DK175696B1 - 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK175696B1
DK175696B1 DK199100455A DK45591A DK175696B1 DK 175696 B1 DK175696 B1 DK 175696B1 DK 199100455 A DK199100455 A DK 199100455A DK 45591 A DK45591 A DK 45591A DK 175696 B1 DK175696 B1 DK 175696B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
acetamidomethyl
oxazolidin
optionally substituted
defined above
Prior art date
Application number
DK199100455A
Other languages
English (en)
Other versions
DK45591D0 (da
DK45591A (da
Inventor
Steven J Brickner
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DK45591D0 publication Critical patent/DK45591D0/da
Publication of DK45591A publication Critical patent/DK45591A/da
Priority to DK200401246A priority Critical patent/DK175940B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175696B1 publication Critical patent/DK175696B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 175696 B1 I
i I
Den foreliggende opfindelse angår 5'-indolinyloxazoli- I
; din-2-oner samt farmaceutisk acceptable salte deraf, 'der I
kan anvendes som antibakterielle midler. I
I US patentskrift nr. 4.128.654 er der beskrevet 5- I
5 -halogenmethylphenyl-2-oxazolidinoner, der kan anvendes til I
bekæmpelse af svampe- og bakteriesygdomme hos planter. I
I US patentskrift nr. 4.250.318 er der beskrevet 3- I
-substituerede phenyl-5-hydroxy-methyloxazolidinoner, der I
har antidepressiv aktivitet. I
10 X US Reissue patentskrift nr. 29.607 er der beskrevet I
3-substituerede phenyl-5-hydroxymethyloxazolidinonér, der I
har antidepressiv, tranquiliserende og sedativ virkning. I
I US patentskrift nr. 4.340.606 er der beskrevet 3- I
-(p-alkylsulfonyl)-phenyl-5-(hydroxymethyl eller acyloxy- I
15 methyl)-oxazolidinoner, der har antibakteriel aktivitet hos I
pattedyr. I
I BE patentskrift nr. 892.270 er der beskrevet 3- I
-(arylalkyl-, arylalkenyl- eller arylacetylenisk substitue- I
rede)-phenyl)-5-(aminomethyl)-oxazolidinoner, der er in- I
20 hibitorer af monoaminoxidase. I
I US patentskrift nr. 4.461.773 er der beskrevet 3- I
I -substituerede phenyl-5-hydroxymethyloxazolidinoner, der I
har antibakteriel aktivitet. I
I de europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 127.902 25 og nr. 184.170 er der beskrevet 3-substituerede phenyl-5--amidomethyloxazolidinoner, der har antibakteriel aktivitet.
I US patentskrift nr. 4.705.799 (EP-A-0.311.090) er der beskrevet aminomethyloxo-oxazolidinyl-benzenderivater, herunder sulfider, sulfoxider, sulfoner og sulfonamider, 30 der er i besiddelse af antibakteriel aktivitet.
I US patentskrift nr. 4.801.600 er der beskrevet 6’-indolinyloxazolidinoner (hvor indolinyl-nitrogenet er i meta-stilling til oxazolidinon-nitrogen), både generisk, jf. formel I, hvor "X" er NRg, og specifikt, jf. eksempel 13.
35 Den foreliggende opfindelse angår 5·-indolinyloxazo- lidin-2-oner med den almene formel (XI) I DK 175696 B1 2
R R
R \ / 2 0 ^ d ^OU-NH-CO-R.
K4 2 1 i hvilken (I) Rx er -H, 10 C1-C12-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1-3 Cl, C3-Ci2-cycl°alkyl, C5-C32-alkenyl indeholdende én dobbeltbinding, -Φ (phenyl), eventuelt substitueret med 1-3 -OH, -OCH3, -OC2H5, -N02, -F, -Cl, -Br, -COOH og -SO3H, 15 -N(R1_4) (R1-5) , hvor Rx_4 og ^3-5 er ens eller forskel lige og er -H, Ci-C2-alkyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, 2-thiophen, 20 pyrrolidiny1, pyridinyl, -0-Ri_6, hvor Ri_g er C1-C4-alkyl, -NHR^.g, hvor er som ovenfor defineret, 2 5 -NRl-6Rl-7' hvor R3-7 er ¢3-03-alkyl, og R3_g er som ovenfor defineret, og hvor Rx-g og R3-7 sammen med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet mono-nitro-gen-C5-C7-heterocyclisk ring inklusive -O- (morpholin), -ch2-oh, 30 -CH2-OR3_8, hvor Rlwg er C3-C4-alkyl eller -CO-R2_g, hvor R3_g er C3-C4-alkyl eller -Φ, (II) to af R2, R3 og R4 er -H, og den anden af R2, R3 og R4 er -H, -F, -Cl, -Br, -I, 35 C4-Cg-alkyl, -OH,
DK 175696 B1 I
3 I
-CO-O-R2-1, hvor R2-I er Ci-C4-alkyl eller -Φ, I
-O-R2-1, hvor R2-1 er som ovenfor defineret, I
-COOH, I
-COO", I
5 -CHO, I
-CO-NR2_2R2-3' hvor r2-2 °9 R2-3 er ens eHer forskel- I
lige og er -H, Ci-C3~alkyl, eller R2-2 °9 R2-3 sammen I
I med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet I
mono-nitrogen-C3-C6-heterocyclisk ring, der eventuelt I
10 indeholder -0-, I
-CH0H-CH3, I
15 -CO-CH3, I
-so-ch3, I
20 -S-Φ, -so2-ch3, -so2-nh2, -NR2_4R2.5, hvor R2-4 09 R2-5 er ens eller forskellige og er -H og C1-C3-alkyl, -NH-CO-R2_6, hvor R2-6 er C3-C4-alkyl eller -Φ, 30 -NH-CO-NH2< -ch=ch2, -ch2-ch=ch2, -CH=N-0H, -ch^n-och3, 35 -CH3-ON-OH, I DK 175696 B1 4 ~ch3-c=n-och3, -C*H-CH2-0*, hvor atomerne mærket med stjernen (*) er bundet til hinanden til dannelse af' en ring, 5 hvor (III) R5 er -H, cl~c12-alkyl, -CH2-4>, .-ch2ch2-$, C3-C7-cycloalkyl, 10 C2-C12-alkenyl indeholdende fra 1 til 3 dobbeltbindin ger, C2-Ci2-a1kynyl indeholdende 1 tredobbelt binding, -CHO, -CO-R5_]_, hvor R3_]_ er 15 (A) C2-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1 -0-CH3, -Φ, -COOH, -NH2, -SO3H eller 1-3 -Cl, (B) C3-C7-cycloalkyl, (C) 2-pyridinyl, 2-thiophen, 2-thiophenmethyl eller 2-pyrrol, 20 (D) -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -F, -Cl, -Br, -I, C1-C6-alkyl, -OH, -C0-0-R5_2/ hvor R5.2 er C3_4-alkyl eller -Φ, 25 *'°"κ5-2' bvor R5_2 er som ovenfor defineret, -COOH, -CO-NR5_3R5_4, hvor R5-3 og R5.4 er ens eller forskellige og er -H, C1-C3-alkyl, eller R5_3 og R5_4 kan sammen med det tilknyttede nitrogenatom danne en 30 mættet mononitrogen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der.
eventuelt indeholder -O-, -CsN, -CHOH-CH3, -CO-CH3, 35 -SH, -SO-CH3, -SO-Φ,
| DK 175696 B1 I
5 I
-s-ch3, I
I -s-φ, I
* -S02-CH3, I
-302-Φ, I
5 -S03H, I
-so2-nh2, I
-n3, I
-no2, I
-NR5_5R5_6, hvor R5-5 og R5_6 er ens eller forskellige I
10 og er -H og C3-C3-alkyl, I
-NH-C0-R5_7, hvor R5_7 er C1-C4-alkyl eller -Φ, I
-CO-O-R5_g/ hvor R5-8 er C1-C4-alkyl eller -Φ, hver I
eventuelt substitueret med 1 eller 2 I
-F, -Cl, -Br, -I, I
15 C1-Cg-alkyl, I
-OH, -C0-0-R5_2, hvor R5_2 er sorn ovenfor defineret, -0-R5_2, hvor R5-2 er som ovenfor defineret, -COOH, 20 -C0-NR5_3R5_4, hvor R5.3 og R5.4 er som ovenfor de fineret, I-C=N, -choh-ch3, -co-ch3, 25 -SH, -so-ch3, -SO-Φ, -S-Φ, 30 -S02-CH3, -so3h, 35 -N02, -NR5_5R5_6, hvor R5.5 og R5_6 er som ovenfor H DK 175696 B1 M defineret, -NH-CO-R5.7, hvor R5_7 er som ovenfor defineret, H -CO-N (R5-9) 2 ' hvor R5_9 er -H eller. Rg.g som ovenfor defineret, og hvor R5-9-grupperne sammen med det til-5 knyttede nitrogenatom kan danne en mættet mono-nitro- gen-C3-C6-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -O- eller -NH-, H -C0-CH2-CN, -co-ch2-oh, 10 -00-ΟΗ2-0-Φ, hvor Φ eventuelt er substitueret med H 1-3 -0-CH3, 1 -no2 og 1 -NH2, ^R -CO-CH2-O-R510/ hvor er Cj-Cg-alkyl, eventuelt substitueret med -Φ, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -O-CH3, 1 15 -N02 og -NH2, H -CO-Rg.^, hvor R5-11 er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der even- tuelt er substitueret med 1-4 -F, 1-3 -Cl, 1 -OCH3, -OH, -NK2, -N02, -CO-CH3, -SO2-CH3 og -S02-0H, H -CO-CH (NH-CO-Rg_]_2) -R5-13, hvor R5-13 sr -H eller H 20 -CH3, °9 R5-12 er Cj_-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 -OH, -OCH3, -N02, -NH2, -Cl, -F, -NH-CH3 og -N(CH3)2, I -CO-CHNH2-R5.14, hvor r5_14 er -CH(CH3)2, -CH2- ch(ch3)2, -chch3-ch2-ch3, -ch2-oh, -ch(oh)-ch3, 25 -CH2-*, -ΟΗ2-Φ-ΟΗ, -CH2-SH, -CH2-CH2-S-CH3, og -CH3- I -COOH, I -so2-ch3, I -δ02-φ, -so3h, R 30 og Rg er -H og C1-C3-alkyl, samt farmaceutisk acceptable I salte deraf.
Opfindelsen angår forbindelser med formlen (XI) som I angivet i krav 2, specifikke forbindelser med formlen (XI) I som angivet i krav 3, 5 ’-indolinyloxazolidin-2-oner med I 35 formlen (XIII) som angivet i krav 4, 5 og 6: 51-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) fremstilles ud DK 175696 B1
7 I
fra de tilsvarende 5-nitroindoliner (X) . Det foretrækkes, I
at R2, R3 og R4 alle er hydrogen. Indolinyl-nitrogenet i 5- I
-nitroindolinerne (I) beskyttes til dannelse af de tilsva- I
rende, beskyttede 5-nitroindoliner (II) . Egnede beskyttelses- I
5 midler, Xj, omfatter tert.butyloxycarbonyl (BOC), acetyl, I
-C0-0-CH2-<f og -C0-0-(CH2)2-Si(CH3)3. Det foretrækkes, at I
Xt er tert.butyloxycarbonyl. Derefter reduceres nitrogruppen I
i de beskyttede 5-nitroindoliner (II) med hydrogen og en I
egnet katalysator såsom palladium på carbon til dannelse af I
10 de tilsvarende, beskyttede 5-aminoindoliner (III) . Acylering I
af den frie, ubeskyttede 5-aminogruppe i de 1-beskyttede 5- I
-aminoindoliner (III) med en carbobenzyloxy (CBZ)-gruppe I
giver urethanerne (IV). Urethanerne (IV) omsættes derpå med I
Br-CH2-CH=CH2 i THF og en base til dannelse af N-allyl-N- I
15 -CBZ-forbindelserne (V) . Egnede baser omfatter natriumhydrid, I
natriummethoxid, kalium-tert.butoxid og 1ithiumdiisopropyl- I
amid. Natriumhydrid foretrækkes. N-allyl-N-CBZ-forbindelserne I
(V) ringsluttes til dannelse af oxazolidinon-kernen ved I
omsætning med et elektrofilt middel. Egnede elektrofile I
20 midler omfatter brom og iod, idet iod i chloroform foretræk- I
kes. Den dannede oxazolidinon-kerne er den beskyttede 5- I
I-iodmethyloxazolidin-2-on (VI). Efter dannelse af oxazolidi- I
nonringen dannes den ønskede sidekæde i 5-stillingen ved omsætning af de beskyttede 5-iodmethyl-oxazolidinoner (VI) 25 med et azid til dannelse af de beskyttede azider (VII). De beskyttede azider (VII) reduceres med hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium, eller med ΡΦ3 eller H2S eller ved hjælp af andre metoder, der er kendt for fagfolk, til dannelse af racemisk beskyttede 5-aminomethyloxazo-30 lidin-2-oner (VIII) . De racemiske forbindelser kan opløses på aminomethyloxazolidinon (VIII)-trinet under anvendelse af metoder, der er velkendte for fagfolk, jf. f.eks. Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, bind 1: Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution In-35 formation Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471 (1978) . Eksempelvis vil behandling af d, 1-aminomethyloxazoli- H DK 175696 B1 dinon (VIII) -blandingen med en optisk aktiv syre, såsom ( + )-H -vinsyre eller alternativt med (-)-vinsyre, give en blanding H af diastereomere salte, der kan adskilles mest bekvemt ved H fraktioneret krystallisation til dannelse af et salt, der 5 kun indeholder én enantiomer af den racemiske blanding.
Andre egnede, optisk aktive syrer omfatter (-)-dibenzoylvin- syre, (+)-kamfersyre, {+)- og (-)-æblesyre og (+)-kamfer--10-sulfonsyre. Ved omsætning af det diastereomere salt med en base fås den enantiomere i form af den fri forbindelse.
10 Disse forbindelser acyleres derpå til dannelse af de beskyt-tede 51-indolinyloxazolidin-2-oner (IX) indeholdende den ønskede Rj-gruppe. Det foretrækkes, at er hydrogen, Ct--Cg-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -OCH3 eller -CHC12, idet det navnlig foretrækkes, at R} betyder -CH3. Sur hydrolyse af 15 de (BOC)-beskyttede 5'-indolinyloxazolidin-2-oner (IX) giver de ubeskyttede 5’-indolinyloxazolidin-2-oner (X), som derpå om nødvendigt N-acyleres eller N-alkyleres med den ønskede H R5-gruppe, enten som syrehalogenidet eller syreanhydridet H eller ved hjælp af en reduktiv alkyleringsrækkefølge til 20 dannelse af de ønskede 5'-indolinyloxazolidin-2-oner (XI).
H CBZ-beskyttelsesgruppen fjernes med hydrogen med palladium på carbon, og -CO-O-(CH2)2-Si(CH3)3 fjernes med tetrabutyl- ammoniumfluorid, jf. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 358 (1970). For 51-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) foretrækkes I -25 det, at Rs betyder -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-CsCH, -CHO, -CO-Rg. 3, hvor er -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CH2C1, I -CHC12, -CH2-0H, -CH2-0-CH3, 2-thienyl eller cyclopropyl.
Det foretrækkes især, at Rs betyder -CH3, -CH2-CH=CH2, -CHO, I -C0-R5.1( hvor κ5.λ betyder -CH3, -C2H5, -CHC12, -CH2-0H og 30 2-thienyl.
I 51-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) har et asym- metrisk center ved C5-stillingen i oxazolidinon-ringen, I hvilket giver to enantiomere. Blandingen af enantiomere opløses ved hjælp af metoder, der er kendte i teknikken.
35 Den enantiomer, der er farmakologisk aktiv, er β-enantiome- I ren, jf. det følgende skema A. Den racemiske blanding er
DK 175696 B1 I
nyttig på samme måde og til samme formål som den rene β- I
enantiomer. Forskellen består i, at der skal anvendes to I
gange så meget racemisk materiale til frembringelse af den I
samme virkning som af den rene S-enantiomer. I
5 51-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) ifølge den fore- I
liggende opfindelse kan anvendes som antibakterielle midler I
ved behandling af infektioner hos pattedyr forårsaget af I
gram-positive og anaerobe infektioner. Det foretrækkes at be- I
handle mennesker og varmblodede pattedyr såsom kvæg, heste, I
10 får, svin, hunde og katte. I
51-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) ifølge den fore- I
liggende opfindelse kan også anvendes til behandling af I
AIDS-patienter, der er inficeret med Mycobacterium avium. I
15'-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) kan indgives I
15 enten parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller sub- I
kutant) eller oralt. Den daglige dosis ligger fra ca. 5 til - I
ca. 20 mg/kg. Denne dosis kan fortrinsvis gives i opdelte I
doser og indgives 2-4 gange dagligt. Den foretrukne indgi- I
velsesmåde samt den bestemte dosisform, der anvendes til I
20 enten parenteral eller oral indgivelse, afhænger af de spe- I
cielle omstændigheder i den foreliggende situation, herunder I
infektionens art og patientens tilstand. De sædvanlige far- I
maceutiske dosisformer, der er egnede til parenteral (opløs- I
ning, suspension i olie) og oral (tablet, kapsel, sirup, 25 suspension eller lignende) indgivelse er kendt for fagfolk, og der er intet usædvanligt ved anvendelse af disse doseringsformer under benyttelse af 5’-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI). Den nøjagtige dosering af 5’-indolinyloxazoli-din-2-onerne (XI) , der skal indgives, indgivelsens hyppighed, 30 indgivelsesvejen og doseringsformen vil afhænge af et antal faktorer, der er kendt for fagfolk på området, herunder patientens alder, vægt, køn og generelle fysiske tilstand, infektionens natur (navnlig den eller de involverede mikroorganismer, deres virulens og udstrækningen af infektionen), 35 og andre medicinske problemer hos patienten, hvilket er velkendt for læger, der behandler infektionssygdomme.
H DK 175696 B1 5'-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) kan anvendes enten alene eller i forbindelse med andre antibakterielle midler, hvilket vil være kendt for en fagmand. Endvidere kan 5'-indolinyloxazolidin-2-onerne (XI) anvendes i forbin-5 delse med ikke-antibakteriellé midler, hvilket også vil være fagmanden bekendt.
Egnede farmaceutisk acceptable salte omfatter f.eks. chlorider, sulfater, phosphater, citrater og oxalater.
De følgende definitioner og forklaringer vedrører de H 10 udtryk, der anvendes i den foreliggende beskrivelse og pa- H tentkrav.
H De . kemiske formler, der repræsenterer forskellige forbindelser eller molekyldele i nærværende beskrivelse med H patentkrav, kan indeholde variable substituenter ud over 15 udtrykkeligt definerede strukturelle træk. Disse variable H substituenter identificeres ved et bogstav eller et bogstav efterfulgt af en talangivelse, f.eks. "Ζ^" eller "R^", hvor H "i" er et helt tal. Disse variable substituenter er enten monovalente eller bivalente, dvs. at de repræsenterer en 20 gruppe knyttet til formlen med en eller to kemiske bindinger.
Eksempelvis vil en gruppe Zj repræsentere en bivalent varia- I
bel, såfremt den er bundet til formlen CH3-C(«Ζ^) H. Grupperne I
R·^ og Rj vil repræsentere monovalente, variable substituen- I ter, såfremt de er bundet i formlen CH3-CH2-C(R^)(Rj)H2.
25 Når kemiske formler er vist lineært, således som de ovenfor angivne, er variable substituenter indeholdt i parenteser
I bundet til atomet umiddelbart til venstre for de variable I
H substituenter angivet i parentes. Når to eller flere på I
hinanden følgende variable substituenter er anbragt i paren- I
30 teser, er hver af de på hinanden følgende variable substi- I
I tuenter bundet til det umiddelbart foregående atom til I
I venstre, der ikke er indesluttet i parentes. I den ovenfor angivne formel er således både R·^ og Rj bundet til det foran- stående carbonatom.
I 35 Kemiske formler eller dele deraf angivet på lineær I måde repræsenterer atomer i en lineær kæde. Symbolet
DK 175696 B1 I
11 I
repræsenterer i almindelighed en binding mellem to atomer i I
kæden. CH3-0-CH2-CH(R^)-CK3 repræsenterer således en 2-sub- I
stitueret 1-methoxypropanforbindelse. På lignende måde re- I
I præsenterer symbolet " = " en dobbeltbinding, f.eks. (312=0(¾) - I
5 -0-CH3, og symbolet "s" repræsenterer en tredobbelt binding, I
f.eks. HCsC-CH(R^)-CH2-CH3. Carbonylgrupper er repræsenteret I
på en ud af to måder.· -CO- eller -C(=0)~, idet den først- I
nævnte betegnelse foretrækkes for simpelheds skyld. I
Kemiske formler for cycliske forbindelser (ringe) I
10 eller molekylfragmenter kan angives på lineær måde. For- I
bindeisen 4-chlor-2-methylpyridin kan således angives lineært I
ved hjælp af formlen N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H, idet de atomer, I
der er mærket med en stjerne (*), er bundet til hinanden til I
dannelse af en ring. På tilsvarende måde kan den cycliske I
15 molekyldel, 4-(ethyl)-1-piperazinyl, repræsenteres ved form- I
len -N*-(CH2)2-n{C2H5)-CH2-C*h2. ' I
En stiv cyclisk (ring) struktur for enhver af de her I
omhandlede forbindelser definerer en orientering med hensyn I
til ringens plan for substituenter bundet til hvert car- I
20 bonatom i den stive cycliske forbindelse. I tilfælde af I
mættede forbindelser, der har to substituenter bundet til I
et carbonatom, der er en del af et cyclisk system, I
-C(Xi)(X2)-, kan de to substituenter være i enten en aksial I
eller en ækvatorial position i forhold til ringen og kan I
25 skifte mellem aksial og ækvatorial position. Imidlertid I
i forbliver positionen af de to substituenter i forhold til ringen og i forhold til hinanden fikseret. Omend hver substituent til tider kan ligge i ringens plan (ækvatorial) i stedet for over planen eller under planen (aksial), er den 30 ene substituent altid over den anden. I formler, der afbilder sådanne forbindelser, vil en substituent (X^) der befinder sig "under" en anden substituent (X2), identificeres som værende i or-konfiguration og identificeres ved hjælp af en 1 brudt, punkteret eller prikket linie til carbonatomet, dvs.
I 35 ved hjælp af symbolet "---" eller Den tilsvarende : substituent bundet "ovenover" (X2) den anden (X3) er identi- H DK 175696 B1 ficeret som værende i β-konfigurationen og er angivet ved H en ubrudt linie til carbonatomet.
Når en variabel substituent er bivalent, kan valenser- ne tages tilsammen eller særskilt eller begge dele i defini-5 tionen af den variable. Eksempelvis kan en variabel bundet til et carbonatom som -C(=R.[)- være bivalent og være define-ret som oxo eller keto (til dannelse af en carbonylgruppe (-C0-) eller som to særskilt bundne, monovalente, variable substituenter α-Ri-j og β-Ri-k- Når en bivalent variabel, 10 R^, er defineret til at bestå af to monovalente variable substituenter, er konventionen til definition af den bi-valente variable på formen "or-R^.jeller en variant deraf. I et sådant tilfælde er både ar-R^.j og bundet til carbonatomet til dannelse af -C{a-R^_j)(S-R^-j-k)-. Når H 15 f.eks. den bivalente variable Rg, -C{=Rg)-, er defineret som bestående af to monovalente variable substituenter, er H to monovalente variable substituenter a-Rg_i ·. fi-Rg_2 / ··· or-Rg_9 :S-Rg.10, etc., hvilket giver -C (of-Rg.i) (S-R6_2) -, ... -Cfa-Rg.g) (S-Rg^ig)- etc.. Tilsvarende for den bivalente 20 variable Κιχ, -C(=Rn)-, er to monovalente variable substi- H tuenter α-Rn-i :fé-Rn_2 · Ror en ringsubstituent, for hvilken der ikke eksisterer særskilte a- og β-orienteringer, f.eks. .
på grund af tilstedeværelsen af en carbon-carbon-dobbeltbin- ding i ringen, og for en substituent bundet til et carbon- 25 atom, der ikke udgør en del af en ring, anvendes den ovenfor angivne konvention stadig, men a- og β-betegnelserne ude- I lades.
I På samme måde som en bivalent variabel kan defineres I som to særskilte monovalente, variable substituenter, kan 30 to særskilte monovalente, variable substituenter defineres I således, at de tilsammen danner en bivalent variabel. Eksem- I pelvis i formlen -Ci (R·^ H-C2 (Rj) H- (Ci og C2 definerer arbi- trært et første og andet carbonatom) kan R^ og Rj være de- fineret som tilsammen dannende (1) en anden binding mellem I 35 Ci og C2 eller (2) en bivalent gruppe såsom oxa (-0-), hvor- I ved formlen angiver et epoxid. Når R^ og Rj tilsammen danner
DK 175696 B1 I
I en mere kompleks sammensætning, f.eks. gruppen -X-Y-, er I
orienteringen af sammensætningen således, at C 2 i den ovenfor ί I
angivne formel er bundet til X, og C2 er bundet til Y. Iføl- i I
ge konventionen betegner angivelsen "...R^ og Rj taget til- I
5 sammen danner -CH2-CH2-0-C0-..." en lacton, i hvilken car- I
bonylet er bundet til C2- Når man imidlertid anvender be- I
tegneisen "...Rj og R^ tilsammen danner -CH2-CH2-0-C0-...", I
betyder dette ifølge konventionen en lacton, i hvilken car- I
bonylet er bundet til C2 - i I
10 Carbonatomindholdet i variable substituenter er an- I
givet på en ud af to måder. Ved den første metode anvendes I
der et prefix foran hele betegnelsen for den variable, f.eks. I
, hvor både "1" og "4" er hele tal\ der repræsenterer I
det minimale og maksimale antal carbonatomer i den variable. I
15 Prefixet er adskilt fra den variable ved et mellemrum. Eksem- I
i pelvis betyder "C2-C4-alkyl" en alkylgruppe med fra 1-4 I
carbonatomer, herunder isomere former deraf, medmindre det I
modsatte udtrykkeligt er angivet. Når der anvendes et enkelt I
prefix, angiver dette prefix det totale carbonatomindhold i I
20 den variable, der defineres. C2-C4-alkoxycarbonyl beskriver I
således en gruppe CH3-(CH2)n-0-C0-, hvor n betyder 0, 1 I
eller 2. Ved den anden metode er carbonatomindholdet af kun I
|. hver del af definitionen angivet særskilt ved anbringelse,af I
S betegnelsen "Cj-Cj" i parentes og anbringelse deraf umiddel- 25 bart (uden mellemrum) foran den del af definitionen, der skal defineres. Ved denne alternative konvention har (C2--C3) -alkoxycarbonyl samme betydning som C2-C4-alkoxycarbonyl, eftersom "C2-C3" kun refererer til carbonatomindholdet i alkoxygruppen. På tilsvarende måde forholder det sig således, 30 at medens både C2-Cg-alkoxyalkyl og (C2-C3)-alkoxy-(C2-C3)--alkyl definerer alkoxyalkylgrupper indeholdende fra 2-6 carbonatomer, afviger de to definitioner fra hinanden, eftersom den førstnævnte definition tillader enten alkoxy- eller alkyldelen alene at indeholde 4 eller 5 carbonatomer, medens 35 den sidstnævnte definition begrænser hver af disse grupper til 3 carbonatomer.
H DK 175696 B1 Η I det følgende er alle temperaturer angivet i cel-ciusgraderi TLC betegner tyndtlagschromatografi.
THF betegner tetrahydrofuran.
5 THP betegner tetrahydropyranyl.
DMF betegner dimethyl formamid.
TEA betegner triethylamin.
Alkohol' betegner ethanol.
MPLC betegner middeltryksvæskechromåtografi.
10 Saltopløsning refererer til en vandig mættet natrium- H chloridopløsning.
H IR refererer til infrarød spektroskopi.
H CMR refererer til C-13 magnetisk resonansspektroskopi, H idet kemiske skift er angivet i ppm (δ) i nedadgående retning H 15 fra TMS.
MMR refererer til kerne (proton) magnetisk resonans- spektroskopi, og kemiske skift er angivet i ppm (δ) i nedad- H gående retning fra tetramethylsilan.
H TMS refererer til trimethylsilyl.
20 Φ refererer til phenyl (CgH5).
MS refererer til massespektrometri udtrykt som m/e eller masse/ladningsenhed. [M + H]+ refererer til den posi- tive ion af en moderforbindelse plus et hydrogenatom. El refererer til elektronbombardement. Cl refererer til kemisk 25 ionisering, og FAB refererer til hurtigt atombomberdement I (fast atom bombardment).
I "Farmaceutisk acceptabel" refererer til de egenskaber I og/eller stoffer, der er acceptable for en patient ud fra I et farmakologisk og/eller toksikologisk synspunkt og for 30 den fremstillende farmaceut ud fra et fysisk-kemisk synspunkt med hensyn til sammensætning, formulering,< stabilitet, pa- I tientaccept og biotilgængelighed.
I Når der anvendes opløsningsmiddelpar, er forholdene I mellem opløsningsmidlerne, der anvendes, angivet i rumfangs- 35 dele pr. rumfangsdele.
~ Angiver, at der er to mulige orienteringer for den
DK 175696 B1 I
-I
15 I
tilknyttede gruppe, (1) at eller β, ved tilknytning til rin- I
gen, og (2) cis eller trans ved tilknytning til et carbonatom I
i en dobbeltbinding. I
5 BOC refererer til tert.butoxycarbonyl, -CO-O-C(CH3)3. I
CBZ refererer til carbobenzyloxy, -CO-O-C^-*. I
EKSEMPLER I
I; Det antages, at en fagmand på området under anvendelse I
ί 10 af den forudgående beskrivelse kan udøve opfindelsen fuldt I
ud. De følgende detaljerede eksempler angiver, hvorledes I
man kan fremstille de forskellige forbindelser og/eller I
udføre de forskellige fremgangsmåder ifølge opfindelsen og I
, skal kun opfattes som illustrative. Fagmanden vil umiddelbart I
15 være klar over hvilke passende afvigelser fra metoderne, I
der kan anvendes, både med hensyn til reaktanterne og reak- I
tionsbetingelserne og -metoderne. I
EKSEMPEL 1 I
20 N-Acetvl-5-nitroindolin (II) I
En blanding af 5-nitrcindolin (I, 12,012 g) i 100 ml I
i pyridin og 50 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 17 timer under I
I argon. Blandingen koncentreres derpå under formindsket tryk I
til dannelse af den i overskriften angivne forbindelse med 25 smp. 175-177°C og NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,28, 8,10, 8,01, 4,23, 3,31 og 2,28 δ; CMR {CDCI3, 75,47 MHz) 23,95, 27,01,
49,11, 115,73, 119,93,.124,27, 132,4, 143,4 og 169,8 δ; IR
(CHCI3) 1680, 1600, 1480, 1470, 1390, 1340 og 1320 cm'1.
30 EKSEMPEL 2 N-Acetvl-5-aminoindolin (III) 1,110 g 10% palladium på carbon sættes til en blanding af 5,00 g N-acetyl-5-nitro-indolin (II, eksempel 1) i ca.
500 ml ethylacetat (frisk åbnet flaske). Blandingen omrøres 35 under én atmosfæres hydrogentryk (ballon) i 39 timer, hvorpå der filtreres, og palladium på carbon vaskes med en blanding I DK 175696 B1 af methanol og ethylacetat i forholdet 20:80. Filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med smp. 183-185°C og NMR (CDC13, 300 MHz) 8,01, 6,53, 6,50, 3,98, 3,56, 3,04 og 2,17 5 δ; CMR {CDCI3, 75,47 MHz) 23,86, 28,05, 48,71, 111,55, 113,73, 117,66, 132,8, 135,6, 149,1 og 168,1 δ; IR (CHCI3) 3000, 1640, 1600, 1490, 1410, 1330 og 1300 cm-1.
EKSEMPEL 3 10 1-Acetvl-(N-carbobenzvloxv)-5-aminoindolin (IV) 1,2 ml benzylchlorformiat sættes til en opløsning af 1,4 g N-acetyl-5-aminoindolin (III, eksempel 2) og 1,33 g natriumbicarbonat i 20 ml af en blanding af acetone og vand i forholdet 40:60 ved 0°C. Blandingen omrøres .i 2,5 time, 15 hvorpå der tilsættes 0,5 ml benzylchlorformiat. Efter omrøring i 2,3 timer udhældes blandingen i 25 ml chloroform, og de organiske lag vaskes med 2 x 10% vandig natriumbisul-fatopløsning og derefter med 2 x 10% vandig natriumcarbonat-opløsning. Der sættes ca. 200 ml chloroform til de vandige 20 lag, hvorpå de organiske lag igen vaskes med 10%'s vandig natriumbisulfat, 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning og derefter tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med smp. 180-182°C og NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,03, 25 7,38, 7,30-7,23, 6,98, 6,90, 5,09, 3,90, 3,05 og 2,09 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 23,98, 28,07, 48,90, 66,89, 115,9, 117,05, 118,1, 128,25, 128,59, 132,22, 133,78, 136,21, 139,4, 154,2 og 168,39 δ; IR (CHCI3) 3440, 1730, 1660, 1600, 1490 og 1400 cm'1.
EKSEMPEL 4 1-Acetyl- (N-allvl-N-carbobenzvloxv)-5-aminoindolin (V) 425 mg natriumhydrid i mineralolie (50% efter vægt/-vægtenhed) sættes til en blanding af 2,00 g 1-acetyl-(N-35 -carbobenzyloxy)-5-aminoindolin (IV, eksempel 3) i 80 ml frisk destilleret THF. Der tilsættes 0,725 ml allylbromid,
DK 175696 B1 I
17 I
og blandingen tilbagesvales i 26,5 timer under nitrogen- I
atmosfære. Efter afslutningen af dette tidsrum udhældes der I
i vand og ekstraheres 3 gange med ethylacetat. De organiske . I
lag kombineres og tørres med magnesiumsulfat og koncentreres , I
5 under formindsket tryk til dannelse af et fast stof, der j I
renses på en 40-63 μ-silicasøjle under eluering med en gra- I
dient fra 100% hexan til 100% ethylacetat. De pågældende I
I fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved man får den I
i overskriften angivne forbindelse med smp. 108-110°C og I
10 NMR (CDC13, 300MHz) 8,17, 7,29, 7,03, 5,9, 5,14, 5,1, 4,24, I
4,00, 3,13 og 2,17 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 23,80, 27,54, I
48,69, 53,23, 66,98, 116,57, 117,01, 123,13, 126,2, 127,38, I
127,60, 128,13, 131,61, 133,37, 136,35, 137,3, 141,6, 155,12 I
og 168,33; IR {CHCI3) 1700, 1650, 1490 og 1400 cm·1; MS I
15 (m/e) 350, 215, 173 og 91; eksakt masse beregnet for I
C21H22N2°3 = 350,1630; fundet 350,1607. I
EKSEMPEL 5 I
( + )-3 - (5 1 -1-Acetylindolinvl)-5-(iodmethvl)-oxazolidin-2-on I
20 (VI) I
1,94 g iod sættes til en blanding af 1,3 g 1-acetyl- I
-(N-allyl-N-carbobenzyloxy)-5-aminoindolin (V, eksempel 4) I
i 20 ml chloroform. Efter omrøring i 3 timer under nitrogen- I
atmosfære udhældes blandingen i yderligere chloroform og I
25 vaskes med 2 x 10%'s vandig natriumthiosulfatopløsning, I
tørres ved hjælp af natriumsulfat og koncentreres under I
formindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med smp. 188-190°C og NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,17, 7,66, 7,01, 4,7, 4,15, 4,06, 3,76, 3,46, 3,36 og 2,22 6; 30 CMR (CDCI3. 75,47 MHz) 6,13,. 23,98, 28,00, 48,82, 51,30, 71,09, 115,621, 116,73, 117,00, 132,38, 133,7, 139,9, 154,4 og 168,44 6; IR (CHCl3) 1760, 1660, 1490 og 1400 cm-1; MS (m/e) 386, 344, 299, 258, 216, 189, 173, 158, 145, 132; eksakt masse beregnet for ¢34^51^03 = 386,0129,- fundet 35 386,0130.
H DK 175696 B1 H EKSEMPEL 6 Η (+)-3-(51-1-Acetvlindolinyl)-5-(azidomethvl)-oxazoIidin-2- -on (VII) 1,005 g Natriumazid i 10 ml vand sættes til en blån-5 ding af 0,798 g (±)-3-(5’-1-acetylindolinyl)-5-(iodmethyl)--oxazolidin-2-on (VI, eksempel 5) i 150 ml acetone. Blandings gen-tilbagesvales under nitrogenatmosfære i 42,5 time, hvoraf efter den udhældes i 225 ml vand. Det vandige lag ekstraheres 3 gange med 400 ml ethylacetat, og de kombinerede organiske 10 lag vaskes med 500 ml vand, med 300 ml saltopløsning og tørres derpå med magnesiumsulfat og koncentreres under for-mindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med smp. 165-166°C og NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,08,
7,57, 6,9, 4,7, 4,0, 3,75, 3,62, 3,5, 3,11 og 2,14 0; CMR
15 (CDCI3, 75,47 MHz) 23,92, 27,94, 47,69, 48,78, 52,97, 70,52, 115,48, 116,62, 116,82, 132,37, 133,48, 139,45, 153,97 og I 168,43 <5; IR (CHCI3) 2106, 1750, 1650, 1480 og 1390 cm'1; MS (m/e) 301, 273, 229, 160, 146, 132 og 117; eksakt masse beregnet for ε14Η15Ν503 = 301,1174; fundet 301,1194.
H 20 I EKSEMPEL 7 H ( + )-3- (5'-1-Acetylindolinvl)-5-(aminomethvl)-oxa20lidin-2- -on (VIII) 110 mg 10%'s palladium på carbon sættes til en blan- 25 ding af 550 mg ( + )-3-(5'-1-acetylindolinyl)-5-(azidomethyl) - -oxazolidin-2-on (VII, eksempel 6) i 130 ml af en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 8:92. Blandingen omrøres i 24 timer under 1 atmosfæres hydrogentryk (ballon).
Opløsningen filtreres, og filtratet koncentreres under for- I 30 mindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med smp. 164-165°C og NMR (CDC13, 300 MHz) 8,08, I 7,61, 6,9, 4,58, 3,98, 3,75, 3,11, 3,02, 2,90, 2,14 og 1,33; I CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 23,96, 28,00, 44,96, 47,93, 48,82, I 73,79, 115,40, 115,67, 132,29, 133,97, 139,6, 155,2 og 168,40 I 35 δ; IR (CHCI3) 1750, 1650, 1490, 1400 og 900 cm’1; MS (m/e) I 275, 233, 189, 160, 147 og 117.
DK 175696 B1
19 I
EKSEMPEL 8 I
( + )-3- (5 1 -1-Acetylindolinvl) -5- (acetamidomethvl) -oxazolidin- I
-2-on (IX) I
En blanding af 200 mg (±)-3-(5'-l-acetylindolinyl)- I
5 -5-(aminomethyl}-oxazolidin-2-on (VIII, eksempel 7) i 5 ml I
pyridin og 2,5 ml eddikesyreanhydrid omrores natten over. I
Blandingen koncentreres derpå under formindsket tryk, hvorved I
Ider fas et fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres ved I
opløsning i så lidt chloroform og methanol som muligt, hvorpå I
10 materialet sættes til et lige så stort rumfang ethylacetat, I
og der koncentreres under inddampning under en nitrogenstrøm, I
hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med I
smp. 234-235°C og NMR (CDCI3, 300 MHz) 8,16, 7,58, 7,03, I
6,37, 4,76, 4,04, 3,76, 3,65, 3,20, 2,23 og 2,03 δ; CMR I
15 (CDCI3, 75,47 MHz) 23,00, 23,95, 27,99, 30,81, 41,90, 47,88, 48,81, 71,70, 115,44, 116,82, 117,13, 132,27, 133,55, 139,53, 154,45, 168,46 og 170,92 δ; IR (CHCI3) 1755, 1670, 1490 og 1400 cm"1; MS (m/e) 317, 273, 189, 172, 159, 147 og 117.
20 EKSEMPEL 9
1-Carbo-tert.butvloxv-5-nitroindolin (II) I
13,4 g di-tert.butyldicarbonat sættes på én gang til I
en opløsning af 5,00 g 5-nitroindolin (I) i 85 ml frisk I
destilleret THF. Blandingen tilbagesvales i 3 dage, hvorefter I
25 der tilsættes 9,90 g di-tert.butyldicarbonat, og blandingen tilbagesvales natten over. Blandingen udhældes i 225 ml vand, og der ekstraheres med’ ethylacetat 4 gange, ialt med 450 ml. De kombinerede organiske lag vaskes med 500 ml 5%'s vandig natriumbicarbonatopløsning, med saltopløsning og 30 tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Blandingen af fast stof og olie tritureres i hexan og filtreres, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med NMR (CDCI3, 300 MH2) 8,10, 7,99, 7,85, 4,09., 3,17 og 1,58 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 26,38, 28,11, 48,32, 35 81,8, 113,58, 120,28, 124,53, 142,38 og 151,82; IR (CHCI3) 1710, 1605, 1490, 1395 og 1320 cm"1; MS (m/e) 264, 208, 164 I DK 175696 B1 20 og 57, eksakt masse beregnet for = 264,1110; fundet 264,1117.
EKSEMPEL 10 5 1-Carbo-tert.butvloxy-5-aminoindolin (III) 1,0 g 101's palladium på carbon sættes til en blanding af 4,554 g 1-carbo-tert.butyloxy-5-nitroindolin (II, eksenpel 9) i 500 ml ethylacetat (frisk åbnet flaske) ved 0°C. Blandingen omrøres under 1 atmosfæres hydrogentryk (ballon) ved 10 20-25°C i 3,5 time. Blandingen filtreres derefter og kon centreres under formindsket tryk. Det koncentrerede filtrat optages i ethylacetat og vaskes 3 gange med saltopløsning.
De kombinerede vandige lag ekstraheres 3 gange med ethylacetat. Alle organiske faser kombineres og vaskes med saltop-15 løsning, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved man får den i overskriften angivne forbindelse med NMR (CDC13, 300 MHz) 7,64, 7,26, 6,50, 3,93, 3,48, 3,00 og 1,54 5; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 27,47, 28,42, 47,41, 77,39, 79,6, 80,6, 112,14, 113,67, 115,15, 132,4, 20 133,0, 134,5, 135,2, 141,71 og 152,36; IR (CHCI3) 3360, 3440, 1680, 1485 og 1390 cm"1; MS (m/e) 234, 178, 134 og 57.
Eksempel 11 1-Carbo-tert. butvloxv- (N-carbobenzvloxv) -5-aminoindolin (IV) 25 2,1 ml benzylchlorformiat sættes til en blanding af 3,147 g 1-carbo-tert.butyloxy-5-aminoindolin (III, eksempel 10) og 2,40 g natriumbicarbonat i 40 ml af en blanding af acetone og vand i forholdet 55:45 ved 0°C. Efter omrøring i 1 time sættes der 50 ml chloroform til blandingen. Blandingen 30 udhældes derpå i 50 ml ethylacetat og vaskes med saltopløsning. Det vandige lag ekstraheres derpå med ethylacetat, 2 gange med ialt 200 ml. De organiske lag kombineres og vaskes med 2 gange 100 ml 10%'s vandig natriumbisulfatopløsning, 2 gange 100 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning, 100 ml 35 saltvand, og tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås den i overskriften DK 175696 B1 -- 21
angivne · forbindelse med NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,74, 7,33, I
7.00, 5,14, 3,92, 2,98 og 1,54 6; CMR (CDCI3), 300 MHz) , 27.0, 28,303, 46,1, 47,52, 66,66, 73,3, 80,1, 81,0, 114,51, 118.00, 128,05, 128,38, 132,2, 132,36, 136,09, 138,3, 138,9, 5 152,37 og 153,60 6; IR (CHCI3) 3430, 1730, 1685, 1485 og 1385 cm-1.
EKSEMPB1 12
l-Carbb-tert .butvloxy- (N-allvl-N-carbobenzvloxv) -5-aminoindo- I
10 lin (V)
800 mg natriumhydrid/mineralolie (50% efter vægt pr. I
I vægtenhed) sættes til en blanding af 4,480 g 1-carbo-tert.- I
butyloxy- (N-carbobenzyloxy)-5-aminoindolin (IV, eksempel I
11) i 180 ml frisk destilleret THF. Der tilsættes 1,32 ml I
15 allylbromid, og blandingen tilbagesvales i 5,5 time under nitrogenatmosfære, hvorefter den udhældes i vand og ekstra -heres 3 gange med ethylacetat. De kombinerede organiske lag vaskes med saltopløsning og tørres med magnesiumsulfat, hvorpå de koncentreres under formindsket tryk til en olie, 20 som ledes over en silicasøjle (40-63μ) under eluering med en hexan-ethylacetat-gradient (100% til 100%). De pågældende fraktioner slås sammen, hvormed man får den i overskriften angivne forbindelse med NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,80, 7,29,
6,98, 5,87, 5,14, 5,10, 4,23, 3,96, 3,04 og 1,55 δ; CMR
25 (CDCI3, 75,47 MHz) 27,11, 28,41, 47,80, 53,54, 67,16, 77,35, 80,5, 114,55, 117,23, 126,5, 127,60, 127,80, 128,35, 132,0, 133,69, 136,4, 136,72, 141,6, 152,43 og 155,47 5; IR (CHCI3) 1690, 1490, 1395 og 1160 cm'1.
30 EKSEMPEL 13 (+)-3-(51-1-Carbo-tert.butvloxvindolinvl)-5-(iodmethvl)--oxa2olidin-2-on (VI) 5,512 g iod sættes til en blanding af 4,190 g 1-carbo--tert. butyloxy- (N-allyl-N-carbobenzyloxy) -5-aminoindolin 35 (V, eksempel 12) i 65 ml chloroform. Efter omrøring i 3 timer udhældes blandingen i 40 ml chloroform, vaskes med 3 H DK 175696 B1 gange 100 ml 10%'s vandig natriumthiosulfatopløsning, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk til dannelse af en remanens. Remanensen føres over en silica-søjle (40-63μ) under eluering med en blanding af ethylacetat 5 og hexan i forholdet 10:90, hvorefter der elueres med chloro-form. De pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres til et fast stof, som omkrystalliseres fra en blanding af acetone og vand, hvorved man får den i overskriften angivne H forbindelse med smp. 174-175°C og NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,80, H 10 7,53, 7,07, 4,69, 4,13, 3,98, 3,74, 3,45, 3,35, 3,09 og H 1,56 δ; CMR (CDCI3, 75,47 MHz) 6,18, 27,0, 28,26, 47,54, H 51,34, 70,94, 80,6, 114,35, 115,96, 117,36, 132,17, 139,8, H 152,24 og 154,01 δ; IR (CHCI3) 1760, 1690, 1490, 1390, 1370 og 1145 cm"1.
EKSEMPEL 14 I ( + )-3-(51 -1-Carbo-tert.butvloxvindolinvl)-5-(azidomethvl)- -oxa2olidin-2-on (VII)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel H 20 6 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra H (±)-3-(5’-1-carbo-tert.butyloxyindolinyl)-5-(iodmethyl)- H -oxazolidin-2-on (VI, eksempel 13), fås den i overskriften H i angivne forbindelse med smp. 168-170^0.
H 1 25 Eksempel 15 ( + )-3-(51-l-Carbo-tert.butvloxvindolinvl)-5-(aminomethvl)- -oxa2olidin-2-on (VIII)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 6 og ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 30 (+)-3-(5'-1-carbo-tert.butyloxyindolinyl)-5-(azidomethyl)- -oxazolidin-2-on (VII, eksempel 14), fås den i overskriften I angivne forbindelse med smp. 166-168°C.
35 23 DK 175696 B1
EKSEMPEL 16 I
(+ ) - 3 - (5 1 -1 -Carbo- tert. butvloxvindolinvl) - 5 - (acetamidome- I
thvl)-oxazolidin-2-on (IX) I
I Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel I
5 8 og ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra I
(±)-3-(5 '-1-carbo-tert.butyloxyindolinyl)-5-(aminomethyl)- I
-oxazolidin-2-on (VIII, eksempel 17), fås den i overskriften I
angivne forbindelse med smp. 139-140°C. I
10 EKSEMPEL 17
(+)-3-(51-Indolinvl)-5-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on (X) I
0,250 ml trifluoreddikesyre sættes langsomt i løbet I
af 1 minut til en blanding af 0,038 mg (±)-3-(5'-1-carbo- I
-tert.butyloxyindolinyl)-5-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2- I
15 -on (IX, eksempel 16) i 3 ml methylenchlorid. Blandingen I
omrøres i 1,5 time under nitrogenatmosfære og udhældes derpå I
i 30 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den vandige I
blanding ekstraheres 3 gange med i alt 4 0 ml met hyl enchlorid. I
De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med 10 ml mættet I
20 vandig natriumbicarbonatopløsning, og de vandige ekstrakter I
kombineres. De kombinerede vandige ekstrakter ekstraheres I
på ny med 50 ml methylenchlorid fordelt på 5 ekstraktioner, og de kombinerede organiske ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk, hvorved man 25 far den i overskriften angivne forbindelse med MS (m/e) 275, 231, 172, 159 og 14 7,· eksakt masse beregnet for C14H17N3°3 = 275,1270; fundet 275,1282.
EKSEMPEL 18 30 ( + ) -3- (5 1-1-Isobutvrvlindolinvl) -5 - (acetamidomethyl)-oxazoli- din-2-on (XI) 53 mg (±)-3-(51-Indolinyl)-5-(acetamidomethyl)-oxazo-lidin-2-on (X, eksempel 17) opløses i 1,0 ml methylenchlorid.
Der tilsættes 80 μΐ triethylamin. 25 μΐ isobutyrylchlorid 35 tilsættes langsomt ved 0°C i løbet af 30 sekunder. Efter omrøring i 2 timer sættes blandingen til 10 ml saltvands- H DK 175696 B1 opløsning og ekstraheres 6 gange med i alt 20 ml methylen-chlorid. De kombinerede organiske ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og koncentreres til et fast stof. Dette faste stof renses ved passage gennem en silicapatron, idet 5 der elueres med 1 ml chloroform, 4 ml ethylacetat og 27 ml af en blanding af methanol og ethylacetat i forholdet 10:90.
De pågældende fraktioner slås sammen og koncentreres, hvorved der fås den i overskriften angivne forbindelse med smp.
H 200-202°C.
EKSEMPEL 19-24
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 18 med ikke-kritiske variationer, men ved anvendelse af passende l^-grupper, fås forbindelserne ifølge eksempel 19- 15 -24: EKSEMPEL NR. Fremstillet forbindelse H 19 (±)-3-(5'-1-Propanoylindolinyl)-5- (acetamido- H methyl)-oxazolidin-2-on (XI), 20 (±)-3-(5'-1-Cyclopentylcarbonylindolinyl)-5- 20 -acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI), 21 ( + )-3 - (5 '-1-Formylindolinyl)-5-(acetamido- methyl)-oxazolidin-2-on (XI), I 22 (±)-3 - (5 '-1-Chloracetylindolinyl)-5-(acet- amidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI), I 25 23 (+)-3-(5'-1-Dichloracetylindolinyl)-5-(acet- amidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI) og I 24 (±) -3 - (5 ' -1-Phenylacetylindolinyl)-5-(acet- I amidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI).
DK 175696 B1 I
25 I
EKSEMPEL 26 I
3- (5 1 -1-acetyl indolin vi) -55- (aminomethvl) -oxazolidin-2 -on I
(VIII) I
(±)-3 - (5 ' -1 -acetylindolinyl)-5-(aminomethyl)-oxazo- I
5 lidin-2-on (VIII, eksempel 7) omrøres med (+)- eller (-)- I
vinsyre i methylenchlorid og får lov at henstå til produktet I
er udkrystalliseret. Det krystallinske produkt fås ved fil- I
trering og behandles med triethylamin eller natriumbicarbonat I
til opnåelse af den frie amin, som fås ved ekstraktion med I
10 methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten koncentreres til I
opnåelse af titelforbindelsen. I
I EKSEMPEL 27 I
I 3- (5 1 -1-carbo-tert.butvloxvindolinvl) -5S- (aminomethvl) -oxazo- I
I 15 lidin-2-on (VIII) I
I Ved anvendelse af den generelle metode i eksempel 26 I
med ikke-kritiske varit-ioner, men idet der gås ud fra den I
I racemiske blanding i eksempel 15, fås titelforbindelsen. I
I 20 EKSEMPEL 28 I
I (3- (5 1 -1-Acetylindolinyl) -515- (acetamidomethvl) -oxazolidin- I
I -2-on (IX) I
I Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel I
. 8 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra I
25 3-(5'-1-acetylindolinyl)-5S-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on I
(VIII, eksempel 27), fås den i overskriften angivne forbin- delse.
EKSEMPEL 29 30 (3-(S 1-1-Carbo-tert.butvloxvindolinvl)-5S-(acetamidomethvl)- H -oxazolidin-2-on (IX) H Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel H 16 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 3-(5‘-1-carbo-tert.butyloxyindolinyl)-5β-(aminomethyl)-oxa- 35 zolidin-2-on (VIII, eksempel 28), fås den i overskriften angivne forbindelse. j I DK 175696 B1 26 EKSEMPEL 30 3-(51-Indolinvl)-5S-(acetamidomethvl)-oxazolidin-2-on (X)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 17 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 5 3- (5'-l-carbo-tert.butyloxyindolinyl)-5β-(acetamidomethyl) - -oxazolidin-2-on (IX, eksempel 29), fås den i overskriften angivne forbindelse.
EKSEMPEL 31 10 3- (5 ' -1 -Isobutvrvlindolinvl) -5S- (acetamidomethyl) -oxazoli- din-2-on (XI)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 18 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 3- (5 1-indolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on (X, 15 eksempel 30), fås den i overskriften angivne forbindelse.
i EKSEMPEL 32 3- (5 1 -1-Allvlindolinvl) -5&- (acetamidomethvl) -oxazolidin-2-on 20 Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 18 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 3- (5 ' -indolinyl) -5β- (acetamidomethyl) -oxazolidin-2-on (X, eksempel 3 0) , og idet der anvendes allylbromid, fås den i overskriften angivne forbindelse.
25 ' EKSEMPEL 33-38
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 19-24 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra 3- (5 ’ -indolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on 30 (X, eksempel 30), fås forbindelserne ifølge eksempel 33-38: EKS. NR.
33 3-(5 1 -1-Propanoylindolinyl)-5β- (acetamidomethyl) - -oxazolidin-2-on (XI) , 35 34 3-(5 '-1-Cyclopentylcarbonylindolinyl)-5β-(acetamido methyl)-oxazolidin-2-on (XI),
27 I
DK 175696 B1 I
35 3-(51-1-Formylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxa- I
zolidin-2-on (XI), I
36 3-(51-1-Chloracetylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl) - I
-oxazolidin-2-on (XI), I
5 37 3-(5 1-1-Dichloracetylindolinyl)-5β-(acetamidome- I
thyl)-oxazolidin-2-on (XI) og I
38 3-(5'-1-Phenylacetylindolinyl)-5β- (acetamidome- I
thyl)-oxazolidin-2-on (XI). I
10 EKSEMPEL· 39-48 I
Under anvendelse af den generelle metode fra I
1. eksempel 1-7 til fremstilling af den beskyttede I
aminomethylforbindelse (VIII), I
2. eksempel 16-18 til fremstilling af den optisk I
15 aktive forbindelse (XI), og I
3. i tilfælde af hydroxyacetyl og propyl, desuden I
I under anvendelse af metoderne fra eksempel 2 eller 10 (re- I
duktiqn af nitro til amino er de samme betingelser som for I
reduktion af allyl til propyl eller spaltning af en ben- I
20 zylgruppe) med ikke-kritiske variationer, men idet der gås I
ud fra passende substituerede nitroindoliner (I), fås forbindelserne ifølge eksempel 39-48: EKS. NR.
25 39 (±)-3 - (5 '-1-Benzoylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl) - -oxazolidin-2-on (XI), smp. 215-216^(3; 40 ( + )-3-(5 '-1-Methylsulfonylindolinyl)-5β-(acetamido methyl)-oxazolidin-2-on (XI), smp. 177-178°C; 41 (±)-3-(5'-1-Methylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)- j
30 -oxazolidin-2-on (XI), NMR (methanol-d^). 7,36, I
7,08, 6,49, 4,70, 4,02, 3,71, 3,51, 3,25, 2,89, 2,71 og 1,96 δ; 42 (±)-3-(5'-1-Hydroxyacetylindolinyl)-5β-(acetamido methyl) -oxazolidin-2-on (XI), smp. 207-209°C; 35 43 (±)-3-(5'-1-Benzyloxyacetylindolinyl)-5β-(acetami domethyl) -oxazolidin-2-on (XI), smp. 181-183°C; H DK 175696 B1 44 (±)-3-(5'-1-p-Chlorbenzoylindolinyl)-5S-(acetamido- H methyl)-oxazolidin-2-on (XI), smp. 225-227°C; 45 (±)-3 - (5 '-1-Allylindolinyl)-5S- (acetamidomethyl) - H -oxazolidin-2-on (XI), smp. 152-153°C; I 5 46 (±)-3- (5'-1-Propylindolihyl)-5β-(acetamidomethyl)- -oxazolidin-2-on (XI), NMR (CDC13, 300 MHz) 7,21, H 7,17, 7,00, 6,37, 4,70, 3,99, 3,71, 3,56, 3,33, H 2,95, 1,99, 1,60 og 0,97 δ; CMR (CDCl3, 75,47 MHz): 11,56, 20,37, 22,83, 28,41, 41,86, 48,80, 51,07, 10 53,02, 71,80, 106,29, 117,48, 119,47, 127,80, 130,85, 150,34, 155,33 og 171,259 δ; IR (mineral- olievæske) 3418, 1732, 1661, 1550, 1504, 1473, H 1228 og 1084 cm-1; MS (m/e) :-317, 288, 244, 185, 173, 159 og 130; eksakt masse beregnet for 15 C17H23N303 = 317,1739; fundet 317,1736.
I1 47 { + )-3-(51-1-Methoxyacetylindolinyl)-5S-(acetamido- methyl)-oxazolidin-2-on (XI), Smp. 209-210°C, 48 (±)- 3 -(51 -1-Hexanoylindolinyl)-5β-(acetamidome- thyl)-oxazolidin-2-on (XI), smp. 194-195°C.
20' I EKSEMPEL 49 1 + ) -3- (5 1 -1 -(O-Acetvl-(hvdroxvacetvl)-indolinvl))-5-(acet- amidomethvl)-oxazolidin-2-on (XI)
Den frie hydroxygruppe i (±)-3-(5'-1-hydroxyacetylin- I 25 dolinyl)-5-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI, eksempel I 122) acyleres på i teknikken kendt måde, og der fås den I angivne forbindelse med NMR (CDC13, 300 MHz) 8,10, 7,58, I 7,01, 6,49, 4,77, 4,01, 3,76, 3,65, 3,23, 2,23 og 2,04 δ.
30 EKSEMPEL 50 I 3- (5 1 - l- (O-Acetyl - (hvdroxvacetvl) - indolinvl)) -5S- (acetamido- methyl)-oxazolidin-2-on (XI) I Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 49 med ikke-kritiske variationer, men idet der gås ud fra I 35 3-(5'-1-hydroxyacetylindolinyl) -5S-(acetamidomethyl)-oxazo- I lidin-2-on (XI, eksempel 56), fås den i overskriften angivne 29 DK 175696 B1 forbindelse.
EKSEMPEL 51 ( + )-3 - f51-1-(2-thienvlcarbonvl)-indolinvll-5-(acetamidome-5 thvl)-oxazolidin-2-on (XI)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 18 med ikke-kritiske variationer, men idet der anvendes 2-thienylcarbonylchlorid, fås den i overskriften angivne forbindelse med smp. 201-203°C.
10 EKSEMPEL 52 3- f5 1 -1- (2-Thienvlcarbonyl) -indolinvll -5iS- (acetamidotnethvl) --oxa2olidin-2-on (XI)
Under anvendelse af den generelle metode fra eksempel 15 18 med ikke-kritiske variationer, men idet der anvendes 3- (5 ' -indolinyl) -5β- (acetamidomethyl) -oxazolidin-2-on (X, eksempel 30) og 2-thienylcarbonylchlorid, fås den i overskriften angivne forbindelse.
20 EKSEMPEL 53-62
Under anvendelse af den generelle metode fra eksemplerne 39-48 med ikke-kritiske variationer, men idet man anvender fremgangsmåden fra eksempel 26 til opløsning af den optiske urene blanding af (VIII) og derefter anvender Λ 25 den optisk aktive forbindelse (VIII), fås der de følgende forbindelser: EKS. NR.
53 3-(51-1-Benzoylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl) - 30 ' oxazolidin-2-on (XI), 54 3- (5 1 -1-Methylsulfonylindolinyl) -5β- (acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on (XI), 55 3- (5.‘ -1-Methylindolinyl) -5β- (acetamidomethyl) -oxa-zolidin-2-on (XI), 35 56 3- (5 ’ -1-Hydroxyacetylindolinyl)-5β- (acetamidome thyl) -oxazolidin-2-on (XI), I DK 175696 B1
I I
H 57 3-(5'-l-Benzyloxyacetylindolinyl)-5β-(acetamidome- I
thyl)-oxazolidin-2-on (XI), I
58 3-(5 1 -1-p-Chlorbenzoylindolinyl)-5β-(acetamidome- I
H thyl)-oxazolidin-2-on (XI), I
H 5 59 3-(51-1-Allylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazo- I
lidin-2-on (XI), I
60 3-(5'-1-Propylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxa- I
zolidin-2-on (XI), I
61 3-(5 1 -1-Methoxyacetylindolinyl)-5β-(acetamidome- I
10 thyl)-oxazolidin-2-on (XI), I
62 3-(51-1-Hexanoylindoiinyl)-5β-(acetamidomethyl) - I
oxazolidin-2-on (XI). I
DK 175696 B1 I
SKEMA A I
ND2 (i> I
R3 Rz ' /^\V«ho2 (Π) I DK 175696 B1
SKEMA A (fortsat) I
ΝΗ-CO-O-Oy» (IV) I
Natriumhydrid I
Br-CH2-CH=CH2 I
N—\~y)—^C0'0‘CH2^ (V) I
Ig/CHClj I
▼ I
\ \_A s I
N—V7—(vi) I
L—k.
r4 c*2-i I
▼ I
33 DK 175696 B1 SKEMA A (fortsat) ' \ h o , V—( u /—\_y—H o (,II> ch2-n3
Reduktion med H2 R ▼ \ Λ 0 xi \ >—< 11 N—O M—N^o (VIII) l_U-h R4 ^CH2-NH2
Acylering ▼
Rj R2 0
^JrLK
/n λ y~h v u αχ) C Vh: 1_ «4 ^ CH2-NH-C0-R]
Afbeskyttelse ▼
DK 175696 B1 I
SKEMA A (fortsat) I
o I
\—(λ μ— n'^N h (x) I
I_L·-' I
r4 ^ch.-nh-co-r. I
Rj 0 I
X/N \ ~V~ H <X1> I
C V=/ i_L· ·H I
^CHg-NH-CO-R, I

Claims (14)

  1. 36 I -F, -Cl, -Br, -I, I Ci'Cg-alkyl, I -OH, I -CO-O-R2-1, hvor R2-i er C1-C4-alkyl eller -Φ, I 5 -0-R2_i# hvor R2-1 er som ovenfor defineret, I -COOH, -COO', I -CHO, I -CO-NR2-2r2-3 ' hvor r2-2 °9 R2-3 er ens e^er forskel- I 10 lige og er -H, C;L-C3-alkyl, eller R2-2 °9 R2-3 sammen I med det tilknyttede nitrogenatom kan danne en mættet H mono-nitrogen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt I indeholder -O-, I -CsN, I
  2. 15 -CsCH, I -NsC, I -CHOH-CH3, -CO-CH3, I -SH, I
  3. 20 -SO-CH3, I -SO-Φ, I -S-CH3, I -S-Φ, I -so2-ch3, I 25 -εο2-Φ, I -S03H, -so2-nh2, I ~n3' I -NO2, I 30 ~nr2-4r2-5' hvor R2_4 og R2-5 er ens eller forskellige I og er -H og ^-03-alkyl, I -NH-CO-R2.g, hvor R2_g er C1-C4-alkyl eller -Φ, I -NH-CO-NH2, I -CH=CH2,
  4. 35 -CH2-CH=CH2, I -CH=N-OH, I 37 DK 175696 B1 -ch=n-och3, -ch^-c=n-oh, i ' i- 5 -CHo -C=N-OCHt , I i -C*H-CH2-0*, hvor atomerne mærket med stjernen (*) er bundet til hinanden til dannelse af en ring, hvor (III) R5 er -H, 10 -alkyl, -CH2-Φ, : -ΟΗ2ΟΗ2-Φ, C3-C7-cycloalkyl, C2-Ci2-alkenyl indeholdende fra 1 til 3 dobbeltbindin-15 ger, c2_cl2“alkynyl indeholdende 1 tredobbelt binding, -CHO, -CO-Rg.^, hvor R5.1 er (A) C-^-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret med 1
  5. 20 -O-CH3, -Φ, -C00H, -NH2, -SO3H eller 1-3 -Cl, (B) C3-C7-cycloalkyl, (C) 2-pyridinyl, 2-thiophen, 2-thiophenmethyl eller 2-pyrrol, (D) -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3
  6. 25 -F, -Cl, -Br, -I, C1-C6-alkyl, -OH, . -C0-0-R5_2, hvor R5_2 er Ci_4-alkyl eller -Φ, -0-R5_2, hvor R5-2 er sotT1 ovenfor defineret,
  7. 30 -COOH, -CO-NR5_3R5_4, hvor R5.3 og R5_4 er ens eller forskellige og er -H, C1-C3-alkyl, eller R5_3 og R5_4 kan sammen med det tilknyttede nitrogenatom danne en mættet mononitrogen-C3-Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt 35 indeholder -0-, -C=N, -CHOH-CH3, -CO-CH3, I DK 175696 B1 I I -SH, I I -S0-CH3, 1 I -SO-Φ, 1 I -s-ch3, 1 I 5 -s-φ, 1 I -so2-ch3, I I -S02-Φ, I -SO3H, I I -S02-NH2, I I 10 -N3, I I -N02, I -NRg.gRg.g, hvor R5.5 og R5_g er ens eller forskellige I og er -H og C^-Cg-alkyl, I I -NH-CO-R5_η, hvor R^_7 er C^-C4-alkyl eller -Φ, I I 15 -C0-0-Rg_g, hvor Rg.g er C^-C4-alkyl eller -Φ, hver I eventuelt substitueret med 1 eller 2 I -F( -Cl, -Br, -I, I I C2-Cg-alkyl, I I -OH, I
  8. 20 -C0-0-R5_2, hvor R5_2 er som ovenfor defineret, I -0-R5_2, hvor R5_2 er som ovenfor defineret, I -COOH, I -CO-NR5_3Rg_4, hvor Rg.g og R5_4 er som ovenfor de- I fineret, I I 25 -G=N, I I -CHOH-CH3, I -CO-CH3, I I -SH, -I -SO-CH3, I I 30 -SO-Φ, I I -S-CH3, I I I I -so2-ch3, I -S02-Φ, I I 35 -SO3H, I I -so2-nh2, I 39 DK 175696 B1 -n3( -no2, -NR5_5R5.g, hvor R5-5 og R5-6 er som ovenfor defineret, -NH-C0-Rg_7, hvor R5.7 er som ovenfor defineret,
  9. 5 -CO-N(R5_9) 2- hvor R5.9 er -H eller R5_8 som ovenfor , defineret, og hvor Rg.g-grupperne sammen med det til knyttede nitrogenatom kan danne en mættet mono-nitro-gen-C3*Cg-heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder -0- eller -NH-, 10 -co-ch2-cn, -co-ch2-oh, -C0-CH2-0-4>, hvor Φ eventuelt er substitueret med 1-3-O-CH3, 1 -N02 og 1 -NH2, -C0-CH2-O-R510' hvor R5_30 er C1-C6-alkyl, eventuelt 15 substitueret med -Φ, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-3 -O-CH3, 1 -N02 og -NH2 r -CO-R5_33, hvor R5.11 er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1-4 -F, 1-3 -Cl, 1 -0CH3,
  10. 20 -OH, -NH2, -N02, -CO-CH3, -SO2-CH3 og -S02-OH, -CO-CH(NH-CO-R5_i2)-R5_13, hvor R5-13 er -H eller -CH3, og R5_i2 er Ci-Cg-alkyl, -Φ, der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 -OH, -0CH3, -N02, -NH2, "Cl, ”F' -NH-CH3 og -N(CH3)2,
  11. 25. CO - CHNH2 - R5 _ 14, hvor ^5-14 er -CH(CH3)2, -CH2- ch(ch3)21 -chch3-ch2-ch3, -CH2-OH, -CH(0H)-CH3, -α·ί2-φ, -οη2-φ-οη, -ch2-sh, -ch2-ch2-s-ch3 , og -ch3- ' -COOK, -so2-ch3, • 30 -S02-Φ, -S03H, og Rg er -H og Ci-C3-alkyl, samt farmaceutisk acceptable salte deraf. 2. 5 1-Indolinyloxazolidin-2-on med formlen (XI) ifølge 35 krav 1, kendetegnet ved, at Ri er valgt blandt -H, Ci-Cg-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -0CH3 og -CHC12, og R5 er I DK 175696 B1 I I 40 I valgt blandt -CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-C=iCH, -CHO, -CO-R5.1( I hvor R5_χ er -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -CHC12, -CH2-OH, -CH2- I H 0-CH3, 2-thiophen og cyclopentyl. I 3. 5'-Indolinyloxazolidin-2-on med formlen (XI) ifølge I H 5 krav 1, kendetegnet ved, at den er I H 3- (5 ' -acetylindolinyl) -5S- (acetamidomethyl) -oxazolidin-2-on, I - 3-(5'-indolinyl)-5S-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on, I 3-(5 '-1-isobutyrylindolinyl)-5β- (acetamidomethyl) -oxazolidin- I -2-on, I 10 3- (5' -1-propanoylindolinyl) -5S- (acetamidomethyl) -oxazolidin- I -2-on, I 3-(51-1-cyclopentylcarbonylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl) I -oxazolidin-2-on, I 3-(5'-1-formylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2 - I 15 -on, I 3-(51-1-chloracetylindolinyl)-5S-(acetamidomethyl)-oxazoli- I I din-2-on, I I I 3-(51-1-dichloracetylindolinyl)-5S-(acetamidomethyl)-oxazo- I I lidin-2-on, I 203(5'-1-phenylacetylindolinyl)-5S-(acetamidomethyl)-oxazoli- I din-2-on, I H 3-(5'-1-(O-acetyl-(hydroxyacetyl)-indolinyl)-5β-(acetamido- I methyl)-oxazolidin-2-on, I 3-[51-1-(2-thienylcarbonyl)-indolinyl]-5β-(acetamidomethyl) - I I 25 -oxazolidin-2-on, I 3-(5'-1-benzoylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin- I I -2-on, I 3-(5'-(1-methylsulfonylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazo- - I lidin-2-on, I I 30 3-(5 '-1-methylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2- * I I I I 3-(51-1-hydroxyacetylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazo- I I lidin-2-on, I I 3- (5 ' -1-benzyloxyacetylindolinyl) -5β- (acetamidomethyl) -oxazo- I 35 lidin-2-on, I 3- (5 ' -1-p-chlorbenzoylindolinyl) -5£- (acetamidomethyl) -oxazo- I • · DK 175696 B1 41 lidin-2-on, 3- (5' -1-allylindolinyl) -5β- (acetamidomethyl)-oxazolidin-2-on, 3-(5’-1-propylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin-2--on (XI), 5 3-(5'-1-methoxyacetylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazo- r lidin-2-on eller 3-(5'-1-hexanoylindolinyl)-5β-(acetamidomethyl)-oxazolidin--2-on.
  12. 4. Forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af en 10 5'-indolinyloxazolidin-2-on med den almene formel XIII *1 *3\_/R2 0 """ *4 N «w hvor R2, R3 og R4 er som defineret i krav 1, Xx er -CO-CH3, -CO-O-C(CH3)3, -C0-0-CH2-<l> eller -C0-20 -CO-(CH2)2-Si (CH3)3, og Rg er -I, -N3 eller -NH2/ samt salte deraf.
  13. 5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X± er tert.butyloxycarbonyl.
  14. 6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet 25 ved, at den er valgt blandt (±)-3-(5'-1-acetylindolinyl)-5-(iodmethyl)-oxazolidin- -2-on, (±)-3-(5'-1-acetylindolinyl)-5-(azidomethyl) -oxazoli-din-2-on og > 30 3- (51 -1-acetylindolinyl) -5β- (aminomethyl)-oxazolidin- -2-on.
DK199100455A 1988-09-15 1991-03-13 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf DK175696B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200401246A DK175940B1 (da) 1988-09-15 2004-08-18 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24498888A 1988-09-15 1988-09-15
US24498888 1988-09-15
US25385088A 1988-10-05 1988-10-05
US25385088 1988-10-05
US32494289A 1989-03-17 1989-03-17
US32494289 1989-03-17
PCT/US1989/003548 WO1990002744A1 (en) 1988-09-15 1989-08-22 In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2-ones
US8903548 1989-08-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK45591D0 DK45591D0 (da) 1991-03-13
DK45591A DK45591A (da) 1991-03-13
DK175696B1 true DK175696B1 (da) 2005-01-24

Family

ID=27399816

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199100455A DK175696B1 (da) 1988-09-15 1991-03-13 5'-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf
DK200401246A DK175940B1 (da) 1988-09-15 2004-08-18 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK200401246A DK175940B1 (da) 1988-09-15 2004-08-18 3-(Nitrogensubstituerede)-phenyl-5beta-aminomethyloxazolidin-2-oner og farmaceutisk acceptable salte deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel

Country Status (14)

Country Link
EP (3) EP0359418B1 (da)
JP (2) JP2865211B2 (da)
KR (1) KR0138262B1 (da)
AT (2) ATE112773T1 (da)
AU (1) AU617871B2 (da)
CA (1) CA1335103C (da)
DE (2) DE68918792T2 (da)
DK (2) DK175696B1 (da)
ES (1) ES2157934T3 (da)
GR (1) GR3036491T3 (da)
HK (1) HK1002234A1 (da)
LV (1) LV12888B (da)
TW (1) TW219936B (da)
WO (1) WO1990002744A1 (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
SI21560B (sl) * 1990-06-07 2005-04-30 Astrazeneca Ab 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti
CA2115029C (en) * 1991-08-14 2002-03-26 Stanford Salvatore Pelosi, Jr. Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
JPH07508985A (ja) * 1992-07-08 1995-10-05 ジ・アップジョン・カンパニー マイコバクテリウム・チュバーキュローシスに対して有効な5’−インドリニルオキサゾリジノン類
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
SI0788498T1 (en) * 1994-10-26 2001-12-31 Upjohn Co Phenyloxazolidinone antimicrobials
ES2193201T3 (es) * 1994-11-15 2003-11-01 Upjohn Co Agentes antibacterianos tipo oxazolidonas sustituidas con oxazina y tiazina biciclica.
BR9607017A (pt) * 1995-02-03 1997-10-28 Upjohn Co Composto e uso do mesmo
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
US6090820A (en) * 1995-05-11 2000-07-18 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) * 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998054161A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
DE19730847A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
TR200001330T2 (tr) * 1997-11-12 2000-11-21 Pharmacia & Upjohn Company Oksazolidinon türevleri ve farmasötik terkipler
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19802239A1 (de) * 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
KR20010015910A (ko) 1998-01-23 2001-02-26 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 조합 라이브러리, 조성물 및 제조 방법
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
JP2003501351A (ja) 1999-05-27 2003-01-14 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗菌剤としての二環系オキサゾリジノン
CN1367780A (zh) * 1999-07-28 2002-09-04 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮类化合物、其制备方法及其应用
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CZ2003228A3 (cs) 2000-07-17 2003-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky
WO2002028862A2 (en) 2000-10-02 2002-04-11 Emory University Triptolide analogs for the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
PE20020689A1 (es) 2000-11-17 2002-08-03 Upjohn Co Oxazolidinonas con un heterociclo de 6 o 7 miembros unidos con enlace anular al benceno
US6956040B2 (en) 2001-07-16 2005-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials
GB0118407D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Cipla Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20080262056A1 (en) * 2004-08-06 2008-10-23 Pfizer Inc Oxindole Oxazolidinones as Antibacterial Agents
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
AU2006231918A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent
AU2006231919A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents
WO2009081148A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Cipla Limited Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8506659A1 (es) * 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE68929303T2 (de) 2002-05-02
KR900701780A (ko) 1990-12-04
ATE201870T1 (de) 2001-06-15
JPH1180139A (ja) 1999-03-26
JPH04500665A (ja) 1992-02-06
LV12888B (en) 2002-12-20
DE68918792D1 (de) 1994-11-17
DK175940B1 (da) 2005-08-01
TW219936B (da) 1994-02-01
AU4195789A (en) 1990-04-02
EP0609905B1 (en) 2001-06-06
ES2157934T3 (es) 2001-09-01
EP0434714A1 (en) 1991-07-03
HK1002234A1 (en) 1998-08-07
JP3188418B2 (ja) 2001-07-16
EP0359418A1 (en) 1990-03-21
DK45591D0 (da) 1991-03-13
DK200401246A (da) 2004-08-18
EP0359418B1 (en) 1994-10-12
DE68929303D1 (de) 2001-07-12
WO1990002744A1 (en) 1990-03-22
JP2865211B2 (ja) 1999-03-08
DE68918792T2 (de) 1995-03-30
CA1335103C (en) 1995-04-04
GR3036491T3 (en) 2001-11-30
EP0609905A1 (en) 1994-08-10
KR0138262B1 (ko) 1998-05-15
AU617871B2 (en) 1991-12-05
DK45591A (da) 1991-03-13
ATE112773T1 (de) 1994-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175696B1 (da) 5&#39;-Indolinyloxazolidin-2-oner med farmaceutisk acceptable salte deraf
JP3628329B2 (ja) オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
AU616185B2 (en) Oxazolidinones
US11008320B2 (en) Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
CZ2003228A3 (cs) Oxazolidinonové deriváty jako antimikrobiální látky
HRP20030522A2 (en) Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparatoin and pharmaceutical compositions containing them
JP2000204084A (ja) チオカルバミド酸誘導体
AU640783B2 (en) Oxazolidinones
JP2002501065A (ja) 新規二環置換オキサゾリジノン
NO325656B1 (no) Anti-syrefaste bakterielle midler inneholdende pyridonkarboksylsyrer som den aktive bestanddel
TW200804358A (en) Novel compound having heterocycle
CZ299199A3 (cs) Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty
JP7349567B2 (ja) M4作動薬としての5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン誘導体
AU2003295171B2 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
WO2006056875A1 (en) Thiazepine oxazolidinones as antibacterial agents
ES2336047T3 (es) Derivados de 3-azabiciclo-(4,1,0)heptano para el tratamiento de la depresion.
JPH05501553A (ja) 三環[6,5,5]/[6,6,5]―縮合オキサゾリジノン抗菌剤
JP2000229978A (ja) オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用
WO2020021468A1 (en) Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections
WO2006056877A2 (en) Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents
EP1773823A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2020234636A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK