KR0138262B1 - 5'-인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온, 3-(융합-고리치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(질소 치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온 - Google Patents

5'-인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온, 3-(융합-고리치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온 및 3-(질소 치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온

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KR0138262B1 KR1019900701012A KR900701012A KR0138262B1 KR 0138262 B1 KR0138262 B1 KR 0138262B1 KR 1019900701012 A KR1019900701012 A KR 1019900701012A KR 900701012 A KR900701012 A KR 900701012A KR 0138262 B1 KR0138262 B1 KR 0138262B1
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Abstract

내용 없슴.

Description

[발명의 명칭]
5'-인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온
[발명의 분야]
본 발명은 항균제로서 유용한 5'-인돌리닐옥사졸리논(XI)에 관한 것으로서, 참고로 유사한 화합물 3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논(XXI) 및 3-(질소 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논(LV)에 관해서도 언급하고 있다.
[관련된 분야의 기술]
미합중국 특허 제 4,128,654 호에는 식물의 균류 및 세균 질병을 방제하는데 유용한 5-할로 메틸페닐-2-옥사졸리디논을 공개하고 있다.
미합중국 특허 제 4,250,318 호에는 항울증성 유용성을 갖는 3-치환된 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개하고 있다.
미합중국 재 발행 특허 제 29,607 호에는 항울증성, 진정성 및 가라앉히는 유용성을 갖는 3-치환된 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개하고 있다.
미합중국 특허 제 4,340,606 호에는 포유동물 내 항균 활성을 갖는 3-(p-알킬설포닐)페닐-5-(히드록시메틸 또는 아실옥시메틸)옥사졸리디논을 공개하고 있다.
벨기에 특허 제 892,270 호에는 모노아민 옥시다제의 저해제인 3-(아릴아킬, 아릴알케닐 또는 아릴 아세틸렌 치환된)페닐)-5-(아미노 메틸)옥사졸리디논을 공개하고 있다.
미합중국 특허 제 4,461,773 호에는 항균 활성을 갖는 3-치환된 페닐-5-히드록시메틸옥사졸리디논을 공개하고 있다.
유럽 특허 출원 제 127,902 호 및 제 184,170 호에는 항균적 유용성을 갖는 3-치환된 페닐-5-아미도메틸옥사졸리디논을 공개하고 있다.
살균제 및 화학요법 1791(1987)에는 상기 유럽 특허 출원 제 127,902 호 및 제 184,170 호에 공개된 화합물을 공개하고 있으며 공지된 항생물질과 이런 신규 화합물들을 비교한다.
미합중국 특허 제 4,705,799 호에는 항균 활성을 갖는 설파이드, 설폭시드, 설폰 및 설폰아미드를 포함하는 아미노메틸옥소옥사졸리디닐 벤젠 유도체를 공개하고 있다.
미합중국 특허 제 4,801,600 호(왕(WANG))에는 6'-인돌리닐옥사졸리디논(여기서 인돌리닐 질소는 옥사졸리디논 질소에 대해 메타 위치에 있다.)을 공개하고 있으며 일반적으로 'X'가 NR6인 일반식(Ⅰ) 및 특히 실시예 13을 참조하라. 본 발명의 인돌리닐 옥사졸리디논은 5'-인돌리닐옥사졸리디논(여기서 인돌리닐 질소는 옥사졸리디논 질소에 대해 파라 위치에 있다.)이다. 또한, 왕에는 항균적 활성을 갖는 시클로알킬-, 알카논-, 히드록시시클로알킬-, 옥심-, 아민- 및 다른 페닐 옥사졸리디논을 포함하는 아미노메틸옥소옥사졸리디닐 시클로알킬벤젠 유도체를 공개하고 있다. 보다 특히, 왕에는 알카논 또는 안다논 옥사졸리디논을 공개하고 있으며 일반적으로 함께 취해진, R1및 R2가 =0인 일반식(Ⅰ), 특히 실시예 16, 26 및 30을 참조하라. 왕에 의해 공개된 모든 인다논옥사졸리디논은 옥사졸리디논 질소에 대해 파라 위치에 있는 페닐 고리에 직접 붙는 케톤(-CO-)을 필요로 한다. 본 발명의 인다논옥사졸리디논(XXIB)은 왕에서와 다르다. 왕은 또한 옥시미노옥사졸리디논을 공개하고 있으며, 실시예 21 뿐만 아니라 =NOH인 함께 취해진 R1및 R2에 대한 일반적 설명을 참조하라.
[발명의 요약]
본 발명은,
(Ⅰ) R1이
-H,
1 내지 3개의 Cl로 임의 치환된 C1-C12알킬,
C3-C12시클로알킬,
하나의 이중 결합을 함유하는 C5-C12알케닐,
1 내지 3개의 -OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R1-5)(R1-5) (여기서 R1-4및 R1-5는 같거나 다른 것으로 -H 또는 C1-C2알킬이다)로 임의로 치환된 -φ,
푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2-티오펜, 피롤리디닐, 피리디닐,
-O-R1-6(여기서 R1-6은 C1-4알킬이다),
-NH2,
NHR1-6(여기서 R1-6은 상기와 같다),
-NR1-6R1-7(여기서 R1-7은 C1-C3알킬이고 R1-6은 상기와 같고, R1-6및 R1-7은 붙어 있는 질소 원자와 함께 취해져 -O-(모르폴린)를 포함하는 포화된 단일 질소 C5-C7헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.),
-CH2-OH,
-CH2-OR1-8(여기서 R1-8은 C1-C4알킬이다), 또는
-CO-R1-9(여기서 R1-9는 C1-C4알킬 또는 φ 이다.)이고 ;
(Ⅱ) R2, R3및 R4중 두개는 -H 이고 나머지 하나는
-H,
-F, -Cl, Br, -I
C1-C6알킬,
-OH,
-CO-O-R2-1(여기서 R2-1는 C1-C4알킬 또는 φ이다),
-O-R2-1(여기서 R2-1는 상기와 같다),
-COOH,
-COO-,
-CHO,
-CO-NR2-2R2-3(여기서, R2-2및 R2-3는 같거나 다른것으로 -H, C1-C3알킬이거나, 또는 R2-2및 R2-3는 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O- 를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다.),
-C≡N,
-C≡CH,
-N≡C,
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR2-4R2-5(여기서, R2-4및 R2-5는 같거나 다른 것으로 -H 및 C1-C3알킬이다),
-NH-COR2-6(여기서, R2-6는 C1-C4알킬 또는 -φ 이다),
-NH-CO-NH2,
-CH=CH2,
-CH2-CH=CH2,
-CH=N-OH,
-CH=N-OCH3,
-CH3-C=N-OH,
|
-CH3-C=N-OCH3,
|
-C*H-CH2-O*
(여기서, 별표(*)로 표시된 원자들은 서로 결합되어 고리를 형성한다)이고,
(Ⅲ) R5는
-H,
C1-C2알킬,
-CH2-φ
-CH2-CH2-φ,
-C3-C7시클로알킬,
1-3개의 이중결합을 함유하는 C2-C12알케닐,
1개의 삼중결합을 함유하는 C2-C12알키닐,
-CHO,
-CO-R5-1{여기서 R5-1은
(A) 하나의 -O-CH3, -φ, -COOH, -NH2, -SO3H 또는 1 내지 3개의 -Cl로 임의 치환된 C1-C6알킬,
(B) C3-C7시클로알킬,
(C) 2-피리디닐, 2-티오펜, 2-티오펜메틸 또는 2-피롤,
(D) 1-3 개의 하기 것 중 선택된 것으로서 임의 치환된 -φ:
-F, -Cl, Br, -I, C1-C6알킬, -OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 C1-C4알킬 또는 φ이다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다), -COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C3알킬이거나, R5-3및 R5-4는 붙어 있는 질소 원자와 함께 취해져 -O- 를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다.),
-C=N,
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서 R5-5및 R5-6는 같거나 다른 것으로 -H 및 C1-C3알킬이다),
-NH-CO-R5-7(여기서 R5-7는 C1-C4알킬 또는 -φ이다)},
-CO-O-R5-8{여기서 R5-8는 하기의 것 중 1 또는 2 개로서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 -ψ이다:
-F, -Cl, Br, -I
C1-C6알킬,
-OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 상기와 같다),
-C≡N,
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-ψ,
-S-CH3,
-S-ψ,
-SO2-CH3,
-SO2-ψ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서 R5-5및 R5-6는 상기와 같다),
-NH-CO-R5-7(여기서 R5-7는 상기와 같다)}
-CO-N(R5-9)2{R5-9는 -H 또는 상술한 바와 같은 R5-8이고, R5-9'는 부착된 질소와 함께 취해져 -O- 또는 -NH- 를 선택적으로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6의 헤테로시클릭 고리이다},
-CO-CH2-CN,
-CO-CH2-OH,
-CO-CH2-O-φ (여기서 φ는 1 내지 3개의 -O-CH3, 1-NO2및 1-NH2로 임의 치환된다),
-CO-CH2-O-R5-10{여기서 R5-10는 -φ로 임의 치환된 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 -O-CH3, 1-NO2및 -NH2로 임의 치환된 -φ, -CO-R5-11(여기서 R5-11는 C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -F, 1 내지 3개의 -Cl, 하나의 -OCH3, -OH, -NH2, -CO-CH3, -SO2-CH3및 -SO2-OH로 임의 치환된 φ이다},
-CO-CH(NH-CO-R5-12)-R5-13(여기서 R5-13은 -H 또는 -CH3이고 R5-12는 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3및 -N(CH3)2로 임의로 치환된 φ),
-CO-CHNH2-R5-14(여기서, R5-14는 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-φ, -CH2-φ-OH, -CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3, 및 -CH2-COOH이다.),
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H 이고,
R6가 -H 및 C1-C3알킬인, 일반식(XI)의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온 및 제약학적으로 허용가능한 그 염을 개시하고 있다.
본 발명은 또한 X1이 -CO-CH3, -CO-O-C(CH3)3, -CO-O-CH2-φ 및 -CO-O-(CH2)-Si(CH3)3이고,
R6가 -I, -N3및 -NH2이고 여기서 R2, R3및 R4가 상기와 같은 일반식 (ⅩⅢ)의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온 및 그 염들로 이루어진 군으로 부터 선택된 화합물을 공개하고 있다.
또한,
(Ⅰ) R1이 -H,
1 내지 3개의 Cl로 임의 치환된 C1-C12알킬,
C3-C12시클로알킬,
하나의 이중 결합을 함유하는 C5-C12알케닐,
1 내지 3개의 -OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R1-9)(R1-10) (여기서 R1-9및 R1-10는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C2알킬이다)로 치환된 -φ,
푸라닐,
테트라히드로푸라닐,
2-티오펜,
피롤리디닐,
피리디닐,
-O-R1-4(여기서 R1-4는 C1-C4알킬이다).
-NH2,
-NHR1-4(여기서 R1-4는 상기와 같다).
-NR1-4R1-5(여기서 R1-5는 C1-C3알킬이고 R1-4는 상기와 같고, R1-4및 R1-5는 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O-(모르폴린)을 함유하는 치환된 단일-질소 C5-C7헤테로시클릭 고리를 형성한다),
-CH2-OH,
-CH2-OR1-6(여기서 R1-6는 C1-C4알킬이다), 또는
-CO-R1-7(여기서 R1-7은 C1-C4알킬 또는 -φ이다);
(Ⅱ) R2또는 R4중 하나는 -H 이고 R3와 함께 취해지는 다른 하나는
-(CH2)n3-(CR10-1R10-2)n7-CO-(CHR10-3R10-4)n8-(CH2)n4-
(여기서, n3및 n4는 0-3이고, n7및 n8은 0 또는 1이며, R10-1및 R10-2는 같거나 다른 것으로서 -H, 또는 C1-C3알킬이고, R10-1및 R10-2는 이들이 붙어있는 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로프로필을 형성하고, R10-3및 R10-4는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C3알킬이고, 이들이 붙어있는 탄소원자와 함께 취해져 스피로시클로프로필을 형성하며, 단 (1) n7+n8=0 또는 1이고, (2) n3+n4+n7+n8=2 또는 3이며, (3) n4가 0인 경우, ( a) n8=1 또는 (b) n7=1 이며 R10-1또는 R10-2중 하나는 -H가 아니다);
-(CH2)n5-CH=CH-(CH2)n6-
(여기서, n5및 n6는 0-2이고, 단 n5+n6=1 또는 2이다);
-(CH2)n3-(CR10-1R10-2)n7-C(=N-OR7)-(CHR10-3R10-4)n8-(CH2)n4-
{여기서 R7은 -H, C1-C4알킬, -CH2-COOH 또는 -CH2-COO-R7-1
(여기서 R7-1은 C1-C4알킬이다)이고, CR10-1, R10-2, CR10-3, R10-4, n3, n4, n7및 n8은 상기와 같고, 다만 (1) n7+n8=0 또는 1, (2) n3+n4+n7+n8=2 또는 3이고, (3) n3이 0인 경우, (a) n7=1 또는 (b) n8=1 이고 R10-1또는 R10-2중 하나는 -H가 아니다.}이고;
(Ⅲ) R5및 R6중 하나는 -H이고 다른 하나는 -H,
C1-C12알킬,
-CH2-φ,
-CH2CH2-φ,
C3-C7시클로알킬,
1-3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C12알케닐,
1개의 삼중결합을 함유하는 C2-C12알케닐
-CHO,
-CH-R5-1은
(A) 하나의 -O-CH3, -COOH, NH2, -SO3H, NH2또는 1 내지 3개의 -Cl로 임의 치환된 C1-C6알킬,
(B) C3-C7시클로알킬,
(C) 2-피리디닐, 2-티오펜, 2-티오페네메틸 또는 2-피롤,
(D) 1 내지 3개의 하기의 것 중 하나로 임의 치환된 φ:
-F, -Cl, -Br, -I,
C1-C6알킬
-OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 C1-C4알킬 또는 -φ 이다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C3알킬이거나, 또는 R5-3및 R5-4는 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O-를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다),
-C≡N
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서, R5-5및 R5-6은 같거나 다른 것으로서 -H 및 C1-C3알킬이다),
-NH-CO-R5-7(여기서, R5-7는 C1-C4알킬 또는 -φ이다),
-CO-O-R5-8{여기서, R5-8은 C1-C4알킬 또는 φ이고 둘 중의 어느 것이나 1 또는 2개의 하기의 것으로 부터 이므이 치환된다:
-F, -Cl, -Br, -I,
C1-C6알킬
-OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 상기와 같다),
-C≡N,
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서, R5-5및 R5-6은 상기와 같다),
-NH-CO-R5-7(여기서, R5-7는 상기와 같다),
-CO-N(R5-9)2(여기서 R5-9는 -H 또는 상기와 같은 R5-8이고 R5-9들은 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O- 또는 -NH- 를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다),
-CO-CH2-CN,
-CO-CH2-OH,
-CO-CH2-O-φ (여기서 φ는 1 내지 3개의 -O-CH3, 하나의 -NO2및 하나의 -NH2로 임의로 치환된다),
-CO-CH2-O-R5-10(여기서 R5-10는 C1-C6알킬, 1 내지 3의 -O-CH3, 하나의 -NO2및 -NH2로 임의로 치환된 -φ),
-CO-R5-11(여기서 R5-11는 C1-C6알킬, 1 내지 4 개의 -F, 1 내지 3개의 -Cl, 하나의 -OCH3, -OH, -NH2, -NO2, -CO-CH3, -SO2-CH3및 -SO2-OH 로 임의로 치환된 φ이다),
-CO-CH(NH-CO-R5-12)-R5-13(여기서 R5-13는 -H 또는 -CH3이고 R5-12 는 C1-C6알킬, 1 또는 2 개의 -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3및 -(CH3)2로 임의로 치환된 -φ),
-CO-CHNH2-R5-14(여기서 R5-14는 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-φ, -CH2-φ-OH, CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3및 -CH2-COOH 이다),
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H 이고,
R6가 -H 및 C1-C3알킬인 일반식(XXI)의 3'-(융합-고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸 옥사졸리딘-2-온 및 제약학적으로 허용가능한 그 염을 공개하고 있다.
또한,
(Ⅰ) R1이 -H, 1-3Cl 로 임의로 치환된 C1-C12알킬, C3-C12시클로알킬, 하나의 이중 결합을 함유하는 C5-C12알케닐, 1-3 -OH, -COH3, -OC2H5, -NO2-F, -Cl, Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R1-1) (R1-2) (여기서 R1-1및 R1-2는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C2알킬이다)로 임의로 치환된 -φ, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 2-티오펜, 피롤리디닐, 피리디닐,
-O-R1-3(여기서 R1-3은 C1-C4알킬이다), -NH2,
-NHR1-3(여기서 R1-3은 상기와 같다),
-NR1-3R1-4(여기서 R1-4은 C1-C3알킬이고 R1-3은 상기와 같고, R1-3및 R1-4은 붙어있는 질소원자와 함께 취해져 -O-를(모르폴린)를 포함하는 포화된 단일-질소 C1-C4헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.), -CH2-CH,
-CH2-OR1-5(여기서 R1-5은 C1-C4알킬이다) 또는 -CO-R1-6(여기서 R1-6은 C1-C4알킬 또는 -φ이다) 이고;
(Ⅱ) R2, R4및 F4중 두개는 -H 이고 나머지 하나는 -H,
-F, Cl, Br, -I
C1-C6알킬,
-OH,
-CO-O-R2-1(여기서 R2-1는 C1-C4알킬 또는 -φ 이다),
-O-R2-1(여기서 R2-1는 상기와 같다),
-COOH,
-COO-,
-CHO,
-CO-NR2-2R2-3(여기서 R2-2및 R2-3는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C3알킬이거나, 또는 R2-2및 R2-3는 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O-를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다),
-C≡N
-C≡CH,
-N≡C,
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR2-4R2-5(여기서, R2-4및 R2-5는 같거나 다른 것으로서 H 및 C1-C3알킬이다),
-NH-CO-R2-6(여기서, R2-6는 C1-C4알킬 또는 -φ이다).
-NH-CO-NH2,
-CH=CH2,
-CH2-CH=CH2,
-CH-N-OH,
-CH=N-OCH3,
-CH3-C=N-OH,
|
-CH3-C=N-OCH3,
|
-C*H-CH2-O*(여기서 별표(*)로 표시된 원자들은 서로 결합되어 고리를 형성한다) 이고,
(ⅢA) 함께 취해진 W1및 W2는 -NR5-N=CR6-(XXXII)
(여기서 R5는
-H
C1-C12알킬,
-CH2-φ,
-CHCH2-φ,
C3-C7시클로알킬,
1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 C2-C12알케닐,
1개의 삼중결합을 함유하는 C2-C12알케닐,
-CHO,
-CO-R5-1(여기서 R5-1은,
(A) 1-O-CH3, -COOH, -NH2, -SO3H 또는 1-3 -Cl로 임의로 치환된 C1-C6알킬,
(B) C3-C7시클로알킬,
(C) 2-피리디닐, 2-티오펜, 2 티오펜메틸 또는 2-피롤,
(D) 1 내지 3개의 하기의 것 중 임의로 치환된 φ:
-F, Cl, Br, -I
C1-C6알킬,
-OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 C1-C4알킬 또는 -φ 이다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 같거나 다른 것으로 -H, C1-C3알킬이거나, 또는 R5-3및 R5-4는 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O-를 임의로 함유하는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다),
-C=N
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서, R5-5및 R5-6은 같거나 다른 것으로서 -H 및 C1-C3알킬이다),
-NH-CO-R5-7(여기서, R5-7는 C1-C4알킬 또는 -φ이다).
-CO-O-R5-8{여기서 R5-8은 C1-C4알킬 또는 φ이고 둘 중의 어느 하나는 1 또는 2개의 -F, -Cl, Br, -I,
C1-C6알킬,
-OH,
-CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 C1-C4알킬 또는 -φ 이다),
-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
-COOH,
-CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 상기와 같다),
-C=N
-CHOH-CH3,
-CO-CH3,
-SH,
-SO-CH3,
-SO-φ,
-S-CH3,
-S-φ,
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H,
-SO2-NH2,
-N3,
-NO2,
-NR5-5R5-6(여기서, R5-5및 R5-6는 상기와 같다),
-NH-CO-R5-7(여기서, R5-7는 상기와 같다)},
-CO-N(R5-9)2(여기서 R5-9는 -H 또는 상기와 같은 R5-8이고 R5-9들은 붙어있는 질소 원자와 함께 취해져 -O- 또는 -NH-를 임의로 함유하는 포화된 단일질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다),
-CO-CH2-CN,
-CO-CH2-OH,
-CO-CH2-O-φ (여기서 φ 는 1 내지 3개의 -O-CH3, 1개의 -NO2및 1개의 -NH2로 임의 치환된다),
-CO-CH2-O-R5-10(여기서 R5-10는 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 -O-CH3, 1-NO2및 -NH2로 임의로 치환된 -φ),
-CO-R5-11(여기서 R5-11는 C1-C6알킬, 1 내지 4개의 -F, 1 내지 3개의 -Cl, 1개의 -OCH3, -OH, -NH2, -NO2, -CO-CH3, -SO2-CH3, 및 -SO2-OH로 임의로 치환된 φ이다),
-CO-CH(NH-CO-R5-12)-R5-13(여기서 R5-13는 -H 또는 -CH3이고 R5-12는 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3및 -N(CH3)2로 임의로 치환된 -φ),
-CO-CHNH2-R5-14(여기서 R5-14는 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-φ, -CH2-φ-OH, -CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3, 및 -CH2-COOH 이다),
-SO2-CH3,
-SO2-φ,
-SO3H 이고,
R6가 -H 및 C1-C3알킬이며 ;
(IIIB) 함께 취해진 W1및 W2가
-NR5-CR6=N-(XLIII)
(여기서 R5는 상기와 같고 R6는 -H, C1-C6알킬, -SH, S-CH3, -S-C2H5, -S-φ, -S-OCH3, -S-O-φ, -SO2-CH3및 -SO2-φ 이다.) ;
(IIIC) 함께 취해진 W1및 W2가 R5가 상기와 같은
-NR5-N=N-(LIV)
인 일반식 (LV)의 3-(질소치환된) 페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 및 제약학적으로 허용가능한 그 염을 공개하고 있다.
[발명의 상세한 설명]
5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI)은 상응하는 5-니트로 인돌린(Ⅰ)으로 시작하여 제조된다. R2, R3및 R4모두가 -H인 것이 바람직하다. 5-니트로인돌린(Ⅰ)의 인돌리닐 질소는 상응하는 보호된 5-니트로인돌린(Ⅱ)을 생성시키기 위해 보호된다. 적합한 보호제 X1은 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 아세틸, -CO-O-CH2-φ 및 -CO-O(CH2)2-Si(CH3)3을 포함한다. X1이 t-부틸옥시카르보닐인 것이 바람직하다. 그 다음, 보호된 5-니트로인돌린(Ⅱ)의 니트로기는 수소 및 탄소 상 팔라듐과 같은 적절한 촉매에 의하여 상응하는 보호된 5-아미노인돌린(Ⅲ)으로 환원된다. 카르보벤질옥시(CBZ) 기를 사용하여, 1-보호된 5-아미노인돌린(Ⅲ)의 보호되지 않은 유리 5-아미노기를 아실화하여 우레탄(Ⅳ)을 얻는다. 그런 다음 우레탄(Ⅳ)은 염기 및 THF 내 Br-CH2-CH=CH2와 반응하여 N-알릴-N-CBZ 화합물(V)을 형성한다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 삼차부촉사이드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함하며; 이중 수소화나트륨이 바람직하다. N-알릴-N-CBZ 화합물(V)은 환화되어 구전자(求電子)제와의 반응에 의해 옥사졸리디논 핵을 형성한다. 적합한 구전자제로는 브롬 및 요오드를 포함하며; 클로로포름 내 요오드가 바람직하다. 형성된 옥사졸리디논 핵은 보호된 5-이오도메틸옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)이다. 옥사졸리디논 고리의 형성에 따라, 5-위치에서의 원하는 측쇄는 보호된 아지드(Ⅶ)를 형성하기 위해 보호된 5-이오도 메틸옥사졸리디논(Ⅵ)과 아지드를 반응시킴으로써 형성된다. 보호된 아지드(Ⅶ)는 Pφ3또는 H2S에 의해 또는 팔라듐과 같은 촉매 존재 하에 수소를 사용하거나 당업자들에게 공지된 다른 방법으로 환원되어 라세믹 보호된 5-아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(Ⅷ)을 얻는다. 라세믹 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 아미노메틸옥사졸리디논(Ⅷ) 단계에서 분리될 수 있는데, 예컨대, 화학적 화합물에 대한 광학적 분해 절차, Vol. 1: 아민 및 관련 화합물(폴뉴만, 광학적 분해 정보 센터, 맨하탄 대학 리버 데일, NY 10471, 1978)을 참고한다. 예를 들어, (+)-타르타르산, 또는 대안적으로 (-)-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산을, d-, l-아미노 메틸옥사졸리디논(Ⅷ) 혼합물로 처리하게 되면 입체 이성체염의 혼합물을 얻을 것이며, 이는 분별 결정에 의하여 매우 편리하게 분리되어 라사미 혼합물 중 오직 하나의 거울상 이성체만을 함유하는 염을 얻을 수가 있다. 다른 적합한 광학적으로 활성인 산들로는 (-)디벤조일타르타르산, (+)-캄포르산, (+)- 및 (-)-말산, 그리고 (=)-캄포르-10-설폰산을 포함한다. 부분 입체 이성체염과 염기를 반응시켜 유리 화합물로서 거울상 이성체를 얻는다. 그런 다음 이런 화합물은 아실화되어 원하는 R1기를 함유하는 보호된 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(IX)을 생성한다.
R1이 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3및 _CHCl2인 것이 바람직하며; R1이 -CH3인 것이 보다 바람직하다. (BOC) 보호된 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-논(IX)의 산 가수분해는 보호되지 않은 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(Ⅹ)을 생성시키는데, 그런 다음 필요하다면, 원하는 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI)을 생성시키기 위하여 환원적인 알킬화 절차를 통해, 또는 산할로겐화물 및 무수물로서, 원하는 R5기로 N-아실화 또는 N-알킬화된다. CBZ 보호기는 탄소 상 팔라듐으로 수소에 의해 제거되고, -CO-O(CH2)2-Si(CH3)3는 테트라-부틸암모늄 플루오라이드에 의해 제거되며, J, Chem. Soc. Chem. Commun., 358(1970)을 참조한다. 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI)에 있어서, R5가 -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-C=CH, -CHO, -CO-R5-1(여기서, R5-1은 -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CHCl2, -CH2, -OH, -CH2-O-CH3,2-티에닐 및 시클로프로필이다)인 것이 바람직하다. R5가 -CH3, -CH2-CH=CH2, -CHO, -CO-R5-1(여기서, R5-1는 -CH3, -C2H5, -CHCl2, -CH2-OH 및 2-티에닐이다.)인 것이 보다 바람직하다.
3-(융합 고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온(XXI)은 공지된 출발 화합물로 부터 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 예컨대, 유럽 특허 출원 제 127,902 호 및 제 184,170 호; 살균제 및 화학 요법 1971(1987) 및 테트라헤드론 43, 2505(1987)을 본다.
본 발명의 3-(융합-고리치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온(XXI)은 융합된 알카논 페닐-옥사졸리디놀(B), 융합된 시클로알케닐페닐옥사 졸리디논(D), 및 융합된 옥시미노시클로알킬페닐-옥사졸리디논(E)를 포함하며, C 장을 참고한다.
3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리디논(XXI)이 융합된 알카논페닐옥사졸리디논(B) 및 융합된 옥시미노시클로알킬페닐 옥사졸리디논(E)인 것이 바람직하다. 3-(융합-고리 치환된) 페닐-5β-아미도 메틸옥사졸리딘-2-온(XXI)이 융합된 알카논 페닐-옥사졸리딘-2-온(B)인 것이 보다 바람직하다.
옥시졸리디논 핵은 원하는 R2/R3/R4부분을 함유하는 적절하게 치환된 아닐리(XV)으로 출발하여 형성되거나 원하는 부분으로 쉽게 변형될 수 있다. 옥사졸리디논 고리 시스템은 아닐리(XV) 질소를 카르보벤질옥시(CBZ)기로 보호시킨 후에 합성된다. 아닐린(XV) 질소 원자의 아실화로 유레탄(XVI)을 얻는다. 그런 다음 유레탄(XVI)은 염기 및 THF 내 Br-CH2-CH=CH2와 반응되어 N-아릴-N-CBZ 화합물( XVII)을 형성한다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 삼차 부톡사이드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함하고; 바람직한 것은 수소화나트륨이다. N-알릴-N-CBZ 화합물(XVII)은 환화되어 구전자제와의 반응에 의해 옥사졸리디논 핵을 형성한다. 적합한 구전자제로는 브롬 및 요오드를 포함하며; 클로로포름 내 요오드가 바람직하다. 형성된 옥사졸리디논 핵은 5-이오도메틸옥사졸리딘-2-온(XVIII)이다. 페닐치환체가 키랄 중심을 함유하는 경우 옥사졸리디논 고리는 5 위치에서 두개의 다른 치환체를 가지므로 두개의 부분 입체 이성체를 생성시킨다. 이런 것들은 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 옥사졸리디논 고리의 형성에 따라, 5-위치에서의 원하는 측쇄는 아지드(XIX)를 형성하기 위해 이오도메틸 옥사졸리딘-2-온(XVIII)과 아지드를 반응시킴으로써 형성된다. 아지드는 Pφ3또는 H2S에 의해, 또는 팔라듐과 같은 촉매 존재하에 수소를 사용하거나 당업자들에게 공지된 다른 방법으로 환원되어 N-적절하게 치환된 -3-페닐-5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온(XX)로서 5-아미노메틸옥사졸리디논을 얻는다.
그런 다음 이 화합물은 아실화되어 원하는 R1기를 얻는다. R1이 -H, -C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3, -CHCl2및 -CH2Cl 인 것이 바람직하며: R1이 -CH3인 것이 보다 바람직하다.
이 방법은 3-(융합-고리치환된)페닐-5-아미도 메틸옥사졸리딘-2-온(XXI)이 페닐기에 붙은 5 또는 6 개 구성원으로 된 고리를 갖느냐의 여부에 무관하게 작용한다.
융합된 시클로알킬페닐-옥사졸리딘-2-온(XXIA)의 2, 3-및 3, 4-인다닐(5개의 구성원의 알킬고리) 및 2, 3-및 3, 4-6개 구성원의 알킬 고리 둘다 적절하게 치환된 아닐린(XVA)으로 시작하여 제조된다. n2가 3 또는 4인 것이 바람직하다.
2, 3-및 3, 4-융합된 알카논페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB)은 융합된 시클로 알킬페닐옥사졸리딘-2-온(XXIA)의 제조 절차에 따라 제조된다. 알킬 아닐린 중간물질(XVA)은 맨먼저 공지된 절차에 의해 상응하는 알카논 아닐린(XVB)으로 산회된다. 예컨대, J. Org. Chem, 27, 70(1962)을 본다. 아미노가 예컨대 아세트아미드로서 보호된 다음, 보호된 아닐린(XVA)은 아세트산 및 아세톤내 삼산화크롬과 같은 산화제로 상응하는 보호된 알카논 아닐린(XVB)으로 산화된다. 그런 다음, 탈보호된 알카논페닐아닐린(XVB)은 상응하는 알킬 아닐린(XVA)으로서 바로 반응되어 상응하는 알카논(XXIB)을 생성시킨다. 에틸렌 글리콜에 의하여 케탈로서 케톤 관능성을 보호한 다음, 예컨대, 나중 단계에서 산처리로 탈보호시키는 것이 필요할 수 있다. 파라 케톤, 5 또는 6개 구성원의 고리를 사용한 3, 4-치환을 위해, 대안적 및 바람직하기로는, 융합된 시클로알킬페닐옥사졸리딘-2-온(XXIA) 생성물은 아세트산 및 아세트산 무수물 내 삼산화크롬과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 융합된 알카논페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB) 생성물로 직접 산화될 수 있다. 케톤 고리가 카르보닐기 다음의 탄소 원자 상에 치환체를 갖는 경우(R10-1, R10-2, R10-3또는 R10-4중 하나는 -H가 아니다.), 화합물은 적절하게 치환된 아닐린 중간물질(XVB)로 출발하거나 당업자들에게 공지된 합성시 나중 단계에서 케톤(XXIB) 또는 에나민(XXIH)의 알킬화에 의해 제조된다. 알킬화 반응이 수행되는 경우, 모노-및 디알킬화된 생성물 둘다를 생성시킨다. 알카논 페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB)이 알킬화되는 경우; 알카논 페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB)이 디알킬화되는 것보다 모노알킬화되는 것이 바람직하다. n3+n4+n7+n8=2 또는 3인 것이 바람직하다. R10-3이 -CH3또는 -CH2OH 이고 R10-3및 R10-4가 함께 취해져 시클로프로필을 형성하는 것이 바람직하다. R10-1이 -CH3인 것이 보다 바람직하다.
융합된 히드록시시클로알킬페닐옥사졸리딘-2-온(XXIC)은 붕수소화 나트륨, 시아노붕수소화 나트륨, 붕수소화 리튬, 트리-이차-부틸 붕수소화 리튬 등과 같은 환원제로 환원시켜 상응하는 융합된 알카논 페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB)으로 부터 제조된다. 상응하는 이차 알콜로의 케톤의 환원에 의하여, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 두개의 부분 입체 이성체를 생성시킨다. 두개의 부분 입체 이성체는 몇몇 경우에 다른 정도일지라도, 원하는 항균적 활성을 갖는다. n3+n4=2 또는 3인 것이 바람직하다. 알킬 이오다이드 또는 에폭시드와 같은 알킬화제의 존재 하에 수소화나트륨과 같은 염기로 알콜을 처리하여, 당업자들에게 공지된 대로, 상응하는 에테르 -CH(-OR)- 의 형성을 초래한다. 융합된 시클로알케닐페닐옥사졸리딘-2-온(XXID)은 바람직하게는 원하는 아미노 인덴 또는 아미노 디히드로나프탈렌(XVID)으로 시작하여 D장의 절차에 의해 생성된다. 대안적으로, 인덴(XXID)은 상응하는 인다놀(XXIC)의 탈수(알콜제거)에 의해 생성된다. 탈수에 적합한 시약으로는(CF3-CO)2O, CH3-SO2-Cl 또는 (CF3SO2)2O 및 트리에틸아민을 포함한다. 벤질 치환된 융합된 히드록시시클로알킬페닐옥사졸리디논(C)의 탈수로 단지 하나의 융합된 시클로알케닐페닐옥사졸리디논(D)을 생성시킬 것이다. 그러나, 비-벤질 융합된 히드록시 시클로알케닐페닐옥사졸리디논(C)을 사용하여, 두개의 탈수 생성물이 생성된다. 이 둘은 본 발명의 영역 내에 있다. n5+n6=1 또는 2인 것이 바람직하다.
융합된 옥시미노시클로알케닐페닐옥사졸리딘-2-온(XXIE)은 피리딘 또는 중탄산나트륨과 같은 염기 존재 하에 히드록실아민(R7은 -H가 아님) 히드로클로라이드 또는 치환된 히드록실아민(R7은 -H가 아님) 히드로클로라이드와의 반응에 의해 상응하는 융합된 알카논페닐옥사졸리딘-2-온(XXIB)으로 부터 제조된다.
일단 아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(XX)이 얻어지면 다양한 유사화합물 및/또는 유도체들이 아실화에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 약리학적 활성을 위해 5-아미도메틸 측쇄가 β배치인 것이 필수적이며; 따라서, C5에서의 -H는 α배치여야만 한다. R1이 -CH3및 -OCH3, -CHCl2및 C3-C6시클로알킬인 것이 바람직하며; R1이 -CH3인 것이 보다 바람직하다.
인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII)의 합성은 적절한 니트로인다졸(XXII)로 시작한다. R2, R3및 R4가 모두 -H인 것이 바람직하다. R6가 -H 또는 -CH3인 것이 바람직하다. 니트로인다졸(XXII)의 인다졸릴 질소가 상기와 같이 보호되어, 상응하는 보호된 니트로인다졸(XXIII)을 생성시킨다. X1이 t-부틸옥시카르보닐인 것이 바람직하다. 그 다음에, 보호된 니트로인다졸(XXIII)의 보호된 니트로기는, 상기와 같이 수소로 상응하는 보호된 아미노인다졸(XXIV)로 환원된다. 카르보벤질옥시(CBZ)기를 사용하여, 보호된 아미노인다졸(XXIV)의 보호되지 않은 유리 아미노기의 아실화에 의하여 우레탄(XXV)을 얻는다. 그런 다음 우레탄(XXV)은 상기와 같이 THF 및 염기 내 Br-CH2-CH=CH2와 반응하여, 보호된 알릴 화합물(XXVI) 및 비스알릴 화합물(XXVI')을 형성한다. 보호된 알릴 화합물(XXVI) 및 비스알릴 화합물(XXVI')은 이 순간에 분리될 수 있지만, 다음 단계를 위하여 출발물질로서 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 보호된 알릴 화합물(XXVI) 및 비스알릴화합물(XXVI')은 환화되어 상기와 같이, 구전자제와의 반응에 의해 옥사졸리디논 핵을 형성한다. 형성된 옥사졸리디논 핵은 보호된 이오도메틸옥사졸리딘-2-온(XXVII) 및 알릴이오도메틸옥사졸리딘-2-온(XXVII')이다. 옥사졸리디논 고리의 형성에 따라, 5-위치에서 원하는 측쇄가 상기와 같이 형성되어, 아지드(XXVIII) 및 알릴아지드(XXVIII')를 형성한다. 상응하는 아지드(XXVIII/XXVIII')에 대한 이오도메틸 화합물(XXVII/XXVII')의 반응 동안, 이 오도메틸화합물(VI)의 보호기 X1이 소실될 수 있는데, 도표 E를 참고한다. 다른 경우에 있어서, 그것은 보유될 것이며 아미노 메틸기가 아실화된 후에 제거될 수 있다. 아지드(XXVIII) 및 아릴아지드(SSVIII')는 분리될 수 있지만 혼합물이 환원되는 것을 제외하고 이 단계에서 분리시키지 않는 것이 바람직하다. 아지드(XXVIII) 및 알릴아지드(XXVIII')는 상기와 같이 수소로 환원되어, 아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX) 및 3-알릴-5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX')을 얻는다.
옥사졸리디논 핵이 형성되어 화합물(XXVII 및 XXVII')을 얻는 경우, 비대칭 중심이 라세믹 혼합물을 생성시키는 C5에서 생겨난다. 원한다면, 상기와 같이, 당업자들에게 공지된 방법으로 사용하여 아미노메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX) 및 알릴 아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX') 단계에서 라세믹 혼합물을 분해시키는 것이 바람직하다.
그런 다음, 아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX) 및 알릴아미노 메틸옥사졸리딘-2-온(XXIX')은 아실화되어 C5에서 원하는 R1기를 함유하는 알릴 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXX'), 보호되지 않은 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXI) 및 보호된 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XX)을 생성시킨다. 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXX)의 경우에 아실화는 1-인다졸릴 위치에서 아실기를 갖는 비스아실화된 화합물을 생성시킨다. 대부분의 경우에 이는 원하는 생성물일 것이므로 청구된 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII')은 본 발명의 영역에 든다. 알릴 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII')은 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII)의 영역 내에서 유용한 약리제 및 중간물질이다. R1이 H, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, -OCH3및 -CHCl2인 것이 바람직하며; R1이 -CH3인 것이 보다 바람직하다.
보호기 X1이 아지드에 의해 분리되지 않는 경우, 보호기는 예컨대, 트리플루오로아세트산 처리에 의하여 제거되어 보호되지 않은 인다졸리옥사졸리딘-2-온(XXXI)을 얻는다.
그런 다음 보호되지 않은 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXI)은 필요하다면, 원하는 인다졸릴 옥사졸리딘-2-온(XXXII)을 생성시키기 위해 산할로겐화물, 무수물, 또는 알킬 할로겐화물 중 하나와 같은, 원하는 R5기로 N-아실화되거나 N-알킬화된다. 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII)에 있어서, R5가 -CH3, -CH2-CH-CH2, -CH2-C=CH, -CHO, -CO-R5-1(여기서, R5-1-CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CHCl2, -CH2, -OH, -CH2-O-CH3, 2-태로펜 및 시클로펜틸이다)으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것은 R5가 -CH3, -CH2-CH=CH2, -CHO, -CO-R5-1(여기서 R5-1-CH3, -C2H5, -CHCl2, -CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CO-CH3, -CH2-O-CH2-φ 또는 2-티오펜이다)인 것이다.
벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII) 및 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온(LIV)은 다음 예외를 갖는 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII)(도표 E)과 유사한 방식(도표 F 및 G 를 비교)으로 제조된다. 첫번째 우레탄(XXV)을 보호된 알릴 화합물(XXVI)로 변형시키는 경우 인다졸릴 화합물에 있어서, 알릴기는 어느 정도 보호기(X1)와 대치되어 비스알릴인다졸릴 화합물(XXVI')을 생성시키고; 벤즈이미디졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII) 및 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온(LIV)에 있어서, X1보호기는 우레탄(XXXVI 및 XLVII)이 보호된 화합물(XXXVII 및 XLVIII)로 각각 변형되는 경우 소실되지 않는다. 두번째, 아지드(XXVIII)가 다시 수소로 환원되는 경우 인다졸릴 화합물에 있어서 보호기는 소실되어 아미노메틸 화합물(XXIX)을 생성시키며; 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII) 및 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온(LIV)에 있어서 보호기 X1은 보호된 아지드(XXXIX 및 L)가 각각 환원되는 경우 소실되지 않는다.
벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII)의 생성시, 많은 경우에 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII)의 원하는 R5기는 중간물질 전구체(XXXIV-XLI) 내 보호기 X1와 같은 것일 수 있다. 이런 경우에 보호된 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLI)은 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII)과 같으므로, 보호된 벤즈이미다졸릴옥사졸리디논(XLI)을 얻는 경우 유용한 최종 생성물을 얻었다.
벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII)에 있어서 R6가 -H 또는 C1-C6알킬인 것이 바람직하다.
5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리 치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온(XXI), 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII) 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIII) 및 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온(XLIV) 모두 두개의 거울상 이성체를 생성시키는 옥사졸리디논 고리의 C5- 위치에 비대칭 중심을 갖는다. 거울상 이성체의 혼합물은 당업자들에게 공지된 수단에 의해 분해된다. 약리학적으로 활성적인 거울상 이성체는 β-거울상 이성체로, 도표 A-G를 참고한다. 라세믹 혼합물은 순수한 β-거울상 이성체와 같은 방식으로 같은 목적을 위해 유용하며; 차이점은 순수한 β-거울상 이성체와 같은 결과를 내기 위하여 라세믹 물질의 양이 두배로 사용되어야만 한다.
편의를 위해, 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII), 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-dhs( XLIII) 및 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온(LIV)은 2-(질소 치환된) 페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘-2-온(LV)으로서 집합적으로 언급할 것이다.
본 발명의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXI) 및 3-(질소치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(FV)은 그램-포지티브(gram-positive) 및 혐기성 감염에 의해 기인된 포유동물 내 감염 치료시 항균제로서 유용하다. 가축, 말, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 유용한 온혈동물 및 포유동물을 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-(XXI) 및 3-(질소 치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(LV)는 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)으로 감염된 AIDS 환자의 치료시 또한 유용하다.
5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXI) 및 3-(질소 치환된) 페닐 -5β-(아미도메틸0옥사졸리딘-2-온(LV)은 비경구적으로 (IV, IM, SQ) 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 매일의 투여량은 약 5 내지 약 20mg/kg이다. 이 투여량은 바람직하게는 나눈 투여량으로 제공될 수 있으며 매일 2번 내지 4번 투여될 수 있다. 비경구적 또는 경구적 경로에 대한 바람직한 투여 경로 뿐만 아니라 특별한 투여 형태는 감염의 성질 및 환자의 상태를 포함하는 상황의 특별한 요인들에 따라 달라진다. 비경구적(용액, 오일내 현탁액) 및 경구적9정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등) 투여에 적절한 일반적 제약학적 투여 형태가 당업자들에게 공지되어 있으며, 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리 치환된)페닐 -5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(LV)을 사용하는 이러한 투여 형태에서 달라지는 것은 아무것도 없다. 투여하고자 하는 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리치환된)페닐-3β-(아미도메틸0옥사졸리딘-2-온(LV)의 정확한 투여량, 투여빈도수, 투여 경로, 투여 형태는 감염성 질병을 치료하는 의사들에게 잘 알려진 것처럼, 연령, 체중, 성별, 환자의 일반적인 신체적인 상태, 감염의 성질(포함된 특별한 미생물, 그 발병력, 감염정도), 환자의 다른 의학상 문제점을 포함하는 당업자들에게 공지된 많은 요인들에 따라 변화할 것이다.
5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온(XI), 3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXI) 및 3-(질소 치환된)페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(LV)은 당업자들에게 공지된 것처럼 다른 살균제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 게다가, 5'-인돌리닐옥사졸리딘-5-온(XI), 3-(융합-고리 치환된) 페닐-5β-(아미도 메틸) 옥사졸리딘-2-온(LV)은 당업자들에게 공지된 비-살균제와 함께 사용될 수 있다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염들로는 예컨대, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 스트레이트 및 옥실레이트를 포함한다.
[정의 및 규약]
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위 모두를 포함하는 전체 기술을 통해 사용된 용어들에 대한 것이다.
Ⅰ. 변체들의 일반식 및 정의의 규약
명세서 및 청구범위 내 다양한 화합물 또는 분자 단편들을 나타내는 화학식은 분명히 정의된 구조적 특성에 덧붙여 다양한 치환체들을 함유할 수 있다. 이런 다양한 치환체들은 문자 또는 문자 다음의 밑에 쓰는 수, 문자, 예컨대, Z1또는 R1(여기서 i는 정수이다.)로 확인된다. 이런 다양한 치환체들은 일가 또는 이가 중 하나인데, 즉, 이들은 하나 이상의 화학 결합에 의해 일반식에 붙은 기를 나타낸다. 예컨대, 기 Z1은 일반식 CH3-C(=Z1)H에 붙은 경우 이가 변체를 나타낼 것이다. 기 R1및 Rj는 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 붙는 경우 일가의 가변성 치환체를 나타낼 것이다. 화학식이 상기와 같은 선형 방식으로 쓰여진 경우, 괄호 안에 함유된 가변성 치환체가 괄호 안에 에워싸인 가변성 치환체의 왼쪽 바로 옆 원자에 결합된다. 둘 이상의 연속적인 가변성 치환체가 괄호 안에 에워싸이는 경우, 각 연속적인 가변성 치환체는 괄호 안에 에워싸이지 않은 왼쪽 바로 전 원자에 결합된다. 이처럼, 상기 일반식에서, Ri및 Rj둘다 앞에 있는 탄소 원자에 결합된다.
선형 방식으로 쓰여진 화학식 또는 그 일부는 선형 사슬 안의 원자들을 나타낸다. 기호 -는 일반적으로 사슬 안의 두 원자 사이의 결합을 나타낸다. 이처럼 CH3-O-CH2-CH(R1)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 기호 = 는 이중 결합, 예컨대 CH2=C(R1)-O-CH3을 나타내고, 기호 ≡ 는 삼중 결합, 예컨대, HC≡C-CH(R1)-CH2-CH3를 나타낸다. 카르보닐기들은 두가지 : -CO- 또는 C(=O)- 중 하나를 나타내며, 여기서 전자가 간편함을 위해 바람직하다.
환형(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형 방식으로 표시될 수 있다. 이처럼, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표(*)로 표시된 원자가 서로 결합하여 고리를 형성하는 규약으로 N*=C(CH3)-CH=CCL-CH=C*에 의해 선형 방식으로 표시될 수 있다. 이처럼, 환형 분자 단편, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2으로 표시될 수 있다.
여기 임의 화합물에 대한 단단한 환형(고리) 구조는 단단한 환형 화합물의 각 탄소 원자에 붙은 치환체에 있어서 고리의 평면에 대한 배향을 규정한다. 환형 시스템의 일부인 탄소 원자에 붙은 두개의 치환체 -C(X1)(X2)-를 갖는 포화된 화합물에 있어서, 두개의 치환체는 고리에 대해 축 또는 적도방향 위치 중 하나로 있을 수 있으며 축/적도 방향 사이에서 변할 수 있다. 그러나, 서로서로 고리에 대한 두 치환체의 위치는 고정된 채로 남아 있다. 때때로 치환체가 평면(축방향) 위 또는 아래가 아닌 고리의 평면(적도 방향)에 놓이는 반면, 한 치환체는 항상 나머지 하나 위에 있다. 이런 화합물을 표시하는 일반식에서, 또 다른 치환체(X2) 아래에 있는 치환태(X1)는 알파(α)배치에 있는 것으로 확인될 것이며, 탄소 원자에 띄엄띄엄 이어지는 줄 또는 점선, 즉 기호 --- 또는 … 로 확인된다. 다른 것(X1) 위(X2) 에 붙은 상응하는 치환체는 베타(β) 배치에 있는 것으로 확인되며, 탄소 원자에 떨어지지 않은 선으로 표시된다.
가변성 치환체가 이가인 경우, 원자가는 변체의 정의에서 함께 또는 별도로, 또는 둘다 취해질 수 있다. 예컨대, -C(=Ri)- 로서 탄소 원자에 붙은 가변성 Ri는 이가일 수 있으며, 카르보닐기(-CO-)를 형성하는 옥소 또는 케토로서, 또는 두개의 별도로 붙은 일가의 가변성 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의될 수 있다. 이가의 가변성 Ri이 두개의 일가 가변성 치환체로 이루어진다고 정의될 때, 이가 변체를 정의하는데 사용된 규약은 α-Ri-j: β-Ri-k형태 또는 몇몇 그 변체이다. 이런 경우에 α-Ri-j및 β-Ri-k둘다 탄소원자에 붙어 -C(α-βi-j) (β-Ri-k)- 을 얻는다. 예컨대, 이가 가변성 R6, -C(R6)가 두개의 일가 가변성 치환체로 이루어진다고 정의될 때, 두개의 일가 가변성 치환체들은 α-R6-1: β6-2, … α-R6-9: β-R6-10등으로, -C(α-R6-1)(β6-2)-, ……-C(α-R6-9)(β6-10)- 등을 얻는다. 이처럼, 이가 가변성 R11, -C(=R11)- 에 있어서, 두개의 일가 가변성 치환체는 α-R11-1: β-R11-2이다. 고리 치환체에 있어서, α 및 β 배향을 분리시키는 것이 존재하지 않으며(예컨대, 고리 내 탄소 이중 결합의 존재 때문에), 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체에 있어서 상기 규약이 여전히 사용되지만, α 및 β 형태는 생략된다.
이가 변체가 두개의 분리된 일가 가변성 치환체로서 정의되는 것처럼, 두개의 분리된 일가 가변성 치환체는 함께 취해져 이가 변체를 형성한다고 정의될 수 있다. 예컨대, 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 임의로, 각각 첫번째 및 두번째 탄소원자를 정의한다)에서 Ri및 Ri는 함께 취해져 (1) C1및 C2사이의 두번째 결합 또는 옥사(-O-)와 같은 이가기를 형성한다고 정의될 수 있으며, 이렇게 하여 일반식은 에폭시드를 나타낸다. Ri및 Ri가 함께 취해져 기 -X-Y- 와 같은, 보다 복잡한 실체를 형성하는 경우, 실체의 배향은 상기 일반식의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되는 그런 것이다. 이처럼, 규약에 의해 지시 …Ri 및 Rj 가 함께 취해져 -CH2-CH2-O-CO- 을 형성한다… 는 것은, 카르보닐이 C2에 결합되는 락톤을 의미한다. 그러나, …Rj및 Ri가 함께 취해져 -CH2-CH2-O-CO- 를 형성한다고 지시되는 경우, 규약은 카르보닐이 C1에 결합되는 락톤을 의미한다.
가변성 치환체의 탄소원자 함량은 두가지 방식 중 하나로 지시된다. 첫번째 방법은 C1-C4와 같은 변체의 전체 명칭에 대한 접두사를 사용하는 것인데, 여기서 1 및 4 둘다 변체 내 탄소원자의 최소 및 최대수를 나타내는 정수이다. 접두사는 간격에 의해 변체로부터 분리된다. 예컨대, C1-C4알킬은 1-4개의 탄소원자를 가지는 알킬을 나타낸다(이와 반대로, 표현 지시가 제공되지 않는 한 그 이성체 형태를 포함한다.). 이러한 단일 접두사가 제공되는 경우마다, 접두사는 정의되는 변체의 전체 탄소 원자를 나타낸다. 이처럼 C2-C4알콕시카르보닐은 n이 0, 1 또는 2 인 기 CH3-(CH2)n-O-CO- 를 나타낸다. 두번째 방법에 의해 정의의 단지 각 부분의 탄소원자 함량은 괄호 안에 Ci-Cj표시를 에워싸고 정의의 일부를 규정하기 전에 이를 즉시 대기시킴으로써(끼어드는 간격 없음) 별도로 지시된다. 이런 임의적 규약에 의해(C1-C3) 알콕시카르보닐은 C1-C3가 알콕시기의 탄소원자 함량만을 나타내기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 같은 의미를 갖는다. 유사하게 두 C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 2-6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬기를 나타내는 반면, 전자의 정의는 알콕시 또는 알킬 부분중 하나만이 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하고, 후자의 정의는 이런 기들중 하나가 3개의 탄소원자로 제한되기 때문에 두 정의는 다른다.
Ⅱ. 정의
모든 온도는 ℃이다.
TLC는 얇은 층 크로마토그래피를 나타낸다.
THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.
THP는 테트라히드로피라닐을 나타낸다.
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
TEA는 트리에틸아민을 나타낸다.
알콜은 에틸 알콜을 나타낸다.
MPLC는 매체 압력 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
염수는 수성 포화된 염화나트륨 용액을 나타낸다.
IR은 적외선 분광분석법을 나타낸다.
CMR 은 C13자기 공명 분광분석법을 나타내며, 화학적 이동은 TMS로 부터 ppm(δ) 다운필드(downfield)로서 기록된다.
NMR 은 핵자기공명 분광 분석법을 나타내며, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로 부터 ppm(δ) 다운필드로서 기록된다.
TMS는 트리메틸실린을 나타낸다.
φ는 페닐(C6H5)을 나타낸다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로서, 표시된 질량 분광분석법을 타나낸다. [M+H]+는 모(parent)와 수소 원자의 양이온을 나타낸다. EI는 전자 충력을 나타낸다. CI는 화학적 이온화를 나타낸다. FAB는 빠른 원자 충격을 나타낸다.
제약학적으로 허용가능한이란, 약리학적/독물학적 관점으로 부터 환자 및 조성, 배합, 안정성, 환자수용 및 생물유용성에 관한 물리적/화학적 관점으로 부터 제조하는 제약 화학자에게 허용가능한 그런 성질 및/또는 물질을 나타낸다.
용매 한쌍이 사용되는 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
~은 부착되는 기에 대한 2가지 가능한 배향, 즉 (1) 고리에 붙은 경우 α 또는 β, 및 (2) 이중결합의 탄소원자에 붙는 경우 시스 또는 트랜스가 있다는 사실을 나타낸다.
BOC는 t-부틸옥시카르보닐 -CO-O-C(CH3)3을 나타낸다.
CBZ는 카르보벤질옥시 -CO-O-CH2-φ를 나타낸다.
실시예
더 노력하는 일 없이, 당업자는 앞의 설명을 사용하여, 가장 충분한 정도로 본 발명을 실행할 수 있다고 본다. 하기 자세한 실시예는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하고/하거나 다양한 공정들을 수행하는 방법을 기술하고 있으며, 단순히 예시적이며 무엇이든 임의 방식으로 앞의 설명을 제한하지 않는다고 본다. 당업자들은 반응 물질, 반응 조건 및 기술에 대한 절차 둘다로 부터 적절한 변형을 신속하게 인식할 것이다.
실시예 1. N-아세틸-5-니트로인돌린(Ⅱ)
피리딘(100㎖) 및 아세트산 무수물(50㎖) 내 5-니트로인돌린(I, 12.012g)혼합물을 아르콘 하에 17시간 동안 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 가압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : 융점 175-177°; NMR(CDCl3, 300MHz) 8.28, 8.10, 8.01, 4.23, 3.31 및 2.28 δ; CMR(CDCl3, 75.47MHz) 23.95, 27.01, 49.11, 115.73, 119.93, 124.27, 132.4, 143.4 및 169.8 δ; IR(CHCl3) 1680, 1600, 1480, 1470, 1390, 1340 및 1320㎝-1.
실시예 2. N-아세틸-5-아미노인돌린(Ⅲ)
탄소상 팔라듐(10%, 1.110g)을 에틸아세테이트(금방 개봉한 병, 약 500㎖)내 N-아세틸-5-니트로인돌린(Ⅱ 실시예 1, 5.00g) 혼합물에 첨가한다. 혼합물은 39시간 동안 1기압의 수소(기구)하에 휘저어 섞은 다음 여과시키고, 탄소상 팔라듐을 메탄올/에틸아세테이트(20/80)로 세척한다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻어다 : 융점 183-185°; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.01, 6.53, 6.50, 3.98, 3.56, 3.04 및 2.17δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 23.86, 28.05, 48.71, 111.55, 113.73, 117.66, 132.8, 135.6, 149.1 및 168.1 δ; IR (CHCl3) 3000, 1640, 1600, 1490, 1410, 1330 및 1300cm-1.
실시예 3. 1-아세틸-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅳ)
0℃에서 아세톤/물(40.60, 20㎖)내 N-아세틸-5-아미노인돌린(Ⅲ, 실시예 2, 1.4g) 및 중탄산나트륨(1.33g)용액에 벤질 클로로포르메이트(1.2㎖)를 첨가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 휘저어 섞은 다음, 벤질 클로로포르메이트(0.5㎖)를 첨가한다. 2.3시간 동안 휘저어 섞은 후에, 혼합물을 클로로포름(25㎖)에 쏟아 붓고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨(10%, 2x)으로 세척한 다음 수성 탄산나트륨(10%, 2x)으로 세척했다. 클로로포름(약 200㎖)을 수성층에 첨가한 다음, 유기층을 수성 아황산나트륨(10%), 수성 탄산나트륨(10%)으로 다시 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제화합물을 얻었다 : 180-182°; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.03, 7.38, 7.30-7.23, 6.98, 6.90, 5.09, 3.90, 3.05 및 2.09 δ; CMR(CDCl3, 75.47MHz) 23.98, 28.07, 48.90, 66.89, 115.9, 177.05, 118.1, 128.25, 128.59, 132.22, 133.78, 136.21, 139.4, 154.2 및 168.39 δ; IR(CHCl3) 3440, 1730, 1660, 1600, 1490 및 1400cm-1.
실시예 4. 1-아세틸-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(V)
THF(금방 증류시킨 80㎖) 내 1-아세틸-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅳ, 실시예 3, 2.00g)의 혼합물에 수소화나트륨/광유(50% w/w, 425mg)를 첨가시킨다. 브롬화알릴(0.725㎖)을 첨가하고 질소 하에 26.5 시간 동안 혼합물을 환류시킨다. 이 시간의 마지막 순간에 이를 물 내에 쏟아 부어 에틸아세테이트(3x)로 추출시킨다. 유기층을 모아 황산마그네슘 상에서 건조시켜 삼압하에 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 100% 헥산으로 부터 100%에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 40-63μ 실리카 컬럼 상에서 용출시켜 정제한다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : 융점 108-110°; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.17, 7.29, 7.03, 5.9, 5.14, 5.1, 4.24, 4.00, 3.13 및 2.17 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 23.80, 27.54, 48.69, 53.23, 66.98, 116.57, 117.01, 123.13, 126.2, 127.38, 127.60, 128.13, 131.61, 133.37, 136.35, 137.3, 141.6, 155.12 및 168.33 ; IR (CHCl3) 1700, 1650, 1490 및 1400cm-1; MS(m/e) 350, 215, 173 및 91; C21H22N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=350.1630이며, 실측치 350. 1607을 얻는다.
실시예 5. (±)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(이오도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)
클로로포름(20㎖)내 1-아세틸-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅴ, 실시예 4, 1.3g)의 혼합물에 요오드(1.94g)를 첨가한다. 질소 하에 3시간 동안 휘저어 섞은 후에 혼합물을 부가량의 클로로포름에 쏟아 붓고, 수성 티오황산나트륨(10%, 2x)으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제화합물을 얻었다 : 융점 188-190°; NMR(CDCl3, 300MHz) 8.17, 7.66, 7.01, 4.7, 4.15, 4.06, 3.76, 3.46, 3.36, 및 2.22 δ;CMR (CDCl3, 75.47MHz) 6.13, 23.98, 28.00, 48.82, 51.30, 71.09, 115.621, 116.73, 117.00, 132.38, 133.7, 139.9, 154.4 및 168.44 δ; IR (CHCl3) 1760, 1660, 1490 및 1400cm-1; MS (m/e) 386, 344, 299, 258, 216, 189, 173, 158, 145, 132 ; C14H15IN2O3에 대한 정확한 질량 계산치=386.0129, 실측치는 386.0130이었다.
실시예 6. (+)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅶ)
물(10㎖)내 아지드화나트륨(1.005g)을 아세톤(150㎖) 내 (±)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ, 실시예 5, 0.798g) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 42.5시간 동안 질소 하에 환류시킨 다음, 물(225㎖)에 쏟아 붓는다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x, 400㎖)로 추출시킨다. 에틸 아세테이트(3X, 400㎖)를 사용하여 수용층을 추출한다. 조합된 유기 층들을 물(500㎖) 및 염수(300㎖)로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : 융점 165-166°; NMR(CDCl3, 300 MHz) 8.08, 7.57, 6.9, 4.7, 4.0, 3.75, 3.62, 3.5, 3.11 및 2.14 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 23.92, 27.94, 47.69, 48.78, 52.97, 70.52, 115.48, 116.62, 116.82, 132.37, 133.48, 139.45, 153.97 및 168.43 δ ; IR (CHCl3) 2105, 1750, 1650, 1480 및 1390cm-1; MS(m/e) 301, 273, 229, 160, 146, 132 및 117 ; C14H15N5O3에 대한 정확한 질량 계산치=301, 1174, 실측치는 301.1194 였다.
실시예 7. (±)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅷ)
메탄올/에틸아세테이트(8/92, 130㎖)내 (+)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅶ, 실시예 6,550mg)의 혼합물에 탄소상팔라듐(10%, 110mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1기압(기구)의 수소하에 24시간 동안 휘저어 섞었다. 용액을 여과시키고 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : 융점 164-165°δ; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.08, 7.61, 6.9, 4.58, 3.98, 3.75, 3.11, 3.02, 2.90, 2.14 및 1.33 ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 23.96, 28.00, 44.96, 47.93, 48.82, 73.79, 115.40, 115.67, 132.29, 133.97, 139.6, 155.2 및 168.40δ; IR (CHCl3) 1750, 1650, 1490, 1400 및 900cm-1; MS(m/e) 275, 233, 189, 160, 147 및 117을 얻는다.
실시예 8. (±)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅸ)
피리딘(5㎖) 및 아세트산 무수물(2.5㎖) 내 (±)-3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅷ, 실시예 7, 200㎖)의 혼합물을 밤새 휘저어 섞었다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고형물을 만든다. 가능한 한 소량의 클로로포름 및 메탄올에 용해시키므로써 고형물을 만든다. 가능한 한 소량의 클로로포름 및 메탄올에 용해시키므로써 고형물을 재결정화한 다음, 같은 부피의 에틸아세테이트에 첨가하고 질소 스트림 하에 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : 융점 234-235° ; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.16, 7.58, 7.03, 6.37, 4.76, 4.04, 3.76, 3.65, 3.20, 2.23 및 2.03δ; CMR (CDCl3, 75.47 MHz) 23.00, 23.95, 27.99, 30.81, 41.90, 47.88, 48.81, 71.70, 115.44, 116.82, 117.13, 132.27, 133.55, 139.53, 154.45, 168.46 및 170.92 δ; IR (CHCl3) 1755, 1670, 1490 및 1400cm-1; MS(m/e) 317, 273, 189, 172, 159, 147 및 117.
실시예 9. 1-카르보-t-부틸옥시-5-니트로인돌린(Ⅱ)
디-삼차-부틸디카르보네이트(13.4g)를 금방 증류시킨 THF(85㎖) 내 5-니트로인돌린(I, 5.00g) 용액에 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 3일 동안 환류시킨 다음, 디-삼차-부틸디카르보네이트(9.90g)를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 물(225㎖)에 쏟아 붓고, 이것을 에틸아세테이트(4x, 총 450㎖)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 수성 중탄산나트륨(5%, 500㎖) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시킨다.
고형물 및 오일 혼합물을 헥산 내에서 걱정시키고 여과시켜 표제 화합물을 얻었다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.10, 7.99, 7.85, 4.09, 3.17 및 1.58 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 26.38, 28.11, 48.32, 81.8, 113.58, 120.28, 124.53, 142.38 및 151.82 ; IR (CHCl3) 1710, 1605, 1490, 1395, 및 1320cm-1; MS (m/e) 264, 208, 164 및 57 ; C13H16N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=264.1110, 실측치는 264.1117 이었다.
실시예 10. 1-카르보-t-부틸옥시-5-아미노인돌린(Ⅲ)
탄소 상 팔라듐(10%, 1.0g)을 0°에서 에틸아세테이트(금방 개봉한 병, 500㎖)내 1-카르보-t-부닐옥시-5-니트로인돌린(Ⅱ, 실시예 9, 4.554g) 혼합물에 처가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 20-25°에서 1 기압의 수소(기구) 하에 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 여과시키고 감압 하에 농축시킨다. 농축된 여액을 에틸아세테이트에 넣고 염소(3x)로 세척한다. 조합시킨 수성층을 에틸에세테이트(3x)로 추출시킨다. 모든 유기상들을 모아 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : NMR (CDCl3, 75.47MHz) 7.64, 7.26, 6.50, 3.93, 3.48, 3.00 및 1.54 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 27.47, 28.42, 47.41, 77.39, 79.6, 80.6, 112.14, 113.67, 115.15, 132.4, 133.0, 134.5, 135.2, 141.71 및 152.36 ; IR (CHCl3) 3360, 3440, 1680, 1485 및 1390cm-1; MS (m/e) 234, 178, 134 및 57.
실시예 11. 1-카르보-t-부틸옥시-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅳ)
0°에서 아세톤/물(55/45, 40㎖)내 1-카르보-t-부틸옥시-5-아미노인돌린(Ⅱ, 실시예 10, 3.147g) 및 중탄산나트륨(2.40g) 혼합물에 벤질 클로로 포르메이트(2.1㎖)를 첨가한다. 1시간 동안 휘저어 섞은 다음, 클로로포름(50㎖)을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)에 쏟아 붓고 염수로 세척한다. 그런 다음 수성층을 에틸아세테이트(총 200㎖에 대해 2x)로 추출시킨다. 유기층을 모아 수성 아황산나트륨(10%, 2×100㎖), 수성 탄산나트륨(10%, 2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.74, 7.33, 7.00, 5.14, 3.92, 2.98, 및 1.54 δ; CMR (CDCl3, 300MHz) 27.0, 28.303, 46.1, 47.52, 66.66, 73.3, 80.1, 81.0, 114.51, 118.00, 128.05, 128.38, 132.2, 132.36, 136.09, 138.3, 138.9, 152.37 및 153.60 δ; IR (CHCl3) 3430, 1730, 1685, 1485, 1385cm-1.
실시예 12. 1-카르보-t-부틸옥시-(N-알킬-N-카르보벤질옥시)-5-아미노 인돌린(Ⅴ)
금방 증류시킨 THF(180㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅳ, 실시예 11, 4.480g)의 혼합물에 수소화나트륨/광유(50%, w/w, 800mg)를 첨가한다. 브롬화알릴(1.32㎖)을 첨가하고 질소 하에 5.5 시간 동안 혼합물을 환류시킨 다음, 물에 쏟아 부어 에틸아세테이트(3x)로 추출시킨다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 오일로 농축시켜 헥산-에틸아세테이트 구배(200%-100%)를 사용하여 용출시키는 실리카 컬럼(40-63μ) 상을 통과시킨다. 적절한 분류물을 모아(pooling) 표제 화합물을 얻었다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.80, 7.29, 6.98, 5.87, 5.14, 5.10, 4.23, 3.96, 3.04 및 1.55 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 27.11, 28.41, 47.80, 53.54, 67.16, 77.35, 80.5, 114.55, 117.23, 126.5, 127.60, 127.80, 128.35, 132.0, 133.69, 136.4, 136.72, 141.6, 152.43 및 155.47 δ; IR (CHCl3) 1690, 1490, 1395 및 1160cm-1.
실시예 13. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시 인돌리닐)-5-(이오도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)
클로로포름(65㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)-5-아미노인돌린(Ⅴ, 실시예 12, 4.190g)의 혼합물에 요오드(5.512g)를 첨가한다. 3시간 동안 휘저어 섞은 후에 혼합물을 클로로포름(40㎖)에 쏟아붓고, 수성 티오황산나트륨(10%, 3×100㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압 하에 잔류물로 농축시킨다. 잔류물을 실리카 컬럼(40-63μ) 상에서 에틸아세테이트/헥산(10/90)으로, 그 다음엔 클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 고형물로 농축시켜 아세톤/물로써 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 174-175°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.80, 7.53, 7.07, 4.69, 4.13, 3.98, 3.74, 3.45, 3.35, 3.09 및 1.56 δ;CMR (CDCl3, 75.47MHz) 6.18, 27.0, 28.26, 47.54, 51.34, 70.94, 80.6, 114.35, 115.96, 117.36, 132.17, 139.8, 152.24 및 54.0 δ; IR (CHCl3) 1760, 1690, 1490, 1390, 1370, 1145cm-1.
실시예 14. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅶ)
(±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ, 실시예 13)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시에 6의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물(융점 168-170°)을 얻는다.
실시예 15. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅷ)
(±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅶ, 실시예 14)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시에 7의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물(융점 166-168°)을 얻는다.
실시예 16. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아세트아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅸ)
(±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅷ, 실시예 15)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시에 8의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물(융점 139-140°)을 얻는다.
실시예 17. (±)-3-(5'-인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅹ)
염화메틸렌(3㎖) 내 (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅸ, 실시예 16, 0.038mg)을 첨가한다. 혼합물을 질소하에 1.5시간 동안 휘저어 섞은 다음 포화된 수성 중탄산나트륨(30㎖)에 쏟아붓는다. 수성 혼합물을 염화메틸렌(총 40㎖에 대해 3×)으로 추출시킨다. 조합시킨 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨(10㎖)으로 세척하고 수성 추출물을 조합시킨다. 조합시킨 수성 추출물을 염화메틸렌(총 50㎖에 대해 5×)으로 다시 추출한다. 조합시킨 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제화합물을 얻는다 : MS (m/e) 275, 231, 172, 159 및 147 ; C14H17N3O3에 대한 정확한 질량 계산치=275.1270, 실측치는 275.1282 였다.
실시예 18. (±)-3-(5'-1-이소부티를인돌리닐)-5-(아세트 아미도 메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)
(±)-3-(5'-인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅹ, 실시예 17, 53mg)을 염화메틸렌(1.0㎖)안에 용해시킨다. 트리에틸아민(80㎕)을 첨가시킨다. 염화 이소부틸(25㎕)을 0°에서 30초에 걸쳐 서서히 첨가한다. 2시간 동안 휘저어 섞은 후에, 혼합물을 염수(10㎖)에 첨가시키고 염화 메틸렌(총 20㎖에 대해 6×)으로 추출시킨다. 조합시킨 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 고형물을 얻는다. 고형물을 실리카 카트리지(cartridge)를 통과시켜 클로로포름(1㎖) 에틸아세테이트(4㎖), 메탄올/에틸아세테이트(10/90, 27㎖)로 용출시켜 정제시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물(융점 200-202°)을 얻는다.
실시예 19-24
적절한 R5기를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 하기 실시예 19-24의 화합물을 얻는다:
실시예얻은 화합물
19(±)-3-(5'-1-프로파노일인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
20(±)-3-(5'-1-시클로펜틸카르보닐인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
21(±)-3-(5'-1-포르밀인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
22(±)-3-(5'-1-클로로아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
23(±)-3-(5'-1-디클로로아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI), 및
24(±)-3-(5'-1-페닐아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
실시예 25. 1-카르보-t-부틸옥시-6-니트로인돌린(Ⅱ)
디-삼차-부틸디카르보네이트(11.500g)를 금방 증류시킨 THF(40㎖)내 6-니트로인돌린(I, 4.300g) 안에 쏟아 붓고, 에틸아세테이트(3x, 총 220㎖)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 수성 중탄산나트륨(5%) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일 내 고형물의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 아세톤/물로 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 104-105°; NMR (CDCl3, 300MHz) 8.5-8.1, 7.71, 7.14, 4.00, 3.10 및 1.51 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 27.12, 28.16, 47.94, 77.2, 81.3, 109.28, 117.51, 124.45, 138.4, 143.6, 147.84 및 151.92 δ; IR (CHCl3) 1695, 1480, 1385, 1340 및 1140cm-1; MS(m/e) 264, 208, 191, 164, 118 및 57.
실시예 26. 1-카르보-t-부틸옥시-6-아미노인돌린(Ⅲ)
0°에서 에틸아세테이트(금방 개봉한 병, 500㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-6-니트로인돌린(Ⅱ, 실시예 25, 5.311g) 혼합물에 탄소 상 팔라듐(10%, 1.198g)을 첨가한다. 혼합물을 7시간 동안 20-25°에서 1 기압 수소(기구)하에 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 151-152°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.29, 6.80, 6.25, 3.93, 3.61 및 2.95 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 26.58, 28.47, 48.29, 80.2, 102.50, 108.77, 120.9, 124.94, 146.13 및 152.9 δ; IR (CHCl3) 3380, 3460, 1690, 1620, 1490, 1450 및 1390cm-1.
실시예 27. 1-카르보-t-부틸옥시-(N-카르보벤질옥시)-6-아미노인돌린(Ⅳ)
1-카르보-t-부틸옥시-6-아미노인돌린(Ⅲ, 실시예 26)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 3 및 11의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다 : MS (m/e) 368, 312, 268, 91 및 57; C21H24N2O4에 대한 정확한 계산치=368.1736, 실측치는 368.1737이었다.
실시예 28. 1-카르보-t-부틸옥시-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)-6-아미노인돌린(Ⅴ)
1-카르보-t-부틸옥시-(N-카르보벤질옥시)-6-아미노인돌린(Ⅳ, 실시예 27)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 4 및 12의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻었다 : MS (m/e) 408, 352, 308, 217, 91 및 57 ; C24H28N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=408.2049, 실측치는 408.2073이었다.
실시예 29. (±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)
1-카르보-t-부틸옥시-(N-알릴-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ)
1-카르보-t-부틸옥시-(N-알릴-t-카르보벤질옥시)-6-아미노인돌린(V, 실시예 28)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 5 및 13의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻었다 : MS (m/e) 444, 388, 344, 217, 173, 57 및 41; C17H21N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=444.0548, 실측치는 444.0560이었다.
실시예 30. (±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅶ)
(±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅵ, 실시예 29)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 6 및 14의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻었다 : MS (m/e) 359, 303, 259, 186, 160 및 57 ; C17H21N5O4에 대한 정확한 질량 계산치=359.1593, 실측치는 359.1605 이었다.
실시예 31. (±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅷ)
(±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅶ, 실시예 30)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 7 및 15의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻었다 : MS(m/s) 333, 277, 233, 147 및 57 ; C17H23N3O4에 대한 정확한 질량 계산치 = 333.1688, 실측치는 333.1692 였다.
실시예 32. (±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(IX)
(±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(Ⅷ, 실시예 31)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 8 및 16의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻었다 : MS(m/s) 375, 275, 148, 134 및 57 ; C19H25N3O5에 대한 정확한 질량 계산치 = 375.1794, 실측치는 375.1803 이었다.
실시예 33. (±)-3-(6'-인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(X)
(±)-3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(IX, 실시예 32)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 17의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물(융점 60-62°)을 얻는다.
실시예 34-38
(±)-3-(6'-인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 33)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고, 적절한 R5기를 제공하기 위해 아실화제를 사용하여 실시에 34-38의 화합물을 얻는다 :
실시예얻은 화합물
34(±)-3-(6'-1-아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XII),
35(±)-3-(6'-1-이소부틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XII),
36(±)-3-(6'-1-프로파노일인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XII),
37(±)-3-(6'-1-시클로펜탄카르보닐인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XII), 및
38(±)-3-(6'-1-포르밀인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(Ⅶ),
실시예 39. (±)-3-(5'-1-알릴인돌리닐)-5-(N-아세트아미도메틸) 옥사졸리딘-2-온(XI),
브롬화알릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 40. (±)-3-(6'-1-알릴인돌리닐)-5-(N-아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI)
(±)-3-(6'-인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 33)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 브롬화알릴을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 41. N-(카르보벤질옥시)-5-아미노인단(XVIA)
0°에서 아세톤(60㎖) 및 물(30㎖)내 5-아미노인단(XVA, 5.71g) 용액에 중탄산나트륨(7.20g)을 첨가시킨 다음, 5분에 걸쳐 벤질클로로포르메이트(6.8㎖, 8.07g)를 적가시킨다. 혼합물을 0°에서 약 1시간 동안, 그 다음엔 20-25°에서 밤새 휘저어 섞는다. 혼합물을 수성 황산수소나트륨(10%, 200㎖), 및 에틸아세테이트(300㎖)에 쏟아 붓는다. 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마크네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 오일은 60-200μ 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출시켜 정제시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 56-59°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.40-7.03, 7.11, 7.05, 6.65, 5.18, 2.85, 및 2.05 δ; IR(광유 뮬(mineral oil mulll)) 3275, 2925, 1693.5, 1544 및 1236cm-1; MS (m/e) 267, 223, 222 및 91.
실시예 42. N-(카르보벤질옥시)-N-(알릴)-5-아미노인단(XVIIA)
금방 증류시킨 테트라히드로푸란(약 350㎖) 내 N-(카르보벤질옥시)-5-아미노인단(XVIA, 실시예 41, 8.856g) 용액에 수소화 나트륨/광유 분산액(50%, 2.00g)을, 20°에서 아르곤 하에서 조심스럽게 첨가한다. 반응은 수소 기체를 방출하면서 적당히 발열적이다. 그런 다음 브롬화알릴(3.4㎖, 4.8g)을 1분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 20-25°에서 휘저어 섞어 고형물을 형성한다. 그 후 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키면서 가열시킨 다음 20-25°에서 밤새 휘저어 섞는다. 분취량을 취해 물 및 에틸 아세테이트에 쏟아 붓고, 유기층을 증발시켰다. NMR 분석이 완전한 반응을 지시한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 쏟아붓고 물(2×250㎖)로 세척한다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출시킨다. 조합된 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 오일을 얻는다. 잔류물을 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼(2.5cm×10cm, 60-200μ)을 통해 용출시켜 중력 여과에 의하여 정제시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 얻는다. 분석적인 샘플을 에틸 아세테이트/헥산(10/90)을 사용하여 MPLC에 의해 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.30, 7.16, 7.06, 6.9, 5.91, 5.16, 5.13, 4.24, 2.88 및 2.07 δ; IR (CHCl3) 2944, 1694, 1400 및 1153cm-1; MS(m/e) 307, 263, 248, 172, 144 및 91 ; C20H21NO2에 대한 정확한 질량 계산치=307.1572, 실측치는 307.1565였다.
실시예 43. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XVIIIA)
20°에서 클로로포름(400㎖) 내 3-(카르보벤질옥시)-N-(알릴)-5-아미노인단(XVIIA, 실시예 42, 10.39g) 용액에 요오드(16.84g) 를 첨가한다. 혼합물을 3.3시간 동안 20°에서 휘저어 섞은 다음, 수성 티오황산나트륨(10%, 550㎖)에 쏟아 붓는다. 층들을 분리하고 클로로포름층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 고형물을 얻는다. 고형물을 18시간 동안 0.1 토르에 유지시켜 결정을 얻어, 아세톤(300㎖) 및 물 (240㎖)로 부터 재결정화시켜 70°에서 감압 하에 건조시킨 후, 고형물을 얻는다. NMR에 의한 분석으로 이 물질이 미량의 광유를 함유함을 알 수 있다. 모액으로 부터 부가적인 생성물을 얻는다. 분석을 위해 소량의 샘플을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출시키고 농축시킨 다음, 상기와 같이 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 104-105°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.44, 7.21, 4.69, 4.15, 3.76, 3.45, 3.34, 2.90 및 2.08 δ; CMR (75.47MHz, CDCl3) 6.07, 25.39, 32.05, 32.86, 51.29, 70.93, 115.04, 116.56, 124.40, 135.76, 140.38 및 145.22 δ; IR (광유 뮬) 2922, 1728, 1485 및 1420cm-1; MS (m/e) 343, 215, 172, 144, 117, 및 91 ; C13H14INO2에 대한 정확한 질량 계산치=343.0071, 실측치는 343.0066 이었다.
실시예 44. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XIXA)
물(50㎖)내의 아지드화 나트륨(5.30g)을, 아세톤(250㎖) 내에 녹아있는 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XVIIIA, 실시예 43, 3.726g, 10.86 밀리몰) 용액에 첨가한다. 혼합물을 27시간 동안 안전 차폐관 뒤에서 환류시키면서 가열하고, 20-25°에서 밤새 휘저어 섞은 다음, 물(350㎖)에 쏟아 붓고, 메틸 아세테이트(3×175㎖)로 추출시킨다. 조합시킨 추출물을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압(안전 차폐관) 하에 농축시켜 오일을 얻고, 이를 0°에서 정치시키면서 결정화시킨다. NMR분석에 의해 단지 소량의 잔류 광유를 갖는 표제 화합물을 얻었음을 알 수 있는데; 이 물질은 더 이상 정제시키지 않고 사용된다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.46, 7.22, 4.76, 4.09, 3.86, 3.68, 3.58, 2.90 및 2.09 δ; IR (CHCl3) 2120, 1760, 1489 alc 1410cm-1; MS (m/e) 258, 230, 201, 185, 170, 158, 144, 130 및 177 ; C13H14N4O2에 대한 정확한 질량 계산치=258.1117, 실측치는 258.1132 였다.
실시예 45. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA)
에틸아세테이트(600㎖, 금방 개봉한 것, 패셔(Fisher) HPLC 등급) 내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XIXA, 실시예 44, 3.05g, 약간 불순함) 용액을 20 토르로 진공화시키고 아르콘(4x)으로 충전시킨다. 그런 다음 팔라듐/탄소(10%, 1.726g)를 첨가하고, 시스템을 다시 진공화시켜 기구(4x)로 부터 수소로써 충전시킨다. 혼합물을 19시간 동안 20-25°에서 휘저어 섞었다. TLC 분석은 미량의 출발물질을 나타내며, 새로운 기구를 통해 보다 많은 수소를 첨가한다. 2.25시간 동안 더 휘저어 섞은 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 맨먼저 패드를 세척한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트(10/90)로 세척한다. 여액을 감압 하에 농축시켜, 고형물을 얻는다. 이는 계속되는 사용을 위한 충분한 질을 갖는 것으로 볼 수 있다.
분석적인 샘플에 있어서, 약 50mg을 클로로포름에 용해시키고 피펫으로 5.08cm(2인치) 실리카 겔 상에 부하시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 용출시켜 보다 덜 극성인 불순물을 제거한 후, 메탄올/에틸 아세테이트(1/1)로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 101-103°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.45, 7.21, 4.65, 4.03, 3.81, 3.07, 2.99, 2.89, 2.07 및 1.58 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 25.55, 32.19, 33.02, 45.06, 48.15, 73.73, 115.00, 116.52, 124.47, 136.36, 140.16 및 145.27 δ; IR (CHCl3) 3688, 3390, 1745, 1614, 1484 및 1404cm-1; MS (m/e) 232, 203, 187, 171, 159 및 146 ; C13H16O2N2에 대한 계산치=232.1212이고, 실측치는 232.1214였다.
실시예 46. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
2분간에 걸쳐 피리딘(3.0㎖)내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노 메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 45, 0.472g) 용액에 아세트 산 무수물(1.5㎖)을 첨가시키면 약간 발열한다. 혼합물을 21시간 동안 20-25°에서 휘저어 섞은 다음 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 오일을 클로로포름(10㎖)을 함유하는 엘렌마이어(Erlen meyer) 플라스크(50㎖)로 옮기고, 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가한다. 혼합물을 고요한 질소 흐름 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 133-134°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.37, 7.19, 7.06, 4.74, 4.02, 3.78, 3.60, 2.87, 2.06 및 2.00 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 22.94, 25.60, 32.25, 33.04, 41.86, 48.12, 72.00, 115.28, 116.91, 124.58, 136.09, 140.54, 145.34, 154.98, 171.44 δ; MS (m/e) 274, 230, 215, 202, 187, 171, 170, 158, 146, 133 및 117 ; C15H18N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=274.1317, 실측치는 274.1322였다.
실시예 47. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(부티르아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
부티르산 무수물로 시작하는 것을 제외하고, 실시예 46의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.39, 7.20, 6.5, 4.75, 4.03, 3.78, 3.64, 2.88, 2.19, 2.08 및 1.63 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 13.53, 18.91, 25.44, 32.11, 32.90, 38.22, 41.68, 47.96, 71.76, 115.04, 116.64, 124.43, 136.1, 140.6, 145.5, 155.0 및 174.0 δ; IR (광유 뮬) 3349, 2959, 2927, 2855, 1736, 1656, 1544, 1495, 1468 및 1420cm-1; MS(m/e) 302, 274, 258, 215, 202, 187, 171, 146 및 133 ; C17H22N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=302.1630이며, 실측치는 302.1633이었다.
실시예 48. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(시클로프로필카르복스아미도)메틸옥사졸리딘-2-온(XXIA)
염화메틸렌(5.0㎖) 내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 45, 0.236g)에 트리에틸아민(0.139g, 0.19㎖)을 첨가한다. 아르곤 하에 0°로 혼합물을 냉각시킨 다음, 시클로프로판 카르보닐 클로라이드(0.143g, 0.125㎖)를 약 7분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞은 다음, 20-25°로 가열한다. TLC 분석에 의하여 완전히 전환되었음을 알 수 있으며, 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 고형 잔류물을 클로로포름 내 용액으로서 실리카 겔(60-200μ, 11cm×2.5cm, 25㎖ 분류물) 상컬럼 크로마토그래피에 부하시켜 정제시키는데, 에틸아세테이트로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 표제 화합물을 얻는다 : 융점 145-147°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.40, 7.195, 7.20, 6.55, 4.75, 4.02, 3.79, 3.67, 2.88, 2.075, 1.42, 0.92 및 0.74 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 7.52, 7.62, 14.54, 25.61, 32.26, 33.06, 42.01, 48.13, 72.03, 115.32, 116.92, 124.58, 136.16, 140.60, 145.48, 154.91 및 174.89 δ; IR (광유 뮬) 3305, 2954, 2924, 1746, 1666, 1554, 1496 및 1422cm-1; MS (m/e) 300, 256, 241, 215, 202, 185, 171, 158, 146 및 133 ; C17H20N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=300.1474이며, 실측치는 300.1480이었다.
실시예 49. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(포르밀아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
포름산(1.0㎖) 내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노 메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 45, 0.139g) 혼합물을 2일동안 20°에서 휘저어 섞은 다음, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻고, NMR 분석에 의하여 명백한 전환을 확인한다. 잔류물을 클로로포름 및 에틸 아세테이트에 넣고 혼합물을 질소스트림 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.23, 7.36, 7.19, 7.04, 4.76, 4.03, 3.80, 3.77-3.58, 2.87 및 2.05 δ; CMR (CDCl3) 25.60, 32.26, 33.05, 40.28, 48.12, 71.68, 115.40, 117.03, 124.64, 135.90, 140.77, 145.44, 154.6 및 162.3 δ; IR (CHCl3) 3430, 3315, 1750, 1689 및 1482cm-1; MS (m/e) 260, 216, 202, 170, 158, 146, 133 및 177 ; C14H16N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=260.1161 이며, 실측치는 260.1174이다.
실시예 50. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(벤즈아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
0°에서 1분간에 걸쳐 아르곤 하에서, 피리딘(4.0㎖) 내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노 메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 45, 0.518g) 용액에 염화벤조일(0.31g, 0.26㎖) 을 첨가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 0°에서 휘저어 섞은 다음, 총 23시간 동안 20-25°로 가열시킨다. TLC 분석은 잔류 출발 물질을 나타내는데, 이렇게 다시 0°로 냉각시킨 후 염화 벤조일(0.1㎖)을 첨가시키고, 5시간 후에 반응이 완결된다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 결정을 갖는 오일을 얻는다. 이 물질을 MPLC (2.5cm×22cm 실리카 겔, 40-63μ, 25%, 50%, 75% 및 100% 에틸아세테이트/헥산으로 구배 용출)를 사용하여 크로마토그래피시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 159.5-161°를 얻는다. 분석을 위해, 일부를 클로로포름 및 에틸 아세테이트에 용해시키고 질소 스트림 하에 농축시켜 결정질 물질을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.81, 7.78, 7.47, 7.37, 7.26, 7.18, 7.15, 4.84, 4.06, 3.92-3.72, 2.85 및 2.04 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 25.50, 32.16, 32.95, 42.52, 48.26, 71.93, 115.24, 116.84, 124.49, 127.09, 128.47, 131.72, 133.56, 135.97, 140.47, 145.26, 154.80 및 168.29 δ; IR (광유 뮬) 3367, 2949, 2915, 1757, 1654, 1551, 1491 및 408cm-1; C20H20N2O3에 대한 정확한 질량 계산치=336.1474 이고, 실측치는 336.1472였다.
실시예 51. (±)-3-(5'-인다닐)-5-(메톡시카르복스아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXIA)
0°에서 아르곤 하에, 염화 메틸렌(3.0㎖)내 혼합물 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 45, 0.085g)에 트리에틸아민(56㎕)를 순서대로 첨가한다. 혼합물을 45분 동안 0°에서 휘저어 섞은 다음 20-25°로 가열시킨다. 총 19시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 클로로포름 용액 내에 녹여 부하시킨 다음, 피펫(5.08cm(2인치))을 사용한 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 중력 크로마토그래피에 의해 정제시키는데, 에틸 아세테이트/헥산(1/1)을 사용하여 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.42, 7.20, 5.31, 4.74, 4.04, 3.79, 3.68, 3.61-3.46, 2.90 및 2.08 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 25.63, 32.27, 33.08, 43.75, 47.97, 52.54, 71.71, 115.19, 116.74, 124.59, 136.15, 140.50, 145.41, 154.97 및 157.7 δ.
실시예 52. (±)-3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB)
빙초산(14㎖) 및 물(4㎖)에 용해된 삼산화크롬(1.09g) 용액을 20-25°에서 빙초산(25㎖) 및 아세트산 무수물(4㎖) 내 (±)-3-(5'-인다닐)-5-(아세트 아미도 메틸) 옥사졸리딘-2-온(XXIA, 실시예 46, 1.198g) 용액에 첨가시킨다. 가벼운 발열이 관찰된다. 2시간 동안 20-25°에서 혼합물을 휘저어 섞은 다음, 얼음(250g)에 쏟아 붓고 20분 동안 정치시킨다. 그런 다음 포화된 수성 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가시켜 pH를 7-7.5로 조정한다. 혼합물을 에틸 에세테이트(5×200㎖)로 추출시킨다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 오일을 클로로포름 안에 넣고 감압 하에 농축시켜 고형물을 얻는다. 고형물 일부를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(0.5×5cm 컬럼)에 의해 정제시켜 클로로포름, 그 다음엔 에틸 아세테이트, 다음엔 메탄올-에틸 아세테이트 구배로써 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.71, 7.65, 7.51, 6.77, 4.84, 4.13, 3.90, 3.70, 3.12, 2.69 및 2.04 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 23.06, 25.96, 36.41, 41.80, 47.63, 72.20, 115.03, 117.08, 124.67, 132.74, 143.56, 154.25, 156.74, 171.45 및 205.74 δ; IR (CHCl3) 3440, 1757, 1694, 1605, 1480, 1400, 1280 및 1130cm-1; MS (m/e) 288, 244, 229, 216, 201, 185, 160 및 147 ; C15H16O4N2에 대한 정확한 질량 계산치=288.1110 이고, 실측치는 288.1101 이었다.
실시예 53. (±)-3-(1-옥시미노-5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXIE)
메탄올(10㎖) 및 물(5㎖)내 (±)-2-(1'-옥사-5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB, tlftldP 52, 0.172g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(0.448g) 혼합물을 20-25°에서 휘저어 섞는다. 그런 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨(12.5㎖)을 약 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 혼합물을 19시간 동안 휘저어 섞은 다음, 물(50㎖)에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트(2×40㎖, 그런 다음엔 2×25㎖) 및 염화메틸렌(6×25㎖)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 신(syn) 및 안티(anti) 이성체의 혼합물로서 고형물을 얻었다 ; 융점 144-160°; 주 이성체 : NMR (CDCl3+ CD3OD, 300MHz) 7.65, 7.54, 7.44, 4.8, 4.16, 3.85, 3.59, 3.06, 2.94 및 2.00 δ; 부수적인 이성체 (분명한 피이크; 주요 이성체에 대한 상대적 비율=1 : 56) 8.42, 7.73, 3.92, 3.19, 2.84 및 2.72 ; IR (광유 뮬) 3293, 1746, 1657, 1408 및 1225cm-1.
실시예 54. (±)-3-(1'-히드록시-5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXIC)
20-25°에서, 무수 에탄올(5㎖)내 (±)-3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB, 실시예 52, 0.044g) 용액에 붕수소화 나트륨(0.023g)을 첨가시킨다. 혼합물을 2.5시간 동안 휘저어 섞은 다음, TLC로 분석한다. 붕수소화 나트륨(0.026g)을 더욱 첨가시킨다. 총 22시간 후에, 아세톤을 첨가하고 혼합물을 1/2 부피로 농축시킨 다음 희석한 수성 염산(0.25N, 20㎖ 물 내 6㎖)에 쏟아 붓고, 혼합물을 에틸 에세테이트(5×10㎖)로 추출시킨다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 계속 추출시켜 오일을 얻는다. 수성층을 에틸아세테이트로 계속 추출시켜 부가적인 물질을 회수한다. 10mg 샘플을 실리카 겔(4cm×0.5cm, 40-63μ)상에서 크로마토그래피시키는데, 에틸 아세테이트-메탄올 구배로써 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 오일로서, 보다 극성인 부분 입체 이성체 B 및 부분 입체 이성체 A 및 B의 혼합물로서 표제 화합물을 얻는다. 부분 입체 이성체 혼합물 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.5-7.3, 6.60, 5.21, 4.73, 4.03, 3.76, 3.62, 3.02, 2.80, 2.46, 2.00 및 1.95 δ; IR (CHCl3) 3680, 3600, 3440, 1750, 1674 및 1405cm-1; MS C15H18O4N2에 대한 정확한 질량 계산치=290.1226이고, 실측치는 290.1277이었다.
실시예 55. (±)-3-(6'-테트랄리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
6-아미노테트랄린으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 41-46의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 56. (±)-3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB)
(±)-3-(6'-테트랄리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA, 실시예 55)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 52의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 57. 1-카르보-t-부틸옥시-5-니트로인다졸(XXIII)
5'-니트로인다졸(XXII, 5.685) 및 디-t-부틸 디-카르보네이트(15.325g) 혼합물을 질소 하에 환류하는 THF(금방 증류시킨 것, 220㎖) 내에서 4일동안 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 증류에 의해 70㎖로 농축시킨 다음, 으깨진 얼음(600㎖)상에 쏟아 붓는다. 얼음이 녹은 후에, 감압을 이용하여 혼합물을 여과시킨다. 침전물을 진공 오븐에서 건조시켜 고형물을 얻는다. 소량(536mg)의 상기 생성물을 실리카 겔 컬럼(23.5×2.5cm, 40-63μ)을 통과시켜 에틸 아세테이트/헥산(1/3, 700㎖, 그 다음엔 1/1 200㎖)로 용출시켜 정제시킨다. 적절한 분류물을 모아 고형물로 농축시킨다. 고형물을 아세톤으로 부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.71, 8.43-8.32 및 1.76 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 27.91, 86.19, 114.956, 117.82, 123.54, 125.27, 140.06, 141.79, 114.08 및 148.30 δ; IR (광유 뮬) 1765, 1736, 1532, 1383, 1347, 1291, 1155 및 1151cm-1; MS (m/e) 263, 204, 163, 57 및 40.
실시에 58. 1-카르보-t-부틸옥시-5-아미노인다졸(XXIV)
에틸아세테이트(125㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-5-니트로인다졸(XXIII, 실시예 57, 6.165g) 용액에 탄소상 팔라듐(10%, 734mg)을 첨가시킨다 20-25°에서 수소(1기압, 기구) 하에 혼합물을 휘저어 섞는다. 27시간 동안 휘저어 섞은 후에, 탄소상 팔라듐(10%, 294mg)을 더 첨가시킨다. 그런 다음, 수소 하에 2일 동안 더 휘저어 섞은 후에, 혼합물을 디칼라이트(dicalite) 상에서 여과시키고 여액을 오일로 농축시킨다. 오일을 에틸 아세테이트(125㎖)에 넣고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 오이ㅐㄹ로 농축시킨다. 오일을 실리카 컬럼(27×4.5cm, 40-63μ)상에 통과시켜 에틸 아세테이트/헥산(1/3, 500㎖ 그다음엔 1/1 100㎖), 에틸 아세테이트(100㎖) 및 에탄올/에틸 아세테이트(1/9, 100㎖)로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.99-7.94, 6.97-6.91, 3.77 및 1.71 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 28.06, 84.335, 103.82, 115.05, 119.35, 126.84, 134.07, 138.68, 142.64 및 149.13 δ; IR (광유 뮬) 1736, 1518, 1462, 1375, 1301, 1232 및 1145cm-1; MS (m/e) 233, 133, 105, 57 및 40.
실시예 59. 1-카르보-t-부틸옥시-5-(N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXV)
0°에서 1분에 걸쳐 아세톤/물(1/1, 50㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-5-아미노인다졸(XXIV, 실시예 58, 3.760g) 및 중탄산 나트륨(2.721g) 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(2.45㎖)를 첨가시킨다. 혼합물을 1.5시간 동안 질소 하에 휘저어 섞은 다음 물(50㎖)에 쏟아 붓는다. 그런 다음 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×, CHD 250cm)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 수성 아황산나트륨(10%, 125㎖), 수성 중탄산나트륨(10%, 125㎖) 및 염수(125㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 고형물로서 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.08-7.98, 7.48-7.27, 5.20 및 1.70 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 28.03, 66.99, 84.82, 109.7, 114.77, 121.1, 129.19, 128.19, 128.26, 128.50, 133.93, 135.84, 136.20, 139.32, 149.00 및 153.59 δ; IR (광유 뮬) 1746, 1726, 1521, 1395, 1355, 1290, 1218 및 1044cm-1; MS (m/e) 367, 267, 223, 132, 91, 57 및 40.
실시예 60. 1-카르보-t-부틸옥시-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXVI), 1-알릴-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXVI')
금방 증류시킨 THF(80㎖)내 1-카르보-t-부틸옥시-5-(N-카르보벤질 옥시아미노인다졸(XXV, 실시예 59, 5.805g) 및 수소화 나트륨/광유(50 중량 %, 1,000g, 15.8 밀리몰 수소화 나트륨) 혼합물에 브롬화 알릴(1.70㎖)을 첨가한다. 혼합물을 질소 하에 290시간 동안 환류시킨 다음 물(100㎖)에 쏟아 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 오일로 농축시킨다. 오일을 실리카 겔 컬럼(26×4.5cm, 40-63μ)상에 보내 에틸아세테이트/헥산(1/4 21, 1/1 11) 및 에틸 아세테이트(300㎖)로 용출시켜 47㎖ 분류물을 수집한다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 1-카르보-t-부틸옥시-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시-아미노인다졸(XXVI)을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.14, 7.59, 7.34, 5.93, 5.16, 5.11, 4.32 및 1.71 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 27.99, 53.53, 67.32, 84.91, 114.51, 114.75, 126.00, 127.56, 127.85, 128.30, 132.67, 133.294, 137.93, 139.24, 148.87 및 155.24 δ; MS (m/e) 407, 307, 172, 91, 57 및 40. 나중에 용출시킨 분류물을 모아 농축시켜 1-알릴-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXVI')을 얻었다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.91, 7.68, 7.47, 7.28, 7.14, 6.18-6.05, 6.00-5.87, 5.37-5.29, 5.16-5.11, 5.04-5.01 및 4.29 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz, 주요 피이크) 53.59, 55.91, 67.08, 117.20, 117.56, 117.93, 119.28, 121.48, 123.12, 126.72, 127.43, 127.70, 128.25, 132.07, 133.65, 136.55, 147.39 및 155.46 δ.
실시예 61. (±)-3-[5'-(1-카르보-t-부틸옥시인다졸릴)]-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVII), (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(이오도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXVII')
클로로포름(95㎖) 내 1-카르보-t-부틸옥시-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXVI, 실시예 60) 및 1-알릴-5-(N-알릴-N-카르보벤질옥시)아미노인다졸(XXVI', 실시예 60)의 혼합물 3.580g에 요도드(4.699g)를 첨가시킨다. 혼합물을 1.5시간 동안 질소 하에 휘저어 섞은 다음, 수성 티오황산나트륨(10%, 100㎖)에 쏟아 붓는다. 층들을 분리시키고, 유기층을 부가적인 수성 티오황산나트륨(10%, 2×50㎖)로 세척시킨다. 유기층을 모아 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 실리카겔(40-63μ)상에 오일을 흡착시켜 실리카겔 컬럼(35×5.5cm, 40-63μ)상에 놓고, 에틸아세테이트 : 헥산(1/3, 500㎖, 1/1, 2리터) 및 에탄올/에틸아세테이트(1/9, 2리터)로 용출시켜 41㎖ 분류물을 수집한다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVII')을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.98, 7.72, 7.68, 7.4, 6.01, 5.22, 5.14, 5.08, 5.02, 5.00, 4.73, 4.23, 3.84, 3.47 및 3.39 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 6.29, 51.76, 51.87, 71.09, 109.86, 110.86, 117.76, 119.68, 123.97, 131.30, 132.45, 132.98, 136.90 및 154.4 ; IR(니이트(neat)) 1746, 1510, 1417, 1226, 및 1112cm-1; MS (m/e) 383, 255, 212, 184, 170, 157 및 40. 나중 용출 분류물을 모아 농축시키고, 아세톤으로 부터 재경정되는 (±)-3-[5'-(1-카르보-t-부틸옥시인다졸릴)]-5-(이도도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVII)을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 8.18, 7.87, 7.78, 4.78, 4.27, 3.88, 3.51, 3.41 및 1.73 δ: IR (광유 뮬) 1745, 1390 및 1155cm-1; MS (m/e) 443, 172, 144, 117, 57 및 40.
실시예 62.
(±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII),
(±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXVIII')
(±)-3-(5'-(1-카르보-t-부틸옥시인다졸릴)]-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVII, 실시예 61) 및 (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(이오도메틸옥사졸리딘-2-온(XXVII', 실시예 61)의 혼합물(2.515g)을 질소 하에 25시간 동안 환류하는 물/아세톤(1/2, 150㎖) 내 아지드화나트륨(2.575g)과 함께 휘저어 섞는다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 쏟아 붓는다. 층들을 분리시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 오일로 농축시킨다. 오일샘플을 예비 TLC로 정제시킨다. 정제로 부터 (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아지도 메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII)과 (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII')을 얻었다. (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아지도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXVIII) : NMR (CDCl3, ca. 0.5% DMF-d7, 300MHz) 9.5-8.5, 8.02, 7.69, 7.55, 4.84, 4.20, 3.92, 3.74 및 3.62 δ; CMR (CDCl3, ca, 0.5% DMF-d7, 75.47MHz, 300MHz) 48.24, 52.96, 70.66, 110.38, 110.75, 122.8, 131.5, 133.9, 137.8 및 154.9 δ; IR (니이트) 2108, 1741, 1511, 1420 및 1277. (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII') : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.99, 7.74, 7.68, 7.42, 6.02, 5.23, 5.12, 5.02, 4.82, 4.16, 3.94, 3.73 및 3.62 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 48.33, 51.78, 52.98, 70.54, 109.88, 110.79, 117.76, 119.65, 124.1, 131.7, 132.42, 132.98, 137.3 및 154.6 δ; IR (니이트) 2105, 1746, 1510, 1418 alc 1224cm-1.
실시예 63.
(±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX),
(±)-3-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXIX')
메탄올/에틸아세테이트(105, 110㎖)내에 (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII, 실시예 62) 및 (±)-3-[5'-(1-알릴인다졸릴)]-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXVIII', 실시예 62)이 조합된 혼합물(2.000g)에 탄소상 팔라듐(10%, 540mg)을 첨가시킨다. 혼합물을 1 기압의 수소(기구) 하에 밤새 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 규토상에서 여과시키고 여액을 타르로 농축시킨다. 조 물질을 용해시키고 실리카겔 컬럼(23×4cm, 40-63μ)상에 보내 에탄올/클로로포름(1/9, 600㎖, 1/4, 1.5ℓ)으로 용출시켜 46㎖분류물을 수집한다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 (±)-3-(5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX'), NMR (MeOD, 300MHz) 7.96, 7.73, 7.52, 4.71, 4.31, 4.14, 3.87, 2.98, 1.87 및 0.84 δ; CMR (MeOD, 75.47MHz) 11.64, 24.35, 45.61, 50.12, 57.37, 75.62, 110.96, 112.42, 121.42, 121.60, 124.95, 133.81, 138.50 및 157.50 δ; IR (니이트) 1741, 1510, 1418, 1225 및 1113cm-1을 얻는다. 나중의 용출 분류물을 모아 농축시켜 (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX), NMR (MeOD, 300MHz)8.02, 7.77, 7.70, 7.55, 4.78, 4.17, 3.89 및 3.05 δ; CMR (MeOD, 75.47MHz) 45.43, 50.35, 75.35, 111.76, 112.52, 122.02, 124.19, 133.16, 134.99, 139.20 및 157.69 δ; IR (니이트) 3800-3000 매우 넓음, 1735, 1511 및 1423cm-1.
실시예 64. (±)-3-[5'-(1-아세틸인다졸릴)]-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXX), (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXI)
0°에서, 피리딘(1.5㎖)내 (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX, 실시예 63, 152mg)에 아세트산 무수물(0.5㎖)을 첨가시킨다. 2시간 동안 혼합물을 휘저어 섞는 동안 20-25°로 가열시킨다. 그런 다음 감압 하에 혼합물을 고형물로 농축시킨다. 고형물을 메탄올/클로로포름(1/10)으로 전개되는 실리카 예비 플래이트(100μ) 상에서 정제시켜 (±)-3-(5'-(1-아세틸인다졸릴))-5-아세트아미도메틸-2-옥사졸리딘-2-온(XXX), NMR CDCl3, 300MHz) 8.03, 7.76, 7.70, 7.54, 4.79, 4.20, 3.89, 3.58 및 1.98 δ; CMR (CH3OD, 75.47MHz) 22.49, 43.23, 50.28, 73.58, 111.70, 112.43, 124.3, 133.5, 135.2, 139.6, 157.9 및 174.5 δ을 얻었다. (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-아세트아미도메틸-2-옥사졸리딘-2-온 (XXXI), NMR (CDCl3, 300MHz) 8.37, 8.08, 7.85, 7.69, 6.61, 4.83, 4.14, 3.91, 3.70, 2.78 및 2.04 δ; CMR (CDCl3, 300MHz) 22.73, 22.93, 41.77, 47.94, 71.95, 109.92, 115.82, 120.64, 126.51, 134.55, 135.6, 139.37, 154.5, 170.75 및 171.16 δ도 얻는다.
실시예 65. (±)-3-[5'-(1-에틸인다졸릴)]-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXXII)
메탄올 및 아세트알데히드(2 당량) 내 (±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXI, 실시예 64)으로 시작하여, 혼합물을 빙초산으로 처리하여 pH를 5로 만든다. 1-2시간 동안 혼합물을 휘저어 섞은 후에, 1 당량의 시아노 붕수소화나트륨을 첨가시키고, 혼합물을 24시간 동안 20-25°에서 휘저어 섞는다. 그런 다음 감압 하에 혼합물을 농축시킨다. 물을 첨가하고 1N 수성 수산화칼륨으로 pH를 7-8로 조정한 다음, 클로로포름(3x)으로 추출시킨다. 유기 추출물을 조합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻는다. 원한다면, 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
실시예 66. (±)-3-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXX')
0°에서, 피리딘(1.5㎖) 내 (±)-3-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX', 실시예 63, 126mg)에 아세트산 무수물(0.5㎖)을 첨가시킨다. 혼합물을 2시간 동안 휘저어 섞는 동안 20-25°로 가열시킨다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 고형물로 농축시킨다. 고형물을 메탄올/클로로포름(1/10)으로 전개시키는 실리카 예비 플래이트(1000μ) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.95, 7.66, 7.39, 6.91, 4.80, 4.33, 4.10, 3.89, 3.66, 2.02, 1.93 및 0.90 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) : δ 11.22, 22.84, 23.09, 41.81, 48.53, 50.53, 71.98, 109.51, 110.98, 119.53, 123.62, 131.11, 132.47, 136.92, 155.19 및 171.27 δ.
실시예 67. 1-에틸-2-메틸-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노벤즈이미다졸(XXXVI)
물(50㎖) 내 1-에틸-2-메틸-5-아미노벤즈이미다졸 히드로클로라이드(XXXV, 9.715g) 용액에 수성 중탄산나트륨 용액(0.137g/㎖)을 매우 서서히 첨가한다. 거품나는 혼합물로 부터 침전물이 형성된다. 아세톤(50㎖)을 첨가하므로써 침전물은 용해되고, 또다른 70㎖의 중탄산나트륨 용액(총 13.667g 중탄산 나트륨)을 첨가시키면 용액 내에 유지된다. 질소 하에 0°로 혼합물을 냉각시킨 후에, 벤질클로로포르메이트(5.7㎖)를 2분에 걸쳐 서서히 첨가시킨다. 그런 다음 혼합물을 20-25°로 서서히 가열시킨다. 아세톤을 더 첨가시켜(100㎖) 형성되는 침전물을 용해시킨다. 22시간 후에 벤질클로로포르메이트(150μ)를 첨가한다. 그런 다음, 2.5시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트에 쏟아 붓는다. 층을 분리시키고, 수성상을 에틸아세테이트 4x 로 추출시킨다. 조합시킨 유기층들을 수성 아황산나트륨(10%, 2x)으로 세척하면 색이 사라진다. 원하는 생성물은 수성 이황산나트륨 세액 내에 있다. 이러한 수성층들을 수산화나트륨(5N)으로 알카리성(pH~14)으로 만든다. 알카리성 혼합물을 여과시킨 후에 고형물을 얻는다. 그런 다음 고형물을 끓는 아세톤, 4x 내에서 정적시키고, 각 적정 후에 여과시킨다. 여액을 모아 농축시켜 표제 화합물을 얻는다 : 융점 145-150°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.58, 7.4-7.26, 7.18, 5.20, 4.08, 2.54, 1.35 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 13.56, 14.78, 33.42, 66.67, 108.84, 109.6, 115.2, 128.06, 128.11, 128.41, 131.7, 132.8, 136.24, 142.66, 151.68 및 154.1 δ; IR (광유 뮬) 1723, 1569, 1496, 1240 및 1060cm-1; MS (m/e) 309, 174 및 91 ; C18H19N5O2에 대한 정확한 질량 계산치=309.1477, 실측치는 309.1495였다.
실시예 68. 1-에틸-2-메틸(N-알릴-N-카르보벤질옥시)-5-아미노-벤질이미다졸(XXXVII)
금방 증류시킨 THF(150㎖) 내 1-에틸-2-메틸-(N-카르보벤질옥시)-5-아미노벤즈이미다졸(XXXVI, 실시예 67, 6.780g) 및 수소화나트륨/광유(50 중량%, 1.374g, 28.6 밀리몰 NaH) 혼합물에 브롬화알릴(2.5㎖)을 첨가시킨다. 혼합물을 질소 하에 환류시킨다. 21시간 후에 혼합물을 물(100㎖)에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출시킨다. 유기층을 조합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 이 오일의 일부(509mg)를 실리카 컬럼(34×2.5cm, 40-63μ)상에 보내 에틸 아세테이트/헥산(70/30, 700㎖) 및 1500㎖ 에틸아세테이트로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.53, 7.23-7.59, 5.91, 5.10, 4.30, 3.97, 2.49 및 1.28 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 13.50, 14.67, 38.30, 53.91, 66.90, 108.71, 117.14, 117.46, 121.30, 127.30, 127.54, 128.15, 133.25, 133.58, 136.5, 136.65, 142.65, 151.95 및 155.50 δ; IR (광유 뮬) 1698, 1402, 1409 및 1245cm-1; MS (m/e) 349, 214, 186, 184, 159, 92 및 91 ; C21H23N3O2에 대한 정확한 질량 계산치=349.1790, 실측치는 349.1786이었다.
실시예 69. (±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXVIII)
클로로포름(200㎖) 내 1-에틸-2-메틸-(N-아릴-N-카르보벤질옥시)-5-아미노벤즈이미다졸(XXXVII, 실시예 68, 7.790g) 혼합물에 요오드(25.372g)를 첨가시킨다. 25분 후에 혼합물을 수성 티오황산나트륨(10%, 100㎖)에 쏟아 붓고 층들을 분리시킨다. 유기층을 티오황산나트륨(10%, 3x, 총 250㎖)로 다시 세척한다. 유기상들은 조합시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 고형물을 얻는다. 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고 실리카 컬럼(36×5.5cm, 40-63μ) 상으로 보낸다. 컬럼을 염화 메틸렌→메탄올/염화메틸렌(50/50) 구배로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 원하는 조 생성물을 클로로포름(3㎖)에 용해시키고 실리카 겔 컬럼(27×4.5cm, 40-63μ)상으로 보낸다. 이 컬럼을 에틸 아세테이트(2ℓ), 메탄올/에틸 아세테이트(10/90, 1ℓ), 및 에탄올/에틸아세테이트(20%, 1ℓ)로 용출시킨다. 적절한 분류물을 모아 농축시켜 표제 화합물, 융점 143-144°; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.65, 7.55, 7.28, 4.72, 4.23, 4.15, 3.83, 3.50-3.37, 2.60 및 1.40 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 6.37, 13.64, 14.81, 38.60, 51.99, 71.04, 109.24, 109.55, 115.06, 131.89, 132.54, 142.41, 152.11 및 154.44 δ; IR (광유 뮬) 1737, 1499 및 1411cm-1; MS (m/e) 385, 257, 214, 186 및 159 ; C14H16IN3O2에 대한 정확한 질량 계산치=385.0289 ; 실측치 385.0300을 얻는다.
실시예 70. (±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXIX)
(±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXVIII, 실시예 69, 0.531g) 및 아지드화 나트륨(0.618g)의 혼합물을 질소 하에 밤새 환류시키면서 물/아세톤(2/1, 30㎖) 내에서 휘저어 섞는다. 이후에 혼합물을 에틸 아세테이트에 쏟아 붓고 층들을 분리시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출시킨다. 모든 유기층들을 조합시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오일을 얻는다. 소량의 조 생성물(오일)을 실리카 예비 플래이트(20cm×20cm, 1000μ)상에서 정제시킨다. 플래이트를 메탄올/에틸아세테이트(10/90, 5x)로 용출시켜 오일로서 표제 화합물 ; NMR (CDCl3, 300MHz) 7.70, 7.53, 7.30, 4.80, 4.15, 3.89, 3.70, 3.60, 2.61 및 3.40 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 13.62, 14.78, 38.62, 48.42, 53.05, 70.60, 109.29, 114.99, 132.1, 132.72, 142.3, 152.8 및 154.9 δ; MS (m/e) 300, 272, 227, 212, 200, 186, 172, 160, 159, 145, 131, 117, 104, 90 및 77 ; C14H16N6O2에 대한 정확한 질량 계산치=300.1335, 실측치 ; 300.1333을 얻는다.
실시예 71. (±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL)
(±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXIX, 실시예 70, 0.190g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.065g) 혼합물을 1 기압(기구) 수소 하에 15.5시간 동안 에틸 아세테이트 안에서 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 오일 내 고형물로서 조 생성물을 얻는다. 조 샘플을 실리카 겔 컬럼(5cm×0.5cm, 40-63μ)상에 놓고 에틸 아세테이트, 그 다음엔 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물(1/9 10㎖, 1/3 20㎖, 1/1 20㎖)로 용출시킨다. 1/3 및 1/1 메탄올/에틸 아세테이트 분류물을 조합시키고 농축시켜 거품나는 고형물로서 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3, 300MHz) 7.64, 7.55, 7.24, 4.70, 4.10, 3.87, 3.12, 3.01, 2.57 및 1.36 δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 13.60, 14.77, 38.46, 44.80, 48.61, 73.57, 109.06, 109.17, 114.63, 131.64, 132.86, 142.52, 152.05 및 155.09 δ.
실시예 72. (±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLI/XLIII)
피리딘(2㎖) 및 아세트산 무수물(1㎖) 내 (±)-3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL, 실시예 71, 0.100g) 혼합물을 2시간 동안 질소 하에 휘저어 섞는다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻어, 더 정제시키지 않고 분석한다. 융점 217-218°; NMR (CDCl3/DMF-d7, 300MHz) 7.74, 7.52, 4.80, 4.27, 3.93, 3.58, 2.61 및 1.38δ; CMR (DMF-d7, 300MHz) 13.06, 14.67, 22.2, 38.65, 42.2, 72.01, 101.7, 109.34, 109.96, 114.57, 132.5, 134.2, 143.3, 153.5, 155.7 및 171.7δ.
실시예 73. (±)-3-(5'-1-프로필벤즈이미다졸릴)-5-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온(XL)
1-프로필-5-아미노벤즈이미다졸 히드로클로라이드(XXXV)로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 67-71의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 74. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL)
2-메틸-5-니트로벤즈이미다졸(XXXIII)로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 57, 58 및 67-71의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 75. (±)-3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시벤즈이미다졸릴)-5-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL)
5-니트로벤즈이미다졸(XXXIII)로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 74의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 76. 3-(5'-인다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX)
(±)-3-(5'-인다졸릴)-5-(아미노메틸0옥사졸리딘-2-온(XXIX, 실시예 63)을 염화 메틸렌 내 (+) 또는 (-) 타르타르산과 함께 휘저어 섞은 다음 정치시키므로써 생성물이 결정화되었다. 결정질 생성물을 여과에 의해 얻고, 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨으로 처리하여 염화메틸렌을 사용하여 추출에 의해 얻어지는 유리 아민을 얻는다. 염화 메틸렌 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 77-81
실시예 63, 71, 73, 74 및 75의 라세믹 혼합물로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 76의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 하기 실시예 77-81의 화합물을 얻는다 :
773-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX')
783-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL),
793-(5'-1-프로필벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL),
803-(5'-1-카르보-t-부틸옥시-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL), 및
813-(5'-1-카르보-t-부틸옥시벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)-옥사졸리딘-2-온(XL).
실시예 82. 3-[5'-(1-아세틸인다졸릴)]-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXX), 3-(5'-인다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXI)
광학적으로 활성인 3-(5'-인다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX, 실시예 76)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 64의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 83. 3-[5'-(1-에틸인다졸릴)]-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XXXIII)
광학적으로 활성인 3-(5'-인다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXXI, 실시예 82)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 65의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 84. 3-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXX')
광학적으로 활성인 3-[5'-(1-n-프로필인다졸릴)]-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIX', 실시예 77)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 66의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 85. 3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLI/XLIII)
광학적으로 활성인 3-(5'-1-에틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL, 실시예 78)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 72의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 86. 3-(5'-1-프로필벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XLI/XLIII)
광학적으로 활성인 3-(5'-1-프로필벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL, 실시예 79)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 72의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 87. 3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLI)
광학적으로 활성인 3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XI, 실시예 80)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 72의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 88. 3-(5'-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XLII)
당업자들에게 공지된 방법으로 트리플루오로 아세트산과 3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLI, 실시예 87)을 접촉시켜 카르보-t-부틸옥시 보호기를 제거시킨다. 진행시킴에 따라 표제 화합물을 얻는다.
실시예 89. 3-(5'-1-아세틸-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLIII)
3-(5'-2-메틸벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XLII, 실시예 88)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 64의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 90. 3-(5'-1-포르밀벤즈이미다졸릴)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XLIII)
3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시벤즈이미다졸릴)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XL, 실시예 81)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 87, 88 및 89의 일반 절차에 따라 아실화제로서 포름산 및 아세트산 무수물을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 91-94
실시예 7, 15, 31 및 45의 라세믹 혼합물로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 76의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 하기 실시예 91-94의 화합물을 얻는다 :
913-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII),
923-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII),
933-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII),
943-(5'-인다닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA),
실시예 95. 3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(IX)
3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII, 실시예 91)으로 시작하는 것을 제외하고는, 실시예 8의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 96. 3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온( IX)
3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII, 실시예 92)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 16의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 97. 3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X)
3-(5'-1-카르보-t-부틸옥시인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(IX, 실시예 96)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 17의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 98. 3-(5'-1-이소부틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI)
3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (X, 실시예 97)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 99. 3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인도리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(IX)
3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인도리닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(VIII, 실시예 93)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시에 32의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시에 100. 3-(6'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X)
3-(6'-1-카르보-t-부틸옥시인도리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(IX, 실시에 99)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 33의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 101. 3-(5'-알릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI)
3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 97)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고 브롬화알릴을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 102. (±)-3-(6'-1-알릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI)
3-(6'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 100)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고 브롬화알릴을 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 103-107
3-(5'-인다닐)-5β-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온(XXA, 실시예 94)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 46, 47, 48, 49 및 51의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 하기 실시예 103-107의 화합물을 얻는다 :
1033-(5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA),
1043-(5'-인다닐)-5β-(부티르아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA),
1053-(5'-인다닐)-5β-(시클로프로필카르복스아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA),
1063-(5'-인다닐)-5β-(포르밀아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA),
1073-(5'-인다닐)-5β-(메톡시카르복스아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA).
실시예 108. 3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB)
3-(5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA, 실시예 103)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 52의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 109. 3-(1-옥시미노-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIE)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 53의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 110. 3-(1'-히드록시-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIC)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 54의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 111. 3-(6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA)
6-아미노테트랄린으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 41-44 및 94의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 112. 3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB)
3-(6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIA, 실시예 111)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 52의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 113-118
3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 97)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 19-24의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 하기 실시예 113-118의 화합물을 얻는다.
1133-(5'-1-프로파노일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1143-(5'-1-시클로펜틸카르보닐인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1153-(5'-1-포르밀인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1163-(5'-1-클로로아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1173-(5'-1-디클로로아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XI), 및
1183-(5'-1-페닐아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI)
실시예 119-128
1. 보호된 아미노메틸(VIII)의 제조를 위한 실시예 1-7,
2. 광학적으로 활성인(XI)의 제조를 위한 실시예 16-18의 일반 절차, 및
3. 히드록시아세틸 및 프로필의 경우에 있어서, 부가적으로, 실시예 2 또는 10(니트로의 아미노로의 환원은 알릴의 프로필로의 환원 또는 벤질기의 절단에서와 같은 조건이다)의 절차에 따라, 적절하게 치환된 니트로인돌린(I)으로 시작하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변형을 시켜, 하기 실시예 119-128의 화합물을 얻는다 :
119(±)-3-(5'-1-벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 215-216°;
120(±)-3-(5'-1-메틸설포닐인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 177-178°;
121(±)-3-(5'-1-메틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), NMR (메탄올-d4) 7.36, 7.08, 6.49, 4.70, 4.02, 3.71, 3.51, 3.25, 2.89, 2.71 및 1.96δ
122(±)-3-(5'-1-히드록시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 207-209°;
123(±)-3-(5'-1-벤질옥시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 181-183°;
124(±)-3-(5'-1-p-클로로벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 225-227°;
125(±)-3-(5'-1-알릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 152-153°;
126(±)-3-(5'-1-프로필인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XI), NMR (CDCl3, 300MHz) 7.21, 7.17, 7.00, 6.37, 4.70, 3.99, 3.71, 3.56, 3.33, 2.95, 1.99, 1.60 및 0.97δ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) : 11.56, 20.37, 22.83, 28.41, 41.86, 48.80, 51.07, 53.02, 71.80, 106.29, 117.48, 119.47, 127.80, 130.85, 150.34, 155.33 및 171.259 δ; IR (광유 뮬) 3418, 1732, 1661, 1550, 1504, 1473, 1228 및 1084cm-1; MS (m/e) : 317, 288, 244, 185, 173, 159 및 130 ; C17H23N3O3에 대한 정확한 계산치=317.1739, 실측치는 317.1736.
127(±)-3-(5'-1-메톡시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 209-210°;
128(±)-3-(5'-1-헥사노일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI), 융점 194-195°;
실시예 129. (±)-3-(1'-옥소-2'α-메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB), (±)-3-(1'-옥소-2'β-메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 (±)-3-(1'-옥소-2', 2'-디메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
질소 하 -78°에서, 건조 테트라히드로푸란(15㎖) 내 디이소프로필아민(20㎖) 용액에 n-부틸 리튬(1.6M, 0.92㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞었다. 고형물 (±)-3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 52,200mg)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 -78°에서 30분 동안 휘저어 섞은 다음, 이오도메탄의 이오도메탄(48㎕)을 첨가시킨 다음, 0°에서 21시간 동안 더욱 휘저어 섞는다. 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄(10㎖)으로 퀀칭(quenching)시킨 다음 물(30㎖)에 쏟아 붓고, pH를 7로 조정한다. 수성층을 에틸 아세테이트(4x)로 추출시키고, 조합시킨 유기층들을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 잔류 오일을 얻는다. 예비 TLC [2000u, 20cm×20cm, 메탄올/에틸 아세테이트(4/96, 4번 용출)]에 의해 오일을 정제시켜 α/β메틸 화합물, NMR (CDCl3) 7.72, 7.64, 7.52, 6.59, 4.84, 4.13, 3.89, 3.69, 3.38, 2.72, 2.04 및 1.30 δ ; CMR (CDCl3) 16.18, 22.85, 34.85, 41.61, 41.97, 47.43, 71.95, 114.75, 116.98, 124.77, 131.82, 143.39, 153.99, 154.81, 171.14 및 207.89δ ; IR (CHCl3) 3440, 1753, 1696, 1672 및 1603cm-1; MS (m/e) 302, 258, 243, 230, 215 및 199 ; C16H18N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=302.1267, 실측치 302.1274 및 디메틸 화합물, MS (m/e) 316, 272, 257, 244, 229, 213 및 43 ; C17H20N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=316.1423, 실측치 316.1420. 을 얻는다.
실시예 130. (±)-3-(1'-옥소-2'α-에틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB), (±)-3-(1'-옥소-2'β-에틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 (±)-3-(1'-옥소-2', 2'-디에틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
요오드화 에틸(72㎕)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 129의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시키고, 18시간 동안 20-25°로 혼합물을 가열하고 메탄올/에틸아세테이트(7/93)로 용출시켜, 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3) 7.74, 7.68, 7.51, 6.26, 4.83, 4.13, 3.87, 3.70, 3.30, 2.82, 2.64, 2.04, 1.96, 1.55 및 1.00 δ ; CMR (CDCl3, 75.47MHz) 11.35, 22.98, 24.41, 32.28, 41.76, 41.51, 48.77, 71.89, 114.89, 116.98, 124.77, 132.6, 143.5, 154.1, 155.2, 171.1 및 207.5 δ ; IR (CHCl3) 3680, 3440, 1750, 1680 및 1600cm-1; MS (m/e) 316, 288, 272, 244, 229, 42 ; C17H20N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=316.1423, 실측치 316.1412를 얻는다.
실시예 131. (±)-3-(1'-옥소-2'-스피로시클로프로필-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
건조하고 증류된 t-부탄올(5㎖)에 수산화나트륨/광유 현탁액(50%, 33mg)을 첨가하고 그 후 (±)-3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 52, 100mg)을 첨가하여 이들 혼합물을 20-25°에서 15분간 휘저어 섞는다. 요오드화 나트륨(10mg)을 첨가한 뒤, 1시간에 걸쳐 조금씩 2-클로로에틸디메틸설포늄 요오드화물(88mg)을 첨가하여, 결과 형성된 혼합물을 21시간 동안 더 휘저어 섞는다. 그런 다음 물(25㎖)을 혼합물에 첨가하고 pH를 7로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4 X)로 추출시킨다. 조합시킨 유기층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 유성 잔류물을 얻는다. 오일을 예비 TLC[1000u, 20cm×20cm, 메탄올/에틸 아세테이트 (5/95), 3번 용출]에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3) 7.78, 7.77, 7.51, 6.11, 4.84, 4.14, 3.89, 3.68, 3.21, 2.03, 1.45 및 1.15 δ.
실시예 132. (±)-3-(1'-옥소-2'α-메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB), (±)-3-(1'-옥소-2'β-메틸-6'-테트랄리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 (±)-3-(1'-옥소-2', 2'-디메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
(±)-3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 56)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 129의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 α/β메틸 화합물을 얻는다 : NMR (CDCl3) 8.03, 7.44, 7.40, 6.38, 4.81, 4.08, 3.84, 3.67, 2.98, 2.57, 2.18, 2.03, 1.90 및 1.26 δ ; 디메틸화합물, MS (m/e) 330, 286, 274, 258, 202 및 42 ; C18H22N2O4에 대한 정확한 질량 계산치=330.1580, 실측치는 330.1577.
실시예 133. (±)-3-(1'-옥소-2'-스피로시클로프로필-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
(±)-3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 56)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 131의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다 : TLC (메탄올/에틸 아세테이트 ; 5/95) Rf=0.32.
실시예 134. (±)-3-(1'-옥소-2'α-히드록시메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 (±)-3-(1'-옥소-2'β-히드록시메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
0°에서, 건조 테트라하드로푸란(5㎖) 내 (±)-3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 52, 200mg) 용액에, 수소화나트륨/광유 분산액(50%, 66mg)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 0°에서 30분 동안 휘저어 섞는다. 그 후 과량의 기체성 포름알데히드를 고형 파라포름알데히드가 가열되고 있는 플라스크에 부착된 니이들을 통해 용액속으로 버블링시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 20-25°로 가열되도록 두고, 그 후 물에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 3번 추출시킨다. 유기 추출물들을 조합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고형물을 얻는다. 20×20cm 플레이트를 사용하여 실리카 겔(100u) 예비 TLC 상에서 고형물을 크로마토그래피시키고, 메탄올/에틸 아세테이트(5/95)로 용출시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 135. (±)-3-(1'-옥소-2'α-히드록시메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 (±)-3-(1'-옥소-2'β-히드록시메틸-6'-테트랄리닐)-5α-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
(±)-3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 56)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 134의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 136. 3-(1'-옥소-2'α-메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XXIB), 3-(1'-옥소-2'β-메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 3-(1'-옥소-2', 2'-디메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 129의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 137. 3-(1'-옥소-2'α-에틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 3-(1'-옥소-2'β-에틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 130의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 138. 3-(1'-옥소-2'-스피로시클로프로필-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 131의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 139. 3-(1'-옥소-2'α-메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB), 3-(1'-옥소-2'β-메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB), 및 3-(1'-옥소-2', 2'-디메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 112)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 132의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 140. 3-(1'-옥소-2'-스피로시클로프로필-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 112)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 133의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 141. 3-(1'-옥소-2'α-히드록시메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 3-(1'-옥소-2'β-히드록시메틸-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-5'-인다닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 108)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 134의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 142. 3-(1'-옥소-2'α-히드록시메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB) 및 3-(1'-옥소-2'β-히드록시메틸-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB)
3-(1'-옥소-6'-테트랄리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XXIB, 실시예 112)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 135의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 143. (±)-3-(5'-1-(O-아세틸(히드록시아세틸)인돌리닐))-5-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XI)
(±)-3-(5'-1-히드록시아세틸인돌리닐)-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI, 실시예 122)의 유리 히드록시기를 당업자들에게 공지된 대로 아실화시킨다. NMR (CDCl3, 300MHz) 8.10, 7.58, 7.01, 6.49, 4.77, 4.01, 3.76, 3.65, 3.23, 2.23 및 2.04 δ.
실시예 144. 3-(5'-1-(O-아세틸(히드록시아세틸)인돌리닐))-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온 (XI)
3-(5'-1-히드록시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI, 실시예 150)으로 시작하는 것을 제외하고는 실시예 143의 일반절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 145. (±)-3-[5'-1-(2-티에닐카르보닐)인돌리닐]-5-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI)
2-티에닐카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물(융점 201-203°)을 얻는다.
실시예 146. 3-[5'-1-(2-티에닐카르보닐)인돌리닐]-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온 (XI)
3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(X, 실시예 97) 및 2-티에닐카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시켜 표제 화합물을 얻는다.
실시예 147-156
(VIII)의 광학적으로 불순한 혼합물의 분리를 위한 실시예 76의 방법을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 119-128의 일반 절차에 따라 중요하지 않은 변형을 시킨 후 광학적으로 활성인 (VIII)을 사용하여 하기 표제 화합물을 얻는다 :
1473-(5'-1-벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1483-(5'-1-메틸설포닐인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1493-(5'-1-메틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1503-(5'-1-히드록시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1513-(5'-1-벤질옥시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1523-(5'-1-p-클로로벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1533-(5'-1-알릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1543-(5'-1-프로릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
1553-(5'-1-메톡시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)-옥사졸리딘-2-온(XI),
1563-(5'-1-헥사노일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(XI),
도표 C
R2및 R4중 하나가 -H이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 n2가 3 또는 4인 -(CH3)n2-로 표시되는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2- 인 융합된 시클로알킬페닐 옥사졸리디논(XXIA).
R2및 R4중 하나가 -H이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-(CR10-1R10-1)n7-CO-(CHR10-3R210-4)n8-(CH2)n4- 로 표시되는
-CH2-CHR10-CO-,
-CH2-CH2-CHR10-CO-,
-CH2-CHR10-CO-CH2-,
-CHR10-CO-CH2-,
-CHR10-CO-CH2-CH2-,
-CH2-CO-CHR10-,
-CH2-CH2-CO-CHR10-,
-CH2-CO-CHR10-CH2-,
-CO-CHR10-CH2-, 및
-CO-CHR10-CH2-CH2-
(여기서, n3및 n4는 0-3이고, n7및 n8은 0 또는 1이고, R10-1및 R10-2은 같거나 다른 -H, C1-C3알킬이며 이들은 붙어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로프로필을 형성하고, R10-3및 R10-4는 같거나 다른 -H, C1-C3알킬이며 이들은 붙어 있는 탄소 원자와 함께 취해져 스피로시클로프로필을 형성하며, 단 (1) n7+n8=0 또는 1, (2) n3+n4+n7+n8=2 또는 3, 및 (3) n4가 0인 경우, (a) n8=1 또는 (b) n7=1 이고, R10-1또는 R10-2중 하나는 -H가 아니다.)인 융합된 알카논페닐-옥사졸리디논(XXIB).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-CHOH-(CH2)n4- (여기서 n3및 n4는 0-3이고 단 n3+n4=2 또는 3이다.)로 표시된
-CHOH-CH2-CH2-,
-CH2-CHOH-CH2-,
-CH2-CH2-CHOH-,
-CHOH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CHOH-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CHOH-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH2-CHOH-
인 융합된 히드록시클로알킬페닐-옥사졸리디논 (XXIC).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n5-CH=CH-(CH2)n6- (여기서 n5및 n6는 0-2 이고, 단 n5+n6=1 또는 2)에 의해 표시된
-CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-,
-CH=CH-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH=CH-
인 융합된 시클로알케닐페닐-옥사졸리디논 (XXID).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-(CHR10)n7-(CHR10)n7-C(=N-OR7)-(CHR10)n8-(CH2)n4-
(여기서 n3, n4, n7및 n8은 상기와 같고, 단 (1) n7+ n8=0 또는 1, (2) n3+n4+n7+n8=2 또는 3이고, (3) n3가 0인 경우, (a) n7=1 또는 (b) n8=1 중 하나이고 R10-1또는 R10-2중 하나는 -H 가 아니다.)로 표시되는
-C(=N-OR7)-CHR10-CH2-,
-CHR10-C(=N-OR7)-CH2-,
-CH2-C(=N-OR7)-CHR10-,
-CH2-CHR10-C(=N-OR7)-,
-C(=N-OR7)-CHR10-CH2-CH2-,
-CHR10-C(=N-OR7)-CH2-CH2-,
-CH2-C(=N-OR7)-CHR10-CH2-,
-CH2-CH2-CHR10-C(=N-OR7)-,
인 융합된 옥시미노시클로알킬페닐-옥사졸리디논 (XXIE).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-C(=N-R8)-(CH2)n4- (여기서 n3및 n4는 상기와 같다.)로 표시되는
-C(=N-R8)-CH2-CH2-,
-CH2-C(=N-R8)-CH2-,
-CH2-CH2-C(=N-R8)-,
-C(=N-R8)-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-C(=N-R8)-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-C(=N-R8)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-C(=N-R8)-,
인 융합된 이미노시클로알킬페닐-옥사졸리디논 (XXIF).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-CH(NR11R12)-(CH2)n4- (여기서 n3및 n4는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 표시되는
-C(NR11R12)-CH2-CH2-,
-CH2-C(NR11R12)-CH2-,
-CH2-CH2-C(NR11R12)-,
-C(NR11R12)-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-C(NR11R12)-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-C(NR11R12)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-C(NR11R12)-,
인 융합된 아미노시클로알킬페닐-옥시졸리디논 (XXIG).
R2및 R4중 하나가 -H 이고 R2또는 R3말단, R3또는 R4말단이 -(CH2)n3-CH=C(NR13R14)-(CH2)n4- (여기서 n3및 n4는 상기에서 정의한 바와 같다.)로 표시되는
-C(NR13R14)-CH-CH2-
-CH=C(NR13R14)-CH2-
-CH2-C(NR13R14)-CH-
-CH2-CH=C(NR13R14)-
-C(NR13R14)=CH-CH2-CH2-
-CH=C(NR13R14)-CH2-CH2-
-CH2-C(NR13R14)=CH-CH2-
-CH2-CH=C(NR13R14)-CH2-
-CH2-CH2-C(NR13R14)=CH-
-CH2-CH2-CH=C(NR13R14)-
인 융합된 엔아미노시클로알킬페닐-옥사졸리디논 (XXIH).
도표 H
3-(니트로겐 치환) 페닐-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온(LV)
W1말단 및 W2말단이 -NR5=N=CR6- 인 인다졸릴옥사졸리딘-2-온(XXXII),
W1말단 및 W2말단이 -NR5-CR6=N- 인 벤즈이미다졸릴옥사졸리딘-2-온 (XLIII), 및
W1말단 및 W2말단이 -MR5-N=N- 인 벤조트리아졸릴옥사졸리딘-2-온 (LIV)을 포함한다.

Claims (6)

  1. (2회 정정) 하기 일반식 (XI)의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    (Ⅰ) R1은 C1-C4알킬기이고 ;
    (Ⅱ) R2, R3및 R4는 -H 이며 ;
    (Ⅲ) R5는
    -H,
    C1-C12알킬,
    -CH2-ψ,
    -CH2CH2-ψ,
    C3-C7시클로알킬,
    1 내지 3개의 이중결합을 함유하는 C2-C12알케닐,
    1개의 삼중결합을 함유하는 C2-C12알키닐,
    -CHO,
    -CO-R6-1{여기서 R5-1은
    (A) 하나의 -O-CH3, -φ, -COOH, -NH2, -SO3H 또는 1 내지 3개의 -Cl로 치환되거나 치환되지 않은 임의 치환된 C1-C6알킬,
    (B) C3-C7시클로알킬,
    (C) 2-피리디닐, 2-티오펜, 2-티오펜메틸 또는 2-피롤, 또는
    (D) 1 내지 3개의 하기의 것으로 치환되거나 치환되지 않은 -φ이다 :
    -F, -Cl, Br, -I
    C1-C6알킬,
    -OH,
    -CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 C1-C4알킬 또는 φ이다),
    -O-R5-2(여기서 R5-2는 상기에서 정의한 바와 같다), 및
    -COOH;
    -CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 같거나 다른 -H, C1-C3알킬이거나, 또는 R5-3및 R5-4는 붙어 있는 질소 원자와 함께 취해져 -O- 를 함유하거나 함유하지 않는 포화된 단일 질소 C3-C6헤테로시클릭 고리를 형성한다.),
    -C=N,
    -CHOH-CH3,
    -CO-CH3,
    -SH,
    -SO-CH3,
    -SO-φ,
    -S-CH3,
    -S-φ,
    -SO2-CH3,
    -SO2-φ,
    -SO3H,
    -SO2-NH2,
    -N3,
    -NO2,
    -NR5-5R5-6(여기서 R5-5및 R5-6는 같거나 다른 -H 및 C1-C3알킬이다),
    -NH-CO-R5-7(여기서 R5-7는 C1-C4알킬 또는 -φ이다)},
    -CO-O-R5-8{여기서 R5-8는 하기의 것 중 1 또는 2 개로서 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬 또는 -ψ이다 :
    -F, -Cl, Br, -I
    C1-C6알킬,
    -OH,
    -CO-O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
    -O-R5-2(여기서 R5-2는 상기와 같다),
    -COOH,
    -CO-NR5-3R5-4(여기서 R5-3및 R5-4는 상기와 같다),
    -C≡N,
    -CHOH-CH3,
    -CO-CH3,
    -SH,
    -SO-CH3,
    -SH,
    -SO-CH3,
    -SO-ψ,
    -S-CH3,
    -S-ψ,
    -SO2-CH3,
    -SO2-ψ,
    -SO3H,
    -SO2-NH2,
    -N3,
    -NO2,
    -NR5-5R5-6(여기서 R5-5및 R5-6는 상기와 같다),
    -NH-CO-R5-7(여기서 R5-7는 상기와 같다)}
    -CO-N(R5-9)2(여기서 R5-9는 -H 또는 상기와 같은 R5-8이고, R5-9들은 부착된 질소와 함께 취해져 -O- 또는 -NH- 를 함유하거나 함유하지 않는 포화된 단일 질소 C3-C6의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.),
    -CO-CH2-CN,
    -CO-CH2-OH,
    -CO-CH2-O-φ (여기서 φ는 1 내지 3개의 -O-CH3, 1개의 -NO2및 1개의 -NH2로 치환되거나 치환되지 않는다.),
    -CO-CH2-O-R5-10{여기서 R5-10는,
    -φ로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬,
    1 내지 3개의 -O-CH3, 1개의 -NO2및 -NH2로 치환되거나 치환되지 않은 φ,
    -CO-R5-11(여기서 R5-11는 C1-C6알킬, 또는 1 내지 4개의 -F, 1 내지 3개의 -Cl, 1개의 -OCH3, -OH, -NH2, -NO2, -CO-CH3, -SO2-CH3및 -SO2-OH로 치환되거나 치환되지 않은 φ이다.)},
    -CO-CH(NH-CO-R5-12)-R5-13{여기서 R5-13은 -H 또는 -CH3이고 R5-12는 C1-C6알킬, 또는 1 또는 2개의 -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3및 -N(CH3)2로 치환되거나 치환되지 않은 φ이다},
    -CO-CHNH2-R5-14{여기서 R5-14는 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-φ, -CH2-φ-OH, -CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3및 -CH2-COOH이다.},
    -SO2-CH3,
    -SO2-φ,
    -SO3H 이고,
    R6는 -H 및 C1-C3알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R5가 -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -CO-R5-1(여기서 R5-1은 -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CHCl2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, 2-티오펜 및 시클로펜틸이다.)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온 (XI).
  3. 제 1 항에 있어서,
    3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-이소부틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-프로파노일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-시클로펜틸카르보닐인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-포르밀인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-클로로아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-디클로로아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-페닐아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-(O-아세틸(히드록시아세틸)인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-(2-티에닐카르보닐)인돌리닐) -5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-메틸설포닐인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-메틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-히드록시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-벤질옥시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-p-클로로벤조일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-알릴인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-프로필인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-메톡시아세틸인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    3-(5'-1-헥사노일인돌리닐)-5β-(아세트아미도메틸)옥사졸리딘-2-온으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온 (XI).
  4. 하기 일반식 (XIII)의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온으로 구성된 군으로 부터 선택되는 화합물 및 그의 염 :
    상기 식에서,
    (Ⅰ) X1은 -CO-CH3, -CO-O-C(CH3)3, -CO-O-CH2-ψ 또는 -CO-O-(CH2)2-Si(CH3)3이고,
    (Ⅱ) R2, R3및 R4는 -H 이고,
    (Ⅲ) R6는 -I, -N3또는 -NH2이다.
  5. 제 4 항에 있어서, X1이 t-부틸옥시카르보닐인 일반식 (XIII) 의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온.
  6. 제 4 항에 있어서, 옥사졸리디논이
    (±)3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(이오도메틸)옥사졸리딘-2-온,
    (±)3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아지도메틸)옥사졸리딘-2-온 및
    3-(5'-1-아세틸인돌리닐)-5β-(아미도메틸)옥사졸리딘-2-온으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 일반식 (XIII) 의 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온.
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