DEP0048933DA - Process for the preparation of new naphthylpropionic acids and their functional derivatives - Google Patents
Process for the preparation of new naphthylpropionic acids and their functional derivativesInfo
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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylpropionsäuren und - ihren funktionellen Derivaten.A process for the preparation of novel Naphthylpropionsäuren and - their functional derivatives.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von in 6-Stellung des Naphthalinring^s unsubstituierten ß-Naphthyl-(^J^propionsäuren, die in α-Stellung des Propionsäurerestes jswei und in ß-S te llung einen Alkylrest aufweisen, •wie-'z.B. ß»Naphthyl<=( ß—äthyl^ajia^iiiiiiethylpropipnsäure/Und ihren funktionellen Deriva=· ten, inabesondere ihren Estern« /_ \ /The subject of the present invention is the production of ß-naphthyl - (^ J ^ propionic acids, unsubstituted in the 6-position of the naphthalene ring ^ s, which have an alkyl radical in the α-position of the propionic acid radical and an alkyl radical in ß-S te llung, • such as -'z.B. ß »naphthyl <= ( ß-ethyl ^ ajia ^ iiiiiiethylpropipeic acid / And its functional derivatives, in particular its esters «/ _ \ /
Es ist bekannt, dass in der DoiaynolsäurereiheTund in ausgesprochenere© Masse bei den Eq.ui!©nirien durch -SiriÄi-mrerung der phenol i se hen Hydro3cylgruppe die oestrogen© Wirkung bedeutend vermindert wird= So beobachtet man a.B. bei weiblichen kastrierten Hatten nach subeutaner Applikation von 1 mg Desoxybisdehydrodoisynolsäure nur noch während 13 bis 15 Tagen Voll^Qestrus gegenüber 20 bis 21 Tagen bei Verabreichung der gleichen Menge des 7-Methyläthers der Bisd ehydrodoisynolaäure. In der ß-Iaphthy!propionsäure-· reihe dagegen besitseiij m.e nun gefunden wurde, überraschenderweise auch di@ Deaoxyverbindimgea eine hohe oestrogene Wirkung.. Im Oeetrus-Dauerufest srwaist sich insbesondere die ß~Naphthyl-(2)-ß-äthyl~ösa-äim8thyl^propionsäure als mindestens ebenso wirksam wie die bekannten Oestrogene.It is known that in the diaynolic acid series and in more pronounced proportions in the case of the equivalents, the estrogenic effect is significantly reduced by the addition of the phenolic hydrocyclic group = thus one observes aB in female castrated hats after subeutan application 1 mg of deoxybisdehydrodoisynolic acid only for 13 to 15 days of full Qestrus compared to 20 to 21 days when the same amount of the 7-methyl ether of bisd ehydrodoisynolic acid is administered. In the ß-Iaphthy! Propionic acid · series, however besitseiij now me has been found, surprisingly, di @ Deaoxyverbindimgea high estrogenic effect .. In Oeetrus-Dauerufest to srwaist especially the ß ~ naphthyl (2) -beta-ethyl ~ s ö α-Äim8thyl ^ propionic acid as at least as effective as the known estrogens.
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Die neuen Haphthylpropionsäuren und ihre funktioneilen Derivate werden erhalten, wenn man in 6~Stellung des Naphthalinringes unsubstituierte Naphthyl-(2)-alky!^ketone oder Naphthoyl-(2)-dialky!essigsauren oder ihre funktioneilen Derivate, in ß« Kaph'tiiyl-(2)«-ß-alkyl-a,a-äialkyl-propionsäuren, die in 6-Stelluag unsubstituiert sind, oder ihre funktioneilen Derivate überführt..The new haphthylpropionic acids and their functional derivatives are obtained if unsubstituted naphthyl- (2) -alky! ^ Ketones or naphthoyl- (2) -dialky / acetic acids or their functional derivatives are substituted in ß «kaphthyl - (2) «- ß-alkyl-a, a-alkyl-propionic acids, which are unsubstituted in 6-Stelluag, or their functional derivatives converted ..
Der Aufbau der Naphthyl-(2)-alky!,^ketone su den Naphthylpropionsäuren und ihren Estern lässt sich auf verschiedene Arten durchführen.The structure of the naphthyl- (2) -alky!, ^ Ketones and the naphthylpropionic acids and their esters can be in different ways execute.
Eine Möglichkeit besteht darinp dass man die in 6-Stellung des Kaphthalinringes unsubstituierten Naphthyl~(2)-alkyl-ketone mit Halogene3sigaäureestern, deren Essigsäurerest unsubstituiert oder alkyliert lat? in Gegenwart von Metallen umsetzt und in den erhaltenen tert» Garbinolen die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ereetst und gegebenenfalls in α-Stellung des neu gebildeten Propionaäurerestes fehlende Alky!gruppen einführt«One possibility is that the p in the 6-position of the Kaphthalinringes unsubstituted naphthyl ~ (2) alkyl-ketones with Halogene3sigaäureestern, unsubstituted acetic acid radical or its alkylated lat? reacts in the presence of metals and in the obtained tert "garbinols the hydroxyl group is ereetst by hydrogen and optionally introduces missing alkyl groups in the α-position of the newly formed propionic acid residue"
Von den genannten Ausgangsstoffen sind insbesondere die Naphthyl-(2)-äthyl-, -methyl- oder -propy!/^ketone und die Halogen-« wie Chlor-, Brom- oder Jodessigsäureester, die im Essigsäurerest auch mono- oder dialkyüert sein können, zu nennen» Bei den Iflono- oder Dialky!essigsäureester!! handelt ea sich um solche, in denen der AlkyIrest vorzugsweise eine Methyl-, Aethyl- oder Propylgrupp® darstellt«, Von den dialkylierten Haiogenessigsäureestern, wie Methyl-, Aethyl- oder Propy!estern seien derOf the starting materials mentioned are in particular the naphthyl (2) ethyl, methyl or propy! / ^ Ketones and the halogen « such as chlorine, bromine or iodoacetic acid esters, which can also be mono- or dialkyüert in the acetic acid residue. or dialky! acetic acid ester !! ea are those in which the alkyl radical is preferably a methyl, ethyl or propyl group represents «, Of the dialkylated Haiogenessigsäureestern such as methyl, ethyl or propy! esters are the
ί;ΐ-Bro'iTi-iaoly-.n: t-'-. r-siluren:;::· t.hyl··-· und -athylester a-se—ermähnt, Die fur dj\; Üm^etnung benötigten Metalle, wia-jä-rm Sink, Magnesium oder !Cupfeit- laseen yicli &i;.en in Form von Legierungen, <«?«· 2; „B „ Zirik-K'upf βΡ-;0€;.Ηΐ· ζ o/r Anwendung bringen= Man arbeitet dabei vorte 11 hilf'C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln., wie ./\ ether* Eenzol. ToIuöl oder- C-aiii seilen davon. Der1 Ersata der Hydroxylgruppe in den In erster Reaktion gebildeten $-Naphthyl~(2) -f}-alkyl-ß;~ osyfpropionsäure^stern cf.ui:i'.li Wasserstoff kann direkt, κ ,Β „duί; ΐ-Bro'iTi-iaoly-.n: t -'-. r-siluren:; :: · t.hyl · · - · and -ethylester a-se — admonished , The fur dj \; Metals required for the formation, such as Sink, Magnesium or! Cupfeitlaen yicli &i; .en in the form of alloys, <«?« · 2; "B"Zirik-K'upfβΡ-; 0 €; .Ηΐ · ζ o / r apply = one works before 11 help'C in the presence of inert solvents., Such as ./ \ ether * eenzene. ToIuöl or C-aiii ropes thereof. The 1 ersata of the hydroxyl group in the $ -naphthyl ~ (2) -f} -alkyl-ß ; ~ osyfpropionic acid ^ star cf.ui : i'.li Hydrogen can directly, κ, Β "you
}.:,Tl\? τ.'/βη mit Jndv'aaae^itoff und rotem Phosphor, oder indirekt aur.:)i Behandln 1:1g r.-iit eineiti Waaserabspaltungsinittel^ wie ^tB-: Jod., Ka.lJnyuolsulf'a-c., Fhosph.orpentoxyd. Phosphoroxychlorid und dgl, }.:, Tl \? τ. '/ βη with Jndv'aaae ^ itoff and red phosphorus, or indirectly aur.:)i treatment 1: 1g r.-i with a waaser splitting agent ^ like ^ tB-: iodine., Ka.lJnyuolsulf'a-c., Phosphorus pentoxide. Phosphorus oxychloride and the like,
in A:. · oder .At^reB'-irüiei'c von inerten orgaxiiachen Lösungsmittelnin A :. · Or .At ^ reB'-irüiei'c of inert organic solvents
und snsohli esaende Afc.sättigung der entstandenen Doppelbindung mi''V. v.vt\sser.3toff vorger.omvien "werden, 'weisen die so erhaltenen .ieiiihth'v'lproi/io.nsäiii'eeKt.er in ^-Stellung des Propionsäurersstes kei::. -m oder1 r..irr ei'isi A'lkylrest auf ^ t-o werden daraus z.B» durch, ϋϊ·ι />Θΐ.,ζ·:ν..ρ, mit: sine??! /,i:tyj P. :-■! c[: ^nId5 v'e Methyl , Aethyi--^ Propyl -and snsohli esaende Afc. saturation of the resulting double bond mi``V. v. v t \ sser.3toff vorger.omvien ", 'show the .ieiiihth'v'lproi / io.nsäiii'eeKt.er in ^ -position of the propionic acid kei ::. -m or 1 r..irr ei 'isi A'lkylrest on ^ to become, for example, »through, ϋϊ · ι />Θΐ.,ζ·:ν..ρ, with: sine ??! /, i: tyj P .: - ■! c [: ^ nId 5 v'e Methyl, Aethyi - ^ Propyl -
chlorid ουΡ-ρ den errcapreclianden 3ro.s"iden oder '/or,'-.;ugs■-■?■'£;iss ..in Gegan^ai't von Triphenylniethylnatrinjii iuid eine'-ii ln.'-M"ten organAwellen l.öfj-rü'igsriittel. die gewüaseilten fS-Haiihtl-iyl-g·.-i-.lliyl-^,uf-Gi al 'iylr^'pro-pi ons Ji υ ree st er erhalten .chloride ουΡ-ρ den errcapreclianden 3ro.s "iden or '/or,'-.;ugs■-■?■'€;iss ..in Gegan ^ ai't von Triphenylniethylnatrinjii iuid ein'-ii ln .'- M "th organAwellen l.öfj-rü'igsriittel. the named fS-Haiihtl-iyl-g ·.-i-.lliyl - ^, uf-Gi al 'iylr ^' propi ons Ji υ ree st er received.
Eine weitere ""ariante s'-urn Aufbau der Kaphthylproplonsäai^Bn ■2nd ihre^Ertern aus den Ifephthyl-( 2} --'ilks^^icetonen ist dadurch gGPinnsoi chneip, diso νιο,η die genarrten Ausgangsstoffe su den Carhixv'j.e'D reäusiort.. diois-? :?n die entsprechenden Halogenide über··Another "" ariante s'-urn structure of the Kaphthylproplonsäai ^ Bn ■ 2nd their ^ Ertern from the Ifephthyl- ( 2} - 'ilks ^^ icetonen is thereby gGPinnsoi chneip, diso νιο, η the fooled starting materials su den Car hixv'j.e'D reäusiort .. diois-?:? n the corresponding halides via ··
'. ίο π::.:1 :· :!;.'ohthyl-'( ·.') -öliryl •■--laetiiyl-iiaJ.ogerild.e '.ν: ve se :;.c ν.,, die üiu yirasigsäurereat auch siono=- ;.;:'r· keil'.ir.n; in. Gegenwart von Metallen umsetzt lu o'.: ?r::eiluru? der.; neu Gebildeten Fropicnse/urf'. ίο π ::.: 1 : ·:!;. 'ohthyl -' (·. ') -öliryl • ■ --laetiiyl-iiaJ.ogerild.e ' .ν: ve se:;. c ν. ,, die üiu yirasigsäurereat also siono = -;.;: 'r · wedge'.ir.n ; in the presence of metals lu o '.: ? r :: eiluru? the.; newly formed Fropicnse / urf
Die K;iph-h;:*l -( P) ■■· alVyI/ketenes 'und Halogenessigsani-eester Ti^xA ΐϋ* ^. ■'; en-in c-ü/ -y-^yangsgar.geaen AMsfülii'üngsf oi!rn des Ve rf aliensThe K; iph-h; : * l - (P) ■■ · alVyI / ketenes' and haloaceticani-esters Ti ^ xA ΐϋ * ^. ■ '; en-in c-ü / -y- ^ yangsgar.geaen AMsfülii'üngsf oi ! rn des verf aliens
ϋ:::;ί et;.·: 1U-J.;;?, der AuP^a^gy^tu^f s mit den Metallen oder Metallegierungei wofür die MD;:-n gunspi/.ten Hstalle so^-ie 3,B= auch Alkalimetalle iienüt^t" 'uei'den, lassen aich in einer Reaktion die s6~ivJaphthyl~|3~ n.lky'Ljtprcj. 1 onsäui;eet" Der evnalten. in dio gege'benenfalla fehlende Alkyl reute in Kt- 1^t-^.I.'LrU1-..; d.9£ neu ^sbildeten PropioriBäurerestes eingeführt ϋ:::; ί et ·. 1 UJ ;;, the AuP ^ a ^ gy ^ tu ^ fs with the metals or Metallegierungei what the MD;.? : -n gunspi / .ten Hstalle so ^ -ie 3, B = also alkali metals iienut ^ t "'uei'den, leave the s 6 ~ i v japhthyl ~ | 3 ~ n.lky'Ljtprcj. 1 in a reaction onsäui ; eet "The evnalten. in the eventual absence of alkyl, reute in Kt- 1 ^ t - ^. I.'LrU 1 - ..; d.9 £ newly formed propiori residues introduced
Ί.(ί".';.·!ΐΐ^ eier usnot'. i/aphthjilpropionsäuren und . Derivavo'ii aus Kaphtl';qyl-'{ 2) -dialky^essigsaΊ. (Ί ". ';. ·! Ϊ́ΐ ^ eier usnot'. I / aphthjilpropionic and. Derivavo'ii from Kaphtl '; qyl -' { 2) -dialky ^ essigsa
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All Sd UV-1O iicdji'lJ.1...T.L ΡβΒ tOS . ".δ.! "·.!:>'.■ Ι,^ΪΛ1 i ίϋ/:'■'?■ j.! Hvd^C^iYJ.All Sd UV- 1 O iicdji'lJ.1 ... TL ΡβΒ tOS. ".δ.!"·.!:>'. ■ Ι, ^ ΪΛ 1 i ίϋ /:' ■ '? ■ j.! Hvd ^ C ^ iYJ.
**ετ 2 .B. ein Methyl-, ,r3st. eingeführt; und eins für die dir·ε-Ir':te oder iiadi-Diitsprecheri den in den Deiden Ver-fahrens besehrieDenen, In** ετ 2 .B. a methyl,, r3st. introduced; and one for the dir · ε-Ir ': te or iiadi-Diitsprecheri those appointed in the Deiden proceedings, In
t;it VfaaEersto^f abget; it VfaaEersto ^ f abge
•.tf-'-rn oder -nit:. !.■·;!·stoffe mit E:• .tf -'- rn or -nit :. !. ■ ·;! · Substances with E:
'.■Γι ei311 K^phthoyl-i 2)-oo'Stoat' d;:.w ;.r.i» äaas maxi'. ■ Γι ei311 K ^ phthoyl-i 2) -oo'Stoat'd;:. W ; .ri »äaas maxi
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1 gogönseit ig vj vrle Zink., r ;P::.rί'il'Qolοf d ,-.-i--;:islor-c ve 1 gogönseit ig vj vrle zinc., R; P ::. Rί'il'Qolο f d, -.- i - ;: islor-c ve
L. 1 nvlv'k.\xn.ß der Ausgangs «toi n.6 2iujiu Kupfer, Ziiik:-E:u;ofcn al:.i.v schon 'Wähpead de:i:; π .. Es empfiehlt sich . L. 1 nvlv'k \ xn.ß the output "toi n.6 2iujiu copper, Ziiik: -E: u; OFCN al: .iv already 'de Wähpead: i:; π .. It is recommended
tia.<n-3'-% ä;f,e ei'!:>;;l !■<■'e;.i v:y>.r-.;i Lirasatsua,eso-^i;h:i.kt& direkt der sfessersbspK-J tyrg iiiit'cöj.e de.ΐ über- :.·,·:=..;.:.:ri'Sbenerp De^ydmtieieriiagSiatt'tel ku. xiiitei"-werfst und die e,nttftat:;.,l?mi Doppelbindung &it Wasserstoff absusät'ti^es« Die ü>:2setsuiigBprodiikt;e werden hier&uf partiell verseift, wobei die primär gebundene Garhi-ilkcxygrapps dss neu eingeführten Essigsäure·»- OU.3T Propionsäurerestes leichter hydrolysiertar ist. Soll die freis CarfeO3ey^ruppe- der so erhaltenen Halbe star durch, ®in Wassers toffatosn ■ersetzt werdeja, so verwendet man beispielsweise äasu di@ Methoden» des llotZmami^t Gm'tiue- oder lägeIi-Abbaue8, Die Aminometliylgruppe der Ab= ba«aprodukte ?^ird z.B. mittels salpetriger Säure in die Oxjisatiiyl= und diese dnreh Reduktion in die Methylgruppe überführt. Die Umwandluisg der freien Carboxylgruppe der Halbester in eine Methy!gruppe wird a.B·. durch Hydrierung der entsprechenden Säurehalogenid© ©rzieXt, AIa Zwischenprodukte erhält man Verbindungen mit einer Aidehyd~ tmd/öder Oxymethy!gruppe. Die Reduktion der Aldehyd- und der Osymethy!gruppe zur Methylgruppe wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.tia. <n-3 '-% ä; f, e ei'!:>;; l! ■ <■ 'e; .iv : y> .r - .; i Lirasatsua, eso- ^ i; h: i .kt & directly der sfessersbspK-J tyrg iiiit'cöj.e de.ΐ about-:. ·, ·: = ..;.:.: ri'Sbenerp De ^ ydmtieieriiagSiatt'tel ku. xiiitei "-werfst and the e, nttftat: ; ., l? mi double bond & it hydrogen absusät'ti ^ es« The ü>: 2setsuiigBprodiikt; e are here & uf partially saponified, whereby the primarily bound Garhi-ilkcxygrapps dss newly introduced acetic acid · » - OU.3T propionic acid residue is more easily hydrolysed.If the free CarfeO3ey ^ group of the half-star thus obtained is to be replaced by "in water toffatosn", then one uses, for example, the "asu di @ methods" of the llotZmami ^ t Gm'tiue- or läge -Degradation8, The aminomethyl group of the ab = ba "a products? ^ Is converted, for example, by means of nitrous acid into the oxyisatiyl = and this reduction into the methyl group. The conversion of the free carboxyl group of the half-ester into a methyl group is aB Corresponding acid halide © © rzieXt, AIa intermediate products are obtained compounds with an aide-dehyde / or oxymethyl group. The reduction of the aldehyde and the osmethyl group to the methyl group is carried out in a manner known per se.
Die verfahrensgemass.erhältlichen Ester und Nitrile der ß'-Iaphthyl~(2)™ß--alkyl™a5a»-dialkylj'propionsäuren lassen sich durch Hydrolyse in die freien Säuren und diese in Salze überführen. Der Schuts der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch auf jene Ausfüh= rurägsform. des Verfahrens, bei der man von einer der beschriebenen Setzungen als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die noch verbleibende^Yerfahrensstufendurchführt«The verfahrensgemass.erhältlichen esters and nitriles of ß '-Iaphthyl ~ (2) ™ ß - alkyl ™ a blank 5 a "-dialkylj'propionsäuren by hydrolysis to the free acids and these converted into salts. The protection of the present invention also relates to that embodiment. of the process in which one starts from one of the compounds available as an intermediate product and carries out the remaining process stages "
Die Endprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischen= Produkte sur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden«The end products should be used as remedies or as intermediate = products for the manufacture of remedies «
"Die Erfindung wird, in den folgenden Beispielen näher beschrieben j ohne" ihren Umfang zu beschränken, wobei laoh. Ge^,-Teil vxxä VoI.,"Teil die glaiciis„-Be«4;ehnTg"'mBe3i^b.t wie zwischen Gramm"The invention will be described in more detail j in the following examples without" limiting its scope, wherein LAOH. Ge ^, - part vxxä VoI., "Part die glaiciis" -Be "4;ehnTg"' m Be3i ^ bt as between grams
.Die Temperaturen werden inThe temperatures are shown in
Beiapiel 1:Example 1:
H,C OH^H, C OH ^
No-oooa N o-oooa
i Ji J
Ib. einen mit Rührwerkt. Stickstoffeiiileitungsrohr, Rück« flussküiilor und Tropftrichter τ ersehenen Dr eihala kolben gibt manIb. one with agitator t . Nitrogen line pipe, reflux cooler and dropping funnel are given in the three-hole flask
5 Gew.-Teile mit I53 Gew.-Teilen Jod aktiviertes Magnesium und5 parts by weight with I 5 3 parts by weight of iodine activated magnesium and
120 Vol.-Teile Aether. Zur auf 30° erwärmten Aetherlösung fügt man im Stickstoffstrom unter Rühren 2,8 Gew.»Teile Benzylchlorid in 30 VoI«-Teilen Aether» Wenn die Reaktion eingesetzt iists wird sine Mischung you 5?s2 Gew*-Teilen Iaphthyl»(2)~äth3rlkstoii, 117 G-0\v.-Tei.lan a-BroJu^isoliuttersäui'^^ätiaylester und 1 Gewc Seil Beasylchlürid in 250 Vol.-Teilen Benzol und 80 YoI*-Teilen Aether mit einer solelien Geschwindigkeit zugetropft, dass die lrfeionsjaiiicfaimg rieht zu stark ins Sieden gerät. lach einer-120 parts by volume of ether. To 30 ° heated ether solution are added in a nitrogen stream while stirring 2.8 wt. "Parts of benzyl chloride in 30 VoI" parts by Aether "If the reaction iact used s sine mixture you 5? s 2 * parts by weight Iaphthyl "(2) ~ äth3rlkstoii, 117 G-0 \ v.-Tei.lan a-BroJu isoliuttersäui ^ '^^ ätiaylester and 1 wt c rope Beasylchlürid in 250 parts by volume of benzene and 80 Yoi * -Share aether added dropwise at such a speed that the lrfeionsjaiiicfaimg gets too boiling. laugh one-
Stunde wird unter Sueats von 80 Vol..-Teilen. Aether noch eine Stunde unter Rüokflußs gekocht und anschliesaend, 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man mit Eis und SaIs= säure. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete organische Lösung hinterlässt 'beim Eindampfen 113 Gew.-Teil© eines öligen Rückstandes j vjeIcher sur- Wasserabspaltung mit 120 Gew.-Teilen Kaliumbiaulfat im Stickstoffstrom eine-helbe Stunde auf 180 erhitzt wird« lach Zusatz von Wasser und Aether zum Reaktionsprodukt wird die ätherische Lösung mit Wasser, verdünnter latronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Der 'Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und mit 425 Vol.-Teilen 3Obiger Natronlauge und 1300 Vol.-Teilen Glykolmonomethyläther i/o. Stunde im Stiekstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Haeh Ab-= destillieren von 850 VoIU-Teilen Lösungsmittel "versetzt man die Yersflifungslösung mit 3000 YoI0=TeIIeIi Wasser und schüttelt mit Aether aus» Die mit 400 YoIo-Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert« ^äss.erig-alkalische Lösung wird mit Aether ausgeschüttelt, Anschlisssend wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ß-Naphthyl~-(2)-.ß» äthyliden=a,a-dimethyl^'propionsäure-methy!ester, welcher nach Verestern des Rückstandes mit ätherischer Diazornethan^ägosung erhalten wird? schmilat nach Umkristallisieren aus Methanol bei 62-65°.Hour is under Sueats of 80 vol ..- parts. Aether is boiled under Rüokflusss for another hour and then stirred for 3 hours at room temperature. Then ice and salic acid are added. The organic solution, washed with water and dried, leaves 113 parts by weight of an oily residue on evaporation. Each time water is split off with 120 parts by weight of potassium biosulphate, it is heated to 180 for a half hour in a stream of nitrogen after the addition of water and ether the ethereal solution is washed with water, dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated to form the reaction product . Boiled under reflux for an hour in a stream of nitrogen. Huh waste = distill 850 VoIU parts "are added to the Yersflifungslösung 3000 Yoi 0 = TeIIeIi water and shaken with ether from" The acidified concentrated with 400 YoIo parts hydrochloric acid "^ äss.erig alkaline solution is extracted with ether solvents The ethereal solution is then washed with water, dried and evaporated ^ ägosung is obtained? schmilat after recrystallization from methanol at 62-65 °.
lach Hydrierung mit einem Palladiiun-^atalyaator in Methanol wird, daraus der ß-!fephthyI-(2}-ß-äthyl-a5a-&iaethyl= propioasäure^aethjfleeter το® Schmelzpunkt 70-71° erhalten»Lach hydrogenation with a Palladiiun ^ atalyaator in methanol, the ß-! fephthyI- (2} -ß-ethyl-a 5 a- & iaethyl = propioic acid ^ aethjfleeter το® melting point 70-71 ° is obtained »
6ρ 57 Gew..-Teile des Hydrierungsproduktes werden mit 60 Vol.-Seilen 30?feger Natronlauge und 180 Vol.-Teilen Glykolaionomethylätiisr 1/4 Stunde im Stickstoffatom unter Rückfluss gekocht, i'Taoh Abdestillier en von 120 Vol. -Teilen Lösungsmittel Tersetsst man öle 7erseifungslösung mit 600 YoI»-Teilen Wasser und schütt3It mit Aether atis. Aus der wässerig-alkalischen Lösung wira die S-E&pb;uhyl-"(2)-»ß«"ätiiyl-a,a--"äinietb.jlApropion™ eäurs nach Ansäuern mit 90 V öl .«!Te ilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Aether gewonnen« Sie schmilat nach Umkristallisieren aus Methanol b©i 124—125°°6ρ 57 parts by weight of the hydrogenation product are mixed with 60 parts by volume of 30 parts by volume of sodium hydroxide solution and 180 parts by volume of Glykolaionomethylätiisr Boiled under reflux in the nitrogen atom for 1/4 hour, i'Taoh distilling off 120 parts by volume of solvent One sets oil 7saponification solution with 600% parts of water and shakes with ether atis. From the aqueous-alkaline The solution is the S-E &pb; uhyl - "(2) -» ß «" ätiiyl-a, a - "äinietb.jlApropion ™ acid after acidification with 90 V oil.«! Parts of concentrated hydrochloric acid and extracted by shaking with ether. After recrystallization from methanol, it is obtained from 124-125 °
HC-OOOHHC-OOOH
I: jI: j
I jI j
Aus 5592 öew,--!Psilen naphthyl-(2)-äthyl^keton midFrom 5592 öew, -! Psilen naphthyl- (2) -äthyl ^ keton mid
108,5 Gew.-Teilen a-Brom-/propion0äure4äthvleBter erhält man, wie bei der Herstellung C.ea i3-iiaplithyl™(2)-p-.ätiiylld8n™a,)a~aimethylpropionsä;arel_*ü-Gthy.lüistsrs beschrieben,, den ß-Iaphthyi«(2)-ß=108.5 parts by weight of a-bromo- / propion0äure4äthvleBter obtained as in the preparation C.ea i 3-iiaplithyl ™ (2) -p-.ätiiylld8n ™ a,) a ~ aimethylpropionsä; are l _ * Ü Gthy.lüistsrs described "den ß-Iaphthyi" (2) -ß =
vom Kid» n% 150 .from the kid » n % 150.
Der genannte Ester geht bei der Hydrierung mit Palladium/-I(atalysator in den ß-iTaphthyl-(2)-ß-ätiiyl-o-methyl-fpropionsäure-^methy.!ester vom Kp,Λ , f»138 über.Said ester is in the hydrogenation with palladium / -I (atalysator in the ß-iTaphthyl- (2) -ß-ätiiyl-o-methyl-fpropionsäure- methyl ^.! Ester of boiling point, Λ, f »138 on.
3 Gew.-Teile des Hydrierungsproduktes werden mit IO Vol.-Teilen JO^iger Natronlauge und 20 Vol.-Teilen Methylglykol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darm giesst man in 200 VoI.-Teile Wasser und schüttelt mit Aether aus. Aua der wässerig= alkalischen Lösung wird die ß-Napthyl-(2)-ß-£thyl-a-methylpropionsäure nach Ansäuern mit 25 Vol.-Teilen konzentrierter Salzsäure und Ausschütteln mit Aether gewonnen. Kp.Q r^^l^ 3 parts by weight of the hydrogenation product are refluxed for 2 hours with 10 parts by volume of JO ^ iger sodium hydroxide solution and 20 parts by volume of methyl glycol. The intestine is poured into 200 parts by volume of water and shaken out with ether. The ß-naphthyl- (2) -ß-ethyl-a-methylpropionic acid is obtained from the aqueous alkaline solution after acidification with 25 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and shaking with ether. Kp. Q r ^^ l ^
ß°Haphthyl"(2)~ß-äthyl~a-methy3r^propionsäure,rfcmethylester.,ß ° Haphthyl "(2) ~ ß-ethyl ~ a-methy3 r ^ propionic acid, r fc methyl ester.,
1 ( 1 (
H^ CH,H ^ CH,
Zu einer Lösung von 36 Gew.-Teilen Triphenyl-fetrium in 1200 VoI=-Teilen Aether gibt man im Stickstoffstrom unter umschütte In 22,6 Gew.-Teile ß-Naphthyl-(2)-ß-äthyl-a-methylpropionsäure^methylester in 100 Vol.«Teilen Aether. lach 1 Stunde wird mit 50 Gew.-Teilen Methyljodid versetzt und über Kacht stehen gelassen. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen^ getrocknet und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 200 YoI.-Teilen Mathylglykol und 100To a solution of 36 parts by weight of triphenylfetrium in 1200 parts by volume of ether is poured in a stream of nitrogen In 22.6 parts by weight of ß-naphthyl- (2) -ß-ethyl-a-methylpropionic acid ^ methyl ester in 100 parts by volume of ether. laugh 1 50 parts by weight of methyl iodide are added and the mixture is left to stand overnight. Then the essential solution is using Washed with water, dried and evaporated. The residue is mixed with 200 YoI. Parts of mathylglycol and 100%
XiXi
YoI„-Teilen 30$iger Natronlauge und kooht 2g Stunden unter Rückfluss, lach Zugabe von 1500 Vol.-Teilen Wasser wird mit Aether ausgesohüttslt. Aus der wässerig-alkalischen Lösung wird die ß-NaphthyL=(2 )-ß»ätiiyl-a ,a-dimethy^propionsäure durch Zusatz von 150 ToI»-Teilen konzentrierter Salzsäure freigesetzt und in Aether aufgenoiranen. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand mit Diazomethan verestert 'and im Hochvakuum destilliert= Kp»π ηττ 140 . Nach Umlösen des Destillates aus Methanol schmilzt der erhalten® ß-3Saphthyl-{ 2) -ß-äthyl»a, a-dimethyl-propionsäure^methyle ster bei 70-71 · Er ist mit dem in/Beispiel 1 erhaltenen Präparat identisch.One part 30% sodium hydroxide solution and boiled under reflux for 2 g hours, after adding 1500 parts by volume of water, it is washed out with ether. From the aqueous-alkaline solution the β-naphthyl = (2) -β »ätiiyl-a, a-dimethy ^ propionic acid is released by adding 150 parts of concentrated hydrochloric acid and dissolved in ether. After washing , drying and evaporation of the ethereal solution, the residue is esterified with diazomethane and distilled in a high vacuum = bp » π ητ τ 140. After the distillate has been redissolved from methanol, the ß-3Saphthyl- {2) -ß-ethyl »α, α-dimethyl-propionic acid ^ methyl ester obtained melts at 70-71 · It is identical to the preparation obtained in Example 1.
C CH-C CH-
G-GOOCH,G-GOOCH,
Zu einer lös-ang von 15 Gew.-Teilen ß-Gyan^/naphthalin imd 38 Gew.-Teilen a-Broa^lsobuttersäure/^thylester in 300 VoI.-Teilen Benzol gibt man 14 Gew.-Teile Zink und kocht 1 Stunde unter Rückfluss. E&roh Susatz von Jod wird die Reaktion in GangFor a solution of 15 parts by weight of β-gyan ^ / naphthalene and 38 parts by weight of a-broa ^ isobutyric acid / ^ ethyl ester in 300 parts by volume 14 parts by weight of zinc are added to benzene and the mixture is refluxed for 1 hour. E & raw susatz of iodine will get the reaction going
λ'έλ'έ
gebracht. Darauf wird, -ψam unverbrauchten Zink abgegossen und Hut 2ferSehwefeIi3ä"o.rs Terse tat. Nach I^ Stunden wird die Benaol™ Iö3i;ag aiit Waaser gewaschen, getrocknet 'oxid eilige dampft» Der erhaltene Hap.htar7l--(2}=!iimethyl^össigaäure^äthyleater siedat bei ^»^ß^j^ 12:5% .,lach. Umsetaung mit ÄethylyÄa^nesiumbromia un.d Abspaltung von Wasser mit Kaliumbisulfat wird, wie int Beispiel 1 beschrieben, weitergei&haie-nv-Der so erhaltene ß-üaphthyl-(2)=ß™äth,yliden~»a9a-"dioieth.y-3T^propionaäijLr^ißethyleater schmilzt bei 62~6TJ und. i^t mit dem «aeh Beispiel 1 gewonnenen identisch«brought. It -ψam unused zinc is poured off and hat 2fe r SehwefeIi3ä "o.rs terse did After I h, the ^ Benaol ™ is Iö3i;. Ag Aiit Waaser, dried 'oxide-piece evaporated" The Hap.hta r 7l-- obtained (2} =! Iimethyl ^ össigaäure ^ äthyleater siedat at ^ »^ ß ^ j ^ 12: 5%., Laugh. Conversion with EthylyÄa ^ nesiumbromia and elimination of water with potassium bisulfate is, as described in Example 1, continued. nv-The ß-uaphthyl- (2) = ß ™ äth, yliden ~ »a 9 a-" dioieth.y-3 T ^ propionaäijLr ^ ißethyleater melts at 62 ~ 6T J and. i ^ t with the «aeh Example 1 obtained identical «
Beispiel 5<Example 5 <
CHCH
HnC-G-COOH 3 ίH n CG-COOH 3
Sine Lösung von 13A Gsw*»Teilen Kaphtoyl-(2)- ^ßsigsäure^thy!ester und 16,7 Gew„-Teilen Broraessigsäureäthylsster v/ird nach Zusatz von 7 Gew.-Teilen Zink 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Einleitung der Reaktion wird Jod augegeben. Nach Abkühlen versetzt man mit Eisessig und filtriert vom Zink ab« Das Filtrat wird mit Aether verdünnt, und mit- verdünnter Salzsäure, Wasser»A solution of 13A parts by weight of kaphthoyl (2) acetic acid thyester and 16.7 parts by weight of ethyl bromine acetic acid is refluxed for 3 hours after the addition of 7 parts by weight of zinc. Iodine is added to initiate the reaction. After cooling, glacial acetic acid is added and the zinc is filtered off. «The filtrate is diluted with ether and diluted with hydrochloric acid and water»
~ 13~ 13
verdünnt «M^Amoniak^^tmg--· und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Wasserabspaltung wird der Rückstand mit 20 Gew.-Teilen Kaliumbisulfat Im'Stickstoffstrom 1/2 Stunde auf 17^3 erhitzt» Darauf wird mit Wasser versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen dar ätherischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert» Kp.n «,^170°.diluted «M ^ Amoniak ^^ tmg-- · and washed with water, dried and evaporated. To split off water, the residue is heated to 17 ^ 3 for 1/2 hour with 20 parts by weight of potassium bisulfate in the nitrogen stream. Water is then added and the mixture is extracted with ether. After washing, drying and evaporating the ethereal solution, the residue is distilled in a high vacuum "bp n ", ^ 170 °.
Zur Absättigung der entstandenen Doppelbindung wird in Gegenwart eine>s Palladiumkatalysators in Methanol hydriert.. Zwecks Halisverseifung löst man das Hydriertungsprodukt in 200 VoIo-Teilen Methanol und 20 VoI.-Teilen Wasser und gibt β Gew.-Teile Pottasche in 20 VoI,-Teilen Methanol und 20 VoIο-Teilen Wasser su. Darauf wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht., Nach Zugabe von Wasser schüttelt man die wässrig·*· alkalische Lösung mit Aether aus« Die ätherische Lösung wird noch mit verdünnter Soda^Zösung gewaschen, worauf man die vereinten wässrig-=aXkalisehen Lösungen ansäuert. Nach Aus» schütteln mit Aether wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfteTo saturate the double bond formed, a> s palladium catalyst is hydrogenated in methanol in the presence. For Halis saponification, the hydrogenation product is dissolved in 200 parts by volume of methanol and 20 parts by volume of water and added β parts by weight of potash in 20 parts by volume of methanol and 20 parts by volume of water, see below. It is then refluxed for 1 hour boiled. After adding water, the aqueous alkaline solution is shaken out with ether. The ethereal solution becomes washed with dilute soda solution, whereupon the combined aqueous = alkaline solutions are acidified. After Aus » shake with ether, the ethereal solution is washed with water, dried and evaporated
Der so erhaltene Halbester der α^a^Dimethyl^ß= naphtyl=· (2}«-glutarsäure wird zur Ueberführung in das Säur©- Chlorid mit 5 Vol»=Teilen Benzol und 5 VoI»»Teilen Oxalyl= Chlorid auf dem Wasserbad© bis sum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt» Darauf wird im Vakuum aur Trockne verdampfte NachThe half-ester of α ^ a ^ dimethyl ^ ß = naphthyl = · (2} «- glutaric acid obtained in this way is converted into the acid © - Chloride with 5 parts by volume of benzene and 5 parts by volume of oxalyl = chloride on a water bath © until the end of the gas development warmed up »After this is evaporated to dryness in a vacuum
!zweimaligem Aufnehmen des Rückstandes In 50 Vol.-Teilen Benzol und Eindampfen im Vakuum leitet man durch die Lösung des Säurechlorid^s in 100 VoI»-Teilen Xylol,4a»· 4 Gew.-Teile IO^Jhp^s&u Pallaüluns-Tierkohl© enthält beVIOO0 einen raschen Strom von Wasserstoff. Mach beendeter Salssäureentwicklung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Aldehyd wird aus dem Bückstand durch Behandlung mit/r»' ■öirarfl-Reagens Pfgeworinen. '■ tyi-ä ,4 j /. l\ 1 Gew.-Teil Aldehyd, O52 Gew.-Teiie/HydrazinhydAt ·The residue is taken up twice in 50 parts by volume of benzene and evaporation in vacuo is passed through the solution of the acid chloride in 100 parts by volume of xylene, 4 parts by weight of 10 parts by volume of animal cabbage beVIOO 0 contains a rapid flow of hydrogen. When the evolution of hydrochloric acid has ended, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo. The aldehyde is obtained from the residue by treatment with Pfgeworinen's reagent. '■ tyi-ä, 4 j /. l \ 1 part by weight of aldehyde, O 5 2 parts by weight / hydrazine hydAte
und 1,3 Gew.iTeil© Hatrium in 26 Vol.-Teilen Glykol werden im Stickstoffstrom 24 Stunden iacBad von 190° erhitzt. Di® Reaktionslösung giesst man in Wasser und entfernt ^feutraltpeüts"' mit Aether. Dann wird die alkalische lösung angesäuert und mit Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung erhält man die ß=Naphtyl=-(2)=-ß=äthyl-α „a-dimethy!^/propionsäure. Sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124=125°* and 1.3 parts by weight of sodium in 26 parts by volume of glycol are heated in an iac bath at 190 ° for 24 hours in a stream of nitrogen. The reaction solution is poured into water and removed with ether. The alkaline solution is then acidified and shaken out with ether. After washing, drying and evaporation of the ethereal solution, the ß = naphthyl = - (2) = - ß is obtained = ethyl-α "a-dimethy! ^ / propionic acid. It melts after recrystallization from methanol at 124 = 125 ° *
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