添加笨醯氣（〇.31克， 0.26毫升）至（土）一3 — (5’ 一矸滿基）—5 —（胺基甲基）咩唑啶一2 —酮（χχΑ，實例45，〇.518克）之吡咬溶液（4 · 0毫升）中。於0。下攪拌混合物約1小時，再回溫至20 — 25。共23小時TLC分析顯示仍有起始物質殘留，因此當再冷卻至〇。後，添加苯醯氣（〇丨毫升 )’ 5小時後反應完全。減壓濃縮混合物，產生含有結晶之油。此物質使用MPLC進行層析（2 · 5公分X 22公分衫膠 ’ 40 — 63 尸，以 25 %，50 % , 75 %，與 100 % 骑酸G賭/己烷為漸進溶離液）。收集適當之溶離份，濃化產生標題化合物，熔點1 5 9 . 5 — 16 1。。取一部份溶於氣仿與醋酸已酯中，並於氮氟流下濃縮，產生結晶物質供分析用，NMR ( CUC1 3，300 MHz ) 7.81，7.78，7.47 ’ 7·37 ， 7.26 ， 7.18 ， 7.15 ， 4.84 , 4·06 ， 3.92 ~~3·72 ， 2.85 與 2.04 δ ； CMR ( CDC1 3，75 · 47 MHz ) 25-5〇 , 32.16 ， 32.95 ， 42.52 ， 48.26 , 71.93 ， —66 — ^19936 115.24 ， 116.84 , 124-49 ， 127.09 ， 128.47 ， 131.72 ， 133.56 , 135.97 , 140.47 ， 145.26 , 15 4.80 與 168.29 δ ; IR (礦物油混合物）3367，2949 ，2915 ， 1757 ， 1654 ， i551 ， 1491 與 14〇8 cm_' ; MS (m/e ) 336 ’ 292 ， 215 ， 2〇2 ， i87 ， i7i ， i58 ，146，133與i05，c2〇H2〇N2〇5之正確質量計算值二 336.1474 ’ 實測值 3361472。實例51 (士）— 3 —（ 5 '—药滿基）一5 (甲氣羧醯胺基甲基）”f唑啶一2 -酮（XXIA ) 於0 ’氧氣下’先後添加三C*胺（56微升），氣代甲醆甲醋（36微升）至二氣甲烷（3.0毫升）中之（士）— 3— (5f —畔滿基）一5一（胺基甲基）噚唑啶—2 —酮（ XXA，實例45，〇.〇85克）混合物中。於〇。下攪拌混合物4 5分鐘，再使之回溫至20 — 25 °。共經過19小時後 ’減壓濃縮混合物，產生殘質。該殘質與氣仿進入吸量管 (2")中之短矽膠管柱，進行重力層析法純化，再以醋酸 G酯/己烷（1 / 1 )溶離。濃縮溶離液，產生標題化合物，NMR ( CDC1., ，300 MHz ) 7 . 42，7 · 20，5 · 31 ， 4.74 ， 4.04 ， 3_79 ， 3.68 ， 3·61 — 3.46 ， 2.90 與 2.08 占；CMR ( CDC13 ， 75.47ΜΗζ)26.63 ， 32.27 ， 33.08 ， 43.75 ， 47.97 , 52.54 ， 71.71 ， 115.19 ， 116.74 ， 124.59 ， 136.15 ， 140.50 ， 145.41 ， 154.9 與 157.7 5 。裝订 —67 ~ 219936 實例 52 (土）一 3 —（1’ 一氣一 5’ 一節滿基）一5 — ( CjS盛胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XXIB ) 添加三氧化鉻（1 . 09克）之冰醋酸（1 4毫升）與水（ 4毫升）溶液至20 — 25 °下之（± ) — 3 — ( 5，一歼滿基） —5 一（己驢胺甲基）崎嗤咬一 2 —鋼（XXIA，實例4 6 ，1.198克）之冰醋酸（25毫升）與醋酸酐（4毫升）溶液中。出現溫和放熱現象。於20 — 25°下攪拌混合物2 小時，再倒至冰中（250克），並靜置20分鐘。小心添加破酸氩鈾飽和水溶液，調其pH至7 — 7 . 5。混合物先經醋酸G S& ( 5 X 200毫升），再經二氣甲烷（3 X 200毫升）萃取。以盪水洗滌萃液，於硫酸鎂上.乾燥，減壓濃縮，產生之油經氣仿吸收，減壓濃縮產生一種固體。取一部份固體進行矽膠閃蒸層析法純化（0 · 5 X 5公分管柱，先後經氣仿，醋酸乙酯溶離，再以甲醇一醋酴已酯之漸進溶液溶離）。收集適當之溶離份，產生標題化合物，NMR (CDC1 3，300 MHz )7.71 ， 7.65 ，7-51 ，6.77 ，4. 84 ，4.13 ， 3.90 ， 3.70 ， 3.12 ， 2.69 與 2.04 占；CMR (CDC13 ， 75.47 MHz ) 23.06 ， 25.96 ， 36.41 ， 41-80 » 47.63 » 72-20 » 115.03 » 117-08 » 124.67 ，132.74 ， 143.56 ， 154.25 ， 156-74 ， 171.45 與 205.74 5 ; IR ( CHC13 ) 3440 ， 1757 ， 1694 ， 1605 ，1480 ， 1400 ， 1280 與 1130 cm-1 ； MS ( m/e ) 288 ，244 ， 229 ， 216 ， 201 ， 185 ， 160 ^ 147 ； C15H16〇4N2之正確質量計算值=288.1 1 10，货測值 —68 — 219936 28 8 · 11 01 ° 實例 53 (士）一 3—（ 1 —释亞胺基一5 ' 一汗滿基）一 5 — (G醯胺甲基）°号唑啶 —2 — S同（ΧΧΙΕ ) 使甲醇（10毫升）與水（5毫升）中之（士）一 3 - -C 1 氣 —5 r —許滿基）一5 —( Cj醯胺甲.暮）°号峻'^ 一 2 — S同 ( XXIB ，實例 52 ， 0·172 克）與經基胺蓖酸化物（ 0 448 克）混合物於20 — 25。下攪拌。以約1 0分鐘之久 9 缓慢添加破酸纳飽和水溶液 (12.5 毫升）。挽拌混合物 19 小時，再倒至水（50毫升）中，並先後以醋 m c 酯 ( 2 X 40毫升，再以2 X 25 毫升），二氣甲烷（ 6 X 25毫升）萃取。以後水洗滌有機萃液，於硫醆鎂上乾燥 9 並減壓濃縮產生同側與對側異構物混合物固體；溶點 144 — 160° ;主要異構物：NMR ( CDC1 3 + CD3OD， 300 MHz ) 7.65 ， 7·54 ， 7·44 ， 4 . 8 ，4 •16 ^ 3.85 3 59 > 3.06 ， 2.94 與 2.00 δ ;次要異構物（顯著之波本與主要異構物之相對比例二 1:5. 6)8.42， 7.73 4 . 23 ，3 · 92 ，3. 19 ，2.84 與 2 · 7 2 ;IR (礦物油混合物 ) 3293 ， 1746 ， 1657 ， 1408 與 1225 cm-1 〇實例 54 (土）一 3 — (1'—輕基- -5 f —碎滿基）一5 - 一（乙醯胺甲基）哼唑啶一 2 —西同 (XXIC ) 添加氮硼化纳（0 · 0 2 3克）至 2 ) - 2 5 。下之（士）- 3 — ( 1 ( — 氣一5 f —纤滿基）一 5 — C ϋ醯喊甲暮）噚唑啶一2 一酮 ( XXIB ，貫例 52 ， 0044 克）之. 無水G醇（5 毫升 ) 溶液中。攪拌混合物2. 5小時，再經 TLC分析〇另添加 —69 — 319 氩硼化納（0.026 *、 J。共緩過2 2小時後，添加丙酮，並濃縮混合物至％體接 Μ情，再倒至稀里酸水溶液（0 ·25 Ν， β毫升於2〇毫升水中彳由 . J中，以醋酞已酯（5X10毫升）萃取混合物。合併会右视夂’機苹液經狭酸氩钠飽和水溶液洗滌，於硫酸鎂上乾燥、減愿濃縮產生一種油。再以醋酸〇酯連續萃取水層，回將览么叹具餘物質。取10毫克樣本於矽膠上 (4X0.5 公分，4η — ” ~ 63 ρ )進行層析，以醋醚乙酯— 甲醇之漸進溶液溶籬。離收集连當之溶離份，濃縮產生之標

題化合物為非對映立體I 腹異構物Α與Β之混合物，及極性较高之非對映立體黑槿私i D、共稱物B <混合物，係油狀物。非對映立證異構物混合物NMR ( criri UK ^ CDC1 3 , 300 MHz )7.5-7.3 * 6‘60 ， 5.21 ， 4 73 ， ^ ’ 4.〇3 ， 376 ， 3.62 ， 3.02 ， 2·8〇 > 2.46 > 2 00 Ζ·υ〇，與 1.95 5 ; IR ( CHC1 3 ) 368〇 3600 ， 3440 ， 1750 ， 1674 與 1405 cm-1 ; c15h18o4n2之正確質量計算值=29〇 i226，實測值 290.1277 。實例55 ( ± ) — 3 —（ 6 1 ~莕滿基）—5 —(已醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（χΧΐΑ ) 使用6 —細基各滿為起始物質，依實例$ 1 — 4 6之一般步騍且作適當之改變，得到標題化合物。氣裝订線實例 56 (士）一3—（胺甲基）崎峻0定一2 — _ ( χχΐΒ ) 使用（土）一3 (6 ~~落滿基）—5 一（Lg盛胺甲基）„号唑啶一2 —酮（XXIA，賁例55 )為起始物質，依實例52 -SlZ：般步驟，且作遑_當之改變，得到標題化合物。 70 ^1 _ S19S36

貫例57 1辣〜第三丁氣基一5 —硝基《•引咬（XXIII ) 使5 —硝基吲唑（ΧΧΙΙ，5·685克）與二破醆二—第三丁 Sa ( I5.325克）之混合物於氮氣下，回流中之THF (新蛘蒸餘’ 22〇毫升）中擾拌4天再蒸德濃縮浪合物至7〇毫升，再倒至碎冰（_毫升）i。冰融化後，減签過遽混合物。於真空烘箱中乾燥沈澱物，產生一種固叙。取少量此固體（536毫克），使通過矽膠管柱（23 5 χ 2 5公分，4〇 — 63卢）進行純化，以醋_乙酯/己烷（％， 7〇〇毫升；再以1/1，200毫升）溶離。收集適當溶離份並濃縮成固體。該固體自丙酮中再結晶，產生標題化合物，NMR ( CDCl3，3〇〇 ΜΗζ ) 8.71，8 43 — 8 32 與丄 μ <5 ； CMR ( CDC13 » 7 5.47 MHz ) 27.91 , 86.19 » 114.956 , 117.82 » 123.54 » 125-27 , 14〇.〇6 ,

141.79，144.〇8 與 148.3〇 d ; IR (礦物油混合物） 1765 , 1736 , 1532 ， 1383 ， 1347 ， ΐ29ι ， ii55 與 1151 CW ; MS ( m/e ) 263，2〇4，163，57 與、實例58 i —辣一第三丁氣基一5 -胺基吲唑（XXIV 添加被鈀木炭（10 %，734毫克）至i 幾一第三丁氧基-5 ''石肖基吲唑（XXIII ，實例57，6 A、、 Ό i b 5克）芡醑艰乙酯（125毫升）溶液中。於20-25。，氩氣下（丄壓，球形賊）攪拌混合物。攪拌27小時後，添加更多氕鈀木炭（10 %，294毫克）。再於氩氣下攪袢2天後，混合物缒砂藻土過濾，並濃縮濾液成油狀物。以醋酸G ^ (I25毫升）吸收該油，於硫駿鎂上乾燥，並濃縮成油: 賤装 tr 線 -71 219936 使該油通過二氣化矽管柱（27X4.5公分，4〇 _ 63 p ) ，以醋酸Gst/己烷（M，500毫升，繼之以ιΛ ， 1000毫升），醋酸乙酯（1000毫升）與甲醇/醋酸匕酯 (1/9，1000毫升）溶離。收集適當溶離份，濃縮產生標题化合物，NMR ( CDC13，300 MHz ) 7.99 — 7.94，

6·97 — 6.91 ，3.77 與 1-71 谷；CMR ( cdc13，75 47 MHz ) 28.06 ， 84·335 ， 1〇3.82 ， 115〇5 ， ιι935 ， 126.84 ， 134.07 ， 13868 ， 14264與14913 d ; IR 装 (礦物油混合物）17 36，1518，1462，1 375，13〇1 ，：1232 與 1145 cn^ ; MS ( m/e ) 233，133，1〇5， 57 與 40 ° 實例59 订 1 ~端一第三丁氣基一5 — ( N —爷酯基）胺基吲唑（XXV ) 線以1分鐘之久，添加氣代甲酩苄酯（2 45毫升）至〇。下之丙酮/水（i/i ，5〇毫升）中之1~羰一第三丁氣基一5 —胳基吲唑（χ^ν，實例μ，3.760克）與硖酸氣纳（2 · 72 1克）混合物中。於氮氣下攪袢混合物i 5小時’再倒入水中（50毫升）。以醋醜G酯（3x，共250 毫升）萃取混合物水溶液。合併之有機層經硫酼氩钠水溶液（10 %，125毫升），破酸氮鈉水溶液（1〇 %，125 毫升），盈水（125毫升）洗滌，於疏酸鎂上乾嗓，產生標題化合物之固體，NMR ( CDC1 3，3〇〇 MHz、 ^ ^ J 8 . Qg —7.98 ，5·2〇與 L70 <5 ; CMR ( CDC13，75.47 μ 28.03 ， 66.99 ， 84.82 ， 109.7 ， 114.77 ， i2l —72 — 219936 126 . 19 ，1 28 .1 9 9 128.26 ， 128.50 ， 133. 93 ， 135. 84 ，1 36 .2 0 9 139.32 ， 149.00 與 153 . 59 δ ； IF (礦物油混合物） 1746 ， 1726 ， 1521 ，1395 ， 1355 ，1290 ，1218 與 10 44 cm-1 ； MS ( m/e )367 ， 267 223 9 132 ， 91 57 與 40 ° 實例 60 1 — 羰一第三丁氣基一5 —（N —鮮丙基一 N — 爷酯基）胺基吲唑（XXVI ) 1 — 释丙基 —5 — ( N —稀丙基 —N 一芊酯基 ) 胺基吲咕 (xxvr ) 添加烯丙溴 (1 70 毫升）至新鮮蒸餾 THF ( 80毫升 ) 中之 1 —線一第三丁氣基一5—（N—早酯基 )胺基吲唑 (XXV ，實例 59 5 • 805克）與氢化鈉/ /礦物油（5 0 重量％ 9 1.000 克， 15 • 8毫莫耳氢化钠）之混合物中。使混合物於氮氣下回流 2 0小時，再倒至水 (100毫升）中。以醋 m c, m (3 X 100毫升）萃取混合物水溶液。合併之有機層經盥水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，並濃縮成油。使該油通過矽膠管柱 ( 26 X 4 · 5 公分，40 - -63 ")，以醋酸G 酯 /己烷， 2 升；1/1 ， 1 升）與酷酸乙酯（ 300 毫升）溶離，收集47毫升溶離份。收集通當之溶離份，濃縮產生 1 一羰 —第三丁氣基一5 _ (N —稀丙基 — N - 酯基）胺基吲唾（XXVI )，NMR ( CDC1 a ，300 MHz ) 8.14 7 . 59 ，7.34 ， 5-93 ， 5 .16 5.11 » 4.32 與 1.71 <5 ； CMR ( CDC13，75·47 MHz ) 27.99 ， 53.53 ，67.32 ， 84 •91 * 114.51 * 114.75 ，126.00 ， -73 - 2199S6 127.56 ， 127.85 ， 128.30 ， 132.67 ， 133.294 ， 137.93 ， 139.24 ， 148.87 與 155.24 δ ; MS (m/e) 407，30 7，172，91，57與40。收集梢後之溶離份，濃縮產生1 —稀丙基一5 — ( N —稀丙基一N —爷S皆基 )胺基吲唑（XXVI' )，NMR ( CDC1 3，300 MHz ) 7 . 91， 7.68 ， 7.28 ， 7.14 ， 6.18 — 6.05 ， 6.00 — 5.87 ， 5.37— 5.29 ， 5.16— 5.11 ， 5.04— 5.01 與 4.295; CMR ( CDC13，7 5-47 MHz，主要波奉）53.59，55.91 ， 67.08 ， 117.20 ， 117.56 ， 117.93 ， 119.28 ， 121.48 ， 123.12 ， 126.72 ， 127.43 ， 127.70 ， 128.25 ， 132.07 ， 133.65 ， 136.55 ， 147.39 與 155-46 δ 〇實例61 (土）一 3 — [ 5，一（ 1 —羰一第三丁氣吲唑基）] 一 5 —(碘代甲基）噚唑啶一2 —酮（XXVII ) (土）一3— L5’一（1一稀丙基°引嗤基）.] —5 —（碘代甲基）0号唑啶一2 —酮（XXVII ') 添加碘（4· 699克）至氣仿（95毫升）中之1 —羰一第三丁氣基一5 — ( Ν —烯丙基一 Ν —爷酯基）胺基吲唑（ XXVI，實例60 )與1—蝉丙基一5 — (Ν —烯丙基一Ν —苹酯基）胺基吲唑（XXVI，，實例60 )之3 . 580克混合物中。於氮氣下攙拌混合物1 . 5小時，再倒至硫代硫酸钠水溶液（10 %，10 0毫升）中。分離各層，以另一份硫代硫酸钠水溶液（10%，2 X 50毫升）洗滌有機層。合併水層，並以醋酸G酯（3 X，共200毫升）萃取。合併有機装订線 -74 - 219936 層，於硫酸鎂上乾燥，濃縮成油。使該油吸附於矽膠上（ 40 63 P )’再置於矽膠管柱上（35Χ5·5公分，40 63")，並以醋酸己酯〆己烷（μ，毫升；以丄， 2升）及甲醇/醋駿已酯（1/9，2升）溶離，收集41 毫升溶離份。收集遑當溶離份，濃縮產生（±) — 3 — [5， (1烯丙基吲唑基）]~5〜（碘代甲基）噚嗤啶一2 — 嗣（XXVII )，Nmr ( CDC1 3，3〇〇 MHz ) 7 98，7 72， 7_68 ’ 7’4 ， 601 ， 5.22 ， 5.14 ， 5_08 ， 5.02 ，装

5.00 ’ 4.73 ， 4.23 ， 3.84 ， 3.47 與 3.395; CMR (CDC13 ’ 75.47MHz )6.29 ， 51.76 ， 51_87 ， 71.09 109-86 » 110.86 » 117.76 * 119-68 » 123-97 » 131.30 ， 132.45 , 132.98 ， 136.90 與 154.4 ; IR (無溶劑）1746，1510，1417，1 226 與 1112 cm-1 ; MS ( m/e ) 383，255，212，184，170，157 與 40。實例62 ( ± ) ~ 3 —（ 5，一吲唑基）-5 —(疊氮甲基）嘮線唆咬〜2 —酮（χχνίΐΐ ) (±)〜3— [5，—（ 1 —烯丙基吲唑基）]—5 —( 叠氮甲基）呤唑啶一2—酮（XXVIir ) 使（±) — 3〜[5，一（1 —羰—第三丁氣吲唑基]_5_ (破代甲基）噚唑啶一 2 -酮（χχνη，實例6 i )與（土）一3 一 [5' 一（1〜烯丙基吲唑基）]一5—（碘代甲基）呤峻咬_ 2 — XXVII，，實例61 )之2 · 51 5克混合物與眷氮化納（2.575克）於氪氣下，回流中之水/丙酮 ’ 150毫升）中捷袢25小時。再將混合物倒至醋酸G酯 —75 一 219936

100毫升）中。分離各層。以醋酸乙酯萃取（3Χ25毫幵）水層。合併之有機層於硫醆鎂上乾燥，並濃縮成油。取油樣本經褽備性TLC純化。純化得到（土）_ 3 — (5,— 弓I嗤基）一5~ (疊氮甲基）噚唑啶—2 一酮（XXVIII ) ’ NMR ( CDCl3 ^〇5%DMF-d7，30〇MHz)9.5- 8_5 ' 8·〇2 ， 7.69 ， 7.55 ， 4·84 ， 4.20 ， 3.92 ， 3.74 與 3.62 β ; CM'R ( CDC13，約〇.5 % DMF —d7， 75.47MHz，300 MHz ) 48.24，52.96，70.66 , 110.38 ， 110.75 , 122.8 ， 131.5 ， 133.9 ， 137.8 與 154.93 ; IR(無溶劑）2108，1741 ，1511 ，14 20 與 1277 及（±) — 3— [5’—（1 一稀丙基0引唾基）]_5_ ( 疊虱甲基）"哥峻 „定 _ 2 —鋼（χχνίπ，），NMR ( CDC1 3， 300MHz ) 7.99 ， 7.74 ， 7.68 ， 7·42 ， 6·〇2 , 5.23 ，5·12 ， 5·〇2 , 4·82 ， 4·16 ， 3·94 ， 3.73^362^ ;CMR ( CDC1 3 , 75.47 ΜΗΖ ) 48.33，51·78 , 52·98， 70.54 » 109.88 > 110-79 » 117-76 , 119.65 ^ 124.1 ，131.7 ， 132.42 ， 132.98 ， 137 3 與154“ ； IR (無溶劑）2105，1746，1510，1418 與 1224 。實例63 (±) — 3 一（5’ 一吲唑基）_5 —(膝基甲基）吃唑啶一2 —酮（XXIX ) 胺基甲基）呤唑啶一2 —酮（χχΙχ 添加披鈀木炭（10%，540毫克）至甲醇/醋醜已酯（ ’ 1U)毫升）中之（土）一3 — (5,〜吲唑基）_5 —(疊 -76 - 219936 氮甲基）噚唑啶一2 —酮（XXVDII ，實例62 )與（土）一 i 3 — [5’ 一（1 —烯丙基°引嗤基）]—5—（疊氮甲基: 啶一 2 —酮（ΧΧνίΐΓ，實例6 2 )之合併混合物（2.000 ；克）中。於1大氣壓氮氣下（球形瓶）攪拌混合物一夜。 I 混合物經矽藻土過濾，濃縮濾液成焦油。將粗產物溶解， ΐ 並通過矽膠管柱（2 3 X 4公分，40 — 6 3 ")，以甲醇/ ：氛仿（1/9，600毫升；1/4 ，1 · 5升），收集46毫升 | 溶離份。收集適當溶離份，濃縮產生（土）一 3 — [ 5 ' — ( j 1 一正丙基°引峻基）]一 5 —(胺基甲基）c号嗤咬一2 —鋼： k (XXIX。，NMR ( MeOD，300 ΜΗζ)7.96，7·73， | 7.52 ， 4.71， 4.31 ， 4·14 ， 3.87 ， 2.98 ， 1.87 與 i 0.84 <5 ； CMR ( MeOD，7 5 · 4 7 ΜΗ z ) 11 · 6 4，2 4 _ 3 5， | 45 · 6 1 » 50 . 12，51 ·37，75 · 62，110.96，112 · 42， ^ 121.60 ， 124.95 ， 133.32 ， 133.81 ， 138_50 與 j 157·50 δ ; IR (無溶劑）1741 ， 1510 ， 1418 ， 1225 j 與111 3 c m-1 。收集稍後之溶離份，濃縮產生（± ) — 3 — ：線 (5 ' — 0引咕基，）一 5 —(胺基甲基）号唾p定一2 —酮； (XXIX )，NMR ( MeOD，300 MHz )8.02，7.77，7.70 j ，7.55 ， 4.78 ， 4.17 ， 3.89 與 3.05 3 ; CMR ( MeOD | ，75-47 MHz ) 45.43 ， 50.35 ， 7535 ， 111.76 ， j 112.52 ， 122.02 ， 124.19 ， 133.16 ， 134.99 » | 139 · 20 與 1 57 . b0 5 ; IR (無溶劑）38 0 0 — 3 0 0 0 極寬， ί 1735 ， 1511 與 1423 cm-1 〇 ! -77 - 219936 實例 64 (土）一 3 — [ 5 ' — (1 — Cj 酿基 °引嗤基）J — 5 一 ( 乙醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XXX ) (土）一3 — (5，一吲唑基）一5— ( G醯胺甲基）哼唑啶一2 —酮（XXXI ) 添加醋酸酐（0 . 5毫幵）至0 °下之（土）一 3 — ( 5 ' —吲唑基）一5 —(胺基甲基）噚唑啶一2 —酮（XXIX，實例 6 3 ，152毫升）之吡啶（1 · 5毫升）溶液中。攪拌混合物2小時，同時使之回溫至20 — 25 ° 。再減壓濃縮混合物成固體。該固體於二氣化矽製備板（1000 ")上進行純化，以甲醇/氣仿（1/10)展開，產生（土）一3 —（5’一（1 一 G醯基吲唑基））一 5 —乙醯胺甲基一2 —噚唑啶一2 — 酮（XXX )，NMR ( CH3OD，300 MHz )8.03，7. 76 ， 7.70 ， 7.54 ， 4.79 ， 4·20 ， 3.89 ， 3.58 與 1.98 δ; CMR ( CH3〇D，75.47 MHz ) 22.49 ，43.23，50 · 28 ， 73.58 ， 111.70 ， 112.43 ， 124.3 ， 133.5 ， 135.2 ， 139.6，157.9 與 174.53 及（土）一 3— (5，一吲唑基）一 5 — G醯胺甲基一2 —呤唑咬一2 —酮（XXXI )，NMR (CDC13 ， 300 MHz )8.37 ， 8.08 ， 7.85 ， 7.69 ， 6.61 ， 4.83 ， 4.14 ， 3.91 ， 3.70 ， 2.78 與 2.045 ;CMR ( CDC13 ， 75·47 MHz ) 22.73 ， 22.93 ， 41-77 ，47.94 ， 71.95 ， 109.92 ， 115.82 ， 120.64 ， 126.51 ， 134.55 ， 135.6 ， 139.37 ， 154.5 ， 170.75 與 1 71· 16 5 。装訂線 —78 — 219936 (土）一3— [5’~(i—已基，咕基）]~~5〜（c 醯胺甲基）嘮唑啶一2 —酮（XXXII ) 以（±)—3— (5，一吲唑基）一5 —（ G醯胺曱基）号峻咬、 2 —酮（XXXI，實例64 )之甲醇與乙醛（2當量） ' ' , 敬為起始物質，以冰醋酸處理該混合物，绸其pH至5 掩祥混合物1 — 2小時後，添加1當量氰酸氣,化納，並於20 — 25。下攪拌混合物24小時。再減壓濃縮ί昆合物〇添知水，以1Ν氮氣化鉀水溶液調其pH至7 ~~ 8，Α以紙仿苹取（3x )。合併有機萃液，於硫酸鎂上乾螵並減壓複檢 X- ’’產生標題化合物。若需要時，可經再結晶或砂穆：管 & ^ _法純化。實例66 (土）一 3 — [ 5，一（ 1 —正丙基吲唑基）：]~ 5 _ ( 已醯胺甲基）哼唑啶一 2 —酮（XXX J 添加醋酸酐（0,5毫升）至0°下之（土）一3 — [5，一（ 1 —正丙基吲唑基）]一 5 —(胺基甲基）噚唑啶一2 —西同 (XXIX，，實例6 3，12 6毫克）之吡啶（1 _ 5毫开）溶液中。攪拌混合物2小時，同時回溫至20 — 25 ° 。該固體於二氣化矽製備板（1000 P )上純化，以甲醇/氯仿（1/10 )展開，產生標题化合物，NMR ( CDC1 3，300 MHz ) 7_95 ， 7.66 ， 7.39 ， 6.91 ， 4.80 ， 4.33 ， 4·1〇， 3.89 ， 3.66 ， 2.02 ， 1.93 與 0.90 δ ； CMR ( CDC13 ， 75.47 MHz ):占 11 22 ，22_84 ，23.09 ，4181 ， 48.53 ， 50.53 ， 71.98 ， 109.51 ， 110.98 ， 119.53 » 123.62 ， 131.11 ， 132.47 ， 136.92 ， 155.19 與 ~ 79 — 219936 171.27 3 〇貫例67 1_~己基一2 —甲基（Ν —爷gg·基）〜5 —胺基笨駢咪唑（XXXVI ) 裝訂線極緩慢地添加碳酸氢納水溶液（〇_137克/毫升）至工 —G基~ 2 —甲基一5 —胺基笨軿味唉篮酸化物（χχχν ，9.715克）之水（50毫升）溶液中。該沸騰混合物中形成沈澱物。添加丙酮（5 〇毫升）溶解洸澱物，當添加另一份70毫升破酩氢钠水溶液（碳酸氩钠總量，1366 7 )°於氣氟下冷卻混合物至0°後，以2分鐘之久，漸漸添加氣代甲皸芊醏（5 · 7毫升）。再使混合物緩使回溫至 20 — 25。。添加史多丙酮（10〇毫升）以溶解所形成之沈激物。22小時後添加氣代甲酸芊酯（丨5〇微升）。2.5 小時後’將混合物倒至醋酸乙醏中。分離各層，以踏酸已酉曰萃取水層，4χ。合併之有機層經硫醆氬鼗水溶液（1 〇 % ’ 2X )洗滌，以去除顏色。所需之產物係於硫酸氢钠洗液中。以氩氧化鈉（5N )使水層呈鹼性（pH〜14 )。鹼性混合物過遽後得到固體。該固體再於沸騰之丙酮中搗碎，，每次搗碎後均過濾。合併之濾液濃縮產生標題化合物’燦點 145 — 150。； NMR ( CDC13，300 MHz ) 7.58， 7 . 4 — 7 . 2 6，7 . 1 8，5.2 0，4.0 8 , 2 · 5 4，1 · 3 5 占； CMR ( CDC1 3 , 75.47 MHz) 13.56，14_78，33.42， 66.67 ’ 108.84 ， 109_6 ， 115.2 ， 128.06 ， 128.11 ’ 128.41 , 131·7 , 132.8 ， 136.24 ， 142.66 ， 151.68 與 154.1 δ ; IR (礦物油混合物）1723 ，1569 —80 — m纖δ 14 9 6 ，1240 與 1060 cm-1 ； MS ( m/e ) 309 9 174 與 91 ； c18h19n5 〇2之正確質量計算值= 309 · 1477 9 f測值 309 - 1495 〇實例68 1 - C 基—2 —甲基一（N —歸丙基一 N — ^ Sa 基）— 5 —胺基苯駢咪唑（XXXVII ) 添加、缔丙溴（ 2 · 5毫升）至新鮮蒸餾THF ( 1 5 0 毫升）中之1 一 G基一 2 —甲基一（M—笮酯基）一5 — 胺基苯耕咪唑 (XXXVI ，實例 67，6.780 克）與氣化纳 / 礦物油 (50 重量％ 1 . 374 克，28 . 6 毫莫耳 NaH ) 混合物中〇於氮氣下回流混合物。21小時後，將混合物倒至水（ 100毫汁）中，並以醋酸乙酯（3 X 2〇 0毫升）萃取〇合併有機層，於硫酸鎂上乾燥，減屢r濃縮產生油。取部份該油 (50 9毫克）通過二氧化矽管柱（3 4 X 2 _ 5 公分 9 40 — 63 μ )，以酷酸乙S& /己烷（70/30 ，7 00 毫升 ) 及 1500 毫升醋醆G醏溶離。收集適當之溶離扮，濃縮產生標題化合物，係一種油，NMR ( CDC1 3， 300 MHz ) 7 .53 9 7 . 23 -7-09 ，5-91 ， 5.10 ， 4.30 ，3.97 ， 2 49 與 1.28 δ ； CMR (CDC13 ， 75.47 MHz ) 13.50 ， 14 . 67 38.30 » 53.9 1 ， 66.90 ， 108.71 ， 117.14 9 1 17.46 ， 12 1. 30 ， 127 .30 ， 127.54 ， 128.1 5，133 .25 ， 133.58 ，136.5 ，136.65 ， 142.65 ， 151.95 與 155.50 δ ；IR (礦物油混合物）16 9 8 ，1 4 0 2 ，1409 與 1 245 cm-1 ； MS ( m/e ) 349 ， 214 ， 186 ， 184*1 59 9 92 與 91 ； c21h23n3 〇2之正確質量計算值= 349 · 1790 ，實測 —81 - 219936

值 3 4 9 . 17 8 6 。實例69 (土）一3— )—5 —( XXXVIII ) v b〜1〜G基-2 辨代甲基）哼唑啶 <τ 竦添加碘（25·372克）至氣仿（2〇0毫升）中之基 —2~甲基一（N —稀丙基〜N 一爷醏基）一5一胺基笨耕咪哩（XXXVII，實例μ ，7· 790克）混合物中。25 分鐘後’將混合物倒至硫代硫酸鈉水溶液（〗0 %，丨〇〇毫升）中，並分離各層。再次以硫代硫酸鈉（10 %，3 X，共250毫幵）洗滌有機層。合併之有機層於硫酸鎂上乾堞 ’並濃縮產生固體。使固體溶於二氯甲烷中，並通過二氧化矽管柱（36 X 5 · 5公分，40 — 63 P )。以二氣甲烷··. 4甲醇/二氣甲烷（50/5〇 )漸進溶液溶離。收集適當溶離份，濃縮產生粗產物，將所需之粗產物溶於氣仿（3毫升）中，並通過ί夕膠管柱（27X4.5公分，40 — 63 ρ ) 。以醋醆乙酯（2升），甲醇/醋酸乙酯（10/90，1升 )與甲醇/醋酸乙醏（20%，1汁）溶離。收集適當溶％份’濃縮產生標題化合物，熔點二143 — 144。； NMR (CDC13 ， 300MHz ) 7.65 ， 7.55 ， 7.28 ， 4.72 ’ 4.23 > 4·15 ， 3.83 , 3.50— 3.37 ， 2.60 與 1.4〇占； CMR ( CDC13 ’ 75.47 MHz ) 6.37 ， 13.64 ， 14.81 ， 38.60 » 51.99 » 71.〇4 > 109.24 » 109-55 * H5.〇6 , 131.89 ， 132.54 ， 142.41 ， 152.11 與 154.44 S;IR (鑛物油混合物）1737，1499與1411 i ; ~ 82 - 219936 MS ( m/e ) 385 ’ 257，214，i86 與 i59 ; C14H16lN3〇2之正確質量計算值=385 〇289 ;實測值 385.0300 〇實例7〇 (：±)~3— (5’~卜L基-2-甲基苯.咪咕基 )~5 —（疊氮甲基）„f唑啶—2_酮（χχχιχ )使（土）一 3 — ( 5 ' — 1 — τ ^ G基~ 2 _甲基笨駢咪唑基）— 5 —(硬代甲基）《Τ等唉咬〜9 土； τ 嘿疋 2 — _ ( XXXVIII ，實例 69，，0.531免）與眷氮仆缺广Λ ^ 暨虱化納（0.618克）之混合物於丙酮/ 水（2/，，30毫升）中，怎一，紙氧下’回流揽摔一夜。之後將混合物倒至醋酸乙酯中，並分離各層。以醋酸G酯 (2x )莩取水層2次。合併听所有有機層，於硫酸鎂上乾燥，並減壓濃縮產生油。取少、重粗產物（油）於二氧化ί夕親備板（2 0公分X 2 0公分，，Λ 1000 ")上純化。以甲醇/酷酸L酯（10/9 0，5χ )溶雜 . 人^ 雕’產生標題化合物之油， NMR ( CDC13 » 300 MHz ) η y /·7〇 , 7·53 ， 7.30 ， 4.8〇 , 4.15 > 3.89 > 3-70 » 3 ， -6〇，2.61*3.4〇5;CMR (CDC1 a ，75 . 47 MHz ) 13 .62，1 4.78，38.62，48.42 ，53.05，70.60，109.29，u4 99，i32i，13 2.72，142.3，152_8 與 i54 9 “ MS ( m/e ) 3〇〇，272 ， 227 ， 212 ， 200 ， 186 , i72 ， i6〇， i59 ， 145，131，117，104，9〇與 77 ; c“Hi6N6〇2 之正確質量計算值=300.U35，實測值：3〇〇 1 333。實例 7 1 ( ± ) — 3 —( )一 5 —(胺基甲基）噚唑啶_ 2 已基一 2 —甲基苯拼咪唑基

囲同（XL 装訂線 83 219936 使（±)~3〜（5,— i—己基—2 —甲基苯駢咪唑基）、 5 (疊氮甲基）噚唑啶一2_酮（XXXIX，實例70 ， 0·190克）與披鈀木炭（10 %，0.065克）之混合物於醋酸匕睹（7〇毫升）中，1大氟壓（球形瓶）氩氣下掩拌15 . 5小時。過遽混合物並濃縮濾液，產生含固體之涵狀粗產物。将粗樣本置於矽膠管柱（5公分X 0 . 5公分， 40 — β 3 ")上，先後以酷駿已g旨，甲酵/醋酸l睹混合物（1/9，1〇毫升；1/3 ，2〇毫升；i/i ，20 毫汁）溶離。將1/3與〖/1甲醇/醋酸已醏溶離份合併，濃靖成泡沫狀固體之標題化合物。NMR ( CDC1 3，300 MHz ) 7.64 ， 7.55 ， 7·24 ， 4.70 » 4.10 ， 3.87 ， 3.12 , 3.01 ， 2.57 與 1.36 <5 ； CMR ( CDC13，75.47 MHz ) 13·60 ， 14.77 ， 38.46 ， 44.80 ， 48.61 ， 73.57 , 109.06 » 109.17 ， 114.63 ， 131.64 » 132.86 ， 142.52 ， 152.05 與 155.09 <5。貫例72 (土）一3— (5’一1— G基一2 —甲基笨駢咪唾基 )一5 —（G醯胺甲基）》f唾咬一2 —酮（ XLI /XLIII ) 使吡啶（2毫升）與醋酸酐（1毫升）中之（士 (5'—1~已基一2 —甲基笨駢咪唑基）—5 —(胺基甲基 )噚唑啶—2 —酮（XL，實例7 i ，0 .丨〇〇克）之混合物於氮氣下攪拌2小時。再減壓濃縮混合物產生標題化合物，毋需純化卽可分析，熔點21 7 — 218。，NMR ( CDC13 / DMF - α7，300 MHz ) 7 . 74，7 . 52 , 4 · 80，4. 27， 3.93 ， 3.58 ， 2.61 與 1·38 75,47 ΜΗζ ) 13.06 » 14.67 , ;CMR ( DMF - d7 ， 22 . 2 ，38.65 ，42.2， 1〇9.96 ， 114.57 ， 132.5 ’ ：55.7 與 171·7δ 。〜丙基笨駢咪唑基）一5 ~ ( 〜2〜酮（XL ) ^ & 5 *基笨辑咪唾星酸化物（XXXV )為起七物質，依實例67 — 71之得到標題化合物。 72.01 101 · 7 » 109.34 , 134.2 ， 143-3 , 153-5 實例 73 (± 胺基甲基）。号唑咬以般步騍，且作適當之改變，貫例 74 ( 土）— 山 C 5 1〜概''第三丁氧基一2~甲| 笨拼味哩基）一5〜Γ#— 胺基曱基）噚唑啶一 2 笨駢味哩基）酮（XL ) 以2-甲基-5、石肖基笨駢咪嗤（χχχ工工工）為起始物質，依實例57 ，58與《7 — 71 ' 上t 、7 71乏一般步驟，且作適當之改變’得到標題化合物。實例75 ( ± ) - 3〜（5 ’ 一 ! _羰—第三丁氣基苯駢咪唑基 )—5 —(胺基甲基）噚唑啶一 2 —酮（灯）以5 —硝基苯駢咪唑（χχχιπ )為起始物質，依實例^ 之一般步騄，且作適當之改變，得到標題化合物。實例76 3 — ( 5，一吲唑基）一5/3 —(胺基甲基）D号嗤咬— 2 —酮（XXIX ) 使（土）一3—（5' —吲唑基）一5—(胺基甲基）呀哩咬 —2 —綱（XXIX ’賞例63 )於二氣甲院中與（+)气 (—)酒石酸攪拌，再靜置之，此時卽有產物結晶折出。 —85 — 213936 過濾得到結晶產物，並以三乙胺或硖酸氩鈉處理 9 以二氣甲烷萃取，得到游離胺。濃縮二氣甲烷萃液，產生標題化合物。實例7 7 - -81 以實例 63 ， 71 ， 73 ，74與75之消旋i 見合物為起始物質，依實例7 6 之一般步騍，且作適當之改變 9 得到實例77 — 81化合物： 77 3 - [ 5 ’ —(1 -正丙基σ引嗤基）] -5/3 — (胺基甲基） °号峻11 定 —2 _ 西同（XXIX') 78 3 —（ 5 (一 1 一已基一 2 —甲基笨駢咪峻基 )—5/3 —(月ί 基甲基 )〇号峻咬—2 —酬（ KL ) 9 79 3-(5 f _ 1 _ 丙基苯駢咪峻基）一 5 β — ( 胺基甲基）噚嗤定一 2 —商同（XL ) 80 3 — ( 5 f _ 1 _ 满一第三丁氣基一 2 -曱基笨駢咪唑基） -5/3 - (胺基甲基）哼唑哎 —2 — 西同 (XL ) 及 81 3-(5 ’ —1 — 羰一第三丁氣基苯駢咪唑基 )- 5/3-( 胺基甲基）4嗤咬一 2 一酬 (XL ) 實例82 3 — [ 5 ,-(1 一 Ci醯基σ引峻基）_]— 5β 一 ( C* S盛胺甲基）呤唑啶 —2 —西同（XXX ) 3 — ( 5 f ϋ引嗤基）一5 /3 —(已總胺甲基 ) -2 - 囲同（XXXI ) 以光學活性之 3 — ( 5 ’一ϋ引峻基）一5/3—( 胺基甲基）噚嗤咬一 2 —西同（ XXIX '實例7 6 )為起始物質，依 f例64 -86 - 2^u < —般步驟，且作適當之改變，得到標题化合物。

實例 83 3 — [ 5，一（ 1 — G 基吲唑基）]—5Θ ~ ( r A L 匕釀胺甲基）呤唑咬一2 —酮（XXXIII ) 以光學活性之3 — ( 5，—吲唑基）一 Μ —（ G醯胺甲基）咢嗤定〜2_酮（ΧΧΧ工，賞例82 )為起始物質，依實例 65之〜般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例84 3— [5，一（1 一正丙基吲唑基）」~5/3-rr七 r ^匕S盛胺甲基）蜉唑啶—2 —酮（XXX，）以光學活性之3_[5’一（ 1 —正丙基吲唑基）]—# — 裝 (胺基甲基）咩唑啶一 2 —酮（XXIX，，實例77 )為起始物質，依賁例之一般步朦，且作逋當之改礙，α Ms /b A 尺传到標題化合物。订賁例85 3 — ( 5丨一 1 —乙基-2 —曱基苯駢咪唑基）—μ —(G醯胺甲基）喝唾哫一2 —酮（xLl/XLn工）以光學活性之3 一（ 5 ' — i G基— 線 ώ τι本駢咪唑基 )—5卢〜（胺基甲基）哼唑啶一2 -酮（XL，實例78 ) 為起始物質，依賁例72之一般步騍，且作適當之改變， 4?"到標題化合物。實例86 3— (5’一 1—丙基苯駢咪嗤基）一〆 ’ ^〜C Cj醯胺甲基）0等嗤啶—2 —酮（XLI/XLIII ) 以光學性之3— (5’一1 —丙基笨駢咪唑基）(胺基甲基）噚唑啶一 2 —酮（XL，實例79 )為起始物質，依卞-例72之一般步朦，且作適當之改變，得刿標題化合物。 -87 - 實例87 3~-(5’一 1 —幾一第三丁务並軋基一2 —甲基笨駢咪基）-5F (⑷安甲基卜f峻咬—2 — _ (XLI ) 乂光學活性之3 — ( 5 , ~ 1 —辣—私_ 苯饼咪唑美、乐二丁氣基—2—曱基基）一5/3〜（胺基甲基）例8() 可唑哫一 2 — ( XL，實〕為起始物質，依實例7 2之如土 :變，得到標題化合物。般步腺’且作適當之實例88 3— (5，—2_甲基笨 1 s暴）一5卢一（已醯胺甲基）畤唑啶一2 — _ ( XLn ) )使㈠卜1 —練—第三丁氡基—2 -甲基笨耕咪咕基胺甲基η対h(xli，實例^ —相闞技藝中已知之方法與三氟醋酸反應，去除羰—第三丁氧基保護基圈。操作得到標題化合物。 1— G醯基一2 —甲基笨駢咪唑基）實例 89 3— (5， 5点一（G酶胺甲基）„f唑啶—2 ~酮（XLn丁 )，唑哫—2 _酮（XLII，實例μ )為起始物質，依1 例Μ之一般步驟，且作適當之改變，得到檫題化合物。貫例90 3 一（5’一1—甲醯基苯駢咪唑基）—— ° ^ v C» S] 胺甲基）唑啶一2 —酮（XLIII ) 以3 —（ 5 ’ 一 1 -羰一第三丁氣基苯骈咪唑基）—5卢—（胺基甲基）号唾咬一2 —酮（XL，實例)為起始物質，益使用甲醆與醋醚酐為醯化劑，依實例87 ，88與89 之一般步朦，得到標题化合物。

88 - 219936 實例91 — 9 4 以實例7 ，1 5，31與4 5之消旋混合物為起始物質，依實例7 6之一般步驟，且作適當之改變，得到實例91 一 9 4化合物： 91 3 — (5'— 1— Cj酿基0引嘴淋基）一 5/3—(胺基甲基）噚唑啶一 2 —酮（VLCI )， 92 3 —（ 5，一 1 —羰一第三丁氣吲哚咻基）一 5沒一（胺基甲基）噚唑啶一 2 —酮（Vni )， 93 3 —（6’一 1 —戴一第三丁氣0引嘴ρ林基）一 5/3—( 胺基甲基）ν号唑啶一2 —酮（VIII )， 94 3 — ( 5，一汁滿基）一5/3 —(胺基甲基）-哥唑啶 —2 —酬（ΧΧΑ ) 〇實例9 5 3 — ( 5 ' — 1 — L*醯基°引嘴ρ林基）一5 /3 — ( L*醯胺甲基）崎嗤咬一2 一酬（IX ) 以3 — ( 5 ' — 1 — L*醯基°引咳淋基一5 /3 —(胺基甲基）口等峻咬一2 —酮（VIII ，實例91 )為起始物質，依實例8之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物。實例96 3 — ( 5 ' — 1 —羰一第三丁氧吲嘌咻基）一5/3 —( G S盛胺甲基）4峻咬一2 —酬（IX ) 以3 — ( 5 ^ — 1 —羰一第三丁氣吲哚咻基）一5# —(胺基甲基）噚唑啶一2 —酮（VIII ，實例92 )為起始物質，依實例16之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物0 —89 — 219936 實例 97 3 - ( 5 1 —吲哚咻基）一 5卢一（G酿胺甲基 ) 唑咬一 2 —酮 (X ) 以 3 - (5' - -1 —羰 —第三丁氣吲哚咻基）一 5/9 — ( 酉盔胺甲基）口f唑啶 —2 —綱（IX * 實例9 6 )為起始物質 9 依實例17之- :步驟，且作適當之改變，得到標題化合物〇實例 98 3 - ：5 -1 一異丁醯基吲嗦咻基）一 5/3 — ( L· 醯胺甲基 )口号唉咬一2 — 酮（XI ) 以 3 — (5 f - -吲嘌咻基）一5 /3 — (乙醯胺甲基 ) 嗤啶 — 2 — 酮（ X ，實例9 7 )為起始物質，依實例 18 之般方法且作適當之改變，得到標題化合物σ 實例 99 3 — ：6 ，一1 一羰一第三丁氣吲嗦啉基 ) — 5β — ( 乙醯胺甲基 )f号峻IT定一 2 —嗣（IX ) 以 3 - ( 6'- -1 -羰一第三丁氣吲嘌咻基）一 5β — ( 胺基甲基 ) 唾11 定 — 2 — 酮為起始物質，依實例3 2 之般步騍且作適當之改變，得到標題化合物。實例 100 3 一（ 6 '- -吲哚咻基 > —5/5 — ( G 酉盔胺甲基 ) 哼嗤啶 —2 -酮（X ) 以 3 - (6'- -1 —羰 —第三丁氣吲哚咻基）一 5/3 — ( 醯胺甲基） f号唑啶 -2 —酬（IX 貫例9 9 )，依實例 33 之 '- 般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物〇實例 10 1 3 —( 5 r - - 1 —稀丙基吲嘌咻基）一 5/5 — ( 醯胺甲基） Bf唑啶一2 —鋼（XI ) 以 3 — (5^ - -¥ 丨哚咻基）一5/3 - -(G S盛胺甲，基 ) 唑啶 —90 — 213936 —2 —酮（X，實例97 )為起始物質並使用烯丙溴，依實例1 8之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物〇實例102 (±) —3— (6f — 1 —烯丙基吲嗦咻基）一5/3 — (已醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（XI ) 以3 — ( 6 ' — 0引σ朵淋基）一5/9 — ( Cj S盛胺甲基）崎峻咬一 2 —酮（X，賁例10 0 )為起始物質，依實例18之一般步驟，且作逍當之改變，得到標題化合物。實例 1 0 3 — 10 7 以3 — ( 5，一茚滿基）一5/3 —(胺基甲基）噚唑啶一 2 — 酮（XXA，實例94 )為起始物質，依實例46 ，47 ，48 ，49與51之一般步驟，且作適當之改變，得到實例10 3 一 10 7化合物： 10 3 3 -- ( 5 ’ 一 If 滿基）一5 /3 — ( C* Si：胺甲基）0号嗤啶一2 —酮（XXIA )， 10 4 3 — ( 5 ' —印滿基）一5/3 — ( 丁醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XXIA )， 105 3 — ( 5，一矸滿基）一5/5 —(環丙狻醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XXIA )， 106 3 — ( 5，一纤滿基）一5/¾ —(甲醯胺甲基）。等唑 p定一 2 —嗣（XXIA )， 10 7 3 — ( 5，一萍滿基）一5卢一（甲氣羧醯胺甲基） °号唑啶一2 —酮（XXIA )。 —91 — 219936 實例108 3 — ( 1'—氣一 5’一薛滿基）一5/3— ( C*醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XXIB ) 以3 — ( 5 ’ 一炸滿基）一5 /3 —（ L* S盛胺甲基）号唉p定一2 一酮（XXIA，實例103 )為起始物質，依賁例52之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物。實例10 9 3 — ( 1 —腭亞胺基一5，一纾滿基）一 5]9 — ( G 醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（XXIE ) 以3 — ( 1 '—氣一 5 ’ 一办滿基）一5/5 — ( Cj醯胺甲基）口号唑啶一2 —酮（XXIB，實例1 〇8 )為起始物質，依實例 5 3之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物。實例110 3 - - ( 1 ’ 一經基一5 ’ 一 :纤滿基）一 5 /3 — ( C*醯胺甲基）唑啶一2 —酮（XXIC ) 以3— (lf —氣一5’一 Ά滿基）一 5 /5 — ( L*酉备胺甲基）0：f 唑啶一 2 —酮（XXIB，實例108 )為起始物質，依實例 54之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例11 1 3 — ( 6，一落滿基）一5/3 —(乙醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XXIA ) 以6 —胺基莕滿為起始物質，依實例41 一 4 4之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例11 2 3 — ( 1，一氣一 6 ^ —蓁滿基）一5/3 —(乙醯胺甲基）。号唑啶一 2 —酮（XXIB ) 以3 - ( 6，一莕滿基）一5/3 —（已醯胺甲基）噚唑啶一 2 一 _ ( XXIA，實例1 11 )為起始物質，依實例5 2之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。裝订線 _ Q 9 _ id 213936 實例 11 3 — 11 8 j 以3 —（ 5 ’ 一 0引0朵I基）一5卢一（L*醯胺甲基）”号峻》定一 ! 2 —酮（X，實例97 )，依實例19 — 24之一般步騄，且 | 作適當之改變，得到實例11 3 — 11 8化合物。 I 113 3— (5’一1一丙醯基°引嘴11林基）一 5/3— (C*醯；胺甲基）σ号峻p定一2 —酮（XI )，： 114 3— (5’ 一 1 —環戍練基β引咳淋基）一5卢一（C_* ：酿胺甲基）°号唉咬一2 一嗣（XI )，： 115 3— (5’一1一甲酿基°引0菜淋基）一5卢一（C_t醯； k 胺甲基）σ号嗤咬一2 —酬（XI ) ’ ： 116 3 — (5’ 一 1 —氣代C*醯基β引嘴淋基）一5/S—( ： S盘胺甲基）σ号峻咬一2 —酮（XI )，： 117 3— (5，一1 —二氯乙醯基吲嘌咻基）一5;3— ( Ϋ G醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XI )及 i 118 3— (5'—1 —笨匕驢基口引嘴琳基）一5/3—(乙：: 酿胺甲基）0号嗤咬一2 —酬（XI ) ：實例 11 9 — 1 2 8 | 依下列所述之一般步驟： ; 1. 實例1 — 7 ，以製造受保護之胺基甲基（VIII ) ， I 2. 實例16 — 18，以製造光學活性（XI )， I 3. 若具有羥G醯基與丙基時，則再依實例2或10之步 ΐ 驟（硝基形成胺基之還原作用條件係同於烯丙基形成丙基 j 之還原作用或笮基之裂解），並作適當之改變，但是改以 j 經適當取代之硝基吲嘌咻（工）為起始物質，得到實例11 9 j -93 - 219936 —12 8化合物： 119 ( ± ) — 3 —（ 5 ' — 1 —笨醯基吲嗦咻基）一 50 —( G醯胺甲基）σ哥唑啶一2 —酮（XI )，熔點21 5 -216 ° ； 12 0 (土）一 3— (5’一1—甲確醯基°引嗓淋基）一5/3 — (G醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XI )，熔點 177 - 178° 。 121 (±) — 3— (5, 一 1 一甲基吲嗦啉基）一5卢一（G 醯胺甲基）唑啶一2 —酮（XI ) ，NMR (甲醇 -d 4 ) 7 · 3 6 ，7 · 0 8 ，6 . 4 9 ，4 . 7 0 ，4 · 0 2， 3.71 ，3.51 ，3.25 » 2.89 ， 2.71 # 1 . 96 ^ ； 12 2 (土）一 3 — (5' — 1 —經^_»8]|基0引嘴淋基）一5/3 — (G醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XI )，熔點 207 — 209〇； 12 3 (土）一 3— (5'—1 —爷氣醯基0引嘴淋基）一5/5 —(乙醯胺甲基）唑啶一 2 —酮（XI )，熔點 181 — 183 ° ； 12 4 (土）一 3—（5’ 一 1 一對氯苯醯基°引°朵琳·基）一5/3 —(己醯胺甲基）σ号唑啶一2 —酮（XI )，熔點 225 - 227° ； 12 5 (土）一3— (5’ 一 1 一稀丙基°引0朵淋基）一5卢一（ G醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI )，熔點1 5 2 —153。； 12 6 (土）一 3 —（ 5，一 1 一丙基吲哚咻基）5卢一（G醯裝订線 —94 — 219986 胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI ) ，NMR ( CDC13 ，30OMHz )7.21 ， 7·17 ， 7.00 ， 6.37 ， 4.70 ， 3.99 ， 3_71 ， 3.56 ， 3.33 ， 2_95 ， 1.99 ， 1.60 ^10.97 δ ； CMR ( CDC13，75.47 ΜΗζ ) ： 11.56 ， 20.37 ， 22.83 ， 28.41 ， 41.86 ， 48.80 ， 51.07 ， 53.02 ， 71.80 ， 106.29 ， 117.48 ， 119.47 ， 127.80 ， 130.85 ，150.34 ， 155.33 » Μ 171-259 δ ; IR (礦物油混合物）3418 ，1 732 ，1661 ，1 550 ， 1504 ，1 473 ， 1 228 與 1084 cm-1 ； MS ( m/e ) ：317 ， 288 ， 244 ， 185 ， 173 ， 159 與 130 ;C17H23N3〇3之正確質量計算值= 31 7.1 739，實測值317 . 17 36。 12 7 (土）一 3— (5f—1 —甲氣G醯基"引嘴淋基）一5戶一（G醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XI )，熔點 209—210° ；12 8 (土）一 3 —（5’ 一 1 一己酿基σ引嘴淋基）一5卢一(G醯胺甲基）0号唑啶一 2 —酮（XI )，熔點1 9 4 — 19 5。。實例129 (土）一3— (1’一氣一2fa —甲基一 5’一释滿基 )一 5/3 —（ G酸胺甲基）σ号嗤定一 2 —西同 (XXIB )，(土）一3— ( 1’一氣一2’/3 —甲基一5’ 一纤滿基 )—5/3 —（ G醯胺甲基）f号峻〇定一2 —酮一 95 — 裝订線 219936 (XXIB )及（土）〜3— f ^ r k 1 - Ά~2' - 甲基一5, 一纤滿基）—5θ〜一 (己酶轉甲其）嗜唑啶—2 —酮（ΧΧΐ B ) ^ ^ Τ 添如正丁基锂（1.6Μ，〇·92臺 -μ )至一78。 ^ 之二異丙胺（20毫升）之無水四惫4α, ’氮氣下中，並攪拌混合物30分鐘。一次添如（土）— 3〜），溶， —5，〜矸滿基）—5/5 — ( G醯胺甲基（1 — Λ 々工疋〜2 —西同（ ΧΧΙΒ，賁例52，200毫克）固體，並於一78。、裝合物3。分鐘，再添加破代甲貌（48槪升）並二攪：：拌混合物21小時。以氣化銨觀和水溶液（Μ、2 混合物之反應，再倒至水（3。毫升）中：。以醋酸L酯萃取（4χ、火场 . 、ΡΗ至7 訂，以里水洗條合併之Tir ；!#厗，再於硫祕上_ m縮，t =有機層備性TLC ( 2000 // , 2〇 ,、八 ' 。該油經製 ,4/qfi , ,, 2〇 A*X 2〇公分，甲醇/醑醚己醋 (4 / 96 ，4次溶雖、处八 .t )純化，產生《 / /3 —甲基化合 NMR ( CDCla ) 7.72 , 7 n 線 7.64 ， 7.52 ， 6·59 ， 4 84 ， 4*13 » 3.89 , 3.6〇 , 〇 3·38 ， 2 72 ， 2.04 與 υο <5 ; CMR ( CDC13 ) 16-18 , 2, _ ^ 〇仏 85，34·85，41 ·61，41·97 9 47*43 ? 71-95 > \\ λ 7c H4.75 » 116-98 » 124.77 ^ 131 . 82 ， 143·39 ^ 153.99 ， 154.81 ， 171.14 與 20 7.89 «5 ； IR ( CHC1 3 ) 3440 ， 1753 ， 1696 ， 1672 與 1603 cm-1 ； MS ( m/^ \ „Λο /e ) 302 ， 258 ， 243 ， 230 ， 215 與199 ; C16H18N2〇4之正確質量計算值=3〇2 i267，實測值 3〇2.1274 ，及二甲基化合物，MS(m/e)3l6，272 96 219936 ，257 ，244 ，229，213 與 43 ; C17H20N2〇4 之正確質量計算值=3 16 · 1 4 2 3，實測值3 1 6 · 1 4 20。實例 130 (土）~3 — (1’ 一氣一2’a— Cj 基一5'—辟滿基 )—5 /3 —（己醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（ XXIB )， (土）一3 — ( 1'—氣一2’/3 — Li 基一5’一 I?滿基 )一 5/3 —(已酸胺甲基）η号嗤哎—2 —酮（ XXIΒ )及 (土）一 3 — ( 1 '—氣一2’，2’ 一二 Cj 基一 5’ 一汙滿基）一 50 —(乙醯胺甲基）噚唑啶一 2 —m ( XXIβ ) 依實例12 9之一般步腺且作適當之改變，改用乙基碘（ 7 2微升），使混合物加溫至20 — 25 ° 1 8小時，並以甲醇 /醋酸G酯（7 / 9 3 )溶離，得到標題化合物，NMR ( CDC13 ) 7·74 ， 7.68 ， 7.51 ， 6.26 ， 4.83 ， 4.13 ， 3.87 ， 3.70 ， 3.30 ， 2.82 ， 2.64 ， 2.04 ， 1.96 ， 1.55 與 1.00^ ； CMR( CDC13，75-47 MHz ) 11.35 ， 22.98 ， 24.41 ， 32.28 ， 41.76 ， 47·51 ， 48·77 ， 71.89 ， 114.89 ， 116.98 ， 124.77 ， 132.6 ， 143.5 ，154.1 ， 155.2 ， 171.1 與 207.55 ； IR( CHC13 ) 3680 ， 3440 ， 17 50 ，1680 與 1600 cm-1 ； MS ( m/e ) 316 ，288 ，27 2 ， 244 ， 229 ， 42 ，C17H2〇N2 0 4 之正確質量計算值=3 1 6 · 1 4 2 3，實測值3 1 6 · 1 4 1 2。裝订線 219936 實例131 (±)—3—（1’一氣一2’一螺環丙基一5' —許滿基）一5 P —（ C醯胺甲基）哼唑啶一2 —酮 (XXIB ) 添加氢化鈉/礦物油懸浮液（50 %，3 3毫克）至無水，經蒸餾之第三丁醇（5毫升）中，接著添加（士）一 3 — (1’一氣一5' —許滿基）一5/3 —(已醢胺甲基）崎嗤定一 2 —酮（XXIB，實例52，100毫克）。於20 — 25。下攪拌混合物15分鐘。添加碘化鈾（10毫克），繼而以1小時之久，逐量添加2 —氯代G基二甲基銃碘化物（88毫克 )，再使生成之混合物攪拌21小時。添加水（25毫升）至混合物中，绸pH至7 ，並以醋酸G酯（4x )萃取混合物。合併之有機層經盪水洗滌，於硫酸鎂上乾燥，減壓濃縮，產生油狀殘質。該油經製備性TLC ( 1〇〇〇 "，20公分X 20公分，甲醇/醋酸乙S旨（5 / 9 5，3次溶離）純化，產生標題化合物，NMR ( CDC13 )7.78，7.77 ，7.51 ，6.11 ， 4.84 ， 4.14 ， 3.89 ， 3.68 ， 3.21 ， 2·03 ，1 . 45 與 1 . 1 5 β 〇實例132 (土）一3 — (lf —氣一2'« —曱基一6，一莕滿基 )—5/3 —（已酸胺甲基）0号峻咬一2 —面同（ XXIB )， (土）一3—（ 1' 一氣一2’卢一甲基.一6’一落滿基 )—5 — (Cj醯胺甲基）号峻定一 2_ ( XXIB )及 (土）一3 — (1，一氧一2，，2，一二甲基一6，一莕線 -98 - 2199B6 滿基）一5 /3 —（ Li醯胺甲基）崎嗤咬一2 —酮； (XXIB ) ! 以（土）一 3 —（1' —氣一6' — 落滿基）一5/5— ( 醯胺甲 | 基）号峻咬—2 —酮（XXIB，實例56 )為起始物質，依；實例129之一般步驟，且作適當之改變，得到α/θ —甲基；化合物，NMR ( CDC13 )8.03，7.44，7.40，6.38， j 4.81， 4.08 ， 3.84 » 3.67 ， 2.98 ， 2.57 ， 2.18， j 2.03 ，1.90 與 1·26 占；二甲基化合物，MS(m/e)330 | ，28 6，274，25 8，20 2 與 42 ; Cl8H22N2 0 4 之正確質：: 量計算值=3 3 0 · 1 5 80，實測值3 3 0 · 1 5 7 7。 ΐ 實例13 3 (土）一 3— (lf —氣一2, 一螺環丙基一6, 一莕；滿基）一5 /3 — ( G醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮； (XXIB ) 今以（土）一 3 — ( 1，一氣一6〖一落滿基）一5卢一（乙醯胺甲 j 基）唑啶一2 —酮（XXIB，實例56 )為起始物質，依 ί 實例1 3 1之一般步驟且作適當之改變，得到標題化合物，；線 TLC (甲醇 / 醋酸已能；5/95)1?(=0.32。 : 實例134 (±)—3 — (1’ 一氧一 2’α —經甲基一5’ 一砰滿；基）一5/3 — ( Cj g盘胺甲基）$峻咬一 2 —綱： (XXIB )及（土）一3— (1，一氣一2，/3 —羥甲基 ί 一 5 ' —蘇滿基）一5/3— (CjS盘胺甲基）0号嗤〇定： —2 —商同（XXIB ) ：一次添加氢化钠/礦物油懸浮液（50 %，6 6毫克）至 ί 0。之（土）一3—（1' 一氣一5，一誶滿基）一5/3 —醯胺 ί -99 - 219936

甲基）0f唑啶一2 —酮（XXIB，實例52 ，200毫克）之；無水四氩呋喃溶液（5毫升）中，並於0 °下攪拌混合物 I 30分鐘。再經由附於加熱多聚甲搭之燒瓶上之針，將過 i 量甲醛氣體通入該溶液中。再使混合物加溫至20 — 25° I 1小時，再倒至水中，並以酷酸乙能草取3次。合併有機；萃液，於硫醍鎂上乾燥，減壓濃縮產生固體。該固體於矽 I 膠（10 00 ")製備性TLC ( TLC板20 X 20公分）上層析 | 純化，以甲醇/醋醆L S旨（5/9 5 )溶離，產生標題化合 ; 物。； έ 實例135 (土）一3 — (1’ 一氣一2’《 —輕甲基一 6 ’ 一落滿 i 基）一5/5— (C_*酉盔胺甲基）0号峻咬一2 —西同（： XXIB )及： (± ) — 3 —（ 1 '—氧一2，/3 — m 甲基一6 '—莕滿 _ 基）一(L龜胺甲基）°号嗤11 定一 2 —西同（： XXIB ) j 以3 — (1’一氧一6’一鋒滿基）一5/5—（已§盔胺甲基）D号：唑啶一 2 —酮（XXIB，實例56 )為起始物質，依實例 ΐ 1 3 4之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。 ΐ 實例136 3 — (1，一氡一2'α —甲基一5'—泽滿基）一5/3 ； —(Cj S盘胺甲基）一。号唉哎一2 —酬（XXIB )，： 3 — (1' —氣一2'戶一甲基一5'—纤滿基）一5卢 · 一（G酿胺甲基）崎嗤咬一2 —酬（XXIB )疋： 3 — ( 1 ’ 一氧一2 ’，2 '—二甲基一5 ’ 一碎滿基 j )—5/3 — ( L*酉盔月安甲基）ϋ号唾咬一2 —酮（： —100 — 219936 XXIB ) 以3— (lf —氣一5' —碎滿基）一 5/3 — ( CjS盛胺甲基）0号唑啶一2 —酮（XXIB，實例108 )為起始物質，依實例 1 2 9之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例 137 3 — ( 1’一氣一2’《— 基一5'—節滿基）一5/3 —(乙醯胺甲基）呤唑啶一 2 —酮（XXIB )及 3 — ( 1’一氣一2f/3 — Cj 基一5’ 一辞滿基）一5 卢 —(乙醯胺甲基）唑啶一2 —酮（XXIB ) 以3 — ( 1’一氣一5’一碎滿基）一5/3— ( C*酸胺甲基）崎唑啶一2 —酮（XXIB，實例108 )為起始物質，依實例 1 3 0之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例13 8 3 —（ 1，一氣一2，一螺環丙基一5，一矸滿基） —5 A —（乙醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XXIB ) 以3 — ( 1 ’ 一氣一5 ’ 一评滿基）一 5 /3 —(匕醯胺甲基）〇号唑啶一2 —酮（XXIB，實例10 8 )為起始物質，依實例 1 3 1之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例139 3 — ( lf —氣一2'«—曱基一6'—落滿基）一5卢 —(G醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XXIB )， 3 — ( 1’ 一氣一2'0— 甲基一6’ 一落滿基）一5/9 一（乙醯胺甲基）°号唑啶一2 —酮（XXIB )及 3 — ( 1 ’ 一氣一2 ’，2 ’ 一二甲基一6 ^ —落滿基 ) — 5(S — ( C*醯胺甲基）11 号嗤定一2 —酮（ XXIB ) 以3 — ( 1，一氣一6，一落滿基）一5/3 —(乙醯胺甲基）噚線 —101 — 2199S6 唑啶一 2 —酮（XXIB，實例1 1 2 )為起始物質，依賁例 1 3 2之一般步騍，且作適當之改變，得到標題化合物。實例140 3 — (1’一氣一2’一螺環丙基一6’一落滿基） —5 /3 —（ G酿胺甲基）0号峻咬一 2 —酮（XXIB ) 以3 — ( 1 '—氣一6 ’ 一落滿基）一5 — ( G醯胺甲基）0号唑啶一2 —酮（XXIB，實例11 2 )為起始物質，依實例 133之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例1' 4 1 3 — ( 1 ' 一氧一2 ’ α —經甲基一5 ’ 一芬7滿基）一 5/3—(已酉盔胺甲基）σ号嗤咬一2 —西同（ ΧΧΙΒ )及 3 — ( 1 ’ 一氣一2 ’ /9 — #里甲基一5 ’ 一砰滿基） —5 β 一（ Cj S盛胺曱基）°号嗤ρ定一2 —鋼（ XXIΒ ) 以3 — (1' —氣一5f —節滿基）一5/5— ( 醯胺甲基）0号唑啶一2 —酮（XXIB，實例108 )為起始物質，依實例 134之一般步驟，且作適當之改變，得到標题化合物。實例142 3 — (1’一氣一2'α —經甲基一6’ 一落滿基） —5 β 一（ Cj酿胺甲基）**号嗤哎一2 —嗣（ XXIB )及 3 — (1，一氣一 2'卢一踁甲基一6，一莕滿基） —5/3— ( L*g盔胺甲基）唾咬一2 —酮（ XXIB ) 以3 _ ( 1 '—氣一 6 ’ 一茶滿基）一5/3 — ( C*醯胺甲基）〇号唑哎一2 —酮（XXIB，實例11 2 )為起始物質，依實例裝订線 — 102 — 219936 135 之一- 狡步驟，且作逋當之改變，得到標题化合物。實例 143 (± )— 3 - -(5 f — 1 —(0 — L* si基（輕C*酿基 )吲哚咻基））一5 一（已醯胺甲基）噚唑啶- — 2 —酋同 ( SI ) 使 (± ) — 3 - ( 5 1 一 -1 -羥 G 醯基α引咳琳基）一5 —( 醯胺甲基 ) 噚唑啶 — 2 —西同（ XI，實例122 )之游離羥基如相關技藝已知者進行酿化作用，NMR ( CDC13 ， 300 MHz )8. 10 ，7.58 ，7.01 ， 6.49 ， 4.77 ， 4.01 ， 3 7 6 ，3 .65 ，3 23 ，2.23 與 2 · 04 5 。實例 144 3~(5 f _ _ 1 — ( 〇 — 乙醯基（M G醯基）吲口朵咻基） ) -5β —（ G醯胺甲基）w号唑啶_ 2 — 西同（XI ) 以 3 ~ ( 5 f _ 1 _ 羥 G醯基吲嗔淋基）一5# — ( G酿胺甲基 ) 噚唑啶 -2 - 酮 (XI，f 例1 5 0 )為起始物質，依實例 14 13之 - 般步朦 5 且作適當之改變，得到標题化合物〇實例 145 (± )— 3 —[5 ' — 1 —(2 —當嗯基線基）引嗓咻基]— 5 —(酿胺甲基）°号唑啶一2 —酮 (XI ) 以 2 - 嚷嗯基羰基氯為起始物質，依實例18之一般步驟且作適當之改變 9 得到標題化合物，熔點20 1 — 20 3ε 〇實例 146 3 - [ 5 ! 一 ~ 1 — ( 2 — 嚷嗯基羰基）吲哚咻基] —5 β — ( g醯胺甲基）呤唑啶一2 —酮（XI ) 以 3—（ 5 ^ w引嘴淋基）一5卢一（Ci醯胺甲基）$唾咬 — 2 — m ( X ，實例 97 )與2 — 嚷嗯基羰基氣為起始物質 9 — 103 — 213936 依實例18之一般步驟，且作適當之改變，得到標題化合物。實例 1 4 7 — 15 6 依f例11 9 一 1 2 8之一般步驟且作適當之改變，但改依實例7 6之方法進行（VIII )光學不純混合物之解析作用，之後並使用光學活性（νιπ )進行反應，得到標題化合物 147 3 — ( 5，一 1 一苯醯基吲嘌咻基）一5— ( G醯胺甲基）噚唑啶一 2 —酮（XI )， 14 8 3 — ( 5'—1 —甲碟醯基β引嗓淋基）一5/3 — ( Cj醯胺甲基）0号唑啶一2 —酮（XI )， 14 9 3 — ( 5 ’ 一 1 —甲基°引咳淋基）一5 /3 — ( 醯胺甲基）°号唑啶一 2 —酮（XI )， 15 0 3 —（ 5 ’ 一 1 一經 L·醯基0引咳°林基）一5/5 —（ G酸胺甲基）0号嗤11定一2 —綱（XI )， 151 3 — ( 5 ' — 1 —芊氣乙醯基吲哚咻基）一5 /3 —(乙醯胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI )， 15 2 3— ( 5f — 1—對氣笨醯基吲哚咻基）一 5/3—(乙酿胺甲基）°号峻p定一2 —嗣（XI )， 15 3 3— (5，一 1 一烯丙基吲哚咻基）一5/3— ( G醯胺甲基）0等峻口定一2 —酬（XI ) ’ 15 4 3— (5’ 一 1 一丙基α引咳淋基）一5/3 — ( Ct龜胺甲基）呤唑啶一 2 —酮（XI )， 15 5 3— (5’一 1—甲氣G醯基β引咳淋基）一5/5 — ( 裝订線 -104- 219936 S盛腺甲基）崎唾咬一2 —綱（XI)， 156 3— (5r— 1—己酿基°引嗓淋基）一5/3 — ( L»S盛胺甲基）噚唑啶一2 —酮（XI ) ◦ —105 — 219936

—106 — 219936

一 107 — 圖解A (續）

去除保護作用 -108- 2iaaaa 圖解A (續）

(XII) —109 一

圖解B

(XIII) (XIV) —110 — 2199-ifi 圖解c

(XXI) 稠合之環烷基笨基一噚唑啶酮（XXIA )，式中R2與R4 中一者為一Η且 R2或R3末端為： Κ·3或Κ·4末端為： —CH 2 — CH 2 — CH 2 ~ 與 —CH2 — CH2 — CH2 — CH2 ，係以一（CH2 ) η2 代表，其中η2為3或4 ◦ 稠合之烷酮苯基一哼唑啶酮（ΧΧΙΒ )，式中R2與R4中一者為一Η且 R2或R3末端為： 1^3或114末端為： —CH 2 — C HR 1〇 — CO —， —CH 2 — CH 2 — C HR 10 — CO 一，一 CΗ 2 — CHRi〇 — CO — CH 2 —， —C HR 10 — CO — CH 2 —， —C HR 10 — CO — CH 2 — CH 2 — 9 一 CH 2 ~ -CO - CHR10 —， —CH 2 ~ -ch2 - —C〇 — CHR10 - - ， —CH 2 ~ — CO — CHR10 —CH2 - 9 —CO — CHR10 —CH 2 —及裝订線 —Ill — 219936 -C0 — CHR10 —CH 2 — ch2 _，係以 —(CH 2 ) η j — ( CR xo-i R10 -2 ) n7 —CO — ( c HR 10 一3 R )-4 )π 8 — (CH2 ) „4 - 代表，其中 n3與 n4 為 0 — 3 ，η 7 與 η8 為 0 或 1 ，R 10— 1 與 Rl〇*~2為相同或相異者且為一Η ， Cx — c3烷基，且其中 Rio—l 與 R l〇 -2 及所附著之板原子共同形成螺環丙基 ’ R10-：與 R 10 — 4為相同或相異者且為- -Η 9 一 C 3院基，且其中 R1〇一 3 與R] 。_4及所附著之碳原子共同形成螺環丙基，但是⑴n7 + Πί i — 0 或 1 9 ⑵ n3 + η 4 + n7 + η 8 — 2或3 且⑶當n 4為0時， ⑻η8 — 1 或（b) n7 = 1 且 > R 10—1 i 〇 __ 2 中一者不為一Η 5 稠合之m環烷基笨基 —〇等嗤啶酮：XXIC )，式中r2 與 r4 中一者為一Η 且 R 2 或 R 3 束端為 • R3或 R 4末端為二 —CHOH —CH, -ch2 - — ， —CH 2 - -CHOH -ch2 - 一， —CH 2 ~ -CH2 - -CHOH - — ， -CHOH —CH 2 —CH 2 " —ch2 — ， —CH 2 - -CHOH —CH 2 ~ —ch2 — ， —CH 2 ~ -ch2 - -CHOH - -ch2 —及 —ch:2 - -CH 2 " -CH2 — CHOH 一，係以一（CH 2 )n3 — CHOH - (ch2 )» 4代表，其中n3 與 η, 為 0 — 3，但是 ΓΙ3 + n4 二 :2或 3 〇稠合之環烯基苯基一酮（XXID )，式中 R 2與 R4 中一者為一 Η且 — 112 219936 r2 或r3 末端為： R 3 或R4末端為： -CH = CH — CH2 - 9 —CH 2 - -CH = CH - 5 -CH = CH — CH 2 一 -CH 2 — - ， —CH 2 -CH = CH - CH 2 — -及一 ch2 -CH2 - CH =CH - -，係以 —(CH 2 ) Π5 — CH = CH — (CH2 ) „6 代表，其中ru 與 n6為0 -2 ，但是n 5 + n6 — 1或2。稠合之释亞胺基環烷基笨基一吃唉咬酮 (XXIE )，式中 r2 與R 4 中一者為一 H且 r2 或r3 末端為： r3 或R4末端為： —C ( = N — OR 7 ) -CHRi 〇 — CH 2 一， —CHR i〇 — C ( = N -〇Rr )—CH 2 — 9 —CH 2 —C ( = N — 〇R7 ) -CHR10 一，一 CH 2 —CHRi〇 —( C = N - -OR7 )- 9 —C (二 N — OR 7 )， -CHRi ：> —CH 2 - -ch2 一， —CHR i〇 — ( C = N -OR 7 )—CH 2 -ch2 — ，一 CH 2 -C ( = N - ORr )- ~ CHR χ〇 — ch2 一，一 CH 2 —CH 2 — CHR i〇 — C (二 N — 1 DR 7 ) ，係以 -(CH 2 ) ii3 — (CHR10 ) „7 -c ( =N — OR 7 )— (CHR10)n8 一 (CH 2 ), ^ 4 一代表，其中n 3 ， n4 » n7與 n8均如上述定義，但是 (1) n7 + n8 = 0 或 1 ，⑵n3十n 4 + n7 + n8 = 2 或3，且⑶當 n3 = 0 時，⑻n7 =1 或（b) n 8 =1 ，且。_ 1 或 R 10__2 中一·者不為一 H ； —113 — 219936 稠合之益胺基環烷基笨基一噚唑啶酮（XXIF )，式中 R2與R4中一者為一 Η且 R 2或R 3末端為. R 3或R 4末端為· —C ( = Ν 一 R a ) — CH 2 一 CH 2 一， —CH2 — c ( = Ν — R8 ) — CH2 -， —CH a — CH 2 — C ( = N — R a )—， —C ( = N — Re) — CH 2 — CH 2 — CH 2 —， —CH 2 — C (二 N — Re) 一 CH 2 — CH % —， —CH ；> — CH 2 — C ( — N — R a ) — CH 2 —， —CH 2 — CH 2 ~ CH 2 — C( = N — R 8 )—，係以 —(CH2 )n3—C (二 N—R8) — (CH2)n4 代表，其中 n3 與 η 4均如上述定義。稠合之胺基環烷基苯基一噚唑啶酮（XXIG )，式中f?2 與R4中一者為一Η且 112或113末端為： R3或R4末端為： —C ( NR11 R12 ) — CH 2 — CH 2 —， —CH 2 — C ( NR11 R12 ) — CH 2 —， —CH 2 — CH 2 ~C ( NRnR12)—， —C ( NR11R12) — CH 2 — CH 2 — CH 2 —， —CH2 — C ( NRUR12 ) — CH2 - CH2 —， —CH 2 — CH 2 — C ( NR n R12 ) — CH 2 — 9 —CH2 — CH2 — CH2 — C ( NRUR12 )—，係以 —(CH2)n3 — CH( NRUR12 ) — ( CH2)n4 代表，其中 n3 與n 4如上述定義。 — 114 — 218936 稠合之烯胺基環烷基苯基一噚唑啶酮（XXIH )，式中 Κ·2與Κ·4中一者為一 Η且 R_2或R3末端為. R 3或R 4末端為. — C(NR13R14)=CH — CH2 — -ch = c(nr13r14)—ch2 — -CH2 - C ( NR13R14 ) = CH — -CH2 - CH = C ( NR13Ri4 )- — c(nr13r14) = ch-ch2—ch2- -CH = C ( NR13Ri4 ) - CH2 - CH2 - — ch2 — c(nr13r14) = ch — ch2 — -ch2-ch = c(nr13r14) — ch2 — -CH2 — CH2 — C ( NR13R14 )二 CH — 一 CH 2 — CH 2 — CH = C( NR13Ri4)—，係以 —(CH2 ) n3 — CH = C ( NR13R14 ) —（ CH2 ) n4 —代表，其中n3與ru如上述定義。裝订線一 115 —

圖解D

NH (XV)

氢化鈾 Br-CH2-CH=CH2 THF (II)

(III) i2/chci3 Ψ — 116 —

Si9936

—117 — 219936

一 118 — 219936

圖解E

NO. (XXII)

NO. (XXIII) 裝訂

NH. (XXIV) 線 119

—120 —

圖解E (續） (XXV) 氫化鈉 Br-CH2-CH=CH2 THf Ψ

CO-O-CH, c U-CH=CH, (XXVI)

(XXVII) (XXVIII) 裝订線 — 122 — f 9.19QS6 圖解E (績以Η 2還原

(XXIX) Η CH0-NH〇- 裝 0 Ο 〇

Λ (XXX) 订 CH^-NH-CO-R, 線

人 k • ·Η CH^-MH-CO-R, (XXXI) —123 —

219935

圖解F

(XXXIII) (XXXIV) 裝訂線 R6

(XXXV) — 125 —

—126 — 圖解F (續）

▼ — 127 — 圖解F (續）

—128 —

圖解G

(XLIV) (XLV) k 订

nh2 (XLVI) 線 ^ r 一 129 9.1 9936 圖解G (續）

(XLVii)

氫化鈉Br-CH2-CH=CH2THF

(XLVIII) (XLIX) —130 — 21393ο

—131 — 219936

-132- 3 —(經氮取代）苯基一 5卢一（醯胺甲基 —西同（LV )

αν) 包括：β引嗤基11 号唾11 足一2 —綱（XXXII ) 式中 Wi末端為：， W；2末端為一 N R s — N = C R 6 — 笨駢咪唑基°f唑啶一 2 —酮（XLIII ) 式中 Wi末端為： W2末端為： —NR 5 — CR 6 = N — 笨駢三唑基噚唑啶一2 —酮（LIV ) 式中 Wi末端為： W2末端為： —NR5 — N = N —

(LVI) 裝訂線 — 133 —

2199^0 第七八一〇六六六二號專利申m累中々•《夺撖明書（八+年十貝） (± )-3-(1’-疊氮乙醯基-5’-吲哚啉基）-5-乙醢胺甲基-2-D?唑烷酮 (ϋ-87830)(11)

使765奄克（1.86¾莫耳）U-89661與435毫克（6.69毫莫耳）曩氮化納之110毫升20X四氫呋喃水溶液琨合物於室溫下播拌3天。结束時由少霣母液之霣子NMR分析顯示已完成轉化作用。再興空濃縮混合物直到呈混濁止，再Μ乙酸乙酯（3X25«升）萃取。合併之有機層經氱化納飽和水溶液洗滌•脫水（MgS0«) ·並過濾。興空濃綰濾液•產生 385毫克白色固II。過»出之乾烽劑（MgSO*)烴甲酵/乙酸乙酯洗滌 *以去除凝膠覆層。再濃縮此等洗液·另產生185奄克白色固體。共得到570 «克（86¾粗收率）U-87830 。白色固»，M1.5奄升二甲亞 «吸收185 «克該固體•並加溫至40它。再添加該溫热溶淬至9«升冷水（Ot)中。遇《所得白色懋浮液，所得固體經水洗滌並於501C之真空烘箱中乾煉*產生140毫克灰白色囿體（熔點：191-193t) ^-HHR (DMSO-de, 300 MHz)： 5 8.26(t, J = 5.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8HZ, 1H). 7.53(s, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 4.23(s. 2H). 4.09(t, J=9.1Hz, 1H), 4.01(t, J=8.3Hz, 2H), 3.72(dd, J = 9.0Hz, J = 6.6HZ, 1H). 3.41(t, J = 5.5Hz. 2H), 3.17(t. J=8.3Hz. 2H), 1.84(s, 3H). loC-HMR(DHS0-de. 75.47 MHz)：522.3, 27.5, 41.3, 46.1, 47.4.

CHX49.G 219936 50.6, 71.3, 115.1, 115.6, 116.7, 132.4, 134.3, 138.3, 154.0, 165.4, 169.8. IRiCHCU, c·-1)： 3440 (w), 2940 (w), 2100(s), 1250 (s), 1670(s), 1490(1). 質譜疆/z(相對豐度）：358 (100, M*), 330 (57.19), 202 (43.23). _ 171(62.79). 159(31.19). 145(32.89), 117(54.09), 56(38.13), 43(62.96)· “βΗ1βΗβ〇4:分析值：C, 53.63; H, 5.06; H, 23.45. 實測值：C, 54.16; H, 5.10; N, 22.83. TLC:甲酵：乙酸乙酯（1-9), Rr = 0.28 參考文獻；23908-PRM-148 ; 24277-PRM-5 (士）-3-(P-0-乙醢基-羥乙睡基-5·-吲啉基）-5-乙B胺甲基-2-B? 唑烷嗣（U-85994) (12)

添加0.25毫升乙酸酐至15毫克<0.05«其耳）ϋ-35112之1 «升吡啶溶液混合物中。混合物於室溫下攪拌1.5小時•再真空潇縮•產生 15奄升（88X)U-85994白色固 Κ。 *H-NMR CCDCL· 300 MHz): δ 8.09 (d. J»8.8 Hz, 1H). 7.58 (·. 1H), 7.01 (d. J=8.7 Hz. 1H), 6.49 (s, broad. 1Ή), 4.77 (s, 3H), 4.02 {m. 3H), 3.76 (dd, J»9.d H*. rfz, 1H), 3.ώ (m； 2H)· 3·23 (t, ιΤ*δ·3 Kz, 2·交3 (s, 3Η), 2·04 (S| 3H)· ^O-NMR (CDC13.75.47 MHz): 5 20.5,22.¾ 28.2,41.8,46.4,47.7,61.8,71.7,115.2,116.8, 117.0, 131.8,134.0,154.3,164.2, 170.4, 1^1.1. IR (CHC1„ cm'1): 3460 (w), 3000 (w), 1760 (s), 1680 (s), 1490 (m), 1410 (m).

CHX49.G 219936 霣繒 b/z(相對蝥度）：375 (44.2, M*>, 331 (11.5), 247 (23.8). 117 (24.0), 43 (100), ClsH31N3〇e之正確霣量計算值：375.1430。實測值：375.1423 » 參考文獻：22730-PRM-43。 (士）-3-(1··二氟乙B*-5’-吲哚啉基）-5-乙醯胺甲基-2-晖唑烷嗣 (U-87628) (13)

利用導苷添加預先製傅好之100激升（1.15毫奠耳）草麵《輿70微升 (1.11¾莫耳）二氟乙酸之混合物至OTC *氮氣下*且於焰乾嫌之回收瓶中攪拌之224 «克（0.81¾莫耳）ϋ-82964與0.31«升（2.23毫莫耳）三乙胺之6.5 «升二氯甲烷溶液混合物中（該二氯甲烷係經氬化鈣新鲜蒸《者）·出現許多煙霧。1.5小時後•添加另一份巳製備好之 1.0 «升（11.4«莫耳）草醢氯與0.7奄升（11.1¾荑耳）二氟乙酸之混合物至於Ot：下攪拌之胺混合物中。1.0小時後•利用TLC未测得起始物質。添加10¾升1 NHC1至混合物中·並分層。以二氣甲烷 (3x25«升）萃取濃稠之水皭。合併之有拥B垤脫水（MgSOd與興空濃縮，產生195奄克物霣。以二氣甲烷吸收該物質·並置於3公分X 4.5公分* 40-63 «之矽膠苷柱上。以100 «升乙酸乙酯與250 «升甲酵：乙酸乙酯（1: 9)溶離。血苷柱中取出矽膠•並於甲酵：乙酸乙酯 (1:9>中播拌。過濾混合物並真空溏縮•產生145奄克灰白色固艄。固體於甲酵中磨製*產生115 «克（40!i)U-87628白色固體（熔點 = 234-23610 )

CH\49.G 219936

IR(確物油，¢:14):3283 (^), 2954 (s), 1748 (s), 1679 (s), 1646(s), 1497(s). 質譜画/z(相對豐度）：353 (100 M*), 249 (19.2), 225 (56.3), 117 (23.6), 85 (29.5), CieH17F2N3〇4 之確實霣量計算值： 353.1187。實拥值：353.1181。 TLC:甲酵：乙酸乙酯（1:9), Rr = 0.31。參考文獻：23492-PRM-106。 (± )-3-(Γ-三氟乙醯基-5’-吲哚啉基）-5-乙酿胺甲基-2-〇f唑烷酮 (U-87968) (14)

以1分鐘時間•媛慢添加0.38毫升（2.69毫其耳）三鎮乙酸酐至0 t ，氮氣下之244«克（0.84¾其耳>U-82964之3毫升吡啶溶液混合物中。出現許多煙S*混合物變成淺紫色。播拌10分鏡後•利用TLC不再偵測到起始物霣。添加50«升冰冷1NHC1至混合物中。Μ乙酸乙酯 (4x20«升）萃取混合物。合併之有機層經25毫升铯和NaCl水溶液洙滌 •脫水（MgS〇4) ·並真空滴墒，產生369奄克油狀固«。混合物自甲酵中再结晶*第一次產生77«克（23X)U-87968黄椹色固體（熔點=

CH\49.G 219936 212-2141C) ·第二次與第三次收集得到70«克（21X)粉紅色固體。

霣繕騰/z(相對鹽度）·· 371 (100，ίΤ), 243 (46.7), 117(18.4), 85(32.4). 分析 CleHieF3H3(U 計算值：C,51.76; Η,4.34; Η.11.32 實测值：C,51.42; H,4.41; N,11.12 TLC:甲酵：乙酸乙酯（1:9), Rr = 0.37。參考文獻：23908-PRM-39。 (土）-3-(1’-2-嶁吩羰基-5’-吲哚啉基）-5-乙醯胺甲基-2-吗唑烷Η (U-85910) (17)

利用導苷添加406奄克（1.48¾其耳）ϋ-82964之3奄升二氰甲烷溶液至已在*氮氣下掇拌30分鐮之0.65奄升（4.67¾其耳）三乙胺與 0.32«升（2.99«其耳）2-¾吩羰基氰之10«升二氯甲烷溶液中。攪拌混合物4小時*使之緩慢回復室溫。之後*»該混濁混合物•固《於 60T：下興空乾》18小時，產生470奄克（82%)U-85910白色固《(熔點=201-2031)。根據霣子NMR ，不箱要進一步纯化。

CH\49.G 2199S6

^-NMR (DMSO-d,, 75.47 MHz): δ 22.5,28.3,41.4.47.6,50.¾ 71.4,115.1,116.7,117.0, 127.9,130.1,131.3； 133.3,134.6,139.0,139.5,154.2,160.3,170.0. IR(W物油，c^-M:3337 U), 2954(s), 1751(s). 1666(·)· 1492 (s). 1393 (s). 質譜臟/z(相對蘯度）：385 (43.7, »T), 341(14.5)· 257 (18.4), 230(14.0), 171 (12.9), 111 (100), CieHieH3〇4S 之確實質量計算值 :385.1096。貢测值：385.1097。參考文獻：22730-PRM-39。 (± )-3-(1乙磺釀基-5·-吲哚啉基卜5-乙釀胺甲基-2-呵唑烷酮 (U-888130) (23)

利用注射茼添加0.115«升（1.21«舆耳）乙磺釀氱至01C ·氮氣下之 272毫克（0.99«其耳-82964之10«升二氯甲烷（經氫化鈣新鲜蒸嫌 )溶液中。2分鐘後•添加0.30奄升（2.16毫興耳）三乙胺。播拌2小時後，以4.5 «升IN HC1，4.5奄升碳酸氫納飽和水溶液及3.0 «升 NaCl飽和水溶液洗滌混合物，所有櫬19經脫水（MgS0«)與真空濃縮· 產生310笔克泡沬狀灰白色固體•該固髑烴採用乙酸乙酯/甲酵漸進溶液進行管柱層析法纯化*產生264 «克（73%>U88813白色固照（熔

CHN49.G 219936 點=166-168t：)。

(CDC13 w/small amount methanol*d0 75.47 MHz): δ 7.4, 22.4, 28.0, 42.0, 43.6, 48.2, 50.4, 72.0, 113.6, 116.7,118.3,132.3,12Q.6,138.7,155.2,171.9. IR (muU, cm'1): 3302 (w), 1748 (s), 1659 (m), 1544 (m), 1492 (s), 1456 (m), 1415 (m) 1342 (s), 1152 (s). »繒》/2(相對《[度）：367(37.6, M，），2741 (75.4), 230(100), 171 (64.4), 117(39.1). CieH31Ns〇eS 之確實 «量計算值： 367.1203。實测值：367.1207。 TLC:甲酵 / 乙酸乙酯（1:9), Rr = 0,29。參考文獻：239080-PRM-12。 (± )-(1·-丙磺8[基-5·-吲哚啉基）-5-乙醯胺甲基-2-吗唑烷_ (ϋ-88849) (2 4)

添加0.165«升（1.47«其耳）丙磺》氰至已在01C ·氮氣下之331金克（1.20«舆耳）U-82964之10«升二氯甲烷（經氫化鈣新鲜蒸_)溶液中。攪拌10分鐘後•利用注射苘滴加0.368«升（2.65«其耳）三乙胺。混合物播拌3小時•再經4.5奄升IN HCI· 4.5奄升碳酸氫納和水溶液· 3.0奄升HaCl梅和水溶液洗滌。所得有拥醑經脫水（MgSOd，真空濃縮•產生358奄克泡沫狀固體。該固«採用乙酸乙酯/甲酵漸

CHU9.G 213936 進溶液進行管柱層析法•產生330 «克（72%)ϋ-88849白色固β(熔點 = 160-1630 。 *H-NMR (CDC1,. 300 ΜΗζ): δ 7.51 (s, 1H), 7.31 Cd. J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8 Hz, ^*2.4 Hz. 1Η), έ.59 (s. broad. 1HX 4.il (m, 1H), 4.63 (t, J=8i Hz, 3H), 3.78 (dd, J»9.1 Hz, Μ.έ 1Η)，73^ώ(ιη^Η), ll5 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.02 (s, 3rf), 1.85 l3C-NMR (CDClj,. 75.47 MHz): 5 12.9,16.6,22.9,28.0,41.7,47.9, 50.2, 50.6, 71.8,113.6, 116.4,118.0,132.2,133.6,138.6,154.6,171.0. IR(礦物油.（^^):3293 (10. 2953 (s), 1743 (s), 1655 (·), 1561 (s) , 1495 (s), 1336 U), 1152(s>。霣譜醒/z(相對豊度）：381 (28.5· Μ·), 274 (66.8)· 230 (100), 171(51.9), 117(26.7), C17H23H30eS 之確賁 «量計算值： 381.1358。貢澜值：381.1353。分析 CwHmNsObS:之計算值：C, 53.53.; H. 6.08; H, 11.02。實拥值：C, 53.29; H, 6.10; H, 10.60。 TLC:甲酵：乙酸乙酯（1:9), Rf = 0.32。參考文獻：23908-PRM-13。 (士）-3-(1 苯磺醯基-5’-吲哚啉基）-5-乙醯胺甲基-2-呵唑烷嗣 (U-87069) (25)

添加0.20奄升（1.61¾其耳）笨磺醯氯至與0.30奄升（2.14«其耳）三

CHX49.G 219936 乙胺至OTC ·氮氣下之293 «克（1.07毫奠耳）U-82964之10«升二氯甲烷溶液中。«拌混合物2.5小時*添加2 «升IN HC1與5牵升水。分層•有機相經碳酸氫納铯和水溶液及（1〇«升）及HaClte和水溶液（10 奄升）洗滌。有機層經脫水（HgS(U>與輿空濃縮•產生480奄克淺黄色玻璃狀油•該油自氣仿溶液中濃箱時即固化。該固體自乙膦中再结晶，產生 244 « 克（55%)U-87069 白色固 « (熔點=190-19110)。 71·6·114·8*115·9·117·7· IH(碾物油，（^4):3309(11), 2954 (s)· 1744(s). 1653 (·), 1494 (). 1353(s), 1165(s)。質譜 _/z(相對璺度）：415(40.7, Μ*), 274(69.1), 230 (100), 171(56.0)· 145 (68.5), 117 (54.5), C2〇H21N3〇5S之確貢«量計算值 :415.1202。實測值：4157.1197。分析 C2〇H21N3〇5S:之計算值：C, 57.82,; H, 5.08; N, 10.11。霣測值：C, 57.46; H, 5.42; N, 10.06 。 TLC:甲酵：乙酸乙酯（l:g> , Rr=0.33。參考文獻：23730-PRM-133。 (±)-3-(1對甲笨磺a基-5·-吲D朵啉基）-5-乙醯胺甲基-2-啤唑烷嗣 (U-87068) (26)

CHX49.C 219936

添加315 «克（1.65«其耳）甲苯磺醣«之4 «升二氯甲烷懸浮液至 0 t，氮氣下之302橐克（1.10¾其耳）U-82964之5橐升新鲜蒸鑼之二氱甲烷溶液混合物中。該不均勻相混合物中加0.30«升（2.20毫奠耳）三乙胺•琨合物則呈均勻。攪拌4小時後，於室溫下另添加138 «克（0.72毫其耳）甲苯確醢氱固«。混合物於室溫下攪拌17小時，再 *濾該不均勻相混合物。所得固《經另一份二氣甲烷洗嫌•並於真空烘箱中乾嫌，產生224«克純U-87068(熔點=197-199t：)。合併濾液與洗液•並經1NHC1 (5毫升）·磺酸氫納飽和水溶液及KaClte和水溶液洗滌。有拥暦脫水（MgS0«)並冥空濃縮*產生248奄克白色固體。未進行進一步純化。共得到472 «克（100X) » ,7.41 (s. 1H), 1H), 4.7¾ (m. Hz, 2H), 2.3^ (^3^2 01 %〇 3H) ^ ' 3 91 (t, J=8·4 ^ m)t 3 65 (in> J=8 <i 691·n2·5·ii3^ IR(礦物油，cfM:3270 (B). 2952 (s), 1756 (s>, 1636 (·), 1493(s). 1456(s), 1158(s). 霣繒羅/z(相對鹽度）：429(20.7, »T), 274(40.6). 230(100). 171(53.8), 145 (52.2), 117 (44.7), 91 (39.9), C21H23N3〇eS 之確貫質量計算值：429.1358。貢测值：429.1363。 TLC :甲酵：乙酸乙酯（1:9), Rf = 0.40。參考文獻：22730-PRM-126。 10

CHX49.G

Claims

K nr.气刮肀請業申請年到芘Di»玉各午夕月丨

六、申料利砂2199糾 L 如式（X I)之5 ’ -吲哚啉基噚唑啶-2 -酮

經濟部中央橾準局印製 (XI) •H ch2-nh-co-r] 式中 Ri 為-CH3 R2 為- Η ，R3 為-Η ，R4 為- Η ， r5 ^ - η, -co-ch3 * -co-o-(特-丁基）， -CO-CH (CH3)2， -co-ch2-ch3 * -C ο -環戊基， -CHO， -CO-CH2~ φ ， CO-CHCU * C0-CH2C1 ， -CO-CHz-OCHa * {請先閑讀背面之注素事項再填宵本百) •裝， •訂· 線· 74(210X297 公尨) 經濟部中央橾準局印装 A7219936 C7 ___D7_ 六、申請專利範® -CH2CH=CH2 -co-ch2-oh > -S02-CH3 ， -C Ο - Φ ， -CO- (CH2)4-CH3， -ZO-Φ -Cl > -ch2-ch2-ch3 · -CHa > -CO- [ 2 -噻吩基]， -CO- [ 2 -吡啶基]•或 -co-ch2-hh2 ° 2 根據申請專利範圍第1項之5’-吲B朵啉基啤唑啶-2-酮（X I)，該化合物為 3-(5'-卜乙醯基吲哚啉基）-5 /3-(乙醯胺甲基）晖唑症 -2 -嗣， 3-(5’-卜吲哚啉基）-5yS-(乙皤胺甲基）噚唑啶-2 -酮， 3-(5’-卜異丁醢基吲哚啉基）-5卢-(乙醯胺甲基）噚哩啶- 2 _酮， 3-(5’-卜丙醢基吲哚啉基）_5 /3-(乙醢胺甲基）啤唑® - 2 -願， 3-(5’-卜環戊羰基吲哚啉基）-5 /3 -(乙醯胺甲基）啤睡啶_ 2 -醑， 3-(5’-卜甲醢基吲哚啉基）-5 /3-(乙醣胺甲基）晖唑陡 (請先閃讀背面之注意事項再填窩本頁) 甲 4(210X297 公廣) 219936 7 7 7 7 A B c D 經濟部中央搮準局印製六、申請ΪΜ，丨範® -2 酮， 3-(5’-卜氯代乙醢基吲哚啉基）-5 /3 -(乙醯胺甲基）啤唑啶-2 -酮， 3-(5·-卜二氯乙醢基吲Π朵啉基）-5 /9 -(乙醢胺甲基）噚唑啶-2 -酮， 3-(5’-卜苯乙醢基吲Β朵啉基）_5 /3 -(乙醯胺甲基）噚唑旋-2 - _， 3-(5’-1-笨醢基吲Π朵啉基）-5 /3 -(乙醯胺甲基）啤唑啶 -2 - 銅， 3-(5’-卜甲磺醢基吲哚啉基）-5 (乙皤胺甲基）晖唑陡- 2 _酮， 3-(5'-卜甲基吲哚啉基）-5卢-(乙醢胺甲基）噚唑啶-2 -嗣， 3-(5'-1_羥乙醯基吲卩朵啉基）-5 /3-(乙醢胺甲基）吗唑陡- 2 - _， 3-(5’-：l -苄氧乙醢基吲哚啉基）-5 /3-(乙醯胺甲基）鸣唑啶-2 -酮， 3-(5’-卜對氛苯醯基吲II朵啉基）-5卢-(乙醯胺甲基）晖唑啶-2 -醑· 4 - (5 ’ - ：1 -烯丙基吲哚啉基）-5 /8 -(乙醢胺甲基）啤唑啶 -2 -酮， 3-(5’-卜丙基吲哚啉基）-5 /3 -(乙醢胺甲基）聘唑啶-2 -酮（XI)， 3-(5'-1-甲氧乙醯基吲哚啉基）-5 /?-(乙醯胺甲基）噚 (請先閲讀背面之注意事項再滇宵本页) 甲 4(210X297 公;if) 219936 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範® 唑啶-2 -酮及 3-(5’-卜己醢基吲B朵啉基）-5 /3 -(乙醢胺甲基）鸣唑旋 - 2 - _。 a 式（XXI)之3-(經稠環取代）苯基_ 5召-（醢胺甲

λ5 "6 Η CH^2-NH-CO，R 广（灯1) 經濟部中央搮準局印製式中 Rx 為-CH3 R2 為 _ Η ， R3 為-Η ， R4 為-Η ， Re 為-Η ， R 4 / R 5 為： 3-(l’_氧- 2’ct -甲基- 5’-筘滿基）或 -CH-CH (CH3)-CH2- > 3-(l’-氧-2·α-乙基-5’-筘滿基）或 -CO-CH (C2Hb)-CH2- * ..................................................^..............................t.........- ................^ (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) 甲 4(210X297公廣） 219936 A? B7 C7 D7 六'申請專利範圊 3-(1’-氧- 2’-螺環丙基- 5’-茚滿基）或 -C 0 - C ( C 2 Η 4) - C Η 2 - ° 4. 根據申請專利範圍第3項之3-(經稠環取代）苯基-5/3-(醯胺甲基）啤唑啶-2-酮，該化合物係選自包括下列之族群中者： 3-(1’ -氧-2·α -甲基-5'-印滿基）-5/3-(乙醢胺甲基）啤唑啶-2-酮， 3 -(1，—氧-2，α-乙基- 5’-印滿基）-5>3-(乙醢胺甲基）啤唑啶-2-酮，及 '3-(1’-氧-2'-螺環丙基-5’-茚滿基）-5召-(乙醯胺甲基）喟唑啶-2-酮。 5. 下式之吲唑基喟唑啶-2_酮，

0 Λ CHo-NH-C0-R, .................................... .............it..............................#.........- ................ (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟邡中央橾準局印製式中 Ri^ -CH3 - R2^> -Η > R3^ -Η - R4 為-Η，及 WJW2 共同形成-n(-co-ch3)-n = ch-,-hh-n = ch-或 -N(-CH2-CH2-CH3) -N = CH-。 f 4 (210X297 ^'Jt) A7 B7 21993^6 C7 _^__D7 六、申請'專利範面 6. 根據申請專利範圍第5項之吲唑基噚唑啶-2 -酮，其為 3-[5·-(1-乙醢基吲唑基）]-5召-（乙醯胺甲基）吗唑啶-2 - _， 3-[5'-吲唑基）]-5/3-(乙醢胺甲基）鸣唑啶-2- 3-[5’-(1_正丙基蚓唑基）]_5；3-(乙醢胺甲基）晖唑啶-2 -酮。 ..................................,...............«-..............................ir……\ ..................Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填¾本頁) 經濟部中央搮準局印製甲4(210X2971：廣)

219936 第七八一〇六六六一 5虎專利申3青案中文補充說明書ί八十二年三月）補充說明書證埔A 基於u-82333被觀察到之活性度，吾人開始一項同糸物研究計晝， Μ檢視母5 吲哚基吗唑啶酮13 (圖式1)及衍生自32 (圖式I )之6 ’ -吲 Β采基糸.列之各種1 ’ -醯基取代衍生物。欲合成此等衍生物，必須為吲略基之氮選擇適當的保護基，以使母化合物能耐受整個合成過程所用之條件，該保護基可於最後輕易去除。在此方面，第3-丁氧羰基 (BOC)運作良好。遵循與5a相同之步驟序列，自5b得到經BOC保護之5 ’-吲哚基乙醢胺甲基化合物12b且缌產率為37¾。同樣地，自24衍生得對懕之6 ’ -吲哚基中間物31且缌產率為25¾(不知何原因，此異構物之碘環胺甲醯化反應產率極低。）於Ot：下在CH2C12中用CF3C02H處理12b及31能有效除去保護基而分別得到母5 吲哚基噚唑啶_(13.99¾)及(5 吲哚基噚唑啶嗣 (32.88¾)。表1列出一糸列用標準醯化技術〔在CH2C12中用R'COCl及 Et3N，或者在吡啶中用酐（對稱或混合）〕自13及32製得之吲哚基醢胺化合物。 EN\〇156.G 219936 表 1

Me T2a U-82333 Et 15 U-83207 iPr 16 U-83206 0 17 U-83208 Η 18 U-83285 chci2 19 U-83793 CH2CI 20 U-83792 (：Η2Φ 21 U-83791 ch2〇ch3 22 U-83995 〇 12b U-82801 3 4 5 3 3 3 6 7 3 3 1 3 U-83210 U-83212 U-8321 1 U-83213 U-83284 U-83029 在此4SAR研究中，吾人在選擇醢胺取代基以達到最大生物活性時，係遵循J. Topi iss所發表之決定法則。該應用研究SAR之Hansch法之簡便方法最適合用在類似物合成困難且媛慢而測試結果可相當迅速得到之情況。事實上，吾人藉一段法能迅速地自母吲哚啶13及32合成大量的類似物，因此未充分利用該樹枝狀決定法之優點。不過，即使後見之明顯示吾人似乎做了些多餘的努力，但也因此使吾人對於此等類似物之結構活性闞係（SAR)具有透徹的了解。 2 EN\0l58.G TR 7252/88/065 PRManninen & Sjerickn^r 219936 DuP /21 - CD O <r 5卜 ο 30 l-'J 30 'ί-« OD A A > 1^8 *T r-j ΓΜ r<i -*r ,-vj - :〇 Λ Λ A Λ 八 s > Uii ； > 128 : > ; > 12H CO r-i Λ >128 3 > ΐ2ΰ TO ΓΊ Λ co ru > Ϊ2Β >128 > )2H co ΓΝ > I2ii > 128 >12β > )2Η ' >128 : Λ CQ 128 ! >128 CO Λ-J Λ > 128 [> I2ii > Ι2ϋ IN fN o rg m ru m co ο CO > UU i >128 >128 >128 i >128 1________ 〇 o rsi m o ο CO αο ；> 12U I >128 ! > ]28 1 | > 12a ! >128 S CO 〇 CO *7 co KT •^τ 03 rv >128 >128 > 128 > UC <n CO CO co C3 •cr co > ua > \2B >128 >128 > U8 V a CO CO co CO CO 03 vO rr =0 n-j CO r、j CO r-j CO <-S( CO r-i b〇 Λ Λ Λ Λ Λ 卜 rvi rv n-j T o ο CO rvs CO r^i co ΓΝ1 CO rsj CO C'J m m Γ*Λ m PO m Λ Λ Λ Λ Λ m CO cc CO CD -co M UD rsj rn o ΓΝ m ΓΝ rn >-〇 VD o *jD r-4 rvj rsj r-j 臣 Λ Λ Λ Λ Λ m CO CO CO CO co 噸 o CO 〇 CO ΓΝ m co CD Λ A Λ Λ Λ m o o CO rs \〇〇 12B o •c Ο > 128 >12« > i2a >128 >128 1 12a o CO o CO o co >128 ； i >120 ； L i>,28j >128 I >128 CO CO -O i > 128 L_________ >128 ；>128 I >128 1_ i >128 1 >128 >128 2 >\2S i>128 co ΓΝ» A > 128 >128 J3 〇 1 > 128 ! > 128 1 > t2B | >128 Γ — ! >120 1_ >128 >128 C3 >128 co Γ'α Λ > 120 >128 >128 ；> 128 i >128 1 j > 128 i >\2S I >128 1 > 128 >128 CO rsj >128 > U3 >123 i > 128 ; >128 r〇 σ\ CO ΓΆ 128 > 128 >128 CQ rsj >128 〇Q rvj 03 r\< >128 >128 >128 > 128 > U8 >)2B 3 Ud 366S 6G85 9213 027 1 3003 1 j 9217 /Nl i_n 3507 667·! | 12081 G67G GSBB j 12W丨 12193 5» m m 纸 n n Sf m 脚涵 m 頭 m m m ® 魅田敢 Wi m w » m 纸逬 m ® m m n Μ 羝卸囬 w SK m lit m m m m m « w m 出醒级醒 m 領 Μ 湟憩 m 澳狻 (8CJK)担迆襄aDK-sfsi«iKA/H制坩卜 ε^·9Ε·ιηΕ<τ'Ε·εε ·ιε-6Σ .qil m :3i 3 一 TR 7252/88/065 SJBrickr.er 表IV 219936 在活體內口服之ed5 (mg / Kg，小鼠）生物 UC® # 12a 16 17 18 19 22 (±) DuP 721 金黃色葡萄球菌 6685 38.8 >43 >33.5 31 21.8 >50 6.3 金^色葡萄球菌 9271 〜35 NT NT NT >50 ~32 18.1 由 C. W. Ford, J. C. Lee, J. C. Hamel, D. St apert ϋ,# SJBrickner α 0 最低抑制濃度" (pg/mL) 1 ±DuP 721 •ττ* 00 CO CO 00 *ΤΪ» ο m" i CO -1» cs -t· cs 128 >128 >128 I >128 1 >128 CM ιΛ ΙΟ \ to ri* ,<X3 CO •JD 2 to --1 > 12B I > 12H >128 >128 >128 . 2: 2: 二 >128 1 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 ____— _ _ >128 >128 >128 >128 >128 >128 η to C^J n U3 to CO 03 t〇 >128 >128 >128 >128 >128 <£5 00 <Ν tr> to C^J cn to to S to to >128 >128 >128 >128 >128 to 〇 r—< r-t C'i CO cs CO 甘 to (N cn c^i o 128 n z >128 >128 >128 >128 >128 C_ 2： C-l 2： σ CO 00 U3 CO 00 to CO CO >128 j >128 j >128 .>128 | >128 丨 1 CO 寸 ο >128 >128 >128 > 128 >128 >128 >128 128 , >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 卜 ! >128 >128 >128 ' >128 >128 >128 j >128 1 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 ^2^65 j CO CO <£» GO CO 00 >128 >128 >128 1 >128 >128 U-> 2： UC® # 3665 G685 9218 9271 30031 j 9217 ； 152 , 3507 6674 12081 6676 6888 12197 12198 生物金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌糞鍵球菌肺炎雙球菌醸牖鏈球菌佛氐檸檬酸桿菌大腸桿菌肺炎桿菌 1綠牖桿菌粘質沙雷氏® [溶血性鑲球菌溶血性鐽球菌 •-•FJBBqDS •HPCHOJUaJnz .«*〇>0 ρ^^ίΛΟ·-0-0】050* 213S36 簡介 1987年於紐約舉行之c A AC會議上，杜邦公司之研究者揭示噚唑啶酮 ’其為一新潁糸列之合成抗菌劑，在活體内具優越的口服活性。D U P -721(1)及DUP-105(2)二者皆被進行臨床試驗。二者中，DUP-721在試管及動物模型中顯示效價大約高4倍，因此吾人之同糸研究計盡著重於該領先化合物。

口服時，DUP-721易被吸收且無血清结合跡象，此等性質導致長血漿半生期（T 1/2=120分鐘，鼠及狗）及高血漿濃度（l〇XMICeo)，該高血漿澹度可維持100分鐘Μ上。一般而言*噚唑啶酮對許多革蘭氐陽性葡萄球菌及鏈球菌（包括對meth ic丨1 1 in有抗性之金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌菌株）有極高活性。此等抗性葡萄球菌菌株越來越變成令人頭痛的人類致病菌，因為保留的抗生素泛可黴素 (vancomycin)常為唯一有用的治療劑，其之使用通常被保留在最後一線。此外，晖唑啶酮對革蘭氏陰性厭氧菌（MIC: 1-4 mcg/ml> Μ及肺结核桿菌（0.3-1.25 mcg/ml)、單核细胞李氏桿菌、JK棒狀桿菌靥及艱難梭菌（clostridium difficile)亦顯示優越活性。噚唑啶_具抑菌作用，其藉抑制蛋白質合成之方式抑制细菌複製，此與所有其他抗生素明顯不同。目前的研究顧示該藥在蛋白質合成之伸長期會與30s核糖體次單位结合，但仍允許伸長及終止步驟繼績進一 6_ ENX0158.G 219936 行：不過，經由干擾在傳信RNA上核糖體结合部位之認知，其會抑制接下來蛋白質合成之發動。 1987年11月吾人開始對DUP-721分子之结構一活性關係進行初步研究，此等研究將於他處說明。基於此等研究，吾人選擇二氫筘酮同糸 / 物1敝為主要研究標的之一，該同糸物中DUP-721之苯乙酮部份形成融合的5-員環。本報告詳述1反許多具各種5-醯胺甲基取代基之二氫茆嗶唑啶酮之合成法及抗菌活性。

EN\0158.G 219936 證據B2 試管内之抗微生物試驗 U NUMBER 83301 抗生素 NBR 參考號碼 22015-S JB-35A ISOLATE NBR ID NBR 201050 曰期 08/04/88 商品名一般名俗名化學结構類別：啤唑啶酮同系物 MIC培養基：MHA 對照姐：DUP 721(杜邦晖唑啶嗣）最低抑制濃度生物名稱培養物煸號 IDtt201050 IDNBR 2009 IDU200964 金黃色葡萄球菌 3665 8 4 金黃色葡萄球菌 6685 8 4 金黃色葡萄球菌 9218 8 4 金黃色葡萄球菌 9271 8 4 表皮葡萄球菌 30031 4 4 糞鏈球菌 9217 8 8 肺炎雙球菌 41 4 4 釀膜鐽球菌 152 4 2 佛氏檸檬酸桿菌 3507 >128 >128 大臈桿菌 6674 >128 >128 肺炎桿菌 12081 >128 >128 淥膿桿菌 6676 >128 >128 黏質沙雷氏菌 6888 >128 >128 操作者：RDS LEK 參考筆記薄 19740- VII-RDS-357 HWX0212.G 219936 结論：同系物之活性不是與DUP 721相同，就是比DUP 721高一個稀釋度0 編號小於30000之培養物得自普強（UPJOHN)培養物收集所（UC);編號為30000或更高之培養物非為UC培養物。

HWX0212.G 219936 證據B3 表 E 最低抑制濃度牛物 ΠΠ No. 11-87078 II-8505R DIIP-721 金色葡萄球菌 3365 NT 4 4 金色葡萄球菌 6685 128 4 4-8 金色葡萄球菌 9218 >128 8 8-16 金色葡萄球菌 9271 >128 8 4 - 8 表皮葡萄球菌 30031 128 4 4 糞鏈球菌 9217 >128 8 8-16 肺炎雙球菌 41 64 4 2-4 釀蹁鏈球菌 152 128 4 2-4 佛氏檸檬酸桿菌 3507 >128 >128 >128 大腸桿菌 6674 >128 >128 >128 肺炎桿菌 12081 >128 >128 >128 綠膿桿菌 6676 >128 >128 >128 黏質沙雷氏菌 6888 >128 >128 >128 NT =未測試數據由 G . E . Z u r e n k 〇，R . D · S c h a a d t 及 B . H . Y a g i 提供。 10 HW\0212.G 219936 證據c 表 J[ 最低抑制濃度（MIC,pg/mL) 生物 UC# 13a 13b 13c 14 金黃色葡萄球菌 3665 64 8 8 16 4 金黃色葡萄球菌 6685 64 8 8 8 4 金黃色葡萄球菌 9213 64 8 8 — 4 金^色葡萄球菌 9218 128 8 16 16 8 ’金奏色葡萄球_ 9271 64 8 8 16 4 表皮葡萄球_ 30031 64 4 8 8 4 真鏈球菌 9217 64 8 16 16 8 肺炎雙球菌 41 32 8 8 4 4 釀猿鏈球菌 152 32 8 8 8 4 G酸卸不動桿_ 12170 >128 >128 >128 — >128 佛氏擰檬酸桿菌 3507 >128 >128 >128 >128 128 陰溝桿菌 9382 >128 >128 >128 — 128 大腸桿菌 6674 >128 >128 >128 >128 128 大腸桿® 9451 >128 >128 >128 — >128 大腸桿菌 9855 >128 >128 >128 — >128 大腸桿菌 9952 >128 >128 >128 — 128 肺炎桿菌 12081 >128 >128 >128 >128 >128 盤氏變形桿菌 9679 >128 >128 >128 — 64 綠腺桿菌 6676 >128 >128 >128 >128 >128 綠腺桿菌 9191 >128 >128 >128 ---- >128 緣腺桿® 12120 >128 >128 >128 — >128 黏質沙雷氏菌 6888 >128 >128 >128 >128 >128 數據由 G. E. Zurenko, R. Schaadt,及 B. R. Yagi 提供。 11 HWX0212.G 219936 證據D TR No. ： 72541901055 標題：吗唑啶嗣抗菌劑以及3-(5-吲Π朵啉基）-5-乙醯胺甲聘唑啶-2-嗣同系物作者：P.R. Manninen 及 S.J. Brickner 日期：1990年11月16日摘要製備一系列（25個）另外的5’-吲哚啉基噚唑啶酮，Μ繼續進行對該類抗菌劑之SAR研究。被檢測之三亞糸列為Ν-烷基、Ν-醢基及Ν-磺醢基吲哚啉。下列5個化合物顯示具有與（±)DUP-721相當的試苷内活性：U-84921 (7)、U-85112(8)、11-89660(9)、U-87830 (ll)、 U-87628 (13)及1)-85910 (17)。甲磺醯基吲哚U-85462 (22)被發現在活雅内具有比自MIC值所預期者低之日05〇值。該化合物及11-85112(8)在活體測定中對金黃色葡萄球菌UC9271，UC6685及UC9213為最有活性之化合物。曩氮還原於丙酮存在下進行所生成之副產物：同糸物 U-89726 (32)(其中5-乙醯胺甲基之氮取代以異丙基）被發現不具抗菌

R. V» R. 1?# 3 U-8473S pCl-OCO- 16 U-«SR65 4 U-85867 ^CO- 17 U-8S9I0 Me· 6 U-8599S ch3<ch 山 CO· IS U-85464 OCH2OCH2CO- 7 U-S4921 H〇,C(CII 山 CO· 1 9 U-896SR hoch2co- K U-851 12 NaOjCfCHjJiCO- 20 U-S96S8A FCHjCO- 9 U.S9660 Me02C(CHj)2C0- 21 U-89723 MeSOjOCHjCO- 10 U-89661 MeS02- 22 U-8S462 N3CH2C〇- I 1 U.87830 KtSOj. 23 U-RK813 McCOjCHjCO- 12 U.85994 PrSOr 24 U-88K49 FjCIICO- I 3 U-87628 i)S〇r 25 U-K7069 FjCCO- 14 U-8796R p.Mc«SOr 26 U-S70AR oco. 雇S U-»S463 HWX0212.G - 12 -

5 U-S5H66

32 U-89726 219936 HWX0212.G '色葡萄球® 1 丨丨金黃色葡萄球菌| 丨丨金黃色葡萄球_ ! 9213 ββ85 9271 UC® # ! _1 ： >50 >50 CO 最低抑制濃度、： >50 ： 10.5 c〇 C/l 09 ：； >20 二： ; S CO ： ^50 >50 ： >50 >50 £ 28A 21.8 19.9 K5 to ： ; S S ： ! >50 Μ σ> CO S ⑴ DUP-721 )¾豳紮疼雜辦-EDS (mg/kg) π_ 13 219936 ί脆弱擬桿® 3Ϊ 線银桿|| j s> li綠腹桿菌 1 j|缘琅桿_ | 陴 Si 1!肺炎桿茵 j ll肺炎桿« | 1丨大腸桿萄 1 I大腸桿菊 1 -¾ θϊ |i大腸桿Μ 1 丨大陽焊菌 1 |丨險溝佯« 1 -¾ Si |ί i弟氏檸橡駿焊g ί ||已域鈣不動桿® I Γ 葳 •M m； Si a» II Λ鏠球« 槔 ||表皮葡萄球菊 II金黃色菊萄球笱 w 3Ϊ H a; π 连、 is 3ϊ II金黃色ϋ萄球闺 il金黃色葡萄球® Η ΚΜ^ΐί 1 CTJ Cf. oc r -1 to r 二 κ. 91(Jl| CD C) -) 〇> (二 a ' 1 ；i〇〇(j〇 | HI 1 309,Ί9 1 9855 1 Cp 9952 j 6G74 1 9381 I ! 9JS'2 1 3507 j 1 12-J50 1 to -) o Οι to 么 [91217 t— O' c -一「/- ο 〇 •r- t£/ cc -1 1C (J tc c<o σ. cr, cr. O' cl V' uc® # V V V V V V V V V V V V V ； to CC vz CD «c CO «〇 Cf： {〇 oc CO 0〇 \c CC to oc to CD to ca xc CT. re CC to CO CO to u; tc £ i Cj to 〇: N： u u. tc Co te CO 1C CO V V V V V V V V V V V V V V V • 1 o cn to CC fO oc f J cn to cn to cu ro fC Ct! rc (JJ JC CO to (X t c Cn to :r. tc CC IO £ £ ro CE £ : ： £ 1C Cj. ΐ £ Ϊ: 厶 V V V V V V V V V V V V V V V to CC ro 00 to 00 1 J CJ) to 00 to CO to CC ro CC tc cn IO 〇J tz cn tc cn t 二 cn tc ic. CC to Ο·： to £ ts： t*: JC £ co tc o 二 to w V V V V V V V V V V V V V : rc CD IO CO to 00 to cn to in ro CD to cn 1C Cn ro cn to 00 tc OC Γ ΟΟ re Cc CD CT OJ to l CTj u： tsi CC 1C 5% : σ> V V V V V V V V V V V V - tc 00 to CC to CO CC to CO i rc CC to CE CC to oc to CC tc ex : t-: cc to· •U CE a : O'. cr. OC a V V V V V V V V ： (O oc ： ro cn ro CD CO to : to CC : tc CD ro cr> tc QO ic oc rc cr. 2 to CE t J cc fO to CD OD c： Oc i Q〇 V V V V V V V V V V V V V V • to 00 hO 00 tc oc to OD to CD to 0□ : to CD to cn ! to cc fC GO fO CD CC tc CD i to CD 在 OD j or- : CD i : 一 V V V V h-< V V V V r— V V V V V ί to CD i tc CO to oc to CD to 00 : s : to cn t-o CD tc GO N： 00 fO CC to CC i fO CD s cn £ ί a ί ; c〇 to £ £ cc tc ! V V V V *—* ►-Λ V V V V V V V : fC CD • to oc to CC fvj 03 to OD 1 to CO i CD tc 0D to CD to CD to CD CC t fO 03 fO CO i 办 ί ; OD ex 办 i 二 V V V V V V V V V V V V V V ! IO CC to cr> to OC to 00 ro CO ro 00 i to CO ro 〇0 i IO CD IO 05 to oc i tc cc to CO ! to cc £ CO to £ : u tc 2? i £ £ £J ΐ i a c V V V V V 乙 V V V £ V V oc ro CD - CD CC to CD ε to CO ίΟ 00 ro CD t J cn to CD tc CD to OD N： OD re CC to OC to OD to CD to fO 03 i〇 to k ά： ro i. tc iv w — ►-* 14 HWX0212 219936 |l跪弱擬桿萄 af 诬; |l緣膿焊M 1 |丨緣眼桿囚 j |丨綠膿焊萄 1 丨丨練眼样菌 1 陴 mt· ZS> Ii肺炎桿菌 1 丨丨大腸桿蘭 1 |!大腸焊菌 | |1大腸桿_ 1 1丨大腸桿菌 j 1!除溝桿茵 1 li陰溝桿« 1 ||彿氏檸檬酸桿笔 1 r a- 1丨乙酸鈣不動焊榮 I Μ 遇Ϊ Εϊ p a |l葡萄球茵丨I表皮葡萄球萄 II金黃色葡萄球菌 π Η II金黃色葡萄球® ψ 困； Μ a; '命绝; Μ ffl> Κ：199 | C~i •J) 30^72 j ro f 0 o Ό Ό c) c> -) Ci $ -) 30030 1 120S1 j 30939 ] 9S55 1 9A51 j 9952 1 6674 1 9381^ ΙΌ C*： Cr； (Ο 3507 1 fO -U -} 〇 1 152 二 j 9217 1 12451 1 30031 1 30SC4 I 30S49 1 . 9271 1 9218 1 9213 1 6〇85 ! 3665 uc® # ; >128 | ; >128 | V [Ο CO >12S j >128 j >128 1 丨 >123 | >128 1 >]28 1 >128 1 >】2S ! >128 j [>128 〇 CD 〇J tc u：： CO ro CO to CO ΙΟ cn s; 最低抑制泼度（pg/mL) ： >128 | ： V to CO >ns 1 >128 | V to CX) >12S 丨 >128 丨 >128 | >128 | >128 | ! >128 | I >)28 1 >i25J Γ ! | >125 Ο) 2 Cl ： C*； Κ» c*: to CO to cn CJI 5： — >128 >12S | >12S I >128 | >128 I >128 1 >128 j >128 | 1 128 j ! >128 I I i 1 >128 ] 1 >128 | Μ. 〇 ! ：： ▲ σ> CO αχ. ； >12S ] V to 〇·) V to (J·· >128] >!2s | >128 j V ro >128 | V ro >128 | ： V to L>12S ：丨 >】2S ； σ> O) _ CO to ： 1 ί T. OJ IO CO IO ; ： >12S 1 V ro cr) >126 | >128 | >12S | ： V t 二 cc >128 ] >128 I >128 | .>128 ： |_>」28 j 1 >128 1 j L— >m』 CE CD cr> CO ; σ> σΐ 〇D ： to >32 >1^8 >12S | >126 I >128 I >12S 1 >128 | ： >128 I >128 I ： >126 ] L ! >128 I ： 1 >i26 I >128 1 ： >128 ：〇 CT) ： cn CO hO | CJ fO 2! CO to CO to to CO >32 >V2S V V to 〇) >12S >128 >128 ； >128 1 >128 >128 I :>Γ28 I ：>128 ：丨 >128 ί 1 >128 ； Γ >128 ! rc CD 2 | >128 ： S3 CD tO oc ： tc 00 | >128 1 128 to OD ; 私 i ~~>Ϊ2~Π 1 V to (J < V ro u< V (/) >125 I i >125 1 ! >125 | V α> ! >125 I >】2S I 1 | >]2S >123 1 ； 1 >125 ίο CJi I >125 i ?〇 (J) 1 . 1 >128 I >12S —>12S— ro (j) 1 ： >]^S >]2S j >128 I >128 I _ >128 I ： >128 1 ： >128 | >128 >12S I >128 I : | >128 1 >128 ； 1 >128 to CD to CD 1 >128 1 I >128 : ： I >128 | >128 j >128 to CD ： to 〇> CD >128 ! >125 1 >128 I >12S丨丨 >128 1 2? 128 >128 I >128 >128 1 >128 丨 ! '28 to CD tc 00 N： CD 1 64-128 I! 丨 >】2Θ丨丨 >]28 to fO CD ro b〇 •k ro ro CD rc k hO ⑴ DUP-721 15 HWX0212 219936 抗生素HBR ID NBR 201242 商品名一般ro 俗名化學结構··腭唑啶鯛 MIC培養基：MHA 對照姐：DUP 721 (杜邦啤唑啶酮）參考號碼日期 23311-TJS 06/21/89 IDNBR 200964 D Ϊ 4 6 9 ο ο 2 18A 最低抑制濃度（mcg/ral) 生物名棋培着物煸號_ ID ft 2Λ12ΑΖ. 金黃色葡萄球菌 3665 2 金黃色葡萄球菌 6685 2 金黃色葡萄球菌 9218 4 金黃色葡萄球菌 9271 2 表皮葡萄球菌 30031 1 真鐽球菌 9217 2 肺炎雙球菌 41 1 釀牖鐽球菌 152 1 沸氏檸攆酸桿菌 3507 >128 大腸桿菌 6674 >128 肺炎桿菌 12081 >128 綠膿桿菌 6676 >128 黏質沙雷氏菌 6888 >128 8 8 8 8 2 2 2 4- oc 1X 11 11 4484484461>>> 操作者：RDS BHY 參考筆記簿19740-X-RDS-105 结論：同系物之活性比DUP 721略佳編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC);編號為30000 或更高之培養物非為UC培養物 \D0C\2

非對映異構物之混合物 16 219936 抗生素HBR 參考號碼：23311-TJS-27C ID NBR 201259 日期：06/30/89 商品名一'般品俗名化學结構：啤唑啶嗣 MIC 培養基：MHA 對照姐：DUP 721 (杜邦啤唑啶嗣） IDNBR 200964 最低抑制濺度（mcg/ml) 牛物名猫金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌糞鍵球菌肺炎雙球菌 Μ牖鏈球菌 NETOBACTER CALCOACETICUS 沸氏檸礞酸桿菌陰溝桿菌大腸桿菌大腸桿菌大瞩桿菌大腸桿菌肺炎桿菌盤氏變形桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌黏質沙雷氏菌培着物煸號 6685 9213 9218 9271 30031 9217 41 152 12170 3507 9382 6674 9952 9451 9855 12081 9679 6676 9191 12120 6888 48884422 2 2 2 2 2 4 2 8888888888888 2222222222222 1Χ 1Α 1* 1* 11* 1Λ 1L 1χ 1Χ 1χ 1Α 1χ 1Χ >>>>>>>>>>>>> 8 8 8 88888882 2228 2222222121112 1 1 1 1 1 1 1 > 3 > > > 1 8 2 揲作者：RDS BHY 參考筆記簿19740-X-RDS-130 結論：同系物之活性與DUP 721之活性相當或比其略差。編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC);編號為30000 或更高之培餐物非為UC培養物卜丁丁幺

17 \D0C\2 S19936 證據G 抗生素NBR 參考號碼日期 ID NBR 201276 ：23311-TJS-49C ：07/14/89 嗶A1 Η 2 :Μ 7 別：Ρ 類基DU 構養：名品结培組品般名學C照商一俗化ΜΙ對酮啶唑 0 啶唑啤 B· 杜 I剛R 200964 菌菌菌菌菌球球球球菌桿菌 1萄萄萄萄球菌菌酸R 名葡葡葡葡萄菌球球樺菌菌菌雷物色色色色葡球雙鏈檸桿桿桿沙 t黃黃黃黃皮鏈炎膿氏腸炎膿質金金金金表糞肺釀沸大肺綠黏 6 9 ο ο 2 最低抑制濃度（mcg/ml) 培#物I煸號 ID. tt 201276 3665 4 6685 4 9218 4 9271 4 30031 2 9217 4 41 2 152 4 3507 >128 6674 >128 12081 >128 6676 >128 6888 >128 2244242211Χ/ 11 Ί* > > 8 8 8 8 8 2 2 2 2 2 1 操作者：RDS BHY 參考筆記簿19740-X-RDS-148 结論：同系物之活性與DUP 721之活性相當編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC);煸號為30000 或更高之培養物非為UC培養物 •ν. k «-Ι 1 * .*»- « ^ 1 b 1 1 ：23n**j5*<5： 1 l Ki» U-3£7ib 〇 1 消旋物 . 18 \D0C\2 219936 抗生素NBR ID NBR 201281 參考號碼曰期 23311-TJS-56C-2 07/28/89 構養：名品结培姐品般名學C照商一俗化MI對 Ρ 類基Du 別啤ί Η 2 :Μ 7 嗣啶唑酮啶唑吗邦杜 IDNBR 200964 最低抑制濃度Ucg/inl) 牛物名锚培養物編號......in. i 2.Q1.2&L 金黃色葡萄球菌 6685 4 金黃色葡萄球菌 9213 8 金黃色葡萄球菌 9218 8 金黃色葡萄球菌 9271 8 表皮葡萄球菌 30031 2 糞鐽球菌 9217 4 肺炎雙球菌 41 2 釀_鐽球菌 152 4 乙酸鈣不動桿菌 12170 >128 沸氐檸樺酸桿菌 3507 >128 陰溝桿菌 9382 >128 大腸桿菌 6674 >128 大腸桿菌 9952 >128 大腸桿菌 9451 >128 大腸桿菌 9855 >128 肺炎桿菌 12081 >128 盤氏變形桿菌 9679 >128 綠牖桿菌 6676 >128 緣獷稈菌 9191 >128 錄膿桿菌 12120 >128 黏質沙雷氏菌 6888 >128 操作者：RDS BHY 4 6 9 ο ο 2 # D Ti 4 8 8888 8888 2 882222 2222 1X 4- ofa ot 11 11 Ti 11 4- lx 1 11 1 4442424>611>>>>6>>>> 參考筆記簿19740-X-RDS-178 结論：同系物之活性與DUP 721相當。，編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC);編號為30000 或更高之培養物非為UC培養物。 2 53// -^3*5 - SUL·- X ；-%c(^y

19 \D0C\2 219936 m_m_τ 參考號碼：26514-DUA-30B 日期：10/30/92 杭渤牛物試管試醏 U編號：U098077 抗生素NBR . 單離物：NRB ID NBR 201710 商品名一般名俗名化學结構類別：聘唑啶酮 MIC培養基對照組DUP 721 (杜邦晖唑啶酮）ID NBR 200964 啬饪拙制通麻（mpg/mH 生物名稱單核细胞培養物編號 1繼01710 IDtt2〇i 李氏桿菌 30184 4 4 金黃色葡萄球菌 12673 4 4 金黃色葡萄球菌 6685 2 4 金黃色葡萄球菌 9213 4 4 金黃色葡萄球菌 9218 4 8 金黃色葡萄球菌 9271 4 4 表皮葡萄球菌 12084 1 2 表皮葡萄球菌 30031 2 4 表皮葡萄球菌 30593 2 4 腐生葡萄球菌 31115 4 8 糞鏈球菌 9217 8 8 糞鏈球菌 30536 4 8 糞鏈球菌 12712 4 8 肺炎雙球菌 9912 2 2 _膿鏈球菌 152 2 4 大腸桿菌 45 >64 32 大腸桿菌 6674 >64 >64 肺炎桿菌 12081 >64 >64 盤氏變形桿菌 9679 >64 64 綠膿桿菌 6676 >64 >64 操作者 RDS BHY 结論：同系物之活性與DDP 參考筆記薄 19740-XVIII-RDS-U1 721之活性相當

該化合物不溶於試驗培養基，其係K微细懋浮液被测試。編號小於30000之培_物得自普強培養物收集所（UC) *編號為30000 或更高者不是UC培養物。 MIC培養基ANB 對照組DPU 721 (杜邦噚唑啶酮）IDHBR 200964 畏饪柚制漕麻（mf>g/mn 生物名稱培養物編號 ID# 201710 IDtt 200964 脆弱擬桿菌 12199 (32) (8) 操作者：BUY RDS 參考筆記簿 18705-XXVI1I-BHY-388 編號小於30000之培養物得自普強培養物收樂所（UC)，編號為30000 或更高之培養物不是UC培養物在（）内之值或Μ 表示之值，為用大於2倍稀釋所得之近似值。 20 SH\0020.G 219936 杭榭牛物試苷試酴 m.__.1 U編號：U097456 抗生素HBR 參考號碼：25980-DU A-132D 單離物：NRB ID HBR 500758 日期：09/11/92 商品名一般名俗名化學结構類別：啤唑啶酮 MIC培養基 MHA 對照組DUP 721 (杜邦晖唑啶酮）iD NBR 200964 晷低抑制濟庠（mcg/ml ) 生物名稱單核细胞培養物編號 IDtt IDtt 李氏桿菌 30184 16 4 金黃色葡萄球菌 12673 4 4 金黃色葡萄球菌 6685 4 4 金黃色葡萄球菌 9213 8 4 金黃色葡萄球菌 9218 8 8' 金黃色葡萄球菌 9271 8 4 表皮葡萄球菌 12084 2 2 表皮葡萄球菌 30031 2 4 表皮葡萄球菌 30593 2 4 腐生葡萄球菌 31115 4 8 糞鏈球菌 9217 4 8 糞鍵球菌 30536 4 8 糞鏈球菌 12712 4 8 肺炎雙球菌 9912 1 2 醸膿鐽球菌 152 2 4 大腸桿菌 45 16 32 大腸桿菌 6674 >64 >64 肺炎桿菌 12081 >64 >64 盤氏變形桿菌 9679 16 >64 綠膽桿菌 6676 >64 >64 參考筆記簿 19740-XVIII-RDS-61 721之活性相當 -97456

編號為30000 操作者 RDS BHY 结論：同系物之活性與DUP 編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所OJC) 或更高者不是UC培養物。 MIC培養基ANB 對照組DPU 721 (杜邦晖唑啶酮）IDNBR 200964 裼飪拙制通麻（mng/ιηΠ 生物名稱培養物編號 IDtt 500758 ID# 200964 脆弱擬桿菌 12199 (8) (8) 搡作者：BHY RDS 參考筆記薄 18705-XXVIII-BHY-366 編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC)，編號為30000 或更高之培養物不是UC培養物在（）内之值或"表示之值，為用大於2倍稀釋所得之近似值。 21 SHV0020.G 219936 杭微生物試眘試酴 m 拽_κ U 編號：ϋ097558 抗生素 HBR 參考號碼·· 25154-SJB-122A 單離物：NRB ID NBR 201698 日期：09/11/92 商品名 —般名俗名化學结構類別：啤唑啶酮 MIC培養基 MHA 對照組1M1P 721 (杜邦聘唑啶酮）ID NBR 200964 最低抑制漘麼（mpg/m|丨生物名稱培養物編號 IDit201698 IDtt200964 單核细胞李氐桿菌 30184 8 4 金黃色葡萄球菌 12673 4 4 金黃色葡萄球菌 6685 4 4 金黃色葡萄球菌 9213 8 4 金黃色葡萄球菌 9218 8 8 金黃色葡萄球菌 9271 8 4 表皮葡萄球菌 12084 2 2 表皮葡萄球菌 30031 4 4 表皮葡萄球菌 30593 4 4 腐生葡萄球菌 31115 8 8 糞鏈球菌 9217 4 8 糞鏈球菌 30536 4 8 糞鏈球菌 12712 4 8 肺炎雙球菌 9912 2 2 釀膿鏈球菌 152 2 4 大腸桿菌 45 >64 32 大腸桿菌 6674 >64 >64 肺炎桿菌 12081 >64 >64 盤氏變形桿菌 9679 >64 >64 綠牖桿菌 6676 >64 >64 U-97658 ώα

搡作者 RDS ΒΗΥ 參考筆記簿19740-XVIII-RDS-60 结論：同系物之活性與DUP 721之活性相當該化合物不溶於試驗培養基，其係Μ微细懋浮液被測試。編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所OJC)，編號為30000 或更高者不是UC培養物。 MIC培養基ΑΝΒ 對照組DPU 721 (杜邦嗶唑啶酮）IDNBR 200964 备飪拙制遶麻生物名稱培養物钃號 ID# 201698 ID# 200964 脆弱擬桿菌 12199 >32 (8) 操作者：BHY RDS 參考筆記簿 18705-XXVIII-BHY-367 編號小於30000之培養物得自普強培養物收集所（UC) ·編號為30000 或更高之培養物不是UC培養物在（）内之值或以表示之值，為用大於2倍稀釋所得之近似值 22 SHN0020.G