DEP0048933DA - Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylpropionsäuren und ihren funktionellen Derivaten - Google Patents

Description

PAA 73770*3 α 6. L O

CIB₁A AKTJENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

ratenTanvvalt
Dip!.-?ng, E. So'cnamanfi , .

Hamburg 36 _Μ ^H™'^ ³? ,

κι wiiin>c. L Neuer V/dl 10, 4. Sleek

Neuer VVaIl 10, 4. Stock

Anrij

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylpropionsäuren und - ihren funktionellen Derivaten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von in 6-Stellung des Naphthalinring^s unsubstituierten ß-Naphthyl-(^J^propionsäuren, die in α-Stellung des Propionsäurerestes jswei und in ß-S te llung einen Alkylrest aufweisen, •wie-'z.B. ß»Naphthyl<=( ß—äthyl^ajia^iiiiiiethylpropipnsäure/Und ihren funktionellen Deriva=· ten, inabesondere ihren Estern« /_ \ /

Es ist bekannt, dass in der DoiaynolsäurereiheTund in ausgesprochenere© Masse bei den Eq.ui!©nirien durch -SiriÄi-mrerung der phenol i se hen Hydro3cylgruppe die oestrogen© Wirkung bedeutend vermindert wird= So beobachtet man a.B. bei weiblichen kastrierten Hatten nach subeutaner Applikation von 1 mg Desoxybisdehydrodoisynolsäure nur noch während 13 bis 15 Tagen Voll^Qestrus gegenüber 20 bis 21 Tagen bei Verabreichung der gleichen Menge des 7-Methyläthers der Bisd ehydrodoisynolaäure. In der ß-Iaphthy!propionsäure-· reihe dagegen besitseiij m.e nun gefunden wurde, überraschenderweise auch di@ Deaoxyverbindimgea eine hohe oestrogene Wirkung.. Im Oeetrus-Dauerufest srwaist sich insbesondere die ß~Naphthyl-(2)-ß-äthyl~ö_sa-äim8thyl^propionsäure als mindestens ebenso wirksam wie die bekannten Oestrogene.

„ 2 —

Die neuen Haphthylpropionsäuren und ihre funktioneilen Derivate werden erhalten, wenn man in 6~Stellung des Naphthalinringes unsubstituierte Naphthyl-(2)-alky!^ketone oder Naphthoyl-(2)-dialky!essigsauren oder ihre funktioneilen Derivate, in ß« Kaph'tiiyl-(2)«-ß-alkyl-a,a-äialkyl-propionsäuren, die in 6-Stelluag unsubstituiert sind, oder ihre funktioneilen Derivate überführt..

Der Aufbau der Naphthyl-(2)-alky!,^ketone su den Naphthylpropionsäuren und ihren Estern lässt sich auf verschiedene Arten durchführen.

Eine Möglichkeit besteht darin_p dass man die in 6-Stellung des Kaphthalinringes unsubstituierten Naphthyl~(2)-alkyl-ketone mit Halogene3sigaäureestern, deren Essigsäurerest unsubstituiert oder alkyliert lat_? in Gegenwart von Metallen umsetzt und in den erhaltenen tert» Garbinolen die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ereetst und gegebenenfalls in α-Stellung des neu gebildeten Propionaäurerestes fehlende Alky!gruppen einführt«

Von den genannten Ausgangsstoffen sind insbesondere die Naphthyl-(2)-äthyl-, -methyl- oder -propy!/^ketone und die Halogen-« wie Chlor-, Brom- oder Jodessigsäureester, die im Essigsäurerest auch mono- oder dialkyüert sein können, zu nennen» Bei den Iflono- oder Dialky!essigsäureester!! handelt ea sich um solche, in denen der AlkyIrest vorzugsweise eine Methyl-, Aethyl- oder Propylgrupp® darstellt«, Von den dialkylierten Haiogenessigsäureestern, wie Methyl-, Aethyl- oder Propy!estern seien der

ί;ΐ-Bro'iTi-iaoly-.n: t-'-. r-siluren:;::· t.hyl··-· und -athylester a-se—ermähnt, Die fur dj\; Üm^etnung benötigten Metalle, wia-jä-rm Sink, Magnesium oder !Cupfeit- laseen yicli &i;.en in Form von Legierungen, <«?«· 2; „B „ Zirik-K'upf βΡ-;0€;.Ηΐ· ζ o/r Anwendung bringen= Man arbeitet dabei vorte 11 hilf'C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln., wie ./\ ether* Eenzol. ToIuöl oder- C-aiii seilen davon. Der¹ Ersata der Hydroxylgruppe in den In erster Reaktion gebildeten $-Naphthyl~(2) -f}-alkyl-ß_;~ osyfpropionsäure^stern cf.ui^:i'.li Wasserstoff kann direkt, κ ,Β „du

}.:,Tl\? τ.'/βη mit Jndv'aaae^itoff und rotem Phosphor, oder indirekt aur.:)i Behandln 1:1g r.-iit eineiti Waaserabspaltungsinittel^ wie ^tB-: Jod., Ka.lJnyuolsulf'a-c., Fhosph.orpentoxyd. Phosphoroxychlorid und dgl,

in A:. · oder .At^reB'-irüiei'c von inerten orgaxiiachen Lösungsmitteln

und snsohli esaende Afc.sättigung der entstandenen Doppelbindung mi''V. v.^vt\sser.3toff vorger.omvien "werden, 'weisen die so erhaltenen .ieiiihth'v'lproi/io.nsäiii'eeKt.er in ^-Stellung des Propionsäurersstes kei::. -m oder¹ r..irr ei'isi A'lkylrest auf ^ t-o werden daraus z.B» durch, ϋϊ·ι />Θΐ.,ζ·:ν..ρ, mit: sine??! /,i:tyj P. :-■! c[: ^nId₅ v'e Methyl , Aethyi--^ Propyl -

chlorid ουΡ-ρ den errcapreclianden 3ro.s"iden oder '/or,'-.;ugs■-■?■'£;iss ..in Gegan^ai't von Triphenylniethylnatrinjii iuid eine'-ii ln.'-M"ten organAwellen l.öfj-rü'igsriittel. die gewüaseilten fS-Haiihtl-iyl-g·.-i-.lliyl-^,uf-Gi al 'iylr^'pro-pi ons Ji υ ree st er erhalten .

Eine weitere ""ariante s'-urn Aufbau der Kaphthylproplonsäai^Bn ■2nd ihre^Ertern aus den Ifephthyl-( 2} --'ilks^^icetonen ist dadurch gGPinnsoi chneip, diso νιο,η die genarrten Ausgangsstoffe su den Carhixv'j.e'D reäusiort.. diois-? :?n die entsprechenden Halogenide über··

'. ίο π::.:¹ :· :!;.'ohthyl-'( ·.') -öliryl •■--laetiiyl-iiaJ.ogerild.e '.ν: ve se :;.c ν.,, die üiu yirasigsäurereat auch siono=- ;.;:'r· keil'.ir.n_; in. Gegenwart von Metallen umsetzt lu o'.: ?r::eiluru? der.; neu Gebildeten Fropicnse/urf

Die K;iph-h;^:*l -( P) ■■· alVyI/ketenes 'und Halogenessigsani-eester Ti^xA ΐϋ* ^. ■'; en-in c-ü/ -y-^yangsgar.geaen AMsfülii'üngsf oi^!rn des Ve rf aliens

ϋ:^::;ί et;.·: ¹U-J.;;?, der AuP^a^gy^tu^f s mit den Metallen oder Metallegierungei wofür die MD;_:-n gunspi/.ten Hstalle so^-ie 3,B= auch Alkalimetalle iienüt^t" 'uei'den, lassen aich in einer Reaktion die _s6~i^vJaphthyl~|3~ n.lky'Ljtprcj. 1 onsäui^;eet" Der evnalten. in dio gege'benenfalla fehlende Alkyl reute in Kt- ¹^t-^.I.'LrU₁-..; d.9£ neu ^sbildeten PropioriBäurerestes eingeführt

Ί.(ί".';.·!ΐΐ^ eier usnot'. i/aphthjilpropionsäuren und . Derivavo'ii aus Kaphtl';qyl-'{ 2) -dialky^essigsa

f'?/?. 3'LiIi?. ϋΙΧϋΠ.ί ".I'',.;^: J;V-)br.3r"3 Wsse i?äRO''bäI^s»

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**ετ 2 .B. ein Methyl-, ,r3st. eingeführt; und eins für die dir·ε-Ir':te oder iiadi-Diitsprecheri den in den Deiden Ver-fahrens besehrieDenen, In

t;it VfaaEersto^f abge

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¹ gogönseit ig vj vrle Zink., r ;P::.rί'il'Qolο_f d ,-.-i--;:islor-c ve

L. 1 nvlv'k.\xn.ß der Ausgangs «toi n.6 2iujiu Kupfer, Ziiik:-E:u;ofcn al:.i.v schon 'Wähpead de:i:^; π .. Es empfiehlt sich

tia.<n-3'-% ä;f,e ei'!:>;;l !■<■'e;.i v^:y>.r-.;i Lirasatsua,eso-^i;h:i.kt& direkt der sfessersbspK-J tyrg iiiit'cöj.e de.ΐ über- :.·,·:=..;.:.:ri'Sbenerp De^ydmtieieriiagSiatt'tel ku. xiiitei"-werfst und die e,nttftat:^;.,l?mi Doppelbindung &it Wasserstoff absusät'ti^es« Die ü>:2setsuiigBprodiikt;e werden hier&uf partiell verseift, wobei die primär gebundene Garhi-ilkcxygrapps dss neu eingeführten Essigsäure·»- OU.3T Propionsäurerestes leichter hydrolysiertar ist. Soll die freis CarfeO3ey^ruppe- der so erhaltenen Halbe star durch, ®in Wassers toffatosn ■ersetzt werdeja, so verwendet man beispielsweise äasu di@ Methoden» des llotZmami^t Gm'tiue- oder lägeIi-Abbaue8, Die Aminometliylgruppe der Ab= ba«aprodukte ?^ird z.B. mittels salpetriger Säure in die Oxjisatiiyl= und diese dnreh Reduktion in die Methylgruppe überführt. Die Umwandluisg der freien Carboxylgruppe der Halbester in eine Methy!gruppe wird a.B·. durch Hydrierung der entsprechenden Säurehalogenid© ©rzieXt, AIa Zwischenprodukte erhält man Verbindungen mit einer Aidehyd~ tmd/öder Oxymethy!gruppe. Die Reduktion der Aldehyd- und der Osymethy!gruppe zur Methylgruppe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die verfahrensgemass.erhältlichen Ester und Nitrile der ß'-Iaphthyl~(2)™ß--alkyl™a₅a»-dialkylj'propionsäuren lassen sich durch Hydrolyse in die freien Säuren und diese in Salze überführen. Der Schuts der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf jene Ausfüh= rurägsform. des Verfahrens, bei der man von einer der beschriebenen Setzungen als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die noch verbleibende^Yerfahrensstufendurchführt«

Die Endprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischen= Produkte sur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden«

"Die Erfindung wird, in den folgenden Beispielen näher beschrieben j ohne" ihren Umfang zu beschränken, wobei laoh. Ge^,-Teil vxxä VoI.,"Teil die glaiciis„-Be«4;ehnTg"'^mBe3i^b.t wie zwischen Gramm

.Die Temperaturen werden in

Beiapiel 1:

H,C OH^

^No-oooa

i J

Ib. einen mit Rührwerk_t. Stickstoffeiiileitungsrohr, Rück« flussküiilor und Tropftrichter τ ersehenen Dr eihala kolben gibt man

5 Gew.-Teile mit I₅3 Gew.-Teilen Jod aktiviertes Magnesium und

120 Vol.-Teile Aether. Zur auf 30° erwärmten Aetherlösung fügt man im Stickstoffstrom unter Rühren 2,8 Gew.»Teile Benzylchlorid in 30 VoI«-Teilen Aether» Wenn die Reaktion eingesetzt iist_s wird sine Mischung you 5?_s2 Gew*-Teilen Iaphthyl»(2)~äth3rlkstoii, 117 G-0\v.-Tei.lan a-BroJu^isoliuttersäui'^^ätiaylester und 1 Gew_c Seil Beasylchlürid in 250 Vol.-Teilen Benzol und 80 YoI*-Teilen Aether mit einer solelien Geschwindigkeit zugetropft, dass die lrfeionsjaiiicfaimg rieht zu stark ins Sieden gerät. lach einer-

Stunde wird unter Sueats von 80 Vol..-Teilen. Aether noch eine Stunde unter Rüokflußs gekocht und anschliesaend, 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man mit Eis und SaIs= säure. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete organische Lösung hinterlässt 'beim Eindampfen 113 Gew.-Teil© eines öligen Rückstandes j vjeIcher sur- Wasserabspaltung mit 120 Gew.-Teilen Kaliumbiaulfat im Stickstoffstrom eine-helbe Stunde auf 180 erhitzt wird« lach Zusatz von Wasser und Aether zum Reaktionsprodukt wird die ätherische Lösung mit Wasser, verdünnter latronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Der 'Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und mit 425 Vol.-Teilen 3Obiger Natronlauge und 1300 Vol.-Teilen Glykolmonomethyläther i/o. Stunde im Stiekstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Haeh Ab-= destillieren von 850 VoIU-Teilen Lösungsmittel "versetzt man die Yersflifungslösung mit 3000 YoI₀=TeIIeIi Wasser und schüttelt mit Aether aus» Die mit 400 YoIo-Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert« ^äss.erig-alkalische Lösung wird mit Aether ausgeschüttelt, Anschlisssend wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ß-Naphthyl~-(2)-.ß» äthyliden=a,a-dimethyl^'propionsäure-methy!ester, welcher nach Verestern des Rückstandes mit ätherischer Diazornethan^ägosung erhalten wird? schmilat nach Umkristallisieren aus Methanol bei 62-65°.

lach Hydrierung mit einem Palladiiun-^atalyaator in Methanol wird, daraus der ß-!fephthyI-(2}-ß-äthyl-a₅a-&iaethyl= propioasäure^aethjfleeter το® Schmelzpunkt 70-71° erhalten»

6ρ 57 Gew..-Teile des Hydrierungsproduktes werden mit 60 Vol.-Seilen 30?feger Natronlauge und 180 Vol.-Teilen Glykolaionomethylätiisr 1/4 Stunde im Stickstoffatom unter Rückfluss gekocht, i'Taoh Abdestillier en von 120 Vol. -Teilen Lösungsmittel Tersetsst man öle 7erseifungslösung mit 600 YoI»-Teilen Wasser und schütt3It mit Aether atis. Aus der wässerig-alkalischen Lösung wira die S-E&pb;uhyl-"(2)-»ß«"ätiiyl-a,a--"äinietb.jlApropion™ eäurs nach Ansäuern mit 90 V öl .«!Te ilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Aether gewonnen« Sie schmilat nach Umkristallisieren aus Methanol b©i 124—125°°

Beispiel 2

HC-OOOH

I: j

I j

Aus 5592 öew,--!Psilen naphthyl-(2)-äthyl^keton mid

108,5 Gew.-Teilen a-Brom-/propion0äure4äthvleBter erhält man, wie bei der Herstellung C.ea _i3-iiaplithyl™(2)-p-.ätiiylld8n™a,₎a~aimethylpropionsä;are_l_*ü-Gthy.lüistsrs beschrieben,, den ß-Iaphthyi«(2)-ß=

vom Kid» _n% 150 .

Der genannte Ester geht bei der Hydrierung mit Palladium/-I(atalysator in den ß-iTaphthyl-(2)-ß-ätiiyl-o-methyl-fpropionsäure-^methy.!ester vom Kp,_Λ , f»138 über.

3 Gew.-Teile des Hydrierungsproduktes werden mit IO Vol.-Teilen JO^iger Natronlauge und 20 Vol.-Teilen Methylglykol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darm giesst man in 200 VoI.-Teile Wasser und schüttelt mit Aether aus. Aua der wässerig= alkalischen Lösung wird die ß-Napthyl-(2)-ß-£thyl-a-methylpropionsäure nach Ansäuern mit 25 Vol.-Teilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Aether gewonnen. Kp._Q r^^l^

Beispiel 3s

ß°Haphthyl"(2)~ß-äthyl~a-methy3_r^propionsäure,r^fcmethylester.,

1 (

H^ CH,

Zu einer Lösung von 36 Gew.-Teilen Triphenyl-fetrium in 1200 VoI=-Teilen Aether gibt man im Stickstoffstrom unter umschütte In 22,6 Gew.-Teile ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a-methylpropionsäure^methylester in 100 Vol.«Teilen Aether. lach 1 Stunde wird mit 50 Gew.-Teilen Methyljodid versetzt und über Kacht stehen gelassen. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen^ getrocknet und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 200 YoI.-Teilen Mathylglykol und 100

Xi

YoI„-Teilen 30$iger Natronlauge und kooht 2g Stunden unter Rückfluss, lach Zugabe von 1500 Vol.-Teilen Wasser wird mit Aether ausgesohüttslt. Aus der wässerig-alkalischen Lösung wird die ß-NaphthyL=(2 )-ß»ätiiyl-a ,a-dimethy^propionsäure durch Zusatz von 150 ToI»-Teilen konzentrierter Salzsäure freigesetzt und in Aether aufgenoiranen. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand mit Diazomethan verestert 'and im Hochvakuum destilliert= Kp»_{π ητ}τ 140 . Nach Umlösen des Destillates aus Methanol schmilzt der erhalten® ß-3Saphthyl-{ 2) -ß-äthyl»a, a-dimethyl-propionsäure^methyle ster bei 70-71 · Er ist mit dem in/Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch.

Beispiel

C CH-

G-GOOCH,

Zu einer lös-ang von 15 Gew.-Teilen ß-Gyan^/naphthalin imd 38 Gew.-Teilen a-Broa^lsobuttersäure/^thylester in 300 VoI.-Teilen Benzol gibt man 14 Gew.-Teile Zink und kocht 1 Stunde unter Rückfluss. E&roh Susatz von Jod wird die Reaktion in Gang

λ'έ

gebracht. Darauf wird, -ψam unverbrauchten Zink abgegossen und Hut 2fe_rSehwefeIi3ä"o.rs Terse tat. Nach I^ Stunden wird die Benaol™ Iö3i;ag aiit Waaser gewaschen, getrocknet 'oxid eilige dampft» Der erhaltene Hap.hta_r7l--(2}=!iimethyl^össigaäure^äthyleater siedat bei ^»^ß^j^ 12:5% .,lach. Umsetaung mit ÄethylyÄa^nesiumbromia un.d Abspaltung von Wasser mit Kaliumbisulfat wird, wie int Beispiel 1 beschrieben, weitergei&haie-nv-Der so erhaltene ß-üaphthyl-(2)=ß™äth,yliden~»a₉a-"dioieth.y-3_T^propionaäijLr^ißethyleater schmilzt bei 62~6T^J und. i^t mit dem «aeh Beispiel 1 gewonnenen identisch«

Beispiel 5<

CH

H_nC-G-COOH 3 ί

Sine Lösung von 13A Gsw*»Teilen Kaphtoyl-(2)- ^ßsigsäure^thy!ester und 16,7 Gew„-Teilen Broraessigsäureäthylsster v/ird nach Zusatz von 7 Gew.-Teilen Zink 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Einleitung der Reaktion wird Jod augegeben. Nach Abkühlen versetzt man mit Eisessig und filtriert vom Zink ab« Das Filtrat wird mit Aether verdünnt, und mit- verdünnter Salzsäure, Wasser»

~ 13

verdünnt «M^Amoniak^^tmg--· und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Wasserabspaltung wird der Rückstand mit 20 Gew.-Teilen Kaliumbisulfat Im'Stickstoffstrom 1/2 Stunde auf 17^³ erhitzt» Darauf wird mit Wasser versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen dar ätherischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert» Kp._n «,^170°.

Zur Absättigung der entstandenen Doppelbindung wird in Gegenwart eine>s Palladiumkatalysators in Methanol hydriert.. Zwecks Halisverseifung löst man das Hydriertungsprodukt in 200 VoIo-Teilen Methanol und 20 VoI.-Teilen Wasser und gibt β Gew.-Teile Pottasche in 20 VoI,-Teilen Methanol und 20 VoIο-Teilen Wasser su. Darauf wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht., Nach Zugabe von Wasser schüttelt man die wässrig·*· alkalische Lösung mit Aether aus« Die ätherische Lösung wird noch mit verdünnter Soda^Zösung gewaschen, worauf man die vereinten wässrig-=aXkalisehen Lösungen ansäuert. Nach Aus» schütteln mit Aether wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte

Der so erhaltene Halbester der α^a^Dimethyl^ß= naphtyl=· (2}«-glutarsäure wird zur Ueberführung in das Säur©- Chlorid mit 5 Vol»=Teilen Benzol und 5 VoI»»Teilen Oxalyl= Chlorid auf dem Wasserbad© bis sum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt» Darauf wird im Vakuum aur Trockne verdampfte Nach

!zweimaligem Aufnehmen des Rückstandes In 50 Vol.-Teilen Benzol und Eindampfen im Vakuum leitet man durch die Lösung des Säurechlorid^s in 100 VoI»-Teilen Xylol,4a»· 4 Gew.-Teile IO^Jhp^s&u Pallaüluns-Tierkohl© enthält beVIOO⁰ einen raschen Strom von Wasserstoff. Mach beendeter Salssäureentwicklung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Aldehyd wird aus dem Bückstand durch Behandlung mit/r»' ■öirarfl-Reagens Pfgeworinen. '■ tyi-ä ,4 j /. l\ 1 Gew.-Teil Aldehyd, O₅2 Gew.-Teiie/HydrazinhydAt ·

und 1,3 Gew.iTeil© Hatrium in 26 Vol.-Teilen Glykol werden im Stickstoffstrom 24 Stunden iacBad von 190° erhitzt. Di® Reaktionslösung giesst man in Wasser und entfernt ^feutraltpeüts"' mit Aether. Dann wird die alkalische lösung angesäuert und mit Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man die ß=Naphtyl=-(2)=-ß=äthyl-α „a-dimethy!^/propionsäure. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124=125°*

Claims (1)

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   Ti _;;e'^;'VhOotj, dass rc an von einer bei der Durchrε göit-äSiS den Patentansprüchen I - 6 als kliüäi^J.; Verbindung ausgeht, and d.:5e noch ver™

   "■■.-..feriastfi.fer;. durchfüart.

   Paientanwalt

   GeneralvolltnackiKr.33/48